JP5826762B2 - Ｎ−アシルオキシスルホンアミドおよびｎ−ヒドロキシ−ｎ−アシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

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Description

本出願は、２００９年１２月７日出願の米国仮出願第61/267,401号および２００９年１２月３０日出願の米国仮出願第61/291,224号の利益を主張し、当該出願の内容全体は、参照によって本出願中に組込まれる。
うっ血性心不全（ＣＨＦ）
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、一般的に進行性の重篤な状態であり、ここで心筋収縮力は、心臓が、それに戻る血液を十分に送り込むことができないように低下し、また代償不全と称される。症状には、息切れ、疲労、脱力、下肢腫脹および運動不耐性が含まれる。身体検査において、心不全を有する患者は、しばしば心拍数および呼吸数の上昇（肺中の液体の指標）、浮腫、頸静脈膨満および／または肥大心を有する。
ＣＨＦの最も一般的な原因は、アテローム性動脈硬化症であり、それは、血流を心筋に供給する冠動脈中の遮断を引き起こす。最終的に、そのような遮断は、心臓機能のその後の低下を伴う心筋梗塞および結果としての心不全を引き起こし得る。ＣＨＦの他の原因には、心臓弁膜症、高血圧、心臓のウイルス感染、アルコール消費および糖尿病が含まれる。ＣＨＦの症例には、はっきりした原因を伴わずに起こり、特発性と称されるものもある。状態を経験する個人に対するＣＨＦの影響は、致死的であり得る。
いくつかのタイプのＣＨＦがある。２つのタイプのＣＨＦは、いずれの局面の心拍出サイクルのいずれの段階がより影響されているかによって識別される。収縮期心不全は、心臓が収縮する能力が低下する場合に起こる。心臓は、十分な量の血液を循環中に押し出すのに十分な力を伴って送り込むことができず、低下した左室駆出分画がもたらされる。肺うっ血は、収縮期心不全の典型的な症状である。
拡張期心不全は、収縮の間に弛緩し、十分な血液が心室に入ることを可能にする心臓の不能を指す。より高い充満圧は、心拍出量を維持するのに必要であるが、左室駆出分画によって測定される収縮性は、典型的に正常である。腹部および脚における腫脹（浮腫）は、拡張期心不全の典型的な症状である。しばしば、心不全を経験する個体は、ある程度の収縮期心不全および拡張期心不全の両方を有するであろう。
ＣＨＦはまた、その重篤度に従って分類される。ニューヨーク心臓協会は、ＣＨＦを４つの群に分類する：Ｉ群は、明らかな症状を含んでおらず、身体活動に対する制限はない；ＩＩ群は、正常な活動中に、またはその後に数種の症状を含み、軽度の身体活動の制限を伴う；ＩＩＩ群は、正常な活動未満のものを伴う症状を含み、中程度ないし著しい身体活動の制限を伴う；また、ＩＶ群は、安静時の著しい症状を含み、厳しい、ないしは完全な身体活動の制限を伴う。典型的には、個体は、当該個体が状態と共に生存するのに伴って群を経て進行する。
ＣＨＦは、一般的に慢性の進行性の状態として考えられているが、それはまた突然発症し得る。このタイプのＣＨＦは、急性のＣＨＦと称され、それは医学的緊急事態である。急性ＣＨＦは、心筋梗塞などの心筋の作用、または例えば僧帽弁逆流もしくは心室中隔破裂などの弁膜／房の完全性のいずれかに影響する急性の心筋損傷によって引き起こされ得、それによって左心室および拡張期圧の急激な上昇に至り、肺水腫および呼吸困難がもたらされる。
ＣＨＦのための一般的な治療薬には、血管拡張薬（血管を拡張する薬物）、陽性変力剤（心臓の収縮する能力を増大させる薬物）および利尿薬（液体を減少させる薬物）が含まれる。さらに、ベータ−アンタゴニスト（ベータ−アドレナリン受容体と拮抗する薬物）は、軽度の、ないし中程度の心不全を処置するための標準的な剤となった。Lowes et al., Clin. Cardiol. 2000, 23, III, 1-6。
陽性変力剤には、ベータ−アドレナリン作動薬（例えばドーパミン、ドブタミン、ドペキサミンおよびイソプロテレノール）などが含まれる。しかし、ベータ−アゴニストの使用は、潜在的な複雑化要因、例えば催不整脈および心臓が必要とする増大した酸素必要量を有する。さらに、これらの薬物によって付与された心筋収縮能の初期の一次的な改善に、主として突然死のより高い頻度から生じる加速された死亡率が続く。Katz, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology And Clinical Management 1999, Lippincott, Williams & Wilkins。
ベータ−アンタゴニストは、ベータ−アドレナリン作動性受容体機能に拮抗する。心不全において初期に禁忌である一方、それらは、臨床治験における死亡率および罹患率の顕著な低減をもたらすことが見出された。Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol. 2001, 15, 95- 109。したがって、それらは、心不全のための確立された療法となった。しかし、ベータ−アンタゴニスト療法の下で改善する個体さえも、その後代償不全となり、陽性変力剤での急性治療を必要とし得る。不都合なことに、それらの名称が示唆するように、ベータ−アンタゴニストは、救急看護センターにおいて使用される陽性変力性ベータ−アゴニストの作用機序を遮断する。Bristow et al., J. Card. Fail. 2001, 7, 8-12。
例えばニトログリセリンなどの血管拡張薬は、心不全を処置するために長期間にわたって使用されている。しかし、ニトログリセリンの治療効果の原因は、一酸化窒素分子（ＮＯ）がニトログリセリンの有益な効果の原因であることが発見された前世紀の後期まで知られていなかった。心不全を経験する個体によっては、一酸化窒素供与体を、陽性変力剤と組み合わせて投与して、血管拡張を引き起こし、かつ心筋収縮力を増大させる。しかし、この組み合わせの投与は、陽性変力治療薬の有効性を損ね得る。例えば、Hart et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 281, 146-54には、一酸化窒素供与体であるニトロプルシドナトリウムの、陽性変力性のベータ−アドレナリン作動薬であるドブタミンと組み合わせた投与によって、ドブタミンの陽性変力効果が損なわれることが報告された。Hare et al., Circulation 1995, 92, 2198-203にはまた、ドブタミンの有効性に対する一酸化窒素の阻害効果が開示された。
米国特許第6,936,639号に記載されているように、生理学的条件下でニトロキシル（ＨＮＯ）を供与する化合物は、陽性変力効果および変弛緩効果を共に有し、心不全のための既存の処置にまさる顕著な利点を提供する。それらの付随する陽性変力／変弛緩作用および無負荷（unloading）効果により、ニトロキシル供与体は、高い抵抗性負荷および乏しい収縮性能によって特徴づけられる心血管疾患を処置に有用であると報告された。特に、ニトロキシル供与化合物は、ベータ−アンタゴニスト療法を受ける個体における心不全を含む心不全の処置において有用であると報告された。
虚血
虚血は、組織への血液の中断または不適切な供給によって特徴づけられる状態であり、それは、罹患した組織における酸素欠乏を引き起こす。心筋虚血は、１または２以上の冠動脈の遮断または収縮によって引き起こされた状態であり、例えばアテローム硬化性プラーク閉塞または破裂を伴って起こり得る。遮断または収縮は、灌流していない組織の酸素欠乏を引き起こし、それは組織損害を引き起こし得る。さらに、その後の組織の再酸化を伴う再灌流に際して、血液が再び流れることができるかまたは組織の酸素要求量が低下する場合には、追加の傷害が、酸化ストレスによって引き起こされ得る。
虚血／再灌流傷害は、再酸化が後続する酸素欠乏によって引き起こされる組織損傷を指す。当該状態を経験する個体における虚血／再灌流傷害の影響は、特に当該傷害が重大な臓器、例えば心臓または脳において生じる場合には致死的であり得る。
したがって、虚血／再灌流傷害に対する予防または保護にあたって有効な化合物および組成物は、有用な医薬である。例えばニトログリセリンなどの化合物は、血管緊張をコントロールし、かつ心筋虚血／再灌流傷害に対する保護を補助するために、長期間にわたって使用されている。一酸化窒素分子がニトログリセリンの有益な効果の原因であることが、発見された。この発見は、一酸化窒素についての医学的用途および関連する種、例えばニトロキシルなどへの調査における関心を促した。米国特許出願番号第10/463,084号（米国特許公開第2004/0038947号）において報告されているように、虚血の前に生理学的条件下でニトロキシルを供与する化合物を投与することによって、組織、例えば心筋組織への虚血／再灌流傷害が減弱され得る。
この有益な効果は、ニトロキシルが以前に虚血／再灌流傷害を増大させると報告されたことを前提として、驚くべき結果として報告された(Angeliの塩（生理学的条件下でのニトロキシル供与体）の麻酔をかけたウサギへの、虚血の間、および再灌流の５分前の投与によって、心筋虚血／再灌流傷害が増大したことを報告しているMa et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. 1999, 96(25), 14617- 14622、および虚血／再灌流傷害を媒介すると考えられる、Angeliの塩の、虚血の間、およびラット腎組織の再灌流の５分前の投与が、組織中への好中球浸潤に寄与したことを報告しているTakahira et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(6), 809-815を参照）。特に、Angeliの塩およびイソプロピルアミン／ＮＯの虚血前投与は、虚血／再灌流傷害を防止するかまたは低減することが報告された。
癌
抗癌剤の開発における課題の１つは、正常な細胞よりも腫瘍細胞に対して選択的に毒性である化合物を発見することにある。腫瘍組織が、６．０〜７．０のｐＨを有する酸性の微小環境を有し、一方正常な細胞の細胞外および細胞内環境は、７．４のｐＨを有することが見出された。Angeliの塩は、弱く酸性の溶液中の癌細胞に対して強度の細胞毒性を示し、一方毒性は、ｐＨ７．４で観察されなかったことが報告されている(Stoyanovsky, D.A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217；およびＰＣＴ公開番号WO/2003/020221)。褐色細胞腫の皮下異種移植モデルにおいて、Angeliの塩は、ヌードマウスに対して無毒である用量にて腫瘍成長を阻害することが見出された。例えばルボキシルなどのＨＮＯを放出することが知られていないニトロキシル誘導体である、ダウノルビシンのニトロキシル類縁体は、結腸直腸癌からの肝転移に対して活性であることが示されてきた(Sirovich, I. et al Tumor Biol. 1999, 20, 270-276)。
Norris A. J. et al., Intl. J. Cancer 2008, 122, 1905-1910には、Angeliの塩が、培養乳癌細胞の増殖を阻害し、マウス異種移植モデルにおける腫瘍量を減少させることが報告されている。Norris A. J. et alは、Angeliの塩から放出されたＨＮＯが癌細胞における解糖系を、酵素グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）を阻害することにより遮断し、低下したレベルのＨＩＦ−１α（低酸素誘導因子）タンパク質および活性、より低いＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）の産生、低減された腫瘍血管新生およびアポトーシス細胞の増大がもたらされることを提案した。
肺高血圧症
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺の動脈（肺動脈）における高められた血圧によって特徴づけられる状態の群についての総称である。ＰＨを有する患者において、特徴的な変化は、肺循環内で起こる。これらの変化には、裏層の肥厚および肺小血管の閉塞が含まれる。これらの変化の結果、肺循環における圧力は上昇し、血管を通って流れる血液中の抵抗は増大する。この増大した抵抗は、それが血液を肺に送り込むためにより激しく作動しなければならないため、心臓の右側に対して負担をかける。この負担は、心臓を拡大させ得る。最終的には、心不全が発症し得る。
ＰＨの世界保健機関（ＷＨＯ）の分類１には、Dana Point, Californiaにおける2008 4th World Conferenceにおいて更新されたように、５つの群が含まれる：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（１群）、左心疾患によるＰＨ（２群）、肺疾患および／または低酸素症によるＰＨ（３群）、慢性血栓塞栓性ＰＨ（４群）およびはっきりしない多因子性機構を伴うＰＨ（５群）。
Figure 0005826762
現在のＷＨＯの分類にもかかわらず、いくつかの文献は、尚「原発性の」および「続発性の」ＰＨのより古い分類体系に言及している。原発性のＰＨは、特発性のＰＨを指し、一方続発性のＰＨは、他の医学的状態から発症するＰＨを指す。例えば、より古い分類体系の下では、左心疾患によるＰＨは、左心疾患に対して続発性のＰＨとして分類された。
ＰＨのための現在の療法には、酸素補給、利尿薬、経口血管拡張薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬、抗凝固薬、変力薬、プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼ５型阻害剤が含まれる。そのような療法がある成功に遭遇している一方、多くのＰＨ患者は、これらの療法に応答しない。
ニトロキシル供与体
その固有の反応性により、ＨＮＯは、供与体化合物からin situで発生しなければならない。現在まで、ＨＮＯの生物学的効果の研究の圧倒的多数は、供与体α−オキシ次亜硝酸ナトリウム（「Angeliの塩」または「ＡＳ」）を使用していた。しかし、ＡＳの化学的安定性によって、それが、治療薬として開発するには不適となった。 Angeliの塩はまた、亜硝酸塩を放出し、それは、それ自体の生物学的プロフィールを有する。Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（「Pilotyの酸」または「ＰＡ」）は、高ｐＨ（＞９）にてのみニトロキシル供与体であることが以前に示されている(Bonner, F.T. et al., Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519)。生理学的条件下で、ＰＡは、酸化的経路を介した一酸化窒素供与体であることが示されている(Zamora, R. et al., Biochem. J. 1995, 312, 333-339)。ＰＣＴ特許出願公開番号WO/2007/109175には、生理学的条件下でニトロキシルを供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミド誘導体が記載されている。
アシルオキシニトロソ化合物は、求核試薬と反応した際にin situでニトロキシルを生成することが報告されている(Sha, X. et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9687-9692)。Rehse et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 104-110によって、アシルオキシニトロソ化合物が血小板凝集および血栓形成を阻害する（ＮＯ放出を示す）ことが示されたが、それらは、中性条件下で少量のみ（＜１％）のＮＯおよびＨＮＯを発生させる。国際特許出願公開番号WO 2007/120839には、うっ血性心不全を処置するためのニトロキシル供与体としての、アシルオキシニトロソ化合物の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との複合体が記載されている。
重要な医学的必要性
上記で記載した疾患および状態の処置のための新たな療法の開発への努力にもかかわらず、これらの、および関連する疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させる追加の、または代替の化合物についての重要な医学的必要性が残る。特に、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態の処置のための代替の、または追加の療法についての重要な医学的必要性が残る。したがって、生理学的条件下でニトロキシルを供与する新たな化合物、および生理学的条件下でニトロキシルを供与する化合物を使用する方法には、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させるための療法として用途が見出され得、それは、心臓疾患、虚血／再灌流傷害および癌が含まれる。好ましくは、治療薬は、疾患または状態を有する患者についての生活の質を改善し、かつ／または生存期間を延長することができる。
図１は、ラットにおける平均肺動脈圧および収縮の（ピーク）肺動脈圧（ＰＡＰ）に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。 図２は、ラットにおける平均動脈圧（ＭＰＡＰ）および心拍数に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。 図３は、イヌにおける、低酸素症期間の間の正常酸素圧期間に対する収縮の肺動脈圧（ＳＰＡＰ）の平均の変化に対する、クエン酸シルデナフィルと比較してのニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。
定義
他に明確に示さない限り、本明細書中で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
「１つの(a)」、「１つの(an)」などは、1つまたは２つ以上を指す。
「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」または「当量」は、モル当量を指す。
「ｈｒ」または「ｈ」は、時間を指す。
「ｍｉｎ」または「ｍ」は、分を指す。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素構造を意図する。より少数の炭素原子のアルキル基、例えば１〜４個の炭素原子を有するいわゆる「低級アルキル」基が、包含される。「アルキル」はまた、３〜２０個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子および３〜８個の炭素原子を有する分枝状または環状炭化水素構造を意図する。用語「アルキル」の任意の使用のために、他に明確に示さない限り、それは、炭素原子の数によって区画されるように、本明細書中に開示したアルキル基のすべての変形を包含することを意図し、各々の、およびすべてのアルキル基を用語の各々の使用について明示的に、かつ個別に列挙した場合と同一である。例えば、基、例えばＲ３が「アルキル」であり得る場合には、意図するのは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはより低級のアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキルもしくはＣ３〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８アルキルである。同一のことが、本明細書中に列挙した他の基について当てはまり、それは、他の定義の下での基を含んでいてもよく、ここで特定の数の原子を、定義において列挙する。
アルキル基が環状の場合において、それをまた、シクロアルキル基と称し、例えば１〜２０個の環の炭素原子、１〜１２個の環の炭素原子および１〜８個の環の炭素原子を有してもよい。特定の数の炭素を有するアルキル残基を称する場合には、当該数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含することを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ノルボルニルなどを含む。
「置換アルキル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルキル基を指す。例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどのような基で置換されたアルキル基は、置換アルキルである。同様に、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルケニルまたはアルキニル基を指す。
「置換された」は、化合物または基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の水素ラジカルが、化合物の安定性に実質的に悪影響を及ぼさない基（「置換基」）で置き換えられていることを意味する。いくつかの態様において、置換基は、化合物の活性に悪影響を及ぼさないものである。
「置換された」の用語は、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）を指す。置換基の例は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、カルボニル、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらには限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝Ｎアルキル）で置換されている。
いくつかの態様において、任意の基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の置換基は、当該基の任意の原子において（例えば置換されたアルキル基の主要な炭素鎖の炭素原子上、または置換されたアルキル基上に既に存在する置換基上）であり、ここで置換され得るあらゆる基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリル）を、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）で任意に置換することができる。
置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ、カルボニル、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリールまたはメルカプトアルコキシを含むが、それらには限定されない。
置換基の追加の例は、限定されずにハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１１）、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（ＯＲ１１）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ＯＳｉ（Ｒ１１）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１１、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３を含む。
各々のＲ１１は、独立して水素、任意にアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。各々のＲ１２は、独立して水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各々のＲ１３は、独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各々のＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３における各々のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、任意にハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノで置換され得る。各々のｎは、１〜６の整数である。置換基はまた、「電子求引基」であり得る。
「アルケニル」は、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および２〜６個の炭素原子の基であって、少なくとも１つの二重結合を有するものを指す。アルケニル基の例には、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２が含まれる。
「アルキニル」は、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および３〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する基、例えば部分−Ｃ≡ＣＨを指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素の１個〜４個がヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄によって置き換えられているシクロアルキル残基を指す。ラジカルがヘテロシクリル基である複素環の例には、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが含まれる。ヘテロシクリル残基の特定の例は、テトラヒドロピラン−２−イルである。
「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、１〜５つの置換基を有するヘテロシクリル基を指す。例えば、１〜５つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどで置換されたヘテロシクリル基は、置換アルキルである。置換ヘテロシクロアルキルの特定の例は、Ｎ−メチルピペラジノである。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環ラジカルを指す。いくつかの態様において、アリール基は、５員のもしくは６員の芳香環；二環式の９員のもしくは１０員の芳香環系（環系が９個もしくは１０個の環原子を有することを意味する）または三環式の１３員のもしくは１４員の芳香環系（環系が１３個もしくは１４個の環原子を有することを意味する）である。アリールラジカルの例には、例えばフェニル、ナフタレニル、ｌ、テトラリニルが含まれる。
「置換アリ−ル」は、１〜３つの置換基を有する基を指す。例えば、１〜３つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどで置換されたアリール基は、置換アリールである。
「アラルキル」は、アリール部分が基本構造にアルキル残基を介して結合した残基を指す。例には、ベンジル（−ＣＨ２−Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、フェニルビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ）、フェニルアリルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択された少なくとも１個の環内ヘテロ原子を有する芳香環系を指す。ヘテロアリール基は、好ましくはＯ、ＮもしくはＳから選択された１〜３個の環内ヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環；Ｏ、ＮもしくはＳから選択された１〜３個の環内ヘテロ原子を含む二環式の９員もしくは１０員の芳香環系（環系が９個もしくは１０個の環原子を有することを意味する）；またはＯ、ＮもしくはＳから選択された１〜３個の環内ヘテロ原子を含む三環式の１３員もしくは１４員の芳香環系（環系が１３個もしくは１４個の環原子を有することを意味する）である。ラジカルがヘテロアリール基である基の例には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素原子を介して基本構造に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。シクロアルキル基が酸素原子を介して基本構造に結合している場合には、当該基はまた、シクロアルコキシ基と称され得る。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。シクロアルキル基が１個または２個以上のヘテロ原子を含む場合には、当該基はまた、「ヘテロシクロアルコキシ」基と称され得る。ヘテロ原子の例には、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉなどが含まれる。「パーハロアルコキシ」は、酸素を介して基本構造に結合したパーハロアルキル基、例えば残基−Ｏ−ＣＦ３などである。
「アリールオキシ」は、酸素原子を介して基本構造に結合したアリール基（−Ｏ−アリール）を指し、それには、例として残基フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。「置換アリールオキシ」は、酸素原子を介して基本構造に結合した置換アリール基（−Ｏ−置換アリール）を指す。
「電子求引基」は、それが結合した部分の電子密度を（置換基を有しない部分の密度に対して）低下させる基を指す。例には、限定されずにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、−ＮＨ３などが含まれる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２置換アルキルを指し、それは、残基−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２置換シクロアルキル、−ＳＯ２アルケニル、−ＳＯ２置換アルケニル、−ＳＯ２アルキニル、−ＳＯ２置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯＨを指し、ここでＲはＨまたはアルキルである。
「パーハロアルキル」は、炭化水素の各々のＨがＦで置き換えられているアルキル基を指す。パーハロ基の例は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
「アルキルスルファニル」は、基本構造に硫黄原子によって結合しているアルキル基（−Ｓ−アルキル）を指し、また基−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−置換シクロアルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−置換アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。シクロアルキル基が基本構造に硫黄原子によって結合している場合には、当該基をまた、シクロアルキルスルファニル基と称してもよい。例によって、アルキルスルファニルは、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３などを含む。
「アルキルスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアルキル基を指し、また基−Ｓ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。例によって、アルキルスルフィニルは、残基−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）シクロペンタンなどを含む。
「アリールスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアリール基を指し、それは、例によって残基−Ｓ（Ｏ）Ｐｈを含む。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環および−Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、またそれを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義した通りであるか、またはさもなければ当該分野において知られている。
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ２を指し、ここで各々のＲは、アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２およびＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含む。
「随意の」または「任意に」は、後に記載した事象または状況が生じる場合があるかまたは生じない場合があり、記載が、当該事象または状況が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換された」アルキルは、非置換であるアルキルおよび置換されたアルキルを共に包含する。
「薬学的に許容し得る」とは、薬理学的および／もしくは毒物学的観点から患者に、ならびに／または組成物、処方物、安定性、患者の許容、生物学的利用能および他の成分との適合性に関する物理的および／もしくは化学的観点から調製製薬化学者に許容し得る当該特性および／または物質を指す。
「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載した化合物の薬学的に許容し得る塩、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）もしくは（ＩＩａ）で表される化合物または他のニトロキシル供与体を指し、当該塩は、当該分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され得、例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ；分子が塩基性の官能性を含む場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。
