CN111587242A - 用于制造吡唑化合物的方法 - Google Patents

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CN111587242A CN201880086203.3A CN201880086203A CN111587242A CN 111587242 A CN111587242 A CN 111587242A CN 201880086203 A CN201880086203 A CN 201880086203A CN 111587242 A CN111587242 A CN 111587242A
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Abstract

披露了一种用于制造具有式(I)的吡唑化合物的方法及其在制造吡唑衍生物中的应用，特别是在用于制造药物活性化合物或农用化学活性化合物的方法中的应用，其中在该方法中，在至少一种在至少两个步骤中相同的溶剂的存在下进行至少两个步骤，其中该至少一种相同的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：芳族烃、烷烃、羧酸酯、醚、腈和二甲基甲酰胺。

Description

用于制造吡唑化合物的方法
本申请要求欧洲申请号17210014.1的优先权，出于所有目的将所述申请的全部内容通过援引并入本申请。
本发明涉及用于制造吡唑化合物的方法及其在制造吡唑衍生物中的应用，特别是在用于制造药物活性化合物或农用化学活性化合物的方法中的应用。
取代的吡唑甲酸衍生物、特别是3-卤代甲基吡唑-4-基甲酸衍生物是农用化学活性成分和药物活性成分的合成中的有价值的中间体。含有此类吡唑结构单元的农用化学活性成分是，例如，2’-[1,1’-双环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺(氟唑环菌胺)，如例如在WO 2006015866中描述的；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3',4',5'-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺(氟唑菌酰胺)，如例如在WO 2006087343中描述的；N-(3′,4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺(联苯吡菌胺)，如例如在WO2003070705中描述的；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(吡唑萘菌胺)，如例如在WO 2004035589中描述的；(RS)-N-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(苯丙烯氟菌唑(Benzovindiflupyr))，如例如在WO 07048556中描述的。
WO 2017129759披露了制造方法，其中在多种溶剂中进行用于制造吡唑甲酸及其前体的多步方法。
在多步方法中使用多种溶剂可能具有后处理和循环过程更复杂，经济数据较不利，和对环境和安全的影响更大的缺点。在至少一种在多个步骤中相同的溶剂的存在下进行多个步骤也可以促进操作，而在步骤之间没有中间产物的中间回收。鉴别与方法中的多个步骤化学和经济上相容的溶剂并不简单。
本发明因此涉及一种用于制造具有式(I)的化合物的方法
Figure BDA0002579036180000021
其中该方法包括将在进一步的说明中定义的步骤a)至g)中的至少两个，并且其中选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的，其中该至少一种相同溶剂选自由芳族烃、烷烃、羧酸酯、醚、腈和二甲基甲酰胺组成的组。残基R1至R4将在下文进一步定义。
本发明还涉及一种用于制造具有式(IX)的化合物的方法
Figure BDA0002579036180000022
该方法包括用于制造具有式(I)的化合物的方法。残基R1、R2、R3和R21将在下文进一步定义。
本发明的另一个目的是一种用于制造具有式(X)的化合物的方法，
Figure BDA0002579036180000023
其中R1、R2、R3、Q和R22将在下文定义，该方法包括用于制造具有式(I)的化合物和/或具有式(IX)的化合物的方法。
本发明还涉及一种用于制造农用化学活性化合物或药物活性化合物的方法，该方法包括用于具有式(I)、(IX)和/或(X)的化合物的方法中的任一个，特别地其中该农用化学活性化合物选自下组，该组由以下各项组成：氟唑环菌胺、氟吡菌酰胺、苯丙烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺和吡噻菌胺。
在本发明中，单数名称旨在包括复数；例如，“一种溶剂”旨在也表示“多于一种溶剂”或“多种溶剂”。
本发明的所有方面和实施例是可组合的。
在本发明的上下文中，术语“包含”旨在包括“由……组成”的含义。
当在具体的E/Z几何结构中描绘双键时，这旨在还表示另一种几何形式以及其混合物。带有一个或多个立构中心的化合物旨在包括立体异构体的所有混合物，包括立体化学纯的异构体。
在第一方面，本发明涉及一种用于制造具有式(I)的化合物的方法，
Figure BDA0002579036180000031
其中该方法包括步骤a)至g)中的至少两个，并且其中选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的，其中该至少一种相同溶剂选自由芳族烃、烷烃、羧酸酯、醚、腈和二甲基甲酰胺组成的组。术语“在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的”还包括其中相同的溶剂存在于至少两个步骤中，但可以存在另外的溶剂的情况。优选在至少两个步骤中使用尽可能少的溶剂。
R1选自由被至少一个卤素原子取代的C1-4烷基组成的组。
R2选自下组，该组由以下各项组成：H、X’、COOR’、OR’、SR’、C(O)NR’2，其中基团R’在C(O)NR’2中是独立地选择的，其中R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C12-烷基、CN、C2-C6烯基、芳基、C3-C10-环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代，并且其中X’是卤素原子。
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选取代的。
R4选自由CF3、CCl3和CBr3组成的组。
