KR20180070672A - 니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체 - Google Patents

니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체 Download PDF

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KR20180070672A
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빈센트 자콥 칼리쉬
리사 마리 프로스트
프레데릭 아서 브룩필드
존 피. 토스카노
스티븐 마틴 코트니
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카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드
더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

개시된 대상은 하기 도시된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 키트, 및 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 개시된 대상은 심부전을 치료하기 위해 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

니트록실 공여자로서의 N-히드록실술폰아미드 유도체
1. 배경기술
니트록실 (HNO)은 심부전 심장의 실험관내 및 생체내 모델에서 긍정적인 심혈관 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 생리학적 pH에서, 니트록실은 이량체화되어 차아질산이 되고, 이는 후속적으로 탈수되어 아산화질소가 된다. 이러한 준안정성 때문에, 치료 용도를 위한 니트록실은 전형적으로 공여자 화합물로부터 계내 생성된다. 니트록실을 공여할 수 있는 다양한 화합물은 니트록실에 반응성인 것으로 알려지거나 추측되는 장애를 치료하는 데 있어서의 용도가 기재되고 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,936,639, 7,696,373, 8,030,356, 8,268,890, 8,227,639 및 8,318,705, 미국 허여-전 공개 번호 2009/0281067, 2009/0298795, 2011/0136827 및 2011/0144067, PCT 국제 공개 번호 WO 2013/059194, 및 문헌 [Paolocci et al., Pharmacol. Therapeutics 113:442-458 (2007)]을 참조한다. 이들 참고문헌에서의 화합물이 니트록실을 공여할 수 있는 것으로 개시되어 있으나, 이들은 다양한 물리화학적 특성에서 상이하며, 특정한 투여 경로를 통해 특정한 임상 상태를 치료하기에 가장 적합한 물리화학적 특성을 갖는 니트록실 공여자를 확인할 필요가 남아있다.
따라서, 심부전의 치료에 유용한 니트록실 공여 화합물 및 조성물을 제공할 필요가 있다.
본 출원의 섹션 1에서의 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
2. 본 개시내용의 요약
본 개시내용은 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 키트, 및 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00001
여기서:
R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7이며, 여기서
R6 및 R7은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되고;
R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
R5는 H이고;
R은 (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (C5-C7)시클로알킬 또는 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 O(C=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환되며,
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환되고;
여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고,
단:
(1) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
(2) R1이 할로이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 비치환된 벤질, 에틸, 시클로펜틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 테트라히드로-2H-피라닐이 아니고;
(3) R1이 메틸이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 이소부틸, 시클로펜틸, 비치환된 벤질, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 피롤리디닐이 아니고;
(4) R1이 메틸 또는 에틸이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 시클로펜틸, 에틸 또는 이소부틸이 아니고;
(5) R1이 할로이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(6) R3이 SO2CH3이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(7) R2가 트리플루오로메틸이고 R1이 H 또는 메틸이고 R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(8) R3이 NH2이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 2-프로필이 아니다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00002
여기서:
고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화되고;
R10은 (C1-C6)알킬, 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, C(=O)NH-(C1-C6)알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이고;
R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
m은 0 내지 1의 정수이고;
단:
(1) 고리 A가 3-피리디닐, 피롤리디닐, 아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티에닐인 경우에, n은 0이 아니고;
(2) 고리 A가 피페라지닐이고 n이 0인 경우에, R은 알킬이 아니고;
(3) 고리 A가 피페리디닐인 경우에, R10은 메틸이 아니고;
(4) 고리 A가 2-피리디닐 또는 3-피리디닐인 경우에, R10은 할로가 아니고;
(5) 고리 A가 티에닐인 경우에, R10은 메틸, 에틸 또는 할로가 아니다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00003
여기서:
고리 B는 Q10, Q11, Q12 및 Q13을 함유하는 헤테로방향족 또는 방향족 고리이며, 여기서 Q10, Q11, Q12 및 Q13은 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고;
고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 Q6, Q7, Q8 및 Q9는 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 O, N, NH 또는 S이고;
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 1로부터 선택되고;
x는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
y는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R은 (C1-C6)알킬 또는 (C5-C7)시클로알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되며;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
3. 상세한 설명
본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00004
여기서:
R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7이며, 여기서
R6 및 R7은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되고;
R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
R5는 H이고;
R은 (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (C5-C7)시클로알킬 또는 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 O(C=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환되며
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환되고;
여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고,
단:
(i) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
(ii) R1이 할로이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 비치환된 벤질, 에틸, 시클로펜틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 테트라히드로-2H-피라닐이 아니고;
(iii) R1이 메틸이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 이소부틸, 시클로펜틸, 비치환된 벤질, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 피롤리디닐이 아니고;
(iv) R1이 메틸 또는 에틸이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 시클로펜틸, 에틸 또는 이소부틸이 아니고;
(v) R1이 할로이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(vi) R3이 SO2CH3이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(vii) R2가 트리플루오로메틸이고 R1이 H 또는 메틸이고 R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(viii) R3이 NH2이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 2-프로필이 아니다.
(2) 상기 (1)에 있어서, R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬술포닐인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, R1은 H, 할로, 메틸 또는 메틸술포닐인 화합물.
(4) 상기 (1)에 있어서, R1은 H인 화합물.
(5) 상기 (1)에 있어서, R1은 할로인 화합물.
(6) 상기 (5)에 있어서, R1은 F, Cl 또는 Br인 화합물.
(7) 상기 (5)에 있어서, R1은 Cl 또는 Br인 화합물.
(8) 상기 (5)에 있어서, R1은 Cl인 화합물.
(9) 상기 (5)에 있어서, R1은 Br인 화합물.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬술포닐 또는 (C1-C6)퍼할로알킬인 화합물.
(11) 상기 (10)에 있어서, R2는 H, 메틸술포닐 또는 퍼할로메틸인 화합물.
(12) 상기 (10)에 있어서, R2는 H, 메틸술포닐 또는 퍼플루오로메틸인 화합물.
(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7인 화합물.
(14) 상기 (13)에 있어서, R3은 H, 메틸술포닐 또는 NHR7이며, 여기서 R7은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
(15) 상기 (14)에 있어서, R7은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(16) 상기 (15)에 있어서, R7은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(17) 상기 (16)에 있어서, R7은 (5-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(18) 상기 (17)에 있어서, R7은 푸라닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(19) 상기 (14)에 있어서, R3은 H인 화합물.
(20) 상기 (14)에 있어서, R3은 메틸술포닐인 화합물.
(21) 상기 (14)에 있어서, R3은 NHR7이며, 여기서 R7은 푸라닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(22) 상기 (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서 R8은 H이고 R9는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환된 것인 화합물.
(23) 상기 (22)에 있어서, R9는 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(24) 상기 (23)에 있어서, R9는 페닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(25) 상기 (22)에 있어서, R4는 H인 화합물.
(26) 상기 (22)에 있어서, R4는 COOH인 화합물.
(27) 상기 (22)에 있어서, R4는 CONHOR9이며, 여기서 R9는 페닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(28) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 비치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(29) 상기 (28)에 있어서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
(30) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(31) 상기 (30)에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
(32) 상기 (30) 또는 (31)에 있어서, 상기 페닐은 비치환된 것인 화합물.
(33) 상기 (30) 또는 (31)에 있어서, 상기 페닐은 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고; 여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합된 것인 화합물.
(34) 상기 (33)에 있어서, 상기 페닐은 OC(=O)CH3, OH, CF3, F, Cl, Br, 메틸, 프로필, 부틸, 메톡시, SO2-모르폴린, 퍼플루오로메톡시, 메틸술포닐, CON(CH2CH2OCH3)2, 1H-피라졸-1-일, NHCOCH3, SO2N(CH2CH2OCH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(35) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(36) 상기 (35)에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(37) 상기 (36)에 있어서, R은 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(38) 상기 (36)에 있어서, R은 (6-원)헤테로시클로알킬 또는 (6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(39) 상기 (35)에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환된 것인 화합물.
(40) 상기 (35)에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(41) 상기 (35) 또는 (40)에 있어서, R은 2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(42) 상기 (41)에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 메틸로 치환된 것인 화합물.
(43) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(44) 상기 (43)에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
(45) 상기 (44)에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로부터 선택되는 것인 화합물.
(46) 상기 (44) 또는 (45)에 있어서, 상기 헤테로아릴은 비치환된 것인 화합물.
(47) 상기 (44) 또는 (45)에 있어서, 상기 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(48) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(49) 상기 (48)에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬인 화합물.
(50) 상기 (49)에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬인 화합물.
(51) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐인 화합물.
(52) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 (C5-C7)시클로알킬인 화합물.
(53) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 화합물.
(54) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 C(=O)(5-원)헤테로아릴인 화합물.
(55) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, R은 C(=O)(6-원)헤테로아릴인 화합물.
(56) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 상기 (6-원)헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물.
(57) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 상기 (6-원)헤테로아릴은 피라지닐인 화합물.
(58) 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00005
여기서:
고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화되고;
R10은 (C1-C6)알킬, 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, C(=O)NH-(C1-C6)알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이고;
R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
m은 0 내지 1의 정수이고;
단:
(i) 고리 A가 3-피리디닐, 피롤리디닐, 아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티에닐인 경우에, n은 0이 아니고;
(ii) 고리 A가 피페라지닐이고 n이 0인 경우에, R은 알킬이 아니고;
(iii) 고리 A가 피페리디닐인 경우에, R10은 메틸이 아니고;
(iv) 고리 A가 2-피리디닐 또는 3-피리디닐인 경우에, R10은 할로가 아니고;
(v) 고리 A가 티에닐인 경우에, R10은 메틸, 에틸 또는 할로가 아니다.
(59) 상기 (58)에 있어서, m은 0인 화합물.
(60) 상기 (58)에 있어서, m은 1인 화합물.
(61) 상기 (58)에 있어서, 고리 A는 피페라지닐, 티에닐, 피페리디닐 또는 피리디늄인 화합물.
(62) 상기 (58) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, n은 0인 화합물.
(63) 상기 (58) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, n은 1인 화합물.
(64) 상기 (61)에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬인 화합물.
(65) 상기 (64)에 있어서, R10은 메틸 또는 에틸인 화합물.
(66) 상기 (64)에 있어서, R10은 메틸인 화합물.
(67) 상기 (61)에 있어서, R10은 할로인 화합물.
(68) 상기 (67)에 있어서, R10은 플루오로 또는 클로로인 화합물.
(69) 상기 (67)에 있어서, R10은 클로로인 화합물.
(70) 상기 (61)에 있어서, R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
(71) 상기 (70)에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
(72) 상기 (71)에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐인 화합물.
(73) 상기 (61)에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
(74) 상기 (73)에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C3)알킬인 화합물.
(75) 상기 (74)에 있어서, 상기 알킬은 프로필인 화합물.
(76) 상기 (58)에 있어서, n은 1이고 고리 A는 피페라지닐 또는 티에닐인 화합물.
(77) 상기 (76)에 있어서, 고리 A는 피페라지닐인 화합물.
(78) 상기 (76)에 있어서, 고리 A는 티에닐인 화합물.
(79) 상기 (76) 내지 (78) 중 어느 하나에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
(80) 상기 (79)에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬인 화합물.
(81) 상기 (80)에 있어서, R10은 메틸인 화합물.
(82) 상기 (74)에 있어서, R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
(83) 상기 (79)에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
(84) 상기 (83)에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
(85) 상기 (84)에 있어서, R10은 C(=O)-모르폴리닐인 화합물.
(86) 상기 (83)에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
(87) 상기 (86)에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C3)알킬인 화합물.
(88) 상기 (77), (79), (80) 및 (81) 중 어느 하나에 있어서, R은 벤질인 화합물.
(89) 상기 (78), (79) 및 (82) 내지 (85) 중 어느 하나에 있어서, R은 벤질인 화합물.
(90) 상기 (78), (79) 및 (82) 내지 (85) 중 어느 하나에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(91) 상기 (78), (79), (83), (86) 및 (87) 중 어느 하나에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(92) 상기 (78), (79), (83), (86) 및 (87) 중 어느 하나에 있어서, R은 벤질인 화합물.
(93) 상기 (58)에 있어서, n은 0이고 고리 A는 피리디닐 또는 피리디늄인 화합물.
(94) 상기 (93)에 있어서, R은 벤질 또는 메틸인 화합물.
(95) 상기 (93)에 있어서, R은 벤질인 화합물.
(96) 상기 (93)에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(97) 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00006
여기서:
고리 B는 Q10, Q11, Q12 및 Q13을 함유하는 헤테로방향족 또는 방향족 고리이며, 여기서 Q10, Q11, Q12 및 Q13은 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고;
고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 Q6, Q7, Q8 및 Q9는 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 O, N, NH 또는 S이고;
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 1로부터 선택되고;
x는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
y는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R은 (C1-C6)알킬 또는 (C5-C7)시클로알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되며;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
(98) 상기 (97)에 있어서, 고리 B는 방향족 고리인 화합물.