例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらには限定されない。
したがって、塩を、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機塩基から調製してもよい。
好適な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換の、またはヒドロキシ置換されたモノ、ジまたはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを含むが、それらには限定されない。
塩をまた、塩基性官能基、例えばアミノ官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機酸から調製してもよい。好適な酸は、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、それ自体治療薬ではなく、担体、希釈剤、アジュバント、結合剤および／もしくはビヒクルとして、治療薬の患者への送達のために使用するか、または医薬組成物に加えて、その取り扱いもしくは保存特性を改善するか、または化合物もしくは組成物の、投与のための単位剤形への生成を可能にするかもしくは促進する、任意の物質を指す。薬学的に許容し得る賦形剤は、薬学的分野において周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa（例えば第２０版、2000）ならびにHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.,（例えば第１版、第２版および第３版、それぞれ1986, 1994および2000）に記載されている。
当業者に知られているように、薬学的に許容し得る賦形剤は、様々な機能を提供し得、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤および甘味剤として記載され得る。
薬学的に許容し得る賦形剤の例は、限定されずに：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ろう；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに（２２）医薬処方物において使用する他の無毒性の適合性物質を含む。
「単位剤形」は、ヒトまたは他の動物患者のための単一の投薬として好適な物理的に別個の単位を指す。各々の単位剤形は、所望の効果を生じるように計算された活性物質（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）または（ＩＩａ）で表される化合物）の所定量を含んでいてもよい。
他に明確に示さない限り、「個体」または「患者」は、動物、例えば哺乳動物を指し、それはヒトを含むがそれらには限定されない。したがって、本明細書中に記載した方法は、ヒト療法および獣医学的適用において有用であり得る。いくつかの態様において、個体または患者は哺乳動物である。いくつかの態様において、個体または患者はヒトである。
「有効量」は、有効性および毒性のそのパラメーターと組み合わせて、ならびに開業の専門家の知識に基づいて、所与の治療的形態において有効であるべき量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を指す。当該分野において理解されるように、有効量は、１または２以上の用量においてであり得る。
「処置」または「処置する」とは、臨床的結果を含む有益な、または所望される結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益であるかまたは所望される結果は、疾患もしくは状態の発病および／もしくは発症を阻害および／もしくは抑制するか、またはそのような疾患もしくは状態の重篤度を低下させること、例えば疾患または状態と関連する症状の数および／または重篤度を低減すること、疾患または状態を有する患者の生活の質を向上させること、疾患または状態を処置するために必要である他の薬物療法の用量を低減すること、個体が疾患または状態のために採用している他の薬物療法の効果を増強すること、ならびに疾患または状態を有する個体の延長された生存を含むが、それらには限定されない。
「防止」は、障害または状態を有しないが発症する危険にある個体における障害または状態を発症する可能性を低減することを指す。「危険にある」個体は、検出可能な疾患または状態を有する場合があるかまたは有しない場合があり、検出可能な疾患または状態を本明細書中に記載した処置方法の前に示す場合があるかまたは示さない場合がある。「危険にある」は、個体が１つまたは２つ以上のいわゆる危険因子を有することを示し、それは、疾患または状態の発生と相関し、当該分野において知られている測定可能なパラメーターである。これらの危険因子の１つまたは２つ以上を有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有しない個体よりも、疾患または状態を発症するより高い可能性を有する。
「ニトロキシル」は、種ＨＮＯを指す。
「ニトロキシル供与体」または「ＨＮＯ供与体」は、生理学的条件下でニトロキシルを供与する化合物を指す。本明細書中で使用するニトロキシル供与体は、代替的に「化合物」または「当該化合物」と称され得る。いくつかの態様において、ニトロキシル供与体は、in vivoで有効量のニトロキシルを供与することができ、治療的効果を達成するのに必要な量において個体によって化合物が耐容されることを示す安全性プロフィールを有する。通常の当業者は、対象が生存するための特定の化合物および投与量を投与する安全性を決定することができる。当業者はまた、それが生理学的条件下でＨＮＯを放出するか否かを評価することにより、化合物がニトロキシル供与体であるか否かを決定することができる。
化合物は、ニトロキシル供与について常習的な実験を使用して容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定することは非実用的であるが、いくつかの試験が、化合物がニトロキシルを供与するか否かを決定するために受け入れられる。例えば、関連する化合物を、溶液中に、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、またはリン酸緩衝溶液中に、約７．４のｐＨで、密閉した容器中に配置することができる。解離のための十分な時間、例えば数分〜数時間が経過した後、ヘッドスペースガスを引き出し、分析して、その組成を例えばガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析によって決定する。
ガスＮ２Ｏが生成する場合には（それはＨＮＯ二量化によって起こる）、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシル供与体である。ニトロキシル供与能力のレベルを、化合物の理論的最大値の百分率として表現してもよい。「有意水準のニトロキシル」を供与する化合物は、ニトロキシルのその理論的最大量の４０％もしくはそれ以上または５０％もしくはそれ以上を供与する化合物を意図する。
いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の６０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の７０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の８０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の９０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約７０％〜約９０％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約８５％〜約９５％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約９０％〜約９５％を供与する。
ニトロキシルのそれらの理論的量の４０％未満または５０％未満を供与する化合物は、尚ニトロキシル供与体であり、本明細書中に開示した発明において使用してもよい。ニトロキシルの理論的量の５０％未満を供与する化合物を、記載した方法において使用してもよく、有意水準のニトロキシルを供与する化合物と比較して高い投薬レベルを必要とし得る。ニトロキシル供与をまた、試験化合物をメトミオグロビン（Ｍｂ３＋）に曝露することにより検出することができる。ニトロキシルは、Ｍｂ３＋と反応して、Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体を生成し、それを、紫外線／可視スペクトルの変化によって、または電磁常磁性共鳴（ＥＰＲ）によって検出することができる。Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体は、約２のｇ値の周辺に集中するＥＰＲ信号を有する。一酸化窒素は他方で、Ｍｂ３＋と反応して、ＥＰＲサイレントであるＭｂ３＋−ＮＯ複合体を生成する。
したがって、候補化合物がＭｂ３＋と反応して、一般的な方法、例えば紫外線／可視またはＥＰＲによって検出可能な複合体を生成する場合には、当該試験は、ニトロキシル供与について陽性である。ニトロキシル供与についての試験を、生理学的に関連のあるｐＨで行ってもよい。ニトロキシル供与体の例は、限定されずにナトリウムジオキソトリニトレート(sodium dioxotrinitrate)（「Angeliの塩」または「ＡＳ」）、Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（「Piloty’sの酸」または「ＰＡ」）、ならびに米国特許第6,936,639号、米国特許公開第2004/0038947号、2007/0299107号および2009/0163487号、ならびにＰＣＴ公開番号WO/2007/002444、WO/2005/074598およびWO/2009/137717に開示されている化合物を含み、当該特許明細書および刊行物の開示全体は、参照によって本出願中に組込まれる。
「陽性変力物質」とは、心筋収縮機能の増大を引き起こす剤を指す。そのような剤には、ベータ−アドレナリン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ活性の阻害剤およびカルシウム増感剤が含まれる。ベータ−アドレナリン受容体作動薬には、特に、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリンおよびイソプロテレノールが含まれる。そのような化合物の類縁体および誘導体もまた、意図する。例えば、米国特許第4,663,351号には、経口で投与することができるドブタミンプロドラッグが記載されている。通常の当業者は、化合物が陽性変力効果およびまた追加のベータ−作動薬化合物を生じることができるか否かを決定することができる。特定の態様において、ベータ−受容体作動薬は、ベータ−１受容体について選択的である。他の態様において、ベータ作動薬は、ベータ−２受容体について選択的であるか、または任意の特定の受容体について選択的ではない。
「ニトロキシル療法に応答する」疾患または状態には、当該用語が本明細書中で定義されているように、生理学的条件下での有効量のニトロキシルを供与する化合物の投与が疾患または状態を処置および／または防止するあらゆる疾患または状態が含まれる。症状がニトロキシル供与体の投与によって抑制されるかまたは減少する疾患または状態は、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態である。ニトロキシル療法に応答する疾患または状態の非限定的な例には、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺水腫、心臓の線維症、心臓弁膜症、心膜疾患、循環性うっ血状態、末梢性浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜の疾患、これらには限定されないが、例えば急性うっ血性心不全および急性非代償性心不全などのうっ血性心不全を含む心不全を含む。虚血／再灌流傷害に関係する疾患または状態であるように、他の心血管疾患または状態もまた、意図する。癌は、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態の他の例である。
「肺高血圧症」または「ＰＨ」は、肺動脈圧が上昇する状態を指す。ＰＨの現在の血行力学的定義は、２５ｍｍＨｇより高いかまたはこれに等しい安静時平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）である２。ＰＨの例は、ＰＨの更新された分類中に列挙された状態を含むが、それらには限定されない（表１）３。
Figure 0005826762
Figure 0005826762
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本発明は、特定のＮ−アシルオキシスルホンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルスルホンアミド誘導体化合物、そのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物およびキットを提供する。
化合物
いくつかの態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005826762
 で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、任意に１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの態様において：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである。
いくつかの態様において、Ｌが−ＳＯ２−であり、Ｒがメチルである場合には、Ｙはフェニルではなく；またＷが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である。
上記に開示した態様のいずれかに含まれるのは、あらゆる変化において組み合わせられ得る以下の追加の態様である。
いくつかの態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
いくつかの態様において、Ｙはアリールであり、前記アリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアリールであり、前記アリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはフェニルであり、前記フェニルは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｗはハロまたは−ＳＯ２である。
いくつかの態様において、Ｗはクロロ、ブロモまたは−ＳＯ２である。
いくつかの態様において、Ｒは水素、アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４であり、ここで前記アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニル、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１、任意にアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１で置換されたヘテロシクロアルキルアルコキシ、および任意にアルコキシで、もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１１で置換されたアルコキシから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒは水素、アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒは水素、アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒはアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている。
いくつかの態様において、Ｒはアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニル、トリハロメチル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１および任意にオキソもしくはフェニルで置換されたヘテロアリールから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒはアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙは、ハロおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたフェニルである。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルは、１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、任意にカルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリールおよびオキソで置換されている。
いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 0005826762
 で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである。
いくつかの態様において、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である。
上記に開示した態様のいずれかに含まれるのは、あらゆる変化において組み合わせられ得る以下の追加の態様である。
いくつかの態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
いくつかの態様において、Ｙはアリールであり、前記アリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアリールであり、前記アリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはフェニルであり、前記フェニルは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｗはハロまたは−ＳＯ２である。
いくつかの態様において、Ｗはクロロ、ブロモまたは−ＳＯ２である。
いくつかの態様において、Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙはアルキルであり、前記アルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている。
いくつかの態様において、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニルは、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｙは、ハロおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているフェニルである。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルは、１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 0005826762
 で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである。
いくつかの態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
いくつかの態様において、Ｙは非置換のヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｙはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジルまたはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているチエニル、フリル、ピロリル、ピリジルまたはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているチエニルである。
いくつかの態様において、Ｙはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙはピリジルである。
いくつかの態様において、Ｗはハロである。
いくつかの態様において、Ｗはクロロまたはブロモである。
いくつかの態様において、Ｒはアルキルである。
いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩａ）
Figure 0005826762
 で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである。
いくつかの態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
いくつかの態様において、Ｙは非置換のヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｙはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジルまたはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されたチエニル、フリル、ピロリル、ピリジルまたはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙは、独立してＷから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されたチエニルである。
いくつかの態様において、Ｙはベンゾフラニルである。
いくつかの態様において、Ｙはピリジルである。
いくつかの態様において、Ｗはハロである。
いくつかの態様において、Ｗはクロロまたはブロモである。
いくつかの態様において、Ｒはアルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される代表的な化合物は、以下の化合物を含むが、それらには限定されない（表２）。
Figure 0005826762
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いくつかの態様において、化合物は、生理学的条件下でニトロキシルを供与する。
本明細書中に開示したすべての化合物について、立体中心の存在により適合可能な場合には、化合物は、示したかまたは記載した化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。少なくとも１つの立体中心を有する化合物を含む組成物もまた、本発明によって包含され、ラセミ体混合物あるいは、鏡像異性体的過剰の１種の鏡像異性体または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を含む混合物を含む。
これらの化合物のすべてのそのような異性体形態は、各々の、およびすべての異性体形態を特定して、かつ個別に列挙した場合と同一で、本明細書中に明確に含まれる。本明細書中の化合物はまた、結合回転が当該特定の結合に関して制限される（例えば環または二重結合の存在に起因する制限）結合（例えば炭素−炭素結合）を含んでいてもよい。したがって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体はまた、本発明に明確に含まれる。本明細書中の化合物をまた、複数の互変異性体形態で表してもよく、そのような例において、本発明は、本明細書中に記載した化合物の互変異性体形態がすべて明確に含まれるが、単一の互変異性体形態のみが表され得る。
いくつかの態様において、本発明は、実質的に純粋な化合物を提供する。「実質的に純粋な」は、２５％以下の不純物（例えば重量％）を含む化合物の調製物を意図し、当該不純物は、完全に他の化合物または化合物の異なる形態（例えば異なる塩もしくは異性体）であり得る。純度の百分率を、当該分野において知られている方法によって評価してもよい。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物の調製物を提供し、ここで当該調製物は、１５％以下の不純物を含む。
いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物の調製物を提供し、ここで当該調製物は、１０％以下の不純物を含む。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物の調製物を提供し、ここで当該調製物は、５％以下の不純物を含む。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物の調製物を提供し、ここで当該調製物は、３％以下の不純物を含む。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物の調製物を提供し、ここで当該調製物は、１％以下の不純物を含む。
いくつかの態様において、本発明は、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、再結晶または他の精製手法に従った、純粋な、かつ／または単離された形態における化合物を提供する。本発明の化合物の特定の立体異性体を示す場合において、そのような立体異性体は、他の立体異性体を実質的に含まない場合がある。
医薬組成物
いくつかの態様において、本発明は、本明細書中に記載した有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
薬学的に許容し得る賦形剤の例には、上記に記載したもの、例えば担体、界面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散助剤または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、香味剤、コーティング、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、防腐剤、等張剤およびその組み合わせが含まれる。薬学的に許容し得る賦形剤の選択および使用は、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”、第２１版(Lippincott Williams & Wilkins 2005)中に教示されており、その開示は、参照によって本出願中に組込まれる。
医薬組成物を、固体または液体形態における投与のために処方してもよく、それは、以下のために適合させたものを含む：（１）経口投与、例えば水薬（例えば水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば頬側、舌下および全身的吸収を標的としたもの）、カプレット、巨丸剤、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、硬質ゼラチンカプセル、柔軟なゼラチンカプセル、口腔スプレー、トローチ、薬用キャンディー、小丸薬、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン；（２）例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、例えば無菌溶液または懸濁液；（３）局所的適用、例えば皮膚に適用するクリーム、軟膏、パッチ、パッドまたはスプレー；（４）膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたは泡状物質；（５）舌下；（６）点眼的(ocularly)；（７）経皮的；または（８）経鼻的。医薬組成物を、即放性、徐放またはコントロールドリリースのために処方してもよい。
いくつかの態様において、医薬組成物を、経口投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、静脈内投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、吸入による投与のために処方する。
本明細書中に記載した化合物および医薬組成物を、任意の適切な単位剤形、例えばカプセル、小袋、錠剤；散剤、顆粒、溶液、水性液体または非水性液体における懸濁液、水中油型液体エマルジョン、油中水型液体エマルジョン、リポソームおよび巨丸剤として調製してもよい。
錠剤を、任意に１種または２種以上の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠剤を、好適な機械中で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば散剤または顆粒において活性成分を圧縮することにより、調製してもよい。成形した錠剤を、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた散剤化合物の混合物を成形することにより、作製してもよい。錠剤を、任意に被覆するかまたはスコア化してもよく、その中の活性成分の遅延された放出またはコントロールドリリースを提供するように処方してもよい。
例えば本出願におけるものおよび当該分野において知られている他の化合物などの薬学的活性成分のそのような遅延された放出またはコントロールドリリースの組成物を処方する方法は、当該分野において知られており、いくつかの刊行された米国特許明細書に記載されており、そのいくつかには、米国特許第4,369,174号および4,842,866号、ならびにその中に引用された参考文献が含まれるが、それらには限定されない。コーティングを、化合物の腸への送達のために使用することができる（例えば米国特許第6,638,534号、5,217,720号および6,569,457号、ならびにその中に引用された参考文献を参照）。当業者は、錠剤に加えて、他の投薬形態を処方して、活性成分の遅延された放出またはコントロールドリリースを提供することができることを認識する。そのような投薬形態には、カプセル、顆粒化およびジェルキャップが含まれるが、それらには限定されない。
局所投与に適している医薬組成物には、限定せずに、例えばスクロース、アカシアおよびトラガカントなどの風味を付与した基礎原料中に成分を含む薬用キャンディー；ならびに例えばゼラチンおよびグリセリンなどの風味を付与した基礎原料または不活性基礎原料中に活性成分を含むトローチが含まれる。
非経口投与に適している医薬組成物には、限定せずに、例えば酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および処方物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに、例えば懸濁剤および増粘剤を含む水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。当該処方物を、単位用量または多重用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて提示してもよく、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば水などの添加のみを必要とするフリーズドライした（凍結乾燥した）状態において保存してもよい。いくつかの態様において、水性組成物は酸性であり、約５．５〜約７のｐＨを有する。
即席の注入溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製してもよい。
化合物および医薬組成物を使用する方法
いくつかの態様において、本発明は、in vivoでのニトロキシルレベルを変調させる（例えば増大させるかまたは低減させるなど）方法であって、それを必要としている個体に、本明細書中に記載した化合物または医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、個体は、ニトロキシル療法に応答する疾患または状態を有するか、有することが疑われるか、または有するかもしくは発症する危険にある。
いくつかの態様において、本発明は、疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、個体（そのような処置、防止または遅延を必要としていると認定された個体を含む）に、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。それを必要としている個体を認定することを、医師、医療スタッフ、救急救命士または他の健康管理専門家の判断におけるものとすることができ、主観的（例えば所見）または客観的（例えば試験もしくは診断方法によって測定可能であるもの）であり得る。
本明細書中に記載した方法によって包含された特定の疾患または状態には、限定せずに、心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態が含まれる。
心血管疾患
いくつかの態様において、本発明は、心血管疾患を処置する方法であって、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、前記方法を提供する。
心血管疾患の例には、限定せずに、ニトロキシル療法に応答する心血管疾患、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、肺うっ血、肺水腫、心臓の線維症、心臓弁膜症、心膜疾患、循環性うっ血状態、末梢性浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症、心不全、拡張期心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、急性非代償性心不全および心肥大が含まれる。
いくつかの態様において、個体は心不全を経験している。いくつかの態様において、個体は心不全を経験しており、かつ／または陽性変力物質での処置を受けている。いくつかの態様において、個体は心不全を経験しており、かつ／またはベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト（また本明細書中でベータ−アンタゴニストもしくはベータ−遮断薬と称される）での処置を受けている。