在本发明的上下文中，术语“C1-C12-烷基”旨在表示具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。该基团包括例如正壬基及其异构体正癸基及其异构体、正十一烷基及其异构体以及正十二烷基及其异构体、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基及其异构体、正己基及其异构体、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基及其异构体以及正辛基及其异构体。通常，C1至C4烷基是最优选的C1-C12烷基基团。术语“C1-C4-烷基”旨在表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。此基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。指示时，烷基可任选地被组S*中的一个或多个取代基取代，其中S*由以下各项组成：R’、-X’、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C＝O)R’、-CN和-CONR’2，其中R’独立地选自由氢和C1-C12-烷基组成的组，并且X’选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、Br或I。
R1在其最广泛的定义内选自由被至少一个卤素原子取代的C1-4烷基组成的组。R1可以例如选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CBr3、CBr2H、CBrH2、CI3、CI2H、CBr2Cl、CCl2Br、C2F5、C2Br5和C2Cl5。优选地，R1选自由被至少一个氟原子取代的C1-4烷基组成的组。更优选地，R1是乙基或甲基，其被至少一个氟原子取代并且任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。这种定义包括例如CH2F、CF3、CCl2F、CBr2H、CF2H、CCl2H、CHFCl、CHFCF3和CHFOCF3。R1甚至更优选是被至少一个氟原子取代并且任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代的甲基。这种定义包括例如CH2F、CF3、CCl2F、CBr2H、CF2H、CCl2H和CHFCl。在甚至更优选的方面，R1是CF2H或CF3，其中最优选CF2H。
术语“C2-C6-烯基”旨在表示包含碳链和至少一个双键的基团。烯基基团是例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。通常，C2-C6烯基可任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。
术语“C3-C10-环烷基”旨在表示包含3至10个碳原子、特别是3至6个碳原子的单环、二环或三环的烃基团。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、以及双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。通常，C3-C10-环烷基可任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则C2-12炔基是含有至少一个双不饱和度(三键)的直链、支链或环状烃基，并且可以任选具有一个、两个或更多个单或双不饱和度或一个、两个或更多个选自由O、N、P和S组成的组的杂原子。通常，C2-12-炔基可任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。定义C2-12-炔基包括本文对炔基定义的最大范围。具体地，这种定义包含，例如，含义乙炔基(ethynyl或acetylenyl)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
术语“芳基”旨在表示在环状体系中具有5至18个碳原子的C5-C18单环和多环芳族烃。确切地，这个定义包括例如以下含义：环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基、以及蒽基。通常，芳基可以任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”旨在表示在环状体系中具有5至18个碳原子的C5-C18单环和多环芳族烃，其中一个或多个次甲基(-C＝)和/或亚乙烯基(-CH＝CH-)以保持芳族体系的连续π电子体系特征的方式分别被三价或二价杂原子，特别是氮、氧和/或硫替代。具体地，此定义包括例如以下各项的含义：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-***-3-基、1,3,4-恶二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-***-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-***-1-基、1-咪唑基、1,2,3-***-1-基、1,3,4-***-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。通常，杂芳基可以任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。
术语“芳烷基”旨在表示被芳基取代的烷基，其具有C1-C8-亚烷基链，并且其在芳基骨架或亚烷基链中可被一个或多个选自由O、N、P和S组成的组的杂原子取代。一个实例是苄基。通常，芳烷基可以任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代。
在卤素原子中，X’、Cl和F通常是优选的。
R2优选选自由H和X’组成的组，其中最优选H。
R3优选选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中最优选甲基。
R4优选是CF3或CCl3，其中最优选CCl3。
根据本发明，在步骤a)中，使具有式(II)的化合物与酸接触以获得具有式(I)的化合物
Figure BDA0002579036180000061
其中R1、R2、R3和R4是如上所述的，并且
其中R5是基团-NH2、-N＝C(R6R7)或基团-NH-C(O)R14，其中R6和R7各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，其中R6和R7中的至少一个不同于H，
其中R14选自下组，该组由以下各项组成：OR15、NR16R17和R18，其中R15、R16、R17和R18各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，
或者，其中R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中Z选自由O、S和N+R8R9组成的组，其中R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元、优选5至6-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。优选地，R8和R9独立地选自C1至C4烷基，并且最优选甲基或乙基。
在一个优选的方面，Z是O。