(99) 상기 (98)에 있어서, x는 0 또는 1인 화합물.
(100) 상기 (99)에 있어서, x는 0인 화합물.
(101) 상기 (97) 내지 (100) 중 어느 하나에 있어서, 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 1개가 O, NH 또는 S인 헤테로방향족 고리인 화합물.
(102) 상기 (101)에 있어서, Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 1개는 O인 화합물.
(103) 상기 (97) 내지 (102) 중 어느 하나에 있어서, y는 0 또는 1인 화합물.
(104) 상기 (103)에 있어서, y는 0인 화합물.
(105) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
(106) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 비치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(107) 상기 (106)에 있어서, R은 비치환된 (C1-C4)알킬인 화합물.
(108) 상기 (107)에 있어서, R은 메틸 또는 에틸인 화합물.
(109) 상기 (107)에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(110) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
(111) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(112) 상기 (111)에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
(113) 상기 (112)에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(114) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(115) 상기 (114)에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
(116) 상기 (114)에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(117) 상기 (114) 내지 (116) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로시클로알케닐은 5-원 헤테로시클로알케닐인 화합물.
(118) 상기 (114) 내지 (116) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로시클로알케닐은 6-원 헤테로시클로알케닐인 화합물.
(119) 상기 (117)에 있어서, 5-원 헤테로시클로알케닐은 1,3-디옥솔릴인 화합물.
(120) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
(121) 상기 (120)에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
(122) 상기 (120)에 있어서, R은 메틸인 화합물.
(123) 상기 (120) 내지 (122) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴인 화합물.
(124) 상기 (123)에 있어서, 5-원 헤테로아릴은 옥사졸릴인 화합물.
(125) 상기 (120) 내지 (122) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴인 화합물.
(126) 상기 (125)에 있어서, 6-원 헤테로아릴은 피리디닐인 화합물.
(127) 상기 (97) 내지 (104) 중 어느 하나에 있어서, R은 (C5-C7)시클로알킬인 화합물.
(128) 상기 (127)에 있어서, R은 시클로펜틸인 화합물.
(129) 상기 (111) 내지 (113) 중 어느 하나에 있어서, 상기 페닐은 비치환된 것인 화합물.
(130) 상기 (111) 내지 (113) 중 어느 하나에 있어서, 상기 페닐은 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(131) 상기 (130)에 있어서, 상기 페닐은 F, Cl, 메톡시 또는 프로파닐로부터 선택되는 치환기로 치환된 것인 화합물.
(132) 상기 (114) 내지 (119) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환된 것인 화합물.
(133) 상기 (114) 내지 (119) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(134) 상기 (114) 내지 (119) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(135) 상기 (120) 내지 (126) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로아릴은 비치환된 것인 화합물.
(136) 상기 (120) 내지 (126) 중 어느 하나에 있어서, 상기 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
(137) 상기 (136)에 있어서, 상기 치환기는 메틸인 화합물.
(138)
N-(벤질옥시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-메톡시벤젠-1-술폰아미드;
4-[(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]페닐 아세테이트;
N-[(4-히드록시페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)에틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
2-메탄술포닐-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-[(2-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-[(3-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-[(4-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(4-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메틸-N-[(3-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(피리딘-2-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(피리딘-3-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(2-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(3-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(2-페닐에톡시)벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(1-페닐에톡시)벤젠-1-술폰아미드;
N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-메톡시벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(4-메탄술포닐페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(2-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(옥산-2-일옥시)벤젠-1-술폰아미드;
N-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
N-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-(프로판-2-일옥시)벤젠-1-술폰아미드;
N-에톡시-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-(tert-부톡시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
4-[(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]-N,N-비스(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
N-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-4-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
2-메탄술포닐-N-[(2-페닐프로판-2-일)옥시]벤젠-1-술폰아미드;
N-[(3,5-디브로모-2-히드록시페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-[(푸란-2-일메틸)아미노]벤조산;
N-(벤질옥시)-5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-[(푸란-2-일메틸)아미노]벤즈아미드;
3-메탄술포닐-N-[(2-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-(피리딘-2-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-{[4-(프로판-2-일)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-[(3-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
N-(시클로펜틸옥시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-(시클로펜틸옥시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-[(4-tert-부틸페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술폰아미드;
N-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-{4-[(3-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]페닐}아세트아미드;
N-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메톡시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
N-[(2-클로로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
3-메탄술포닐-N-(피리딘-3-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
4-[(3-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]-N,N-비스(2-메톡시에틸)벤젠-1-술폰아미드; 및
2-메탄술포닐벤젠술폰아미도 피라진-2-카르복실레이트
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(139)
2-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(140)
3-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(141)
N-(벤질옥시)-4-메틸피페라진-1-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
N-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-3-클로로티오펜-2-술폰아미드;
3-클로로-N-메톡시티오펜-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)피리딘-2-술폰아미드;
4-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
4-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
2-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트;
5-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
5-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
3-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트; 및
3-(메톡시술파모일)피리딘-1-윰-1-올레이트
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(142)
N-(벤질옥시)-4-메틸피페라진-1-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
N-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-3-클로로티오펜-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)피리딘-2-술폰아미드;
4-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
4-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
2-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트;
5-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드; 및
5-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(143)
N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(2-클로로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(2-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-{[4-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-(시클로펜틸옥시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(3-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N,6-디메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-6-메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-(벤질옥시)-6-클로로-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
6-클로로-N-메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
N-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드
로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(144)
N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(145) 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
(146) 유효량의 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
(147) 상기 (146)에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 방법.
(148) 상기 (146)에 있어서, 심혈관 질환이 급성 대상부전성 심부전인 방법.
(149) 심혈관 질환을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (145)의 제약 조성물의 용도.
(150) 심부전을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (145)의 제약 조성물의 용도.
(151) 급성 대상부전성 심부전을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (145)의 제약 조성물의 용도.
(152) 상기 (149) 내지 (151) 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 용도.
(153) 상기 (1) 내지 (145) 중 어느 하나에 있어서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
(154) 상기 (1) 내지 (145) 중 어느 하나에 있어서, 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
(155) 상기 (1) 내지 (145) 중 어느 하나에 있어서, 급성 대상부전성 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
(156) 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트이며, 상기 (1) 내지 (144) 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 (145)의 제약 조성물; 및 키트의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트.
(157) 상기 (156)에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택되는 것인 키트.
(158) 상기 (157)에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 키트.
3.1 정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
"제약상 허용되는 염"은 본원에 개시된 임의의 치료제의 염을 지칭하며, 이 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온 중 어느 것을 포함할 수 있고, 이 염은 제약상 허용된다. 치료제가 산성 관능기를 함유하는 경우에, 반대 이온의 다양한 예시적 실시양태는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이다. 치료제가 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 제약상 허용되는 염은, 예로서, 유기 또는 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 반대 이온으로서 포함할 수 있다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 베실레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 염은 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 관능기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 히드록시드; 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 히드록시드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 히드록시드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-저급-알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급-알킬-N-(히드록시-저급-알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염은 또한 염기성 관능기, 예컨대 아미노 관능기를 갖는 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 산은 황산수소염, 시트르산, 아세트산, 염산 (HCl), 브로민화수소 (HBr), 아이오딘화수소 (HI), 질산, 인산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 그 자체로 치료제가 아닌, 환자에게 치료제를 전달하기 위한 담체, 희석제, 아주반트, 결합제 및/또는 비히클로서 사용되거나, 또는 그의 취급 또는 저장 특성을 개선시키거나 또는 화합물 또는 제약 조성물을 투여를 위한 단위 투여 형태로 형성하는 것을 허용하거나 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000) 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (예를 들어, 1st, 2nd 및 3rd Eds., 각각 1986, 1994 및 2000)]에 개시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제는 다양한 기능을 제공할 수 있고, 습윤제, 완충제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 보존제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제로서 기재될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스, (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스, 예컨대 또는 크로스카르멜로스 소듐, (4) 분말 트라가칸트, (5) 맥아, (6) 젤라틴, (7) 활석, (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일, (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜, (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, (13) 한천, (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄, (15) 알긴산, (16) 발열원-무함유 물, (17) 등장성 염수, (18) 링거액, (19) 에틸 알콜, (20) pH 완충 용액, (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물, 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
"단위 투여 형태"는 인간 또는 동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 치료제의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, "환자"는 동물, 예컨대, 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
"유효량"은 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 그의 효능 및 독성에 대한 잠재력의 파라미터와 조합될 뿐만 아니라 실시 전문가의 지식에 기초하여, 주어진 치료 형태에서 효과적이어야 하는 이러한 양을 지칭한다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
"치료", "치료하는" 등은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 상태의 발병 및/또는 발생을 억제하고/거나 저해하는 것, 또는 이러한 상태의 중증도를 감소시키는 것 예컨대 상태와 연관된 증상의 수 및/또는 중증도를 감소시키는 것, 상태를 앓고 있는 것들의 삶의 질을 증가시키는 것, 상태를 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 환자가 상태를 위해 섭취하는 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 및/또는 상태를 갖는 환자의 생존을 연장하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"예방하다", "예방하는" 등은 상태를 갖지는 않으나 상태가 발생할 위험이 있는 환자에서 상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 지칭한다. "위험이 있는" 환자는 검출가능한 상태를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 개시된 치료 방법 전에 검출가능한 상태를 나타내거나 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는"은 환자가, 상태의 발생과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지되어 있는 측정가능한 파라미터인 1개 이상의 소위 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1개 이상을 갖는 환자는 이러한 위험 인자(들)가 없는 환자보다 상태의 더 높은 발생 확률을 갖는다.
"양성 수축촉진제"는 심근 수축 기능의 증가를 유발하는 작용제를 지칭한다. 예시적인 양성 수축촉진제는 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 활성의 억제제, 및 칼슘-감작제이다. 베타-아드레날린성 수용체 효능제는 특히 도파민, 도부타민, 테르부탈린 및 이소프로테레놀을 포함한다. 이러한 화합물의 유사체 및 유도체가 또한 양성 수축촉진제에 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,663,351은 경구로 투여될 수 있는 도부타민 전구약물을 개시한다.
"니트록실 요법에 반응성"인 상태는 생리학적 조건 하에 유효량의 니트록실을 공여하는 화합물의 투여가 상태를 치료 및/또는 예방하는 임의의 상태를 포함하며, 이들 용어는 본원에 정의된 바와 같다. 증상이 니트록실 공여자의 투여 시 저해되거나 감소되는 상태는 니트록실 요법에 반응성인 상태이다.
"폐고혈압" 또는 "PH"는 폐동맥압이 상승하는 상태를 지칭한다. PH의 현재의 혈류역학 정의는 25 mmHg 이상에 머무르는 평균 폐동맥압 ("MPAP")이다. Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.):S55-S66 (2009).
"N/A"는 평가되지 않음을 의미한다.
"(C1-C6)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 및 분지형 탄화수소 구조를 지칭한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명된 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄되는 것으로 의도되고; 따라서, 예를 들어, "프로필"은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (C1-C6)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함한다.
"(C1-C4)알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 및 분지형 탄화수소 구조를 지칭한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명된 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄되는 것으로 의도되고; 따라서, 예를 들어, "프로필"은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (C1-C4)알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
"(C3-C6)시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"(C1-C4)퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로에 의해 대체되고, 각각의 할로가 독립적으로 선택되는 (C1-C4)알킬 기를 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알킬 기의 예는 -CF3, -CCl3, -CF2CF3, -CCl2CF3, -CClFCClF2, -CF(CF3)2, -CBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 (C1-C4)알킬 기를 지칭하지만, 여기서 (C1-C4)할로알킬은 (C1-C4)할로알킬과 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 (C1-C4)퍼할로알킬보다 더 적은 할로를 함유한다. (C1-C4)할로알킬의 각각의 할로는 독립적으로 선택된다. (C1-C4)할로알킬 기의 예는 -CHF2, -CH2F, -CHFCl, -CH2CF3, -CHClCHF2, -CHFCHClF, -CH(CF3)2, -CH(CF3)(CH3), -CBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C6)알콕시"는 -O-(C1-C6)알킬을 지칭한다. (C1-C6)알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등을 포함한다.