ベータ−アンタゴニストには、個体のベータ−アドレナリン受容体においてアンタゴニストとして有効に作用し、所望の治療結果または製剤結果、例えば減少した血管緊張および／もしくは心拍数を提供する任意の化合物が含まれる。ベータ−アンタゴニストでの処置を受けている個体は、ベータ−アンタゴニストを投与した、およびベータ−アンタゴニストが個体のベータ−アドレナリン受容体においてアンタゴニストとして作用を継続する任意の個体である。ベータ−アンタゴニストの例には、限定せずに、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロールおよびカルベジロールが含まれる。
いくつかの態様において、個体は、心不全を経験しており、かつ／またはベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（また本明細書中でベータ−アゴニストと称される）での処置を受けている。ベータ−アゴニストの例には、限定せずに、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、ならびにそのような化合物の類縁体および誘導体が含まれる。
個体が陽性変力物質、ベータ−アンタゴニストまたはベータ−アゴニストでの処置を受けているか否かの決定を、Thevis et al., Biomed. Chromatogr. 2001, 15, 393-402に記載されているように、個体の病歴の検査、または個体をそのような剤の存在について、例えば高速液体クロマトグラフィーなどの化学的試験によってスクリーニングすることによって行ってもよい。
いくつかの態様において、当該方法はさらに、有効量の少なくとも１種の他の陽性変力物質を個体に投与することを含む。いくつかの態様において、当該方法はさらに、有効量のベータ−アンタゴニストを個体に投与することを含む。いくつかの態様において、当該方法はさらに、有効量のベータ−アゴニストを個体に投与することを含む。
いくつかの態様において、心血管疾患は心不全である。心不全は、本明細書中に記載した任意の心不全を含む任意のタイプまたは形態であり得る。心不全の非限定的な例には、初期段階の心不全、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ心不全、急性心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）および急性うっ血性心不全が含まれる。
いくつかの態様において、心血管疾患はＣＨＦであり、当該方法はさらに、有効量の少なくとも１種の他の陽性変力剤を個体に投与することを含む。いくつかの態様において、個体は心不全を経験している。いくつかの態様において、少なくとも１種の他の陽性変力物質は、ベータ−アドレナリンアゴニストである。いくつかの態様において、ベータ−アドレナリンアゴニストはドブタミンである。
虚血または再灌流傷害
いくつかの態様において、本発明は、虚血または再灌流傷害の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、前記方法を提供する。
いくつかの態様において、当該方法は、虚血または再灌流傷害を防止するためのものである。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、虚血の発病の前に投与する。いくつかの態様において、医薬組成物を、心筋虚血が起こり得る手順、例えば血管形成術または外科手術、例えば冠動脈バイパス移植術の前に投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、虚血の後であるが再灌流の前に投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、虚血および再灌流の後に投与する。
いくつかの態様において、対象は個体である。いくつかの態様において、対象は、虚血事象についての危険にある個体である。いくつかの態様において、個体は、将来的な虚血事象についての危険にあるが、虚血の現在の兆候を有していない。個体が虚血事象についての危険にあるか否かの決定を、当該分野において知られている任意の方法、例えば個体または個体の病歴を検査することによって行うことができる。いくつかの態様において、個体は、先の虚血事象を有していた。したがって、個体は、第１の、またはその後の虚血事象の危険にあり得る。
虚血事象についての危険にある個体の例には、既知の高コレステロール血症、虚血に関連したＥＫＧ変化（例えば、尖鋭化したＴ波もしくは陰性Ｔ波、または適切な臨床状況におけるＳＴ上昇もしくはＳＴ低下）、活性な虚血に関連しない異常なＥＫＧ、上昇したＣＫＭＢ、虚血の臨床的証拠（例えば激しい胸骨下の胸痛もしくは腕の疼痛、息切れおよび／または発汗）、心筋梗塞の先の履歴、上昇した血清コレステロール、座りがちな生活様式、部分的な冠動脈閉塞の血管造影法による証拠、心筋障害の心エコー検査による証拠あるいは将来的な虚血事象についての危険の任意の他の証拠を有する個体が含まれる。虚血事象の例には、限定せずに、心筋梗塞（ＭＩ）および神経血管性虚血、例えば脳血管発作ＣＶＡが含まれる。
いくつかの態様において、対象は、移植するべきである臓器である。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、移植レシピエント中の臓器の再灌流の前に投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、ドナーからの臓器の取り出しの前に、例えば臓器取り出しプロセスにおいて使用する灌流カニューレを介して投与する。臓器ドナーが生存しているドナー、例えば腎臓ドナーである場合には、化合物または医薬組成物を、臓器ドナーに投与することができる。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、化合物または医薬組成物を含む溶液中で臓器を保存することにより投与する。
例えば、化合物または医薬組成物を、臓器保存溶液、例えばウィスコンシン大学「ＵＷ」溶液(University of Wisconsin “UW” solution)中に含有させることができ、それは、エチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンを実質的に含まないヒドロキシエチルデンプンを含む溶液である（米国特許第4,798,824号を参照）。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物の量は、臓器の組織に対する虚血または再灌流傷害が、移植された臓器のレシピエントにおける再灌流によって低減される程度である。いくつかの態様において、当該方法は、潜在的に危険な状態にある組織における組織壊死（梗塞の大きさ）を低減する。
虚血または再灌流傷害は、心筋のもの以外の組織を損傷し得、本発明は、そのような損傷を処置するかまたは防止する方法を包含する。いくつかの態様において、虚血または再灌流傷害は非心筋性である。いくつかの態様において、当該方法は、脳、肝臓、消化管、腎臓、腸または心筋以外の身体の任意の部分の組織における虚血または再灌流からの傷害を低減する。いくつかの態様において、個体はそのような傷害についての危険にある。非心筋性虚血についての危険にあるヒトを選択することは、心筋虚血についての危険を評価するために使用される指標の決定を含み得る。しかし、他の要因は、他の組織における虚血／再灌流についての危険を示し得る。
例えば、外科手術の患者はしばしば、外科手術関連の虚血を経験する。したがって、外科手術を予定されている個体を、虚血事象についての危険にあると考慮され得る。発作（またはこれらの危険因子のサブセット）についての以下の危険因子は、脳組織の虚血についての個体の危険を例証し得る：高血圧症、喫煙、頸動脈狭窄、運動不足、真性糖尿病、高脂血症、一過性脳虚血発作、心房細動、冠動脈疾患、うっ血性心不全、過去の心筋梗塞、壁在血栓を伴う左室機能障害および僧帽弁狭窄である。Ingall, Postgrad. Med. 2000, 107(6), 34-50。さらに、高齢者における未処置の感染性下痢の合併症には、心筋、腎臓部、脳血管および腸虚血が含まれ得る。Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Am. 2001, 30(3), 625-635。
あるいはまた、個体を、虚血性腸、腎臓または肝臓疾患についての危険因子に基づいて選択し得る。例えば、処置を、低血圧の発現（例えば外科失血）の危険にある高齢の個体において開始する。したがって、そのような徴候で提示される個体は、虚血性事象についての危険にあると考えられる。いくつかの態様において、個体は、本明細書中に列挙した状態の任意の１または２以上、例えば真性糖尿病または高血圧症を有する。虚血をもたらし得る他の状態、例えば脳動静脈奇形などは、虚血性事象についての個体の危険を例証し得る。
いくつかの態様において、当該方法はさらに、追加の治療薬を投与することを含む。治療薬は、例えばニトロキシル供与化合物、例えばAngeliの塩または本明細書中に記載した他の化合物、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗血小板薬または虚血性傷害を低減するための、もしくは個体における心筋を保護するための任意の他の治療薬であり得る。
癌性疾患
いくつかの態様において、本発明は、癌性疾患の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、前記方法を提供する。
いくつかの態様において、個体は、癌性疾患、例えば癌を有するか、または有することが疑われる。
本明細書中に記載した方法によって処置され得る癌には、限定せずに、頭部、頸部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺および傍神経節腫の腫瘍を含む、頭部および頸部の癌；肝臓および胆樹の癌、例えば肝細胞癌など；腸癌、例えば結腸直腸癌など；卵巣癌；小細胞および非小細胞肺癌；乳癌肉腫、例えば線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胚横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫および胞状軟部肉腫など；中枢神経系の新生物、例えば脳癌など；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫が含まれる。
いくつかの態様において、当該方法はさらに、有効量の追加の治療薬を個体に投与することを含む。いくつかの態様において、追加の治療薬は、抗癌剤または細胞毒性薬である。そのような剤の例には、限定せずに、アルキル化剤、血管新生阻害物質、抗代謝剤、ＤＮＡ切断剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡマイナーグルーブ結合剤、エンジイン、熱ショックタンパク質９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、微小管安定剤、ヌクレオシド（プリンまたはピリミジン）類縁体、核外輸送阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
特定の抗癌剤または細胞毒性薬には、例えば、ベータ−ラパコン、アンサマイトシンＰ３、オーリスタチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カリケアマイシン、カリスタチンＡ、カンプトテシン、カペシタビン、シスプラチン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、ダイネマイシンＡ、エトポシド、フロクスウリジン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イマチニブ、インターフェロン、インターロイキン、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、スポンギスタチン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、チオテパ、トポテカン、トリコスタチンＡ、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。
肺高血圧症
いくつかの態様において、本発明は、肺高血圧症の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、肺高血圧症は、表１において上記で列挙した疾患および状態から選択される。いくつかの態様において、肺高血圧症は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。いくつかの態様において、肺高血圧症は左心疾患による肺高血圧症である。いくつかの態様において、左心疾患は左心不全である。いくつかの態様において、左心不全は収縮心不全である。いくつかの態様において、左心不全は拡張期心不全である。いくつかの態様において、左心不全は慢性的に、または急性的に非代償性である。いくつかの態様において、肺高血圧症は慢性血栓塞栓性肺高血圧症である。
いくつかの態様において、本発明は、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）を低下させる方法であって、本明細書中に記載した有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約５０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約２５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは２０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１２〜１６ｍｍＨｇに低下する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１５ｍｍＨｇに低下する。
投与の様式、投与計画および用量レベル
薬物送達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知のあらゆる投与計画を、本明細書中に開示した方法における効果的な処置を行うのに必要な際に使用し、繰り返すことができる。例えば、化合物または医薬組成物を、単一用量、複数の別個の用量または連続的注入によって、毎日１、２、３または４回投与してもよい。
化合物または医薬組成物を、追加の治療薬の投与の前に、実質的に同時に、または後に投与してもよい。投与計画には、追加の治療薬での前処理および／または同時投与を含まれていてもよい。そのような場合において、化合物または医薬組成物および追加の治療薬を、同時に、別個に、または連続的に投与してもよい。
投与計画の例には、限定せずに以下のものが含まれる：
各化合物、医薬組成物および治療薬の連続的な方式での投与；ならびに
各化合物、医薬組成物および治療薬の、実質的に同時の方式における（例えば単一の単位剤形におけるように）、または各化合物、医薬組成物および治療薬についての複数の別個の単位剤形における同時投与。
化合物または医薬組成物の投与は、当業者に既知の任意の許容された様式を介して、例えば経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、眼内に、肺内に、または移植したリザーバーを介してであってもよい。「非経口的に」の用語いは、限定せずに皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内(intrasternally)、頭蓋内、骨内注射によるものおよび注入手法によるものが含まれる。
投与は、全身の曝露を含んでいてもよいか、または、例えば化合物もしくは医薬組成物を関連する部位にて投与する場合には、局所的であってもよい。様々な手段、例えばカテーテル、トロカール、投射物（projectile）、プルロニックゲル、基部（stem）、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスをもたらす他のデバイスを、関連する部位にて投与するために使用することができる。化合物または医薬組成物を供与するべき臓器に投与する場合には、そのような臓器を、当該化合物または医薬組成物を含む媒体中に浸漬してもよい。あるいはまた、当該化合物または医薬組成物を臓器上に塗布してもよいか、または任意の好適な方法において適用してもよい。
「有効量」または「用量レベル」が様々な要因、例えば特定の投与様式、投与計画、化合物、および選択された組成物、ならびに処置されている特定の疾患および患者に依存することは、当業者によって理解される。例えば、適切な用量レベルは、使用する特定の化合物または組成物の活性、排出速度および可能な毒性；処置されている患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与の頻度；同時投与されている他の治療薬（単数または複数）；ならびに疾患のタイプおよび重篤度に依存して変化し得る。
本明細書中に記載した化合物および医薬組成物を、好適な用量レベルにて投与してもよい。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、成体について約０．０００１〜４．０グラムの用量レベルにて１日あたり１回（または分割した用量において１日あたり複数の用量）投与する。したがって、いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、範囲の下端が０．１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の任意の量であり、範囲の上端が１ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の任意の量である用量レベル範囲（例えば５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日）にて投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、範囲の下端が０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の任意の量であり、範囲の上端が１ｍｇ／ｋｇ／日〜ｌ００ｍｇ／ｋｇ／日の任意の量である用量レベル範囲（例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日）にて投与する。
いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、重量基準の用量にて投与する。いくつかの態様において、用量レベルは約０．００１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約１ｇ／ｋｇ／ｄ未満である。
用量レベルを、静脈内投与のために調整することができる。そのような場合において、化合物または医薬組成物を、約０．０１μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約０．０５μｇ／ｋｇ／分〜約９５μｇ／ｋｇ／分、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約９０μｇ／ｋｇ／分、約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約８０μｇ／ｋｇ／分、約１０．０μｇ／ｋｇ／分〜約７０μｇ／ｋｇ／分、約２０μｇ／ｋｇ／分〜約６０μｇ／ｋｇ／分、約３０μｇ／ｋｇ／分〜約５０μｇ／ｋｇ／分、約０．０１μｇ／ｋｇ／分〜約１．０μｇ／ｋｇ／分、約０．０１μｇ／ｋｇ／分〜約１０μｇ／ｋｇ／分、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約１．０μｇ／ｋｇ／分、約０．１μｇ／ｋｇ／分〜約１０μｇ／ｋｇ／分、約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約５μｇ／ｋｇ／分、約７０μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分、約８０μｇ／ｋｇ／分〜約９０μｇ／ｋｇ／分の量において投与することができる。
投薬間隔を、個体の必要性に従って調整することができる。投与のより長い間隔のために、持続放出またはデポー処方物を使用することができる。
化合物または医薬組成物を含むキット
いくつかの態様において、本発明は、本明細書中に記載した化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。
いくつかの態様において、キットはさらに、化合物または医薬組成物を使用するための使用説明書を含む。当該使用説明書は、任意の適切な形態、例えば書面の形態または電子的形態であってもよい。いくつかの態様において、当該使用説明書は、書面の使用説明書であってもよい。いくつかの態様において、当該使用説明書は、電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）中に含まれている。いくつかの態様において、当該使用説明書には、化合物または医薬組成物、および化合物または医薬組成物を個体に投与する方式についての情報が含まれる。いくつかの態様において、当該使用説明書は、本明細書中に記載した使用の方法（例えば心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる）に関する。
いくつかの態様において、当該キットはさらに、好適な包装を含む。キットが１種より多い化合物または医薬組成物を含む場合には、化合物または医薬組成物を、別個の容器中に個別に包装するか、または交差反応性および寿命が許容する場合において１つの容器中に組み合わせてもよい。
実施例における以外に、または他に示した場合には、明細書および特許請求の範囲において使用する成分の量、反応条件などを表すすべての数を、「約」の用語によって修飾されるものと理解するべきである。したがって、反対に示さない限り、そのような数は、本発明によって得ることを求めている所望の特性に依存して変化し得る近似である。最低限でも、および特許請求の範囲に対する等価なものの信条の適用を限定する試行としてではなく、各々の数的パラメーターを、有効数字および通常の丸め手法の数の観点において解釈するべきである。
本発明の広い範囲を述べる数的範囲およびパラメーターが近似である一方、実施例において述べた数値を、可能な限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定において見出された標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
例
以下の例を、例示的目的のために提示し、本発明の範囲を限定する役割を果たすべきではない。
一般的合成方法
すべてのＮＭＲを、以下の機器の１種において記録する；Bruker AVANCE ４００ＭＨｚ分光計、内部重水素ロックを使用して周囲プローブ温度にて作動するBruker ２５０、３６０または５００。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対させてより低い周波数にて百万分の一（ｐｐｍ）において報告する。標準的な略語を、全体にわたって使用する（ｓ：一重項；ｂｒ．ｓ：幅広一重項；ｄ：二重項；ｄｄ：二重項の二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｑｕｉｎ：五重項；ｍ：多重項）。結合定数を、ヘルツ（Ｈｚ）において報告する。
例１：化合物１〜９の合成
Ｎ−アシルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバメートを、無水テトラヒドロフランに溶解し、１．０５当量の水素化ナトリウムを加える。溶液を、ガス発生が完了するまで５分間撹拌する。この溶液に、０．９５当量の適切なスルホニルクロリドを加え、反応が完了するまで（ＴＬＣによって示されるように）撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製のＮ−スルホニル−Ｎ−アシルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバメート生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。Ｎ−スルホニル−Ｎ−アシルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバメートに、５当量の無水トリフルオロ酢酸を加え、混合物を５分間撹拌し、次にヘキサンで数回洗浄する。得られたＮ−アシルオキシスルホンアミド生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
Ｎ−アセチルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（１）を、Smith, P. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5731-5740に従って調製する。
Figure 0005826762
Figure 0005826762
例２：化合物２、９〜１４、１８〜２８、５０〜８７の合成
一般的方法１
Figure 0005826762
 ０℃に冷却したジエチルエーテル（５０ｖｏｌ）中のＮ−ヒドロキシカルバメート（１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中のトリエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）および酸塩化物（１ｅｑｕｉｖ）をの溶液を、連続的に加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費が観察されるまで０℃にて撹拌し、その時点の後に、反応を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、得られた濾液を、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｖｏｌ）で洗浄する。得られた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。粗生成物を、追加の精製を伴わずに直接使用するか、またはヘプタン：酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
一般的方法２
Figure 0005826762
 ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（１ｅｑｕｉｖ）およびカルボン酸（１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費がｔｌｃによって観察されるまで室温にて撹拌する。反応混合物を水（２×１０ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
本発明の化合物をＮ，Ｏ−二置換ヒドロキシルアミン中間体から合成する方法を、一般的方法４〜６に記載する。
一般的方法３
Figure 0005826762
 ５℃に冷却したＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中のアルコール（１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、トルエン（１ｅｑｕｉｖ）およびピリジン（１ｅｑｕｉｖ）中のホスゲンの２０％溶液を、連続的に加える。反応を５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１ｅｑｕｉｖ）およびピリジン（１ｅｑｕｉｖ）を加える。撹拌を室温にて３０分間継続し、その後反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、得られた有機物質を真空において濃縮する。粗反応を、ジエチルエーテル（２０ｖｏｌ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製する。
一般的方法４
Figure 0005826762
 すべての化合物を、H. T. Nagasawa et alによってJ. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652において詳述された一般的方法を使用して、標準的方法によって合成する。
ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中のＮ，Ｏ−二置換ヒドロキシルアミン（１ｅｑｕｉｖ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中の水素化ナトリウム（油中において６０％分散、１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液に滴加する。撹拌を３０分間継続し、直ちにスルホニルクロリド（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費がｔｌｃによって観察されるまで室温にて撹拌し、直ちに反応混合物を、水（１０ｖｏｌ）の添加によって反応停止し、エーテル（１０ｖｏｌ）中に抽出する。合わせた有機物質を、水（１０ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、所望の物質を得、それを、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。
一般的方法５
Figure 0005826762
 ＤＣＭ（２０ｖｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）中のＮ，Ｏ−二置換ヒドロキシルアミン（１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１ｅｑｕｉｖ）およびスルホニルクロリド（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を、スルホニルクロリドの完全な消費がｔｌｃによって観察されるまで室温にて撹拌し、直ちに反応混合物を、水（１０ｖｏｌ）の添加によって反応停止し、ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中に抽出する。合わせた有機物質を、水（１０ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、追加の精製を伴わずに直接使用するか、またはヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーもしくは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって直接精製する。
一般的方法６
Figure 0005826762
 ジクロロメタン（２０ｖｏｌ）中の、一般的方法４または５のいずれかを使用して生成したＮ，Ｏジアシル化化合物の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０〜４０％）を加える。反応混合物を、室温にて１〜３時間撹拌し、真空において濃縮して、表題化合物を透明な無色の粘性物質として得る。精製を、ヘプタン：酢酸エチルまたはジエチルエーテルからの粉末化によって達成する。
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド（２）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテートを、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された一般的方法１に従って、塩化アセチルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから調製する。（１０ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）［（２−ブロモフェニル）スルホニル］カルバメートを、一般的方法４に従って調製する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテート（０．６８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１６ｇの６０％分散、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加する。撹拌を３０分間継続し、直ちに２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、その時点の後に、ｔｌｃ（１：１ ヘプタン：酢酸エチル）によって、出発物質が残留していないことが示された。反応混合物を水（３０ｍｌ）の添加によって反応停止し、エーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出する。合わせた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、所望の物質を黄色油として得、それを、ヘプタン：酢酸エチル（４：１；ｖ：ｖ）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。（０．９６ｇ、６０％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド（２）を、ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）［（２−ブロモフェニル）スルホニル］カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．１８ｇ、５４％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（９）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．９７ｇ、５７％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（９）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（１．４６ｇ、９６％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテートから、一般的方法４に従って調製する。（０．５ｇ、１６％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０）を、ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２４ｇ、６４％）、