在另一个优选的方面，N+R8R9。当Z是N+R8R9时，具有式(II)的化合物进一步包括抗衡离子A-，其中A-选自下组，该组由以下各项组成：[BF4]-、[AlCl3F]-、[AlF4]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[ZnCl2F]-、[SnCl4F]-、[BiCl3F]-、Cl-、[GaCl3F]-和[SiCl4F]-。优选[BF4]-和[AlF4]-作为A-。当Z是N+R8R9时，根据本发明的方法还可包括以下步骤：其中使Z为N+R8R9的具有式(II)、(III)的化合物或其中Z为N+R8R9的用作原料的(II)和(III)的反应产物与水性碱或水性酸、优选水性碱如水性NaOH、水性碳酸氢钠和水性KOH接触，以将Z＝N+R8R9转化为Z＝O。
R5优选为基团-NH2或-N＝C(R6R7)。通常，-N＝C(R6R7)是最优选的基团R5。
R6和R7优选各自独立地选自由H、C1-C12-烷基和芳基组成的组，其中的每一项是任选地被取代的，其中R6和R7中的至少一个不同于H。更优选地，R6和R7优选各自独立地选自由H、C1-C4-烷基和芳基组成的组，其中R6和R7中的至少一个不同于H。甚至更优选地，R6和R7优选各自独立地选自由H、甲基、乙基和苯基组成的组，其中R6和R7中的至少一个不同于H。在一个非常优选的方面，R6为H和R7为苯基。在另一个非常优选的方面，R6是甲基并且R7是甲基。在又另一个非常优选的方面，R6是甲基或H并且R7是异丙基。
选择步骤a)中的酸以实现化合物(II)的环化。步骤a)中存在的酸一般选自下组，该组由以下各项组成：CH3COOH、H2SO4、KHSO4、HNO3、H2PO4、NaH2PO4、HCl、CF3SO3H和CF3COOH。酸可以在存在水的情况下或在基本上不存在水的情况下以其非水性形式应用。HCl和H2SO4是步骤a)中优选的酸。无水H2SO4是步骤a)中最优选的酸。
根据本发明，在步骤b)中，将具有式(III)的化合物转化为具有式(II)的化合物
Figure BDA0002579036180000081
其中Z、R1、R2、R3、R4和R5是如上所定义的，并且
其中Y选自OR10、NR11R12和SR13，其中R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项任选地被如上定义的组S*中的一个或多个取代基取代，或者其中R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中使具有式(III)的化合物与具有式(IV)、(V)和(VI)的化合物组中的至少一种化合物反应
Figure BDA0002579036180000082
其中R3、R6、R7和R14是如上所定义的。在步骤b)中优选化合物(IV)和(Vi)，并且在步骤b)中最优选具有式(V)的化合物。
根据本发明，当Y是OR10时，R10优选是甲基或乙基。当Y是NR11R12时，优选R11和R12是甲基，或R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基团。在一个优选的方面，在具有式(III)的化合物中的Y，以及在后面引入的具有式(VII)和(VIII)的化合物中的Y是NR11R12。
具有式(V)的化合物已经在文献(Zhurnal Organicheskoi Khimii[有机化学杂志](1968),4(6),986-92)中进行了描述，并且可以通过使可商购的肼与具有式R6-C(O)-R7的羰基化合物反应而获得。具有式(VI)的化合物例如从WO 2015097658中已知。
根据本发明，在步骤c)中，使具有式(III)的化合物，其中R1、R2、Y、Z和R4如上所定义，与如上所定义的具有式(IV)的化合物反应，以得到具有式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
Figure BDA0002579036180000091
在具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物的反应中，如果存在至少一种可以选自例如胺或碱金属氢氧化物的碱，则可能是有利的。
根据本发明，在步骤d)中，使具有式(VII)的化合物，其中R1、R2和Y如前所定义，与化合物R4C(O)X”反应，其中X”选自F、Cl和Br且R4如前所定义，或与具有式(R4C(O))2O的化合物反应，以得到具有式(III)的化合物，其中(III)中的Z是O。
Figure BDA0002579036180000092
当步骤d)中存在碱如仲或叔脂族或芳族胺，例如三乙胺或吡啶时，通常是有利的。具有式(VII)的化合物是本领域公知的，例如4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(ETFBO)，其可以通过例如WO 2010000871中描述的方法获得，出于所有目的将其通过援引并入本申请。其它具有式(VII)的化合物可通过类似程序制备，例如通过使二氟乙酰氯与乙基乙烯基醚反应制备。
根据本发明，在步骤e)中，使具有式(VIII)的化合物，其中R4、R2和Y如前所定义，与化合物R1C(O)X”反应，其中X”选自F、Cl和Br且R1如前所定义，或与具有式(R1C(O))2O的化合物反应，以得到该具有式(III)的化合物，其中(III)中的Z是O
Figure BDA0002579036180000101
当步骤e)中存在碱如仲或叔脂族或芳族胺，例如三乙胺或吡啶时，通常是有利的。具有式(VIII)的化合物是本领域公知的，例如4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(ETFBO)，其可以通过例如在WO 2010000871(出于所有目的将其通过援引并入本申请)中所述的方法获得，或(4-乙氧基-1,1,1-三氯-3-丁烯-2-酮ETCBO)，其可以通过例如在Tietze,L.F.等人,Organic Syntheses[有机合成],69,238-244；1990中所述的方法获得。
步骤d)和e)的反应一般可以在从-30℃至100℃的温度下进行，优选在从-10℃至60℃的温度下进行。根据反应物的反应性，可最优选从0℃至30℃的温度。还可以有利的是，在从-30℃至30℃、优选从-20℃至20℃的温度下，将具有式R4C(O)X”、(R4C(O))2O、R1C(O)X”或(R1C(O))2O的化合物添加到其中存在具有式(VII)或(VIII)的化合物的反应混合物中，并在高于添加温度的温度下，如从-10℃至100℃、优选从0至30℃的温度下进行添加后反应时间。
根据本发明，在步骤f)中，使具有式(III)的化合物，其中X、R1、R2和R4如前所定义和Y是OR10，其中R10如前所定义，与具有式HNR11R12的化合物反应，以得到具有式(III)的化合物，其中Y是NR11R12。
Figure BDA0002579036180000111
此类反应一般可以在从0至100℃的温度下进行，优选在从10℃至60℃的温度下进行。根据反应物的反应性，从15℃至30℃的温度可以是最优选的。
具有式(III)的化合物，其中Y、R1、R2和R4如前所定义，且其中Z是N+R8R9，可通过使根据式(XII)的化合物与具有式(VIII)的化合物反应而获得
Figure BDA0002579036180000112
