JP2011502105A - 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年9月26日出願の米国特許仮出願第60/995,636号、名称「新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのN−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体」の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は一部において、国立科学財団からの助成番号CHE−0518406の下に政府の支援によってなされた。政府はこの発明に対し一定の権利を有し得る。
心不全の概要
うっ血性心不全(CHF)は、一般的には進行性の生命を脅かす病気であり、心筋収縮が衰え、心臓は自身に戻る血液を適切に送り込むことができなくなり、これはまた代償不全ともよばれる。症状には息切れ、疲労、衰弱、足のむくみ、および運動不耐性が含まれる。身体検査では、心不全の患者はしばしば心拍数および呼吸数の上昇(肺における体液の兆候)、浮腫、頸静脈怒張、および心臓肥大を有する。CHFの最も通常の原因はアテローム性動脈硬化症であり、これは心筋への血流を供給する冠動脈の閉塞の原因である。究極には、かかる閉塞は、後の心機能の低下およびこれに伴う心不全を伴う心筋梗塞の原因となりうる。CHFの他の原因は、心臓弁膜症、高血圧、心臓のウイルス感染、アルコール摂取、および糖尿病を含む。CHFのいくつかのケースは明確な病因がなく発生し、これらは特発性とよばれている。CHFを経験している対象におけるCHFの効果は致命的となりうる。
虚血は、組織への血液の中断または不十分な供給に特徴づけられる異常(condition)であり、影響を受けた組織において酸素欠乏の原因となる。心筋虚血は、1または2以上の冠動脈の閉塞または狭窄により引き起こされる異常であり、かかる異常はアテローム斑閉塞または破裂を併発しうる。閉塞または狭窄は、非灌流組織の酸素欠乏の原因となり、組織損傷の原因となりうる。さらに、組織の再灌流とこれに引き続く再酸素化によって、血液が再び流れるようになるか、または組織の酸素要求量が正常に復した場合に、酸化ストレスによって付加的な傷害が生じうる。
今まで、HNOの生物学的効果の研究の圧倒的多数は、供与体ジオキソトリニトレートナトリウム(「アンジェリー塩」または「AS」)を利用してきた。しかしながら、ASの化学的安定性は、それを治療剤として開発することを不適切にしている。N−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(「ピロティ酸(Piloty's acid)」または「PA」)は、従来高いph(>9)におけるニトロキシル供与体であると見なされてきた(Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519)。しかしながら、生理的条件下では、PAは酸化的経路を介した酸化窒素供与体である(Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339)。したがって、PAが生理的条件下において酸化窒素供与体であるのに対して、ASは生理的条件下においてニトロキシル供与体であるので、ASおよびPAの生理学的効果は同じではない。
心不全および虚血/再灌流傷害などの疾患および異常の処置のための、新しい治療法の開発に対する努力にもかかわらず、これらおよび関係する疾患または異常の開始または重篤性を処置または予防する、付加的または代替的な化合物に対する顕著な興味および必要性が、依然として存在する。とくに、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の処置のための、代替的または付加的な治療法に対する顕著な医学的必要性が依然として存在する。生理的条件下でニトロキシルを供与する新たな化合物および、生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物を利用した新たな方法は、したがって、心臓疾患および虚血/再灌流傷害を含む、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延する治療法としての利用を見出せるだろう。好ましくは、治療剤は、このような疾患または異常にある患者の、生活の質を向上させ、かつ/または寿命を延長しうる。
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を処置する、および/または予防するのための、方法、化合物および組成物が記載されている。生理的条件下でニトロキシルを供与する、芳香族および非芳香族のN−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体が記載されている。PAを、電子求引性基またはスルホニル部位を立体的に障害する基などの適切な置換基で修飾することによって、生理的条件下におけるこれらの誘導体のHNO産生能力は、大幅に増強される。顕著には、ASと比較した場合、PAは広い置換修飾の可能性を有し、物理化学的および薬理学的特性の最適化を可能にする。かかる最適化も本明細書で報告されている。
他の明らかな指示がある場合を除き、本明細書で使用されている後述の用語は、下記で示した意味を有する。
本発明および本明細書に記載された方法に用いる化合物は、ニトロキシルを生理的条件下で供与するN−ヒドロキシルスルホンアミドを含む。化合物は主にニトロキシルを生理的条件下で供与するのが好ましく、つまり生理的条件下でニトロキシルおよび酸化窒素の両方を供与する化合物は、酸化窒素よりニトロキシルを多く供与する。好ましくは本明細書で用いる化合物は、顕著なレベルの酸化窒素を生理的条件下で供与しない。最も好ましくは、本明細書で用いる化合物は、顕著なレベルのニトロキシルを生理的条件下で供与する。
特定の変化型において、R3は−COO−アルキルであり、R4、R5、R6およびR7はHであり、およびR1およびR2はHである。他の変化型において、R4は−COO−アルキルであり、R6およびR7の1つは−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、および、SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないR6またはR7は、水素である。
