KR20180101438A - 7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 유도체의 건조 분말 흡입기 조성물 - Google Patents

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Abstract

건조 분말 흡입기를 통한 투여에 적합한 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제의 약제학적 조성물 및 호흡기 질환 치료용 조성물의 사용 방법이 제공된다.

Description

7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 유도체의 건조 분말 흡입기 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 1월 8일자로 출원된 US62/276,778의 이익을 주장하며, 모든 목적을 위해 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
배경
호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)이 있는 사람의 수는 전세계적으로 계속 증가하고 있다. 천식은 기도에 염증을 일으키고, 협착시키는 만성 호흡기 질환이다. 천식은 반복되는 흉부 압박감, 호흡 곤란 및 기침을 일으킨다. 천식은 미국 인구의 대략 7%에 영향을 미치고, 매년 대략 4,210명이 사망하게 한다. COPD는 만성 기관지염 및 폐기종을 포함하는 다양한 진행성 건강 문제를 포함하며, 이는 세계에서 사망률 및 이환율의 주요 원인이다. 흡연은 만성 폐쇄성 폐질환의 주요 위험 요소이며; 미국에서만 거의 5천만명이 담배를 피우며, 대략 3,000 명의 사람들이 매일 흡연하는 습관을 갖고 있다. 결과적으로, COPD는 2020년까지 전세계적으로 건강상 부담이 되는 것으로서 상위 5대 질병 중 하나에 속할 것으로 예상된다.
이러한 호흡기 질환은 관리 지침 및 효과적인 약물치료가 가능함에도 불구하고 제대로 통제되지 않고 있다. 제대로 통제되지 않는 이유 중 하나는 흡입기 디바이스의 잘못된 사용이다. 가압 정량 흡입기(pressurized metered-dose inhaler)(pMDI)가 전세계적으로 가장 많이 사용되는 디바이스지만, 반복되는 지시 후에도 많은 환자가 올바르게 사용하지 못한다. 폐에 약물 입자를 분배하는데 호흡만으로 작동되는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)(DPI)가 pMDI보다 사용이 더 용이하다. 그러나, 천식이나 COPD의 치료에 효과적인 약물 중 소수만이 DPI에 분배에 적합한, 즉, 치료적 투여량이 흡입 디바이스에서 분말의 과도한 뭉침(clumping) 없이 디바이스 전체에 적정한 균일성으로 전달될 수 있는 조성물로 제형된다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 다수의 생물학적 과정, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐질환(COPD)과 관련되어 있다. 흡입 항콜린성 요법은 현재 COPO에 대한 1차 요법으로서 "황금 표준"으로 간주된다(Pauwels et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163, 1256 (2001)).
호흡기 질환의 치료를 위한 항콜린성 요법의 사용을 뒷받침하는 많은 증거 자료에도 불구하고, 비교적 적은 항콜린성 화합물이 이러한 징후를 위한 임상에서 사용가능하다. 그 중, 이프라트로퓸(Atrovent; 또한 알부테롤과 함께 Combivent로서)은 미국에서 MDI 제형으로만 사용가능하다. 티오트로퓸(Spiriva)은 DPI 제형으로 사용하지만, 그 자체로만 사용가능하고, 코르티코스테로이드와의 병용 요법으로는 사용가능하지 않다. DPI 디바이스에 적합한 공동-제형의 결여는 다른 약물의 존재 하에서의 티오트로퓸의 충분한 화학적 안정성의 부족으로 인한 것으로 보인다. 또한, 티오트로퓸은 호흡기 제품에 통상적으로 사용되는 젤라틴 캡슐로 포장되는 경우, 습기에 매우 민감하여 미세 입자 투여량을 제한한다.
청구되는 발명의 개요
본 발명은 (a) 화학식 I (본원에서 정의되는 바와 같은)에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물, 및 (b) 락토스를 포함하는 약제학적 조성물로서, 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물의 0.025 내지 4 중량%를 구성하고, 화학식 I의 화합물 및 락토스가 블렌드로 존재하며, 조성물이 건조 분말 흡입기로부터 분산가능한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00001
(1S, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure pct00002
(1R, 2S)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
Figure pct00003
(1R, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드.
대안적으로, Br 음이온은 바람직하게는 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 톨루엔설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 상대이온으로 대체될 수 있다.
락토스는 바람직하게는, 임의로 9 ㎛의 X10, 69 ㎛의 X50 및 141 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는 시빙된 흡입 등급 락토스(sieved inhalation grade lactose)이다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 X90 ≤ 4.5 ㎛에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는다. 임의로, 입자 직경 분포는 X50 ≤ 2.5 ㎛로 추가로 특징된다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 조성물의 0.025 내지 2.0 중량%를 구성한다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 0.05 중량%를 구성한다.
본 발명은 코르티코스테로이드(corticosteroid), 바람직하게는 모메타손(mometasone)을 추가로 포함하는, 상기 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 임의로, 모메타손은 ≤ 5 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는다. 임의로, 모메타손은 ≤ 2 ㎛의 X50에 의해 추가로 특징되는 입자 분포를 갖는다. 임의로, 모메타손은 조성물의 2 내지 5 중량%를 구성한다. 임의로, 입자 직경의 상대 표준 편차(RSD)는 ≤5%이다. 임의로, 락토스의 화학식 I의 화합물과의 블렌드는 ≥30% 또는 ≥50%의 미세 입자 분율(fine particle fraction)(FPF)을 갖는다. 임의로, 락토스의 모메타손과의 블렌드는 ≥30%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는다. 임의로, 락토스의 모메타손과의 블렌드는 ≥50%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는다. 임의로, 락토스의 화학식 I의 화합물 및 모메타손과의 블렌드는 ≥30%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는다. 임의로, 락토스의 화학식 I의 화합물 및 모메타손과의 블렌드는 ≥50%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는다.
임의로, 모메타손은 조성물의 2.2 중량% 또는 4.4 중량%를 구성한다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 조성물의 0.05 중량%를 구성하고, 모메타손은 조성물의 4.4 중량%를 구성한다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 조성물의 2.0 중량%를 구성하고, 모메타손은 조성물의 2.2 중량%를 구성한다.
일부 조성물은 화학식 I의 화합물, 락토스 및 임의로 모메타손을 필수적으로 포함한다. 일부 조성물은 락토스 이외에 어떠한 약제학적으로 허용되는 담체도 함유하지 않는다. 일부 조성물은 주위 온도에서 적어도 1개월, 6개월 또는 1년 동안 안정하다.
