KR20170140315A - 향상된 치유를 위한 이층 장치 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서 개시된 것은 다음을 포함하는 다층 상처 드레싱이다: 상처의 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 층; 및 상기 제1 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 상기 제1 층과 동일 또는 상이한 화학적 조성을 갖는 것이고; 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고 상기 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션 및 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 제2층. 중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계; 상기 제1 층 상에, 상기 제1 층과 동일한 중합성 물질의 제2 층을 형성하는 단계; 및 상기 제1 층과 동일한 중합성 물질의 상기 제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 상처 드레싱에 사용될 때 방향성의 세포 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 적층가공 공정을 이용하여 형성되는 것인, 방법.
Description
관련된 출원의 교차 참조
본 출원은 2015년 4월 23일에 모두 제출된 미국 출원 제62/151875호 및 제62/151936호 및 2015년 12월 1일에 제출된 미국 출원 제62/261407호의 이익을 이익을 청구하며, 이들은 이들의 전부를 본 명세서에서 참조로 포함된다.
연방적으로 자금이 제공된 연구와 관련된 주(statement regarding federally sponsored research)
본 발명은 계약/허여 번호 1R43 AR067584 하에서 미국 국립보건원에 의해 수여되고 해군/해국 연구소에 의해 수여된 계약/허여 번호 N000141310443에 의한 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 권리를 갖는다.
본 개시는 향상된 치유(enhanced healing)를 위한 이층 장치에 관한 것이다.
효과적인 모든-두께(full-thickness)의 상처 치유를 위한 바람직한 모든 특성을 갖는 임상적으로 이용 가능한 드레싱이 없다. 현재 기준은 상처가 난 구역을 덮는 피부 이식편이다. 그러나, 이러한 접근은 제공 부위의 불건전(morbidity) 및 건강한 피부의 이용가능성 모두에 의해 제한되고; 이는 광범위한 상처를 위한 실현가능한 치료가 아니다. 동종이식-예를 들면 시체 피부 또는 배양된 상피 세포 시트-이 종종 일시적인 상처 커버리지에서 이용가능한 때 사용된다. 그러나, 긴 배양 시간, 이식편의 부서지기 쉬움, 및 거부율은 동종이식 치료에서 실질적인 장애물로 남아있다. 합성의 및 생합성의 이식편이 동일한 문제점을 가지지는 않지만, 모든-두께 상처 드레싱에 현재 이용 가능한 모든 것들과 같이, 이들은 모두 진피 및 표피를 동시에 치료할 가능성이 결여되어 있다. 합성 피부 이식편 (예를 들면, Endoform™, Biobrane® 및 Integra®)이 진피 치료를 강화하기 위해 사용되는 반면, 이들 제품은 혈관신생에 최대 3주가 걸릴 수 있어, 치유를 위한 기간이 연장되는 동안 합병증을 허여할 수 있다.
이러한 제품은 또한 재-상피형성을 직접 촉진하지 않는다. 예를 들면, Biobrane® 및 Integra®은 상피 치유를 위해 진피 재생 후 제거되어야만 하는 실리콘-기반의 상단 층을 포함한다. 이러한 상단 드레싱 층의 제거의 필요성은 많은 합성 상처 드레싱의 주요한 문제점이다. 이는 상피 세포 이주 및 새로운 조직 형성을 방해하고, 이는 비용과 환자의 불편을 증가시킨다. 상처-치유 전문가들의 국제적인 설문조사에서, 거의 60%가 드레싱 교체의 빈도를 줄이는 화상 치료를 위한 한-조각 복합체가 선호된다고 말했다.
요약
본 명세서에서 개시된 것은 다음을 포함하는 다층 상처 드레싱이다: 상처의 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 층; 및 상기 제1 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 상기 제1 층과 동일 또는 상이한 화학적 조성을 갖는 것이고; 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고 상기 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션 및 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 제2층.
본 명세서에서 개시된 것은 또한 중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계; 상기 제1 층 상에, 상기 제1 층과 동일한 중합성 물질의 제2 층을 형성하는 단계; 및 상기 제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 상처 드레싱에 사용될 때 방향성의 세포 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 적층가공 공정을 이용하여 형성되는 것인, 방법이다. 일 구현예에서, 적층 가공 공정(또한 때때로 본 명세서에서 3D 프린팅으로 지칭됨)이 사용되어 제1 층의 부분과 조합된 다수의 층을 인쇄한다. 상기에서 주목된 것과 같이, 이러한 다수의 층은 a) 상이한 구조; b) 상이한 조성물 (예를 들면, 화학); 또는 c) 모두 상이한 구조 및 화학 및 조성. 다수의 층은 구조 또는 조성에서 점진적인 변화를 가질 수 있거나 (즉, 구조 또는 조성에 경사도를 가짐) 또는 대안적으로, 한 층에서 다른 층으로 구조 또는 조성 내의 무작위적 변화를 가질 수 있다.
본 명세서에서 개시된 것은 상처 위에 또는 내에 다층 상처 드레싱을 배치하는 단계;를 포함하는 방법으로서, 상기 다층 드레싱은 다음을 포함하는 것인 방법이다: 상처 드레싱에 사용될 때 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 겔 층; 및 상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 채널 및 상기 텍스쳐는 하나 이상의 방향으로 다층의 세포 성장을 촉진하는 것인, 제2층.
본 명세서에서 또한 개시된 것은 상처 드레싱에 사용될 때 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 겔 층으로서, 상기 제1 층은 제1 형(first type)의 성장 세포를 포함하는 것인, 제1 겔 층; 및 상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 채널 및 상기 제2 층은 제2 형의 성장 세포를 포함하는 것인, 제2 층;을 포함하는 물품이다.
본 명세서에서 개시된 것은 다음을 포함하는 다층의 상처 드레싱이다: 제1 겔 층으로서, 제1 층은 상처의 혈관신생을 촉진하는 3-차원 채널을 포함하고 천연 또는 합성의 생분해성 중합체를 포함하는 것인, 제1 겔 층; 및 상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션 및 성장을 촉진하도록 작용하는는 것인, 제2층.
도 1은 상처 치유를 위한 이층의 장치의 일 구현예의 구성도이다;
도 2는 a) 및 b)는 액틴(흰색) 및 핵(청색)으로 착색된 SM(부드러운) 및 SK (+1.7SK2x2) (샤클렛) 표면상에 배양된 HEKs를 나타낸다. 착색은 SK(화살표는 패턴 방향을 가리킨다) 상의 접촉 유도를 나타낸다. 스케일 바, 50 ㎛. c) 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과가 SM에 비해 SK 상의 3d 후의 상처 면적 내의 세포의 커버리지가 33% 더 많다는 것을 나타낸다;
도 3은 생분해성 물질 내 복제된 샤클렛(Sharklet™) 패턴이 부드러운 표면에 비해 세포 이주 및 상처 봉합율을 증가시킨다는 것을 입증한다. 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과는 부드러운 것보다 각각 +1SK10x5 및 +10SK50x50에서 4일 후에 상처난 면적 내의 세포 커버리지가 46% 및 64% 더 크다는 것을 보여준다;
도 4는 제1 층 내의 3-D 채널 구조를 통한 세포 성장이 일어날 수 있는 것을 나타낸다. 이 이미지는 CAPGELTM 물질에 구체화된 것이지만, 다른 물질이 사용되어 유사한 3-D 구조를 만들 수 있다;
도 5는 상처 후 7일의 쥐 피부의 착색된 박편의 H&E의 대표적인 현미경 사진을 나타낸다;
도 6은 조직적 상처-치유 점수를 나타내는 그래프이다; 및
도 7은 상처 후 28일의 쥐 피부의 H&E 착색된 박편의 대표적인 현미경 사진을 포함한다. 이 도면은 생체 내 시간 동안 상처 드레싱의 분해를 증명한다.
도 2는 a) 및 b)는 액틴(흰색) 및 핵(청색)으로 착색된 SM(부드러운) 및 SK (+1.7SK2x2) (샤클렛) 표면상에 배양된 HEKs를 나타낸다. 착색은 SK(화살표는 패턴 방향을 가리킨다) 상의 접촉 유도를 나타낸다. 스케일 바, 50 ㎛. c) 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과가 SM에 비해 SK 상의 3d 후의 상처 면적 내의 세포의 커버리지가 33% 더 많다는 것을 나타낸다;
도 3은 생분해성 물질 내 복제된 샤클렛(Sharklet™) 패턴이 부드러운 표면에 비해 세포 이주 및 상처 봉합율을 증가시킨다는 것을 입증한다. 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과는 부드러운 것보다 각각 +1SK10x5 및 +10SK50x50에서 4일 후에 상처난 면적 내의 세포 커버리지가 46% 및 64% 더 크다는 것을 보여준다;
도 4는 제1 층 내의 3-D 채널 구조를 통한 세포 성장이 일어날 수 있는 것을 나타낸다. 이 이미지는 CAPGELTM 물질에 구체화된 것이지만, 다른 물질이 사용되어 유사한 3-D 구조를 만들 수 있다;
도 5는 상처 후 7일의 쥐 피부의 착색된 박편의 H&E의 대표적인 현미경 사진을 나타낸다;
도 6은 조직적 상처-치유 점수를 나타내는 그래프이다; 및
도 7은 상처 후 28일의 쥐 피부의 H&E 착색된 박편의 대표적인 현미경 사진을 포함한다. 이 도면은 생체 내 시간 동안 상처 드레싱의 분해를 증명한다.
본 명세서에 개시된 것은 혈관신생, 진피 치유, 및 자가 조직 표피 치유를 강화하는 다층의, 패턴을 갖는 모든-두께 상처 드레싱이다. 상기 드레싱은 적어도 2개의 층인, 바소인덕티브(vasoinductive) 진피 매트릭스 층인 제1 층, 및 상처를 가로질러 세포 이주를 이끄는 패턴을 갖는 어피컬(apical) 층인 제2층을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제1 층은 상이한 구조, 조성물(예를 들면 화학), 또는 조성물과 구조 모두를 갖는 다수의 층을 포함할 수 있다. 이러한 상이한 구조 및/또는 조성물은 비탈의 형태에서 점진적이거나 조직적일 수 있거나, 대안적으로 무작위일 수 있다. 일 구현예에서, 제1 층은 혈관신생을 촉진하는 다수의 연속적인 3-차원 채널을 주로 갖는 반면, 상기 제2 층 상의 텍스쳐링은 상처 치유 드레싱에서 방향성의 세포 성장을 촉진한다. 상기 제2 층은 제1 층 상에 배치되고 이와 직접 접촉할 수 있다. 상기 제2 층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 갖는다. 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션 및 성장을 촉진하도록 작용한다.
제1 층은 채널을 포함하는 반면, 제2 층은 텍스쳐를 갖는 표면을 포함한다. 텍스쳐를 갖는 표면 내의 채널 및 패턴의 오리엔테이션은 상이한 오리엔테이션을 갖는 세포 층(제1 층 내에서)을 형성하도록 변화될 수 있다. 상이한 층 내의 세포를 상이하게 오리엔팅함으로써, 새로운 세포 층의 강도는 오래된 세포 층보다 개선될 수 있다.
제2 층의 표면에 텍스쳐링에 의해, 상처에서 바람직하지 않은 유체가 흘러가날 수 있는 반면, 치유를 촉진하는 다른 바람직한 유체가 상처로 향한다. 다층 상처 드레싱 내의 텍스쳐는 상처의 가까움 내의 바람직하지 않은 박테리아 또는 바이러서의 성장을 완화시키거나 제거하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 또한 개시된 것은 상처 내 또는 위에 다층 상처 드레싱을 이용하는 방법이다. 다층 상처 드레싱의 사용은, 하나의 층 내의 미세공극의 오리엔테이션 및 다른 층 내의 채널 오리엔테이션에 의존하는 단일 방향 또는 다 방향 내의 상처가 난 구역 내 세포의 성장을 허용한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "채널"은 제1 층 또는 제1 층을 구성하는 다수의 층을 통해 부분적으로 또는 완전히 확장된 통로를 의미한다. 이 채널은 모세관, 공극, 미세공극을 포함할 수 있고 사각형, 직사각형, 삼각형, 원, 타원, 다각형, 또는 이들의 조합을 포함하는 횡단면적 기하학적 구조를 가질 수 있다. 상기 체널은 나노미터 범위 내 또는 마이크로미터 범위 내의 치수를 가진다. 상기 채널은 10 nm 내지 10 ㎛, 바람직하게는 20 nm 내지 1 ㎛, 및 더 바람직하게는 50 nm 내지 5 ㎛의 횡단면적 평균 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 채널은 10 ㎛ 내지 1 mm의 횡단면적 평균 치수를 가질 수 있다. 큰 채널은 더 많은 유동 이송을 허여하고, 이는 큰 상처 드레싱에 성공적인 영양분 전달에서 유용하다. 횡단면적 치수는 채널의 길이에 수직으로 측정된다. 채널은 2:1 초과, 바람직하게는 5:1 초과 및 더 바람직하게는 10:1 초과의 종횡비를 가진다.
채널은 제1 층을 구성하는 물질에 의해 모든 면에서 둘러싸일 수 있으나, 제1 층을 구성하는 물질의 벽에 의해 모든 면이 둘러싸여야만 하는 것은 아니다. 대신에 제2 층에서 사용되는 물질을 포함하는 이의 표면의 하나 이상을 가질 수 있다. 대안적으로 채널의 하나 이상의 표면은 열린 표면이다 - 즉, 이는 주위 조건에서 열리거나(즉, 이는 대기압에서 열린다) 상처 드레싱의 일부 다른 형태와 접촉한다.