Figure 0005826762
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（１１）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノプロパノエートを、プロピオニルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された方法に従って調製する。（３．４ｇ、４８％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝（プロパノイルオキシ）カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．０９ｇ、６８％）、
Figure 0005826762
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（１１）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝（プロパノイルオキシ）カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４９ｇ、６４％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１２）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートを、イソブチリルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された一般的方法１に従って調製する。（６．３６ｇ、８３％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル［（２−メチルプロパノイル）オキシ］｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝−カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．２ｇ、７２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１２）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（２−メチルプロパノイル）オキシ］｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］−スルホニル｝カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．５４ｇ、６４％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１３）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートを、トリメチルアセチルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された一般的方法１に従って調製する。（６．４ｇ、７８％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］−スルホニル｝カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．５ｇ、７８％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１３）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］｛［２−（メチルスルホニル）−フェニル］スルホニル｝カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．７４ｇ、６９％）、
Figure 0005826762
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼン−スルホンアミド（１４）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノベンゾエートを、ベンゾイルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された一般的方法１に従って調製する。（７．２ｇ、８０％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝［（フェニルカルボニル）オキシ］−カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノベンゾエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．７ｇ、９１％）、
Figure 0005826762
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼン−スルホンアミド（１４）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝［（フェニルカルボニル）オキシ］−カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．８７ｇ、７０％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキサン−４−イルカーボネート（１８）の調製
４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサンを、一般的方法３に従って調製する。５℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オール（２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０．３ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）中のホスゲンの２０％溶液を、連続的に加える。反応を５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（２．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を室温にて３０分間継続し、その後反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、得られた有機物質を真空において濃縮する。粗反応をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。精製を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１；ｖ：ｖ）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって達成して、表題化合物を透明で無色の油として得る。（３．６４ｇ、７１％）。
Figure 0005826762
４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝−オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサンを、一般的方法５に従って調製する。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５３３μｌ、３．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。１０分後、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（９７４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０分間継続する。反応を、水（１０ｍｌ）の添加によって反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。反応混合物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１；ｖ：ｖ）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得る（０．５ｇ、収率２７％）。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキサン−４−イルカーボネート（１８）を、一般的方法６に従って調製する。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−（２メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加える。撹拌を、ＬＣ−ＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで（約３０分）、室温にて継続する。反応を真空において濃縮し、エーテルで粉末化して、表題化合物を白色固体として得る。（０．３２３ｇ、８２％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドオキサン−４−イルカーボネート（１９）の調製
４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサンを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝オキサンから、一般的方法５に従って合成する（１．１７ｇ、７７％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドオキサン−４−イルカーボネート（１９）を、４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−オキサンから、一般的方法６に従って調製する（０．３４ｇ、３７％）、
Figure 0005826762
（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドカーボネート（２０）の調製
１−（４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタン−１−オンから、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を使用して、一般的方法３に従って調製する、（０．２９ｇ、７％）、
Figure 0005826762
（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドカーボネート（２０）を、１−（４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。カラムクロマトグラフィーによるこの反応からの化合物の精製によって、形式的な(formal)脱保護を必要とせずに、表題化合物が直接得られた。（０．０３７ｇ、７％）、
Figure 0005826762
２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド（２１）の調製
２−（｛［（メトキシカルボニル）オキシ］カルバモイル｝オキシ）−２−メチルプロパンを、クロロギ酸メチルから、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートから調製する。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。クロロギ酸メチル（８１４μｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温にて１８時間撹拌し、その後水（２×１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）で洗浄する。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空において濃縮して、表題生成物を油として得る。（１．７６ｇ、８７％）、
Figure 0005826762
１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（メトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンを、２−（｛［（メトキシカルボニル）オキシ］カルバモイル｝オキシ）−２−メチルプロパンから、一般的方法５に従って調製する。（０．９６ｇ、６０％）、
Figure 0005826762
２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド（２１）を、１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（メトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンから、一般的方法６に従って調製する。（０．６５ｇ、９０％）、
Figure 0005826762
２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド（２２）の調製
１−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メトキシエタンを、２−メトキシエチルクロロホルメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートから調製する。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。２−メトキシエチルクロロホルメート（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温にて１８時間撹拌し、その後０．１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において濃縮する。反応混合物を、ヘプタン：酢酸エチル（４：１；ｖ：ｖ）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。（０．６７ｇ、２５％）、
Figure 0005826762
１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝）アミノ｝−スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンを、１−｛［（｛［（ｔｅｒｔブトキシ）カルボニル］−アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−２−メトキシエタンから、一般的方法５に従って調製し、さらに精製せずに、２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミドの合成において直接使用する（０．５９ｇ）。
２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝ベンゼン−１−スルホンアミド（２２）を、１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝）アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンから、一般的方法６に従って調製する。（０．１５ｇ、２ステップにわたって１５％）、
Figure 0005826762
２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（２３）の調製
１−（２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）−２−メトキシエタンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび２−（２−メトキシエトキシ）エタノールから、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を使用して、一般的方法３に従って調製する。（９．９５ｇ、８２％）、
Figure 0005826762
１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝オキシ）アミノ｝−スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンを、１−（２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）−２−メトキシエタンおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。（２．７２ｇ、７０％）、
Figure 0005826762
２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（２３）を、１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝オキシ）アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンから、一般的方法６に従って調製する。（０．５５ｇ、５４％）、
Figure 0005826762
（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２４）の調製
（４Ｓ）−４−（｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノールから、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を使用して、一般的方法３に従って調製する。（９．８ｇ、９０％）、
Figure 0005826762
（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２４）を、（４Ｓ）−４−（｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。この反応からの化合物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、形式的な脱保護を必要とせずに直接表題化合物が得られた。（０．２ｇ、７％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド（２５）の調製
２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−１，３−ジエトキシプロパンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび１，３−ジエトキシプロパン−２−オールから、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を使用して、一般的方法３に従って調製する。（１０．３７ｇ、８５％）、
Figure 0005826762
１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−オキシ）アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンを、２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝−１，３−ジエトキシプロパンおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。（２．３ｇ、４７％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニル−ベンゼン−１−スルホンアミド（２５）を、１−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アミノ｝スルホニル）−２−メタンスルホニルベンゼンから、一般的方法６に従って調製する。（１．１６ｇ、６２％）、
Figure 0005826762
３−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−プロパン−１，２−ジオール（２６）の調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を加える。反応を室温にて４時間撹拌し、直ちにＬＣ−ＭＳによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を真空において濃縮し、表題化合物をジエチルエーテルでの粉末化によって単離する。（０．０３ｇ、３％）、
Figure 0005826762
４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝−オキシ）ブタン−１−オール（２７）の調製
（４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン−１−オールおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートから、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を使用して、一般的方法３に従って調製する。（１．７３ｇ、４９％）、
Figure 0005826762
（４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝−オキシ）カルボニル］オキシ｝ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを、（４−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。（０．５３ｇ、３１％）、
Figure 0005826762
４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）ブタン−１−オール（２７）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（４−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝ブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．５１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１．０５ｍｌ、１．０５ｍｍｌ）を加える。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、直ちに水を加え（５ｍｌ）、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈する。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗生成物を得、それを、ヘプタン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製する。（０．０２ｇ、７％）、
Figure 0005826762
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−エタン−１−オール（２８）の調製
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エタン−１−オール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエタン−１，２−ジオール（２ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２９ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応混合物を１時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（４．８６ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液として加え、撹拌を２時間継続する。反応混合物をジエチルエーテル（１２０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、その後有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、表題化合物を透明な油として得る。（５．４ｇ、９６％）、
Figure 0005826762
（２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）−ジメチルシラン
−５℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エタン−１−オール（５．４４ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（１．８５ｍｌ、１５．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応を５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（４．１１ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空において濃縮する。得られた粗生成物を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に再び溶解し、硫酸銅溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機物質を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した後に単離する。（６．７ｇ、６５％）、
Figure 0005826762
（２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝−オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを、（２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法５に従って調製する。（３．３ｇ、７７％）、
Figure 0005826762
２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝−オキシ）カルボニル］オキシ｝エタン−１−オール
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液４．８８ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し、その時点の後に、溶媒を真空において除去し、反応混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。当該化合物を、２−（｛［（２メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール）の合成のために、さらに精製せずに直接使用する（１．４３ｇ、３２％）。
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール（２８）を、２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エタン−１−オールから、一般的方法６に従って調製する。（０．２６ｇ、２４％）、
Figure 0005826762
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート（５０）の調製
４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸
安息香酸のクロロスルホニル化のための以下の方法は、Bioorg. Med. Chem. 2002, 639-656に記載されている：
０℃に冷却したクロロスルホン酸（１７ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−クロロ安息香酸（５．２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応混合物を、２４時間、または出発物質が完全に消費されるまで１３０℃に加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後氷に注意深く加える。得られた固体を濾過し、冷水（５０ｍｌ）で洗浄する。湿潤した生成物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、さらなる精製の必要のない表題化合物を得る。（６．１ｇ、７１％）、
Figure 0005826762
４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド
４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）に懸濁させる。塩化チオニル（３．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を、カルボン酸の完全な消費がＬＣＭＳによって観察されるまで、１４時間窒素下で加熱還流させる。反応混合物を濃縮して乾燥させて、予期された酸塩化物を得、それを、さらに精製または分析せずに次のステップのために使用する。
２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
以下の方法は、Journal of Pharmacy and Pharmacology 1963, 202-211に記載されている：
ジメチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（１．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳによって観察されるまで、２時間加熱還流させる。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に吸収させる。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（１．１ｇ、６４％）を得る。
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．５ｇ、４０％）、
Figure 0005826762
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート（５０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２４ｇ、１９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート（５１）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−（アセチルオキシ）ベンゾエートを、アセチルサリチロイルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957によって記載された一般的方法１に従って調製する。（９．０ｇ、８１％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−（アセチルオキシ）ベンゾエートから、一般的方法４に従って合成する。（５．５ｇ、８９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート（５１）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．９３ｇ、２２％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）−フェニル］プロパノエート（５２）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートを、２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノイルクロリド（２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸から、Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 2395-2400中に詳述された方法に従って調製されるもの）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、文献の条件を使用して調製する。（５．４９ｇ、７３％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートから、一般的方法４に従って合成し、（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートの合成において直接使用する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−プロパノエート（５２）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（２．１９ｇ、２ステップにわたり２９％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエート（５３）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノベンゾエートから、一般的方法４に従って合成する。（４．８ｇ、８７％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエート（５３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエートから、一般的方法６に従って調製する。（２．４ｇ、５２％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（５４）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（２．５７ｇ、７７％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（５４）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（１．４１ｇ、７２％）、