他の変化型において、R4は−COO−アルキルであり、R6およびR7のうち1つは−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、および、SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホニルアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないR6またはR7は、水素であり、およびR1、R2、R3およびR5は水素である。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−COO−置換アルキルである、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて、R4は−COO−置換アルキルであり、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−COO−置換アルキルであり、R7はハロであり、R3、R5およびR6はHであり、およびR1およびR2はHである。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NH2である、式(I)の変化型を含む。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NRaRbであり、式中、Raは水素でありRbはアルキルである、式(I)の変化型を含む。
かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水素でありRbは低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水素でありRbは低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロであり、およびR1およびR2はHである。特定の変化型において、RbはC2〜C4アルキル、例えばエチル、プロピルまたはブチルである。他の変化型において、Rbは分枝低級アルキル、例えばイソプロピルまたはイソブチルである。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NRaRbであり、式中、Raはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換アルキルである、式(I)の変化型を含む。
かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Rbは置換アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロであり、およびR1およびR2はHである。さらに他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、Raは低級アルキル、置換低級アルキルまたは水素であり、Rbは置換低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。Rbが置換低級アルキルである場合、1つの変化型において、これはヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシ基により置換されている、低級アルキルである。例えば、本発明は、R4が−C(O)NRaRbであり(式中、Raは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシルもしくはアルコキシ基により置換されている低級アルキルであり、Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシ基により置換されている、低級アルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである、化合物を包含する;さらなる変化型において、R1およびR2はHである。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは独立してアルキルである、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、RaおよびRbは独立してアルキルであり)、R3、R5およびR6はHであり、およびR7はハロである。他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、RaおよびRbは独立してアルキルであり)、R3およびR5は水素であり、R6およびR7の1つは、−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホンアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、および−SR11、アリール、−OR11、ニトロ、シアノ、アシル、−S(O)2NHOH、スルホンアミノ、C1〜C2ペルフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないR6またはR7は水素である。特定の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり(式中、RaおよびRbは独立してアルキルであり)、R3、R5およびR6は水素であり、R7はハロであり、およびR1およびR2はHである。
RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、例えば、1つの変化型におけるRaおよびRbは、両方ともメチルまたはエチルである。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて、R4は−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する。他の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R3、R5およびR6は水素であり、およびR7はハロである。特定の変化型において、R4は−C(O)NRaRbであり、式中、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R3、R5およびR6は水素であり、およびR7はハロであり、およびR1およびR2はHである。