제1 층 및 제2 층은 동일하거나 상이한 중합성 물질을 포함할 수 있다. 임의로 접착제가 제2층에 제1 층을 결합시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 층 및/또는 제2 층은 열가소성 물질 또는 열경화성 물질일 수 있는 중합성 물질이다. 상기 열경화성 물질은 가교성이고 열 에너지 및/또는 조사를 이용하여 경화될 수 있다. 조사는 자외선 광, 적외선 조사, 마이크로파 조사, x선, 전자 빔 조사, 양성자 또는 중성자 빔 조사, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 가교된 물질은 겔의 형태에서 많이 가교되거나 약간 가교될 수 있다.
상기 중합성 물질은 올리고머, 동종중합체, 블렌드 또는 올리고머 및/또는 동종중합체, 공중합체, 이오노머, 고분자전해질, 덴드리머, 또는 이들이 조합을 포함할 수 있다. 공중합체는 블록공중합체, 랜덤공중합체, 그래디언트 공중합체, 교차 공중합체(alternating copolymers), 스타 블록 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
제1 층 및/도는 제2 층 중 어느 하나에 사용될 수 있는 중합체(열가고성 또는 열경화성 모두)의 예시는 폴리아세탈, 폴리올레핀, 폴리아크릴, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에스터, 폴리아마이드, 폴리아마이드이미드, 폴리아릴레이트, 폴리아릴설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌 설파이드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리설폰, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르케톤, 폴리에테르 에테르케톤, 폴리에테르 케톤 케톤, 폴리벤조옥사졸, 폴리프탈라이드, 폴리아세탈, 폴리 산 무수물(polyanhydrides), 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 싸이오에테르, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 나이트릴, 폴리비닐 에스터, 폴리설폰, 폴리설파이드, 폴리싸이오에스터, 폴리설폰, 폴리설폰아마이드, 폴리우레아, 폴리포스파젠, 폴리실라잔, 스티렌 아크릴로나이트릴, 아크릴로나이트릴-부타디엔-스티렌 (ABS), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 에틸렌 프로필렌 다이엔 러버 (EPR), 폴리테트라플루오로에틸렌, 퍼플루오로엘레스토머(perfluoroelastomers), 불화된 에틸렌 프로필렌(fluorinated ethylene propylene), 퍼플루오로알콕시에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리실록산, 또는 이와 유사한 것, 또는 이들의 조합이다.
고분자전해질의 예시는 폴리스티렌 설폰산, 폴리아크릴산, 펙틴, 카라지난, 알지네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이와 유사한 것, 또는 이들의 조합을 포함한다.
열경화성 중합체의 예시는 에폭시 중합체, 불포화 폴리에스터 중합체, 폴리이미드 중합체, 비스말레이미드 중합체, 비스말레이미드 트리아진 중합체, 시아네이트 에스터 중합체, 비닐 중합체, 벤즈옥사진 중합체, 벤조사이클로부텐 중합체, 아크릴, 알키드, 페놀-포름알데히드 중합체, 노볼락, 레졸(resoles), 멜라민-포름알데히드 중합체, 우레아-포름알데히드 중합체, 하이드록시메틸퓨란, 이소시아네이트, 디알릴 프탈레이트, 트리알릴 시아투레이트, 트리알릴 이소시아누레이트, 불포화된 폴리에스터이미드, 또는 이와 유사한 것, 또는 이들의 조합을 포함한다.
열가소성 중합체의 블렌드의 예시는 아크릴로나이트릴-부타디엔-스티렌/나일론, 폴리카보네이트/아크릴로나이트릴/부타디엔-스티렌, 아크릴로나이트릴 부타디엔 스티렌/폴리비닐 클로라이드, 폴리페닐렌 에테르/폴리스티렌, 폴리페닐렌 에테르/나일론, 폴리설폰/아크릴로나이트릴-부타디엔-스티렌, 폴리카보네이트/열가소성 우레탄, 폴리카보네이트/폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트/폴리부틸렌테레프탈레이트, 열가소성 엘레스토머 합금, 나일론/엘레스토머, 폴리에스터/엘레스토머, 폴리에틸렌 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트, 아세탈/엘레스토머, 스티렌-말레산 무수물/아크릴로나이트릴-부타디엔-스티렌, 폴리에테르 에테르케톤/폴리에테르설폰, 폴리에테르 에테르케톤/폴리에테르이미드 폴리에틸렌/나일론, 폴리에틸렌/폴리아세탈, 또는 이와 유사한 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 층은 생분해성 중합성 물질로 형성된 생분해성 겔이다. 일 구현예에서, 제1 층 및/또는 제2 층은 열가소성 층, 생분해성 층 및/또는 생체적합성 층일 수 있고 본 명세서에서 설명된 어떠한 중합체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제1 층 및/또는 제2 층은 열경화성 층, 생분해성 층 및/또는 생체적합성 층일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 열가소성 또는 열경화성 물질은 생분해성 층 및/또는 생체적합성 층일 수 있다. 제 1층을 형성하는데 사용된 생분해성 중합성 물질의 예시는 본 명세서에서 설명된 어떠한 생분해성 중합체를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 제1 층은 적어도 하나의 천연 또는 합성의 생분해성 중합체에 의해 형성된 겔을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제1 층은 적어도 하나의 합성의 생분해성 중합체에 의해 형성되며, 제1 층 및 적어도 하나의 합성의 생분해성 중합체는 젤라틴, 콜라겐, CapgelTM 겔, 구리 캐필러리 알지네이트 겔(copper capillary alginate gel; CCAG) 또는 및/또는 천연 생분해성 중합체를 포함하지 않는다. 실시예에서, 제1 층은 생분해성 하이드로겔이다. 또 다른 실시예에서, 제1 층 및 제2 층은 생분해성 하이드로겔이다.
도 1을 참조하면, 다층의 상처 드레싱의 일 구현예의 구성도를 나타냈다. 상기 다층의 상처 드레싱 100은 상처의 혈관신생을 가속화함으로써 진피의 템플레이트로 제공하고 3-차원 마이크로채널 구조를 갖는 제1 층 110(또한 본 명세서에서 "스캐폴드"로 나타냄)을 포함한다. 다층의 상처 드레싱 110은 또한 제2 층을 포함하며, 상기 제2 층은 제1 층과 직접적으로 접촉하고 본 명세서에서 추가로 설명된 것과 같이, 이러한 제2 층 상에 배치된 방향성의 텍스쳐링은 130의 장점에 의해 유도된 세포 이동을 통해 자가 조직의 표피 치유를 촉진한다.
제1 층은 주로 혈관신생을 촉진하는 다수의 채널을 갖는 반면, 제2 층 상에 텍스쳐링은 상처 드레싱에서 방향성의 세포 성장을 촉진한다. 상기 채널은 수 나노미터 내지 수 마이크로미터의 직경을 갖는 통로이다.
일 구현예에서, 제2 층은 제1 층과 동일한 화학적 조성을 가진다. 제1 층 및 제2 층 중 어느 것도 겔이 아니다. 제1 층 및 제2 층은 열가소성 층, 생분해성 층 및/또는 생체적합성 층일 수 있고 본 명세서에서 설명된 어떠한 비-겔 중합체를 포함할 수 있다. 제1 층 및 제2 층이 조성적으로 동일하기 때문에, 중간체 또는 반응 층이 제2층과 제1층을 결합시키는 데에 필요하지 않다. 제1 층 및/또는 제2 층은 가교된 층일 수 있다.
일 구현예에서, 상처 드레싱은 특정한 환자의 상처에 주문 제작가능하다. 계산된 단층촬영("CT") 스캔과 같은 이미지가 상처의 위치에서 환자의 해부조직의 3-차원 컴퓨터 모델을 생성하는데 사용되며, 이는 상처가 위치하는 위치의 환자의 피부의 진피의/표피의 접합을 만드는 마이크로스케일 리지(ridge) 및 투영을 포함한다. 컴퓨터 모델을 이용하여, 제2 층과 직접적으로 접촉하는 표면과 반대인 제1 층 표면은 상처가 위치하는 환자의 진피의/표피의 해부조직과 상보적인 텍스쳐가 만들어진다. 제1 층 상에 생성된 텍스쳐는 케라틴 세포로 상처의 커버리지(coverage)를 촉진하는 물리적인 유도 신호로 활용하여, 이로써 상처의 치유 과정을 추가로 촉진한다. 제1 층은 3D 모세혈관 구조로 구성되고 진피의 치유 및/또는 혈관신생을 촉진하는 데 사용될 것이다. 따라서 이러한 텍스쳐를 갖는 주문 제작된 제1 층은 유도된 세포 이주를 통해 자가조직의 진피의 치유를 추가로 촉진한다.
일 구현예에서, 중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계; 제1 층 상에 제1 층과 동일한 중합성 물질의 제2 층을 형성하는 단계; 및 제1 층과 동일한 중합성 물질의 텍스쳐를 갖는 제2 층을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 상처 드레싱에 사용될 때 방향성의 세포 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 단계를 포함하고, 여기서 상기 제1 층 및 제2 층은 적층 가공 공정을 이용하여 형성된 것이다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상처가 위치하는 환자의 표피의 해부조직의 3-차원 컴퓨터 모델을 생성하는 단계; 및 제1 층과 동일한 중합성 물질의 제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 3-차원 컴퓨터 모델과 상보적인 것인, 단계;를 추가로 포함한다. 상기 제2 층은 환자의 표피와 접촉하는 층이다.
다층의 상처 드레싱의 층 및 이들의 텍스쳐를 갖는 각각의 표면은, 동일한 물질을 이용하여 각각 형성되고 적층 가공 공정을 이용하여 단일 조각으로 함께 형성된다. 일 구현예에서, 다층의 상처 드레싱은 3-차원 ("3D") 프린팅 적층 가공 공정을 이용하여 3-차원 물체로 형성된다. 3D 프린팅 적층 가공 공정에서, 물질의 연속적인 층은 컴퓨터 조절 하에서 형성되어 3-차원 컴퓨터 모델에 기초한 3-차원 물체를 생성한다. 3-차원 컴퓨터 모델은 컴퓨터 이용 설계 ("CAD") 팩키지, 3D 스캐너를 이용하여 또는 평면 디지털 카메라 및 사진측량 소프트웨어에 의해 생성될 수 있다.
일 구현예에서, 3D 프린팅에 적합한 어떠한 기술이 사용될 수 있고 이는 분말화된 물질(들)을 이용한 분출 또는 용융 증착(fused deposition) 및 소결-기반 공정을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 용융 증착 모델은 경화시켜 층을 형성하는 물질의 작은 비드를 압출함으로써, 3-차원 물체를 형성하는데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 과립상 비드 내 물질은 선택적으로 용융된다. 이러한 기술은 층의 일부를 용융시키고 이어서 작업 구역 내 아래쪽으로 이동시키고 과립상 또 다른 층을 가하고, 조각이 완성될 때까지 상기 과정을 반복한다. 상기 과정은 비용융된 매체를 이용하여, 생성되는 부분 내의 돌출부 및 얇은 벽을 지지하며, 이는 조각에 대한 일시적인 보조의 지지를 위한 필요를 감소시킨다. 그리고 나서 레이저는 고체 내로 매체를 소결하기 위해 사용된다.
또 다른 구현예에서, 3D 프린팅에 적합한 어떠한 기술이 사용될 수 있고, 이는 분말화된 물질(들)을 이용한 스테레오리소그래피, 바이오-프린팅, 분출 또는 용융 증착 및 소결-기반의 공정을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 스테레오리소그래피 또는 바이오-프린팅 잉크젯 3D 프린팅 공정이 사용되었다.
또 다른 구현예에서, 용융 증착 모델링은 경화시켜 층을 형성하는 물질의 작은 비드를 분출함으로써 3-차원 물체를 생성하는 데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 과립상 비드 내 물질은 선택적으로 용융된다. 이러한 기술은 층의 일부를 용융시키고 이어서 작업 구역 내 아래쪽으로 이동시키고 과립상 또 다른 층을 가하고, 조각이 완성될 때까지 상기 과정을 반복한다. 상기 과정은 비용융된 매체를 이용하여, 생성되는 부분 내의 돌출부 및 얇은 벽을 지지하며, 이는 조각에 대한 일시적인 보조의 지지를 위한 필요를 감소시킨다. 그리고 나서 레이저는 고체 내로 매체를 소결하기 위해 사용된다.
또 다른 구현예에서, 3-차원 물체가 잉크젯 3D 프린팅 시스템을 통해 생성된다. 프린터는 분말의 층을 확산시키는 단계 및 잉크젯-유사 공정을 이용하여 부분의 횡단면 내 바인더를 프린팅 단계에 의해, 한 번에 한 층씩 3-차원 물체를 생성한다. 이러한 공정은 모든 층이 프린팅될 때까지 반복된다. 따라서 물질의 연속적인 층이 형성되어, 다층의 상처 드레싱의 제1 및 제2 각각의 층 및 이들의 각각의 표면을 만든다. 유사하게, 물질의 연속적인 층이 만들어져 제1 층의 마이크로채널 구조를 형성한다.