Figure 0005826762
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（５５）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（４．１ｇ、８１％）、
Figure 0005826762
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（５５）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（１．４６ｇ、４８％）、
Figure 0005826762
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミドアセテート（５６）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテートを、２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテートから、一般的方法４に従って調製する。（１．２ｇ、９５％）、
Figure 0005826762
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミドアセテート（５６）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２２ｇ、２４％）、
Figure 0005826762
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート（５７）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエートを、２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−（アセチルオキシ）ベンゾエートから、一般的方法４に従って調製する。当該化合物を、完全な解析をせずに［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエートの合成のために直接使用する。
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート（５７）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２２ｇ、２ステップにわたり１７％）、
Figure 0005826762
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（５８）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエートを、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（３．４ｇ、９１％）、
Figure 0005826762
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（５８）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（１．５３ｇ、６１％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート（５９）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−フェニルアセテートを、フェニルアセチルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法１に従って調製する。（８．８ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート（５９）を、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−フェニルアセテートから、一般的方法４に従って調製する。
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート（５９）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテートから、一般的方法６に従って調製する。（１．６ｇ、２ステップにわたり５４％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート（６０）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−フェニルブタノエートを、２−フェニルブタノイルクロリドおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法１に従って調製する。（４．２７ｇ、４２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−フェニルブタノエートから、一般的方法４に従って調製する。当該化合物を、完全な分析をせずに（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートの合成のために直接使用する。
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート（６０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．７７ｇ、４９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート（６１）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−フェニルブタノエートから、一般的方法４に従って調製する。当該化合物を、完全な分析をせずに（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートの合成のために直接使用する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート（６１）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．５７ｇ、３６％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート（６２）の調製
（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタン酸を、Tetrahedron 2005, 61, 38, 9031 - 9041に詳述された方法に従って合成する。（１６．６ｇ、７８％）、
Figure 0005826762
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートを、（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノイルクロリド（それを同様に、（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタン酸から、標準的な条件を使用した塩化チオニルとの反応によって合成する）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法１に従って調製する。（４．８ｇ、８２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートから、一般的方法４に従って調製する。当該化合物を、完全な分析をせずに（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートの合成のために直接使用する。（１．４４ｇ、９０％）。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート（６２）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４９ｇ、４２％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（６３）の調製
（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートから、一般的方法４に従って調製する。当該化合物を、完全な分析をせずに（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートの合成のために直接使用する（１．３４ｇ、７３％）。
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート（６３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４７ｇ、４０％）、
Figure 0005826762
（（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエート（６４）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチル−２−フェニルプロパノエート
塩化チオニル（２０ｍｌ）中のα，αジメチルフェニル酢酸（２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱還流させ、その時点の後に、すべての出発酸が消費された。反応混合物を真空において濃縮し、得られた酸塩化物を、記載した酸塩化物およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法１に従って調製した［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチル−２−フェニルプロパノエートの合成のために直接使用する。（２．７６ｇ、８１％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２フェニルプロパノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチル−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法４に従って調製する。（１．４６ｇ、８２％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエート（６４）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．７１ｇ、６１％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート（６５）
塩化チオニル（２０ｍｌ）中の１−フェニルシクロペンタンカルボン酸（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱還流させ、その時点の後に、すべての出発酸が消費された。反応混合物を真空において濃縮し、得られた酸塩化物を、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート合成のために直接使用し、それを、記載した酸塩化物およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法１に従って調製する。（２．４ｇ、７５％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレートから、一般的方法４に従って合成する。（１．４１ｇ、８２％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート（６５）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレートから、一般的方法６に従って調製する。（０．８７ｇ、７９％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート（６６）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ−１−アセチル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボキシレートを、Tetrahedron 1994, 5049-5066に詳述された方法を使用して合成する。（１．０５ｇ、３６％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボキシレートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ−１−アセチル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボキシレートから、一般的方法４に従って合成する。（０．６６ｇ、３５％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート（６６）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０８ｇ、１５％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート（６７）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエートを、Tetrahedron 1994, 5049-5066に詳述された方法を使用して合成する。（２．５７ｇ、７３％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．３６ｇ、２０％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート（６７）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２３ｇ、８０％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート（６８）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエートを、Tetrahedron 1994, 5049-5066に詳述された方法を使用して合成する。（０．９２ｇ、６９％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエートを、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．８６ｇ、５１％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート（６８）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．５６ｇ、８１％）、
Figure 0005826762
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（６９）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．６３ｇ、３７％）、
Figure 0005826762
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（６９）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４５ｇ、９４％）、
Figure 0005826762
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（７０）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（１．３ｇ、７８％）、
Figure 0005826762
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート（７０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２−メチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２３ｇ、２３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート（７１）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテートを、Ｎ−アセチルサルコシンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。（１．８３ｇ、９６％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテートから、一般的方法５に従って合成する。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート（７１）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０７ｇ、２ステップにわたり９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノエート（７２）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−４−メチルペンタノエートを、（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−４−メチルペンタン酸およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。当該化合物は回転異性体として存在し、そのように報告される。（１．８ｇ、５８％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−４−メチルペンタノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−４−メチルペンタノエートから、一般的方法５に従って合成する。（０．５１ｇ、６３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）−ペンタノエート（７２）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−４−メチルペンタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０３ｇ、ＴＦＡ塩として９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート（７３）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートを、（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。当該化合物は回転異性体として存在し、そのように報告される。（０．９５ｇ、６０％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートから、一般的方法５に従って合成する。（０．７１ｇ、４４％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート（７３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０９ｇ、ＴＦＡ塩として７９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート（７４）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−プロパノエートを、（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。当該化合物は回転異性体として存在し、そのように報告される。（０．９６ｇ、６１％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド ［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートから、一般的方法５に従って合成する。（０．０３ｇ、１８％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート（７４）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０２ｇ、ＴＦＡ塩として９０％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（メチルアミノ）アセテート（７５）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−アセテートを、｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。当該化合物は回転異性体として存在し、そのように報告される。（１．５ｇ、９３％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートから、一般的方法５に従って合成する。（１．３ｇ、５１％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（メチルアミノ）アセテート（７５）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートから、一般的方法６に従って調製する。（０．０７ｇ、ＴＦＡ塩として９５％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート（７６）
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートを、（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンから、一般的方法２に従って調製する。当該化合物は回転異性体として存在し、そのように報告される。（１．１８ｇ、４２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートを、２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートから、一般的方法５に従って合成する。（０．６８ｇ、６８％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−ブタノエート（７６）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２メタンスルホニル−ベンゼン）−スルホンアミド（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２５ｇ、８７％）、
Figure 0005826762
メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（７７）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０分間撹拌し、その後反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で反応停止する。有機物質を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、粗化合物を黄色油として得、それを、ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。（１．３ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（７７）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４７ｇ、７２％）、
Figure 0005826762
［（４−クロロフェニル）メタン］スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（７８）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−クロロフェニル）メタン］スルホンアミド２，２ジメチルプロパノエートを、（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法８に従って調製する。（０．４ｇ、３２％）、
Figure 0005826762
［（４−クロロフェニル）メタン］スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（７８）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［（４−クロロフェニル）メタン］スルホンアミド２，２ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．１８ｇ、８９％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（アセチルオキシ）−３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］カルバメートを、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテートから、一般的方法４に従って調製する。（０．８ｇ、３５％）、
Figure 0005826762
Ｎ−（アセチルオキシ）−３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７９）を、ｔｅｒｔ−ブチル（アセチルオキシ）［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホニル］カルバメートから、一般的方法６に従って調製する。（０．２２ｇ、３６％）、
Figure 0005826762
１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８０）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエート、水素化ナトリウムおよび１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリドから、一般的方法４に従って調製する。（３．１ｇ、７５％）、
Figure 0005826762
１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（２．１７ｇ、２ステップにわたり６３％）、
Figure 0005826762
１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドアセテート（８１）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドアセテートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノアセテート、水素化ナトリウムおよび１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリドから、一般的方法４に従って調製する。（３．１ｇ、７５％）、
Figure 0005826762
１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドアセテート（８１）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］１−ベンゾフラン−２−スルホンアミドアセテートから、一般的方法６に従って調製する。（０．７９ｇ、３４％）、
Figure 0005826762
３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド２，２ジメチルプロパノエート（８２）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656に詳述された方法に従って合成したもの）、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．２ｇ、１２％）、
Figure 0005826762
３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８２）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］３−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．４８ｇ、５１％）、
Figure 0005826762
３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８３）の調製
３−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656に詳述された方法によって合成する：
０℃に冷却したジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−クロロチオフェン（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１６ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃にて２時間後、反応混合物を氷上に注意深く注ぎ、ジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）中に抽出する。有機物質を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、表題化合物を他の異性体との混合物として得る。両方の異性体を分離し、表題化合物を、ヘキサン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって単離する。（３．７ｇ、２０％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、３−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（１．７２ｇ、９４％）、
Figure 0005826762
３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］３−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．７４ｇ、６５％）、
Figure 0005826762
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２−メチルプロパノエート（８４）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２−メチルプロパノエートを、５−クロロチオフェンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（１．７ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２−メチルプロパノエート（８４）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２−メチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．５８ｇ、６０％）、
Figure 0005826762
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２ジメチルプロパノエート（８５）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、５−クロロチオフェンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（１．８９ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８５）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．６６ｇ、４６％）、
Figure 0005826762
ピリジン−３−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８６）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートを、３−ピリジンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．９９ｇ、５８％）、
Figure 0005826762
ピリジン−３−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート（８６）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．９１ｇ、ＴＦＡ塩として８９％）、
Figure 0005826762
ピリジン−３−スルホンアミド２−メチルプロパノエート（８７）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド２−メチルプロパノエートを、３−ピリジンスルホニルクロリド、水素化ナトリウムおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−メチルプロパノエートから、一般的方法４に従って合成する。（０．６ｇ、３７％）。
Figure 0005826762
ピリジン−３−スルホンアミド２−メチルプロパノエート（８７）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド２−メチルプロパノエートから、一般的方法６に従って調製する。（０．６２ｇ、ＴＦＡ塩として９９％）、
Figure 0005826762
例３：化合物１５および１６の合成
