CN104744480B - 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途 - Google Patents

7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104744480B
CN104744480B CN201510090125.2A CN201510090125A CN104744480B CN 104744480 B CN104744480 B CN 104744480B CN 201510090125 A CN201510090125 A CN 201510090125A CN 104744480 B CN104744480 B CN 104744480B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
disease
heptane
formula
cyclopentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510090125.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104744480A (zh
Inventor
J·R·菲斯特
G·累死库里欧
M·S·文卡特拉曼
张晓明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Theron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Theron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theron Pharmaceuticals Inc filed Critical Theron Pharmaceuticals Inc
Publication of CN104744480A publication Critical patent/CN104744480A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104744480B publication Critical patent/CN104744480B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂以及使用它们用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体‑介导的疾病，例如肺病。

Description

7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药 用途
本申请是申请日为2011年1月27日、申请号为201180014164.4、发明名称为“7-氮
Figure BDA0000675648200000012
双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本专利申请要求2010年1月28日提交的美国临时专利申请 61/336,952，和2010年9月24日提交的美国临时专利申请61/386,450 的优先权。那些专利申请的全部内容由此通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及7-氮
Figure BDA0000675648200000013
双环[2.2.1]庚烷衍生物，该衍生物的药物组合物，以及其治疗呼吸道的毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的用途。
发明背景
从周围神经***和中枢神经***中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两种主要类别的乙酰胆碱受体-烟碱乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体-的相互作用而影响很多不同的生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)属于具有7个跨膜域的G-蛋白质连接受体的超家族。存在5个mAChR的亚类，称为M1-M5，并且各自是不同基因的产物。这5个亚类各自显示出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布于其中它们介导很多生命功能的脊椎动物器官。毒蕈碱性受体同时可以介导抑制作用和兴奋性作用。例如，在位于气道中的平滑肌中，M3 mAChR介导收缩响应。关于综述，参见Caufield，Pharmac.Ther.58，319(1993)。
在肺中，mAChR已经局部化至气管和支气管、粘膜下腺和抗胆碱能中枢中的平滑肌。毒蕈碱性受体密度在抗胆碱能中枢中的密度最大，然后从粘膜下腺至气管再至支气管平滑肌密度依次降低。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎不存在。关于mAChR表达和在肺中的功能的综述，参见 Fryer和Jacoby，Am.J.Respir.Crit.Care Med.158，154(1998)。
三种亚类的mAChR已经确定为肺中重要的，M1、M2和M3mAChR。位于气道平滑肌的M3mAChR介导肌肉收缩。M3mAChR的刺激经由结合刺激性G蛋白质Gq/11(Gs)活化酶磷脂酶C，导致释放磷脂酰肌醇-4,5- 二磷酸，导致收缩性蛋白质的磷酸化作用。M3mAChR也可见于肺部粘膜下腺。这种M3mAChR集体的刺激产生粘液分泌。
M2mAChR占气道平滑肌上胆碱能受体集合的约50-80％。尽管仍不知道准确的功能，但是它们经由抑制cAMP的产生抑制气道平滑肌的含有儿茶酚胺能释放。神经元M2mAChR位于神经节后抗胆碱能上。在正常的生理条件下，神经元M2mAChR提供对乙酰胆碱从抗胆碱能释放的严格控制。抑制性M2mAChR也已经在一些物类的肺中的交感神经上证实。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，由此降低进入肺的交感神经输入。
M1mAChR发现于肺部抗胆碱能中枢，其中它们用于增强神经传递。这些受体也已经局部化至外周肺软组织，但是它们在软组织中的功能是未知的。
肺中毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能紊乱已经以多种不同的病理生理状态显现。特别地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，发炎条件使得丧失抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自动受体对供应肺部平滑肌的抗胆碱能的作用，引起乙酰胆碱释放增加然后刺激迷走神经(Fryer等人，Life Sci.64，449(1999))。该mAChR功能紊乱导致由M3mAChR的增加刺激介导的气道高敏性和高反应性。因此，有效mAChR拮抗剂的鉴定将用作这些mAChR-介导的疾病状态的治疗法。
COPD是不精确的术语，其包括多种渐进性健康问题，包括慢性支气管炎和肺气肿，并且它是全世界死亡率和发病率的主要原因。吸烟是形成COPD的主要风险因素；美国差不多5千万人仅吸烟，估计3,000 人已经养成每日习惯。因此，截止2020年，预计COPD会跃居成为全世界健康负担的前5位。吸入性反抗胆碱能生理作用治疗目前被认为是 COPD的一线治疗的“金本位”(Pauwels等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med. 163，1256(2001))。
尽管大量证据支持使用抗胆碱能治疗法治疗气道反应过度疾病例如COPD，但是相对很少的抗胆碱能化合物可用于临床的肺部指示。更具体地，在美国，抗乙酰胆碱(Atrovent；也作为与沙丁胺醇组合的可必特(Combivent))和噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)目前是市场上用于治疗反应过度性气道疾病仅有的吸入性抗胆碱能物质。尽管后者是有效的和长效抗毒蕈碱试剂，但是它作为与其它药理学试剂例如沙丁胺醇的组合是不可用的。这似乎是由于噻托溴铵在某些其它试剂存在下缺乏足够的化学稳定性。
因此，仍需要新型抗胆碱能试剂，即，抑制乙酰胆碱与其受体结合的试剂，其可以与其它药物共配制并且可以便利地施用，例如对于治疗反应过度性气道疾病例如哮喘和COPD时每日施用一次。
由于mAChR广泛分布于整个身体内，将抗胆碱能试剂局部和/或表面施用至呼吸道的能力是特别有利的，因为这允许使用较低剂量的药物。而且，设计具有长期作用时间、特别是保留在受体上或由肺保留的局部活性药物的能力，将避免不需要的副作用，该副作用在使用全身性抗胆碱能暴露时会出现。但是，其它毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病响应于全身性施用。因此，当适于治疗呼吸疾病、或当适于治疗非呼吸疾病时，用于呼吸疾病的药物治疗可以全身性施用。
发明概述
本发明提供用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的疾病的化合物，以及治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的疾病的方法，该方法包括施用有效量的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物。
本发明还涉及抑制乙酰胆碱与其受体结合的化合物。本发明还涉及在需要其的受试者中抑制乙酰胆碱与其受体结合的方法，该方法包括向前述受试者施用有效量的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物。
本发明还提供新型立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物，以及包含立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物、和可药用赋形剂、载体、或稀释剂的药物组合物。
在一种实施方案中，本发明提供具有由式(I)所示结构的化合物：
Figure BDA0000675648200000041
其中R1是任选取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的苯基或噻吩基；
R2是R1、环戊基、环己基、1-烷基环戊基或1-烷基环己基；
或R1和R2共同可以是在任一苯环或两个苯环都任选取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的9-呫吨基或9-羟基呫吨基；
或基团R1R2R3C可以是在任一苯环或两个苯环都任选取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的10-吩噻嗪基；
R3是H或OH；
R4和R5是低级烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷基或芳氧基烷基(后两者任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或基团COOR)或共同形成任选取代有芳基或芳氧基的五元环或六元环；
R是低级烷基；和
X-表示与N原子的正电荷缔合的可药用阴离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲烷磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根。 X-可以是单价或多价阴离子。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中该化合物是立体化学纯的。
在一种实施方案中，R1独立地选自任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基的苯基。在另一种实施方案中，R1是未取代的苯基。
在一种实施方案中，R2是环戊基。
在一种实施方案中，R3是OH。
在一种实施方案中，R4和R5独立地选自C1-C4烷基。在另一种实施方案中，R4和R5都是甲基。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(I)的化合物，任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(I)的化合物，任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案也可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明提供立体化学纯的由式(II)所示结构的化合物：
Figure BDA0000675648200000051
其中A独立地选自
–C(R1)(R2)(R3)，
其中R1独立地选自任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团的苯基或噻吩基，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基；
其中R2独立地选自苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基，其中苯基、噻吩基、环戊基、环己基、1-羟基环戊基或1-羟基环己基任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基；以及
其中R3是H或OH；
9-呫吨基或9-羟基呫吨基，其在任一苯环或两个苯环都任选取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基；和
10-吩噻嗪基，其在任一苯环或两个苯环都任选取代有烷基、烷氧基、卤素或COOR基团，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基；
R4和R5独立地选自低级烷基(例如C1-C4烷基)、烷氧基羰基烷基(例如–C1-C8烷基-O-(C＝O)-C1-C8烷基)、芳烷基(例如-C1-C8烷基-C6-C10芳基) 或芳氧基烷基(例如–C1-C8烷基-O-C6-C10芳基)，其中烷氧基羰基烷基和芳烷基可以任选地取代有烷基、烷氧基、卤素或基团COOR(例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基)或共同形成任选地取代有芳基(例如-C6-C10芳基)或芳氧基(例如-O-C6-C10芳基) 的五元环或六元环；
R是低级烷基；和
Figure BDA0000675648200000061
表示可药用阴离子，包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲烷磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根。X-可以是单价或多价阴离子。