일 구현예에서, 상처 드레싱은 특정한 환자의 상처에 주문 제작가능하다. 계산된 단층촬영 ("CT") 스캔과 같은 이미지는 상처의 위치에서 환자의 해부 조직의 3-차원 컴퓨터 모델을 생성하는 데 사용된다. 컴퓨터 모델을 이용하여, 제2 층과 직접적으로 접촉하는 표면과 반대인 제1 층 표면은 상처가 위치하는 환자의 해부조직과 상보적인 크기 및 기하학적 구조가 형성된다. 제2 층 상에 생성된 텍스쳐는 케라틴 세포로 상처의 커버리지를 촉진하는 물리적인 유도 신호로 활용하여, 이로써 상처의 치유 과정을 추가로 촉진한다. 따라서 이러한 텍스쳐를 갖는 주문 제작된 제1 층은 유도된 세포 이주를 통해 자가조직의 진피의 치유를 추가로 촉진한다.
또 다른 구현예에서, 제1 층은 "스캐폴드"로 기능하고 혈관신생을 촉진함에 의해서 진피의 템플레이트로 제공하고 겔로부터 제조된다. 실시예는 미국 특허 제7,601,525호 내에 자세히 설명된 CapgelTM 이다. 제2 층은 직접적으로 제1 층과 접촉하거나 접촉하지 않을 수 있고 이 층 상에 배치된 방향성의 텍스쳐링의 장점에 의해 유도된 세포 이주를 통해 자가 조직의 표피 치유를 촉진한다. 다층의 상처 드레싱은 바람직한 경우 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 층을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 제1 층 및 제2 층은 모두 동일한 겔을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 제1 및 제2 층은 각각 서로 조성적으로 상이할 수 있다.
일 구현예에서, 제1 층은 다수의 층을 포함할 수 있다 - 즉, 제1 층은 2개 이상의 주요 층을, 3개 이상의 주요 층을, 4개 이상의 주요 층 및 기타 등등을 포함한다. 제1 층의 다수의 층은 주요 층으로 칭해진다. 따라서 제1 층은 3개의 주요 층을 포함할 수 있다 - 제1 주요 층은 제1 표면 상의 제2 층이 접촉하는 반면 제1 표면과 반대인 제2 표면 상의 제2 주요 층을 접촉시키며, 여기서 제2 주요 층은 제1 주요 층과 접초하는 표면과 반대인 표면 상에 제3 주요 층을 접촉시킨다. 다수의 층은 적층 가공에 의해 가공될 수 있다.
층은 점층적으로 변화하는 물리적 구조를 가질 수 있다 - 예를 들면, 제1 주요 층 내 채널은 제2 주요 층 내의 채널보다 더 큰 횡단면 면적을 가질 수 있는 반면, 제2 주요 층 내는 제3 주요 층 내의 채널보다 더 큰 횡단면 면적을 가질 수 있다, 등등.
또 다른 구현예에서, 제1 층의 층은 점진적으로 변화하는 화학을 가질 수 있다 - 제1 주요 층은 제2 주요 층보다 더 높은 가교 밀도를 가질 수 있고 제2 주요 층은 제3 주요 층보다 더 높은 가교 밀도를 가진다.
일 구현예에서, 제1 층은 가교된 중합성 겔을 포함하는 동안 제2 층은 가교된 중합성 겔을 포함한다. 두 가교된 중합성 겔은 생체적합성 및 생분해성이다. 생체적합성 중합체는 어떠한 바람직하지 않은 부작용 없이 생물의 몸체 내에 삽입될 수 있는 것이다. 분해를 겪는 생체적합성 중합체는 어떠한 바람직하지 않은 부작용 없이 몸체에 의해 소비될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제1 층은 가교된 중합성 겔을 포함하는 반면 제2 층은 열가소성 층을 포함한다. 제1 층 및 제2 층이 모두 함께 공유결합으로 또는 이온결합으로 결합되는 것이 바람직하다. 제1 층은 혈관신생을 촉진하는 채널을 주로 가지는 반면, 제2 층의 텍스쳐링은 상처 치유 드레싱에서 방향성의 세포 성장을 촉진한다.
제1 층은 생분해성 겔을 주로 포함한다. 제1 층 내에 사용된 겔은 유체 및 생물학적 환경 내에서 안정화되는 구리 캐필러리 알지네이트 겔 (CCAG)이다. 일 구현예에서, 상기 CCAG는 적어도 하나의 카보디이미드에서 가교를 통해 안정화된다. 바람직한 구현예에서, 안정화는 양이온, 바람직하게는 바륨으로 이온을 교환하는 것을 수반하여, 키토산, 또는 올리고키토산, 또는 이들 모두의 조합의 첨가에 의해 고분자전해질 적층 착체 (PEC)를 형성한다. 일 구현예에서, 제1 층은 다수의 겔 서브층(sublayer)를 포함할 수 있다. 제1 층은 2개 이상, 3개 이상, 또는 5개 이상의 겔 층을 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 제1 층은 폴리우레탄 및 폴리아크릴산의 공중합체 또는 폴리우레탄 및 폴리락틱-글리콜산의 공중합체를 포함한다.
일 구현예에서, 제1 층의 자세한 가공은 본 명세서에서 내용의 전부를 참조로 포함하는, Journal of Biomaterials Science 22 (2011) 1621-1637에서 게재된 Willenberg 등의 Gelatinized Copper-Capillary Alginate Gel Functions as an Injectable Tissue Scaffolding System for Stem Cell Transplants에서 제공된다.
겔은 인간 또는 동물 내 연속적인 생체 내 이식을 위한 생물학적 물질을 함유하고, 성장시키고/거나 재생시키는 데 유용한 구조를 제공하는 생체재료 스캐폴드에 유용하다. 본 발명의 일 양태는 제1 층에서 사용될 수 있는 변형되거나 안정화된 CCAG를 가리킨다. CCAG는 연속적인 평행한 미소관 구조를 갖는 소프트 하이드로겔을 포함한다. 유리하게, 안정화된 CCAG는 세포 및 조직을 성장시키고 재생시키는 것에서 구조적 순서를 도입할 수 있다. 미소관 또는 모세관 직경은 (또한 미세공극으로 지칭됨) 약 3 ㎛(마이크로미터) 내지 약 300 ㎛ 범위일 수 있다. 바람직하게, 상기 모세관 직경은 약 10 ㎛ 내지 250 ㎛ 범위 내이다. 더 바람직하게, 상기 모세관 직경은 약 25 ㎛ 내지 약 30 ㎛ 내이다.
유리하게, 세포 형태는 효과적인 세포 성장을 촉진하도록 설계될 수 있다. 기술을 가진 장인(The skilled artisan)은 세포가 상이한 곡선을 이루는 표면에서 상이하게 행동한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 세포는 상이하게 전개되고/전개되거나 증식할 것이다. 형태는 동결 건조 기술을 이용하여 바람직한 형태로 조절될 수 있다.
모세관 직경은 겔 두께로 기능하기 때문에 상이한 겔 수준에서 변화할 수 있다. 다른 본 스캐폴드의 물리적 특성은 또한 겔 두께에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 부모 겔 두께(parent gel thickness)가 증가할수록 모세관 밀도가 감소하고, 여기서 부모 겔은 안정화된 제1 층을 만들도록 유도되는 샘플로부터 초기에 성장된 비가공(raw) CCAG를 가리킨다. 평균적인 표면 면적은 또한 부모 겔 두께가 증가할수록 감소한다.
유리하게, 안정화된 CCAG는 유체 환경 내에서 활용될 때 CCAG 단독보다 우수한 특성을 갖는다. 안정화된 CCAG는 팽윤(swelling)에서 감소 및 기계적 특성의 더 큰 유지를 경험한다. 안정화된 겔의 구조, 양의 표면 전하 및 친수성 특성은 다양한 세포 종류의 성장 및 재생을 위한 스캐폴드를 제조하는 데 유용하다. 안정화제는 다양한 화합물 및 이온으로부터 선택될 수 있다. 안정화제의 요점은 세포 성장 또는 이의 주변 환경에서 비-독성이거나, 주변의 생리적인 환경 내로 방출되지 않도록 알지네이트 겔에 결합되는 것이다. 예시는 양이온, 폴리사카라이드 및 카보디이미드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 상기 양이온은 2가 양이온이다. 더 바람직하게, 상기 2가 양이온은 바륨 이온이다. 바륨 이온은 세포에 독성인 물질의 예시이다. 그러나, 이는 생리적인 환경에서 알지네이트 겔에 결합되어 유지되어, 이의 독성이 무시된다. 어떠한 2가 양이온이 사용될 수 있다. 칼슘 및 바륨은 또한 겔을 안정화시키는 데에 사용된다.
바람직하게, 폴리사카라이드는 키토산 또는 올리고키토산이다. 바람직하게, 카보디이미드는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, NN'-디사이클로헥실-카보디이미드 (DCC), N'-디이소프로필-카보디이미드, N'N′'-디-터트-부틸카보디이미드 1-사이클로-헥실-3-(4-디에틸아미노사이클로헥실) 카보디이미드, 1,3-디-(4-디에틸아미노사이클로-헥실) 카보디이미드, 1-사이클로-3-(-디에틸아미노에틸카보디이미드, 및 1-사이클로헥실-1-사이클로헥실-3-(2-몰폰리닐-(4)-에틸)카보디이미드 1-사이클로헥실-3-(4-디에틸-아미노사이클로헥실)카보디이미드로부터 선택된다.
또한, 스캐폴드가 잠재적으로 식용의 구성성분을 포함하기 때문에, 이들은 동물 세포를 성장시키고 재생시키는 합성 고기 제품을 위한 기초로서 유용하다. 반대로, CCAG 단독은 세포 배양 환경 내에서 용해되고, 구리 이온이 침출되어 나오고 주위 환경에 스며든다.
겔은 생체적합물질 스캐폴드로 기능하며, 이는생체 내 또는 시험과 내 세포에서 비-독성이고, 여기서 스캐폴드는 알지네이트 겔 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 여기서 겔은 다수의 연속적인 미소관 구리 채널을 추가로 포함한다. 본 개시는 구리 채널을 논의하지만, 구리 이외의 다른 금속 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물(예를 들면, 안정화된 갤 스캐폴드 또는 제 1층의 안정화된 갤)은 생물학적으로 활성인 물질의 인 시츄 전달을 위한 비히클로 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 조성물 내에 포함되는, 또는 상기 조성물 내에 첨가제로서 포함되는 상기 생물학적으로 활성인 물질은 약제, 비타민, 미네랄 보충, 질병 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화를 위해 사용되는 물질, 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질, 또는 약물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 생물학적으로 활성인 물질은 예를 들면 환자 내로 조성물의 이식을 촉진하고 연이은 통합 및 치유 과정을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 상기 활성인 물질은 항체, 항체 조각, 항생제, 항진균제, 항균제, 항-바이러스제, 항-기생충제, 성장인자, 신경영양 인자, 혈관형성인자, 마취제, 뮤코다당류, 금속, 세포, 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 효소, 분해제, 지질, 카보하이드레이트, 약학과 같은 화학 화합물 및 다른 상처 치유제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 물질은 치료적 제제, 진단 물질 및/또는 연구 시약일 수 있다.
상기 조성물 내로 포함되거나, 그렇지 않으면 결합될 수 있는, 단백질의 예시는 콜라겐 (다양한 형태의) 및 피브로넥틴이다. 상기 조성물은 생물학적으로 활성인 물질의 지연된 방출을 허여하도록 조절되거나, 시간에 따른 방출이 제어될 수 있다.
본 발명의 조성물의 가공 후, 살아있는 세포는 차후에 조직 공학 기술을 통해 조성물이 스며들도록 허여될 수 있다. 유리하게, 본 발명의 스캐폴드의 평행한 미소관 구조(예를 들면, 도관)는 조직 내성장을 촉진하고, 이식 자리에서 또는 세포 배양에서 영양분 및/또는 세포 물질이 스며들 수 있다. 영양분은 또한 안정화된 CCAG를 가로질러 확산되어 구리 채널 내에 공급된 세포에 영양분을 공급할 수 있다.
상기에서 나타낸 것과 같이, 세포는 본 발명의 알지네이트 겔의 구리 채널 상에 및/또는 내네 공급될 수 있다. 이와 같이, 연골 또는 신경 조직과 같은 조직은 환자 내로 이식 이전에 겔과 결합될 수 있다. 이용된 세포는 외배엽, 중배엽 또는 내배엽 기원 세포 층으로부터 유래된 세포를 포함할 수 있다. 세포의 예시는 췌장 소도 세포, 골 세포(예를 들면 파골세포, 조골세포, 연골세포 및 뼈세포(osteocyte)), 혈액 세포, 골수 세포, 표피세포, 신경 세포(예를 들면, 뉴런, 성상교세포, 및 희돌기교세포), 근육 세포, 지방세포, 텐덤 세포(tendon cell), 인대 세포, 피부 세포, 섬유아세포, 치아 세포(상아질모세포 및 에나멜아세포)를 포함하나, 이제 제한되지 않는다. 공급된 세포는 스캐폴드가 이식되는 환자에 대해 자연발생의, 동종이계의, 또는 이종일 수 있다. 공급된 세포는 캡슐에 넣어지거나 캡슐에 넣어지지 않을 수 있다. 세포는 줄기 세포 또는 전구체 세포(예를 들면 전술한 임의의 분화된 세포 종류의 줄기 세포 또는 전구체 세포), 성숙한, 분화된 세포일 수 있다. 예를 들면, 알지네이트 겔 상에 및/또는 내에 공급된 세포는 조혈모세포, 중간엽 줄기 세포, 신경 줄기세포, 또는 다른 것일 수 있다. 줄기세포, 전구체 세포, 또는 성숙한 세포는 유전적으로 변형되거나, 비-유전적으로 변형되었을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세포"는 달리 구체화되지 않는 한, 주요 세포(primary cell), 세포 배양의 세포, 및 세포주의 세포(예를 들면, 종양의 세포 또는 불멸화된 세포)를 포함하도록 의도된다. 인간 신체 내 200개가 넘는 세포 종류가 있다는 것이 당해 분야의 기술을 가진 자에게 이해될 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물은 이러한 세포 종류, 단일 또는 조합의 어떤 것을 이용할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 적절한 다른 세포는 본 명세서에서 이들의 전체가 참조로 포함되는, Spier R. E. 등에 의한 The Encyclopedia of Cell Technology (2000), John Wiley & Sons, Inc. 및 Alberts B. 등의 Molecular Biology of the Cell (1994), 3rd ed., Garland Publishing, Inc. 예를 들면, 1188-1189 페이지에 개시된 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예는 음으로 하전된 CCAG 제1 층이다. 바람직하게, 바륨 이온은, 다른 이온, 예를 들면 Cd2+, Cu2+, Ca2+, Ni2+, Co2+, 및 Mn2+이 사용될 수 있음에도 불구하고, 스캐폴드 내 및 이의 도처의 알지네이트와 추가적인 가교에 의해 CCAG를 안정화시킨다. 유리하게, 유체 환경 내에 위치될 때 바륨-안정화된 스캐폴드의 형태는 둥글다. 본 발명의 또 다른 구현예는 양으로 하전된 CCAG 스캐폴드이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 올리고키토산은 CCAG를 안정화하기 위해 사용된다. 올리고키토산 및 알지네이트 겔은 반응하여 CCAG의 안쪽 핵을 둘러싸는 가교된 피부를 형성한다.