본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 캡슐로서, 캡슐이 건조 분말 흡입기에 삽입되기에 적합하고, 조성물이 대상체의 폐로 분산될 수 있는 캡슐을 추가로 제공한다.
본 발명은 앞서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다.
본 발명은 제15항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, (a) 체적 평균 직경(volume mean diameter)(VMD)이 5 ㎛ 미만이 될 때까지 화학식 I의 화합물을 미분화시키고, (b) 미분화된 화학식 I의 화합물을 락토스와 블렌딩하여 조성물 I을 제조하고, (c) VMD가 5 ㎛ 미만이 될 때까지 모메타손을 미분화시키고, (d) 모메타손을 락토스와 블렌딩하여 조성물 II을 제조하고, (e) 블렌딩된 조성물 I 및 II를 합하여 최종 블렌드를 제조하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 임의로, 형성되는 약제학적 조성물은 RSD ≤ 5%의 블렌드 균일성을 갖는다. 임의로, 이 방법은 또한 조성물을 건조 분말 흡입기에 도입시킨다.
본 발명은 천식 또는 COPD이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 상기 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 건조 분말 흡입기로부터 투여하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
도 1은 TRN-157 미분화된 물질 및 비미분화된 물질의 열중량 분석(TGA)을 도시한 것이다. 두 물질의 유사한 패턴은 미분화 동안 물질의 물리적 구조에 변화가 없음을 나타낸다.
도 2a-b는 신세대 충격장치(New Generation Impactor)(NGI)로 측정된 경우, 일반(25℃/60% RH) 및 가속화(40℃/75% RH) 안정성 조건 하에서 유지된 블렌드에서 TRN-157 및 모메타손의 입도 분포를 나타내며, 1개월 후 어느 상태에서도 유의한 변화가 나타나지 않았다.
정의
M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제는 US 8,742,131의 실시예 2에서 기술된 무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 검정에 의해 측정되는 경우, 5, 3, 1, 0.5, 또는 0.3 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물이다.
"알킬"은 포화된 선형, 분지형, 환형 또는 선형 및/또는 분지형 및/또는 환형 탄화수소 사슬 및/또는 탄소 원자의 고리의 조합이다. 일 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 즉 C1-C12 알킬이다. 또 다른 구체예에서, 알킬 기는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 즉 C1-C8 알킬이다. 알킬 기가 분자의 나머지에 결합하는 지점은 단편 상의 어떠한 화학적으로 가능한 위치에 있을 수 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬, 예를 들어, -O-C1-C12 알킬 또는 -O-C1-C8 알킬을 나타낸다.
"저급 알킬"은 "C1-C4 알킬"과 동의어이고, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), n-프로필(nPr), 이소프로필(iPr), 부틸(Bu), n-부틸(nBu), 이소부틸(iBu), 2차-부틸(sBu), t-부틸(tBu), 사이클로프로필(cyclPr), 사이클로부틸(cyclBu), 사이클로프로필-메틸(cyclPr-Me) 및 메틸-사이클로프로판(Me-cyclPr)을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 C1-C4 알킬 기는 C1-C4 알킬 기 상의 임의 원자가를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
"할로"는 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다.
"아릴"은 방향족 탄화수소, 예컨대 C6-C10 방향족 탄화수소를 나타내며, 페닐 및 나프틸을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 나타낸다.
"아르알킬"은 기 -알킬-아릴을 나타낸다.
"아릴옥시알킬"은 기 -알킬-O-아릴을 나타낸다.
"알콕시카보닐알킬"은 기 -알킬-(C=O)-O-알킬을 나타낸다.
화합물을 나타내는 경우 "약제학적으로 허용되는 음이온"은 음이온(X-로 표시됨)이 사람에게 사용하는데 허용되는 상대이온, 예컨대, 이를 테면, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 톨루엔설포네이트임을 나타낸다.
화학식 I로 표현되는 구조는 아래 묘사된 바와 같이 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올 모이어티의 4개의 가능한 이성질체를 포함하는 적어도 4개의 가능한 입체이성질체를 나타낸다:
Figure pct00004
추가의 입체 중심이 존재하는 경우, 예를 들어, 기 -C(R1)(R2)(R3)에 대해, R1, R2, 및 R3에 의해 치환된 탄소 원자 비대칭인 경우, 총 적어도 8개의 상이한 부분입체이성질체가 생길 것이다.
R4 및 R5 기가 상이한 경우, 추가의 입체이성질체는 4차화 단계에서 생성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 활성 이성질체, 활성 이성질체의 혼합물, 결정질 형태, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본원에서 열거된 화학 구조 및 화학 명칭은 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 동위 원소는 동위 원소 조성(동위 원소 치환의 수)만 다른 분자 실체이며, 예를 들어 CH4, CH3D, CH2D2 등이며, 여기서 "D"는 중수소, 즉 2H이다. 동위 원소는 구조 내의 임의 원자 또는 모든 원자에서 동위 원소 치환을 가질 수 있거나, 구조 내의 임의 위치 또는 모든 위치에서 자연발생적으로 풍부하게 존재하는 원자를 가질 수 있다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 갖고, 그 분자가 서로의 부(minor) 이미지가 아닌 입체이성질체를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 결합되는 원자의 동일한 분자식 및 연결성을 가지지 만, 공간에서의 원자의 3 차원적 배향이 상이한 이성질체 분자를 나타낸다.
"블렌딩"은 상이한 구성요소들을 혼합하여 조성물을 형성하는 것을 나타낸다. 바람직하게는 구성요소는 구성 성분 부분이 서로 더 이상 시각적으로 구별되지 않음으로써, 검출가능한 증가된 균일성을 초래하지 않는 추가 블렌딩에 의해, 또는 구성성분이 성분 회수를 위해 예상되는 허용 오차 내에서 블렌딩된 대량 시약의 비율에 상응하는 비율로 블렌드의 무작위 분취량으로부터 회수가능할 수 있음으로써 결정되는 바와 같이, 실질적으로 조성물에 균일하게 분포된다. 형성되는 블렌드의 균일성은 활성 성분(들)의 상대 표준 편차에 의해 측정될 수 있으며, 바람직한 상대 표준 편차(RSD)는 ≤5% 이하이다.