在化合物(XII)中，A-如上所述，R1如上所述，优选R1是CF2H或CF3，并且R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元、优选5至6-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。优选地，R8和R9独立地选自C1至C4烷基，并且最优选甲基或乙基。具有式(XII)的化合物及其制造是本领域技术人员已知的，例如由WO2016152886和E.Schmitt等人,Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志]2015,6052-6060已知。因此，本发明的方法还可包括其中具有式(III)的化合物(其中Y、R1、R2和R4如前所定义，且其中Z是N+R8R9)可通过使根据式(XII)的化合物与具有式(VIII)的化合物反应而获得的步骤。
根据本发明，在步骤g)中，使具有式(VII)的化合物，其中Z是O，R1和R2如前所定义，且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以得到具有式(VII)的化合物，其中Y是NR11R12，或使具有式(VIII)的化合物，其中Z是O，R2和R4如前所定义，且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以得到具有式(VIII)的化合物，其中Y是NR11R12。此类反应一般可以在从0至100℃的温度下进行，优选在从10℃至60℃的温度下进行。根据反应物的反应性，从15℃至30℃的温度可以是最优选的。
根据本发明，在用于制造具有式(I)化合物的方法中，选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的。该至少一种相同溶剂选自由芳族烃、烷烃、羧酸酯、醚、腈和二甲基甲酰胺组成的组。优选地，该至少一种相同溶剂选自由芳族烃、羧酸酯和醚组成的组。术语“芳族烃”旨在表示在环状***中具有6至12个碳原子的C6-C12单环和多环芳族烃，其可以任选地被如上定义的组S*的一个或多个取代基取代，并且其在该方法中包含的步骤的反应条件下为液体。单环和多环芳族烃中的一个或多个碳原子可以被氮原子替代。该溶剂一般选自下组，该组由以下各项组成：苯、氯苯、苄腈、1,2-二氯苯、1,2-二氟苯、六氟苯、均三甲苯、硝基苯、四氢化萘、甲苯、1,2,4-三氯苯、三氟甲苯和二甲苯。特别优选苯及其衍生物。甲苯是最优选的芳族烃溶剂。术语“烷烃”旨在表示在该方法中包括的步骤的反应条件下为液体的无环饱和烃。一般地，这些是具有五至10个、优选从6至8个碳原子的直链和支链烃，如戊烷、己烷和庚烷。通常，烷烃溶剂作为不同烷烃或不同异构体如通常称为“石油醚”或“己烷”的混合物应用。术语“烷烃”还包括CHCl3和CCl4。优选的烷烃是CHCl3和己烷或己烷的异构体混合物。术语“羧酸酯”旨在表示在所述方法中包括的步骤的反应条件下为液体的脂族或芳族羧酸酯。优选具有式R19C(O)OR20的酯，其中R19选自基团C1-C8、优选C1-C4直链或支链烷基(其中的每一项任选地被如上定义的一个或多个组S*取代)和任选地被如上定义的一个或多个组S*取代的苯基(如邻氨基苯甲酸和苯甲酸的酯及其衍生物)。R20一般选自基团C1-C8，优选C1-C4直链或支链烷基，其中的每一项任选地被如上定义的一个或多个组S*取代。对于R20，甲基、乙基和异丙基是最优选的。优选的酯是乙酸的酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。在用于制造具有式(I)的化合物的方法中，其中选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的，优选的在至少两个步骤中相同的至少一种溶剂是酯，更优选乙酸酯。术语“醚”旨在表示在该方法中包括的步骤的反应条件下为液体的环状和无环醚。该术语包括无环醚，如具有式R20-O-R20的醚，其中两个R20可以相同或不同，并且如以上R20所定义。该术语还包括环醚，如环戊烷或环己烷，其中一个或多个碳原子被氧替代。环醚的特定实例是四氢呋喃和二噁烷。在用于制造具有式(I)的化合物的方法中，其中选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在该至少两个步骤中是相同的，当优选的在至少两个步骤中相同的至少一种溶剂是酯时，醚优选选自由四氢呋喃和***组成的组。作为腈的溶剂包括苄腈和乙腈，其中乙腈是优选的腈溶剂。
在根据本发明的一个方面，用于制造具有式(I)的化合物的方法依次包括步骤b)和a)，并且其中两个步骤b)和a)在至少一种溶剂的存在下进行，该溶剂在至少两个步骤b)和a)中是相同的。优选地，该至少一种溶剂选自由芳族烃、羧酸酯和醚组成的组，其中羧酸酯是优选的。在另一方面，除了步骤b)和a)之外，该方法还包括步骤e)。在又另一个方面，除了步骤b)、a)和e)之外，该方法还包括步骤g)，其中使具有式(VIII)的化合物，其中Z是O，R2和R4如前所定义，和Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以得到具有式(VIII)的化合物，其中Y是NR11R12。在优选的方面，在该方法中包含的步骤b)、a)、e)和/或g)的每一个中，存在选自如上定义的溶剂的相同溶剂，其中羧酸酯是优选的。
当在第二步期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在第一步的反应混合物中时，本发明是特别有利的。在优选的另一方面，在用于具有式(I)的化合物的方法的选自步骤a)至g)的三个、四个、五个、六个或七个步骤期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在反应混合物中。术语“保留”旨在表示至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂在步骤之间不从反应混合物中除去或仅部分地从反应混合物中除去。
本发明还涉及用于制造具有式(IX)的化合物的方法，其包括如前所述的用于制造具有式(I)的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如前所定义，并且其还包括以下步骤，其中当R21是H时，使具有式(I)的化合物与至少一种水性碱反应，或者当R21选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中的每一项任选地被取代时，与包含R21O-的醇化物反应，
Figure BDA0002579036180000141
R21优选是H或C1至C4烷基。醇化物R21O-通常是钾、钠或铯醇化物。至少一种水性碱通常选自下组，该组由以下各项组成：NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、CsOH、Na2CO3和NaHCO3。在与至少一种水性碱反应后，通常将反应混合物酸化，例如用选自下组的酸酸化，该组由以下各项组成：CH3COOH、H2SO4、KHSO4、HNO3、H2PO4、NaH2PO4、HCl、CF3SO3H和CF3COOH，其中优选HCl。将(I)转化为(IX)的反应温度通常为-30℃至100℃，优选-10℃至90℃。根据(I)的反应性，最优选从0℃至80℃的温度。