다시 또 다른 구현예에서, 바륨과 같은 양이온과 이온 교환, 및 고분자전해질 착체 (PEC)를 형성하는 적어도 하나의 정전기 모이어티와의 반응 둘 다는, CCAG 스캐폴드를 안정화하는 데 이용된다. 이러한 모이어티는 키토산, 이의 유도체, 올리고키토산, 폴리-라이신, 카르보디이미드, 및 에틸렌디아민을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 양이온, 예를 들면, Cd2+, Cu2+, Ca2+, Ni2+, Co2+, 및 Mn2+이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 세포는 양으로 하전된 키토산 표면 상에 부착하고, 확산되며 증식한다. 또한, 다양한 PEC 층을 갖는 PEC 안정화된 스캐폴드가 제조될 수 있다. 바람직하게, PEC의 3개 내지 5개 층이 있다. CCAG의 다층의 이점은 증가된 무결성(mechanical integrity)이고, 약물에 대한 전달체로 사용된다면, 확산 속도를 제어하는 데 있어서 더 큰 유연성이다.
CCAG를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다, 예를 들면 Hassan 등, Journal of Polymer Science, 1991, 29(11):1645; European Polymer Journal, 1988, 24(12):1173; Thiele, H. Histolyse und Histogenese, Gewebe und ionotrope Gele, Prinzip einer Stukturbildung, 1967, Frankfurt: Akademische Verlagsgesellschaft; Schuberth, R. Ionotropic Copper Alginates: Investigations into the formation of capillary gels and filtering properties of the primary membrane, 1992, University of Regensburg: Regensburg에 의해 개시되어 있다.
기본 알지네이트는 갈색해조류로부터 유래된다. 알지네이트는, 예를 들면 라마나리아 히페르보레아(Laminaria hyperborea) 또는 마크로키스티스 피리페라(Macrocystis pyrifera)로부터 유래되나, 이에 제한되지 않는다.
바륨 안정화된 구리 모세관 겔을 제조하는 방법은 처음에 충분한 시간 동안 탈이온화된(DI) 물 중에 CCAG를 세척하여 초과량의, 비반응한 구리 이온을 제거하는 단계, 교반하는 동안 바륨 수용액 중에 CCAG를 가라앉히는 단계, 및 생성된 스캐폴드를 세척하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 바륨 용액은 Ba(OH)2이다. Ba(OH)2 용액의 농도는 약 0.01 M 내지 약 0.1 M로 변화하고 바람직하게는 약 0.05 M Ba(OH)2이다. 상기 가라앉히는 단계는 Ba2+ 이온이 CCAG를 거슬러 확산되기에 충분한 기간 동안 지속한다. 확산은 밝은 청녹색에서 딥블루로 겔 색 변화를 관찰함으로써 측정가능하다. 바람지하게, 상기 가라앉히는 단계는 약 12에서 48 시간 내에 일어난다. 더 바람직하게, 상기 가라앉히는 단계는 약 12에서 24 시간 내에 일어난다. 임의로, 상기 바륨 용액은 주기적인 간격에서 완전하게 교환될 수 있다. 바람직하게, 약 0.05M Ba(OH)2의 새로운 용액이 약 매 12시간에 이용된 용액과 교환된다. 최종 세척 단계는 DI 수조, 생리적으로 균형잡힌 염 용액 세척, 또는 둘 다에서 일어난다. 이러한 단계는 약 13℃ 내지 약 33℃에서 변화하는 온도에서 수행된다. 바람직하게, 단계는 실온 (대략 23℃)에서 일어난다. 적게 세척된 시료는 겔 내에서 검은 층으로 나타난다.
제1 층은 또한 키토산-안정화된 CCAG를 포함할 수 있다. 키토산은 갑각류 세포로부터 제조된 천연 폴리사카라이드이며, 이는 생체적합성, 상처-치유 특성, 및 항균성의 특성과 같은 많은 유리한 특성을 갖는 것으로 알려져 있다 (Otterlei, M. 등 Vaccine, 1994, 12:825-32; Muzzarelli, R. 등. Biomaterials, 1988, 10:598-603; Pappineau, A. M. 등 Food Biotechnol, 1991, 5:45-47; Erbacher, P. 등. Pharm Res, 1998, 15:1332-9; Richardson, S. C. 등 Int J Pharm, 1999, 178:231-43). 올리고키토산은 적게 사슬로 매인, 그 결과 저 분자량의 키토산이다. 유리하게, 올리고키토산은 중성 pH에서 수용성이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "키토산"은 당업계에 기술자에게 키틴의 모든 유도체, 또는 폴리-N-아세릴-D-글루코사민 (상이한 분자량의 글루코사민 물질의 모든 폴리글루코사민 및 올리고머를 포함함)를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 여기서 N-아세틸 기의 많은 부분이 가수분해를 통해 제거되었다. 일반적으로, 키토산은 양이온성의, (1→4)-연결된 2-아세타미도-2-데옥시-β-D-글루코오스 (GlcNAc, A-단위) 및 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코오스 (GlcN; D-unit)로 구성된 이성분의 헤테로-폴리사카라이드의 패밀리이다 (Varum K. M. 등, Carbohydr. Res., 1991, 217:19-27; Sannan T. 등, Macromol. Chem., 1776, 177:3589-3600). 바람직하게, 키토산은 양전하를 갖는다. 키토산, 키토산 유도체 또는 키토산의 염 (예를 들면, 나이트레이트, 포스페이트, 설페이트, 하이드로클로라이드, 글루타메이트, 락테이트, 또는 아세테이트 염)이 사용될 수 있고 용어 "키토산"의 의미 내에 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "키토산 유도체"는 에스터, 에테르, 또는 키토산의 OH 기와, 그러나 NH2 기는 아닌, 아크릴 및/또는 알킬 기의 결합에 의해 형성된 다른 유도체를 포함하도록 의도된다. 예는 키토산의 O-알킬 에테르 및 키토산의 O-알킬 에스터이다. 변형된 키토산, 특히 폴리에틸렌 글리콜에 컨쥬게이트된 것이 본 명세서에서 포함된다. 낮은 또는 중간의 점도 키토산(예를 들면 CL113, G210 및 CL110)이 다양한 원료로부터 얻어지며, 이는 다음을 포함한다: PRONOVA Biopolymer, Ltd. (UK); SEIGAGAKU America Inc. (Maryland, USA); MERON (India) Pvt, Ltd. (India); VANSON Ltd. (Virginia, USA); 및 AMS Biotechnology Ltd. (UK). 적절한 유도체는 Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)에 개시된 것을 포함한다. 생물학적으로 활성인 물질의 효과적인 전달을 위한 키토산의 전하밀도 및 분자량과 같은 구조적인 변수들의 최적화는 본 발명에 의해 고려되고 포함된다.
바람직하게 사용된 키토산 (또는 키토산 유도체 또는 염)은 1,000 달턴 이상, 바람직하게는 1,000 내지 4,000 달턴 범위의 분자량을 갖는다. 상이한 저 분자량의 키토산은 키토산나아제을 이용한 키토산의 효소적 분해에 의해 또는 아질산의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 모든 과정은 또한 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있고 다양한 문헌에 개시되어 있다 (Li 등, Plant Physiol. Biochem., 1995, 33:599-603; Allan 및 Peyron, Carbohydrate Research, 1995, 277:257-272; Damard 및 Cartier, Int. J. Biol. Macromol., 1989, 11:297-302). 바람직하게는, 키토산은 수용성이고, 40% 초과, 바람직하게는 50% 내지 98%, 더 바람직하게는 70% 내지 90%의 정도로 탈아세틸화에 의해 키틴으로부터 생성될 수 있다.
키토산-안정화된 CCAG를 제조하는 한 방법은 다음을 포함한다: CCAG를 탈이온된(DI) 수조 중에 세척하여 어떠한 초과 구리 이온을 제거하는 단계, 미소관 구조를 통해 CCAG를 통해 키토산 용액을 흘림으로써 키토산 용액을 CCAG와 접촉시키는 단계, 및 생성된 안정화된 스캐폴드를 용액으로 세척하여 비결합된 또는 초과의 키토산을 제거하는 단계. 하나의 세척 단계는 생략될 수 있다. 키토산 용액의 농도는 약 0.1 w/v % 내지 약 3 w/v % 사이에서 변할 수 있다. 바람직하게, 키토산 용액의 농도는 약 0.2 w/v % 내지 약 2 w/v %이다. 더 바람직하게, 용액의 농도는 약 2 w/v %이다. 유리하게, 용액의 용매는 물 또는 아세트산일 수 있다.
임의로, 접촉시키는 단계 및 두 번째 세척 단계는 교차하는 알지네이트 및 키토산 또는 올리고키토산 용액으로 반복되어 스캐폴드 상에 PEC의 다층을 생성할 수 있다. 바람직하게, 접촉시키는 단계 및 두 번째 세척 단계는 약 3번 내지 5번 반복되어 3개 내지 5개 층의 CCAG를 생산한다. 즉, 제1 층은 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 2개 이상의 겔 층을 포함할 수 있다.
바륨 및 키토산에 의해 안정화된 CCAG 제1 층을 제조하는 한 방법은 다음을 수반한다: 충분한 기간 동안 DI 물 중에 비가공 CCAG를 세척하여 초과의, 비반응한 구리 이온을 제거하는 단계, 교반하면서 바륨 수용액 중에 CCAG를 가라앉히는 단계, 생성된 스캐폴드를 세척하는 단계, 키토산 용액을 바륨-안정화된 CCAG와 접촉시키는 단계, 및 어떠한 비결합한 또는 초과의 키토산을 제거하기 위한 세 번째 세척 단계. 또한, 하나 또는 둘의 세척 단계는 생략될 수 있다.
제2 층은 제1 층과 조성이 유사한 생분해성 겔을 포함할 수 있다. 생분해성 겔은 천연 중합체, 즉 젤라틴 또는 콜라겐; 또는 합성의 비-천연 중합체;가 포함될 수 있다. 합성 생분해성 하이드로겔의 예시는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리카프로락톤 (PCL) 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 블록 공중합체를 포함한다. 제2 층은 또한 금속단백분해효소(matrix metalloproteinases; MMPs)와 같은 세포의 분비에 의해 분해될 수 있는 효소-분해성 펩타이드 시퀀스로 가교된 하이드로겔을 포함할 수 있다. MMP-2 및 MMP-9은 상처 환경에서 일반적이다. 또 다른 구현예에서, 제2 층은 생분해성 열가소성 물질을 포함할 수 있고, 이는 제1 층과 이온적으로 또는 공유결합적으로 반응할 수 있다. 다시 또 다른 구현예에서 제2 층은 제1 층과 친화성이고(compatible) 화학적 반응성 결합을 필요로 하지 않는다.
열가소성 생분해성 중합체의 적절한 예시는 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리우레탄 및 폴리락틱-글리콜산의 공중합체, 폴리우레탄, 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스테르 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG), 또는 이와 유사한 것, 또는 전술한 생분해성 중합체의 적어도 하나를 포함하는 조합과 같다. 이러한 중합체는 젤라틴 층과의 공유결합 또는 이온 결합을 촉진하도록 표면 처리될 수 있다. 이는 1차 아민 및 카복시산과 같은 반응성 기를 함유하도록, 열가소성 생분해성 물질을, 이온화 방사선, 전자 빔 방사선, x선 방사선으로, 또는 강산(염산, 질산, 황산 및 이와 유사한 것)으로 표면 처리하는 단계를 수반한다.
다른 생체적합성이지만 생분해성은 아닌 열가소성 중합체가 또한 사용될 수 있다. 예시는 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 폴리오가노실록산을 포함한다. 제1 층 및 제2 층을 위한 바람직한 중합체는 상기에 나열된 생분해성 중합체이다.
제2 층은 적어도 하나의 표면 상에 배치된 텍스쳐를 갖는다. 제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면은 제1 층과 접촉하지 않는다. 텍스쳐링은 텍스쳐의 오리엔테이션에 의해 결정된 특정한 방향을 따른 세포 성장을 촉진시킨다.