화합물은 바람직하게는 정제된 형태로 제공된다. 즉, 화합물의 제조에 사용되는 다른 성분들로부터 적어도 부분적으로 분리된다. 화합물은 바람직하게는 적어도 80%, 90% 95%, 또는 99% 순수하거나 본질적으로 균질하다. 분리율은 바람직하게는 중량 퍼센트이지만, 또한 몰 퍼센트일 수 있다. 요망하는 성분, 예컨대 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 병용 치료에 사용하기 위한 그 밖의 화합물은 분리의 순도 백분율을 계산하는 경우 포함되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 부형제는 사람에게 사용하는데 현재 기준으로 FDA에 의해 승인되거나 승인가능하고, 조성물의 다른 성분들과 상용가능하다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물과 함께 사람에게 사용하는데 현재 기준으로 FDA에 의해 승인되거나 승인가능한 염이다.
"입체화학적으로 순수한 화합물"은 둘 이상의 가능한 입체이성질체 중 주로 하나의 입체이성질체를 함유한다. 입체화학적으로 순수한 화합물의 제제는 적어도 80, 90, 95, 98, 99, 99.5 또는 99.9%의, 존재하는 화합물의 모든 입체이성질체의 단일 입체이성질체를 함유한다. 입체화학 순도 백분율은 바람직하게는 몰 퍼센트이지만, 또한 중량 퍼센트일 수 있다.
입자 직경은 입자와 동일한 부피의 구체의 직경이다.
미세 입자 투여량(FPD)은 하기에서 추가로 기술되는 바와 같이 차세대 충격장치(next generation impactor)(NGI)에 디포지션되는(deposited) 약물의 질량이다. 미세 입자 분율(FPF)은 방출되는 투여량의 백분율로서 표현되는 디포지션되는 약물의 질량이다.
VMD는 조성물의 평균 입자 직경이다.
X90는 조성물의 입자의 90%가 보다 작은 직경을 갖는 입자 직경이다. X50은 조성물의 입자의 50%가 보다 작은 직경을 갖고, 50%가 보다 큰 직경을 갖는 평균 입자 직경이다. X10은 조성물의 입자의 10%가 보다 작은 직경을 갖고, 90%가 보다 큰 직경을 갖는 평균 입자 직경이다.
RSD는 조성물의 상이한 샘플들 간의 상대 표준 편차(표준 편차/평균)이고, 균일성 정도의 척도이다(보다 작은 RSD가 보다 균일함을 의미함).
"캡슐"은 예컨대 피어싱에 의해 개방되어 화합물을 방출시킬 수 있는, 대기로부터 장벽을 형성하여 활성 약제학적 화합물을 둘러싸는 용기이다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)가 캡슐을 위한 예시적인 물질이다.
환자는 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 사람 또는 다른 동물을 나타낸다. 다른 동물로는 원숭이, 조류, 고양잇과, 개, 말, 설치류, 소, 돼지, 양, 염소, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물 및 포유류 애완 동물이 포함된다.
본 발명의 다양한 조성물 또는 방법이 열거된 요소를 포함하는 것으로 기술될 때, 다른 요소가 또한 존재할 수 있음을 의미하는 경우, 본 발명은 인용된 요소로 이루어지거나 필수적으로 포함하는 상응하는 조성물 또는 방법을 대안적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"필수적으로 포함하는"은 관례에 따라 사용되어 조성물 또는 방법의 기본적인 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 임의의 인용되지 않은 물질 또는 단계의 포함을 허용한다.
"약"은 조성물의 효능 또는 안정성에 유의한 효과를 미치지 않는 비본질적 차이를 나타낸다.
문맥상 달리 명백하지 않는 한, 평균에 대한 언급은 평균, 중앙값 또는 모드(mode) 중 어느 하나를 나타낼 수 있다.
범위에 대한 언급은 경계에 있는 각 정수, 또는 그러한 정수로 형성된 범위 및 모든 하위 범위에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"본원에서"는 본 특허 문서의 어느 곳이든을 의미한다.
상세한 설명
I. 개괄
본 발명은 천식, COPD 및 그 밖의 호흡기 질환의 치료를 위한 건조 분말 흡입기로부터 분산시키기에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 유일한 활성 화합물로서 또는 병용 치료로서 호흡기 질환을 치료하는데 효과적인 코르티코스테로이드 또는 그 밖의 제제와 함께 제형될 수 있다.
II. 화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물은 US 8,742,131, US 8,742,134 및 US 8,426,611(각각 참고문헌으로 포함됨)에서 이미 기술된 항-콜린성 화합물이다. 간단히 말하면, 이러한 화합물은 화학식 I에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물이고; 약제학적 조성물이 (a) 화학식 I에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 독립적으로 페닐 또는 티에닐로부터 선택되며, 이 둘 모두 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되고; R2는 독립적으로 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸, 1-알킬사이클로헥실, 1-하이드록시사이클로펜틸 또는 1-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고, 여기서 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸, 1-알킬사이클로헥실, 1-하이드록시사이클로펜틸 또는 1-하이드록시사이클로헥실은 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되거나; R1 및 R2는 함께 9-잔테닐이고, 9-잔테닐은 어느 하나 또는 둘 모두의 벤젠 고리 상에서 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되고; R3는 OH이고; R4 및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아르알킬, 또는 아릴옥시알킬로부터 선택되고, 여기서 알콕시카보닐알킬 및/또는 아르알킬은 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되거나; R4 및 R5는 이들이 결합되는 고리와 함께 임의로 아릴 또는 아릴옥시로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하고; R은 저급 알킬이고; 여기서 *, * *, 및 * * *은 각각 독립적으로 입체중심이고, 입체중심 *, **, 및 ***은 하기 조합 중 하나로 존재하고:
(i) *가 (R)이고, **가 (R)이고, ***가 (S)이거나,
(ii) *가 (S)이고, **가 (S)이고, ***가 (R)이거나,
(iii) *가 (R)이고, **가 (S)이고, ***가 (R)이거나,
(iv) *가 (S)이고, **가 (R)이고, ***가 (S)이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예컨대 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 또는 톨루엔설포네이트를 나타낸다.
임의로, 화학식 I에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1은 임의로 알킬, 알콕시, 또는 할로 기로 치환된 페닐이고;
R2는 R1, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸 또는 1-알킬사이클로헥실이고;
R3는 H 또는 OH이고;
R4 및 R5는 저급 알킬이고;
X-는 N 원자의 양 전하와 결합되는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예컨대 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 또는 톨루엔설포네이트를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물은 하기 중 어느 하나이다:
Figure pct00007
(1S, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure pct00008
(1R, 2S)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 또는
Figure pct00009
(1R, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드
TRN-157는 상기 화학식(2)로 표현되는 IUPAC 명칭이 (1R, 2S)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드인 화합물을 나타낸다.