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンを、文献の手順(Martin, N.I. et al., Org. Lett. 2006, 8, 4035-4038)に従って調製し、その後適切なスルホニルクロリドに結合させる。得られたＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−スルホンアミドをジクロロメタンに溶解し、１当量のトリエチルアミンを加える。反応混合物を次に撹拌し、一方１．１当量の適切な酸塩化物を加える。反応の完了（ＴＬＣによって示されるように）に際して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−Ｎ−アシルスルホンアミド生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。精製したＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−Ｎ−アシル−スルホンアミドを、次にメタノールに溶解し、１０モルパーセントのｐ−トルエンスルホン酸を加え、溶液を、反応が完了するまで（ＴＬＣによって示されるように）撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られたＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルスルホンアミド生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
Figure 0005826762
Figure 0005826762
例４：化合物１７の合成
一般的方法７
Figure 0005826762
 ０℃に冷却したＤＣＭ中の、一般的方法６において生成した化合物の溶液に、トリエチルアミン（２ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液をこの温度にて５分間撹拌し、その後ホスゲン（トルエン中の１．９Ｍ溶液、１．５ｅｑｕｉｖ）を加える。溶液をさらに４５分間撹拌し、その後水で反応停止する。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。粗製の塩化カルバモイルを、ＤＣＭおよびトリエチルアミン（１．１ｅｑｕｉｖ）に再び溶解し、第二アミン（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応を室温にて１ｈ撹拌し、その後水で反応停止する。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。精製を、ヘプタン：酢酸エチルでの粉末化によって達成する。
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキサミドを、Ｎ−（アセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミドおよびモルホリンから、一般的方法７に従って調製する。
Figure 0005826762
例５：化合物２９〜４９の合成
一般的方法８
Figure 0005826762
 ＴＨＦ（２０ｖｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、ジホスゲン（０．４８ｅｑｕｉｖ）、続いてピリジン（１ｅｑｕｉｖ）を滴加する。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、真空において濃縮する。残留物をＤＣＭ（１０ｖｏｌ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中のアミン（１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（化合物中の塩基性中心あたり１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、０℃にて滴加する。反応混合物を、反応が完了するまで室温にて撹拌し、その後水で洗浄し、さらなるアリコートのＤＣＭで再び抽出する。粗生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルまたはＤＣＭ：メタノールのいずれかで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、続いて必要である場合には粉末化する。
一般的方法９
Figure 0005826762
 ０℃に冷却したジエチルエーテル（２０ｖｏｌ）またはＤＣＭ（２０ｖｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１．０５ｅｑｕｉｖ）の溶液に、塩化カルバモイル（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、濾過し、真空において濃縮する。粗反応混合物をＤＣＭ（２０ｖｏｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｖｏｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって直接精製する。
一般的方法１０
Figure 0005826762
 ０℃でのＴＨＦ（４ｖｏｌ）およびピリジン（１ｅｑｕｉｖ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、ＴＨＦ（２．５ｖｏｌ）中のパラニトロクロロホルメート（１ｅｑｕｉｖ）を滴加する。反応混合物を１時間撹拌し、その後濾過し、アミン（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、真空において濃縮する。塩基性中心を有しない化合物をＤＣＭ（１０ｖｏｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×５ｖｏｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルまたはＤＣＭ：メタノールのいずれかで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィー、続いて必要である場合には粉末化、または逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製する。
一般的方法１１
Figure 0005826762
 ＤＣＭ（１０ｖｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（０．９ｅｑｕｉｖ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１ｅｑｕｉｖ）を加える。アミン（１ｅｑｕｉｖ）を加える際に、反応を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、水水（２×）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルまたはＤＣＭ：メタノールのいずれかで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製する。
一般的方法１２
Figure 0005826762
 ＤＣＭおよびトリエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）中のＮ，Ｏ−二置換ヒドロキシルアミン（１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１ｅｑｕｉｖ）およびスルホニルクロリド（１ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を、スルホニルクロリドの完全な消費がｔｌｃによって観察されるまで室温にて撹拌する。反応混合物を真空において濃縮し、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって直接精製する。
一般的方法１３
Figure 0005826762
 ジクロロメタン中の、一般的方法１２において生成した化合物をの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで室温にて撹拌し、真空において濃縮して、表題化合物を透明無色の粘性物質として得る。精製を、シリカカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣまたはヘプタン：酢酸エチルもしくはエーテルからの粉末化のいずれかによって達成する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（２９）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートを、一般的方法９に従って調製する。０℃に冷却したジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、濾過して、反応の間に生成したあらゆるトリエチルアミン塩酸塩を除去し、真空において濃縮する。粗反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、いかなる追加の精製をも伴わずに直接使用する。（２．４ｇ、収率７８％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートを、一般的方法１２に従って調製する。ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３４１μｌ、２．４ｍｍｏｌ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（０．６２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、スルホニルクロリドの完全な消費がｔｌｃによって観察されるまで室温にて撹拌する。反応混合物を真空において濃縮し、ヘプタン：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を白色固体として得る。（０．４５ｇ、４２％）、
Figure 0005826762
あるいはまた、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメートを、以下の方法によって調製する。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散、０．２３５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加する。撹拌を３０分間継続し、直ちに２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（１．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、その時点の後に、ｔｌｃ（１：１ ヘプタン：酢酸エチル）によって、出発物質が残留していないことが示される。反応混合物を水の添加によって反応停止し、エーテル中に抽出する。合わせた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮して、所望の物質を得、それを、ヘプタン：酢酸エチル（１：１；ｖ：ｖ）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製する。（１．１ｇ、５３％）。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（２９）を、一般的方法１３に従って調製する。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加える。反応混合物を、出発物質の完全な消費がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで（約１ｈ）室温にて撹拌し、真空において濃縮して、表題化合物を透明無色の粘性物質として得る。精製を、エーテルからの粉末化によって達成し、表題化合物を白色固体として得る。（０．２５ｇ、７７％）、
Figure 0005826762
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（３０）の調製
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートおよび２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．６５５ｇ、３７％）。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（３０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．１０２ｇ、１９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレート（３１）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノモルホリン−４−カルボキシレートを、モルホリン−４−カルボニルクロリドから、および一般的方法９に従って調製する。（１．７１ｇ、１０５％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノモルホリン−４−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（１．１２ｇ、６１％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレート（３１）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．７６ｇ、８６％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレートを、一般的方法８に従って調製する。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１．０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホスゲン（０．４４ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．６ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−アセチルピペラジン（０．９５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて滴加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を白色固体として得る。（０．７５ｇ、３５％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．８９ｇ、７０％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．６７ｇ、９３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート（３３）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートを、一般的方法１０に従って調製する。０℃でのＴＨＦ（８ｍｌ）およびピリジン（１．２ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中のパラニトロクロロホルメート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を１時間撹拌し、その後濾過し、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．９６ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、真空において濃縮する。ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、表題化合物を、ＤＣＭ：メタノールで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（０．８１ｇ）。
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートから、一般的方法１２に従って調製する。（０．４４ｇ、２ステップにわたり６％）。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート（３３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．３３ｇ、９４％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレート（３４）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノピペラジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１０に従って調製する。（０．７５ｇ、３５％）、
Figure 0005826762
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１２に従って調製する。（０．８６ｇ、５７％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレート（３４）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。表題化合物を、ＴＦＡ塩として採集する（０．６９ｇ、９４％）。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３５）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ−（２−メトキシエチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび（２−メトキシエチル）（メチル）アミンから、一般的方法８に従って調製する。（０．５８ｇ、３２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）カルバメートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ−（２−メトキシエチル）カルバメートから、一般的方法１２に従って調製する。（０．５８ｇ、５３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３５）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）カルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．４０ｇ、８９％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンから、一般的方法１０に従って調製する。（１．０６ｇ、４３％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、２−メチルスルホニルベンゼン−スルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１２に従って調製し、次のステップに持っていく。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニル−ベンゼン）スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製し、ＴＦＡ塩として採集する。（０．２７ｇ、２ステップにわたり１６％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンから、一般的方法８に従って調製する。（０．２９ｇ、１２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１２に従って調製し（０．４８ｇ）、さらに精製せずに次のステップに採用する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製し、ＴＦＡ塩として単離する。（０．２５ｇ、２ステップにわたり５０％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（３８）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジエチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびジエチルカルバモイルクロリドから、一般的方法９に従って調製する。（０．６７ｇ、３９％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎジエチルカルバメートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ，Ｎ−ジエチルカルバメートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．４７ｇ、３６％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（３８）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎジエチルカルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．２ｇ、５５％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４０（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよび４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジンから、一般的方法１０に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに持っていく（０．５ｇ）。
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、２−メチルスルホニルベンゼン−スルホニルクロリドおよび［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１２に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに持っていく（０．６３ｇ）。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製し、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して遊離塩基化する（freebased）。（０．２１ｇ、３ステップにわたり３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート（４０）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルクロリドから、一般的方法９に従って調製する。（２．４８ｇ、１００％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート（４０）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．８５ｇ、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメートから５０％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレート（４１）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノピロリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびピロリジン−１−カルボニルクロリドから、一般的方法９に従って調製する。（０．５９ｇ、２３％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製し、表題化合物の合成のために直接使用する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレートを、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−ピロリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．４３ｇ、２ステップにわたり４９％）、
Figure 0005826762
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸（４２）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ｝オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝アセテートから、一般的方法１１に従って調製する。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１．２２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．６５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加える。ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝アセテート（２．５０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加える際に、反応を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空において濃縮する。表題化合物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を白色固体として得る。（２．４６ｇ、６０％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）−カルボニル］アミノ｝アセテートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．７４ｇ、１３％）、
Figure 0005826762
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］−カルボニル｝）アミノ］酢酸（４２）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）−カルボニル］アミノ｝アセテートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．２７ｇ、５４％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（４３）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびピペリジン−４−カルボキサミドから、一般的方法８に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（０．６７ｇ）。
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（０．６６ｇ）。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（４３）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．３５ｇ、３ステップにわたり１２％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（４４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびメチル（ピリジン−３−イルメチル）アミンから、一般的方法８に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（０．５２ｇ）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］−Ｎ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．２６ｇ、２ステップにわたり７％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（４４）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホニル］−Ｎ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。化合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して遊離塩基化する。（０．１３ｇ、６４％）、
Figure 0005826762
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ）酢酸（４５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］（メチル）−アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）アセテートから、一般的方法１１に従って調製する。（１．３１ｇ、３９％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（１．２ｇ）。
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ）酢酸（４５）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．５９ｇ、２ステップにわたり３７％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩から、一般的方法１１に従って調製する。トリエチルアミン（１ｅｑｕｉｖ）を、アミンの添加の前に加える。（２．７４ｇ、６１％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］−Ｎ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製し、さらに精製せずに次のステップに採用する（１．２ｇ）。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４６）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホニル］−Ｎ−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］オキシ｝カルバメートから、一般的方法１３に従って調製する。化合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して遊離塩基化する。（０．３１ｇ、２ステップにわたり１５％）、
Figure 0005826762
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］−カルボニル｝）アミノ］酢酸（４７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−イミノジアセテートから、一般的方法１１に従って調製する。（２．４６ｇ、５９．７％）、
Figure 0005826762
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートを、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．７４ｇ、１３．６％）、
Figure 0005826762
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］−カルボニル｝）アミノ］酢酸（４７）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［（｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド｝−オキシ）カルボニル］アミノ｝アセテートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．２７ｇ、５４％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（４８）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを、２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメートから、一般的方法９に従って調製する。（０．７６ｇ、２３．０％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製し、（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、３４．８％）の合成のために粗製で使用する。
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（４８）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．１３ｇ、３３％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４９）の調製
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメートおよびピペラジン−２−オンから、一般的方法１１に従って調製する。（０．３ｇ、１２％）、
Figure 0005826762
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドから、一般的方法１２に従って調製する。（０．２９ｇ、５２．１％）、
Figure 0005826762
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４９）を、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートから、一般的方法１３に従って調製する。（０．２２ｇ、９５．８％）、