제2 층은 어떠한 종류의 텍스쳐를 가질 수 있다. 표면 텍스쳐의 예시는 Spath의 US 20050003146 A1, Brennan 등의 US 7143709 B2, 및 Brennan 등의 일련 번호 제12/550,870호를 갖는 특허 출원에 자세히 설명되어 있으며, 이들의 내용 전부는 본 명세서에서 참조로 포함된다.
제2 층의 적어도 하나의 표면은 다수의 간격이 있는 모양(spaced feature)을 포함하는 것이고; 상기 모양은 다수의 집단(grouping) 내에 배열되고; 모양의 집단은 서로에 대하여 제1 방향에서 볼 때 구불구불한(tortuous) 통로를 획정하도록 배열된다. 제2 방향에서 볼 때, 모양의 집단은 직선 통로를 획정하도록 배열된다. 방사형의 패턴 또한 사용될 수 있따. 방사상 패턴에서 패턴은 중심 지점으로부터 방출되고 방사상 방향 내에서 외부로 확산된다.
일 구현예에서, 제2 방향에서 볼 때, 모양 사이의 통로는 비-직선형이고 비-사인파 모양이다. 즉, 상기 통로는 비-직선이고 불규칙할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 모양 사이의 통로는 직선일 수 있지만 두께가 변화할 수 있다. 다수의 간격이 있는 모양은 표면으로부터 외부로 투영되거나 표면 내로 투영될 수 있다. 일 구현예에서, 다수의 간격이 있는 모양은 표면과 동일한 조성을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 다수의 간격이 있는 모양은 표면과 상이한 화학적 조성을 가질 수 있다.
다수의 모양은 각각은 적어도 하나의 미세규모 (마이크로미터 또는 나노미터의 크기) 치수를 갖고 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 적어도 하나의 인접한 모양을 갖는다. 인접한 모양 사이의 평균적인 제1 모양 간격은 표면의 적어도 부분 내에서 10 nm 내지 100 ㎛이며, 상기 간격을 갖고 떨어진 다수의 모양은 주기적 기능에 의해 표현된다. 일 구현예에서, 제1 모양 간격은 표면의 적어도 부분 내에서 0.5 마이크로미터 (㎛) 내지 5 ㎛이다. 또 다른 구현예에서, 제1 모양 간격은 상기 표면의 적어도 부분 내에서 15 내지 60 ㎛이다. 상기에서 주의된 것과 같이, 상기 주기적 기능은 2개의 상이한 사인파를 포함한다. 일 구현예에서, 지형은 상어-피부의 지형(예를 들면, 샤클렛 마이크로포토그래피)과 유사하다. 또 다른 구현예에서, 상기 패턴은 상기 표면의 부분 상에 배치된 적어도 하나의 다-구성요소의 편평 층(plateau layer)을 포함하며, 여기서 상기 편평 층의 구성요소 사이의 간격 거리는 제2 모양 간격을 제공하며; 제2 모양 간격은 상기 제1 모양 간격과 비교할 때 실질적으로 상이하다. 다수의 모양의 각각의 모양은 서로 각각이 분리되고 서로 접촉하지 않는다는 것이 주의되어야 한다.
텍스쳐의 패턴은 구불구불한 통로에 의해 인접한 패턴으로부터 분리된다. 상기 구불구불한 통로는 주기적 기능에 의해 표현된다. 상기 주기적 기능은 각 구불구불한 통로에서 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 패턴은 구불구불한 통로에 의해 서로 분리될 수 있고 이는 2개 이상의 주기적 기능에 의해 표현된다. 상기 주기적 기능은 사인파를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 주기적 기능은 2개 이상의 사인파를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 다수의 상이한 구불구불한 통로가 다수의 주기적 기능 각각에 의해 표현될 때, 각각의 주기적 기능은 고정된 상 상 변화에 의해 분리될 수 있다. 다시 또 다른 구현예에서, 다수의 상이한 구불구불한 통로가 다수의 주기적 기능 각각에 의해 표현될 때, 각각의 주기적 기능은 다양한 상 변화에 의해 분리될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 간격을 갖고 떨어진 다수의 모양은 실질적으로 평면의 상단 표면을 가진다. 또 다른 구현예에서, 다-구성요소 편평 층은 표면의 부분 상에 배치될 수 있고, 여기서 상기 편평 층의 구성요소 간의 간격 거리는 제2 모양 간격을 제공하며; 상기 제2 모양 간격은 제1 모양 간격과 비교할 때 실질적으로 상이하다.
일 구현예에서, 2개의 인접한 집단에 의해 공유되는 모양의 숫자의 합은 홀수와 같다. 또 다른 구현예에서, 2개의 인접한 집단에 의해 공유되는 모양의 숫자의 합은 짝수와 같다. 텍스쳐의 자세한 사항은 (도면의 형태로) Brennan 등의 일련번호 제12/550,870호를 갖는 특허출원에서 볼 수 있고, 이의 내용 전부가 본 명세서에서 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 다층의 상처 드레싱을 제조하는 한 방법에서, 겔로 변환될 수 있는 전구체 졸은 먼저 몰드에 배치된다. 상기 겔은 바람직하게는 젤라틴이다. 전구체 졸은 초기에 경화되자마자 전술한 겔을 생산하는 전구체를 포함한다. 초기의 경화 단계는 부분적으로 졸을 경화하여 겔을 생산한다. 젤라틴의 초기 가교는 EDC(과학적 이름: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 NHS(과학적 이름: N-하이드록시숙신이미드)의 용액에서 수행된다.
몰드 벽은 요망된 표면 텍스쳐를 포함하고 초기에 경화될 때 겔의 적어도 하나의 표면에서 텍스쳐를 부여한다. 몰딩 동안, 몰의 온도 및 몰드 내의 압력은 겔에 강도를 부여하기 위해 증가할 수 있다. 패턴의 기포(bubble)/붕괴를 피하기 위해 온도 제한은 매우 민감하게 나타난다. 상기 과정 내의 온도/pH는 또한 생리적인 온도 영역 내에 있고, 우리는 추가적인 생물학적으로 활성인 단백질/분자의 포함을 허여할 수 있다고 믿는다.
몰드 내에 배치되면, 졸을 경화시켜 텍스쳐를 갖는 하나 이상의 표면을 갖는 겔을 형성한다. 이러한 텍스쳐를 갖는 층은 제2 층이다. 일 구현예에서, 2개 이상의 표면에 텍스쳐가 만들어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 3개 이상의 표면에 텍스쳐가 만들어질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제1 층과 접촉하는 표면을 포함하여 모든 표면에 텍스쳐가 만들어질 수 있다. 제1 층과 접촉하는 표면에 텍스쳐링은 공유결합 또는 이온 결합의 사용 없이 제1 층 및 제2 층 사이의 물리적 부착을 촉진하고 개선시킨다.
상기에서 주의한 것과 같이, 제2 층은 겔을 포함하지 않아야 한다. 이는 열가소성 생분해성 중합체로부터 제조될 수 있고, 특히 이러한 경우, 제2 층을 경화하지 않는 것이 바람직하다.
또 다른 구현예에서, 제2 층을 제조하는 또 다른 방법에서, 겔의 비드는 모세관 장치 또는 니들이 갖춰진 실린지를 통해 겔을 분출하는 것에 의해서 먼저 제조된다. 상기 비드는 상기에서 개시한 내부 채널을 갖는다. 상기 겔은 텍스쳐를 포함하는 몰드 내로 분출된다. 상기 겔은 비드의 형태를 가져야만 하는 것은 아니다. 이는 겔의 불규칙한 형태의 부분을 포함할 수 있다. 상기 텍스쳐는 겔 표면으로 이동되어 제2 층을 형성한다.
제2 층에 텍스쳐를 만들고 초기 경화 후, 졸의 얇은 액체 층이 초기 경화된 겔(제2 층) 상에 배치되어 제1 층과 제2 층의 결합을 촉진한다. 이러한 다음의 또 다른겔의 초기 경화된 겔(제1 층)은 상기에서 개시된 것과 같이 제조될 수 있고 이어서 제2 층 상에 배치될 수 있다. 그리고 나서 제2 층은 졸의 액체 층을 이용하여 제1 층에 결합된다. 제1 층의 표면은 주로 텍스쳐를 갖지 않으나, 요망된다면 텍스쳐를 가질 수 있다.
이제 서로 접촉된 제1 및 제2 층은 또 다른 EDC/NHS 용액을 이용하여 함께 결합되어 고체 이층 장치를 형성할 수 있다. 상기 고체 이층 장치는 상처 드레싱으로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 다층 장치는 상처 내에 또는 상에 배치될 수 있다. 세포는 제1 층 내 미세공극 내에서, 및 제2 층 내 텍스쳐링에 의해 제공된 표면 텍스쳐를 따라, 성장을 시작할 것이다. 다층의 상처 드레싱 내 하나 이상의 층이 생분해성이기 때문에, 공극 및 채널의 오리엔테이션은 초기 세포 성장의 전개를 촉진하고 이러한 초기 세포는 또한 생분해서어 물질의 분해가 시작되는 때 추가의 세포 성장을 위한 템플레이트로 역할한다.
각 층 내의 상이한 미세공극을 갖는 상이한 다수의 층을 가짐으로써, 다수의 세포 층은, 각각의 세포층이 상이한 오리엔테이션을 가져 상처가 발생하기 이전보다 치유된 영역을 현저하게 강하게 만들도록 수득될 수 있다. 또한, 텍스쳐의 상이한 종횡비뿐만 아니라 다앙한 층 내의 미세공극을 선택함으로써, 새로운 세포의 종횡비 또한 치유 과정을 개선하기 위해 변화될 수 있다.
상이한 세포 종류가 배아줄기세포, 성인 줄기 세포, 아세포, 복제세포, 수정된 난자, 태반 세포, 케라틴 세포, 기저 표피세포, 모간세포, 모근초세포(hair-root sheath cell), 표면상피세포, 기저 상피세포, 비뇨 상피세포(urinary epithelial cells), 침샘세포, 점액세포, 장액세포, 폰 에브너선 세포, 유선세포, 누선세포, 이도선세포, 에크린한선 세포, 대한선 세포, 몰샘 세포(Moll gland cell), 피부기름샘 세포, 보우만샘 세포(Bowman's gland cell), 브루너샘 세포, 정낭 세포, 전립선 세포, 쿠퍼샘 세포, 바르톨린선 세포, 리트레 샘 세포(Littre gland cell), 자궁 내막 세포, 기도 또는 소화관의 배상세포, 위의 점액세포, 위샘의 효소원세포, 위샘의 호산세포, 인슐린-생산하는 β 세포, 글루카곤-생산하는 α 세포, 소마토스타틴-생산하는 δ 세포, 췌장폴리펩티드-생산하는 세포, 췌장 간 세포, 소장의 파네스세포, 폐의 제2형 폐포세포, 폐의 클라라세포, 뇌하수체 전엽 세포, 뇌하수체 중엽 세포, 뇌하수체 후엽 세포, 소화관 또는 기도의 호르몬 분비 세포, 갑상선 세포, 부갑상선세포, 부신 세포, 생식선 세포, 신장의 방사구체 세포, 신장의 치밀반 세포, 신장의 흉막주위염 세포(peripolar cells), 신장의 혈관사이세포, 소장의 브러시보더 세포, 외분비선의 줄무늬관 세포(striated duct cell), 쓸개 상피 세포, 신장의 근위세관의 브러시보더 세포, 신장의 원위세관 세포, 원심성의 소관의 무섬모 세포(nonciliated cells of ductulus efferens), 정소상체의 주세포 (epididymal principal cells), 정소상체의 기저세포(epididymal basal cell), 간세포(hepatacytes), 지방 세포, 제1형 폐포세포(type I pneumocytes), 췌관세포, 땀샘의 민무늬관(nonstriated duct) 세포, 침샘의 민무늬관 세포, 유방의 민무늬관 세포, 신장 사구체의 벽세포, 신장 사구체의 다리세포, 헨레고리의 얇은 단편의 세포(cells of the thin segment of the loop of Henle), 수집관 세포, 정낭의 관세포, 전립선의 관세포, 혈관내피세포, 활막세포, 장막세포, 귀의 바깥림프공간에 늘어선 편평상피 세포(squamous cells lining the perilymphatic space of the ear), 귀의 내림프공간에 늘어선 세포(cells lining the endolymphatic space of the ear), 맥락층세포, 유막-지주막의 편평상피 세포, 눈의 속눈썹 상피세포, 각막상피 세포, 추진 기능을 갖는 섬모세포(ciliated cells having propulsive function), 에나멜아세포, 귀의 전정기관의 평평한 세미반달뼈 세포(planum semilunatum cells of the vestibular apparatus of the ear), 코르티기관의 치간세포, 섬유아세포, 혈액 채널의 주피세포, 척추사이원반의 수핵 세포(nucleus pulposus cell), 접착아세포, 백악세포, 상아질세포, 오돈토사이트(odontocytes), 연골세포, 조골세포, 골세포, 골전구 세포, 눈의 유리체의 유리체세포, 귀의 바깥림프공간의 별세포, 골격근세포, 심장근육세포, 평활근세포, 근상피세포, 적혈구, 거핵구, 단핵구, 결합조직 대식세포, 랑게르한스 세포, 파골세포, 수지상세포, 미세교세포, 호중구, 호산구, 호염기, 비만세포, 형질세포, 헬퍼 T 세포, 억제 T 세포, 킬러 T 세포, 면역글로빈 M, 면역글로빈 G, 면역글로빈 A, 면역글로빈 E, 킬러세포, 간상세포, 원추세포, 코르티기관의 내유모세포(inner hair cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외유모세포, 귀의 전정기관의 제1형 모세포, 귀의 전정기관의 제2형 모세포, 제2형 미뢰 세포, 후각 뉴런, 후각상피의 기저세포, 제1형 경동맥체 세포, 제2형 경동맥체 세포, 메르켈 세포, 촉각에 특화된 주요 감각 뉴런, 온도에 특화된 주요 감각 뉴런, 고통에 특화된 주요 감각 뉴런, 고유감각의 주요 감각 뉴런, 자율신경계의 콜린성 뉴런, 자율신경계의 아드레날린작동성 뉴런, 자율신경계의 펩타이드성 뉴런, 코르티기관의 내부 필러 세포(inner pillar cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외부 필러 세포, 코르티기관의 내부 지절골의 세포(inner phalangeal cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외부 지절골의 세포(outer phalangeal cells of the organ of Corti), 보더세포, 헨센 세포(Hensen cell), 전정기관의 지지세포, 미뢰의 지지세포, 후각상피의 지지세포, 슈반 세포, 위성세포, 장의 신경교세포, 중추신경계의 뉴런, 중추신경계의 벌아교세포, 중추신경계의 희소돌기신경교, 전렌즈 상피세포(anterior lens epithelial cell), 렌즈 섬유 세포(lens fiber cell), 멜라닌세포, 망막 색소 상피 세포(retinal pigmented epithelial cell), 홍채 색소 상피 세포(iris pigment epithelial cell), 난원세포, 난모세포, 정모세포, 정원세포, 난소여포 세포, 세르톨리 세포, 및 흉선 상피 세포, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 이층의 장치 및 제조방법은 다음의 비-제한적인 실시예 내에 개시되어 있다.