III. 화학식 I의 화합물의 조성물
화학식 I의 화합물은 DPI에 의해 분산에 적합한 제형을 형성하도록 락토스와 블렌딩된다. 일부 제형에서, 락토스가 유일한 부형제이고, 화학식 I의 화합물이 조성물에 포함되는 유일한 활성제이다. 일부 조성물은 필수적으로 화학식 I의 화합물 및 락토스를 포함한다.
바람직하지 않지만, 존재할 수 있는 그 밖의 부형제는 일반적으로 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌("Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) and 21st edition (2005))에서 기술된 바와 같이, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레트, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트로스, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저용융 왁스, 이온 교환 수지 등, 뿐만 아니라, 이의 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 락토스의 입자 직경 분포 및 이 둘의 비는 DPI에 의한 분산용 조성물의 적합성에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물에 대해 보다 작은 입자 직경(예를 들어, 0.2-5 ㎛)이 폐의 깊은 말초 기도로의 분산에 유리하다. 그러나, 이러한 크기의 미세 입자 만은 서로 부착하는 경향이 있어 응집 및 불량한 유동성을 야기한다. 응집은 저장 동안 응집을 억제하지만, 부형제보다는 주로 활성 화합물이 폐 전체에 분산되도록 작동시 실질적으로 분리되는, 활성 화합물에 부착하는 보다 큰 입도의 부형제를 포함시킴으로써 감소될 수 있다. 응집은 또한 입자의 주름(rugosity)(표면 거칠기)을 감소시킴으로써 감소될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입자 직경은 바람직하게는 3-4 ㎛의 X90 및 1-2 ㎛의 X50를 갖는다. 바람직하게는, 2/3, 또는 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 90%의 입자가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위 내에 속하는 직경을 가질 것이다. 이러한 입자 직경 분포는 예컨대 실시예에서 기술되는 밀링(milling)에 의해 달성될 수 있다. 대부분의 입자가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 직경을 갖도록 크기를 감소시키는 것이 미분화로 지칭된다.
락토스는 바람직하게는 흡입 등급의 락토스, 바람직하게는 알파-락토스 일수화물이다. 흡입 등급은 전형적으로, 예컨대 밀링에 의해 입도 감소, 및 예컨대 시빙에 의해 균일성을 증대시키기 위한 입도 선택을 거친다. 이러한 흡입 입자 락토스는 다양한 입도 분포로 여러 상업적 공급업체로부터 입수가능하다. 이러한 두 가지 타입의 흡입 등급 락토스는 둘 모두 DFE Pharma로부터의 30 ㎛의 X10, 59 ㎛의 X50 및 90 ㎛의 X90의 입자 직경을 갖는 Respitose® SV003(본원에서 Respitose로 표시됨), 및 9 ㎛의 X10, 69 ㎛의 X50 및 141 ㎛의 X90의 입자 직경을 갖는 Lactohale®200(본원에서 Lactohale로 표시됨)이다. 일부 흡입 등급의 락토스는 5-15 ㎛의 X10, 50-100 ㎛의 X50 및 120-160 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경을 갖는다. 락토스의 평균 입자 직경은 본 조성물의 화학식 I의 화합물의 입자 직경보다 상당히 더 크다.
밀링 후, 화학식 I의 화합물은 락토스와 블렌딩된다. 블렌딩은 예컨대 실시예에서 기술되는 수동 또는 기계식 교반, 또는 이들의 조합에 의할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및 락토스는, 화학식 I의 화합물이 형성되는 조성물의 0.025-4.0 중량%, 0.025-2.0 중량%, 0.05-2 중량%, 또는 0.5-2 중량%, 0.5-4.0 중량% 및 임의로 0.05 중량%, 0.5 중량% 또는 2.0 중량%를 구성하도록 블렌딩된다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 농도의 상대 표준 편차는 ≤5%이다.
IV. 화학식 I의 화합물과 코르티코스테로이드와의 조성물
화학식 I의 화합물은 또한 DPI에 의한 분산을 위해 코르티코스테로이드, 특히 모메타손과 공동-제형될 수 있다. 모메타손은 모메타손 푸로에이트를 나타내며, 이는 글루코코르티코스테로이드이고, (11β, 16α)-9,21-디클로로-11-하이드록시-16-메틸-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-17-일 2-푸로에이트의 IUPAC 명칭을 갖는다. 사용될 수 있는 그 밖의 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 시클레소나이드를 포함한다. 조성물에 활성제로서 화학식 I의 화합물 만 포함함에 따라 공동-제형은 또한 부형제로서 락토스를 포함한다. 일부 이러한 조성물은 화학식 I의 화합물, 코르티코스테로이드 및 락토스를 필수적으로 포함한다. 입도 및 균일성, 블렌딩 화합물의 순서, 및 성분들의 비가 모두 DPI로서 분산을 위한 조성물의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드 둘 모두는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 지시된 범위 내의 입자 직경 분포를 달성하도록 밀링될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드는 바람직하게는 별도로 밀링된 후, 개별적으로 상기 기술된 바와 같은 타입의 락토스와 블렌딩된 후, 두 개의 별도의 블렌드 자체가 블렌딩되어 단일 조성물을 형성한다. 바람직하게는, 각각의 화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드의 농도에 대한 상대 표준 편차는 ≤5%이다. 대안적인 블렌딩 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 예컨대 TRN-157 및 코르티코스테로이드, 예컨대 모메타손을 함께 밀링한 후, 락토스와 블렌딩하는 것은 블렌드의 적절한 균일성을 제공하지 않는 것으로 나타났다.
바람직하게는, 코르티코스테로이드는 조성물의 2-5 중량%를 구성하고, 화학식 I의 화합물은 전술된 바와 같이 조성물의 0.025-4 중량%, 0.025-2 중량% 또는 0.05-2 중량%, 0.5-4 중량%, 또는 0.5-2 중량%를 구성한다. 일부 조성물에서, 코르티코스테로이드는 조성물의 2.2 중량%-4.4 중량%를 구성한다. 일부 조성물에서, 화학식 I의 화합물은 조성물의 0.05 중량%를 구성하고, 코르티코스테로이드는 조성물의 4.4 중량%를 구성한다. 일부 조성물에서, 화학식 I의 화합물은 조성물의 2.0 중량%를 구성하고, 코르티코스테로이드는 조성물의 2.2 중량%를 구성한다.