1つの変化型において、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に、例えばモルホリノなどの、ヘテロ環を形成する。R4が−C(O)NRaRbである任意の変化型において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロ環を形成する。R4が−C(O)NRaRbである本明細書の任意の変化型において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択される1または2個の部分で置換された、ヘテロ環を形成する。例えば、R4が−C(O)NRaRbである本明細書の任意の変化型において、特定の変化型においては、RaおよびRbは、それらが連結する窒素と一緒に、2,6−ジメチルピペラザ−4−イル、1−イソプロピルピペラザ−4−イル、1−(ピペラジン−4−イル)エタノン、tert−ブチルピペラザ−4−イル−1−カルボキシレート、4−フルオロピペリジル、4、4−ジフルオロピペリジル、4−アミノピペリジル、4−ヒドロキシピペリジル、4−オキソピペリジニル、4−メトキシピペリジル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジル、2−(ピペリダ−4−イル)−エトキシエタノール、3−ヒドロキシ−アゼチジニル、2−オキソ−ピペラジン−4−イル、および1−メチル−2−オキソ−ピペラジン−4−イルから選択される置換ヘテロ環を形成する。
式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NH2である、式(I)の変化型が包含される。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NRであり、Rが水素である、式(I)の変化型を含む。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR−アルキルであり、Rがアルキルである、式(I)の変化型を含む。特定の変化型において、R4は−SO2NR−アルキルであり、Rはアルキルであり、R3、R5、R6およびR7は水素である。例えば1つの変化型において、R4は−SO2N(低級アルキル)2であり、R3、R5、R6およびR7は水素であり、ここで低級アルキル置換基は同一でも異なっていてもよく、例えば、R4は−SO2N(Et)2または−SO2N(Et)(Me)であってよい。式(I)に関して記載されるどの変化型も、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する、式(I)の変化型を含む。かかる変化型の1つにおいて、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成する。
他の変化型において、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R4、R5、R6およびR7はHである。特定の変化型において、R3は−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒にヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、R4、R5、R6およびR7はHであり、およびR1およびR2はHである。1つの変化型において、R3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが−SO2NR2であり、ここで2つのR基は、それらが連結する窒素と一緒に、例えばモルホリノ環などのヘテロ環を形成する。
代表的な式(IIa)の化合物は、限定されずに、表2に列挙した化合物を含む。
記載の方法は、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与する、本発明の化合物を用いる。全ての方法は、「N−ヒドロキシスルホンアミド化合物」のもとに記載されているN−ヒドロキシルスルホンアミド化合物を用いてよい。
本明細書中の化合物および組成物は、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および/または進行の処置および/または予防に利用してよい。
ここで提供されるのは、心不全などの心臓血管疾患を、有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物をそれを必要とする個体に投与することで処置する方法である。また治療上有効な用量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、少なくとも1つの他の陽性変力作用剤と一緒に、それを必要とする個体に投与する方法も提供される。さらに、ベータ拮抗剤治療を受けている個体および心不全を経験している個体に、治療上有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を投与する方法も提供される。本発明の化合物を、心不全の治療のためにベータアドレナリン作用薬と一緒に投与する方法も、ここで提供される。かかる作用薬にはドーパミン、ドブタミン、およびイソプロテレノール、ならびにかかる化合物のアナログおよび誘導体を含む。また、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールなどのベータ拮抗剤処置を受けている個体に、ニトロキシル供与体を投与する方法も提供される。さらに、クラスIII心不全および急性心不全などの、特定の分類の心不全を処置する方法も、ここで提供される。
本発明は、虚血/再灌流傷害を処置または予防または防止する方法を包含する。特に、本発明の化合物は、虚血イベントが起こる危険性のある個体に有益である。したがってここで提供されるのは、虚血/再灌流に伴う傷害を、好ましくは虚血の開始前に、少なくとも1つのニトロキシル供与化合物の有効量を個体に投与することで、予防または減少する方法である。本発明の化合物は、虚血後の再灌流前に個体に投与してもよい。本発明の化合物はまた、虚血/再灌流後に投与してもよいが、投与はさらなる傷害を防ぐものである。また個体が虚血イベントの危険性を示している場合の方法も提供する。また、ニトロキシル供与化合物を、移植される器官に有効量投与して、移植器官の移植者での再灌流において、器官の組織に起こる虚血/再灌流傷害を減少させるための方法も開示される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、薬学的に許容し得る組成物もまた含まれ、任意の方法は、本発明の化合物を薬学的に許容し得る組成物として利用することができる。薬学的に許容し得る組成物には、1または2以上の本発明の化合物が、薬学的に許容し得るキャリアと一緒に含まれる。本発明の医薬組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所性(口腔および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋内、静脈内および皮内を含む)投与に適したものを含む。