Figure 0005826762
例６：Ｎ２Ｏ定量によるＨＮＯ産生
亜酸化窒素は、ＨＮＯの二量化および脱水によって産生され、ＨＮＯ産生についての最も一般的なマーカーである(Fukuto, J.M. et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801)。しかし、ＨＮＯもまた、酸素によって部分的にクエンチされて、Ｎ２Ｏを産生しない生成物を得ることができる(Mincione, F. et al., J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284；およびScozzafava, A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687を参照)。Angeliの塩（ＡＳ）を基準として使用して、化合物から放出されたＮ２Ｏの相対量を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）ヘッドスペース分析によって試験する。
化合物がＨＮＯを供与する能力を評価する。結果を表３に提供する。Ｎ２Ｏ結果を、Angeliの塩と相対させて報告する。すべての分解を、３７℃にてアルゴン下で行う。
Figure 0005826762
例６Ａ：Ｎ２Ｏ定量によるＨＮＯ産生
化合物を、以下の修正と共に例６に記載したアッセイにおいて試験する。試験化合物を、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）を加えて、およびまた加えずに、３７℃にて９０分間、ＰＢＳ緩衝液中でｐＨ７．４にて評価する。本明細書中に記載した特定の化合物を試験し、検出可能なレベルのＨＮＯを示す。本明細書中に記載した特定の化合物は、ＰＬＥの存在下で増強されたＨＮＯ産生を示す。化合物安定性をまた、ＰＢＳ中で３７℃にてｐＨ７．４にて、ＰＬＥを加えて、および加えずに、当該分野において、例えばＰＣＴ公開番号PCT/US2007/006710における既知の方法に従って化合物の半減期を評価することにより決定する。
例７：疾患または症状の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる化合物または医薬組成物の能力を決定するためのin vitroモデル
心血管疾患または状態
心血管疾患のin vitroモデルをまた使用して、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物のいずれかの、個体における心血管疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定することができる。心疾患の例示的なin vitroモデルを、以下に記載する。
in vitroモデルを利用して、化合物および医薬組成物の血管弛緩特性を評価することができる。単離したラット胸部冠動脈リングセグメントにおける等尺性張力を、以前にCrawford, J.H. et al., Blood 2006, 107, 566-575によって記載されたように測定することができる。殺処理の際に、冠動脈リングセグメントを切除し、脂肪および結合する組織を洗浄除去する。次に、血管を、個々のリングセグメント（幅２〜３ｍｍ）に切断し、組織浴中で力置換トランスデューサーから浮遊させる。リングセグメントを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８；ＫＣｌ ４．６；ＮａＨＣＯ３ ２７．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．２；ＭｇＳＯ４ １．２；ＣａＣｌ２ １．７５；Ｎａ２ＥＤＴＡ ０．０３；およびグルコース１１．１の重炭酸塩緩衝Krebs-Henseleit（Ｋ−Ｈ）溶液中に３７℃にて浸漬し、２１％ Ｏ２／５％ ＣＯ２／７４％ Ｎ２で連続的に灌流する。
２ｇの受動的負荷をすべてのリングセグメントに適用し、実験の全体にわたりこのレベルに維持する。各実験の開始時に、インドメタシンで処理したリングセグメントを、ＫＣｌ（７０ｍＭ）で脱分極させ、血管の最大の収縮能を決定する。次に、リングを広範囲に洗浄し、平衡させる。その後の実験のために、血管を、フェニレフリン（ＰＥ、３×１０−８〜１０−７Ｍ）で準最大に(submaximally)収縮させ（ＫＣｌ応答の５０％）、Ｌ−ＮＭＭＡ、０．１ｍＭをまた加えて、ｅＮＯＳおよび内因性のＮＯ産生を阻害する。緊張の発症が水平状態に到達した後に、化合物または医薬組成物を血管浴に累積的に加え、緊張に対する効果をモニタリングする。
in vitroモデルを利用して、心筋における発生した力および細胞内カルシウムの変化における化合物および医薬組成物の効果を決定することができる。発生した力および細胞内カルシウムを、以前に記載されたように(Gao W.D. et al., Circ. Res. 1995, 76:1036-1048)、正常であるかまたは疾患を有するものからの（すなわちうっ血性心不全もしくは肥大を有するラット）ラット柵状織において測定することができる。ラット（Sprague-Dawley、２５０〜３００ｇ）を、これらの実験において使用する。ラットを、ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内注入によって麻酔し、心臓を中央胸骨切開術(mid-sternotomy)によって露出させ、迅速に切除し、解剖皿上に配置する。
大動脈にカニューレ挿入し、心臓に、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で平衡にした解剖Krebs-Henseleit（Ｈ−Ｋ）溶液で逆行性で灌流する（〜１５ｍＭ／分）。解剖Ｋ−Ｈ溶液は、以下のものから構成される（ｍＭ）：ＮａＣｌ １２０、ＮａＨＣＯ３ ２０、ＫＣｌ ５、ＭｇＣｌ２ １．２、グルコース １０、ＣａＣｌ２ ０．５および２，３−ブタンジオンモノキシミン（ＢＤＭ）２０、ｐＨ７．３５〜７．４５、室温（２１〜２２℃）にて、である。心臓の右心室からの柵状織を解剖し、力トランスデューサーとモーターアームとの間に取り付け、標準のＫ−Ｈ溶液（ＫＣｌ、５ｍＭ）で〜１０ｍｌ／分の速度にて表面灌流し、０．５Ｈｚにて刺激する。筋肉の寸法を、解剖顕微鏡（×４０、解像度〜１０μｍ）の接眼レンズにおいて校正網線を使用して測定する。
力を、力トランスデューサーシステムを使用して測定し、断面積１平方ミリメートルあたりミリニュートンにおいて表す。筋節長さを、レーザー回析によって測定する。安静時の筋節長さを、実験全体を通じて２．２０〜２．３０μｍに設定する。
細胞内カルシウムを、以前の研究(Gao et al., 1994；Backx et al., 1995；Gao et al., 1998)に記載されているｆｕｒａ−２の遊離酸形態を使用して測定する。ｆｕｒａ−２カリウム塩を、１個の細胞中にイオン導入的に微量注入し、筋肉全体にわたって拡散させる（ギャップ結合を介して）。電極の先端（直径〜０．２μｍ）をｆｕｒａ−２塩（１ｍＭ）で満たし、電極の残余を１５０ｍＭのＫＣｌで満たす。刺激していない筋肉中の表面細胞中への成功した刺通の後に、５〜１０ｎＡの過分極電流を、〜１５分にわたって連続的に通じる。ｆｕｒａ−２落射蛍光を、３８０および３４０ｎｍにて励起することによって測定する。蛍光を、５１０ｎｍにて光電子増倍管によって採集する。光電子増倍管の出力を採集し、デジタル化する。リアノジン（１．０μＭ）を使用して、定常状態の活性化を可能にする。リアノジンへの１５分の曝露の後、種々のレベルの強直誘発を、筋肉を１０Ｈｚにて様々な細胞外カルシウム（０．５〜２０ｍＭ）にて刺激することにより短時間（〜４〜８秒）誘発する。すべての実験を、室温（２０〜２２℃）にて行う。
虚血／再灌流に関連する疾患または症状
in vitroモデルをまた使用して、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物のいずれかの、個体における虚血／再灌流傷害に関連する疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定することができる。
癌
本明細書中に記載した化合物の抗腫瘍活性を、例えばNorris A. J. et al. Intl. J. Cancer 2008, 122:1905-1910などに記載されている周知の方法を使用して、腫瘍細胞のin vitro増殖アッセイを使用して評価することができる。
適切な細胞株、例えばヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７の細胞を、９６ウェル組織培養マイクロタイタープレート中に、ウェルあたり〜４０００個の細胞にて、一晩のインキュベーションのために播種する。試験化合物の一連の１０倍の希釈を加え、細胞を７２時間培養する。細胞の生存率を、CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega；Madison, WI)を使用して決定する。ＩＣ５０を、細胞成長を５０％阻害するために必要な薬物の濃度として測定する。
例８：疾患または症状の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる、化合物および医薬組成物の能力を決定するためのin vivoおよび／またはex vivoモデル
心血管疾患または状態
心血管疾患のin vivoモデルをまた使用して、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物のいずれかの、個体における心血管疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定することができる。心臓疾患の例示的な動物モデルを、以下に記載する。
化合物または医薬組成物を使用して得られたin vivo心血管系効果を、対照の（正常な）イヌにおいて評価することができる。研究を、以前に記載されたように(Katori, T. et al., Circ. Res. 2005, 96, 234-243)、意識下の血行力学的分析および血液サンプリングのために常時計測の成体の（２５ｋｇ）雑種（雄）イヌにおいて行う。左心室中のマイクロナノメートルトランスデューサーは圧力を提供し、一方右心房の、および下行大動脈カテーテルは、液圧およびサンプリング導管を提供する。
心内膜のソノマイクロメーター(sonomicrometer)（前後、中隔−外側）は、短軸寸法を測定し、下大静脈の周囲の含気性オクルーダー(occluder)は、圧力関連分析のための最初から組み込まれている操作を促進した。心外膜のペーシングリードを、右心房上に配置し、他の対を、長期ペースメーカーに結合した右心室自由壁上に配置して、高頻度刺激心不全を誘発する。回復の１０日後、動物を基準洞調律にて、および心房ペーシング（１２０〜１６０ｂｐｍ）で評価する。測定は、心臓力学のための意識下の血行力学的記録を含む。
本明細書中に記載した化合物を、健康な対照イヌに、１〜５μｇ／ｋｇ／分の用量にて投与し、結果としての心血管的データを得る。
本明細書中に記載した化合物がうっ血性不全を有する心臓における心臓的血行力学を改善することの例証：基準状態の下のプロトコルを完了した後に、うっ血性心不全を、以前に記載されたように(Katori, T. et al., Circ. Res. 2005, 96: 234-243)、タッキペーシング(tachypacing）（２１０ｂｐｍ×３週間、２４０ｂｐｍ×１週間）により誘発する。要するに、拡張終期圧およびｄＰ／ｄｔｍａｘを毎週測定して、心不全の進行をモニタリングする。動物が２×より大きいＥＤＰの上昇および＞５０％基準のｄＰ／ｄｔｍａｘを例証する場合には、それらを、うっ血性心不全研究のための状態にあると見なす。
試験化合物および医薬組成物についての値を、それぞれ対照および心不全の標本において、容積回復の存在下および不在下の両方での１５分の連続的ｉ．ｖ注入（２．５または１．２５μｇ／ｋｇ／分）の後に得る。比較のために、同一の血行力学的測定を、心不全の標本におけるＡＳを使用して得る。
虚血／再灌流に関連する疾患または症状
虚血／再灌流のex-vivoモデルをまた使用して、本明細書中に記載した化合物のいずれかの、個体における虚血／再灌流傷害に関連する疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定することができる。虚血／再灌流傷害の例示的なex vivoモデルを、以下に記載する。
雄のWistarラットを、同一のかご中に収容し、水道水および標準的なげっ歯動物飼料への不断のアクセスを可能にする。各々の動物を、ヘパリン（２，５００Ｕ、ｉ．ｍ．）処理の１０分後に１ｇ／ｋｇのウレタンｉ．ｐ．で麻酔する。胸部を開き、心臓を迅速に切除し、氷冷緩衝溶液中に配置し、秤量する。単離したラット心臓を灌流装置に取り付け、酸素で処理した緩衝溶液で３７℃にて逆行的に灌流する。心臓を、以前にRastaldo et al., Am. J. Physiol. 2001, 280, H2823-H2832およびPaolocci et al., Am. J. Physiol. 2000, 279, H1982-H1988に記載されているように計測する。流量を一定に（約９ｍＬ／分／ｇ湿潤重量）維持して、８５〜９０ｍｍＨｇの典型的な冠動脈灌流圧に到達させる。流量の１０％の一定の比率を、２つの灌流ポンプ（テルモ、東京、日本国）の１つによって、大動脈カニューレに接続した５０ｍＬシリンジを使用して適用する。
薬物適用を、緩衝液のみを含むシリンジから、心臓中での所望の最終濃度に対する１０×の濃度にてビヒクルに溶解した薬物（本明細書中に記載した化合物または医薬組成物）を含む他のポンプのシリンジに切り替えることにより行う。左心室壁中の小さな穴によって、テベシウス(thebesian)流れのドレナージが可能になり、ポリビニルクロリドバルーンを左心室中に配置し、左心室圧力（ＬＶＰ）を記録するための電気血圧計に接続する。心臓を、２８０〜３００ｂｐｍにて電気的に鼓動させ、温度制御されたチャンバ（３７℃）中に保持する。冠動脈灌流圧（ＣＰＰ）および冠動脈の流れを、共に灌流ラインに沿って配置した、それぞれ第２の電気血圧計および電磁気的流量プローブでモニタリングする。左心室圧力、冠動脈の流れおよび冠動脈灌流圧を、ＴＥＡＣ Ｒ−７ １記録装置を使用して記録し、１０００Ｈｚにてデジタル化し、DataQ-Instruments/CODASソフトウェアによりオフラインで分析し、それによって、収縮期の間のＬＶＰの増大の最高率（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の定量が可能になる。
心臓を、５μｇ／ｍＬのリドカインを補足した、以下の組成の９５％のＯ２および５％のＣＯ２でガスを供給したKrebs-Henseleit溶液で灌流する：１７．７ｍＭの重炭酸ナトリウム、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５．１ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２６ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコースである。
試験化合物または医薬組成物を、使用の直前に緩衝液で希釈する。心臓を３０分安定化させ、基準パラメーターを記録する。典型的に、冠動脈の流れを最初の１０分以内に調整し、それ以降一定に保持する。３０分の安定化の後、心臓を、処置群の１つに無作為に割り当て、３０分の全体的な流れのない虚血を施し、続いて３０分の再灌流（Ｉ／Ｒ）を施す。心臓のペーシングを、虚血期間の開始時に停止し、再灌流の第３の分の後に再開する。
対照群中の心臓を、安定化の後にさらに２９分緩衝液で灌流する。処置した心臓を、試験化合物または医薬組成物に曝露する（例えば１μＭの最終濃度に約２０分、続いて１０分の緩衝液洗浄期間）。
すべての心臓において、ペーシングを虚血の開始時に中止し、再灌流の３分後に再開する。単離した心臓標本が時間経過に伴って（典型的には灌流の２〜２．５時間後）悪化し得るため、再流れ継続時間を３０分に限定して、心臓性能に対する晶質灌流によって生じた効果を最小化し、他の報告と一貫する。
心室機能の評価：最大の発生したＬＶＰを得るために、心室内バルーンの体積を、Paolocci, 上記およびHare et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 1424-31において報告されているように、安定化期間の間に１０ｍｍＨｇの拡張終期ＬＶＰに調整する。Ｉ／Ｒプロトコルによって誘発された発生したＬＶＰ、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよび拡張終期の値の変化を、連続的にモニタリングする。虚血期間の終了の前と前虚血(pre-ischemic)状態の間との拡張終期ＬＶＰ（ＥＤＬＶＰ）の差異を、拘縮発生の程度の指標として使用する。再灌流の間の発生したＬＶＰおよびｄＰ／ｄｔｍａｘの最大の回復を、それぞれの前虚血の値と比較する。
心筋傷害の評価：酵素放出は、不可逆的細胞傷害に未だ進行していない重篤な心筋傷害の基準である。冠動脈流出の試料（２ｍＬ）を、右心室中に挿入されたカテーテルで、肺動脈を介して引き出す。試料を、虚血直前に、ならびに再灌流の３、６、１０、２０および３０分にて採取する。ＬＤＨ放出を、Bergmeyer et al., Verlag Chemie 1974によって以前に記載されたように測定する。データを、全再流期間についての累積値として表す。
ＬＤＨ放出によって決定した心筋傷害に関するデータを確証するために、梗塞領域をまた、盲検の様式で評価する。経過（３０分の再灌流）の終了時に、各々の心臓を灌流装置から迅速に取り出し、ＬＶを、２〜３ｍｍの外周のスライスに切断する。Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 14617-14622に記載されている、リン酸緩衝液中のニトロブルーテトラゾリウムの０．１％溶液中での３７℃における１５分のインキュベーションの後、染色されていない壊死組織を、染色された生組織から分離する。生組織および壊死組織の領域を、心臓の起源を認識していない独立した観察者によって注意深く分離する。次に、壊死した、および壊死していない組織の重量を決定し、壊死の質量を、合計の左心室の質量の百分率として表す。
データに、統計学的方法、例えばANOVA、続いて事後のｔ−検定についてボンフェローニの補正を施してもよい。
癌
本明細書中に記載した化合物の抗癌活性を、in vivoマウス異種移植モデルを使用して、Norris A. J. et al., Intl. J. Cancer 2008, 122, 1905−1910およびStoyanovsky, D.A. et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217)に記載されている方法を使用して評価することができる。
マウスに、適切な腫瘍細胞を、下方の側腹部中への皮下注射によって接種する。療法を、１〜３週間後に腫瘍が〜５０〜６０ｍｍ３の平均体積に到達した際に開始することができる。腫瘍直径をデジタルノギスで測定し、腫瘍体積を計算する。試験化合物の抗腫瘍有効性を、試験群における腫瘍の大きさの対照群における腫瘍の大きさに対する比較によって評価する。
例９：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける肺動脈圧を低下させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
ラット（２５０〜２５０ｇ）を、ケタミン／キシラジン（８０／１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって麻酔する。半用量（４０ｍｇ／ｋｇのケタミン／５ｍｇ／ｋｇのキシラジン）を、随時補足的麻酔として施与する。動物を、加温パッドセット上に配置して、体温を約３７℃に維持する。体温を、実験の全体を通じてモニタリングする。意識を喪失した後に、圧力トランスデューサーを大腿動脈中に挿入して、動脈血圧を測定する。液体で満たしたカテーテルを、右頸静脈を通して肺動脈中に挿入して、肺動脈圧を圧力トランスデューサーによって測定する。カニューレを、投薬のために左頸静脈中に配置する。
モノクロタリンを、最終的な手順の約３週間前に単一の皮下注射（６０ｍｇ／ｋｇ）を介して投与する。＞３０ｍｍＨｇの基準値肺動脈圧が、本明細書中に記載した化合物の研究を開始するのに必要である。本明細書中に記載した化合物または医薬組成物を、用量漸増方式で２０分間隔で１０〜３００μｇ／ｋｇ／分の用量から静脈内に投与する。ＭＡＰ（平均動脈圧）、ＳＡＰ（収縮動脈圧）、ＤＡＰ（拡張動脈圧）、ＨＰ（心拍数）、ＭＰＡＰ（平均肺動脈圧）、ＳＰＡＰ（収縮動脈圧）、ＤＰＡＰ（拡張肺動脈圧）を含む血行力学的指数を、測定する。
最終的な手順のために、外科的な器具使用および約１０分間の投薬前平衡期間の後、試験化合物または医薬組成物溶液を、頸静脈カテーテルを介して注入する。実験の終了時に、ラットを、ペントバルビタール過剰投与によって麻酔下で安楽死させる。
例１０：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入または吸入投与）
この例は、低酸素症誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
健康なイヌ（１０〜１５ｋｇ）を、ペントバルビタール（静脈内で２０〜４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、麻酔を、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度におけるペントバルビタールの連続的注入によって維持する。イヌに、気管切開術によって挿管し、人為的に呼吸させる（一方吸入された酸素および吐き出されたＣＯ２をモニタリングする）。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に肺動脈圧カテーテル（Swan Ganzカテーテル）をカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、５ｍＬの冷生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。
基準値および対照測定の間に、吸入された酸素を４０％に維持する。低酸素症を、窒素を呼吸ガスに、呼吸される酸素を１０％に低減させる（ＦｉＯ２＝１０％）のに十分な速度で加えることにより誘発する。各々の低酸素条件を１５〜３０分間維持し、次に正常酸素圧の（ＦｉＯ２＝４０％）対照条件に戻す。試験化合物または医薬組成物の各々の用量を、３０分の低酸素条件の間に静脈内投与する；次の用量を施与するまでは、その後の正常酸素圧の間に薬物を注入しない。試験化合物または医薬組成物を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内で静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、試験化合物または医薬組成物を、各々の低酸素症期間の間に５〜１０の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。
例１１：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；液体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。
モノクロタリン（ＭＣＴ）を、ビヒクル対照動物に皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の１週間後に、ビヒクル対照動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量の試験化合物もしくは医薬組成物を、連続的静脈内注入によって２週間投与する。試験およびビヒクル対照物質を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。
心血管の評価について、ＲＶＰデータを、飼育ケージ中での自由な移動ができる動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後２４時間にてモニタリングし、少なくとも２４時間存在する。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、中間の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。
例１２：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
この実験のための一般的方法は、上記の例１２の方法に類似している。１つの差異は、投与の経路が経口であり、０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにおける毎日１回〜４回の投薬計画を伴うことである。
例１３：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
この研究において、ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；液体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。
ビヒクルおよび対照物質、すなわちモノクロタリン（ＭＣＴ）を、皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の３週間後に、動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量の試験化合物もしくは医薬組成物を、連続的静脈内注入によって３週間投与する。試験化合物または医薬組成物およびビヒクル対照項目を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。
心血管の評価について、ＲＶＰデータを、飼育ケージ中での自由な移動ができる動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後少なくとも２４時間モニタリングする。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を、評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、中間の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。
例１４：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
一般的方法は、例１４の方法に類似しており、例外は、投与の経路が経口であり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
例１５：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
一般的方法は、上記の例１２の方法に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
例１６：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
一般的方法は、例１２の方法に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
例１７：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入および吸入投与）
この例は、トロンボキサン誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させる、本明細書中に記載した化合物および医薬組成物の有効性を例証する。
実験的ＰＨを、トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類縁体（例えばＵ４６６１９、Tocris Bioscience）の連続的注入によって誘発させる。トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類縁体注入速度（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／分）を調整して、収縮肺動脈圧（ＰＡＰ）を、麻酔し、機械的に人工呼吸させたイヌにおいて４０ｍｍＨｇにて維持する。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に、肺動脈圧カテーテル（Swan Ganzカテーテル）でカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、５ｍＬの冷生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。
血行力学における安定な定常状態が達成された後、様々な用量の試験化合物または医薬組成物を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の用量速度にて静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、試験化合物または医薬組成物を、５〜１０の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。
例１８：化合物または医薬組成物の、疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定するための、ヒト臨床試験
本明細書中に記載した化合物および医薬組成物のいずれかをまた、ヒトにおいて試験して、化合物または医薬組成物の、疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、かつ／または遅延させる能力を決定することができる。標準的な方法を、これらの臨床治験のために使用することができる。１つの例示的な方法において、本明細書中に記載した疾患または状態、例えばうっ血性心不全などを有する個体を、標準的なプロトコルにおいて本明細書中に記載した化合物を使用した療法の、耐用性、薬物動態学および薬力学第Ｉ相試験に参加させる。次に、第ＩＩ相の二重盲検ランダム化対照試験を行って、化合物の有効性を、標準的なプロトコルを使用して決定する。
本発明の特定の態様が、上記で、および下記で示した態様の１つ、いくつかまたはすべてにあらゆる組み合わせにおいて向けられ得ることは、当業者に明らかである。
本発明を、理解の明瞭さの目的のために例示および例によってある程度詳細に記載したが、本発明の真実の精神および範囲から逸脱せずに様々な変更がなされ得、等価なものが置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。したがって、記載および例を、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
本明細書中に開示したすべての参考文献、刊行物、特許明細書および特許出願明細書は、それらの全体において参照によって本出願中に組込まれる。
本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ 式（Ｉ）
Figure 0005826762
 式中：
Ｌは結合、−ＳＯ ２ −または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＲ １ 、−ＣＯＯＲ １ 、−ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ １ または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ １ およびＲ ２ は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ １ およびＲ ２ は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ ３ Ｒ ４ または−Ｎ（ＯＲ ３ ）Ｒ ４ であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
ただし、Ｌが−ＳＯ ２ −であり、Ｒがメチルである場合には、Ｙはフェニルではなく；また
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
＜２＞ Ｌが−ＳＯ ２ −である、＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、＜１＞に記載の化合物。
＜４＞ Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている、＜１＞に記載の化合物。
＜５＞ Ｙがフェニルであり、前記フェニルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、＜１＞に記載の化合物。
＜６＞ Ｗがハロまたは−ＳＯ ２ である、＜１＞に記載の化合物。
＜７＞ Ｗがクロロ、ブロモまたは−ＳＯ ２ である、＜１＞に記載の化合物。
＜８＞ Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、＜１＞に記載の化合物。
＜９＞ Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、＜２＞に記載の化合物。
＜１０＞ Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、＜２＞に記載の化合物。
＜１１＞ Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、＜９＞に記載の化合物。
＜１２＞ 化合物が、以下：
Ｎ−アセチルオキシ−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンゾイルオキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−トリメチルアセチル−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキサミド；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドカーボネート；
２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝−ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝−オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール；
４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−ブタン−１−オール；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）−アミノ）酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−（メチルアミノ）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート；
メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［（４−クロロフェニル）メタン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
から選択された＜１＞に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
＜１３＞ 式（ＩＩ）
Figure 0005826762
 式中：
Ｌは結合、−ＳＯ ２ −または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＲ １ 、−ＣＯＯＲ １ 、−ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ １ または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、またＲ １ およびＲ ２ は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ １ およびＲ ２ は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ ３ Ｒ ４ であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立してアルキルまたはアリールであり；
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
＜１４＞ 式（Ｉａ）
Figure 0005826762
 式中：
Ｌは結合、−ＳＯ ２ −または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＲ １ 、−ＣＯＯＲ １ 、−ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ １ または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ １ およびＲ ２ は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ １ およびＲ ２ は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ ３ Ｒ ４ であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
＜１５＞ 式（ＩＩａ）
Figure 0005826762
 式中：
Ｌは結合、−ＳＯ ２ −または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＲ １ 、−ＣＯＯＲ １ 、−ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ １ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ １ または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ １ およびＲ ２ は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ １ およびＲ ２ は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ ３ Ｒ ４ であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ ３ およびＲ ４ は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
＜１６＞ 以下のもの：
＜１＞に記載の化合物；および
薬学的に許容し得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
＜１７＞ 心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置する方法であって、＜１＞〜＜２４＞のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
＜１８＞ 疾患または状態が心血管疾患である、＜１７＞に記載の方法。
＜１９＞ 心血管疾患が心不全である、＜１８＞に記載の方法。
＜２０＞ 心不全がうっ血性心不全である、＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞ 心不全が急性うっ血性心不全である、＜１９＞に記載の方法。
＜２２＞ 心不全が急性非代償性心不全である、＜１９＞に記載の方法。
＜２３＞ 疾患または状態が虚血または再灌流傷害である、＜１７＞に記載の方法。
＜２４＞ 疾患または状態が癌性疾患である、＜１７＞に記載の方法。
＜２５＞ 癌性疾患が乳癌、膵臓癌、前立腺癌または結腸直腸癌である、＜２４＞に記載の方法。
＜２６＞ 疾患または状態が肺高血圧症である、＜１７＞に記載の方法。
＜２７＞ 肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、＜２６＞に記載の方法。
＜２８＞ 肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、＜２６＞に記載の方法。
＜２９＞ 左心疾患が左心不全である、＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞ 左心不全が収縮心不全である、＜２９＞に記載の方法。
＜３１＞ 左心不全が拡張心不全である、＜２９＞に記載の方法。
＜３２＞ 左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、＜２９＞に記載の方法。
＜３３＞ 肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、＜２６＞に記載の方法。
＜３４＞ in vivoでのニトロキシルレベルを変調させる方法であって、＜１＞に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
＜３５＞ 以下のもの：
＜１＞に記載の化合物；ならびに
心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置するための使用説明書
を含む、キット。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005826762
     式中：
    Ｌは、−ＳＯ２ −であり；
    ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ ３ は、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ ４ は、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    ただし、Ｌが−ＳＯ２−であり、Ｒがメチルである場合には、Ｙはフェニルではない、
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｙがフェニルであり、前記フェニルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｗがハロまたは−ＳＯ２Ｒ１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｗがクロロ、ブロモまたは−ＳＯ２Ｒ１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項１または８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  10. Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１から６及び８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｎ−アセチルオキシ−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジブロモベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイルオキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−トリメチルアセチル−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキサミド；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
    （１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドカーボネート；
    ２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝−ベンゼン−１−スルホンアミド；
    ２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝−オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
    （４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
    Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
    ３−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール；
    ４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−ブタン−１−オール；
    ２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−モルホリン−４−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニル−ベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
    ２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）−アミノ）酢酸；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
    ２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
    ［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−ベンゾエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−２−メチルプロパノエート；
    （２−クロロベンゼン）スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート；
    ［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテート；
    ［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド−２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
    （２−クロロベンゼン）スルホンアミド−２−メチルプロパノエート
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−２−フェニルアセテート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−２−フェニルブタノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−２−フェニルブタノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−２−メチル−２−フェニルプロパノエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート；
    （２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート；
    （３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート；
    （３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２−メチルプロパノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド−（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−２−（メチルアミノ）アセテート；
    （２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート；
    メタンスルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート；および
    ［（４−クロロフェニル）メタン］−スルホンアミド−２，２−ジメチルプロパノエート；
    から選択された化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  12. 式（ＩＩ）
    Figure 0005826762
     式中：
    Ｌは、−ＳＯ２ −であり；
    ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、またＲ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
    Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  13. 式（Ｉａ）
    Figure 0005826762
     式中：
    Ｌは、−ＳＯ２ −であり；
    Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
    Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  14. 式（ＩＩａ）
    Figure 0005826762
     式中：
    Ｌは、−ＳＯ２ −であり；
    Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
    Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態の治療用医薬組成物。
  17. 疾患または状態が心血管疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 心血管疾患が心不全である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 心不全がうっ血性心不全である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 心不全が急性うっ血性心不全である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 心不全が急性非代償性心不全である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 疾患または状態が虚血または再灌流傷害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  23. 疾患または状態が癌性疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  24. 癌性疾患が乳癌、膵臓癌、前立腺癌または結腸直腸癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 疾患または状態が肺高血圧症である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  26. 肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 左心疾患が左心不全である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 左心不全が収縮心不全である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 左心不全が拡張心不全である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  31. 左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  32. 肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  33. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、in vivoでのニトロキシルレベルを変調させる医薬組成物。
  34. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩；ならびに
    心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置するための使用説明書
    を含む、キット。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011502105A (ja) 2007-09-26 2011-01-20 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
AU2010328230B2 (en) 2009-12-07 2016-06-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
SG11201401587QA (en) 2011-10-17 2014-07-30 Univ Johns Hopkins Meldrum 's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors
US9676708B2 (en) * 2012-11-01 2017-06-13 The Johns Hopkins University Controlled HNO release through intramolecular cyclization-elimination
EP3427728B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
EP3126329B1 (en) 2014-01-17 2019-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
WO2015183838A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
WO2015183839A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
CN107922371B (zh) * 2015-06-26 2022-04-19 约翰斯霍普金斯大学 作为有效的hno供体的具有碳基离去基团的n-取代的异羟肟酸及其用途
EP3348548A4 (en) 2015-09-07 2019-04-03 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd DRUG MOLECULE RELEASING NITRIC OXIDE
KR20180063326A (ko) 2015-10-19 2018-06-11 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여자로서의 피라졸론 유도체
WO2017070084A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
KR20190070912A (ko) 2016-07-28 2019-06-21 더 존스 홉킨스 유니버시티 O-치환된 히드록삼산
WO2018128999A1 (en) * 2017-01-03 2018-07-12 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Method of administering nitroxyl donating compounds
CN108318615A (zh) * 2018-03-16 2018-07-24 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 顶空气相色谱法检测肝素钠中残留溶剂的方法
CN113621098B (zh) * 2020-05-09 2022-11-04 中国石油天然气股份有限公司 丙烯聚合催化剂、丙烯聚合催化剂体系及其制备与应用
CN114195731A (zh) * 2021-11-24 2022-03-18 海南大学 一种氢化亚硝酰供体化合物及其制备方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1283890A (fr) * 1959-12-28 1962-02-09 Ajinomoto Kk Procédé de préparation d'inosinate de sodium
US3219428A (en) * 1961-04-17 1965-11-23 Hooker Chemical Corp O,n-diacylated-3,4-dihalophenylhydroxylamines as herbicides
US3382243A (en) * 1965-05-17 1968-05-07 American Home Prod Acetamides and their preparation
US3458570A (en) * 1966-07-28 1969-07-29 Stauffer Chemical Co N-substituted phenylsulfonyl-hydroxylamines
US3948967A (en) * 1968-01-03 1976-04-06 Velsicol Chemical Corporation Aryl urea carbonates
US3661944A (en) * 1970-07-01 1972-05-09 Smith Kline French Lab 4-(n-lower alkanoyl)hydroxylamino-4'-aminodiphenylsulfone compounds
US3746727A (en) * 1971-06-07 1973-07-17 Shell Oil Co Benzenesulfhydroxamic acids and their derivatives
GB1570362A (en) * 1976-03-09 1980-07-02 Agfa Gevaert Ag Method of introducing photographic additives into silver salt emulsions
JPS567710A (en) 1979-06-28 1981-01-27 Sansho Seiyaku Kk Whitening cosmetic
US4405357A (en) * 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
US4539321A (en) * 1981-10-26 1985-09-03 William H. Rorer, Inc. 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds
EP0188040B1 (en) * 1985-01-11 1991-08-14 Abbott Laboratories Limited Slow release solid preparation
US4663351A (en) * 1985-08-23 1987-05-05 Berlex Laboratories, Inc. Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent
US4798824A (en) 1985-10-03 1989-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Perfusate for the preservation of organs
US4954526A (en) * 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5212204A (en) * 1989-10-18 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antihypertensive compositions and use thereof
JPH04235171A (ja) * 1990-07-26 1992-08-24 Sumitomo Chem Co Ltd スルホヒドロキサム酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
JP2773959B2 (ja) * 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
US5418212A (en) * 1990-11-30 1995-05-23 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Alkanoic acid amide derivative or its salt, and herbicidal composition
JPH05341461A (ja) * 1992-06-05 1993-12-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5278192A (en) * 1992-07-02 1994-01-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition
DK0726768T3 (da) * 1993-11-02 2000-10-02 Us Health Anvendelse af nitrogenoxidfrigørende forbindelser til fremstillingen af et medikament til beskyttelse i iskæmisk reperfusio
US5532256A (en) * 1994-05-18 1996-07-02 American Home Products Corporation New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
US5714511A (en) * 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
DE19545878A1 (de) * 1995-12-08 1997-06-12 Basf Ag Pyridylcarbamate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6340682B1 (en) * 1996-08-23 2002-01-22 Kowa Co., Ltd. Diamide compound and drugs containing the same
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB9726989D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-18 Ciba Geigy Ag Organic compounds
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
AU4800999A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Preparation capable of releasing drug at target site in intestine
EP1126838A4 (en) * 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
PL353199A1 (en) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
WO2001093872A1 (de) * 2000-06-08 2001-12-13 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln
WO2001097797A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Bond Richard A Paradoxical pharmacology
AU7007001A (en) * 2000-06-22 2002-01-02 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
ATE338544T1 (de) * 2000-12-21 2006-09-15 Nitromed Inc Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US20030068386A1 (en) * 2001-09-05 2003-04-10 Stoyanovsky Detcho A. Method of treating cancerous disease
US20040038947A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US20040077691A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-22 Medinox, Inc. Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
JP2007522135A (ja) 2004-01-30 2007-08-09 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ニトロキシル前駆化合物および使用方法
US20090298795A1 (en) * 2005-06-23 2009-12-03 The Johns Hopins University Thiol-Sensitive Positive Inotropes
TWI282084B (en) 2005-07-08 2007-06-01 Jeng-Tzung Chen Guitar
WO2007045962A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel hdac inhibitors
WO2007067333A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Johns Hopkins University Trioxane dimers having high anticancer and long-lasting antimalarial activities
HUE030920T2 (en) * 2006-03-17 2017-06-28 Univ Johns Hopkins N-hydroxylsulfonamide derivatives as novel physiologically useful nitroxyl donors
JP4783657B2 (ja) * 2006-03-27 2011-09-28 富士フイルム株式会社 ポジ型レジスト組成物及び該組成物を用いたパターン形成方法
CA2648384A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Wake Forest University Health Sciences C-nitroso-derived nitroxyl donors
JP2011502105A (ja) * 2007-09-26 2011-01-20 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体
PL2278975T3 (pl) * 2008-05-07 2017-02-28 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Nowe związki nitrozowe jako donory nitroksylu i metody ich zastosowania
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
AU2010328230B2 (en) * 2009-12-07 2016-06-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives

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