"(C1-C4)알콕시"는 -O-(C1-C4)알킬을 지칭한다. (C1-C4)알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알콕시"는 -O-(C1-C4)할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)할로알콕시 기의 예는 -OCHF2, -OCH2F, -OCHFCl, -OCH2CF3, -OCHClCHF2, -OCHFCHClF, -OCH(CF3)2, -OCH(CF3)(CH3), -OCBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)퍼할로알콕시"는 -O-(C1-C4)퍼할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알콕시 기의 예는 -OCF3, -OCCl3, -OCF2CF3, -OCCl2CF3, -OCClFCClF2, -OCF(CF3)2, -OCBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C6)알킬술파닐"은 -S-(C1-C6)알킬을 지칭한다. (C1-C6)알킬술파닐 기의 예는 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, 부틸술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 헥실술파닐 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알킬술파닐"은 -S-(C1-C4)할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)할로알킬술파닐 기의 예는 -SCHF2, -SCH2F, -SCHFCl, -SCH2CF3, -SCHClCHF2, -SCHFCHClF, -SCH(CF3)2, -SCH(CF3)(CH3), -SCBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)퍼할로알킬술파닐"은 -S-(C1-C4)퍼할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알킬술파닐 기의 예는 -SCF3, -SCCl3, -SCF2CF3, -SCCl2CF3, -SCClFCClF2, -SCF(CF3)2, -SCBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C6)알킬술피닐"은 -S(O)-(C1-C6)알킬을 지칭한다. (C1-C6)알킬술피닐 기의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, n-프로필술피닐, 이소-프로필술피닐, 부틸술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등을 포함한다.
"(C1-C6)알킬술포닐"은 -S(O)2-(C1-C6)알킬을 지칭한다. (C1-C6)알킬술포닐 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, 부틸술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 포함한다.
"(C3-C6)시클로알킬술포닐"은 -S(O)2-(C3-C6)시클로알킬을 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬술포닐 기의 예는 -S(O)2-시클로프로필, -S(O)2-시클로부틸, -S(O)2-시클로펜틸, -S(O)2-시클로헥실 등을 포함한다.
"(C1-C4)퍼할로알킬술피닐"은 -S(O)-(C1-C4)퍼할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알킬술피닐 기의 예는 -S(O)-CF3, -S(O)-CCl3, -S(O)-CF2CF3, -S(O)-CCl2CF3, -S(O)-CClFCClF2, -S(O)-CClFCClF2, -S(O)-CClFCClF2, -S(O)-CF(CF3)2, -S(O)-CBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)퍼할로알킬술포닐"은 -S(O)2-(C1-C4)퍼할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)퍼할로알킬술포닐 기의 예는 -S(O)2-CF3, -S(O)2-CCl3, -S(O)2-CF2CF3, -S(O)2-CCl2CF3, -S(O)2-CClFCClF2, -S(O)2-CClFCClF2, -S(O)2-CClFCClF2, -S(O)2-CF(CF3)2, -S(O)2-CBr(CF3)(CFCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알킬술피닐"은 -S(O)-(C1-C4)할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)할로알킬술피닐 기의 예는 -S(O)-CHF2, -S(O)-CH2F, -S(O)-CHFCl, -S(O)-CH2CF3, -S(O)-CHClCHF2, -S(O)-CHFCHClF, -S(O)-CH(CF3)2, -S(O)-CH(CF3)(CH3), -S(O)-CBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"(C1-C4)할로알킬술포닐"은 -S(O)2-(C1-C4)할로알킬을 지칭한다. (C1-C4)할로알킬술포닐 기의 예는 -S(O)2-CHF2, -S(O)2-CH2F, -S(O)2-CHFCl, -S(O)2-CH2CF3, -S(O)2-CHClCHF2, -S(O)2-CHFCHClF, -S(O)2-CH(CF3)2, -S(O)2-CH(CF3)(CH3), -S(O)2-CBr(CHF2)(CHCl2) 등을 포함한다.
"N-(C1-C6)알킬아미노술포닐"은 -S(O)2-NH-(C1-C6)알킬을 지칭한다. N-(C1-C6)알킬아미노술포닐 기의 예는 -S(O)2-NH-메틸, -S(O)2-NH-에틸, -S(O)2-NH-n-프로필, -S(O)2-NH-이소-프로필, -S(O)2-NH-n-부틸, -S(O)2-NH-sec-부틸, -S(O)2-NH-이소-부틸, -S(O)2-NH-tert-부틸, -S(O)2-NH-n-헥실 등을 포함한다.
"N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐"은 -S(O)2-N-((C1-C6)알킬)2를 지칭하며, 여기서 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 선택된다. N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐 기의 예는 -S(O)2-N(메틸)2, -S(O)2-N(메틸)(에틸), -S(O)2-N(에틸)2, -S(O)2-N(메틸)(n-프로필), -S(O)2-N(에틸)(이소-프로필), -S(O)2-N(메틸)(n-부틸), -S(O)2-N(에틸)(sec-부틸), -S(O)2-N(이소-프로필)(이소-부틸), -S(O)2-N(tert-부틸)2, -S(O)2-N(메틸)(n-헥실) 등을 포함한다.
"(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭-헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라논, γ-부티로락톤, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 디히드로티오페닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로-옥사지닐, 1,2,3-트리아지나닐 등을 포함한다.
"(5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐"은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 모노시클릭-헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 기의 예는 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티오피라닐, 4H-티오피라닐, 2,3-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로푸라닐, 옥사지닐, 2,3-디히드로-1,4-디옥시닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔-2-온 등을 포함한다.
"(5- 또는 6-원)헤테로아릴"은 5 또는 6원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 고리, 즉, 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리를 지칭한다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴이 질소 또는 황 원자(들)를 포함하는 경우에, 질소 원자 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)를 형성한다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티에닐 등을 포함한다.
"(C6-C10)아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있는 1가 방향족 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 여기서 계 내의 각각의 고리는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 구성원을 함유한다. (C6-C10)아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 테트랄리닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, "치환된 페닐", "1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택되는 치환기(들)로 치환된 페닐", "일치환된 페닐", "이치환된 페닐", "삼치환된 페닐" 등의 각각의 치환기는 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)퍼할로알콕시, C(=O)OH, C(=O)O(C1-C6)알킬, C(=O)NR4R5, C(=O)-(C5-C7)헤테로시클로알킬, (C5-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C4)할로알킬술피닐, (C1-C4)할로알킬술포닐, (C1-C4)퍼할로알킬술피닐, (C1-C4)퍼할로알킬술포닐, -S(O)2-NH2, S(O)2-NR6R7, S(O)2-페닐, S(O)2-(C5-C7)헤테로시클로알킬, S(=O)(=NR8)(C1-C6)알킬, NR4R5, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐로부터 선택되며, 여기서 상기 (C5-C7)헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 1, 2개, 또는 그 초과의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 분해 형태 또는 그의 임의의 혼합물을 갖는 화합물을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물이 올레핀계 이중 결합, C=N 이중 결합, 또는 임의의 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 모든 "기하 이성질체", 예를 들어, Z 및 E 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 "호변이성질체", 예를 들어, 아민-이민, 엔아민-엔이민, 우레아-이소우레아, 케톤-엔올, 아미드-이미드산, 락탐-락팀은 본 개시내용에 포괄되는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 오직 1개 이상의 동위원소 농축 또는 동위원소-표지된 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 화합물에 존재하는 동위원소의 예는 수소의 동위원소 (예를 들어, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예를 들어, 13C 및 14C), 질소의 동위원소 (예를 들어, 15N) 및 산소의 동위원소 (예를 들어, 17O 및 18O)를 포함한다.
3.2 본 개시내용의 화합물
본 개시내용의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00007
여기서:
R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;
R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7이며, 여기서
R6 및 R7은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되고;
R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
R5는 H이고;
R은 (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (C5-C7)시클로알킬 또는 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 O(C=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환되며,
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환되고;
여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고,
단:
(1) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
(2) R1이 할로이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 비치환된 벤질, 에틸, 시클로펜틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 테트라히드로-2H-피라닐이 아니고;
(3) R1이 메틸이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 이소부틸, 시클로펜틸, 비치환된 벤질, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 피롤리디닐이 아니고;
(4) R1이 메틸 또는 에틸이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 시클로펜틸, 에틸 또는 이소부틸이 아니고;
(5) R1이 할로이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(6) R3이 SO2CH3이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(7) R2가 트리플루오로메틸이고 R1이 H 또는 메틸이고 R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
(8) R3이 NH2이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 2-프로필이 아니다.
한 실시양태에서, R1은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 H이다. 한 실시양태에서, R1은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 (C1-C6)알킬술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸술포닐이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)플루오로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)클로로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)브로모알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 클로로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 브로모메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 플루오로에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 클로로에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 브로모에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)퍼할로알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 (C1-C4)퍼할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)퍼플루오로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)퍼클로로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C4)퍼브로모알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 퍼할로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 퍼플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 퍼클로로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 퍼브로모메틸이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐 또는 NR6R7이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 NR6R7이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7이다. R3이 NR6R7인 다양한 실시양태에서, 상기 NR6R7은 한 실시양태에서 NH2이고, 또 다른 실시양태에서 NH(C1-C6)알킬이고, 추가의 실시양태에서 N-디(C1-C6)알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고 또 다른 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 푸라닐메틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸술파닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸술피닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸술포닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 푸라닐메틸아미노이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R4는 H 또는 COOH이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H 또는 CONR8OR9이다. 한 실시양태에서, R4는 COOH 또는 CONR8OR9이다. R4가 CONR8OR9인 다양한 실시양태에서, 상기 CONR8OR9는 한 실시양태에서 CONHOH이고, 또 다른 실시양태에서 CONHO(C1-C6)알킬이고, 추가의 실시양태에서 CON(C1-C6)알킬O(C1-C6)알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고 또 다른 실시양태에서 페닐로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는 H, COOH 또는 CONHO벤질이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 COOH이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 CONHO벤질이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
R이 (C1-C6)알킬인 다양한 실시양태에서, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되거나, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되거나, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되거나, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되거나, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되거나, 또는 제6 실시양태에서 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이며, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되거나, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되거나, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되거나, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되거나, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되거나, 또는 제6 실시양태에서 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C2)알킬이며, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되거나, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되거나, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되거나, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되거나, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되거나, 또는 제6 실시양태에서 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C3)알킬이다. 다양한 실시양태에서, 상기 페닐은 (a) (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬에 융합되거나, (b) (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 융합되거나, (c) 비치환되거나, 또는 (d) 화학식 (I)과 관련하여 페닐에 대해 상기 개시된 것들 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 5-원 헤테로시클로알킬에 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 6-원 헤테로시클로알킬에 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 5-원 헤테로아릴에 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 6-원 헤테로아릴에 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 융합된 페닐은 벤조디옥실릴이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 융합된 페닐은 벤족사디아졸릴이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은 OC(=O)CH3, OH, OH, CF3, F, Cl, Br, CH3, 프로판-2-일, tert-부틸, OCH3, SO2-모르폴리닐, OCF3, SO2CH3, CON(CH2CH2OCH3)2, 1H-피라졸-1-일, NHCOCH3 및 SO2N(CH2CH2OCH3)2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 디옥솔라닐로 치환된 (C1)알킬이다. 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 화학식 (I)과 관련하여 헤테로시클로알킬에 대해 상기 개시된 것들 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 옥소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 옥소 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 디옥솔릴로 치환된 (C1)알킬이다. 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 화학식 (I)과 관련하여 헤테로시클로알케닐에 대해 상기 개시된 것들 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 옥소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 옥소 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 피리디닐, 푸란 또는 옥사졸릴로 치환된 (C1)알킬이다. 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (I)과 관련하여 헤테로아릴에 대해 상기 개시된 것들 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 퍼플루오로메틸 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)메틸로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)에틸로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)프로필로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)부틸로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)메틸로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)에틸로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)프로필로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)부틸로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)메틸로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)에틸로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)프로필로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)부틸로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)메틸로 치환된 (C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)에틸로 치환된 (C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)프로필로 치환된 (C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 O(C=O)부틸로 치환된 (C3)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 옥사닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (C5-C7)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헵틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 C(=O)(5-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 C(=O)(6-원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 또 다른 실시양태에서, R은 피라지닐이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00008
여기서:
고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화되고;
R10은 (C1-C6)알킬, 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, C(=O)NH-(C1-C6)알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이고;
R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
n은 0 내지 1의 정수이고;
m은 0 내지 1의 정수이고;
단:
(1) 고리 A가 3-피리디닐, 피롤리디닐, 아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티에닐인 경우에, n은 0이 아니고;
(2) 고리 A가 피페라지닐이고 n이 0인 경우에, R은 알킬이 아니고;
(3) 고리 A가 피페리디닐인 경우에, R10은 메틸이 아니고;
(4) 고리 A가 2-피리디닐 또는 3-피리디닐인 경우에, R10은 할로가 아니고;
(5) 고리 A가 티에닐인 경우에, R10은 메틸, 에틸 또는 할로가 아니다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로시클릭 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 피페라지닐, 티에닐, 피리디닐, 피리디늄, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 피페라지닐, 티에닐, 피리디닐 또는 피리디늄이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 피페라지닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 티에닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 피리디늄이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 (C1-C6)알킬, 할로 또는 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, 할로 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 (C1-C6)알킬, 할로 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, C(=O)NH-(C1-C6)알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, C(=O)-모르폴리닐, 클로로 또는 C(=O)NH-프로판-2-일이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 플루오로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 브로모이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)-(5-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)-모르폴리닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디(C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디(C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸 또는 프로필로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 메틸 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 에틸 또는 프로필로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 에틸 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 프로필 또는 부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 적어도 1개의 알킬은 tert-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)N-디알킬이며, 여기서 알킬 둘 다는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R10은 C(=O)NH(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬이 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C(=O)NH(C1-C4)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (II) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
R이 (C1-C6)알킬인 다양한 실시양태에서, 상기 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고, 또 다른 실시양태에서 페닐로 치환된다. 한 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이며, 상기 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고, 또 다른 실시양태에서 페닐로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C3)알킬이며, 상기 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고, 또 다른 실시양태에서 페닐로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C2)알킬이며, 상기 알킬은 한 실시양태에서 비치환되고, 또 다른 실시양태에서 페닐로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C3)알킬이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00009
여기서:
고리 B는 Q10, Q11, Q12 및 Q13을 함유하는 헤테로방향족 또는 방향족 고리이며, 여기서 Q10, Q11, Q12 및 Q13은 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고;
고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 Q6, Q7, Q8 및 Q9는 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 O, N, NH 또는 S이고;
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 1로부터 선택되고;
x는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
y는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R은 (C1-C6)알킬 또는 (C5-C7)시클로알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되며;
여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 고리 B는 Q10, Q11, Q12 및 Q13을 함유하는 헤테로방향족이며, 여기서 Q10, Q11, Q12 및 Q13은 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 방향족 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 방향족 고리이고 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 O이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 방향족 고리이고 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 N이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 방향족 고리이고 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 NH이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 방향족 고리이고 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 S이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B 및 C는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 퀴놀리닐을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B 및 C는 벤조푸라닐을 형성한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R11은 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 (C1-C4)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시, 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R11은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 플루오로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 브로모이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R12는 (C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 (C1-C4)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시, 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시 또는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 에톡시 또는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 에톡시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 프로폭시 또는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 에톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 이소-프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 tert-부톡시이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R12는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로 또는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 클로로 또는 브로모이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 클로로이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 브로모이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필 또는 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R은 부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
R이 (C1-C6)알킬인 다양한 실시양태에서, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되고, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되고, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되고, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되고, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 (C1-C4)알킬이며, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되고, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되고, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되고, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되고, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R은 (C1-C2)알킬이며, 상기 알킬은 제1 실시양태에서 비치환되고, 제2 실시양태에서 페닐로 치환되고, 제3 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환되고, 제4 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환되고, 제5 실시양태에서 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된다.