在一种实施方案中，A是基团–C(R1)(R2)(R3)。在另一种实施方案中， R1独立地选自苯基，其任选地取代有烷基、烷氧基卤素或COOR基团，例如–C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、-F、-Cl、-Br、-I、或-C(＝O)-O-C1-C4烷基。在另一种实施方案中，R1是未取代的苯基。
在一种实施方案中，A是基团–C(R1)(R2)(R3)。在另一种实施方案中， R2是环戊基。
在一种实施方案中，A是基团–C(R1)(R2)(R3)。在另一种实施方案中， R3是OH。
在一种实施方案中，R4和R5独立地选自C1-C4烷基。在另一种实施方案中，R4和R5都是甲基。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(II)的化合物，任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(II)的化合物，任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
包括在本发明范围内的是式(I)或式(II)的化合物的每种活性的立体化学纯的异构体，包括结晶形式、无定形形式、水合物或溶剂合物。本发明包括每种分离的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物。
本发明还包括药药物制剂，其包含立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物和可药用载体或赋形剂，和任选的一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II) 的化合物。
在一种实施方案中，与本文公开的任何化合物缔合的可药用阴离子选自乙酸根、苯磺酸根(苯磺酸根)、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根(右旋樟脑磺酸根)、碳酸根、氯离子、氯茶碱(chlorotheophyllinate)、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根(乙二磺酸根)、乙烷磺酸根(乙磺酸根)、延胡索酸根、葡庚糖酸根(葡庚糖酸根)、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、谷氨酸根、己基间苯二酚酸根、羟基萘甲酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂硫酸根(丙酸酯月桂硫酸根)、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根(pamoate)、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、单宁酸根、酒石酸根、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)和三氟乙酸根。阴离子可以是单价或多价阴离子。
本发明还包括使用本发明化合物例如立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物用于治疗多种适应症的方法，所述适应症包括但不限于由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病。本发明还包括使用本发明化合物例如立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物用于治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD，也称为慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎、职业性肺疾病(包括肺尘症(例如黑肺病，硅肺病和石棉肺))、急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。可以用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗的其它非呼吸医学条件，包括但不限于，生殖泌尿道疾病例如急迫性尿失禁、膀胱过动症或逼尿肌活动过度以及它们的症状；胃食管反流病(GERD)；胃肠道紊乱例如肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度症和痢疾；等。
在另一种实施方案中，本发明包括下式的立体化学纯化合物：
Figure BDA0000675648200000081
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000082
的(1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000087
双环[2.2.1]庚烷；
Figure BDA0000675648200000083
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000084
的(1R，2S,)-2-((R)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000088
双环[2.2.1]庚烷；
Figure BDA0000675648200000085
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000086
的(1R，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000089
双环[2.2.1]庚烷；或
Figure BDA0000675648200000091
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000092
的(1S，2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000000911
双环[2.2.1]庚烷；
其中
Figure BDA00006756482000000912
是可药用阴离子。X-可以是单价阴离子或多价阴离子。各化合物可以任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括下式的立体化学纯化合物：
Figure BDA0000675648200000093
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000094
的(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000000913
双环[2.2.1]庚烷；
Figure BDA0000675648200000095
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000096
的(1R，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000000914
双环[2.2.1]庚烷；
Figure BDA0000675648200000097
带有阴离子
Figure BDA0000675648200000098
的(1S，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000000915
双环[2.2.1]庚烷；和
Figure BDA0000675648200000099
带有阴离子
Figure BDA00006756482000000910
的(1S，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000106
双环[2.2.1]庚烷；
其中
Figure BDA0000675648200000101
是可药用阴离子。X-可以是单价阴离子或多价阴离子。各化合物可以任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(1)、(2)、(3)和/或(4)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括立体化学纯形式的下式的具体化合物：
Figure BDA0000675648200000102
(1)(1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000107
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000103
(2)(1R，2S,)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000108
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000104
(3)(1R，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000109
双环[2.2.1]庚烷溴化物；和
Figure BDA0000675648200000105
(4)(1S，2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000001010
双环[2.2.1]庚烷溴化物。各化合物可以任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括立体化学纯形式的下式的具体化合物：
Figure BDA0000675648200000111
(5)(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000116
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000112
(6)(1R，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000117
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000113
(7)(1S，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000118
双环[2.2.1]庚烷溴化物；和
Figure BDA0000675648200000114
(8)(1S，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000119
双环[2.2.1]庚烷溴化物。各化合物可以任选地另外包括可药用载体或赋形剂，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含立体化学纯形式的下式化合物，或基本上包含(1)、(2)、(3)和(4)按任何比例的混合物，例如按1:1:1:1比例的混合物：
Figure BDA0000675648200000115
(1)(1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA00006756482000001110
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000121
(2)(1R，2S,)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000124
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000122
(3)(1R，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000125
双环[2.2.1]庚烷溴化物；
Figure BDA0000675648200000123
(4)(1S，2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000126
双环[2.2.1]庚烷溴化物。各化合物或混合物可以任选地基本上包含一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、 (6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(1)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(1)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(1)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(2)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(2)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(2)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(3)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(3)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(3)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(4)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(4)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(4)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(5)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(5)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(5)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案也可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(6)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(6)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(6)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(7)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(7)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(7)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在一种实施方案中，本发明包括分离的式(8)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括立体化学纯的式(8)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，本发明包括分离的立体化学纯的式(8)的化合物，任选地另外包括可药用赋形剂或载体，和任选地另外包括一种或多种其它治疗剂。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体 (mAChR)-介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的立体化学纯的式(I)或式(II)的化合物施用于需要这些治疗的受试者。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(1)，即化合物是(1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000151