총괄적으로, 화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 45% 또는 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 또는 75%의 미세 입자 분율을 갖는다. 미세 입자 분율의 예시적인 범위는 30-75% 또는 30-50%이다.
V. 안정성
상기 기술된 바와 같이 본 발명의 조성물은 바람직하게는 주위 온도(즉, 약 20-23.5℃ 범위 내)에서 적어도 1개월, 6개월, 1년 또는 2년 동안 안정하다. 안정성은 소정 기간 후 화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드(존재하는 경우)의 활성이 그 전체 활성의 95, 96, 97, 98 또는 99% 또는 그 초과이고/거나 저장 동안 형성된 어떠한 부산물이 이들의 유도되는 활성 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 코르티코스테로이드)의 5, 3, 2 또는 1 퍼센트 미만을 구성하고/거나, 활성 화합물의 순도가 95, 96, 97, 98, 또는 99% 또는 그 초과로 남아 있고/거나 FPF%가 조성물이 형성된 경우에 그 값의 15%, 10% 또는 5% 이하로 감소하는 것을 의미한다.
VI. 건조 분말 흡입기
건조 분말 흡입기(DPI)는 건조 분말 형태의 의약을 전달하는 흡입기이다. DPI 의약은 흡입을 위한 다수의 상이한 디자인에 의해 전달된다. DPI의 예는 Accuhaler/Discus®, Aerohaler®, Aerolizer®, Clickhaler®, Diskhaler®, Easyhaler®, Handihaler®, Novolizer®, Pulvinal®, Rotadisk®, 및 Rotahaler®이다. 설계에 의거하여, DPI는 소정 캡슐에 단일 투여량, 여러 캡슐에 다수의 개별 투여량(예를 들어 디바이스의 작동 가능한 위치에 다른 캡슐을 넣기 위해 회전하는 디스크의 다른 부분을 점유하는), 또는 다수의 분할되지 않은 투여량을 함유하는 단일 캡슐을 보유하도록 조정될 수 있다. DPI는 또한 요구되는 흡기 유량(inspiratory flow rate)을 기준으로 하여 i) 저 저항 디바이스(> 90 L/min), ii) 중간 저항 디바이스(약 60 L/min), iii) 고 저항 디바이스(약 30 L/min) L/min)로 분류될 수 있으며, 이는 또한 이들의 설계 및 기계적 특징에 의거한다. 보고된 유량은 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라 4 kPa(kilopascal)의 압력 강하를 나타낸다.
이러한 디바이스의 공통적인 특징은 약물이 화학 추진제와 별개로 환자의 흡입에 의해 환자의 폐로 분산되게 되는 건조 분말 조성물의 형태로 존재한다는 점이다. DPI는 사용이 간단하고, 환경에 유해한 추진제를 피하게 하는 이점을 갖지만, 환자 자신의 흡입에 의해서만 작동되는 허용되지 않는 뭉침 없이 환자의 폐에 충분한 균일성 및 치료 용량으로 약물이 분산되도록 조성물에 대한 엄격한 요건을 갖는다.
VII. 치료 적응증 및 용량
상기 기술된 조성물은 다양한 호흡기 질환, 특히 COPD 및 천식, 및 또한 만성 기관지염, 만성 호흡 장애, 폐섬유증, 폐기증, 콧물, 알레르기성 비염 및 진폐증을 포함한 직업성 폐질환(예컨대, 흑색 폐질환, 규폐증, 및 석면폐증), 급성 폐손상(ALI), 및 급성 호흡 곤란 증후군이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 진단은 공식 지침, 예컨대 문헌(the National, Hear, Lung Blend Blood Institute Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (2007) or the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Guidelines (2015)), 또는 치료하는 의사의 견해에서 질병에 대해 치료를 정당화하는 가능성이 충분함을 나타내는 징후 및 증상의 임의 조합에 기초하여 이루어질 수 있다. 메커니즘을 이해하는 것이 본 발명의 실시에 요구되지는 않지만, 그러한 질병은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 여겨진다.
조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에서 제조되고, 바람직하게는 무균성이다(United States Pharmacopeia Chapters 797, 1072, and 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 211).
조성물은 호흡기 질환을 치료하기에 효과적인 섭생으로 투여된다. 효과적인 섭생은 치료되고 있는 질환의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 중증도 또는 빈도 또는 발생을 감소시키거나, 악화를 억제 또는 지연시키는데 효과적인 투여량 및 빈도를 나타낸다.
조성물은 반복적으로(투여 시기에서 환자의 증상에 무관하게, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 또는 4회, 격일, 1주일에 2회, 매주, 매 2주, 매달) 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 또한 환자의 증상에 반응하여 투여될 수 있다(즉, 증상의 발발이 다가오거나 일어남에 따라 조성물이 투여된다).
임의의 특정 환자에 대한 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 신체 면적, 체질량 지수(BMI), 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병합, 및 치료가 진행중인 특정 질병의 유형, 진행 및 중증도를 포함하는 여러 요인에 의해 좌우된다. 사용될 수 있는 본원에서 기술된 화합물의 투여량의 예는 체중 1kg 당 약 0.1㎍ 내지 약 10mg, 또는 체중과 무관하게 0.001mg 내지 100mg의 투여량 범위 내의 유효량이다.
본 발명의 조성물은 호흡기 질환을 치료하기 위한 어떠한 다른 통상적인 제제와 함께 투여될 수 있다. 그 밖의 제제는 그 밖의 아세틸콜린 수용체 억제제, 예컨대 이프라트로퓸(ipratropium) 및 티오트로퓸(tiotropium); 또는 하나 이상의 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈 완화제 또는 항우울제를 포함한다.
본 발명은 이해를 명확히하기 위해 상세히 기술되었지만, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변형이 실시될 수 있음이 자명할 것이다. 본 출원에서 인용된 모든 간행물, 등록 번호, 웹 사이트, 특허 문헌 등은 각각이 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 모든 목적에 대해 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 다른 정보가 다른 시기에서의 인용문과 관련되어 있다면, 이 출원의 유효 출원일 시점에 있는 정보를 의미한다. 유효 출원일은 고려되는 등록 번호를 기술하는 최초 우선권 출원의 날짜이다. 달리 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 본 발명의 어떠한 요소, 구체예, 단계, 특징 또는 양태는 다른 것들과 함께 수행될 수 있다.