全てのHPLC解析は、Agilent G1312Aバイナリポンプを装備したCTC PAL HTSオートサンプラーをwaters 2487紫外線検出器とともに利用した。以下の方法およびカラムを、保持時間(TR)の決定に利用した。0〜100%B[MeCN:H2O:0.2%HCO2H]、2.5分勾配、0.5分保持、215nm、Atlantis dC18 2.1×50mm、5μm。
2−ヒドロキシスルファモイル−安息香酸メチルエステル(化合物1)
3−ヒドロキシスルファモイル−安息香酸(化合物2)
4−ブロモ−3−(ヒドロキシルスルファモイル)−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物6)
スルホニルクロリドを、市販の出発原料から、J. Med. Chem, 40, 2017; Bioorg. Med. Chem, 2002, 639-656; Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1963, 202-211およびAustralian Journal of Chemistry, 2000, 1-6に記載の方法に従って合成した。例えば、あるスルホニルクロリドは次のスキームに従って合成可能である:
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−安息香酸
4−ブロモ安息香酸(10g、49.75mmol)を、クロロスルホン酸(25ml、373.13mmol)に0℃で少しずつ加えた。混合物を、出発原料の完全な消費がLCMSにより観察されるまで、130℃で10時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させて、次に氷/水混合物(500ml)に滴下して加えた。沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した(2×100ml)。回収した固体をジエチルエーテルに溶解し、溶液を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および真空中で濃縮し、予想された産物をベージュ色の固体として得た(11.85g、収率79%)。
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−安息香酸(2g、6.68mmol)をトルエン(20ml)中に懸濁させた。塩化チオニル(0.97ml、13.36mmol)を滴下して加え、混合物を窒素雰囲気下で、カルボン酸の完全消費がLCMSにより観察されるまで、還流で14時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させ、予想された酸塩化物を固体として得た(2.12g、収率95%)。化合物は、さらなる精製または分析なしで、次のステップに用いた;TR=2.38。
2−ブロモ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゼンスルホニルクロリド
塩酸モルホリン(0.87g、7.01mmol)を、クロロベンゼン(8ml)中の4−ブロモ−3−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド(2.12g、6.68mmol)の溶液に加えた。反応物は、出発原料の完全消費がLCMSにより観察されるまで、還流で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させた。残留物をジエチルエーテル(20ml)にとり、沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して(2×10ml)、予想されたスルホニルクロリドをベージュ色の固体として得た(2.34g、収率95%)。
2−ブロモ−5−(ジメチル−4−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドを、市販の出発原料から、上に詳述した方法のステップ1〜3に従って、ただしステップ3のモルホリンHClの代わりにジメチルアミンHClを用いて調製した(4.35g、80%)。
2−クロロ−5−(ジメチル−4−カルボニル)ベンゼンスルホニルクロリドを、市販の出発原料から、上に詳述した方法のステップ1〜3に従って、ただしステップ3のモルホリンHClの代わりにジメチルアミンHClを用いて調製した(4.37g、79%)。
2−(モルホリン−4−イルスルホニル)クロロベンゼン
0℃に冷却したDCM(100ml)中の2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(10g、47.4mmol)の溶液に、ピリジン(5.7ml、71.1mmol)およびモルホリン(6.2ml、71.1mmol)を滴下して加えた。15分間攪拌を続け、その後スルホニルクロリドはLC−MSにより観察されなかった。反応物を2NのHClを加えてクエンチし、さらなる2NのHClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物をさらなる精製の必要性なく産生した(11.2g、100%)。
ベンジル−2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンゼンスルフィド
フェニルメタンチオール(7.6ml、43.5mmol)を、MeOH(25ml)中のNaOMe/MeOHの25%溶液(14.1g、65.2mmol)に滴下して加えた。得られたチオレートを真空中の濃縮により単離した。ナトリウムチオレート塩をDMSO(65ml)中に溶解し、2−(モルホリン−4−イルスルホニル)クロロベンゼン(11.1g、43.5mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で72時間攪拌して、その後は出発原料が観察されなかった。反応混合物を2NのHCl溶液(200ml)に注ぎ入れ、DCM中に抽出した(3×200ml)。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン:酢酸エチル(8:2 v:v)で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。(13.7g、90%)、TR=1.00分。