한 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C2)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 페닐로 치환된 (C3)알킬이다. 이 단락의 다양한 실시양태에서, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 화학식 (III)과 관련하여 페닐에 대해 상기 개시된 것들 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 프로판-2-일 및 메톡시로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 디옥솔라닐로 치환된 (C1)알킬이다. 이 단락의 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 화학식 (III)과 관련하여 헤테로시클로알킬에 대해 상기 개시된 것들 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 독립적으로 옥소 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 디옥솔릴로 치환된 (C1)알킬이다. 이 단락의 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 화학식 (III)과 관련하여 헤테로시클로알케닐에 대해 상기 개시된 것들 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 독립적으로 옥소 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (5-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 (6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬이다. 한 실시양태에서, R은 피리디닐, 푸란 또는 옥사졸릴로 치환된 (C1)알킬이다. 이 단락의 다양한 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 화학식 (III)과 관련하여 헤테로아릴에 대해 상기 개시된 것들 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치환기(들)는 독립적으로 퍼플루오로메틸 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III) 및 수반되는 정의의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 (C5-C7)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헥실이다. 또 다른 실시양태에서, R은 시클로헵틸이다.
표 1은 본 개시내용의 대표적인 화합물을 제공한다.
표 1.
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특정한 실시양태에서, 표 1로부터의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염으로서 이용된다.
3.3 니트록실 공여 능력의 측정
화합물은 상용 실험에 의해 니트록실 공여에 대해 용이하게 시험된다. 니트록실이 공여되는지를 직접적으로 측정하는 것은 전형적으로 실시가능하지 않지만, 여러 분석적 접근법은 화합물이 니트록실을 공여하는지를 결정하는 데 적합한 것으로 받아들여진다. 예를 들어, 관심 화합물을 밀봉된 용기 내의 용액, 예를 들어 포스페이트 완충 염수 ("PBS") 또는 약 7.4의 pH의 포스페이트 완충 용액에 넣을 수 있다. 해리를 위한 충분한 시간, 예컨대 수분 내지 수시간이 경과한 후에, 헤드스페이스 기체를 회수하고, 예컨대 기체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법에 의해 분석하여 그의 조성을 결정한다. 기체 N2O가 형성된 경우 (HNO 이량체화에 의해 발생함), 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이고 화합물은 니트록실 공여자인 것으로 간주된다.
대안적으로, 관심 화합물을 예를 들어 약 7.4의 pH의 포스페이트 완충 용액 중의 트리스(4,6-디메틸-3-술파네이토페닐)포스핀 삼나트륨 염 (TXPTS)의 용액에 넣을 수 있다. 관심 화합물로부터 방출된 니트록실의 양은 1H NMR에 의해 TXPTS 아자-일리드의 형성을 모니터링함으로써 검출될 수 있다. 문헌 [Reisz et al., Org. Lett. 11:2719-2721 (2009), Reisz et al., J. Am. Chem. Soc. 133:11675-11685 (2011) 및 Guthrie et al., J. Org. Chem. 80:1338-1348 (2015)]을 참조한다. 따라서, TXPTS 아자-일리드가 형성된 경우, 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이다.
원하는 경우에, 니트록실 공여는 또한 시험 화합물을 메트미오글로빈 ("Mb3+")에 노출시킴으로써 검출될 수 있다. 문헌 [Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985)]을 참조한다. 니트록실은 Mb3+와 반응하여 Mb2+-NO 착물을 형성하며, 이는 자외선/가시광선 스펙트럼의 변화에 의해 또는 전자 상자성 공명 ("EPR")에 의해 검출될 수 있다. Mb2+-NO 착물은 약 2의 g-값을 중심으로 하는 EPR 신호를 갖는다. 한편, 산화질소는 Mb3+와 반응하여, 존재하더라도 무시할 만한 EPR 신호를 갖는 Mb3+-NO 착물을 형성한다. 따라서, 화합물이 Mb3+와 반응하여 통상적인 방법, 예컨대 자외선/가시광선 또는 EPR에 의해 검출가능한 착물을 형성하는 경우, 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이다.
니트록실 공여 능력의 수준은 화합물의 이론적 화학량론적 최대값의 백분율로 나타낼 수 있다. "상당 수준의 니트록실"을 공여하는 화합물은, 다양한 실시양태에서, 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상을 공여하는 화합물을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 70% 내지 약 90%를 공여한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 85% 내지 약 95%를 공여한다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 90% 내지 약 95%를 공여한다. 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 40% 미만 또는 약 50% 미만을 공여하는 화합물은 여전히 니트록실 공여자이고, 개시된 방법에 사용될 수 있다. 그의 이론적 양의 니트록실의 약 50% 미만을 공여하는 화합물은 개시된 방법에 사용될 수 있으나, 더 높은 수준의 니트록실을 공여하는 화합물에 비해 보다 더 높은 투여 수준을 필요로 할 수 있다.
니트록실 공여에 대한 시험은 생리학상 적절한 pH에서 수행될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 pH (즉, 약 7.4의 pH) 및 생리학적 온도 (즉, 약 37℃의 온도) (합쳐서, "생리학적 조건")에서 니트록실을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량 (즉, 100%)의 니트록실의 약 40% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 50% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 60% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 70% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 80% 이상을 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 그의 이론적 최대량의 니트록실의 약 90% 이상을 공여할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 니트록실 공여의 양이 산화질소 공여의 양을 초과하는 한 제한된 양의 산화질소를 공여할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 25 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 20 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 15 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 10 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 5 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 약 2 몰% 이하를 공여할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생리학적 조건 하에 산화질소의 상당하지 않은 양 (예를 들어, 약 1 몰% 이하)을 공여할 수 있다.
3.4 제약 조성물
본 개시내용은 또한 적어도 1종의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 표 1로부터의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 상기 기재된 것들, 예컨대 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 유화제, 고체 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장화제, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제의 선택 및 사용은 예를 들어 문헌 [Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)]에 교시된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 다양한, 예를 들어 과립화된, 체질된, 분쇄된, 분무 건조된, 및 무수 형태의 범위에서 이용가능한, 갈락토스 및 글루코스의 자연-발생 디사카라이드인 락토스는 의학적 및 제약 용도를 위해 널리 허용된 부형제이다. Reilly, "Pharmaceutical Necessities," pp. 1015-1050 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, ed., 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). 미세결정질 셀룰로스는 상이한 필요에 이용가능한 등급의 다양성, 및 예를 들어 벌킹제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및/또는 안정성 증진제로서 다양한 기능적 요건을 지원하는 그의 물리적 특성 때문에 가장 유용한 부형제인 것으로 개시되어 있다. Baboota et al., "Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research," J. Young Pharmacists 1:6-12 (2009). 크로스카르멜로스는 내부 가교된 카르복시메틸셀룰로스이고; 크로스카르멜로스 소듐은 내부 가교된, 적어도 부분적으로 O-(카르복시메틸화된) 셀룰로스의 나트륨 염이다. 이 부형제의 어느 한 형태는 가교에 기인하는 감소된 수용해도를 가지며, 따라서 특히 증진된 용해 특징을 제공한다. Boylan et al., pp. 2623-2624 in Encyclopedia of Pharmaceut. Technol. (1st ed., Marcel Dekker, New York, 1988).
제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 제제화되며, 하기에 적합한 것들을 포함할 수 있다: (1) 예를 들어, 드렌치 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수에 표적화된 것들), 캡슐, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 구강 스프레이, 트로키, 로젠지, 펠릿, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 액체, 에멀젼 및 마이크로에멀젼으로서의 경구 투여; 또는 (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여. 제약 조성물은 즉각, 지속 또는 제어 방출을 위한 것일 수 있다.
하나의 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입에 의한 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 액체 투여 형태로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체 투여 형태로 제제화된다. 제약 조성물이 경구 액체 또는 고체 투여 형태로서 제제화되는 특정한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 300 ("PEG300"), 폴리에틸렌 글리콜 400 ("PEG400"), 및 그의 혼합물은 부형제로서 작용할 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐, 사쉐, 정제, 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체 중의 현탁액, 수중유 액체 에멀젼, 유중수 액체 에멀젼, 리포솜 또는 볼루스로서 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐로서 제제화된다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면-활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립의 치료제 또는 작용제를 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제약 활성 성분, 예컨대 본원의 치료제 및 관련 기술분야에 공지된 다른 화합물의 이러한 느린 또는 제어 방출 조성물을 제제화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 허여된 미국 특허에 개시되어 있으며, 그 중 일부는 미국 특허 번호 4,369,174, 4,842,866, 및 그 안에 인용된 참고문헌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 코팅은 장으로의 화합물의 전달에 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,638,534, 5,217,720, 6,569,457, 및 그 안에 인용된 참고문헌 참조). 통상의 기술자는 정제 이외에, 다른 투여 형태가 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 투여 형태는 캡슐, 과립 및 겔-캡을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
국소 투여에 적합한 제약 조성물은 비제한적으로, 향미 베이스, 예컨대 수크로스, 아카시아 및 트라가칸트에 성분을 포함하는 로젠지; 및 향미 베이스 또는 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 다양한 실시양태는 비제한적으로, 예를 들어 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제제가 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 용질을 각각 함유하는 수성 멸균 주사 용액 또는 비-수성 멸균 주사 용액; 및 예를 들어 현탁화제 및 증점제를 각각 함유하는 수성 멸균 현탁액 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결건조) 조건에서 저장될 수 있다.