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(2)，即化合物是(1R，2S,)-2-((R)-2’- 环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000152
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(3)，即，化合物是(1R， 2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000153
双环 [2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(4)，即化合物是(1S，2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000154
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(4)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(4)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(4)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(4)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(5)，即化合物是(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000161
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(6)，即化合物是(1R，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’- 苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000162
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(6)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(6)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物 (6)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物 (6)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(7)，即化合物是(1S，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000163
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(8)，即，化合物是(1S，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000164
双环 [2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是分离的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是立体化学纯的，并且任选地与可药用赋形剂组合。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在以上实施方案的任一种中，组合物可以任选地另外包括一种或多种其它治疗剂；这样的实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括抑制毒蕈碱性乙酰胆碱受体 (mAChR)-介导的疾病的方法，这是通过将足以部分或完全抑制该疾病的量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物施用于需要这种治疗的受试者而实现的。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(1)，即化合物是 (1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000171
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(1)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(2)，即化合物是(1R，2S,)-2-((R)-2’-环戊基-2’- 羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000172
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(2)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(3)，即化合物是(1R，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000173
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(3)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(4)，即化合物是(1S，2S)-2-((R)-2’- 环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000174
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中化合物(4)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(4)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(5)，即化合物是(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000181
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(5)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(6)，即化合物是(1R， 2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000182
双环 [2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(6)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(6)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(7)，即化合物是(1S，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000183
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(7)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在该方法的一种实施方案中，施用的化合物是(8)，即化合物是(1S，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000184
双环[2.2.1]庚烷溴化物。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是分离的和立体化学纯的。在该方法的进一步的实施方案中，化合物(8)是分离的和立体化学纯的，并且与可药用赋形剂组合。在以上实施方案的任一种中，组合物可以任选地另外包含一种或多种其它治疗剂；这样的实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不是另一种化式(I)和/或式(II)的合物。
在以上方法的任一种中，毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)-介导的疾病可以选自呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD，也称为慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎、职业性肺疾病(包括肺尘症(例如黑肺病、硅肺病和石棉肺))，急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、生殖泌尿道疾病例如急迫性尿失禁、膀胱过动症或逼尿肌活动过度以及它们的症状；胃食管反流病(GERD)；胃肠道紊乱例如肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度症和痢疾；等。
在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(1)和(4) 按任何比例的混合物，例如按1:1比例的混合物。在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(2)和(3)按任何比例的混合物，例如按 1:1比例的混合物。在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(1)和(2)按任何比例的混合物，例如按1:1比例的混合物。在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(3)和(4)按任何比例的混合物，例如按1:1比例的混合物。前述组合物中的任一种可以任选地包含任选的另外的治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(1)和(3) 按任何比例的混合物，例如按1:1比例的混合物。在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其基本上包含(2)和(4)按任何比例的混合物，例如按 1:1比例的混合物。前述组合物中的任一种可以任选地包含任选的另外的治疗剂。前述实施方案可以任选地还增加限制条件，即一种或多种其它治疗剂不包括本文定义的化合物(5)、(6)、(7)和/或(8)，或其替代盐。前述实施方案还可以任选地增加限制条件，即一种或多种治疗剂不是另一种式(I)和/或式(II)的化合物。
在另一种实施方案中，本发明包括下式的化合物
Figure BDA0000675648200000191
外-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基-2’-苯基乙酰氧基)螺[双环o-[2.2.1]庚烷 -7,1’-吡咯烷]-1’-
Figure BDA0000675648200000192
阴离子，其中阴离子X-是可药用阴离子。
在另一种实施方案中，本发明包括下式的化合物
Figure BDA0000675648200000201
(外-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基-2’-苯基乙酰氧基)螺[双环-[2.2.1]庚烷 -7,1’-吡咯烷]-1’-
Figure BDA0000675648200000202
溴化物(9))。
在另一种实施方案中，本发明包括组合物，其包含化合物(9)和可药用赋形剂或载体，和任选地另外包含一种或多种其它治疗剂。在一种实施方案中，包含化合物(9)和可药用赋形剂或载体的组合物还包含一种或多种选自(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物。
本发明还包括使用单独的化合物(9)或其与其它试剂的组合并任选地包含可药用赋形剂或载体用于治疗多种适应症的方法，所述适应症包括但不限于由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病。本发明还包括使用单独的化合物(9)或其与其它试剂的组合并任选地包含可药用赋形剂或载体用于治疗以下疾病的方法：呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD，也称为慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎、职业性肺疾病(包括肺尘症(例如黑肺病，硅肺病和石棉肺))、急性肺损伤(ALI)、和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。可以用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗的其它非呼吸医学条件，包括但不限于，生殖泌尿道疾病例如急迫性尿失禁，膀胱过动症或逼尿肌活动过度以及它们的症状；胃食管反流病(GERD)；胃肠道紊乱例如肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度症和痢疾；等。
本文描述的一些实施方案陈述为“包含”或“包括”各种要素。在可替换的实施方案中，那些要素可以用过渡短语“基本上包含”或“基本上包括”作为应用于那些要素陈述。在进一步可替换的实施方案中，那些要素可以用过渡短语“包含”或“包括”作为应用于那些要素陈述。因此，例如，如果本文公开的组合物或方法包含A和B，“基本上包含A和B”的组合物或方法的可替换实施方案以及“包含A和B”的组合物或方法的可替换实施方案也被认为由本文公开。
附图说明
图1描述由本发明的某些化合物提供的大鼠中气道保护的百分比。
图2描述由本发明的某些化合物提供的豚鼠中气道保护的百分比。