2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド
塩素を、濃縮HCl(70ml)中のベンジル−2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンゼンスルフィド(7.0g、1.1mmol)の冷却した(0℃)懸濁液に、内部温度を15℃未満に維持しつつ気泡発生させて、これを出発原料の完全な消費が観察されるまで継続した(およそ45分間)。反応完了後、窒素を反応混合物中に15分間気泡発生させて、全ての過剰な塩素を除去し、反応物を周囲温度まで温まるようにした。反応混合物を氷上に注ぎ、形成された黄色の固体をろ過し、氷水で洗浄した。この固体をヘプタンで粉砕し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、粗スルホニルクロリドを薄黄色の固体として得、これを化合物8の合成に直接用いた。
2−(モルホリン−4−イル)エチル 4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾエート
DCM(10ml)中の4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(1.0g、3.6mmol)の溶液に、DCM(1ml)中のヒドロキシエチルモルホリン(443μl、3.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、その後スルホニルクロリドはLC−MSにより観察されなかった。粗反応混合物の濃縮により、固体を単離し、これをエーテルで粉砕して、所望の化合物を茶色の固体として得た(1.54g、100%)。
4−ブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド
0℃に冷却したDCM(10ml)中の4−ブロモ−2−チオフェンカルボニルクロリド(1.0g、4.4mmol)の溶液に、DIPEA(0.85ml、4.8mmol)および4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.6ml、4.6mmol)を滴下して加えた。出発原料の完全消費がLC−MSにより観察されるまで、攪拌を続けた。反応物を水を加えてクエンチし、これを2NのHClのさらなる部分で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し真空中で濃縮して、所望の化合物をさらなる精製の必要性なく産生した(1.6g、98%)。
3−ブロモ−5−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}チオフェン−2−スルホニルクロリド
4−ブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]チオフェン−2−カルボキサミド(1.6g、5.1mmol)を含有するフラスコに、クロロスルホン酸(10ml、30当量)を加えた。反応物を95℃で90分間加熱して、ついで氷にゆっくりと加えた。得られた固体をろ過し、真空中で乾燥した。粗物質をヘプタン:酢酸エチルで粉砕して、表題化合物をさらなる精製の必要なく産生した。(0.62g、29%)。
ステップ1
4−ブロモ−N−(モルホリン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
0℃に冷却したDCM(10ml)中の4−ブロモ−2−チオフェンカルボニルクロリド(1.0g、4.4mmol)の溶液に、DIPEA(0.85ml、4.8mmol)およびモルホリン(0.4g、4.6mmol)を滴下して加えた。出発原料の完全消費がLC−MSにより観察されるまで、攪拌を続けた。反応物を水を加えてクエンチし、これを2NのHClのさらなる部分で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し真空中で濃縮して、所望の化合物をさらなる精製の必要性なく産生した(1.2g、100%)。
3−ブロモ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)チオフェン−2−スルホニルクロリド
4−ブロモ−N−(モルホリン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.23g、4.5mmol)を含有するフラスコに、クロロスルホン酸(9ml、30当量)を加えた。反応物を95℃で90分間加熱して、ついで氷にゆっくりと加えた。得られた懸濁物をDCM中に抽出し(3×100ml)、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し真空中で乾燥して、表題化合物をさらなる精製の必要なく産生した(0.54g、32%)。
化合物の分解速度は、紫外可視分光法で測定することができる。
化合物のHNO産生は、紫外可視分光法で測定した。
a.心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビトロモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における心臓血管疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する能力の決定のために、利用可能である。心臓疾患の典型的なインビトロモデルを以下に記載する。
インビトロモデルはまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における虚血/再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。
a.心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における心臓血管疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。心臓疾患の典型的な動物モデルを以下に記載する。
虚血/再灌流のエクスビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における虚血/再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。虚血/再灌流傷害の典型的なエクスビボモデルを以下に記載する。