실시예
실시예 1
TRN -157 및 모메타손의 미분화( Micronization )
TRN-157 및 모메타손 둘 모두의 미분화를 질소 대기 하에 120 psi의 압력에서 진동 공급기를 지닌 Fluid Energy PE Jet-O-Mizer(Model 00) Jet Mill로 수행하였다.
X50의 12 ㎛의 X50 및 40 ㎛의 X90 시작 입도를 갖는 TRN-157 또는 모메타손을 3g 분취물로 진동 공급기에 옮기고, 입자가 라인을 막히게 하지 않도록 예방 조치를 취하면서 1.5 g/min 공급 속도로 미분화시키고, 미분화된 물질을 HDPE 병에 수거하였다. 이들 병을 입자의 균일한 분포를 보장하도록 텀블링하였다. 표 1에서 보여지는 바와 같이, 반복실험 간에 거의 차이가 없으면서 1.93 ㎛의 X50 및 3.94 ㎛의 X90의 평균 입도가 될 때까지 이 과정을 반복하였다. 모메타손에 대한 유사한 결과가 표 2에 나타난다. 입도 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 후, HPLC를 사용하여 화학적 순도의 변화가 검출되지 않았고, 열중량 분석(도 1)에 의해 물리적 또는 화학적 성질의 변화가 검출되지 않았다.
표 1. 미분화된 TRN -157의 입도 분포
Figure pct00010
표 2. 미분화된 모메타손의 입도 분포
Figure pct00011
실시예 2
본원에서 기술되는 다양한 블렌딩 실험은 상기 기술된 방법에 의해 미분화된 TRN-157 및 모메타손을 사용하였다. 초기 블렌딩은 스패튤라를 사용하여 락토스 및 TRN-157을 번갈아 병에 첨가하여 수행하였다. 이후, 병을 터뷸라 타입 T2 F 쉐이커 믹서(Turbula Type T2 F Shaker Mixer)(Glen Mills)에 넣고, 총 60분 동안 블렌딩하였다. 이 기간 동안 병을 15분마다 제거하고, 두드려서 뚜껑에 쌓인 분말을 제거하였다. 샘플을 블렌드로부터 무작위로 취하고, 블렌드의 균일성에 대해 TRN-157 농도를 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다. 하기 표 4의 첫 번째 섹션에서 알 수 있듯이, %RSD = 3.8%인 양호한 농도 균일성이 달성되었다.
실시예 3
TRN-157 및 모메타손의 락토스와의 블렌딩을 초기에 용기 내 스패튤라를 사용하여 TRN-157, 락토스, 및 모메타손을 번갈아 혼합함으로써 수행하였다. 초기 혼합 후, 혼합물을 병에 옮기고, 터뷸라 타입 T2 F 쉐이커 믹서에 넣고, 총 60분 동안 블렌딩하였다. 이 기간 동안 병을 15분마다 제거하고, 두드려서 뚜껑에 쌓인 분말을 제거하였다. 샘플을 블렌드로부터 무작위로 취하고, 블렌드의 균일성을 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다. 이 절차는 표 3에 나타낸 바와 같은 높은 %RSD> 5%에 의해 입증되는 바와 같이 균일하지 않은 블렌드를 형성하였다. 터뷸라 또는 고전단 믹서에서의 장시간 혼합은 %RSD의 개선을 가져 오지 않았다.
표 3. 실시예 3의 절차에 의해 제조된 블렌드의 균일성
Figure pct00012
실시예 4
블렌드의 균일성을 개선시키기 위해 또 다른 방법을 사용하였다. TRN-157를 스패튤라를 사용하여 락토스 및 TRN-157를 번갈아 첨가하여 병 A에서 락토스와 블렌딩하였다. TRN-157 블렌드와 유사하게 스패튤라를 사용하여 모메타손을 병 B에서 락토스와 블렌딩하였다. 병 A 및 B의 내용물을 스패튤라를 사용하여 초기에 세번째 병 C 내로 블렌딩한 후, 터뷸라 혼합기에 넣고, 총 60분 동안 블렌딩하였다. 이 기간 동안 병을 15분마다 제거하고, 두드려서 뚜껑에 쌓인 분말을 제거하였다. 샘플을 블렌드로부터 무작위로 취하고, 블렌드의 균일성을 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다. 결과가 실시예 5에서 기술된다.
실시예 5
2% TRN -157 및 2% TRN -157/4.4% 모메타손 블렌드의 제조 및 균일성
정확히 칭량된 400 mg의 TRN-157 및 20g의 Lactohale®락토스를 사용하여 실시예 2에 기술된 절차에 따라 2% TRN-157 블렌드를 제조하였다. 60분의 말기에, 6개의 상이한 20 mg 샘플을 취하였다. 샘플을 1 mL 아세토니트릴/물(1:1) 중에 용해시키고, TRN-157에 대해 HPLC로 분석하고, 정량화하였다. 이 과정이 %RSD ≤5%인 균일 TRN-157 블렌드를 형성하였다. 정확히 칭량된 400 mg의 TRN-157, 880 mg의 모메타손 및 20 g의 락토스를 사용하여 실시예 4에 기술된 절차에 따라 2% TRN-157/4.4% 모메타손 블렌드를 제조하였다. 60분의 말기에, 6개의 상이한 20 mg 샘플을 취하였다. 샘플을 1 mL 아세토니트릴/물(1:1) 중에 용해시키고, TRN-157 뿐만 아니라 모메타손 둘 모두에 대해 HPLC로 분석하였다. 결과를 하기 표 4에서 표로 작성하였으며, TRN-157/모메타손 블렌드가 TRN-157에 대해 2.3% 및 모메타손에 대해 2.5%의 탁월한 균일성을 가짐을 나타낸다.
표 4. 담체로서 Lactohale ® 200를 사용한 블렌드 균일성
Figure pct00013
실시예 6
차세대 충격장치에 의한 공기역학적 입도 측정
DPI에서 블렌드의 성능을 측정하기 위한 시험을, 세이프테크 환경 제어 챔버(safetech environmental control chamber) 내부에 유도 포트 및 예비-분리기를 지닌 차세대 충격장치(NGI), MSP Model 170로 수행하였다. 블렌드를 10 mg 또는 20 mg TRN-157, 모메타손, 및 락토스 블렌드가 로딩된 HPMC 캡슐, 크기 3으로 DPI 디바이스 내 로딩하였다. 디바이스를 작동시키고, 제어기를 닫은 후 입자를 분산시키고, 진공을 가하였다. 입자들이 입도에 기초하여 상이한 거리를 이동하였으며, 적합한 거리에 배치된 수거 컵에 수거되었다. 7 스테이지에 상응하는 컵을 수거하고, 이의 내용물을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 미세 입자 투여량(FPD; 스테이지 2의 양의 일부를 갖는 스테이지 3-7의 약물의 총량은 <4.6㎛ 직경의 입자에 상응함) 및 미세 입자 분율(FPF; 퍼센트로서, FPD를 배출량으로 나눈 값)은 사람 폐에 도달하는 약물의 양에 상응한다.
실시예 7
두 개의 상이한 락토스 담체로 모메타손과의 TRN-157 블렌드의 입도 분포를 실시예 6에 기술된 절차를 사용하여 측정하였다. 표 5 및 표 6의 결과는 TRN-157에 대해, Lactohale®200가 담체로서 사용된 경우, FPF가 > 30%(거의 40%) 였으나, Respitose® SV003가 담체로서 사용된 경우 30% 미만이었음을 나타낸다. 또한, 모메타손에 대한 FPF가 실질적으로 개선되었다(Lactohale® 200에 대해 44% 대 Respitose®에 대해 25%). 따라서, Lactohale® 200은 허용되는 담체지만, Respitose® SV003은 허용되지 않는다.
표 5. 담체로서 Respitose ®에 의한 입도 분포
Figure pct00014
표 6. 담체로서 Lactohale ®에 의한 입도 분포
Figure pct00015
실시예 8
담체로서 다양한 양의 Lactohale®락토스(10 mg 및 20 mg)와의 두 개의 TRN-157 블렌드의 입도 분포를 먼저 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 블렌드를 제조한 후, 실시예 6에서 기술된 절차에 따라 입도 분포를 측정하였다. 결과는 표 8 및 9에 나타난 바와 같이 50 g TRN-157에 대해 10 mg의 락토스의 경우가 훨씬 더 높은 미세 입자 분율을 나타냈다. 10 mg 대 20 mg 락토스를 지닌 TRN-157에 대한 보다 우수한 FPF는 TRN-157와 모메타손의 블렌드에서도 우수하였다.
표 8. 20 mg Lactohale ® 와의 TRN -157 블렌드
Figure pct00016
표 9. 10 mg Lactohale ® 와의 TRN -157 블렌드
Figure pct00017
실시예 9
블렌드 안정성
안정성 연구는 TRN-157뿐만 아니라 모메타손 둘 모두의 화학적 안정성 및 물리적 성질, 예컨대 외관, 입도 분포 및 물 함량을 살펴보는 것이다. 다양한 양의 TRN-157 및 모메타손을 갖는 상이한 블렌드를 실시예 2 및 실시예 4에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 이후, 블렌드를 온도 및 습도가 제어되는 챔버에 넣었다. 이후, 상이한 사전설정된 시점(1주, 2주, 1개월, 3개월 등)에서 캡슐을 꺼내고, 샘플을 HPLC로 분석하고, 분해 정도를 측정하기 위해 원래 물질과 비교하였다. 또한, 입도 분포를 실시예 6에서 기술된 절차에 따라 특정하였다. 결과는 표 10에서 예시되는 바와 같이, 블렌드는 적어도 2주 동안 실온에서 80℃까지 매우 안정함을 나타내었다. 또한, 입도 분포는 표 11에 나타나 있고, 도 2a-b에 도시되어 있는 바와 같이 시험된 모든 온도 및 습도 조건에서 1개월 후 변동되지 않았다. 흥미롭게도, TRN-157에 대한 FPF는, 단독으로 사용된 경우에 비해 그것이 모메타손과의 블렌드로 있는 경우에 35 - 40%에서 > 60%로 개선되었고, 모메타손에 대한 FPF 또한 > 60%로 높았다(표 11에서 초기 시점에서 FPF 참조). 이론에 의해 결부되지 않고, TRN-157 및 모메타손은 상호작용하고, 서로에 대해 추가의 담체로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다.
표 10. 다양한 온도 조건에서 TRN -157/ 모메타손 블렌드의 안정성
Figure pct00018
표 11. 다양한 온도 조건에서 입도 분포 안정성
Figure pct00019
하기 표 12에 열거된 추가의 블렌드는 또한 25℃/60%RH 및 40℃/75% RH 조건에서의 안정성 연구의 일부이고, 일정 시점에서의 화학적 안정성 및 입도 분포를 평가하고 있으며; 현재까지의 결과는 표 11 및 12에 제시된 결과와 유사하다.
표 12. 안정성에 대해 평가되는 블렌드
Figure pct00020
분말인 블렌드는 DPI 디바이스에 사용되는 타입의 캡슐에 저장되어 있다. 25℃/60%RH에서 12개월 저장 후, 캡슐내 분말은 응집 또는 외래 미립물질 없이 백색의 자유-유동 분말로 남아 있으므로 물리적으로 안정하였다. 블렌드의 칼 피셔(Karl Fischer) 분석은 ~4.8%의 초기 물 함량(주로 락토스 담체로부터 나옴)을 제시하였다. 물 함량은 12개월 후 모든 블렌드에 대해 초기 시점의 0.6%내에 있으며, 이는 유의한 물 흡수 없음을 나타낸다. 모든 블렌드는 매우 화학적으로 안정하였으며, 관련 물질(예를 들어, 분해물)을 나타내는 모든 피크는 정량 한계 미만으로 검출되지 않거나, 모든 시점에서 ≤ 0.1%로 검출된다. 100 LPM에서 측정된 RS01 캡슐 DPI(Plastiape)에서 2.4초의 임계 유량 제어기 시간으로 4L의 공기를 끌어오는데 전달된 용량은 다른 블렌드에 대해 ~70%이었고, 12개월 안정성 기간 동안 감소하는 경향은 없었다. 공기 역학적 입도 분포는 약 2.4 ㎛에서 다양한 블렌드에서 TRN-157 및 모메타손에 대해 유사하였고, 12 개월에 약간, 예를 들어, 0.4 ㎛ 증가하였다. 하기 표 13 및 14는 7-스테이지 NGI 및 예비-분리기로 측정한, 각 시점(25℃/60% RH 저장)에서 각 블렌드의 TRN-157 및 모메타손에 대한 FPF를 나타낸다. 결과는 상이한 블렌드들 간에 다소 차이가 있었지만(특히 초기 시점과 관련하여), 일반적으로 초기에서 마지막 12개월 시점까지 단지 약 10% 또는 그 미만의 감소가 있었다.