发明详述
本发明提供用于治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)的化合物和方法。
定义
“受试者”、“个体”或“患者”表示单独的生物体，优选为哺乳动物，最优选为人。
用本文讨论的化合物和方法“治疗”疾病定义为施用一种或多种本文讨论的化合物、连同不连同另外的治疗剂，以便于减少或消除该疾病或该疾病的一种或多种症状，或延迟该疾病或该疾病的一种或多种症状的发展，或降低该疾病或该疾病的一种或多种症状的严重程度。用本文讨论的化合物和方法“抑制”疾病定义为施用一种或多种本文讨论的化合物、连同不连同另外的治疗剂，以便于抑制该疾病的临床表现，或抑制该疾病不利症状的表现。治疗和抑制之间的区别是，治疗在疾病的不利症状在受试者中表现出来之后进行，而抑制在疾病的不利症状在受试者中表现出来之前进行。抑制可以是部分的、基本上全部的、或全部的。本发明的化合物和方法可以施用于存在疾病的临床症状的发展的危险的无症状患者，从而抑制任何不利症状的出现。
本文讨论的化合物的“治疗用途”定义为使用一种或多种本文讨论的化合物治疗或抑制疾病，如上定义。“治疗有效量”的化合物是下述量的化合物：当施用于受试者时，该量足以减少或消除该疾病或该疾病的一种或多种症状，或延迟该疾病或该疾病的一种或多种症状的发展，或降低该疾病或该疾病的一种或多种症状的严重程度，或抑制该疾病的临床表现，或抑制该疾病不利症状的表现。治疗有效量可以在一次或多次施用中给出。
“烷基”意在包括饱和的直链、支链、环状、或直链和/或支链和/或环状的组合的、碳原子的烃链和/或环。在一种实施方案中，烷基具有1至 12个碳原子，即，C1-C12烷基。在另一种实施方案中，烷基具有1至8 个碳原子，即，C1-C8烷基。烷基与分子剩余物的连接点可以在该片段上的任何化学可行位置。
“烷氧基”表示基团–O-烷基，例如，-O-C1-C12烷基或–O-C1-C8烷基。
“低级烷基”与“C1-C4烷基”同义并且包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、丁基(Bu)、正丁基(nBu)、异丁基(iBu)、仲丁基(sBu)、叔丁基(tBu)、环丙基(cyclPr)、环丁基(cyclBu)、环丙基- 甲基(cyclPr-Me)和甲基-环丙基(Me-cyclPr)，其中C1-C4烷基可以经C1-C4烷基上的任何化合价连接于分子的剩余物。
“卤素”表示F、Cl、Br和I。
“芳基”表示芳族烃，例如C6-C10芳族烃，包括但不限于苯基和萘基。
“芳氧基”表示基团–O-芳基。
“芳烷基”表示基团–烷基-芳基。
“芳氧基烷基”表示基团–烷基-O-芳基。
烷氧基羰基烷基”表示基团–烷基-(C＝O)-O-烷基。
“分离的”表示已经在减少不需要组分的化学意义上纯化的化合物。分离可以为约80％纯或至少约80％纯、约90％纯或至少约90％纯、约 95％纯或至少约95％纯、约98％纯或至少约98％纯、约99％纯或至少约 99％纯、约99.5％纯或至少约99.5％纯、或约99.9％纯或至少约99.9％纯。分离百分比优选为重量百分比，但是也可以是摩尔百分比。当计算分离纯度的百分比时，不包含所需的组分，例如可药用赋形剂、药物载体、或另外的治疗剂。
“立体化学纯的化合物”表示化合物的制剂，其在两种或更多种可能的立体异构体中基本上包含一种立体异构体。立体化学纯的化合物具有约80％或至少约80％的单一立体异构体、约90％或至少约90％的单一立体异构体、约95％或至少约95％的单一立体异构体、约98％或至少约 98％的单一立体异构体、约99％或至少约99％的单一立体异构体、约99.5％或至少约99.5％的单一立体异构体、或约99.9％或至少约99.9％的单一立体异构体。立体化学纯度百分比优选为摩尔百分比，但也可以是重量百分比。当描述特定立体异构体为立体化学纯，或描述包含、基本上由立体化学纯的化合物组成、或由立体化学纯的化合物组成的组合物时，表示化合物的制剂具有约80％或至少约80％的参考立体异构体，约90％或至少约90％的参考立体异构体、约95％或至少约95％的参考立体异构体、约98％或至少约98％的参考立体异构体、约99％或至少约99％的参考立体异构体、约99.5％或至少约99.5％的参考立体异构体、或约 99.9％或至少约99.9％的参考立体异构体。
例如，在包含25mg的β-丙氨酸、25mg的D-丙氨酸、和50mg的 L-丙氨酸的混合物中，其中β-丙氨酸和D-丙氨酸是不需要的组分，所需组分L-丙氨酸的分离百分比将为50％。L-丙氨酸在相同混合物中的立体化学纯度百分比将为66.7％，基于2-氨基丙酸(即，丙氨酸；β-丙氨酸是 3-氨基丙酸并且不是丙氨酸的立体异构体)的全部立体异构体的总量计算。(全部三种分子都具有相同的分子量，重量百分比和摩尔百分比均在该实施例中得到相同的百分比)。例如，添加1克可药用载体和50mg维他命C(其中可药用载体和维他命C是组合物的所需另外组分)将不会影响关于L-丙氨酸计算的分离百分比或立体化学纯度百分比。
术语“活性M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂”和“活性M3mAChR 拮抗剂”是同义的并且用于表示化合物的IC50小于5纳摩尔或小于约5 纳摩尔，优选为小于3纳摩尔或小于约3纳摩尔，更优选为小于1纳摩尔或小于约1纳摩尔，又更优选为小于0.5纳摩尔或小于约0.5纳摩尔，再更优选为小于0.3纳摩尔或小于约0.3纳摩尔，通过以下实施例2中描述的毒蕈碱性受体放射性配体结合实验测得。
当涉及化合物时，“其替代盐”表示化合物的补偿离子可以替代物另一补偿离子。例如，化合物(5)，即(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’- 苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000231
双环[2.2.1]庚烷溴化物的可能的替代盐，包括相应的氯化物：(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000232
双环[2.2.1]庚烷氯化物；相应的甲苯磺酸盐：(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000242
双环 [2.2.1]庚烷甲苯磺酸盐；等。
本文使用的“基本上包含”意在限制所述的指定物质或步骤，并且也允许包括任何未陈述的物质或步骤，该未陈述的物质或步骤不会本质上影响组合物或方法的基本特征。因此，基本上包含化合物(1)的组合物将不包括任何其它的mAChR拮抗剂化合物，例如化合物(2)-(8)，使其不存在于混合物中，但是一种或多种适用于预定施用路径的可药用赋形剂或载体(例如，经吸入施用的可药用赋形剂或载体，经注射施用的可药用赋形剂或载体，或经口服施用而施用的可药用赋形剂或载体)将不会排除在基本上包含化合物(1)的组合物之外，即使并未明确陈述这样的可药用赋形剂或载体。
应该理解，式(I)和式(II)描述的结构表示结合了如下说明的7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇部分的可能的四种异构体的至少四种可能的立体异构体。
Figure BDA0000675648200000241
如果存在另外的立体中心，例如，如果对于基团-C(R1)(R2)(R3)，由 R1、R2和R3取代的碳原子是不对称的，那么将总共出现至少八个不同的非对映异构体。
如果R4和R5基团是不同的，那么另外的立体异构体可以在季铵化步骤中产生。
包括在本发明范围内的是受试者化合物的全部的活性异构体、活性异构体的混合物、结晶形式、无定形形式、水合物或溶剂合物。
本文所绘制的化学结构和本文列出的化学名称应理解为包括所有的同位素异数体(isotopologues)。同位素异数体是仅在同位素组成上不同的分子实体(同位素置换的数目)，例如CH4、CH3D、CH2D2等，其中“D”是氘，即，2H。同位素异数体可以在结构中的任何或所有原子具有同位素置换，或可以具有存在于结构中的任何或全部位置的天然丰度的原子。
本文描述的本发明的各种实施方案陈述为“包含”或“包括”各种要素。在可替换的实施方案中，那些要素可以用过渡短语“基本上包含”或“基本上包括”作为应用于那些要素陈述。在进一步可替换的实施方案中，那些要素可以用过渡短语“包含”或“包括”作为应用于那些要素陈述。因此，例如，如果本文公开组合物或方法包含A和B，“基本上包含A和B”的组合物或方法的可替换实施方案以及“包含A和B”的组合物或方法的可替换实施方案也被认为是由本文公开。
制备方法
式(I)和式(II)的化合物可以通过应用适当的合成过程获得，该过程中的一些说明于以下仅针对说明目的的方案中。
如方案1概述，式(I)的所需化合物和式(II)的某些化合物可以通过酯 1与适当的N-Boc保护的氨基醇2的酯交换反应制备。所得酯3的酸处理得到仲胺4，仲胺4通过使用还原性胺化过程的N-烷基化转化为叔胺 5。最后，氨基酯5的叔氮与烷基或芳烷基溴化物的季铵化作用得到式(I) 的化合物。
方案1
Figure BDA0000675648200000251
其中R1和R2是苯基或2-噻吩基，R3是OH的酯1可商购。酯1可以通过乙醛酸芳基酯(即PhCOCOOMe)与环烷基格氏试剂的反应制备，其中R1是苯基或噻吩基，R2是环烷基，R3是OH。也已经制备了其中 R3不是OH的酯。这种有机金属试剂向手性芳基乙醛酸酯的非对映选择性加成得到光学活性产物，这已经被描述(Tetrahedron Letters 29， 2175(1988))。
甲酯1与Boc-保护的氨基醇2的形成氨基酯3的酯交换反应使用催化量的强碱例如氢化钠、甲醇钠等在适当的惰性溶剂例如正庚烷或甲苯中在足以允许通过蒸馏分离形成的甲醇的温度下进行。
在其中基团A或R1R2R3C是10-吩噻嗪基的情况下，所需酯3通过使10-氯羰基吩噻嗪与氨基醇2在碱的存在下反应制备。
Boc保护基团的除去通过用酸处理得到仲胺4进行。
R4基团，例如甲基，通过用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠的还原性胺化引入，如描述于J.Org.Chem.61，3489-3862(1996)，从而得到叔胺5。
最后，在惰性溶剂中用式R5X的化合物处理叔胺得到式(I)的季铵化合物。
螺氮
Figure BDA0000675648200000261
化合物可以由仲胺4通过用二卤代烷烃例如1,4-二氯丁烷或 1,5-二溴戊烷在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下在适当的溶剂中处理制备，其中R4和R5共同形成5-元或6-元环。
描述于U.S.4,353,922和J.Pharm.Sci.74，208-210(1985)的方法并未提供本发明的化合物，因为这些方法提供的是化合物的混合物而非分离的化合物。例如，起初认为该方法产生本文描述的化合物(3)、(4)、(6) 和(8)的混合物。但是，更新的研究已经最终证实了，关键的分子内环氧化物开环步骤经无先例的顺式(非反式)机理进行，得到外氨基醇中间体；参见J.Org.Chem.59，1771-1778(1994)和Org.Lett.1，1439-1441(1999)。因此，报告于J.Pharm.Sci.74，208-210(1985)(RS-11635，四种不同的非对映异构体的混合物而非立体化学纯的化合物)化合物4的内立体化学是不正确的，而J.Pharm.Sci.74，208-210(1985)的化合物4实际上是本文描述的化合物(1)、(2)、(5)和(7)的混合物。
实施例部分列出的过程首次证实如何合成式(I)的全部八个可能的单独的非对映异构体，其中基团R1R2R3C的碳原子是不对称碳。
疾病应服从于用本发明的化合物治疗。
本文公开的化合物和方法可以用于治疗各种疾病，特别是由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病。这些疾病包括但不限于，呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD，也称为慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎。疾病也包括但不限于，职业性肺疾病(包括肺尘症(例如黑肺病、硅肺病和石棉肺))、急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。
可以用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗的其它非呼吸医学条件，包括但不限于，生殖泌尿道疾病例如急迫性尿失禁、膀胱过动症或逼尿肌活动过度以及它们的症状；胃食管反流病(GERD)；胃肠道紊乱例如肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度症和痢疾；等。
使用方法
本发明的化合物、药物组合物和方法可以用于治疗和/或抑制毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病，在一种特定的实施方案中，用于治疗和/ 或抑制呼吸道的毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病。特别地，本发明的化合物、药物组合物和方法可以用于治疗和/或抑制慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、慢性支气管炎和/或肺气肿。
对于治疗呼吸疾病，化合物和药物组合物优选地以可以吸入的形式施用，例如以气溶胶、薄雾、喷雾或粉末的形式。在一种实施方案中，化合物或药物组合物以适用于吸入的形式施用。适用于吸入的形式可以是颗粒、气溶胶、粉末或液滴，其平均大小为约10μm直径或更小，优选为约0.1μm至约5μm，或为约1μm至约5μm。参见，例如，Hickey， Anthony J.编辑，Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology，第2版， New York：MarcelDekker，2004，particularly Part Two on Methods of Generation，Administration，andCharacterization of Aerosols。通常，约 2/3、优选为80％、更优选为90％的颗粒、气溶胶、粉末或液滴将落在指定的大小范围内。例如，当指定液滴的直径为约1μm至约5μm时，2/3、优选为约80％、更优选为约90％的液滴的直径将落在约1μm至约5μm 的范围内。
化合物或药物组合物可以按适宜于吸入的形式递送，其中使用各种类型的吸入剂，例如雾状吸入剂、定量吸入剂或干燥粉末吸入剂(DPI)。化合物或药物组合物可以通过由受试者或患者主动吸入，或通过人工呼吸(如果受试者或患者需要辅助呼吸)而递送。