在一个方面，当在第二步期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在第一步的反应混合物中，并且进一步完全或部分保留在用于制造具有式(IX)的化合物的方法中时，是特别有利的。在另一方面，在用于制造具有式(IX)的化合物的方法的三个或更多个步骤期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在反应混合物中。在又另一方面，在用于制造具有式(IX)的化合物的方法的四个或更多个步骤期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在反应混合物中。术语“保留”旨在表示至少一种在用于制造化合物(IX)的方法(包括用于制造具有式(I)的化合物的方法)的至少两个步骤中相同的溶剂在步骤之间不从反应混合物中除去或仅部分地从反应混合物中除去。
本发明进一步涉及一种用于制造具有式(X)的化合物的方法，
Figure BDA0002579036180000142
其中R1、R2和R3如前所定义，且其中R22选自由H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基组成的组，其中优选H和C1-C4-烷基，且其中Q为任选取代的芳基或杂芳基，且该方法包括如上所述的用于制造具有式(I)和/或(IX)的化合物的方法。R22优选是H或C1至C4烷基，其中优选H。一般地，Q是芳基或杂芳基，其可任选被如前定义的组S*的一个或多个取代基取代。更具体地，Q可以是任选取代的芳族碳环、非芳族或芳族杂环基团，其中的所有项也可以是二环或三环，其中与芳族碳环或杂环基团键合的一个或多个环可以是非芳族的。通常，Q选自由以下各项组成的组：苯基、萘、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚、1,3-二氢异苯并呋喃、1,3-二氢苯并[c]噻吩、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、噻嗪、氮杂卓以及二氮杂卓，其中的每一项任选被如前定义的组S*的一个或多个取代基取代。在一个方面，Q是具有式Q1的基团
Figure BDA0002579036180000151
其中每个R23独立地选自由氢或卤素组成的组，所述卤素尤其是氯或氟。特别地，Q1是残基3’,4’-二氯-5-氟联苯-2-基或残基3',4',5'-三氟苯基)苯基。
在另一个方面，Q是具有式Q2的基团
Figure BDA0002579036180000152
在另一个方面，Q是具有式Q3的基团，包括所有其立体异构体：
Figure BDA0002579036180000153
在又另一个方面，Q是具有式Q4的基团
Figure BDA0002579036180000161
在进一步的方面，Q是具有式Q5的基团，包括所有其立体异构体，其中R24是H或卤素，特别是R24是Cl。
Figure BDA0002579036180000162
在一个方面，用于制造具有式(X)的化合物的方法包括其中使具有式(I)的化合物与具有式(XI)HNR22Q的化合物反应的步骤，其中R22和Q如上所定义。在WO 2017129759中披露了可以进行此类步骤的条件的细节，出于所有目的将其通过援引并入本申请。
在另一方面，用于制造具有式(X)的化合物的方法包括一个步骤，该步骤包括其中将具有式(IX)的化合物转化为活化的羧酸衍生物、优选羧酸卤化物的步骤，和使具有式(VII)的活化羧酸形式与具有式(XI)HNR22Q的化合物接触的步骤。当(IX)中的R21不同于H时，具有式(IX)的化合物通常例如通过酸性或碱性水解转化为其中R21是H的具有式(IX)的化合物。当(IX)中的R21是H时，用于制造具有式(X)的化合物的方法一般包括将具有式(IX)的化合物转化为活化羧酸、优选羧酸卤化物的步骤，和使具有式(IX)的活化羧酸形式与具有式(XI)NHR22Q的化合物接触的步骤。当R21＝H的具有式(IX)的化合物转化为羧酸卤化物时，这种转化通过本领域技术人员已知的方法实现，例如通过使(IX)与卤化剂接触，所述卤化剂通常选自下组，该组由以下各项组成：草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、PCl5、POCl3和COCl2以及五氯化磷、Ph3P和CCl4以及氰尿酰氯。然后，通常使具有式(IX)的化合物的羧酸卤化物与具有式(XI)NHR22Q的化合物接触，优选在不同于具有式(XI)的化合物的有机碱存在下；优选地，此类碱是三乙胺、吡啶或二异丙胺。具有式(IX)的化合物也可以通过与酰化剂反应而转化为具有式(IX)的活化羧酸形式，其中合适的酰化剂一般包括羧酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐，和羧酸卤化物，如三氟乙酰氯。在具有式(IX)的化合物与酰化剂的反应中，碱如例如三乙胺的存在可能是有利的。然后，可以将得到的具有式(IX)的化合物的酰化形式与具有式(XI)NHR22Q的化合物接触，以得到具有式(X)的化合物。在该反应中，也可能有利的是存在不同于具有式(XI)的化合物的碱；优选地，此类碱是三乙胺、吡啶或二异丙胺。具有式(IX)的化合物也可以通过与CDI(羰基二咪唑)反应转化为其活化形式。用如在与具有式(XI)的化合物反应之前的第一步骤中可应用于具有式(IX)的化合物中的CDI活化羧酸例如在E.K.Woodman等人，Org.Process Res.Dev.[有机工艺研究与开发],2009,13(1),第106-113页中描述。
在一个方面，当在第二步期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在第一步的反应混合物中，并且进一步完全或部分保留在用于制造具有式(X)的化合物的方法中时，是特别有利的。在另一方面，在用于制造具有式(X)的化合物的方法的三个或更多个步骤期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在反应混合物中。在又另一方面，在用于制造具有式(X)的化合物的方法的四个或更多个步骤期间，至少一种在用于制造化合物(I)的方法的至少两个步骤中相同的溶剂完全或部分保留在反应混合物中。术语“保留”旨在表示至少一种在用于制造化合物(X)的方法(包括用于制造具有式(I)的化合物的方法)的至少两个步骤中相同的溶剂在步骤之间不从反应混合物中除去或仅部分地从反应混合物中除去。
当在根据本发明方法的任何产物或中间体中R3＝H时，根据本发明的方法可进一步包括其中使具有式R3-X”’的化合物，其中X”’是选自F、Br、I和Cl的卤素原子，并且R3选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中的每一项是任选地被取代的，与其中R3＝H的任一产物或中间体反应的步骤，使得将R3＝H转化为R3＝C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的。在此类反应中，R3通常为甲基、乙基或苄基，其中的每一项是任选地被取代的。当R3＝H被转化为R3＝Me时，其中R3＝H的任一产物或中间体也可以与其它合适的甲基化试剂反应，如硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二甲氧基甲基氧化膦等。
本发明还涉及一种用于制造农用化学活性化合物或药物活性化合物的方法，该方法包括用于制造具有式(I)、(IX)和/或(X)的化合物的方法中的任一个，优选地，其中该农用化学活性化合物选自下组，该组由以下各项组成：氟唑环菌胺、氟吡菌酰胺、苯丙烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺和吡噻菌胺。
R1至R24、Q、Z和Y的定义，包括它们的优选选择，在包括时适用于所有根据本发明的中间体和方法。
考虑到根据本发明的方法的经济性、后处理程序和环境影响，本发明具有特别的优点。尤其是当在两个或更多个步骤期间，在该方法的至少两个步骤中相同的至少一种溶剂完全或部分保留在反应混合物中时，可以避免能量密集、劳动密集以及潜在对环境不利的后处理和再循环程序。通常，一个或多个步骤的粗中间产物不经历或仅经历粗略的中间后处理，如反应混合物的洗涤、过滤和/或干燥，并且可以进一步作为粗中间产物用于下一步骤或作为原料用于多个步骤。
如果通过援引并入本申请的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
以下实例旨在进一步解释本发明而不对其进行限制。
根据本发明的原料是可商购的或可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实例1 1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(ETCBO)(步骤g)
Figure BDA0002579036180000181
将1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(ETCBO，0.46mol)溶于150mL甲苯中。向该混合物中添加21.7g(0.48mol)二甲胺气体。将该混合物在室温下搅拌3小时。通过GC监测完全转化为1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮(ATCBO)。将混合物转移到1升烧瓶中，并部分除去挥发物。剩余的液体含有甲苯和ATCBO。将该混合物用于下一步而不经进一步纯化。
实例2(1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)-亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮(步骤e)
Figure BDA0002579036180000191
用200mL甲苯稀释实例1中获得的含有0.46mol ATCBO的混合物。在溶剂水平下添加44.3mL吡啶(0.55mol，1.2eq)，并通过注射器添加65.19g(0.55mol)2,2-二氟乙酰氯。将混合物在60℃下搅拌4小时，直到1H-NMR显示完全转化。
实例3 3-((2-(亚苄基)-1-甲基肼基)亚甲基)-1,1,1-三氯-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮(步骤b)
Figure BDA0002579036180000192
将70g通过苯甲醛和甲基肼的反应获得的1-亚苄基-2-甲基肼添加到实例2中获得的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。
实例4 2,2,2-三氯-1-(3-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(步骤a)
Figure BDA0002579036180000193
在60℃下向实例3的混合物中逐滴添加32mL浓H2SO4。添加完成后，将混合物在60℃下再搅拌2小时，直到1H-NMR监测显示完全转化。将该混合物冷却至室温。添加25mL水。分离水相，用甲苯萃取两次，并将有机相合并。将合并的有机相用于下一步。
实例5 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0002579036180000201
向来自实例4的混合物中添加在80mL水中的26.2g NaOH。将该混合物在60℃下加热2小时。通过1H-NMR监测完全转化。分离各相，并且水相用40mL甲苯萃取。在剧烈搅拌下，水相用32％aq HCl(66mL)酸化。将形成的悬浮液在搅拌下冷却至0℃，过滤并用冷水洗涤(3次，60mL水)。将湿饼在室温下在空气流中干燥数小时以产生产物。
实例6：联苯吡菌胺(N-(3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)
Figure BDA0002579036180000202
将实例4(等于5.0g(18mmol)的2,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮)的溶液与3',4'-二氯-5-氟联苯-2-胺(4.6g，18mmol)混合，并用10ml甲苯稀释。向此溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍(TMG，0,2当量)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将所得黄色悬浮液的挥发物蒸发，并且用冷水研磨残余物。过滤固体、用水洗涤并且干燥，产生粗联苯吡菌胺。
实例7：氟唑菌酰胺(3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯基-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)
Figure BDA0002579036180000203
使用实例6的程序获得氟唑菌酰胺，其中使用3',4',5'-三氟联苯基-2-胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
实例8：氟唑环菌胺(N-(2-(二(环丙烷)-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)
Figure BDA0002579036180000211
使用实例6的程序获得氟唑环菌胺，其中使用2-(二(环丙烷)-2-基)苯胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
实例9 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰酰氯
Figure BDA0002579036180000212
将实例5获得的3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸用在甲苯中的草酰氯(1.25eq)处理，并添加几滴二甲基甲酰胺。将混合物在减压下浓缩以产生羰酰氯。
实例10联苯吡菌胺(N-(3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)