必要に応じて、本明細書に記載される任意の化合物を、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および/または進行を処置、予防、ならびに/あるいは遅延する化合物の能力を決定するために、ヒトにおいて試験することもできる。標準的な方法がこれらの臨床試験に利用可能である。1つの代表的な方法においては、かかる疾患または異常、例えばうっ血性心不全などを有する対象が、本発明の化合物を標準的な手法で利用する治療法の、耐容性、薬物動態および薬力学に関する第I相研究に参加する。次に第II相二重盲検無作為化比較試験を、標準的な手法で利用する本化合物の有効性を決定するために行う。
Claims (13)
- 式(I)、(II)または(III):
R1はHであり;
R2はH、アラルキル、またはヘテロシクリルであり;
mおよびnは、独立して0〜2の整数であり;
xは0〜4の整数であり、yは0〜3の整数であり、ただしxとyの少なくとも1つは0より大であり;
bは1〜4の整数であり;
R3、R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノからなる群から選択され、ただしR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つはカルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり;
R8およびR9の各々は独立して、ハロ、アルキルスルホニル、N−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、NH2、OH、C(O)OH、C(O)Oアルキル、NHC(O)アルキルC(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)アルキルC(O)アルキル、NHC(O)アルケニルC(O)OH、NHC(O)NH2、OアルキルC(O)Oアルキル、NHC(O)アルキル、C(=N−OH)NH2、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノ、およびスルホニルアミノからなる群から選択され、ただし:(1)化合物が式(III)で表される場合には、少なくとも1つのR8はカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり、および(2)化合物が式(II)で表される場合には、R8およびR9の少なくとも1つはカルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり;
Aは、VおよびWと一緒になって環Aを形成する環部分Q1、Q2、Q3およびQ4を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;
Bは、VおよびWと一緒になって環Bを形成する環部分Q5、Q6、Q7およびQ8を含有する、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、芳香環またはヘテロ芳香環であり;
VおよびWは独立して、C、CH、NまたはNR10であり;
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7およびQ8は独立して、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSからなる群から選択され;
Cは、C、CH2、CH、N、NR10、OおよびSからなる群から独立して選択される環部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ14を含有する、ヘテロ芳香環であり、ただし、Q9、Q10、Q11、Q12、Q13およびQ14の少なくとも1つは、N、NR10、OまたはSであり;
R10は、H、アルキル、アシルまたはスルホニルである;
で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩。 - R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- xおよびyの両方が1である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が式(I)で表される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が式(I)で表され、およびR3およびR7の少なくとも1つがH以外である、請求項4に記載の化合物。
- 化合物が式(I)で表され、およびR3およびR7の少なくとも1つが電子求引性基である、請求項4に記載の化合物。
- 化合物が式(I)で表され、およびR3、R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つが、カルボキシル、−COO−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NRaRb(ここでRaは水素であり、Rbはアルキルである)、−C(O)NRaRb(ここでRaおよびRbは独立してアルキルである)、−C(O)NRaRb(ここでRaおよびRbは、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する)、−SO2NH2、−SO2NR−アルキル(ここでRは水素である)、−SO2NR−アルキル(ここでRはアルキルである)、−SO2NR2(ここで2つのR基は、これらが連結している窒素と一緒にヘテロ環または置換へテロ環を形成する)である、請求項4に記載の化合物。
- 化合物が式(II)で表される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が式(III)で表される、請求項1に記載の化合物。
- それを必要とする個体において、インビボでニトロキシルレベルを調節する方法であって、該個体に対して、請求項1に記載のN−ヒドロキシスルホンアミドまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
- ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を処置、予防または遅延する方法であって、それを必要とする個体に対して、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物および、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の処置において用いるための指示書を含む、キット。
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