本文描述的化合物可以作为药物组合物通过与添加剂例如可药用赋形剂、可药用载体、和可药用媒介物配制而配制成制剂。适宜的可药用赋形剂、载体和媒介物包括加工试剂和药物递送调节剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、白明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、葡萄糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其任何两种或更多种的组合。其它适宜的可药用赋形剂描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)和“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，第20版(2003)和第21版(2005)，其通过引用并入本文。
药物组合物可以包含单位剂量制剂，其中单位剂量是足以具有治疗或抑制效果的剂量。单位剂量可以足以作为单一剂量具有治疗或抑制效果。可替换地，单位剂量可以是在治疗或抑制病症过程中周期性施用的剂量。
包含本发明化合物的药物组合物可以按适宜于预期施用方法的任何形式，这包括，例如溶液、悬浮液或乳液。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液和乳液。可以用于本发明实践的液体载体包括，例如水、盐水、可药用有机溶剂、可药用油或脂肪等，以及其两种或更多种的混合物。液体载体可以包含其它适宜的可药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、营养物、缓冲液、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。适宜的有机溶剂包括，例如一元醇，例如乙醇，和多元醇例如二醇类。适宜的油包括，例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于肠胃外施用，载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯，十四烷酸异丙酯等。本发明的组合物也可以是微粒、微胶囊、脂质体胶囊等、以及其任何两种或更多种的形式。
可以使用缓释或控释施用体系，例如扩散控制基质体系或溶蚀性体系，如描述于例如：Lee，"Diffusion-Controlled Matrix Systems"，pp. 155-198以及Ron和Langer，“Erodible Systems”，pp.199-224，“Treatise on Controlled Drug Delivery”，A.Kydonieus编辑，Marcel Dekker，Inc.， New York 1992。基质可以是，例如可生物降解的物质，其可以自发地原位和体内降解，例如通过水解或酶裂解如通过蛋白酶降解。递送体系可以是，例如，天然存在的或合成的聚合物或共聚物，例如水凝胶的形式。具有可裂解连接基的示例性聚合物包括聚酯、聚原酸酯、聚酐、多糖、聚(磷酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、聚(酰亚氨基碳酸酯)和聚(磷腈)。
本发明的化合物可以在包含所需的常规无毒的可药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂中肠、口服、肠胃外、舌下、通过吸入(例如作为薄雾或喷雾)、直肠或局部施用。例如，适当的施用模式包括口服、皮下、经皮肤、经粘膜、离子导入(iontophoretic)、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内(例如经鼻粘膜)、眼内、硬膜下、***、直肠、肠胃等，并且直接到达具体或受影响的器官或组织，例如肺或膀胱。局部施用也可以包括使用经皮肤施用例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内注射、肌肉注射、胸骨内注射 (intrasternal injection)或滴注技术。化合物与适于所需施用路径的可药用载体、辅料和媒介物混合。针对本文使用描述的化合物可以按以下形式施用：固体形式、液体形式、气溶胶形式，或片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒、注射剂、霜剂、溶液、栓剂、灌肠剂、结肠灌注、乳液、分散体、食物混合料、或其它适当的形式。化合物也可以按脂质体制剂的形式施用。化合物也可以作为前药施用，其中前药在治疗的受试者中经历转换为治疗有效的形式。其它施用方法是本领域已知的。
可注射制剂，例如，灭菌的可注射的水性或油性悬浮液可以根据本领域公知常识使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。灭菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的可注射溶液或悬浮液，例如，作为在丙二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中的是水，Ringer's溶液，和等渗压氯化钠溶液。而且，灭菌的不易挥发的油常规用作溶剂或悬浮介质。针对该目的，可以使用任何刺激性小的不易挥发的油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。而且，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
用于口服施用的固体剂量形式可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、和颗粒。在这样的固体剂量形式中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，所述惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉。这样的剂量形式也可以包括除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式也可以包括缓冲剂。片剂和丸剂可以另外地用肠包衣制备。
用于口服施用的液体剂量形式包括可药用乳液、溶液、悬浮剂、糖浆和包含通常用于本领域的惰性稀释剂例如水的酏剂。这样的组合物也可以包括辅料，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，环糊精以及甜味料、调味品、和香味剂。
本发明的化合物也可以按脂质体的形式施用。如本领域已知，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散于含水介质的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学可接受和可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，呈脂质体形式的本发明组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott编辑，Methods in Cell Biology，Volume XIV， Academic Press，New York，N.W.，p.33及以下(1976)。
在本发明某些实施方案中，本发明的制剂和标本、以及用于本发明方法的制剂和标本是灭菌的。灭菌的药物制剂根据本领域技术人员已知的药物等级灭菌标准(UnitedStates Pharmacopeia Chapters 797，1072和 1211；California Business&ProfessionsCode 4127.7；16California Code of Regulations 1751，21Code of FederalRegulations 211)混配或制造。
本发明也提供用于治疗或抑制毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病的物质的制品和药盒。本发明也提供包括本发明化合物中任何一种或多种的药盒。在一些实施方案中，本发明的药盒包括本文描述的容器。
另一方面，药盒可以用于本文描述的任何方法，包括，例如治疗具有毒蕈碱性受体-介导的疾病的个体，或抑制个体中的毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病。
可与载体物质组合以制备单一剂量形式的活性成分的量将根据活性成分所施用的主体和具体施用方式而变化。但是，应该理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、体面积、身高体重比(BMI)、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用路径、***速率、药物组合、以及经历治疗的特定疾病的类型、进展、和严重性。通常构造并施用选择的药物单位剂量，以提供药物在血液、组织、器官、或身体的其它靶向部位中的限定的最终浓度，或者提供药物对具体部位例如肺的限定剂量。治疗有效量或对于所给情形的有效量可以通过常规实验容易确定并且为本领域技术人员所知并且可由普通临床医生判断。
本文描述的可使用的化合物的剂量的实例是以下剂量范围内的有效量：约0.1μg至约10mg每千克体重、约0.1μg至约5mg每千克体重、约0.1μg至约1mg每千克体重、约0.1μg至约0.5mg每千克体重、约0.1μg至约100μg每千克体重、约0.1μg至约50μg每千克体重、约0.1μg至约10μg每千克体重或约1μg至约10μg每千克体重。当口服或通过吸入施用时，剂量的实例是以下剂量范围内的有效量：约0.001mg 至约0.01mg、或约0.01mg至约0.1mg、或约0.1mg至约1mg、或约 1mg至约10mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约1g。优选的固定剂量包括约0.005mg、约0.01mg、约0.018mg、约0.02mg、约 0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.1mg、约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约50mg、约80mg或约100mg，与体重无关。但是，应知道小儿科患者可能需要较小的剂量，并且根据疾病的严重性和患者的条件，剂量可能变化。化合物优选为每日施用一次，但是可以每日施用两次、三次或四次，或每隔一日一次，或每周一次或两次。
本发明的化合物可以按单一日剂量施用，或每日总剂量可以分成每日两次、三次或四次的剂量施用。
当作为液体配制时，本文描述的化合物的浓度将通常为约0.01 mg/ml至约0.1mg/ml或约0.1mg/ml至约1mg/ml，但是也可以为约1 mg/ml至约10mg/ml或约10mg/ml至约100mg/ml。当作为固体配制时，例如作为片剂或作为吸入的粉末，表示为化合物重量除以总重量的浓度将通常为约0.01％至约0.1％、约0.1％至约1％、约1％至约10％或约10％至约100％。
尽管本发明的化合物可以作为单独的活性药物试剂施用，但是它们也可以与用于治疗或抑制毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病的一种或多种其它试剂组合使用。与本发明的化合物组合使用的另外试剂的实例包括但不限于，其它乙酰胆碱受体抑制剂，例如异丙托铵和噻托溴铵；或一种或多种抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、解充血剂或止咳剂。另外的试剂可以在相同的药物组合物中同时施用，在不同的药物组合物中同时施用，或在不同时间施用。具体试剂包括但不限于，皮质类固醇例如丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、布***(budesonide)、二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、环索奈德(ciclesonide)，或糠酸莫米松 (mometasone furoate)；β2-肾上腺素受体拮抗剂例如沙丁胺醇、沙美特罗 (salmeterol)和奥西那林(metaproterenol)；止咳剂(咳嗽抑制剂)例如可待因或dextromorphan；和茶碱。所需组合可以根据另外的治疗益处、潜在的副作用、和本领域技术人员已知的其它考虑确定。一些试剂可以与本发明的化合物组合用于经吸入施用，而另一些可以经其它施用路径施用。
当另外的活性试剂与本发明的化合物组合使用时，另外的活性试剂可以通常以Physicians’Desk Reference(PDR)第53版(1999)中指示的治疗量使用，或作为本领域技术人员已知的这种治疗有用量使用，通过引用并入本文。
本发明的化合物和其它治疗活性试剂可以按推荐的最大临床剂量或以较低剂量施用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以变化，由此根据施用路径、疾病严重性以及患者的反应获得所需的治疗响应。当与其它治疗剂组合施用时，治疗剂可以作为在相同或不同时间给予的单独组合物配制，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。
式(I)和式(II)的化合物，以及化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7) 或(8)，由于存在季氮，是带正电荷的，因此将与负电补偿离子缔合。任何可药用阴离子可以与本发明的化合物一起使用，例如描述于以下的那些：Berge等人，J.Pharm.Sci.66:1(1977)；Bighley等人，“Salt Forms of Drugs and Absorption,”in Swarbrick J，Boylan JC编辑Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 13，New York，NY:Marcel Dekker； 1996:453-499；和Paulekuhn等人，J.Med.Chem.50:6665(2007)。阴离子可以是单价的(即，-1的电荷)或多价的(例如，-2、-3等电荷)。可药用阴离子包括但不限于，乙酸根、苯磺酸根(苯磺酸根)、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根(右旋樟脑磺酸根)、碳酸根、氯离子、氯茶碱、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根 (乙二磺酸根)、乙烷磺酸根(乙磺酸根)、延胡索酸根、葡庚糖酸根(葡庚糖酸根)、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、谷氨酸根、己基间苯二酚酸根、羟基萘甲酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂硫酸根(丙酸酯月桂硫酸根)、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、单宁酸根、酒石酸根、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)、和三氟乙酸根。如果需要，多价阴离子可以用于单一制剂；例如，一微摩尔化合物(1)可以与半微摩尔氯离子和半微摩尔溴离子结合。