(1,3mmol)3',4'-二氯-5-氟-1,1'-联苯-2-胺和实例9获得的(1,56mmol)3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶于6ml四氢呋喃中，并与2,6mmol三乙胺混合。将混合物在60℃下搅拌16h。浓缩混合物，并在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯色谱分离，以产生联苯吡菌胺。
实例11：氟唑菌酰胺(3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯基-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)
使用实例10的程序获得氟唑菌酰胺，其中使用3',4',5'-三氟联苯基-2-胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
实例12：氟唑环菌胺(N-(2-(二(环丙烷)-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺)
使用实例10的程序获得氟唑环菌胺，其中使用2-(二(环丙烷)-2-基)苯胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。
可以在相似的条件下分别用己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂进行其他实验。可以在相似的条件下分别用甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂和R1＝CF3进行另外的实验。

Claims (15)

1.一种用于制造具有式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002579036170000011
其中
R1选自由被至少一个卤素原子取代的C1-4烷基组成的组
R2选自下组，该组由以下各项组成：H、X’、COOR’、OR’、SR’、C(O)NR’2，其中基团R’在C(O)NR’2中是独立地选择的，其中R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C12-烷基、CN、C2-C6烯基、芳基、C3-C10-环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代，并且其中X’是卤素原子
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选取代的，
R4选自由CF3、CCl3和CBr3组成的组
其中该方法包括步骤a)至g)中的至少两个，其中
a)使具有式(II)的化合物与酸接触以获得该具有式(I)的化合物
Figure FDA0002579036170000012
其中R5是基团-NH2、-N＝C(R6R7)或基团-NH-C(O)R14，其中R6和R7各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，其中R6和R7中的至少一个不是H，
其中R14选自下组，该组由以下各项组成：OR15、NR16R17和R18，其中R15、R16、R17和R18各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，
或者，其中R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中Z选自由O、S和N+R8R9组成的组，其中R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
b)使具有式(III)的化合物转化为具有式(II)的化合物
Figure FDA0002579036170000021
其中Y选自OR10、NR11R12和SR13，其中R10、R11、R12和R13各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)、(V)和(VI)的化合物组中的至少一种化合物反应
Figure FDA0002579036170000031
其中R6和R7是如上所定义的
其中R14选自下组，该组由以下各项组成：OR15、NR16R17和R18，其中R15、R16、R17和R18各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，
或者，其中R16和R17与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
c)使具有式(III)的化合物，其中R1,R2,Y,Z和R4如上所定义，与如上所定义的具有式(IV)的化合物反应，以获得具有式(I)的化合物
Figure FDA0002579036170000032
d)使具有式(VII)的化合物，其中R1、R2和Y如前所定义，与化合物R4C(O)X”反应，其中X”选自F、Cl和Br，并且R4如前所定义，或与具有式(R4C(O))2O的化合物反应，以获得该具有式(III)的化合物，其中(III)中的Z是O
Figure FDA0002579036170000041
e)使具有式(VIII)的化合物，其中R4、R2和Y如前所定义，与化合物R1C(O)X”反应，其中X”选自F、Cl和Br，并且R1如前所定义，或与具有式(R1C(O))2O的化合物反应，以获得该具有式(III)的化合物，其中(III)中的Z是O
Figure FDA0002579036170000042
f)使具有式(III)的化合物，其中X、R1、R2和R4如前所定义且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以获得具有式(III)的化合物，其中Y是NR11R12
Figure FDA0002579036170000043
g)使具有式(VII)的化合物，其中Z是O，R1和R2如前所定义，且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以获得具有式(VII)的化合物，其中Y是NR11R12，或使具有式(VIII)的化合物，其中Z是O，R2和R4如前所定义，且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以获得具有式(VIII)的化合物，其中Y是NR11R12，
其中选自步骤a)至g)的至少两个步骤在至少一种在该至少两个步骤中相同的溶剂的存在下进行，其中该至少一种相同的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：芳族烃、烷烃、羧酸酯、醚、腈和二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该至少一种相同的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：芳族烃、羧酸酯和醚。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R3选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中优选甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，R1选自由被至少一个氟原子取代的C1-4烷基组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，R4是CF3或CCl3，其中CCl3是优选的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R2选自由H和X’组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其包括步骤b)和a)。
8.根据权利要求7所述的方法，其包括步骤e)。
9.根据权利要求8所述的方法，其包括步骤g)，其中使具有式(VIII)的化合物，其中Z是O，R2和R4如前所定义，且Y是OR10，与具有式HNR11R12的化合物反应，以获得具有式(VIII)的化合物，其中Y是NR11R12。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在步骤b)、a)、e)和/或g)的每一个中，存在选自如前述权利要求中任一项所定义的溶剂的相同溶剂。
11.一种用于制造具有式(IX)的化合物的方法，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的方法，并且还包括以下步骤，其中当R21是H时，使该具有式(I)的化合物与水性碱反应，或者当R21选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中的每一项任选地被取代时，与包含R21O-的醇化物反应
Figure FDA0002579036170000061
12.一种用于制造具有式(X)的化合物的方法，
Figure FDA0002579036170000062
其中R1、R2和R4是如根据权利要求1至11中任一项所定义的，
其中R22选自由H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基组成的组，其中优选H和C1-C4-烷基，且其中Q为任选取代的芳基或杂芳基，
该方法包括根据权利要求1至11中任一项所述的方法。
13.根据权利要求12所述的方法，其包括以下步骤，其中使具有式(I)的化合物与具有式(XI)HNR22Q的化合物反应。
14.根据权利要求12所述的方法，其包括以下步骤，其中将具有式(IX)的化合物转化为活化羧酸衍生物、优选羧酸卤化物，和使具有式(VII)的活化羧酸形式与具有式(XI)HNR22Q的化合物接触的步骤。
15.一种用于制造农用化学活性化合物或药物活性化合物的方法，该方法包括根据权利要求1至14中任一项所述的方法中的任一个，优选地，其中该农用化学活性化合物选自下组，该组由以下各项组成：氟唑环菌胺、氟吡菌酰胺、苯丙烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺和吡噻菌胺。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022038166A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide coupling process

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017129759A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Solvay Sa Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds
WO2017194517A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 Solvay Sa Composition comprising 3-(haloalkyl or formyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acids or esters, its manufacture and its use for the preparation of carboxamides

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
GB0224316D0 (en) 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0418048D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Method for protecting useful plants or plant propagation material
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
PL1940813T3 (pl) 2005-10-25 2011-04-29 Syngenta Participations Ag Pochodne amidowe heterocykli użyteczne jako środki mikrobiobójcze
EP2310350B1 (en) 2008-07-04 2017-09-06 Solvay Sa Process for the manufacture of alkenones
ITMI20132201A1 (it) 2013-12-23 2015-06-24 Isagro Spa Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli
CN105541716B (zh) 2015-03-26 2024-02-23 Ａｇｃ株式会社 吡唑衍生物的制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017129759A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Solvay Sa Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds
WO2017194517A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 Solvay Sa Composition comprising 3-(haloalkyl or formyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acids or esters, its manufacture and its use for the preparation of carboxamides

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