비경구로 투여되는 제약 조성물은 산성, 중성 또는 염기성 용액으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 내지 약 5의 pH, 예를 들어 약 4, 약 4.5, 약 4.8, 또는 약 5 (그 사이의 값 포함)의 pH를 갖는 산성 용액으로 제제화된다. 약 4의 pH가 일반적으로 니트록실 공여 조성물을 제제화하여 화합물의 적절한 안정성을 달성하는 데 최적인 것으로 여겨지지만, 이러한 산성 조건 하의 제제화는 잠재적으로 비경구 투여 후에 정맥 자극을 유발하거나 악화시킬 수 있음이 발견되었다. 자극의 양은 덜 산성이거나 또는 심지어 중성인 용액에서 제약 조성물을 제제화함으로써 약화될 수 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 내지 약 6.2의 pH (예를 들어, 약 5, 약 5.5, 약 5.8, 약 6, 또는 약 6.2 (그 사이의 값 포함)의 pH)에서 비경구 용도를 위해 제제화된다.
3.5 사용 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 생체내 니트록실 수준의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 생체내 니트록실 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 니트록실 요법에 반응성인 상태를 갖거나, 갖는 것으로 추측되거나, 또는 갖거나 발생할 위험이 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공하며, 환자 (이러한 치료, 예방 또는 지연을 필요로 하는 것으로 확인된 환자 포함)에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 그를 필요로 하는 환자를 확인하는 것은 의사, 임상 직원, 응급 대응 요원 또는 다른 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있고, 주관적 (예를 들어, 의견) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능한 것)일 수 있다.
본원에 개시된 방법에 의해 포괄되는 특정한 상태는 비제한적으로 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상 및 폐고혈압을 포함한다.
3.5.1 심혈관 질환
한 실시양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물로 유용하게 치료될 수 있는 심혈관 질환 및 증상의 예는 니트록실 요법에 반응성인 심혈관 질환, 관상 동맥 폐쇄, 관상 동맥 질환 ("CAD"), 협심증, 심장 발작, 심근경색, 고혈압, 허혈성 심근병증 및 경색, 폐 울혈, 폐 부종, 심장 섬유증, 심장 판막 질환(valvular heart disease), 심막 질환, 순환성 울혈성 상태, 말초 부종, 복수, 샤가스병, 심실 비대, 심장 판막 질환(heart valve disease), 심부전, 확장기 심부전, 수축기 심부전, 울혈성 심부전, 급성 울혈성 심부전, 급성 대상부전성 심부전, 및 심장 비대를 포함한다.
3.5.1.1 심부전
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 심부전을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 심부전은 본원에 개시된 심부전 중 어느 것을 포함한 임의의 유형 또는 형태일 수 있다. 심부전의 비제한적 예는 초기 단계 심부전, 부류 I, II, III 및 IV 심부전, 급성 심부전, 울혈성 심부전 ("CHF") 및 급성 CHF를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물은 급성 대상부전성 심부전을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물이 심부전을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 실시양태에서, 심부전을 치료하는 또 다른 활성제가 또한 투여될 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 양성 수축촉진제 예컨대 베타-효능제와 함께 투여될 수 있다. 베타-효능제의 예는 비제한적으로 도파민, 도부타민, 이소프로테레놀, 이러한 화합물의 유사체 및 이러한 화합물의 유도체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 베타-아드레날린성 수용체 길항제 (또한 본원에서 베타-길항제 또는 베타-차단제로도 지칭됨)와 함께 투여될 수 있다. 베타-길항제의 예는 비제한적으로 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 부신돌롤 및 카르베딜롤을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 생체내 니트록실 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 제약 제제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 제제는 환자에게 정맥내로 투여될 수 있다.
3.5.1.2 허혈/재관류 손상
또 다른 실시양태에서, 개시된 대상은 허혈/재관류 손상의 치료, 예방 또는 그의 발병 및/또는 발생의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 허혈/재관류 손상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 방법은 허혈/재관류 손상을 예방하기 위한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 허혈의 발병 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 심근 허혈이 발생할 수 있는 절차, 예를 들어 혈관성형술 또는 수술 예컨대 관상 동맥 우회로 이식 수술 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈 후 재관류 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈 및 재관류 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 향후 허혈성 사건에 대한 위험이 있으나, 현재 허혈의 증거를 갖지는 않는 환자에게 투여된다. 환자가 허혈성 사건에 대한 위험이 있는지의 결정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 환자 또는 환자의 의료 병력을 검사함으로써 수행될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자는 선행 허혈성 사건을 갖는다. 따라서, 환자는 최초 또는 후속 허혈성 사건의 위험이 있을 수 있다. 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 환자의 예는 알려져 있는 고콜레스테롤혈증, 허혈과 연관된 EKG 변화 (예를 들어, 적절한 임상 상황에서 최고조의 또는 역전된 T-파 또는 ST 분절 상승 또는 하강), 활성 허혈과 연관되지 않은 비정상적 EKG, 상승된 CKMB, 허혈의 임상 증거 (예를 들어, 으스러지는 듯한 흉골-하 흉통 또는 팔 통증, 숨가쁨 및/또는 발한), 심근경색 ("MI")의 선행 병력, 상승된 혈청 콜레스테롤, 좌식 생활방식, 부분적 관상 동맥 폐쇄의 혈관조영 증거, 심근 손상의 심장초음파 증거, 또는 향후 허혈성 사건에 대한 위험의 임의의 다른 증거를 갖는 환자를 포함한다. 허혈성 사건의 예는 비제한적으로 MI 및 신경혈관 허혈, 예컨대 뇌혈관 사고 ("CVA")를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치료의 대상은 이식될 기관이다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 이식 수용자에서의 기관의 재관류 전에 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은, 예를 들어 기관 제거 방법에 사용되는 관류 캐뉼라를 통한 공여자로부터의 기관의 제거 전에 투여될 수 있다. 기관 공여자가 생체 공여자, 예를 들어 신장 공여자인 경우, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 기관 공여자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 용액에 기관을 저장함으로써 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 기관 보존 용액, 예컨대 위스콘신 대학교 "UW" 용액 중에 포함될 수 있으며, 이는 에틸렌 글리콜, 에틸렌 클로로히드린 및 아세톤이 실질적으로 없는 히드록시에틸 전분을 포함하는 용액이다 (미국 특허 번호 4,798,824 참조). 특정한 실시양태에서, 투여된 본 개시내용의 제약 조성물은 기관의 조직에 대한 허혈/재관류 손상이 이식된 기관의 수용자에서의 재관류 시에 감소되게 한다. 특정한 실시양태에서, 방법은 위험이 있는 조직에서의 조직 괴사 (경색의 크기)를 감소시킨다.
허혈/재관류 손상은 심근의 조직 이외의 조직을 손상시킬 수 있고, 개시된 대상은 이러한 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 허혈/재관류 손상은 비-심근증이다. 특정한 실시양태에서, 방법은 뇌, 간, 장(gut), 신장, 장(bowel), 또는 심근 이외의 신체의 임의의 부분의 조직에서의 허혈/재관류로부터의 손상을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 이러한 손상에 대한 위험이 있다. 비-심근 허혈에 대한 위험이 있는 사람을 선택하는 것은 심근 허혈에 대한 위험을 평가하는 데 사용되는 지시자의 결정을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 인자가 다른 조직에서의 허혈/재관류에 대한 위험을 지시할 수 있다. 예를 들어, 수술 환자는 종종 수술 관련 허혈을 경험한다. 따라서, 수술이 예정된 환자는 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 것으로 간주될 수 있다. 졸중에 대한 하기 위험 인자 (또는 이들 위험 인자의 하위세트)는 환자의 뇌 조직의 허혈에 대한 위험을 입증할 수 있다: 고혈압, 흡연, 경동맥 협착, 신체적 비활동성, 당뇨병, 고지혈증, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, CAD, CHF, 과거 MI, 벽성 혈전증을 동반한 좌심실 기능장애, 및 승모판 협착. Ingall, Postgrad. Med. 107(6):34-50 (2000). 추가로, 고령자에서의 비치료된 감염성 설사의 합병증은 심근, 신장, 뇌혈관 및 장(intestinal) 허혈을 포함할 수 있다. Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3):625-635 (2001). 대안적으로, 환자는 허혈성 장(bowel), 신장 및/또는 간 질환에 대한 위험 인자에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료는 저혈압성 에피소드 (예컨대 외과적 혈액 손실)의 위험이 있는 고령 환자에서 개시될 것이다. 따라서, 이러한 적응증을 나타내는 환자는 허혈성 사건에 대한 위험이 있는 것으로 여겨질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 본원에 열거된 상태, 예컨대 당뇨병 및 고혈압 중 어느 하나 이상을 갖는다. 허혈을 일으킬 수 있는 다른 상태, 예컨대 뇌 동정맥 기형은 허혈성 사건에 대한 환자의 위험을 입증할 수 있다.
3.5.2 폐고혈압
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 폐고혈압의 발병 및/또는 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 폐동맥 고혈압 ("PAH")의 발병 및/또는 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 대상은 평균 폐동맥압 ("MPAP")의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 평균 폐동맥압 ("MPAP")을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 50%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 25%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 20%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 15%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 10%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 최대 약 5%만큼 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 약 12 mmHg 내지 약 16 mmHg가 되도록 감소된다. 또 다른 실시양태에서, MPAP는 약 15 mmHg가 되도록 감소된다.
3.6 투여 방식, 요법 및 용량 수준
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 투여를 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 투여되는 경우에, 투여량은 활성 제약 성분의 양, 즉, 제약 조성물 중에 존재하는 본 개시내용의 화합물(들)의 양에 기초하여 나타내어진다.
다양한 경구 투여 실시양태를 포함한 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 중량-기반 1일 투여 요법에 따라, 단일 1일 용량 ("QD")으로서, 또는 예를 들어 1일 2회 ("BID"), 1일 3회 ("TID"), 또는 1일 4회 ("QID") 투여되는 다중 분할 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.5 mg/kg/d, 적어도 약 0.75 mg/kg/d, 적어도 약 1.0 mg/kg/d, 적어도 약 1.5 mg/kg/d, 적어도 약 2 mg/kg/d, 적어도 약 2.5 mg/kg/d, 적어도 약 3 mg/kg/d, 적어도 약 4 mg/kg/d, 적어도 약 5 mg/kg/d, 적어도 약 7.5 mg/kg/d, 적어도 약 10 mg/kg/d, 적어도 약 12.5 mg/kg/d, 적어도 약 15 mg/kg/d, 적어도 약 17.5 mg/kg/d, 적어도 약 20 mg/kg/d, 적어도 약 25 mg/kg/d, 적어도 약 30 mg/kg/d, 적어도 약 35 mg/kg/d, 적어도 약 40 mg/kg/d, 적어도 약 45 mg/kg/d, 적어도 약 50 mg/kg/d, 적어도 약 60 mg/kg/d, 적어도 약 70 mg/kg/d, 적어도 약 80 mg/kg/d, 적어도 약 90 mg/kg/d, 또는 적어도 약 100 mg/kg/d의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 100 mg/kg/d 이하, 약 100 mg/kg/d 이하, 약 90 mg/kg/d 이하, 약 80 mg/kg/d 이하, 약 80 mg/kg/d 이하, 약 75 mg/kg/d 이하, 약 70 mg/kg/d 이하, 약 60 mg/kg/d 이하, 약 50 mg/kg/d 이하, 약 45 mg/kg/d 이하, 약 40 mg/kg/d 이하, 약 35 mg/kg/d 이하, 약 30 mg/kg/d 이하의 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 용량은 약 0.001 mg/kg/d 내지 약 10,000 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 1,000 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 100 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg/d 내지 약 10 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg/d 내지 약 1 mg/kg/d이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 1 g/kg/d 미만이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 범위의 하한이 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 90 mg/kg/일 중 임의의 양이고, 범위의 상한이 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 중 임의의 양인 용량 범위 (예를 들어, 하나의 실시양태 시리즈에서는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일, 및 또 다른 실시양태 시리즈에서는 약 5 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일)로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 3 내지 약 30 mg/kg의 용량 범위로 투여되고, QD, BID 또는 TID로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 균일 (즉, 비-중량-기반) 투여 요법에 따라, QD, 또는 예를 들어 BID, TID 또는 QID로 투여되는 다중 분할 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.01 그램/일 (g/d), 적어도 약 0.05 g/d, 적어도 약 0.1 g/d, 적어도 약 0.5 g/d, 적어도 약 1 g/d, 적어도 약 1.5 g/d, 적어도 약 2.0 g/d, 적어도 약 2.5 g/d, 적어도 약 3.0 g/d, 또는 적어도 약 3.5 g/d의 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 5 g/d 이하, 약 4.5 g/d 이하, 약 4 g/d 이하, 약 3.5 g/d 이하, 약 3 g/d 이하, 약 2.5 g/d 이하, 또는 약 2 g/d 이하의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 1일에 약 0.01 그램 내지 1일에 약 4.0 그램의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 범위의 하한이 약 0.1 mg/일 내지 약 400 mg/일 중 임의의 양이고, 범위의 상한이 약 1 mg/일 내지 약 4000 mg/일 중 임의의 양인 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다.