式(I)和式(II)的化合物，以及(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8) 的化合物，具有单一形式的正电荷，即，它们是单价阳离子。阴离子与单一电荷的(单价)阳离子的化学计量比将取决于阴离子的化合价；例如，当阴离子是单价阴离子例如Br-时，阳离子：阴离子的比率将为1:1；当阴离子是二价阴离子例如硫酸根(SO4 2-)时，阳离子：阴离子的比率将为2:1，以此类推。
实施例
实施例1
合成方法
实施例1.1
(±)-外-7-[(叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(±)-内-7-[(叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇
Figure BDA0000675648200000341
将钯碳(10％，1.55g)和甲酸铵(2.48g，39.3mmol)添加到(±)-外-7-(苯基甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(±)-内-7-(苯基甲基)-7-氮杂双环 [2.2.1]庚-2-醇(1.55g，7.63mmol)在干燥甲醇(51mL)中的混合醇的搅拌溶液中。将所得悬浮液在回流温度搅拌20-30min。完成之后，通过使反应混合物过滤通过硅藻土(Celite)层移除催化剂，然后用甲醇冲洗几次。真空浓缩滤液，向剩余物中添加无水四氢呋喃(17mL)然后添加二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，真空浓缩溶剂。将剩余物放入二氯甲烷中并用氢氧化铵的溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将剩余物通过快速柱层析纯化，得到醇(±)-外-7-[(叔 -丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(±)-内-7-[(叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(1.50g，95％)。
实施例1.2
(±)-7-[叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮
Figure BDA0000675648200000351
在氮气下，将Dess-Martin氧化剂(3.83g，9.03mmol)以几部分添加醇(±)-外-7-[(叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(±)-内-7-[(叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(1.50g，7.04mmol)在无水二氯甲烷(125mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空移除溶剂之后，用***研磨固体剩余物并过滤。用***洗涤固体几次，将滤液真空浓缩。剩余物通过快速柱层析纯化得到酮(±)-7-[叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(1.06g，71％)。
实施例1.3
(1S,4'R,5'R)-4',5'-二苯基-7-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯和(1R,4'R,5'R)-4',5'-二苯基-7-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000675648200000352
在氮气下，将(R,R)-二苯基乙二胺(1.14g，5.37mmol)添加到酮 (±)-7-[叔-丁氧基羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(1.06g，5.02mmol)在包含
Figure BDA0000675648200000353
分子筛的干燥二氯甲烷(17mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时。添加三乙胺(2.8mL)，然后通过过滤移除分子筛。真空浓缩滤液，将所得剩余物通过快速柱层析(醚/石油醚/Et3N，10:15:1至 15:10:1)纯化，先得到(1S,4'R,5'R)-4',5'-二苯基-7-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷 -2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯(992mg，49％)，然后得到(1R,4'R,5'R)-4',5'- 二苯基-7-氮杂螺-[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯(0.938g，46％)。
实施例1.4
(+)(1S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮
Figure BDA0000675648200000361
将(1S,4'R,5'R)-4',5'-二苯基-7-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯(992mg，2.45mmol)在0.1M H3PO4–THF(2:1，14,4mL)中的溶液在室温搅拌30min。然后用水稀释反应混合物，然后用醚萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，真空浓缩溶剂。所得剩余物通过快速柱层析纯化，得到酮(+)(1S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(496 mg，96％)；[α]22 D+74.2°(c 0.43，CHCl3)；1H NMRδ(CDCl3，400MHz) 4.56(t，1H)，4.25(d，1H)，2.47(dd，1H)，1.99(m+d，2+1H)，1.59(m， 2H)，1.46(s，9H)。
实施例1.5
(-)-(1R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮
Figure BDA0000675648200000362
在针对制备(+)(1S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮描述的过程之后，将二胺(1R,4'R,5'R)-4',5'-二苯基-7-氮杂螺[双环[2.2.1] 庚烷-2,2'-咪唑烷]-7-羧酸叔丁酯(938mg，2.31mmol)转化为(-)(1R)-7-(叔- 丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(468mg，96％)。[α]22 D-58.6°(c 0.11，CHCl3)；1H NMRδ(CDCl3，400MHz)4.56(t，1H)，4.25(d，1H)， 2.47(dd，1H)，1.99(m+d，2+1H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例1.6
(1S,2S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(1S,2R)-7-(叔- 丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇
Figure BDA0000675648200000371
将氧化铂(27mg)然后三乙胺(0.98mL，7.05mmol)添加到酮 (+)(1S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(496mg，2.35 mmol)在乙醇(1.2mL)中的搅拌溶液中。在真空下吹洗烧瓶，然后使用气球填充氢气。将反应混合物在室温搅拌48小时。通过使反应混合物过滤通过硅藻土层移除催化剂，然后用甲醇冲洗几次。真空浓缩滤液，将所得剩余物通过快速柱层析纯化，先得到(1S,2S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7- 氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(140mg，28％)，然后得到(1S,2R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(160mg，32％)。
实施例1.7
(1R,2R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和(1R,2S)-7-(叔 -丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇
Figure BDA0000675648200000372
在针对制备(1S,2S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇和 (1S,2R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇描述的过程之后，将酮(-)(1R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-酮(468mg，2.22 mmol)转化为(1R,2R)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(150 mg，32％)和(1R,2S)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(140 mg，30％)。
实施例1.8
(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BDA0000675648200000381
向(1R,2S)-2-羟基-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(68mg，0.32mmol)在5mL庚烷中的溶液中添加(R)-甲基-2-环戊基-2-羟基2-苯基乙酸酯(149mg，0.64mmol)然后添加催化剂NaH(8mg，作为在油中的 60％分散体)，将混合物在100℃搅拌20小时。添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过柱层析在硅胶上使用己烷 /乙酸乙酯作为洗脱液纯化，得到76mg作为油的所需产物， (1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7- 氮杂双环[2.2.1]庚烷。
同样制备的是：
(1S,2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1S,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1R,2R,)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1R,2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1S,2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1S,2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，和
(1R,2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
实施例1.9
(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure BDA0000675648200000391
向(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-(叔-丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(76mg，0.182mmol)中添加1mL的4N氢氯酸在二噁烷中的溶液，将混合物在室温搅拌0.5小时。将二噁烷在真空下移除，剩余物用氢氧化铵碱化至pH为10，用3x30mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到粗胺。向溶解于5mL二氯乙烷的胺中添加0.1mL甲醛溶液(37％w/v，在水中)然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.364mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。添加水，用3x 50mL二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗的叔胺，将粗的叔胺在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇/氨(90:9:1)作为洗脱液进一步纯化，得到46mg作为油的(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷。
同样制备的是：
(1S,2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1S,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1R,2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，
(1R,2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷,
(1S,2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷
(1S,2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，和
(1R,2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
实施例1.10
(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000402
双环[2.2.1]庚烷溴化物(2)
Figure BDA0000675648200000401
向(1R,2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(46mg，0.139mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中添加1mL 甲基溴溶液(2M，在醚中)。使所得混合物在室温放置48小时。将结晶的产物过滤出，干燥得到36mg作为白色结晶固体的(1R，2S,)-2-((R)-2’- 环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000403