표 13. 블렌드에서 TRN -157의 안정성
Figure pct00021
표 14. 블렌드에서 모메타손의 안정성
Figure pct00022
본 발명은 현재 바람직한 구체예를 참조하여 기술되었지만, 본 발명을 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 문맥으로부터 달리 명확해지지 않는 한, 본 발명의 임의의 단계, 요소, 구체예, 특징 또는 양태는 임의의 다른 것과 함께 사용될 수 있다. 인용된 수탁 번호 등을 포함하는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 및 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 포함되도록 구체적이고, 개별적으로 나타내어지는 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함된다. 용어 "본원에서"는 용어 "본원에서"가 있는 섹션 내에서만이 아니라, 본 특허 출원 어디에서든지를 나타낼 것이다.

Claims (40)

  1. (a) 화학식 I에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물 및 (b) 락토스를 포함하는 약제학적 조성물로서, 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물의 0.025 내지 4 중량%를 구성하고, 화학식 I의 화합물 및 락토스가 블렌드로 존재하고, 조성물이 건조 분말 흡입기로부터 분산가능한, 약제학적 조성물:
    Figure pct00023

    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 페닐 또는 티에닐로부터 선택되며, 이 둘 모두 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되고;
    R2는 독립적으로 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸, 1-알킬사이클로헥실, 1-하이드록시사이클로펜틸 또는 1-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고, 여기서 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸, 1-알킬사이클로헥실, 1-하이드록시사이클로펜틸 또는 1-하이드록시사이클로헥실은 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께 9-잔테닐이고, 9-잔테닐은 어느 하나 또는 둘 모두의 벤젠 고리 상에서 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되고;
    R3는 OH이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 저급 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아르알킬, 또는 아릴옥시알킬로부터 선택되고, 여기서 알콕시카보닐알킬 및/또는 아르알킬은 임의로 알킬, 알콕시, 할로, 또는 COOR 기로 치환되거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합되는 고리와 함께 임의로 아릴 또는 아릴옥시로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R은 저급 알킬이고;
    여기서 *, * *, 및 * * *은 각각 독립적으로 입체중심이고, 입체중심 *, **, 및 ***은 하기 조합 중 하나로 존재하고:
    (v) *가 (R)이고, **가 (R)이고, ***가 (S)이거나,
    (vi) *가 (S)이고, **가 (S)이고, ***가 (R)이거나,
    (vii) *가 (R)이고, **가 (S)이고, ***가 (R)이거나,
    (viii) *가 (S)이고, **가 (R)이고, ***가 (S)이고;
    X-는 약제학적으로 허용되는 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에 따른 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물이 하기 식의 화합물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    R1은 임의로 알킬, 알콕시, 또는 할로 기로 치환된 페닐이고;
    R2는 R1, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-알킬사이클로펜틸 또는 1-알킬사이클로헥실이고;
    R3는 H 또는 OH이고;
    R4 및 R5는 저급 알킬이고;
    X-는 N 원자의 양 전하와 결합되는 약제학적으로 허용되는 음이온을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 입체화학적으로 순수한 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 화합물이
    Figure pct00025

    (1S, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure pct00026

    (1R, 2S)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
    Figure pct00027

    (1R, 2R)-2-((R)-2'-사이클로펜틸-2'-하이드록시-2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 화합물(2)인, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 화합물이 화합물(3)인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 톨루엔설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 락토스가 시빙된 흡입 등급 락토스(sieved inhalation grade lactose)인, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 락토스가 1-15 ㎛의 X10, 50-100 ㎛의 X50 및 120-160 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 락토스가 9 ㎛의 X10, 69 ㎛의 X50 및 141 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 X90 ≤ 4.5 ㎛에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 입자 직경 분포가 X50 ≤ 2.5 ㎛로 추가로 특징되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 조성물의 0.025 내지 2.0 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 I의 0.05 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 코르티코스테로이드가 모메타손(mometasone)인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 모메타손이 ≤ 4 ㎛의 X90에 의해 특징되는 입자 직경 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 입자 직경 분포가 ≤ 2 ㎛의 X50에 의해 추가로 특징되는, 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 모메타손이 조성물의 2 내지 5 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 입자 직경의 상대 표준 편차(RSD)가 ≤ 5%인, 약제학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 락토스의 화학식 I의 화합물과의 블렌드가 ≥30%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 락토스의 화학식 I의 화합물과의 블렌드가 ≥50%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 락토스의 모메타손과의 블렌드가 ≥30%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 락토스의 모메타손과의 블렌드가 ≥50%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 락토스의 화학식 I의 화합물 및 모메타손과의 블렌드가 ≥30%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 락토스의 화학식 I의 화합물 및 모메타손과의 블렌드가 ≥50%의 미세 입자 분율(FPF)을 갖는, 약제학적 조성물.
  26. 제15항에 있어서, 모메타손이 조성물의 2.2 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 모메타손이 조성물의 4.4 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  28. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 조성물의 0.05 중량%를 구성하고, 모메타손이 조성물의 4.4 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  29. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 조성물의 2.0 중량%를 구성하고, 모메타손이 조성물의 2.2 중량%를 구성하는, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 락토스 및 임의로 모메타손을 필수적으로 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스 외에 어떠한 약제학적으로 허용되는 담체도 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도에서 적어도 1개월 동안 안정한, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도에서 적어도 6개월 동안 안정한, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도에서 적어도 1년 동안 안정한, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 캡슐로서, 캡슐이, 조성물이 대상체의 폐로 분산될 수 있는 건조 분말 흡입기에 삽입되기에 적합한, 캡슐.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 건조 분말 흡입기.
  37. 제15항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, (a) 화학식 I의 화합물을, 체적 평균 직경(VMD)이 5 ㎛ 미만이 될 때까지 미분화시키고, (b) 미분화된 화학식 I의 화합물을 락토스와 블렌딩하여 조성물 I을 제조하고, (c) 모메타손을 VMD가 5 ㎛ 미만이 될 때까지 미분화시키고, (d) 모메타손을 락토스와 블렌딩하여 조성물 II를 제조하고, (e) 블렌딩된 조성물 I 및 II를 합하여 최종 블렌드를 제조하는 것을 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 형성된 약제학적 조성물이 RSD ≤ 5%을 갖는 블렌드 균일성을 갖는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 조성물을 건조 분말 흡입기에 도입하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  40. 천식 또는 COPD가 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 건조 분말 흡입기로부터 치료학적 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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