실시예 1
폴리디메틸실록산 엘레스토머(Xiameter RTV-4232-T2, Dow Corning; PDMSe)를 음의 실리콘 워퍼 몰드에 대해 캐스팅함으로써, 부드럽고(Smooth; SM) 미세패턴된 (+1.7SK2x2) 시료를 가공하였다. 세포 이주의 방향에 평행으로 정렬된 모양을 갖는 12-웰 플레이트에 원형 시료(d=20 mm)를 부착했고, 피브로넥틴으로 처리하여 (15 μg/mL 밤새도록) 세포 부착을 촉진했다. 시료의 중심을 따라 SM PDMSe 직사각형 (5 mm x 20 mm)을 위치시키고 변형된 스크래치 어세이를 생성했다. 1x104 cells/cm2의 전체 농도 동안 인간 표피 케라틴 세포(HEKs)를 공급했고 완전한 케라틴 세포 성장 배지에서 유지시켰다(진피 세포 기저 배지, 0.4% 소의 뇌하수체 추출물, 0.5 ng/ml rh TGF-alpha, 6 mM L-글루타민, 100 ng/ml 하이드로코르티손, 5 μg/ml 인슐린, 1 μM 에피네프린, 5 μg/ml 아포-트랜스페린, 50 U/ml 페니실린/스트렙토마이신 및 1 μg/ml 퍼기존 항진균약 (Fungizone antimycotic)). ~ 70% 합류(confluence)에서, PDMSe 직사각형을 제거하여 빈 패턴된 구역을 거슬러 세포 이주를 허여한다. 이주는 시료가 CellTracker Orange에 착색되고 고정될 때 7일 까지 광현미경을 통해 모니터링된다. 형광 현미경 이미지는 상처난 구역을 취하고 이 구역 내의 세포에 의해 덮힌 평균적인 면적을 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 계산했다.
여기에 적용된 이름은 (예를 들면, +1.7SK2x2) 다음과 같이 판독되어야 한다: +1.7은 상기 바닥 표면의 텍스쳐의 높이를 가리키는 반면, SK은 Brennan 등의 US 7143709 B2, 및 Brennan 등의 일련번호 제12/550,870호를 갖는 특허 출원에 묘사되고 개시된 샤클렛 패턴을 가리킨다. 1.7이 앞의 음의 신호 (-)는 바닥 표면 아래의 텍스쳐를 가리킨다. SK2x2 내의 첫번째 2는 패턴 내의 각 모양의 너비를 나타내는 반면, 두번째 2는 패턴 내의 모양 사이의 간격을 나타낸다.
앞선 보고된 결과에 기초하여 2개의 크기 규모로 (예를 들면, 5-㎛ 및 50-㎛ 간격) 샤클렛 미세패턴(표 1)을 설계하였고, 이는 이러한 크기의 채널이 재-상피형성을 강화하고 본래의 표피-진피 접합의 텍스쳐를 되풀이한다는 것을 증명하였다. 다양한 종횡비 (즉, 지형적 너비에 대한 지형적 높이의 비율)는 우리가 세포 이주 및 신-조직 형성을 이끌기 위한 지형적 높이를 최적화하도록 허여한다. 도 2는 액틴 (흰색) 및 핵 (청색)으로 착색된, SM (부드러운) 및 SK (샤클렛, +1.7SK2x2) 표면 상에 배양된 a) 및 b) HEKs을 나타낸다. 착색은 SK 상의 접촉 유도를 드러낸다(화살표는 패턴 방향을 가리킨다). 스케일 바, 50 ㎛. c) 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과는 SM에 대한 3번째 SK 후의 상처난 면적 내의 세포 커버리지가 33% 더 크다는 것을 보여준다.
표 1. 시험된 샤클렛 마이크로토포그래피
| 표면 | ?＠? (㎛) | 너비 (㎛) | 간격 (㎛) | 종횡비 |
| +1SK10x5 | 1 | 10 | 5 | 0.1 |
| +10SK10x5 | 10 | 10 | 5 | 1 |
| +10SK50x50 | 10 | 50 | 50 | 0.2 |
| +100SK50x50 | 100 | 50 | 50 | 2 |
상기에서 설명된 것과 동일한 어세이를 이용하여 생분해성 젤라틴 물질 내에 복제된 새롭게 설계된 Sharklet™ 패턴으로부터 초기 결과는세포 이주 내에서 현저한 증가 및 증가된 모양 크기 및 종횡비를 갖는 상처 봉합률을 보여준다 (도 3). 도 3은 생분해성 물질 내에 복제된 Sharklet™ 패턴이 증가된 세포 이주 및 부드러운 표면과 비교하여 증가된 봉합률을 입증하는 것을 나타낸다. 변형된 스크래치 상처 어세이의 결과는 부드러운 것에 비해, 각각의 +1SK10x5 및 +10SK50x50 상의 4일 후의 상처난 면적 내의 세포의 커버리지가 46% 및 64% 더 크다는 것을 나타낸다.
실시예 2
상처 치유의 복잡성에 대한 우리의 지식이 짐화함에 따라 상처 드레싱 시장이 성장하고 있다. 상처가 다양한 정도로 피부 구조의 손실를 초래하기 때문에, 손실된 피부의 대체의 필요성은 상처의 종류 및 정도에 크게 의존한다. 깊지 않은 상처는 피부의 가장 바깥 층 또는 표피의 손실을 초래한다. 이러한 층은 피부의 장벽의 기능을 유지하고, 케라핀 세포라 불리는 상피 세포로 주로 구성된다. 더 심각한 부상에서, 표피 층 및 진피의 부분 또는 전부(예를 들면, 부분적인 또는 모든-두께 상처, 각각)의 손실은 피부 완전성을 회복하기 위한 2가지 필수적인 종류를 대체하거나 복원하기 위한 필요성을 야기한다. 진피는 피부의 기계적인 특성을 책임지는 결합조직이다. 이는 섬유아세포 및 이들과 결합된 세포외기질 (ECM)으로 주로 구성된다. 피부 상처 치유는 4개의 정확하게 통합된 단계에서 진행한다: 지혈, 염증, 증식 및 리모델링. 상처를 성공적으로 치유하기 위해, 모든 4개의 상은 적절한 순서 및 타이밍으로 진행되어야만 한다. 샤클렛 미세-패턴된, 모든-두께 상처 치료는 증식 단계에서 즉시 2가지 주요한 단계를 촉진하는 먼저 이용가능한 드레싱일 것이다: 혈관신생 및 재-상피형성.
상처 베드 내에서 혈관신생, 또는 새로운 혈관의 형성은, 육아조직의 형성을 촉진하며, 이는 재-상피형성을 위한 토대를 제공한다. 재-상피형성, 또는 새로운 피부 세포에 의한 상처의 커버리지는 상처 치유를 위한 적절한 기능적이고 심미적인 결과다.
근본적인 기층의 물리적 특성에 대응한 세포 내 오리엔테이션 및 분극(즉, 신장)은 접촉 유도로 알려져 있다. 이 현상은 신생혈관 형성의 주요한 조절제이다 - 새로운 혈관 형성 - 세포의 이주. 물리적 유도의 능력은 상처 베드의 혈관신생뿐 아니라 이층의, 사클렛 미세패턴된 상처 드레싱을 통한 상처 표면의 커버리지를 촉진한다. 제1 층은 자가-조립을 통해 규칙적으로 순서된, 조절가능한 이방성의 채널을 형성하는 주입가능한 알지네이트-기반의 물질인, CAPGELTM으로 구성될 것이다. CAPGELTM 내에 형성된 3D 미세채널 구조 (도 4 참조)는 쥐 심근경색 모델에서 혈관 침투를 지지하는 것으로 나타났다. 이는 또한 모든-두께 상처 후, 진피의 혈관재형성이 이전에 형성된 채널을 통해 상처 모서리로부터 혈관의 내성장을 통해 진행한다는 것으로 나타났다. 이는 심지어 가장 복잡한 모든-두께 상처 내에 베드주입된 액체 CAPGELTM이 혈관신생 및 육아조직 형성을 촉진할 것인 이층의 드레싱의 토대를 형성할 수 있는 것으로 믿어진다.
CAPGELTM 기술에 의해 형성된 진피 토대는 상처 드레싱의 어피컬 샤클렛 미세-패턴된 표면 상의 표피 치유를 촉진할 것이다. 케라틴 세포에 의한 상처의 커버리지 또는 재상피형성은 성공정인 상처 치유의 전형적인 특징인 것으로 보여진다. 케라틴 세포의 증식 및 이주에 의한 재-상피형성은 상처의 72 시간 내에 시작되고 대략 14일 동안 지속된다. 증식 치유 단계 동안, 세포 이주는 치유 과정의 중요한 요소이다. 샤클렛 미세패턴은 활성적으로 방향을 맞추기 위힌 어피칼 층에서의 접촉 유도, 및 예상대로 상처 봉합을 촉진하는 이주 속도를 작용시킨다. 그 결과, 초기 재-상피형성은 감염의 위험 및 환자의 낮은 통증을 줄일 뿐 아니라, 근본적인 육아 조직의 리모델링을 개시하여, 비대흉터의 가능성을 가능성을 감소시킬 것이다. 혁신적인 모든-두께 상처-치유 드레싱 없이, 진피 기저판의 조직 구조 및 진피 섬유아세포에 의해 생성되는 세포외 기질 (ECM) 섬유의 조직화는 모두 상처 가장자리로(wound margin)부터, 각각 섬유아세포 및 표피 세포 이주를 유도한다. 사실, 본래 피부 내 진피/표피 접합은 평평하지 않으나, 마이크로-규모 봉우리 및 돌출부의 연속으로 구성된다. 이러한 물리적인 신호는 케라틴 세포 성숙, 분화 및 기능을 조절하고, 결국 조직 조직화 및 피부 구조의 무결성에 필수적이다. 이러한 원리는 더 효과적으로 유사한 결과를 달성하기 위해 조직적으로 영향을 미칠 수 있다- 예를 들면, 150 ㎛ 깊이 및 50 ㎛ 너비의 단순한 채널이 재-상피형성률을 강화시키고 무세포성 진피에서와 배양된 동일한 세포에 의해 성취된 것과 유사한 조직 구조를 초래한다. 유사하게, 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 흠 간격을 갖는 1 ㎛ 및 5 ㎛ 깊이 미세한 홈은 개별적인 표피세포 및 온전한 표피 조직로부터의 세포의 이주를 강화하고 유도한다. 이는 상처 가장자리에 존재하는 물리적인 신호가 생물의 또는 비생물의 것인지에 무관하게, 마이크로-토포그래피가 세포 이주를 유도한다는 것을 보여준다. 그러므로, 샤클렛 미세-패턴된 드레싱인이 상처-치유 환경을 강화할 것이며, 이는 빠른 표피 상처 봉합을 달성하기 위한 어피컬 세포 증식 및 이주를 유도하는 동안, 또한, 근본적인 진피 내의 세포의 침투 및 캐필러리 성장을 유도함에 의해 강화될 것이다.