双环[2.2.1]庚烷溴化物(2)，M.P.233-234℃，1HNMR：7.6(dd，2H)；7.4(m，2H)；7.28(m， 1H)；5.0(m，1H)；4.9(m，1H)；4.45(m，1H)；3.8(s，1H)；3.49(s，3H)； 3.28(s，3H)；3.0(m，1H)；2.5-2.2(m，4H)；1.9-1.3(m，10H)。
同样制备的是：
(1)，(1S，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000411
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.198-200℃，1HNMR：7.45(dd，2H)； 7.25(m，2H)；7.1(m，1H)；5.1(m，1H)；4.9(m，1H)；4.1(m，1H)；3.8(s， 1H)；3.23(s，3H)；3.0(s，3H)；2.8(m，1H)；2.3(m，4H)；2.8-1.2(m， 10H)；
(4)，(1S，2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000412
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.210-212℃，1HNMR：7.59(d，2H)； 7.36(t，2H)；7.3(m，1H)；5.4(m，1H)；4.8(m，1H)；5.6(m，1H)；3.6(s， 1H)；3.5(s，6H)；2.85(m，2H)；2.2(m，2H)；1.8-1.2(m，9H)；
(3)，(1R，2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure BDA0000675648200000413
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.232-233℃，1HNMR：7.59(d，2H)； 7.37(t，2H)；7.32(m，1H)；5.4(m，1H)；4.9(t，1H)；4.4(t，1H)；3.6(s， 1H)；3.56(s，3H)；3.46(s，3H)；3.0(m，2H)；2.3(m，1H)；1.9(m，1H)； 1.8-1.2(m，10H)；
(5)，(1R，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000414
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P。222-224℃，1HNMR：7.6(dd，2H)； 7.4(m，2H)；7.28(m，1H)；5.0(m，1H)；4.9(m，1H)；4.45(m，1H)；3.8(s，1H)；3.49(s，3H)；3.28(s，3H)；3.0(m，1H)；2.5-2.2(m，4H)； 1.9-1.3(m，10H)；
(7)，(1S，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000415
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.231-233℃，1HNMR：7.45(dd，2H)； 7.25(m，2H)；7.1(m，1H)；5.1(m，1H)；4.9(m，1H)；4.1(m，1H)；3.8(s， 1H)；3.23(s，3H)；3.0(s，3H)；2.8(m，1H)；2.3(m，4H)；2.8-1.2(m， 10H)；
(8)，(1S，2S)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000416
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.223-225℃，1HNMR：7.59(d，2H)； 7.36(t，2H)；7.3(m，1H)；5.4(m，1H)；4.8(m，1H)；5.6(m，1H)；3.6(s， 1H)；3.5(s，6H)；2.85(m，2H)；2.2(m，2H)；1.8-1.2(m，9H)；和
(6)，(1R，2R)-2-((S)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基 -7-氮
Figure BDA0000675648200000417
双环[2.2.1]庚烷溴化物，M.P.212-214℃，1HNMR：7.59(d，2H)；7.37(t，2H)；7.32(m，1H)；5.4(m，1H)；4.9(t，1H)；4.4(t，1H)；3.6(s， 1H)；3.56(s，3H)；3.46(s，3H)；3.0(m，2H)；2.3(m，1H)；1.9(m，1H)； 1.8-1.2(m，10H)。
实施例1.11
外-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基-2’-苯基乙酰氧基)螺[双环-[2.2.1]庚烷 -7,1’-吡咯烷]-1’-
Figure BDA0000675648200000422
溴化物(9)
Figure BDA0000675648200000421
向外-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1] 庚烷(151mg，0.479mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加1,4-二溴丁烷 (206mg，0.958mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(109mg，0.717 mmol)。将所得溶液在60℃搅拌20小时。蒸发冷却的溶液至干燥，将剩余的油用丙酮/乙酸乙酯研磨。所得固体从丙酮/乙酸乙酯中重结晶，将其过滤出并干燥得到44mg的所需产物，M.P.214-217℃，MS 370(M+)。
实施例2
生物学方法
本发明化合物对M3mAChR的拮抗作用通过以下体外和体内试验确定。
毒蕈碱性受体放射性配体结合试验：
放射性配体结合研究使用M3受体细胞匀浆按照所描述的(Peralta等人，The EMBOJournal 6，3923-3929，(1987))进行。用0.2nM[3H]4-DAMP 对测试配体(或标样)的培养使用人M3受体-表达细胞匀浆在22℃培养 120分钟。具体配体与受体的结合定义为，全部放射性配体结合与在过量未标记配体(10μM阿托品)存在下确定的非特定结合之间的差异。结果表示为，在各种浓度测试化合物存在下获得的对照特定结合的百分比 ((测得的特定结合/对照特定结合)x100)。
IC50值(引起对照特定结合的最大抑制的一半的浓度)和Hill系数(nH) 通过对用平均复制值使用Hill方程曲线拟合(Y＝D+[(A–D)/(1 +(C/C50)nH)]产生的竞争曲线的非线性回归分析确定，其中Y＝特定结合， D＝最小特定结合，A＝最大特定结合，C＝化合物浓度，C50＝IC50，nH＝斜率因子)。
抑制常数(Ki)使用Cheng-Prusoff方程计算(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝试验中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体与受体的亲和力)。斯卡查德图用于确定放射性配体Kd。
当通过以上方法测试时，本发明化合物的Ki值为0.1至100nM，如表1所示。
表1
Figure BDA0000675648200000431
Figure BDA0000675648200000441
支气管扩张剂效力和作用持续时间的研究；Einthoven大鼠模型：
支气管扩张剂效力和作用持续时间的研究使用雄性Sprague-Dawley 大鼠(200-350g)。将动物放在计量室中并通过放在计量室中不超过30 min而暴露于由LC Star喷雾器装置产生并由气体混合物(5％CO2、20％氧气和75％氮气)驱动的气溶胶。在计量室内，不限制动物自由，但是将其限制在约18平方英寸的地面面积的空间内。使动物适应计量室环境10min，然后用经吸入递送的测试化合物治疗动物。各测试化合物溶液在5至25分钟内雾化。在预定期间之后，根据研究的时间点，评价测试化合物对动物的药效。在开始肺部评价前30分钟，用戊巴比妥钠 (Nembutal，25mg/kg)麻醉动物。颈静脉***用于灌输支气管收缩剂乙酰甲胆碱(MCh)的盐水+10U/ml肝磷脂-填充的聚乙烯导管(PE-20)。颈动脉***10U/ml肝磷脂/盐水-填充的PE-50导管，该导管连接于用于测量血压和心率(CV效应)的压力传感器。然后将气管解剖开并***14G钢管，该钢管连接于用于测量肺阻力的压力传感器和连接于递送适当的潮气量并且以由动物重量确定的速率递送的恒定体积啮齿动物呼吸器装置。这在评价测试品的肺部和CV效应过程中用于大鼠通气。静脉内 MCh以足以引起未处理动物(由使用4只大鼠的前导性研究中的实验确定)中80％最大肺部收缩的剂量施用。肺部和CV对MCh的响应确定检品的效力、安全性和药效。
大鼠气道保护方案—MCh剂量响应：
测试化合物和对照(水)经吸入施用于雄性Sprague Dawley大鼠 (200-350g)。吸入给药通过将大鼠放在计量室中并使用Pari喷雾器使它们暴露于雾状药物溶液达25min来完成。然后使动物返回它们的笼子。每次使用之后通过用水洗涤来清洁计量室。
在给药后24小时和在开始肺部评价之前30分钟，用戊巴比妥钠 (Nembutal，50mg/mL，1mL/kg，IP)麻醉动物。然后将气管解剖开并***14G钢管，该钢管连接于压力传感器(用于测量肺扩张压力)和连接于递送适当的潮气量(2.5ml)并且按由动物重量确定的速率(60次呼吸/min) 的恒定体积啮齿动物呼吸器装置。颈动脉***5U/ml肝磷脂/盐水-填充的PE-50套管，该套管连接于用于测量血压和心率的压力传感器。颈静脉***盐水填充的聚乙烯导管(PE-10)，其用于递送支气管收缩剂乙酰甲胆碱(MCh)的大丸剂激发(boluschallenge)。在对之前剂量的响应返回基线之后，施用渐增的MCh静脉内剂量(1至300μg/kg)。肺扩张压力和血压使用带有AcqKnowledge软件的Biopac***记录。在通过颈椎脱位然后胸廓切开术的研究完成之后，使动物安乐死。
气道保护研究的结果如图1所示。表2显示对抗大鼠中乙酰甲胆碱 -引起的支气管狭窄的气道保护效果的体内效力(吸入后24h)和持续时间。
表2
化合物ID 效力(ID<sub>50</sub>) 持续时间
(1) ≥10μg/mL ++
(2) ≤3μg/mL +++
(3) ≤3μg/mL +++
(4) >10μg/mL +
(5)，(6)，(7)&(8) >100μg/mL -
-吸入后24h无活性
+<24h持续时间
++>24h持续时间
+++>48h持续时间
支气管扩张剂效力和作用持续时间的研究；Einthoven豚鼠模型：
支气管扩张剂效力和作用持续时间的研究使用雄性Dunkin Hartley 豚鼠(200-350g)。将动物放在计量室中并通过放在计量室中不超过30 min而暴露于由LC Star喷雾器装置产生并由气体混合物(5％CO2、20％氧气和75％氮气)驱动的气溶胶。在计量室内，不限制动物自由，但是将其限制在约18平方英寸的地面面积的空间内。使动物适应计量室环境10min，然后用经吸入递送的测试化合物治疗动物。各测试化合物溶液在5至25分钟内雾化。在预定期间之后，根据研究的时间点，评价测试化合物对动物的药效。在开始肺部评价前30分钟，用肌肉内克他命 (55.8mg/kg)、甲苯噻嗪(3.9mg/kg)和乙酰丙嗪(1mg/kg)麻醉动物。颈静脉***用于灌输支气管收缩剂乙酰甲胆碱(MCh)的盐水+10U/ml肝磷脂 -填充的聚乙烯导管(PE-20)。颈动脉***10U/ml肝磷脂/盐水-填充的 PE-50套管，该套管连接于用于测量血压和心率(CV效应)的压力传感器。然后将气管解剖开并***14G钢管，该钢管连接于用于测量肺阻力的压力传感器和连接于递送适当的潮气量并且以由动物重量确定的速率递送的恒定体积啮齿动物呼吸器装置。这在评价测试品的肺部和CV效应过程中用于豚鼠通气。静脉内MCh以足以引起未处理动物(由使用4只豚鼠的前导性研究中的实验确定)中80％最大肺部收缩的剂量施用。肺部和CV对MCh的响应确定检品的效力、安全性和药效。
豚鼠气道保护方案—MCh剂量响应：
测试化合物和对照(水)经吸入施用于雄性Dunkin Hartley豚鼠 (200-350g)。吸入给药通过将豚鼠放在计量室中并使用Pari喷雾器使它们暴露于雾状药物溶液达25min来完成。然后使动物返回它们的笼子。每次使用之后通过用水洗涤来清洁计量室。
在给药后24小时和在开始肺部评价之前30分钟，用肌肉内克他命 (55.8mg/kg)、甲苯噻嗪(3.9mg/kg)和乙酰丙嗪(1mg/kg)麻醉动物。然后将气管解剖开并***14G钢管，该钢管连接于压力传感器(用于测量肺扩张压力)和连接于递送适当的潮气量(2.5ml)并且按由动物重量确定的速率(100次呼吸/min)的恒定体积啮齿动物呼吸器装置。颈动脉***5U/ml肝磷脂/盐水-填充的PE-50套管，该套管连接于用于测量血压和心率的压力传感器。颈静脉***盐水填充的聚乙烯导管(PE-10)，其用于递送支气管收缩剂乙酰甲胆碱(MCh)的大丸剂激发。在对之前剂量的响应返回基线之后，施用渐增的MCh静脉内剂量(1至300μg/kg)。肺扩张压力和血压使用带有AcqKnowledge软件的Biopac***记录。在通过颈椎脱位然后胸廓切开术的研究完成之后，使动物安乐死。
气道保护研究的结果如图2所示。表3显示对抗豚鼠中乙酰甲胆碱 -引起的支气管狭窄的气道保护效果的体内效力(吸入后24h)和持续时间。
表3
化合物ID 效力(ID<sub>50</sub>) 持续时间
(1) 50μg/mL +++
(2) 5μg/mL +++
(3) 3μg/mL +++
+++>48h持续时间
通过确定引用在本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容为了所有目的完全通过引用并入本文，如同达到以下程度，即明确且个别地指出每个单独的出版物、专利、专利申请和公布的专利申请为了所有目的完全通过引用并入本文。
尽管前述本发明已经借助于针对清楚理解目的的说明和实施例在一些详述中描述，但是本领域技术人员应明白，可以进行某些变化和修改。除非不能从上下文清楚得出，否则本发明的任何步骤、要素、实施方案、特征或方面可以彼此组合使用。因此，不应该认为说明书和实施例限制本发明的范围。

Claims (12)

1.一种药物组合物，包含有效量的具有结合毒蕈碱性乙酰胆碱M3受体的IC50小于3纳摩尔的化合物，所述化合物具有以下结构式中一者表示的结构：
Figure 411292DEST_PATH_IMAGE001
具有阴离子X-的(1S, 2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure 830772DEST_PATH_IMAGE002
双环[2.2.1]庚烷；
Figure 306753DEST_PATH_IMAGE003