비경구 또는 경구 투여에 대한 투여 간격은 환자의 필요에 따라 조정될 수 있다. 투여 사이의 더 긴 간격을 위해, 연장 방출 또는 데포 제제가 사용될 수 있다.
정맥내 투여에 대해, 용량은 유용하게 단위 시간당 고정된 양으로서 또는 단위 시간당 중량-기반 양으로서, 단위 시간당 나타내어질 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 약 0.1 μg/kg/분, 적어도 약 0.2 μg/kg/분, 적어도 약 0.3 μg/kg/분, 적어도 약 0.4 μg/kg/분, 적어도 약 0.5 μg/kg/분, 적어도 약 1 μg/kg/분, 적어도 약 2.5 μg/kg/분, 적어도 약 5 μg/kg/분, 적어도 약 7.5 μg/kg/분, 적어도 약 10 μg/kg/분, 적어도 약 11 μg/kg/분, 적어도 약 12 μg/kg/분, 적어도 약 13 μg/kg/분, 적어도 약 14 μg/kg/분, 적어도 약 15 μg/kg/분, 적어도 약 16 μg/kg/분, 적어도 약 17 μg/kg/분, 적어도 약 18 μg/kg/분, 적어도 약 19 μg/kg/분, 적어도 약 20 μg/kg/분, 적어도 약 21 μg/kg/분, 적어도 약 22 μg/kg/분, 적어도 약 23 μg/kg/분, 적어도 약 24 μg/kg/분, 적어도 약 25 μg/kg/분, 적어도 약 26 μg/kg/분, 적어도 약 27 μg/kg/분, 적어도 약 28 μg/kg/분, 적어도 약 29 μg/kg/분, 적어도 약 30 μg/kg/분, 적어도 약 31 μg/kg/분, 적어도 약 32 μg/kg/분, 적어도 약 33 μg/kg/분, 적어도 약 34 μg/kg/분, 적어도 약 35 μg/kg/분, 적어도 약 36 μg/kg/분, 적어도 약 37 μg/kg/분, 적어도 약 38 μg/kg/분, 적어도 약 39 μg/kg/분, 또는 적어도 약 40 μg/kg/분의 양으로 정맥내로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 100 μg/kg/분 이하, 약 90 μg/kg/분 이하, 약 80 μg/kg/분 이하, 약 70 μg/kg/분 이하, 약 60 μg/kg/분 이하, 약 50 μg/kg/분 이하, 약 49 μg/kg/분 이하, 약 48 μg/kg/분 이하, 약 47 μg/kg/분 이하, 약 46 μg/kg/분 이하, 약 45 μg/kg/분 이하, 약 44 μg/kg/분 이하, 약 43 μg/kg/분 이하, 약 42 μg/kg/분 이하, 약 41 μg/kg/분 이하, 약 40 μg/kg/분 이하, 약 39 μg/kg/분 이하, 약 38 μg/kg/분 이하, 약 37 μg/kg/분 이하, 약 36 μg/kg/분 이하, 약 35 μg/kg/분 이하, 약 34 μg/kg/분 이하, 약 33 μg/kg/분 이하, 약 32 μg/kg/분 이하, 약 31 μg/kg/분 이하, 또는 약 30 μg/kg/분 이하의 양으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 1 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 2.5 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 5 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 10 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 약 1.0 μg/kg/분 내지 약 80 μg/kg/분, 약 10.0 μg/kg/분 내지 약 70 μg/kg/분, 약 20 μg/kg/분 내지 약 60 μg/kg/분, 약 15 μg/kg/분 내지 약 50 μg/kg/분, 약 0.01 μg/kg/분 내지 약 1.0 μg/kg/분, 약 0.01 μg/kg/분 내지 약 10 μg/kg/분, 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 1.0 μg/kg/분, 약 0.1 μg/kg/분 내지 약 10 μg/kg/분, 약 1.0 μg/kg/분 내지 약 5 μg/kg/분, 약 70 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분, 또는 약 80 μg/kg/분 내지 약 90 μg/kg/분 범위의 양으로 정맥내로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 10 μg/kg/분 내지 약 50 μg/kg/분, 약 20 μg/kg/분 내지 약 40 μg/kg/분, 약 25 μg/kg/분 내지 약 35 μg/kg/분, 또는 약 30 μg/kg/분 내지 약 40 μg/kg/분 범위의 양으로 정맥내로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 약 20 μg/kg/분 내지 약 30 μg/kg/분의 양으로 정맥내로 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물은 추가의 치료제의 투여 전에, 그와 실질적으로 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 투여 요법은 추가의 치료제를 사용한 사전치료 및/또는 공-투여를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물 또는 제약 조성물 및 추가의 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
투여 요법의 예는 비제한적으로 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제의 순차적 방식으로의 투여; 및 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제의 실질적 동시 방식으로 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태로), 또는 각각의 화합물, 제약 조성물 또는 치료제에 대한 다중 개별 단위 투여 형태로의 공-투여를 포함한다.
"유효량" 또는 "용량" ("용량 수준")은 다양한 인자 예컨대 선택된 특정한 투여 방식, 투여 요법, 화합물, 및 제약 조성물, 뿐만 아니라 치료될 특정한 상태 및 환자에 따라 달라질 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어, 적절한 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물 또는 제약 조성물의 활성, 배출 속도 및 독성에 대한 잠재력; 치료될 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 빈도; 공-투여되는 다른 치료제(들); 및 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
3.7 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 키트는 각각 건조 형태의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물, 및 제약상 허용되는 액체 희석제를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 건조 형태의 화합물 또는 건조 형태의 제약 조성물은 약 2.0 wt% 이하의 물, 약 1.5 wt% 이하의 물, 약 1.0 wt% 이하의 물, 약 0.5 wt% 이하의 물, 약 0.3 wt% 이하의 물, 약 0.2 wt% 이하의 물, 약 0.1 wt% 이하의 물, 약 0.05 wt% 이하의 물, 약 0.03 wt% 이하의 물, 또는 약 0.01 wt% 이하의 물을 함유한다.
제약상 허용되는 액체 희석제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 멸균수, 염수 용액, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리세롤 용액 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 액체 희석제의 다른 예는 문헌 [Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," pp. 721-752 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 의해 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 키트는 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 지침서는 임의의 적절한 형태, 예컨대 서면 또는 전자 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 서면 지침서일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)에 들어 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 화합물 또는 제약 조성물, 및 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 방식에 대한 정보를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 본원에 개시된 사용 방법에 관한 것이다 (예를 들어, 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응성인 다른 상태로부터 선택되는 상태를 치료하거나, 예방하거나, 및/또는 그의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 것).
또 다른 실시양태에서, 키트는 적합한 포장을 추가로 포함한다. 키트가 1종 초과의 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 경우에, 화합물 또는 제약 조성물은 긴밀하게 개별 용기로 포장되거나, 또는 교차-반응성 및 보관 수명이 허용하는 경우 1개의 용기 내에 합해질 수 있다.
도시된 화학 구조 및 화학 명칭의 일치에 의문이 제기되는 경우, 화학 명칭이 우선한다.
4. 실시예
하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제시되며, 개시된 대상의 범주를 제한하는 것으로 작용하여서는 안 된다.
4.1 N-히드록실술폰아미드 유도체 화합물의 합성
일반적 방법 1
Figure pct00024
DCM (20 부피) 중 O-치환된 히드록실아민 (1 당량)의 용액에 트리메틸아민 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디메틸 아미노피리딘 (0.1 당량) 및 술포닐 클로라이드 (1 당량)를 첨가하고, 교반을 추가의 30분 동안 (또는 LC-MS 또는 tlc에 의해 완전한 반응이 관찰될 때까지) 계속하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC를 포함한 표준 방법(들)에 의해 정제하였다.
표 2는 일반적 방법 1에 따라 합성된 화합물을 제공한다.
표 2.
Figure pct00025
Figure pct00026
일반적 방법 2
Figure pct00027
DCM (20 부피) 중 O-치환된 히드록실아민 (1 당량)의 용액에 피리딘 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 술포닐 클로라이드 (1 당량)를 첨가하고, 교반을 추가의 30분 동안 (또는 LC-MS 또는 tlc에 의해 완전한 반응이 관찰될 때까지) 계속하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC를 포함한 표준 방법(들)에 의해 정제하였다.
표 3은 일반적 방법 2에 따라 합성된 화합물을 제공한다.
표 3.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
일반적 방법 3: 프탈이미드 보호된 히드록실아민
Figure pct00031
THF (10 부피) 중 N-알콕시프탈이미드 (1 당량)의 용액에 히드라진 수화물 (1.1 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 침전이 관찰될 때까지 (대략 30분) 교반하였다. 생성된 현탁액에 술포닐 클로라이드 (1 당량) 및 피리딘 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 술포닐 클로라이드의 완전한 소모가 관찰될 때까지 교반하였다. 반응물을 물 (5 부피)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (10-30 부피)으로 추출하였다. 불용성 프탈라진을 여과에 의해 제거하고, 생성된 여과물을 물 (5 부피) 및 염수 (5 부피)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC를 포함한 표준 방법(들)에 의해 정제하였다.
프탈이미드 보호된 히드록실아민을 문헌 [J. Org. Chem., 1997, 26, 9177 - 9181]에 상술된 방법에 따라 합성하였다. 표 4는 일반적 방법 3에 사용된 프탈이미드 보호된 히드록실아민을 제공하고, 표 5는 일반적 방법 3에 따라 합성된 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
표 4.
Figure pct00032
Figure pct00033
표 5.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
일반적 방법 4
Figure pct00043
DCM (20 부피) 중 tert-부틸 N-(벤질옥시)카르바메이트 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 술포닐 클로라이드 (1 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 첨가하고, 교반을 LCMS에 의해 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 계속하였다. 반응물을 물 (5 부피)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기부를 DCM (10 부피)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄:에틸 아세테이트 (10% - 60% 구배)로 용리시키면서 정제하였다.
DCM (10 부피) 중 BOC 보호된 술폰아미드 (1 당량)의 용액에 TFA (DCM 중 20-40% 용액)를 첨가하고, 교반을 LC-MS에 의해 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄:에틸 아세테이트 (10% - 60% 구배)로 용리시키면서 정제하였다.
표 6은 일반적 방법 4에 따라 합성된 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
표 6.
Figure pct00044
표 7의 화합물을 상응하는 피리딘 유사체로부터 하기 방법을 통해 합성하였다.
일반적 방법 1, 2 또는 3을 사용하여 합성된 피리딘 유사체를 LC-MS에 의해 출발 물질의 완전한 소모가 관찰될 때까지 40% 퍼아세트산 중에서 65℃로 가열하였다. 퍼아세트산을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 DCM에 녹이고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 헵탄:에틸 아세테이트 혼합물로부터의 연화처리에 의해 단리하여 목적하는 피리딘 N-옥시드를 수득하였다.
표 7.
Figure pct00045
실시예 37의 합성
0℃로 냉각시킨 물 (3 mL) 중 O-(옥산-2-일)히드록실아민 (1.01 g, 8.64 mmol)의 용액에 온도 < 10℃를 유지하면서 물 (1 mL) 중 탄산칼륨 (1.19 g, 8.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액에 THF:메탄올 (8 mL:2 mL) 중 2-메탄술포닐벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.1 g, 4.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 ml) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.15 g, 75% 수율). LC-MS tR = 1.84분, [M+Na]+ = 358, 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 8.86 (1H, s), 8.28 - 8.42 (2H, m), 7.80 - 7.96 (2H, m), 5.19 (1H, t, 3.4Hz), 3.76 - 3.87 (1H, m), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.44 (3H, s), 1.66 - 1.78 (1H, m), 1.44 - 1.65 (5H, m)
실시예 55의 합성
5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-플루오로벤조산을 4-클로로-5-(클로로술포닐)-2-플루오로벤조산으로부터 일반적 방법 2에 따라 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄:에틸 아세테이트 (20-60%)로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 32% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.86 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.79 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=7.6, 6.0 Hz), 7.33 (5 H, s), 4.98 (2 H, s)
DMF (1 mL) 중 5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-플루오로벤조산 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 푸르푸릴아민 (131.14 μl, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)에 붓고, 빙초산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 역상 중성 HPLC에 의해 정제하였다 (43 mg, 33% 수율). LC-MS tR = 2.04분, [M-H]- = 435, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (1 H, s), 8.82 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.23 - 7.38 (5 H, m), 7.07 (1 H, s), 6.39 (2 H, d, J=16.6 Hz), 4.82 (2 H, s), 4.59 (2 H, d, J=5.4 Hz).
실시예 56의 합성
N-(벤질옥시)-5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드를 4-클로로-5-(클로로술포닐)-2-플루오로벤조산으로부터 일반적 방법 2에 따라 합성하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄:에틸 아세테이트 (20-60%)로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.7 g, 21% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.84 - 8.94 (1 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.29 - 7.50 (11 H, m), 5.08 (2 H, br. s.), 4.99 (2 H, s)
DMF (1 mL) 중 N-(벤질옥시)-5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드 (365 mg, 0.79 mmol)의 용액에 푸르푸릴아민 (349.76 μl, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)에 붓고, 빙초산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 역상 중성 HPLC에 의해 정제하였다 (80 mg, 19% 수율). LC-MS tR = 2.30분, [M+H]+ = 542, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, br. s.), 8.05 (1 H, br. s.), 7.62 (1 H, s), 7.19 - 7.50 (11 H, m), 6.99 (1 H, s), 6.42 (1 H, dd, J=3.2, 1.9 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.4 Hz), 4.93 (2 H, br. s.), 4.80 (2 H, s), 4.51 (2 H, d, J=5.2 Hz).
실시예 96의 합성
DCM (20 mL) 중 [(tert-부톡시)카르보닐]아미노 피라진-2-카르복실레이트 (1 g, 4.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (582.63 μl, 4.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2-메탄술포닐벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.06 g, 4.18 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.05 g, 0.42 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기부를 분리하였다. 수성부를 DCM (10 mL)으로 재-추출하고, 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 52% 수율). LC-MS tR = 2.72분, [M+H]+ = 458, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
2-메탄술포닐벤젠술폰아미도 피라진-2-카르복실레이트
N-[(tert-부톡시)카르보닐](2-메탄술포닐벤젠)술폰아미도 피라진-2-카르복실레이트 (0.4 g, 0.87 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.54 g, 17.49 mmol)에 녹이고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 용액으로부터 침전시키고, 아르곤 하에 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다 (0.12 g, 38% 수율). LC-MS tR = 0.49분, [M+H]+ = 358, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.09 (d, 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (ddd, 16.0, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
4.2 헤드스페이스 프로토콜에서 N2O 정량화를 통해 결정된 본 개시내용의 화합물로부터의 니트록실 생산
아산화질소 (N2O)는 HNO의 이량체화 및 탈수를 통해 생산되고, 니트록실 생산에 대한 가장 흔한 마커이다 (Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005)). 그러나, 니트록실은 또한 산소에 의해 부분적으로 켄칭되어 N2O를 생산하지 않는 생성물을 제공할 수 있다 (문헌 [Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998); 및 Scozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)] 참조). 아산화질소 기체 또는 안젤리 염(Angeli's salt) ("AS")을 표준으로 사용하여, 본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 기체 크로마토그래피 ("GC") 헤드스페이스 분석을 통해 검사한다.
본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 결정하는 절차는 하기와 같다. GC를 분할 주사기 (10:1 분할), 마이크로전자 포획 검출기, 및 HP-MOLSIV 30 m x 0.32 mm x 25 μm 분자체 모세관 칼럼이 구비된 애질런트(Agilent) 기체 크로마토그래피 상에서 수행한다. 헬륨을 운반 (4 mL/분) 기체로서 사용하고, 질소를 보조 (20 mL/분) 기체로서 사용한다. 주입기 오븐 및 검출기 오븐을 각각 200℃ 및 325℃에서 유지한다. 모든 아산화질소 분석을 200℃의 일정한 온도에서 유지되는 칼럼 오븐으로 수행한다.
모든 기체 주입은 자동화 헤드스페이스 분석기를 사용하여 이루어진다. 바이알 가압은 15 psi이다. 분석기의 샘플 오븐, 샘플 밸브, 및 운반 라인을 각각 40℃, 45℃, 및 50℃에서 유지한다. 오븐 안정화, 바이알 가압, 루프 충전, 루프 평형, 및 샘플 주입 시간은 각각 1.00분, 0.20분, 0.20분, 0.05분 및 1.00분이다.
모든 결정은 샘플 균일성에 대해 사전-측정된 부피를 갖는 공칭 20 mL 헤드스페이스 바이알의 배치를 사용한다 (실제 바이알 부피는 ≤ 2.0% 상대 표준 편차 (n=6)만큼 달라진다). 배치에 대한 평균 바이알 부피는 6개의 무작위로 선택된 바이알로부터, 마개를 막고 밀봉된 빈 (예를 들어, 공기-충전된) 바이알과 마개를 막고 밀봉된 탈이온수-충전된 바이알 사이의 중량 차이를 탈이온수의 기지의 밀도를 사용하여 계산한 다음, 평균을 구함으로써 결정한다. 블랭크는 2개의 바이알을 밀봉하고 마개를 막은 다음, 각각을 완만한 아르곤 스트림으로 20초 동안 퍼징함으로써 제조한다. 니트록실 표준은 4개의 바이알을 밀봉하고 마개를 막은 다음, 각각을 기체 실린더로부터의 3000 ppm 니트록실 표준의 완만한 스트림으로 1분 동안 퍼징함으로써 제조한다.
"표준"은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 표 1로부터의 화합물 10±0.5 mg을 이중으로 정확하게 칭량하고, 이를 각 4 mL 바이알에 첨가함으로써 제조한다. 자동 피펫을 사용하여, 1 mL의 아르곤-퍼징된 무수 DMF (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 각 4 mL 바이알에 첨가하여 각 샘플에 대한 원액을 형성하고, 바이알을 마개를 막고 진탕 및/또는 초음파처리하여 시각적 관찰 시 완전 용해를 보장한다. 자동 피펫을 사용하여, 20 mL 바이알에 5 mL의 PBS (사용 전 아르곤으로 적어도 30분 동안 퍼징함)를 채우고, 아르곤으로 적어도 20초 동안 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 50 μL 시린지를 사용하여, 50 μL의 원액을 PBS를 함유한 각 20 mL 바이알 내로 주입한다.
샘플을 하기와 같이 제조한다. 이중으로, 각 샘플 18±1 mg을 각 4 mL 바이알로 정확하게 칭량한다. 자동 피펫을 사용하여, 1 mL의 아르곤-퍼징된 무수 DMF를 각 4 mL 바이알에 첨가하여 각 샘플에 대한 샘플 원액을 형성하고, 바이알을 마개를 막고 진탕 및/또는 초음파처리하여 시각적 관찰 시 완전한 샘플 용해를 보장한다. 자동 피펫을 사용하여, 20 mL 바이알에 5 mL의 PBS (사용 전 아르곤으로 적어도 30분 동안 퍼징함)를 채우고, 아르곤으로 적어도 20초 동안 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 적어도 10분 동안 평형화한다. 그 후, 50 μL 시린지를 사용하여, 50 μL의 샘플 원액을 PBS를 함유한 각 20 mL 바이알에 주입한다. 이어서, 건조 블록 가열기에서 소비한 시간 플러스 샘플 주입 전 자동화 헤드스페이스 분석기 오븐에서 소비한 시간의 합이 목적하는 인큐베이션 시간과 동일하도록 일정 기간 동안 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 유지한다.
본 개시내용의 화합물로부터 방출된 N2O의 상대량을 결정하는 또 다른 절차는 하기와 같다. GC를 1041 수동 주입기, 전자 포획 검출기, 및 25 m 5Å 분자체 모세관 칼럼이 구비된 배리안(Varian) CP-3800 기기 상에서 수행한다. 등급 5.0 질소를 운반 (8 mL/분) 및 보조 (22 mL/분) 기체 둘 다로서 사용한다. 주입기 오븐 및 검출기 오븐을 각각 200℃ 및 300℃에서 유지한다. 모든 아산화질소 분석을 150℃의 일정한 온도에서 유지되는 칼럼 오븐으로 수행한다. 모든 기체 주입은 샘플 고정 장치를 갖춘 100 μL 기밀 시린지를 사용하여 이루어진다. 샘플을 샘플 균일성에 대해 사전-측정된 부피를 갖는 15 mL 호박색 헤드스페이스 바이알에서 제조한다 (실제 바이알 부피는 15.19 내지 15.20 mL의 범위임). 바이알에 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 무수물 ("DTPAN")을 함유한 5 mL의 PBS를 채우고, 아르곤으로 퍼징하고, 고무 격막으로 밀봉한다. 바이알을 건조 블록 가열기에서 37℃에서 적어도 10분 동안 평형화한다. 10 mM의 AS 원액을 10 mM 수산화나트륨 중에서 제조하고, 니트록실 공여자의 용액을 아세토니트릴 또는 메탄올 중에서 제조하고, 제조 후에 즉시 사용한다. 이들 원액으로부터, 50 μL를 샘플 고정 장치를 갖춘 100 μL 기밀 시린지를 사용하여 개별 열적-평형화된 헤드스페이스 바이알 내로 도입하여 0.1 mM의 최종 기질 농도를 수득한다. 이어서, 기질을 90분 또는 360분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 헤드스페이스 (60 μL)를 샘플링하고, 샘플 고정 장치를 갖춘 기밀 시린지를 사용하여 GC 장치 내로 연속 5회 주입한다. 이 절차를 공여자당 2개 이상의 바이알에 대해 반복한다.
4.3 혈장에서의 본 개시내용의 화합물의 시험관내 혈장 안정성
본 개시내용의 화합물의 시험관내 혈장 안정성을 결정하는 절차는 하기와 같다. 검정 시스템은 래트, 개 또는 인간 (적어도 3마리/명의 공여자, 웅성, 풀링됨)으로부터의 pH 7.4의 혈장, 및 (ii) 항응고제 (나트륨 헤파린 또는 시트르산나트륨)를 포함한다. 각각의 시험 화합물 (5 μM)을 혈장 중에서 37℃에서 써모믹서(THERMOMIXER)® 상에서 진탕하면서 인큐베이션한다. 3개의 샘플 (n=3)을 각각의 7개의 샘플링 시점: 0, 10, 30, 60, 90, 180 및 360분에 취한다. 샘플을 즉시 1% 포름산 및 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴의 3 부피 (즉, 혈장 부피의 3배)와 합하여 반응을 종결시킨다. 시험 화합물의 AB SCIEX API 3000 LC-MS/MS 분석을 표준 곡선 없이 수행한다. 시험 화합물의 혈장 반감기 (T1/2)를 피크 면적 반응 비를 사용하여 잔류 퍼센트 값의 그래프로부터 결정한다.
4.4 개에서의 본 개시내용의 화합물의 약역학적 활성
단일 경구 투여 후 자유롭게 움직이는 원격측정된 정상 비글 개 (n=3)에서의 혈압에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과를 평가한다. 동물에 압력 트랜스듀서가 구비된 원격측정 송신기를 외과적으로 이식한다. 송신기 조립체를 내부에 고정하고, 유체-충전된 카테터를 복부 대동맥 내에 위치시켜 심혈관 데이터의 수집을 가능하게 한다. 심혈관 효과를 평가하기 위해, 3마리의 개에게 시험 화합물의 단일 경구 용량 (젤라틴 캡슐 내의 100% PEG300)을 100 mg/mL의 농도 및 30 mg/kg의 용량에서 제공한다. 체혈압 및 심박수를 투여 전 2시간 및 투여 후 24시간 동안 연속해서 평가한다. 모든 시험된 화합물에 대한 약역학적 활성을 비교하기 위해, 투여-후 처음 2시간 동안의 평균 수축기 혈압 (SBP) 감소를 기준선 SBP (투여-전 30-120분)에 비해 결정한다.
본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 개시되었지만, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물이 본 발명의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 대체될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (158)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00046

    여기서:
    R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;
    R2는 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)퍼할로알킬이고;
    R3은 H, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7이며, 여기서
    R6 및 R7은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되고;
    R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서
    R8 및 R9는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
    R5는 H이고;
    R은 (C1-C6)알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (C5-C7)시클로알킬 또는 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐, (5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 O(C=O)(C1-C6)알킬로부터 선택되는 치환기로 치환되며
    여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기(들)로 치환되고;
    여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합되고;
    여기서 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고,
    단:
    (1) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
    (2) R1이 할로이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 비치환된 벤질, 에틸, 시클로펜틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 테트라히드로-2H-피라닐이 아니고;
    (3) R1이 메틸이고 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 이소부틸, 시클로펜틸, 비치환된 벤질, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 푸란프로필 또는 피롤리디닐이 아니고;
    (4) R1이 메틸 또는 에틸이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 시클로펜틸, 에틸 또는 이소부틸이 아니고;
    (5) R1이 할로이고 R2, R3 및 R5가 각각 H이고 R4가 COOH인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
    (6) R3이 SO2CH3이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
    (7) R2가 트리플루오로메틸이고 R1이 H 또는 메틸이고 R3, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 에틸, 이소-부틸 또는 시클로펜틸이 아니고;
    (8) R3이 NH2이고 R1, R2, R4 및 R5가 각각 H인 경우에, R은 2-프로필이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬술포닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 H, 할로, 메틸 또는 메틸술포닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 할로인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 F, Cl 또는 Br인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1은 Cl 또는 Br인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1은 Cl인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R1은 Br인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬술포닐 또는 (C1-C6)퍼할로알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2는 H, 메틸술포닐 또는 퍼할로메틸인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R2는 H, 메틸술포닐 또는 퍼플루오로메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3은 H, (C1-C6)알킬술포닐 또는 NR6R7인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3은 H, 메틸술포닐 또는 NHR7이며, 여기서 R7은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R7은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R7은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R7은 (5-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R7은 푸라닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R3은 H인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R3은 메틸술포닐인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, R3은 NHR7이며, 여기서 R7은 푸라닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R4는 H, COOH 또는 CONR8OR9이며, 여기서 R8은 H이고 R9는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환된 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R9는 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R9는 페닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, R4는 COOH인 화합물.
  27. 제22항에 있어서, R4는 CONHOR9이며, 여기서 R9는 페닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R은 비치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 페닐은 비치환된 것인 화합물.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 페닐은 할로, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)퍼할로알콕시, (C1-C6)알킬술파닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, SO2-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로아릴, OC(=O)(C1-C6)알킬, NHC(=O)(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-(C=O)(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알킬, C(=O)N-디(C1-C6)알킬, C(=O)NH(C1-C6)알콕시, C(=O)N-디(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬아미노술포닐, N,N-디(C1-C6)알킬아미노술포닐, N-(C1-C6)알콕시아미노술포닐 및 N,N-디(C1-C6)알콕시아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환되고; 여기서 상기 페닐은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴에 임의로 융합된 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 페닐은 OC(=O)CH3, OH, CF3, F, Cl, Br, 메틸, 프로필, 부틸, 메톡시, SO2-모르폴린, 퍼플루오로메톡시, 메틸술포닐, CON(CH2CH2OCH3)2, 1H-피라졸-1-일, NHCOCH3, SO2N(CH2CH2OCH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R은 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로시클로알킬로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, R은 (6-원)헤테로시클로알킬 또는 (6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환된 것인 화합물.
  40. 제35항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  41. 제35항 또는 제40항에 있어서, R은 2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 메틸로 치환된 것인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1)알킬인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 비치환된 것인 화합물.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C6)퍼할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C6)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R은 O(C=O)(C1-C4)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R은 (C5-C7)시클로알킬인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R은 C(=O)(5- 또는 6-원)헤테로아릴인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R은 C(=O)(5-원)헤테로아릴인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, R은 C(=O)(6-원)헤테로아릴인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 상기 (6-원)헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 (6-원)헤테로아릴은 피라지닐인 화합물.
  58. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00047

    여기서:
    고리 A는 C, CH, CH2, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6을 함유하는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리이고, 단 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 및 Q6 중 적어도 1개는 N, NH 또는 S이며, 여기서 상기 N은 임의로 산화되고;
    R10은 (C1-C6)알킬, 할로, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, C(=O)NH-(C1-C6)알킬 또는 C(=O)N-디(C1-C6)알킬이고;
    R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐로 치환되고;
    n은 0 내지 1의 정수이고;
    m은 0 내지 1의 정수이고;
    단:
    (vi) 고리 A가 3-피리디닐, 피롤리디닐, 아제피닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티에닐인 경우에, n은 0이 아니고;
    (vii) 고리 A가 피페라지닐이고 n이 0인 경우에, R은 알킬이 아니고;
    (viii) 고리 A가 피페리디닐인 경우에, R10은 메틸이 아니고;
    (ix) 고리 A가 2-피리디닐 또는 3-피리디닐인 경우에, R10은 할로가 아니고;
    (x) 고리 A가 티에닐인 경우에, R10은 메틸, 에틸 또는 할로가 아니다.
  59. 제58항에 있어서, m은 0인 화합물.
  60. 제58항에 있어서, m은 1인 화합물.
  61. 제58항에 있어서, 고리 A는 피페라지닐, 티에닐, 피페리디닐 또는 피리디늄인 화합물.
  62. 제58항에 있어서, n은 0인 화합물.
  63. 제58항에 있어서, n은 1인 화합물.
  64. 제61항에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R10은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  66. 제64항에 있어서, R10은 메틸인 화합물.
  67. 제61항에 있어서, R10은 할로인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R10은 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  69. 제67항에 있어서, R10은 클로로인 화합물.
  70. 제61항에 있어서, R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐인 화합물.
  73. 제61항에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C3)알킬인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 알킬은 프로필인 화합물.
  76. 제58항에 있어서, n은 1이고 고리 A는 피페라지닐 또는 티에닐인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, 고리 A는 피페라지닐인 화합물.
  78. 제76항에 있어서, 고리 A는 티에닐인 화합물.
  79. 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬, C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R10은 (C1-C6)알킬인 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R10은 메틸인 화합물.
  82. 제79항에 있어서, R10은 C(=O)-(5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
  83. 제79항에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬 또는 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, R10은 C(=O)-(6-원)헤테로시클로알킬인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, R10은 C(=O)-모르폴리닐인 화합물.
  86. 제83항에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C1-C6)알킬인 화합물.
  87. 제86항에 있어서, R10은 C(=O)NH-(C3)알킬인 화합물.
  88. 제77항, 제79항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R은 벤질인 화합물.
  89. 제78항, 제79항 및 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R은 벤질인 화합물.
  90. 제78항, 제79항 및 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  91. 제78항, 제79항, 제83항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  92. 제78항, 제79항, 제83항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R은 벤질인 화합물.
  93. 제58항에 있어서, n은 0이고 고리 A는 피리디닐 또는 피리디늄인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, R은 벤질 또는 메틸인 화합물.
  95. 제93항에 있어서, R은 벤질인 화합물.
  96. 제93항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  97. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00048

    여기서:
    고리 B는 Q10, Q11, Q12 및 Q13을 함유하는 헤테로방향족 또는 방향족 고리이며, 여기서 Q10, Q11, Q12 및 Q13은 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고;
    고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 여기서 Q6, Q7, Q8 및 Q9는 독립적으로 C, CH, O, N, NH 및 S로부터 선택되고, 단 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 적어도 1개는 O, N, NH 또는 S이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 1로부터 선택되고;
    x는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
    y는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R은 (C1-C6)알킬 또는 (C5-C7)시클로알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환되며;
    여기서 상기 페닐은 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
  98. 제97항에 있어서, 고리 B는 방향족 고리인 화합물.
  99. 제98항에 있어서, x는 0 또는 1인 화합물.
  100. 제99항에 있어서, x는 0인 화합물.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 1개가 O, NH 또는 S인 헤테로방향족 고리인 화합물.
  102. 제101항에 있어서, Q6, Q7, Q8 및 Q9 중 1개는 O인 화합물.
  103. 제97항에 있어서, y는 0 또는 1인 화합물.
  104. 제103항에 있어서, y는 0인 화합물.
  105. 제97항에 있어서, R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 비치환되거나 또는 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
  106. 제97항에 있어서, R은 비치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  107. 제106항에 있어서, R은 비치환된 (C1-C4)알킬인 화합물.
  108. 제107항에 있어서, R은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  109. 제107항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  110. 제97항에 있어서, R은 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 알킬은 페닐, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬, (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 것인 화합물.
  111. 제97항에 있어서, R은 페닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  112. 제111항에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
  113. 제112항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  114. 제97항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 또는 6-원)헤테로시클로알케닐로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
  116. 제114항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  117. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클로알케닐은 5-원 헤테로시클로알케닐인 화합물.
  118. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클로알케닐은 6-원 헤테로시클로알케닐인 화합물.
  119. 제117항에 있어서, 5-원 헤테로시클로알케닐은 1,3-디옥솔릴인 화합물.
  120. 제97항에 있어서, R은 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  121. 제120항에 있어서, R은 (C1-C4)알킬인 화합물.
  122. 제120항에 있어서, R은 메틸인 화합물.
  123. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴인 화합물.
  124. 제123항에 있어서, 5-원 헤테로아릴은 옥사졸릴인 화합물.
  125. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  126. 제125항에 있어서, 6-원 헤테로아릴은 피리디닐인 화합물.
  127. 제97항에 있어서, R은 (C5-C7)시클로알킬인 화합물.
  128. 제127항에 있어서, R은 시클로펜틸인 화합물.
  129. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐은 비치환된 것인 화합물.
  130. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐은 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  131. 제130항에 있어서, 상기 페닐은 F, Cl, 메톡시 또는 프로파닐로부터 선택되는 치환기로 치환된 것인 화합물.
  132. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 비치환된 것인 화합물.
  133. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  134. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐은 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  135. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 비치환된 것인 화합물.
  136. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환된 것인 화합물.
  137. 제136항에 있어서, 상기 치환기는 메틸인 화합물.
  138. N-(벤질옥시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-메톡시벤젠-1-술폰아미드;
    4-[(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]페닐 아세테이트;
    N-[(4-히드록시페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)에틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
    2-메탄술포닐-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(2-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(3-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(4-클로로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(4-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메틸-N-[(3-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(피리딘-2-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(피리딘-3-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(2-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(3-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[4-(모르폴린-4-술포닐)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(2-페닐에톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(1-페닐에톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-메톡시벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    N-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(4-메탄술포닐페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(2-메틸페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(옥산-2-일옥시)벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-[(4-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-(프로판-2-일옥시)벤젠-1-술폰아미드;
    N-에톡시-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-(tert-부톡시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    4-[(2-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]-N,N-비스(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    N-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-4-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    2-메탄술포닐-N-[(2-페닐프로판-2-일)옥시]벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(3,5-디브로모-2-히드록시페닐)메톡시]-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-[(푸란-2-일메틸)아미노]벤조산;
    N-(벤질옥시)-5-[(벤질옥시)술파모일]-4-클로로-2-[(푸란-2-일메틸)아미노]벤즈아미드;
    3-메탄술포닐-N-[(2-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-(피리딘-2-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-{[4-(프로판-2-일)페닐]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-[(3-메톡시페닐)메톡시]벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메톡시}벤젠-1-술폰아미드;
    N-(시클로펜틸옥시)-2-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-(시클로펜틸옥시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(4-tert-부틸페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-{4-[(3-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]페닐}아세트아미드;
    N-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메톡시)-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    N-[(2-클로로페닐)메톡시]-3-메탄술포닐벤젠-1-술폰아미드;
    3-메탄술포닐-N-(피리딘-3-일메톡시)벤젠-1-술폰아미드;
    4-[(3-메탄술포닐벤젠술폰아미도옥시)메틸]-N,N-비스(2-메톡시에틸)벤젠-1-술폰아미드; 및
    2-메탄술포닐벤젠술폰아미도 피라진-2-카르복실레이트
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  139. 2-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  140. 3-메탄술포닐-N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]벤젠-1-술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  141. N-(벤질옥시)-4-메틸피페라진-1-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-3-클로로티오펜-2-술폰아미드;
    3-클로로-N-메톡시티오펜-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)피리딘-2-술폰아미드;
    4-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트;
    5-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    3-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트; 및
    3-(메톡시술파모일)피리딘-1-윰-1-올레이트
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  142. N-(벤질옥시)-4-메틸피페라진-1-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-3-클로로티오펜-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)피리딘-2-술폰아미드;
    4-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-[(벤질옥시)술파모일]피리딘-1-윰-1-올레이트;
    5-(메톡시술파모일)-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드; 및
    5-[(벤질옥시)술파모일]-N-(프로판-2-일)티오펜-2-카르복스아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  143. N-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(2-클로로페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-(피리딘-2-일메톡시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(2-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-{[4-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-(시클로펜틸옥시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(3-메톡시페닐)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N,6-디메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-6-메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-(벤질옥시)-6-클로로-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    6-클로로-N-메톡시-1-벤조푸란-2-술폰아미드;
    N-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-술폰아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  144. N-[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  145. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  146. 유효량의 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  147. 제146항에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 방법.
  148. 제146항에 있어서, 심혈관 질환이 급성 대상부전성 심부전인 방법.
  149. 심혈관 질환을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제145항의 제약 조성물의 용도.
  150. 심부전을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제145항의 제약 조성물의 용도.
  151. 급성 대상부전성 심부전을 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제145항의 제약 조성물의 용도.
  152. 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물이 경구로 투여되는 것인 용도.
  153. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  154. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  155. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 대상부전성 심부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  156. 니트록실 요법에 반응성인 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트이며, 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제145항의 제약 조성물; 및 키트의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트.
  157. 제156항에 있어서, 질환 또는 상태가 심혈관 질환, 허혈/재관류 손상, 암성 질환 및 폐고혈압으로부터 선택되는 것인 키트.
  158. 제157항에 있어서, 심혈관 질환이 심부전인 키트.
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