실시예 3
HEK 이주 어세이로부터 샤클렛 미세패턴 (+10SK50x50)을 상단-수행하는 것을 상처 드레싱을 위한 적절한 크기로 확대했고, 비-치유/만성 상처의 넓은 범위를 위한 치유 거동을 입증하기 위해 쥐 내에 확립된 지연된-치유 모델 내에서 시험했다. 상처 드레싱 프로토타입의 어피컬 층을 상기에서 개요된 동일한 과정에 따라 제조하여 젤라틴 하이드로겔을 만들었다. 그리고 나서 용액-채워진 몰드를 1시간동안 4℃로 냉각시켜 젤라틴으로 고화시켰다. 다음, 2 ml의 CAPGELTM 슬러리를 전술한 것과 같이 합성했고 고체 젤라틴의 상단 위에 PDMSe 몰드 (d=20 mm) 내로 가득 넣었다. 어피컬 젤라틴 층 및 바닥 CAPGELTM 층을 PBS 중의 0.6M EDC 및 0.2M NHS 용액으로 18시간 동안 4℃에서 화학적으로 가교시켰다. 실리콘 몰드를 구조로부터 제거하고 6-mm 생체검사 펀치(biopsy punch)를 사용하여 적절한 크기의 드레싱을 만들었다. 그리고 나서 드레싱을 PBS 중에 1시간 동안 세척하고, 24시간에 걸쳐 10x 살린 소듐 시트레이트(Saline Sodium Citrate; SSC) (20x SSC, Fisher BioReagants, 탈이온수로 10x로 희석됨)를 3회 교체했다. 마지막으로, 드레싱을 24시간 동안 정상적인 살린(normal saline)을 3회 교체하여 세척했고, 이어서 최종 PBS 세척 및 이식 이전에 Minncare Sterilant (탈이온수 중의 3% 용액) (Mar Cor, Plymouth MN) 중에 10분 동안 담음으로써 멸균했다.
모든 동물 실험을 플로리다 동물 보호 대학 및 사용 위원회(University of Florida Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜 하에서 미국국립보건원 (NIH)에 의해 발행된 "실험 동물의 보호 및 사용 가이드(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)"에 따라 수행했다. 적절한 마취 후, ~250-300 g의 무게의 20마리의 수컷 Sprague-Dawley 쥐의 배측부(dorsal aspect)를 면도하고 직사각형의 템플레이트를 어깨뼈의 바닥 및 장골능의 사이의 척추의 가운데에 위치시켰다. 템플레이트를 사용하여 4개의 원형의 구멍의 위치 및 수직의 조직-플랩 절개의 위치의 윤곽을 잡았다. 4개의 모든-두께 상처를 6-mm 생체검사 펀치를 이용하여 대응하는 표시에 생성했다. 이러한 정상적인 피부 펀치를 연이은 분석을 위해 10% 중성 완충된 포르말린 내에 고정했다. 일시적인 허혈의 조건을 생성하기 위해, 템플레이트의 측면을 따라 2개의 평행한 직선의 절개를 절단했다. 생성된 피부 플랩은 근본적인 혈관구조을 절단하기 위해 상승되고 각 측면 상에 재위치되고 스페이플러로 고정되었다. 4개의 드레싱 각각은 다음과 같다: 1) CAPGEL™ 혈관 신생 기술과 결합된 신규한 2중층의 샤클렛 미세-패턴된 어피컬 층 2) CAPGEL™의 부드러운 어피컬 층 3) 상업적인 경쟁자로서 현재 임상적으로 사용되고 있는 엔도형, 진피 템플레이트 및 4) 치료 없음. 상기 엔도형의 진피 템플레이트는 천연적으로 유도된 양(ovine) 콜라겐 ECM으로 구성된다. 모든 상처를 압축성의 2차 드레싱으로 덮고 Vetrap (3M)으로 덮었다.
수술 후 7, 10 및 14일의 쥐는 (N=6) 안락사 되었다. 2마리의 쥐를 또한 수술 후 28일에 안락사시켜 드레싱 분해의 정도를 정성적으로 관찰했다. 8-mm 생체검사 펀치를 이용하여 조직 생체검사를 수집했고, 10% 중성의 완충된 포르말린에 고정하고, 파라핀으로 내포시키고, 박면을 만들고, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 또는 마손의 삼색염색(Masson's Trichrome) 중 하나로 착색시켰다. 수의학 병리의사의 미국대학(American College of Veterinary Pathologists)에 의해 검증된 수의학 병리의사에 의해, 조직적 상처 박편이, 드레싱 위치, 확립된 세미-정량적인 조직학적 스코어링 스케일을 이용하여, 재-상피형성, 급성 및 만성의 염증, 육아조직 형성 및 혈관신생에 대해 평가되었다(표 2). 결과를 분석하여 상처-치유 환경을 강화시키는 각 치료의 임상적으로 관련된 결과를 평가했다 - 예를 들면, 모든 측정된 결과를 포함하는 종합점수인, 표피 커버리지, 혈관신생 및 전체적인 상처 치유.
허혈성 상처 모델
상처 후 7일의 쥐 피부의 H&E 착색된 박편의 대표적인 현미성 사진의 정성적인 평가(도 5b)는 비처리된 대조군에 비해 이층의 드레싱이 처리된 상처의 향상된 치유 결과의 암시(indication)를 나타낸다. 비처리된 상처는 주로 높은 수준의 수축, 불완전한 재-상피형성 및 비상처난 피부와 비교하여 상이한 진피 구조를 나타낸다(도 5c). 이층 드레싱 구조는 모두 비처리된 또는 엔도폼-처리된 상처와 비교하여 더 완전한 재-상피형성, 감소된 구축, 및 자연적 피부와 더 가깝게 유사한 진피 재생성을 보여준다 (도 5d 및 5e). 임상적으로 진피 템플레이트 드레싱으로 이용 가능한 엔도폼이 처리된 상처는 7일에서 이층의 구조가 드레싱된 것보다 높은 수준의 수축, 불완전한 상피형성 및 육아 조직 형성의 감소된 양 및 성숙도를 보여준다 (도 5f).
조직적 평가로부터의 세미-정량적인 상처-치유 점수는 이층의 구조가 비치료된 상처에 비해 전반적인 치유를 향상시키고 이러한 향상이 엔도폼-처리된 상처에서 측정된 것과 통계적으로 상이하지 않다는 것을 나타낸다(도 6a). 종합 상처-치유 점수는 드레싱 위치, 재-상피형성, 급성 및 만성 염증, 육아조직 형성 및 혈관신생의 평가가 포함한다. 부드러운, 샤클렛-패턴된, 및 엔도폼의 모든 드레싱은 상처 후 7일 (22% 증가, p≤0.05), 10 (32% 증가, p≤0.001) and 14 (31% 증가, p≤0.05)에서 비 치료에 비해 종합 평균 상처 치유 점수에서 증가를 나타낸다. 재-상피형성의 평가는 그룹들 간에 현저한 차이가 없음을 보여준다 (도 6b). 혈관신생에 대한 평균적인 상처-치유 점수는 비치료 음성 대조군에 비해 모든 치료 그룹에서 증가하였으나 치료 그룹들 간에 현저한 차이가 없음을 입증한다.
드레싱은 상처 후 10일 (14%, p≤0.05) 및 14일 (29%, p≤0.001)에서 비치료 대조군보다 고배율의 이미지(40x 확대) 장(field)당 더 많은 혈관을 유발한다 (도 6c). 상처 후 28일의 쥐 피부의 H&E 착색된 박편의 정량적인 관찰 (N=2)은 이 기간동안 생체 내에서 이층의 하이드로겔 드레싱이 분해된다는 것을 증명한다 (도 7).
표 2. 정량적인 상처-치유 조직학적 스코어링 시스템
| 점수 | ||||
| 변수 | 0 | 1 | 2 | 3 |
| 드레싱 | 눈에 띄지 않음 | 대다수/모두 표피 하 또는 진피 내에서 눈에 띔 | 대다수/모두 표면적으로 또는 진피 위에서 눈에 띔 | N/A |
| 재-상피형성 | 없음; 현저한 표피 결함 |
부분적인, 불완전한, 불연속인 | 정상 두께의 표피를 갖는 완전한 | 완전한, 그러나 과형성된 표피 |
| 급성 염증 (호중구의 존재) | 없음 | 부족 | 적당 | 풍부 |
| 만성 염증 (림프구, 형질세포, 대식세포의 존재) | 없음 | 부족 | 적당 | 풍부 |
| 육아조직 | 없음 | 부족; 상처 간격 또는 깊이 전반에 걸쳐 부분적인; 미숙한, 헐렁한 | 적당; 상처 간격 또는 깊이 전반에 걸쳐 부분적인; 미숙한, 헐렁한 | 풍부; 상처 산격 또는 전체 깊이 전반에 걸쳐 완전한; 성숙한, 밀도 있는 |
| 혈관신생 | 없음 | 고-배율 장의 이미지마다 5개 이하의 혈관 (40x 확대) | 고-배율 장의 이미지마다 6 내지 10개의 혈관 (40x 확대) | 고-배율 장의 이미지마다 10개 초과의 혈관 (40x 확대) |
도 5는 상처 후 7일의 쥐 피부의 H&H 착색된 대표적인 현미경 사진을 나타낸다. a) 상처나지 않은 표피의 구조, 대조군 쥐 피부. b) 상처나지 않은 진피의 구조, 대조군 쥐 피부. c) 비 치료군의 상처난 지역을 가리킴. 이러한 상처는 높은 수준의 수축, 불완전한 표피 커버리지 및 본래의 피부와 비교할 때 진피 구조의 차이를 나타낸다. d) 부드러운 드레싱으로 처리된 피부 상의 상처난 지역을 나타낸다. 이 이미지에서 드레싱은 표피 내로 불완전하게 포함되고 (점수 2), 상피형성은 불완전하고 진피의 구조는 상처나지 않은 피부와 일치하지 않는다. e)는 샤클렛 드레싱이 처리된 피부 상의 상처난 지역으르 나타낸다. 이러한 상처는 완전한 재-상피형성, 비치료 또는 엔도폼-처리된 상처에 비해 감소된 구축 및 더 자연 피부와 가깝게 보이는 진피 구조를 나타낸다. f) 임상적으로 진피 템플레이트 드레싱에 이용 가능한 엔도폼 처리된 상처난 지역을 가리킴. 엔도폼 처리된 상처는 7일에서 이층의 구조로 드레싱된 것보다 높은 수준의 수축, 불완전한 상피형성 및 육아조직 형성의 감소된 양 및 성숙도를 입증한다.
도 6은 조직적 상처-치유 점수를 나타낸다. a) 드레싱 위치, 재-상피형성, 급성 및 만성 염증, 육아조직 형성 및 혈관신생에 대한 평가를 포함하는 전체평균 상처 치유 종합. 모든 드레싱 종류는 비치료에 비해 현저하게 개선된 치유를 보였다. 비 치료보다 통계적으로 현저한 증가가 모든 드레싱에서 보고되었고, 이들 그룹간의 현저한 차이는 없었다. b) 평균 재-상피형성 점수는 치료 그룹간의 현저한 차이가 없음을 가리킨다. c) 평균 혈관신생 결과는 비치료에 비해 드레싱된 상처 내에 형성된 새로운 혈관의 많은 숫자를 나타내지만 드레싱 종류간에는 현저한 차이는 없었음을 나타낸다. 비 치료보다 전반적으로 개선된 치유 및 표준 치유 치료, 즉 엔도폼 진피 템플레이트에 비교될만한 결과는 치유 결과를 향상시키는 이층의 상처 드레싱 구조에 대한 가능성을 입증한다.
도 7은 상처 후 28일의 쥐 피부의 H&E 착색된 박편의 대표적인 현미경 사진을 포함한다. 이러한 이미지는 이층의, 하이드로겔 드레싱이 생체 내 28일 동안 완전히 분해된다는 것을 정성적으로 보여준다. 화살표는 샤클렛-패턴된 드레싱이 이식된 상처의 조직 내에 남아있는 단지 작은 조각을 가리킨다. 부드러운, 이층의 드레싱으로 처리된 상처 내에 육안으로 식별되는 드레싱은 없다.
본 발명이 이의 바람직한 구체적인 구현예와 함께 설명되어 있지만, 전술한 설명뿐 아니라 실시예는 설명적인 목적이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내의 다른 양태, 이점 및 변형이 본 발명이 존재하는 분야의 기술자에게 자명하다.
Claims (56)
- 다음을 포함하는 다층 상처 드레싱:
상처의 혈관신생(neovascularization)을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 층; 및
상기 제1 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 상기 제1 층과 동일 또는 상이한 화학적 조성을 갖는 것이고; 상기 제2층은 텍스쳐(texture)을 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고 상기 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션(orientation) 및 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 제2층.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층은 상처가 위치하는 환자의 해부조직(anatomy)에 상보적인(complementary) 텍스쳐를 갖는 표면을 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 각각 서로 직접 접촉하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 열가소성 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생분해성(biodegradable) 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생체 적합성(biocompatible) 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층은 가교된 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 층은 가교된 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스터 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG) 또는 상기 중합체 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리우레탄 및 폴리락트산의 공중합체 또는 폴리우레탄 및 폴리락트산-글리콜산의 공중합체를 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 층의 적어도 하나의 표면 상의 텍스쳐는 다수의 간격이 있는 모양(spaced feature)을 포함하는 것이고; 각각의 모양은 이웃한 모양과 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 것이고; 상기 다수의 간격이 있는 모양은 다수의 집단(grouping) 내에 배열되고, 상기 각 집단 내의 상기 간격이 있는 모양은 약 10 nm 내지 약 200 ㎛의 평균 거리로 떨어져서 간격을 갖는 것이며; 모양의 인접한 집단은 각각 서로 간격을 두어서 중간의 구불구불한(tortuous) 통로를 획정하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계;
상기 제1 층 상에, 상기 제1 층과 동일한 중합성 물질의 제2 층을 형성하는 단계; 및
상기 제1 층과 동일한 중합성 물질의 상기 제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 상처 드레싱에 사용될 때 방향성의 세포 성장(directional cell growth)를 촉진하도록 작용하는 것인, 단계를 포함하는 방법으로서,
상기 제1 층 및 상기 제2 층은 적층가공 공정을 이용하여 형성되는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 3-차원 프린팅 적층 가공 공정을 이용하여 형성되는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서,
상처가 위치하는 환자의 표피의 해부조직의 3-차원 컴퓨터 모델을 생성하는 단계; 및
제1 층과 동일한 중합성 물질의 제1 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 3-차원 컴퓨터 모델과 상보적인 것인, 단계;를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 제1 층은 채널을 포함하는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제2 층의 적어도 하나의 표면 상의 텍스쳐는 다수의 간격이 있는 모양을 포함하는 것이고; 각각의 모양은 이웃한 모양과 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 것이고; 상기 다수의 간격이 있는 모양은 다수의 집단 내에 배열되고, 상기 각 집단 내의 상기 간격이 있는 모양은 약 10 nm 내지 약 200 ㎛의 평균 거리로 떨어져서 간격을 갖는 것이며; 모양의 인접한 집단은 각각 서로 간격을 두어서 중간의 구불구불한 통로를 획정하는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스터 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG) 또는 상기 중합체 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 층 및 제2 층은 폴리우레탄 및 폴리락트산의 공중합체 또는 폴리우레탄 및 폴리락트산-글리콜산의 공중합체를 포함하는 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생분해성 층인, 방법.
- 상처 위에 또는 내에 다층 상처 드레싱을 배치하는 단계;를 포함하는 방법으로서, 상기 다층 드레싱은 다음을 포함하는 것인 방법:
상처 드레싱에 사용될 때 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 겔 층; 및
상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 채널 및 상기 텍스쳐는 하나 이상의 방향으로 다층의 세포 성장을 촉진하는 것인, 제2층.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 겔 층 및 상기 제2 층은 각각이 서로 직접 접촉하는 것인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 겔 층은 가교된 층인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제2 층은 가교된 층인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제2 층은 열가소성 층인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 가교된 젤라틴을 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제1 층은 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 알지네이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제2 층은 젤라틴, 콜라겐, 키토산, 알지네이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스터 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG) 또는 상기 중합체 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 층은 폴리우레탄 및 폴리락트산의 공중합체 또는 폴리우레탄 및 폴리락트산-글리콜산의 공중합체를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 텍스쳐는 다수의 간격이 있는 모양을 포함하는 것이고; 각각의 모양은 이웃한 모양과 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 것이고; 상기 다수의 간격이 있는 모양은 다수의 집단 내에 배열되고, 상기 각 집단 내의 상기 간격이 있는 모양은 약 10 nm 내지 약 200 ㎛의 평균 거리로 떨어져서 간격을 갖는 것이며; 모양의 인접한 집단은 각각 서로 간격을 두어서 중간의 구불구불한 통로를 획정하는 것인, 방법.
- 상처 드레싱에 사용될 때 혈관신생을 촉진하는 채널을 포함하는 제1 겔 층으로서, 상기 제1 층은 제1 형(first type)의 성장 세포를 포함하는 것인, 제1 겔 층; 및
상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 채널 및 상기 제2 층은 제2 형의 성장 세포를 포함하는 것인, 제2 층;을 포함하는 물품.
- 제31항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 모두 동일한 겔을 포함하는 것인, 물품.
- 제31항에 있어서, 제1 층은 채널을 포함하고, 제1형의 성장 세포는 상기 채널 내에 존재하는 것인, 물품.
- 제31항에 있어서, 제2형의 성장 세포는 텍스쳐 상에 배치된 것인, 물품.
- 제31항에 있어서, 제1형의 성장 세포는 제2형의 성장 세포와 동일한 것인, 물품.
- 제35항에 있어서, 제1형의 성장 세포는 배아줄기세포, 성인 줄기 세포, 아세포, 복제세포, 수정된 난자, 태반 세포, 케라틴 세포, 기저 표피세포, 모간세포, 모근초세포(hair-root sheath cell), 표면상피세포, 기저 상피세포, 비뇨 상피세포(urinary epithelial cells), 침샘세포, 점액세포, 장액세포, 폰 에브너선 세포, 유선세포, 누선세포, 이도선세포, 에크린한선 세포, 대한선 세포, 몰샘 세포(Moll gland cell), 피부기름샘 세포, 보우만샘 세포(Bowman's gland cell), 브루너샘 세포, 정낭 세포, 전립선 세포, 쿠퍼샘 세포, 바르톨린선 세포, 리트레 샘 세포(Littre gland cell), 자궁 내막 세포, 기도 또는 소화관의 배상세포, 위의 점액세포, 위샘의 효소원세포, 위샘의 호산세포, 인슐린-생산하는 β 세포, 글루카곤-생산하는 α 세포, 소마토스타틴-생산하는 δ 세포, 췌장폴리펩티드-생산하는 세포, 췌장 간 세포, 소장의 파네스세포, 폐의 제2형 폐포세포, 폐의 클라라세포, 뇌하수체 전엽 세포, 뇌하수체 중엽 세포, 뇌하수체 후엽 세포, 소화관 또는 기도의 호르몬 분비 세포, 갑상선 세포, 부갑상선세포, 부신 세포, 생식선 세포, 신장의 방사구체 세포, 신장의 치밀반 세포, 신장의 흉막주위염 세포(peripolar cells), 신장의 혈관사이세포, 소장의 브러시보더 세포, 외분비선의 줄무늬관 세포(striated duct cell), 쓸개 상피 세포, 신장의 근위세관의 브러시보더 세포, 신장의 원위세관 세포, 원심성의 소관의 무섬모 세포(nonciliated cells of ductulus efferens), 정소상체의 주세포 (epididymal principal cells), 정소상체의 기저세포(epididymal basal cell), 간세포(hepatacytes), 지방 세포, 제1형 폐포세포(type I pneumocytes), 췌관세포, 땀샘의 민무늬관(nonstriated duct) 세포, 침샘의 민무늬관 세포, 유방의 민무늬관 세포, 신장 사구체의 벽세포, 신장 사구체의 다리세포, 헨레고리의 얇은 단편의 세포(cells of the thin segment of the loop of Henle), 수집관 세포, 정낭의 관세포, 전립선의 관세포, 혈관내피세포, 활막세포, 장막세포, 귀의 바깥림프공간에 늘어선 편평상피 세포(squamous cells lining the perilymphatic space of the ear), 귀의 내림프공간에 늘어선 세포(cells lining the endolymphatic space of the ear), 맥락층세포, 유막-지주막의 편평상피 세포, 눈의 속눈썹 상피세포, 각막상피 세포, 추진 기능을 갖는 섬모세포(ciliated cells having propulsive function), 에나멜아세포, 귀의 전정기관의 평평한 세미반달뼈 세포(planum semilunatum cells of the vestibular apparatus of the ear), 코르티기관의 치간세포, 섬유아세포, 혈액 채널의 주피세포, 척추사이원반의 수핵 세포(nucleus pulposus cell), 접착아세포, 백악세포, 상아질세포, 오돈토사이트(odontocytes), 연골세포, 조골세포, 골세포, 골전구 세포, 눈의 유리체의 유리체세포, 귀의 바깥림프공간의 별세포, 골격근세포, 심장근육세포, 평활근세포, 근상피세포, 적혈구, 거핵구, 단핵구, 결합조직 대식세포, 랑게르한스 세포, 파골세포, 수지상세포, 미세교세포, 호중구, 호산구, 호염기, 비만세포, 형질세포, 헬퍼 T 세포, 억제 T 세포, 킬러 T 세포, 면역글로빈 M, 면역글로빈 G, 면역글로빈 A, 면역글로빈 E, 킬러세포, 간상세포, 원추세포, 코르티기관의 내유모세포(inner hair cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외유모세포, 귀의 전정기관의 제1형 모세포, 귀의 전정기관의 제2형 모세포, 제2형 미뢰 세포, 후각 뉴런, 후각상피의 기저세포, 제1형 경동맥체 세포, 제2형 경동맥체 세포, 메르켈 세포, 촉각에 특화된 주요 감각 뉴런, 온도에 특화된 주요 감각 뉴런, 고통에 특화된 주요 감각 뉴런, 고유감각의 주요 감각 뉴런, 자율신경계의 콜린성 뉴런, 자율신경계의 아드레날린작동성 뉴런, 자율신경계의 펩타이드성 뉴런, 코르티기관의 내부 필러 세포(inner pillar cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외부 필러 세포, 코르티기관의 내부 지절골의 세포(inner phalangeal cells of the organ of Corti), 코르티기관의 외부 지절골의 세포(outer phalangeal cells of the organ of Corti), 보더세포, 헨센 세포(Hensen cell), 전정기관의 지지세포, 미뢰의 지지세포, 후각상피의 지지세포, 슈반 세포, 위성세포, 장의 신경교세포, 중추신경계의 뉴런, 중추신경계의 벌아교세포, 중추신경계의 희소돌기신경교, 전렌즈 상피세포(anterior lens epithelial cell), 렌즈 섬유 세포(lens fiber cell), 멜라닌세포, 망막 색소 상피 세포(retinal pigmented epithelial cell), 홍채 색소 상피 세포(iris pigment epithelial cell), 난원세포, 난모세포, 정모세포, 정원세포, 난소여포 세포, 세르톨리 세포, 및 흉선 상피 세포, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것인, 물품.
- 제31항에 있어서, 제1형의 성장 세포는 제2형의 성장 세포와 상이한 것인, 물품.
- 다음을 포함하는 다층의 상처 드레싱:
제1 겔 층으로서, 제1 층은 상처의 혈관신생을 촉진하는 3-차원 채널을 포함하고 천연 또는 합성의 생분해성 중합체를 포함하는 것인, 제1 겔 층; 및
상기 제1 겔 층과 접촉하는 제2 층으로서, 상기 제2층은 텍스쳐를 갖는 적어도 하나의 표면을 포함하고; 상기 텍스쳐의 방향은 세포 오리엔테이션 및 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 제2층.
- 제38항에 있어서, 상기 다층 상처 드레싱은 상처가 위치하는 환자의 해부조직에 상보적인 크기 및 기하학적 구조를 갖는 표면을 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 각각 서로 직접 접촉하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 열가소성 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생분해성 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생체 적합성 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제39항에 있어서, 상기 제1 층은 가교된 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제2 층은 가교된 층인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스터 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG) 또는 상기 중합체 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제1 층 및/또는 상기 제2 층은 폴리우레탄 및 폴리락트산의 공중합체 또는 폴리우레탄 및 폴리락트산-글리콜산의 공중합체를 포함하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 제38항에 있어서, 상기 제2 층의 적어도 하나의 표면 상의 텍스쳐는 다수의 간격이 있는 모양(spaced feature)을 포함하는 것이고; 각각의 모양은 이웃한 모양과 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 것이고; 상기 다수의 간격이 있는 모양은 다수의 집단(grouping) 내에 배열되고, 상기 각 집단 내의 상기 간격이 있는 모양은 약 10 nm 내지 약 200 ㎛의 평균 거리로 떨어져서 간격을 갖는 것이며; 모양의 인접한 집단은 각각 서로 간격을 두어서 중간의 구불구불한(tortuous) 통로를 획정하는 것인, 다층 상처 드레싱.
- 천연 또는 합성의 생분해성 중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계;
상기 제1 층 상에 중합성 물질의 제2 층을 형성하는 단계; 및
제2 층의 텍스쳐를 갖는 표면을 형성하는 단계로서, 상기 텍스쳐를 갖는 표면은 상처 드레싱에 사용될 때 방향성의 세포 성장을 촉진하도록 작용하는 것인, 단계;를 포함하는 방법으로서,
상기 제1층 및 제2 층은 적층가공 공정을 이용하영 형성되는 것인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 3-차원 프린팅 적층가공 공정을 이용하여 형성되는 것인, 방법.
- 제49항에 있어서,
상처가 위치하는 환자의 해부조직의 3-차원 컴퓨터 모델을 생성하는 단계; 및
중합성 물질의 제1 층을 형성하는 단계로서, 표면의 크기 및 기하학적 구조가 상기 3-차원 컴퓨터 모델과 상보적인 것인, 단계;를 추가로 포함하는, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 제1 층은 3-차원 채널을 포함하는 것인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 제2 층의 적어도 하나의 표면 상의 텍스쳐는 다수의 간격이 있는 모양을 포함하는 것이고; 각각의 모양은 이웃한 모양과 실질적으로 상이한 기하학적 구조를 갖는 것이고; 상기 다수의 간격이 있는 모양은 다수의 집단 내에 배열되고, 상기 각 집단 내의 상기 간격이 있는 모양은 약 10 nm 내지 약 200 ㎛의 평균 거리로 떨어져서 간격을 갖는 것이며; 모양의 인접한 집단은 각각 서로 간격을 두어서 중간의 구불구불한 통로를 획정하는 것인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 폴리락틱-글리콜산(PLGA), 폴리-카프로락톤 (PCL), 폴리락틱-글리콜산 및 폴리-카프로락톤의 공중합체 (PCL-PLGA copolymer), 폴리하이드록시-부티레이트-발레레이트 (PHBV), 폴리오르쏘에스터 (POE), 폴리에틸렌 옥사이드-부틸렌 테레프탈레이트 (PEO-PBTP), 폴리-D,L-락트산-p-디옥산온-폴리에틸렌 글라이콜 블록 공중합체 (PLA-DX-PEG) 또는 상기 중합체 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 것인, 방법.
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- 제49항에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층은 생분해성 층인, 방법.
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