具有阴离子X-的(1R, 2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure 393657DEST_PATH_IMAGE002
双环[2.2.1]庚烷；
Figure 932611DEST_PATH_IMAGE004
具有阴离子X-的(1R, 2R)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure 839387DEST_PATH_IMAGE002
双环[2.2.1]庚烷；或
Figure 322321DEST_PATH_IMAGE005
具有阴离子X-的(1S, 2S)-2-((R)-2’-环戊基-2’-羟基2’-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮
Figure 450683DEST_PATH_IMAGE002
双环[2.2.1]庚烷，
其中阴离子X-是可药用阴离子。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中X-选自乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙、樟脑磺酸根、碳酸根、氯离子、氯茶碱、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根、乙烷磺酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、谷氨酸根、己基间苯二酚酸根、羟基萘甲酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、月桂硫酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、十八烷酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、单宁酸根、酒石酸根、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸根和三氟乙酸根。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中X-选自氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，甲烷磺酸根，苯磺酸根，和甲苯磺酸根。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中X-是溴离子。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物，还包含可药用赋形剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，还包含另外的治疗剂。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病选自生殖泌尿道疾病、急迫性尿失禁、膀胱过动症或逼尿肌活动过度以及它们的症状、胃食管反流病、胃肠道紊乱、肠易激综合征、憩室病、失弛缓症、胃肠运动过度症和腹泻。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病，其中所述毒蕈碱性乙酰胆碱受体-介导的疾病是呼吸疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述呼吸疾病选自呼吸道疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、鼻液溢、过敏性鼻炎、职业性肺疾病、肺尘症、黑肺病、硅肺病、石棉肺、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述呼吸疾病是慢性阻塞性肺疾病。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述呼吸疾病是哮喘。
CN201510090125.2A 2010-01-28 2011-01-27 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途 Active CN104744480B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33695210P 2010-01-28 2010-01-28
US61/336,952 2010-01-28
US38645010P 2010-09-24 2010-09-24
US61/386,450 2010-09-24
CN201180014164.4A CN102947309B (zh) 2010-01-28 2011-01-27 7-氮*双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180014164.4A Division CN102947309B (zh) 2010-01-28 2011-01-27 7-氮*双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104744480A CN104744480A (zh) 2015-07-01
CN104744480B true CN104744480B (zh) 2021-02-12

Family

ID=43928126

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510090125.2A Active CN104744480B (zh) 2010-01-28 2011-01-27 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途
CN201180014164.4A Active CN102947309B (zh) 2010-01-28 2011-01-27 7-氮*双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180014164.4A Active CN102947309B (zh) 2010-01-28 2011-01-27 7-氮*双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8426611B2 (zh)
EP (1) EP2528921B1 (zh)
JP (1) JP5833026B2 (zh)
KR (1) KR101781237B1 (zh)
CN (2) CN104744480B (zh)
AU (1) AU2011210829B2 (zh)
CA (1) CA2788364C (zh)
ES (1) ES2655083T3 (zh)
MX (1) MX2012008703A (zh)
WO (1) WO2011094434A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012008703A (es) 2010-01-28 2012-11-12 Theron Pharmaceuticals Inc Derivados de 7-azoniabiciclo [2.2.1] heptano, sus metodos de produccion y usos farmaceuticos.
WO2017120559A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
CN109503479A (zh) * 2018-12-03 2019-03-22 四川自豪时代药业有限公司 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法
CN112679510A (zh) * 2020-12-23 2021-04-20 山东鲁抗医药股份有限公司 一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL195520B1 (pl) * 1996-11-11 2007-09-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Enancjomerycznie czyste estry, farmaceutycznie dopuszczalna sól, sposób wytwarzania, środek leczniczy i zastosowanie enancjomerycznie czystych estrów
DE10216339A1 (de) * 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
UY28871A1 (es) * 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
EP1937230A4 (en) * 2005-08-02 2009-08-26 Glaxo Group Ltd M3-MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US20080275079A1 (en) * 2005-08-02 2008-11-06 Glaxo Group Limited M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
EP1905440A1 (de) * 2006-09-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen
MX2012008703A (es) 2010-01-28 2012-11-12 Theron Pharmaceuticals Inc Derivados de 7-azoniabiciclo [2.2.1] heptano, sus metodos de produccion y usos farmaceuticos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Synthesis and bronchodilator activity of endo -2- (2-cyclopentyl- 2-hydroxy-2-phenyl)acetoxy-7-methyl-7-azabicyclo-[2.2.1]heptane methobromide, a potent and Long-Acting Anticholinergic Agent";Jurg R. Pfister et al.;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;19850228;第74卷(第2期);第208-210页 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101781237B1 (ko) 2017-09-22
CN102947309A (zh) 2013-02-27
US20140249195A1 (en) 2014-09-04
JP2013518120A (ja) 2013-05-20
CN102947309B (zh) 2016-02-10
US9320731B2 (en) 2016-04-26
US20130059898A1 (en) 2013-03-07
KR20130004274A (ko) 2013-01-09
US20130157989A1 (en) 2013-06-20
EP2528921A2 (en) 2012-12-05
WO2011094434A3 (en) 2012-12-20
US20160296497A1 (en) 2016-10-13
CA2788364A1 (en) 2011-08-04
US8426611B2 (en) 2013-04-23
AU2011210829A1 (en) 2012-09-20
WO2011094434A2 (en) 2011-08-04
EP2528921B1 (en) 2017-10-18
JP5833026B2 (ja) 2015-12-16
US20120029044A1 (en) 2012-02-02
AU2011210829B2 (en) 2014-09-11
CN104744480A (zh) 2015-07-01
MX2012008703A (es) 2012-11-12
US8742131B2 (en) 2014-06-03
US8742134B2 (en) 2014-06-03
CA2788364C (en) 2017-10-31
ES2655083T3 (es) 2018-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5633382A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US9492440B2 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US5486526A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
CN104744480B (zh) 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制可药用途
US20070293527A9 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
JPH07503703A (ja) （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用
WO2010111136A2 (en) Aliskiren modulation of neurogenesis
CA2888024C (en) Fluorine substituted cyclic amine compounds and preparation methods, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US5639775A (en) 4-[4&#39;-piperodinyl or 3&#39;-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US20210145844A1 (en) Combination therapy for nicotine addiction
US20190112316A1 (en) Thiazolo[3,2-a] pyrimidinone and other heterobicyclic pyrimidinone compounds for use in medical therapy
US7550588B2 (en) Homotropanes with central nervous system activity
MXPA99003102A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant