KR20170134505A - 신장 및／또는 간 질환 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 그리고 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신장 및／또는 간 질환 치료용 조성물
본 발명은 신규 화합물, 그리고 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 및/또는 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 주로 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 개발되었으며, 본 출원과 관련하여 아래에서 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이 특정 사용분야에 국한되는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 걸친 선행 기술에 대한 논의는 선행 기술이 널리 공지되어 있거나 해당분야의 통상적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로서 고려되어서는 안될 것이다.
신장 질환은 다른 것들 중에서 면역학적(immunological), 물리적(mechanical), 대사적(metabolic) 및 약물 남용(toxic insult)을 포함하는 다양한 범주의 병인들로 구성된다[Hewitson, Fibrogenesis & Tissue Repair 2012, 5(Suppl 1):S14]. 병인에 상관없이 모든 만성 신장 질환 환자들은 경시적 신장 기능 감퇴를 보이고, 이로 말미암아 필연적으로 말기 신 부전(end-stage renal failure) - 평생 투석을 필요로 하거나 신장 이식이 필요한 상태에 이르게 된다[Hakim & Lazarus, Am J Kidney Dis 1989, 14:396-401]. 진행성 신장 기능 상실은 사구체경화증(glomerulosclerosis)의 발병과 연관되어 있을 뿐만 아니라, 간질 섬유증(interstitial fibrosis)의 발병과도 연관되어 있다. 간질 섬유증은, 세뇨관(renal tubule) 및 간질 모세관(interstitial capillary)의 파괴뿐만 아니라, 세포외 기질 단백질의 축적을 특징으로 한다[Fukagawa et al., Nephrol Dial Transplant 1999, 14:2793-2795]. 신장 섬유증은 증가된 전신성 혈관 저항(systemic vascular resistance)으로 말미암아 고혈압으로 이어질 수 있는데, 만성 신장 질환 환자들 중 85% ~ 95%에서는 고혈압도 동반된다고 보고되었다[Rao et al., Am J Kidney Dis. 2008, 51(suppl 2):S30-S37].
안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting-enzyme, ACE) 억제제 단독으로 처리되거나, 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARBs)와 함께 처리되면 신 부전의 진행 속도가 늦춰지는 것으로 확인되었지만, 이들 ACE 및 ARB는 신장 질환을 치유하지는 못한다, 즉 그것들은 기 발병된 섬유증을 퇴행시키지 못할 뿐만 아니라, 정상적인 조직의 구조(architecture)도 복구하지 못한다. 뿐만 아니라, ACE 억제제와 ARB는 부작용, 예컨대 저혈압(low blood pressure), 혈관신경부종(angioneurotic oedema), 고칼륨혈증(hyperkalaemia) 및 지속적인 마른기침(persistent dry cough)을 일으킬 수 있다.
간 질환은 유전될 수 있거나 간을 손상시키는 여러 요인들, 예컨대 비만, 당뇨병, 감염 및 알코올 중독에 의해 유발될 수 있다. 간 질환의 예들로서는 간염(hepatitis), 지방간 질환(fatty liver disease) 및 간경변(cirrhosis)을 포함한다.
지방간 질환에 있어서, 트리글리세라이드 지방의 거대한 액포들(vacuoles)이 지방증(steatosis)(즉, 세포 내 지질의 비정상적 체류)으로 말미암아 간 세포에 축적될 수 있다. 이러한 지방의 축적은 염증, 세포 사멸 및 흉터를 유발할 수 있다.
지방간 질환 및 기타 간 질환으로부터 유발되는 손상이 치료되지 않은 채 방치되면, 섬유증의 축적으로 이어질 수 있고, 이로 말미암아 간경변, 간 부전 및 문맥성 고혈압(portal hypertension)이 유발되고; 종종 간 이식이 필요한 상황에 이르게 된다.
간 섬유증에 대한 표준 치료법은 없다. 실험을 통한 연구들이 설치류에서의 섬유증 진행을 막기 위한 표적들을 규명한 바 있지만, 대부분 치료법의 효능은 인간에서 입증된 바가 없다[Bataller & Brenner, J Clin Invest. 2005, 115(2):209-18]. 현재, 치료법은 보통 간 섬유증의 원인을 치료하고, 간의 재생을 기다리는 것에 초점이 맞추어져 있다. 섬유증의 퇴행을 목표로 하는 치료법들은 보통 장기간 사용하기에는 독성이 지나치게 크거나(예를 들어, 코르티코스테로이드(corticosteroide), 페니실라민(penicillamine)), 또는 그 효능이 입증되어 있지 않다(예를 들어, 콜히친(colchicine)).
오늘날 간 지방 축적에 대한 약학적 치료법은 존재하지 않는다.
신장 질환 및/또는 간 질환을 예방 또는 치료하는 제제들이 필요한 실정이다. 구체적으로, 신장 및/또는 간 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키고, 기존의 신장 및/또는 간 섬유증을 감소시키며, 신세뇨관 세포 사멸을 예방, 경감 또는 지연시키고, 신장 및/또는 간에서 정상 조직의 구조를 회복시키고/회복시키거나, 간 지방 축적을 예방, 경감 또는 지연시키는 제제가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 혹은 유용한 대안을 제공하는 것이다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식:
Figure pct00001
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이며,
상기 식 중,
A는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
R1 내지 R9는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
Q는 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로, C0 - 6알킬 카복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 -OH 또는
Figure pct00004
이며;
여기에서, X가 -OH일 때, A는 비치환 페닐일 수 없다.
하나의 구현예에서, Q는 독립적으로 -CH3, -C(O)OH, -F, -NH2, -OH 및 -OCH3으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이다.
하나의 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다.
하나의 구현예에서, C0 - 6알킬 카복실산은 카복실산이다.
하나의 구현예에서, X는 -OH이다.
하나의 구현예에서, X는
Figure pct00005
이다.
하나의 구현예에서, 화합물은
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
및
Figure pct00009
,
또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 글루쿠로나이드, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 화합물은
Figure pct00010
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물이다.
다른 양태에 의하면, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 본 발명에 의한 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신장 질환 및/또는 간 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 본 발명에 의한 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 신장 질환 및/또는 간 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신장 질환 및/또는 간 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약제는 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시킨다.
하나의 구현예에서 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약제는 기존의 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증을 감소시킨다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약제는 신세뇨관 세포 사멸을 예방, 경감 또는 지연시킨다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약제는 간 지방 축적을 예방, 경감 또는 지연시킨다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약제는 신장 및/또는 간에서 정상 조직의 구조를 회복시킨다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 글루쿠로나이드, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
문맥상 달리 명확하게 요구하지 않는 한, 발명의 설명과 청구범위 전반에 걸쳐 "~를 포함한다(comprise)", "~를 포함하는(comprising)" 등과 같은 용어들은 배타적(exclusive) 의미 또는 열거적(exhaustive) 의미가 아닌 포괄적(inclusive) 의미로서 해석될 것이며; 다시 말해서, 상기 용어들은 "~를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다"의 의미로서 해석될 것이다.
도 1: P5, P8, P11, P22, P26, P40 및 P41의 합성 반응식.
도 2: 티아졸 피나콜 붕소 에스테르의 합성 반응식.
도 3: P9의 합성 반응식.
도 4: (2E)-3-[3'-(벤질옥시)-4-트리플루오로메탄 설포네이트-비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성 반응식.
도 5: P3, P46, P47, P48, P49 및 P50의 중간체들의 합성 반응식.
도 6: P3, P46, P47, P48, P49 및 P50의 합성 반응식.
도 7: P104의 합성 반응식.
도 8: 62.5 μM(흰색 바), 125 μM(회색 바) 또는 250 μM(검정색 바)의 시험 화합물들로 처리된 A10 혈관 평활근 세포에 있어서의 세포 임피던스.
도 9: 62.5 μM(흰색 바), 125 μM(회색 바) 또는 250 μM(검정색 바)의 시험 화합물들로 처리된 소 대동맥 내피 세포에 있어서의 세포 임피던스.
도 10: 시스-플라틴(5 ㎍/㎖) 처리 결과로 유발되는 세포독성으로부터 시험 화합물(30 μM)이 신세뇨관 세포를 구조하는 능력.
도 11: 수축기 혈압에 대한 시험 화합물들의 효과.
도 12: 5% 에탄올 음용 용액에 녹인 시험 화합물들로 처리하고 나서 4주 경과 후, 또는 음용 용액만으로 처리하고 나서 4주 경과 후, SHR에 2.2% 염 식이 시 신장에서의 섬유증에 대한 시험 화합물들의 효과.
도 13: 5% 에탄올 음용 용액에 녹인 시험 화합물들(500 pmol/㎏/분)로 처리하고 나서 4주 경과 후 18주령 SHR, 또는 음용 용액만으로 처리하고 나서 4주 경과 후 18주령 SHR(18주 대조군)에 있어서 간 섬유증.
도 14: 대조군 래트(A) 뿐만 아니라, P8 (B), P9 (C) 및 P26 (D)로 처리된 래트로부터의 문맥관들을 보이는, Masson 트리크롬 염색된 조직 절편들.
도 15: 음용 용액에 녹인 시험 화합물로 처리하고 나서 4주 경과 후, 또는 음용 용액만으로 처리하고 나서 4주 경과 후, SHR에 2.2% 염 식이 시 간에서의 지방 축적에 대한 시험 화합물들의 효과.
도 16: A10 혈관 평활근 세포 내 세포 임피던스와, 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 섬유증 수준의 비교.
도 17: 소 대동맥 내피 세포의 세포 임피던스와, 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 섬유증 수준의 비교.
도 18: 시스-플라틴 유도 세포독성으로부터 신 근위 세뇨관 세포의 구조(rescue)와, 시험 화합물들로 처리된 SHR 신장 섬유증 수준의 비교.
도 19: 소 대동맥 내피 세포의 세포 임피던스와, 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 지방 함량 수준의 비교.
본 발명은 신장 질환 및/또는 간 질환의 치료에 효과적인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키고, 기존의 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증을 감소시키며, 신세뇨관 세포 사멸을 예방, 경감 또는 지연시키고, 신장 및/또는 간에서 정상 조직의 구조를 회복시키며/회복시키거나, 간 지방 축적을 예방, 경감 또는 지연시키는 데에 효과적인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 하기 화학식:
Figure pct00013
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물로 나타내며,
상기 식 중,
A는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
R1 내지 R9는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
Q는 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 -OH 또는
Figure pct00016
이고;
여기에서, X가 -OH일 때, A는 비치환 페닐일 수 없다.
하기 화합물들은 본 발명의 화합물들의 구체적이되 비 제한적인 예들이다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬(alkyl)"이란 용어는 단독으로 사용될 때 또는 조합되어 사용될 때 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알킬의 예들로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시(alkoxy)"란 용어는 단독으로 사용될 때 또는 조합되어 사용될 때 산소에 결합된 알킬을 의미하는데, 여기에서 상기 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 예들로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로(halo)"란 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "하이드록시(hydroxy)"란 용어는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노(amino)" 또는 "아민(amine)"이란 용어는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "카복실산(carboxylic acid)"이란 용어는 -C(O)OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "글루쿠로나이드(glucuronide)"란 용어는 글루쿠론산이 글리코시드 결합을 통해 화합물에 결합되어 있는 화합물들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 축약어 Me, Et, Ph, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 유기 화학 업계의 숙련된 유기 화학자에 의해 사용되는 축약어의 더욱 포괄적인 목록들은 "Journal of Organic Chemistry" 각 권의 제1호에 있으며; 그 목록은 통상 "Standard List of Abbreviations"이라는 표제 하에 하나의 표로서 제시되어 있다. 상기 목록에 포함된 축약어들과, 유기 화학 업계의 숙련된 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 축약어들은 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 기하학적 형태 또는 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위에 속하는 바와 같은 시스- 및 트랜스-이성질체들, (R)- 및 (S)-거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, (d)-이성질체들, (i)-이성질체들, 이것들의 라세미 혼합물들, 그리고 이것들의 기타 혼합물들을 포함하는 이러한 모든 화합물들을 고려한다. 이와 같은 이성질체들 모두와, 이것들의 혼합물들도 본 발명에 포함되어야 한다.
예를 들어, 만일 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되면, 해당 거울상이성질체는 비대칭적 합성(asymmetric synthesis), 또는 키랄 보조기(chiral auxiliary)를 이용한 유도체화(derivatization)에 의해 제조될 수 있고, 이로부터 생성되는 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기는 절단되어, 소정의 순수 거울상이성질체들이 제공된다. 대안적으로, 부분입체이성질체 염들이 적당한 광학 활성 산이나 염기를 이용하여 생성된 다음, 이와 같이 생성된 부분입체이성질체가 당 업계에 널리 공지된 분별 결정화(fractional crystallization) 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분리되면, 순수 거울상이성질체들이 회수될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질들, 시약들, 그리고 종래의 합성 절차들을 사용하여, 예를 들어 하기에 기술된 바와 같은 일반적인 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 아니면 이의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응들에 있어서, 그 자체는 공지되어 있지만, 본원에는 예시되지 않은 변형 예들이 사용되는 것 또한 가능하다.
화합물 합성 방법들은 알려진 것 이외에, 예를 들어 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) by Micheal B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) and Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) by Francis A. Carey and Richard J. Sunberg; and Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) by Peter G. M. Wuts]에 기술된 널리 정립된 방법들을 기반으로 한다.
본 발명은 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 고려한다. "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이란 용어는, 산 부가 염과 염기 부가 염 모두를 포함하고, 생물학적 효능 및 유리 염기나 유리 산의 특성들은 보유하면서, 생물학적이거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 또는 유기 산이나 염기로 생성되고, 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 현장에서(in situ) 제조될 수 있거나, 또는 자체의 유리 염기 또는 산 형태들을 가지는 정제 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산이나 염기와 별도로 반응시킨 후, 이처럼 생성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기존의 신장 및/또는 간 질환을 치료하는 것 이외에도, 신장 및/또는 간 질환의 발병 위험이 있는 대상체에 예방 차원에서 사용될 수 있다. 신장 섬유증 발병 위험군에 속하는 대상체의 예들로서는, 신장이 손상되었거나 만성 신징 질환을 앓는 대상체, 당뇨병을 앓는 대상체, 또는 암 화학요법에 사용된 약물(예컨대, 다우노루비신(daunorubicin), 시스플라틴(cisplatin))을 투여를 받은 대상체, 악성 종양(예컨대, 골수종(myeloma) 및 림프종(lymphoma))의 유전적 소인(Alport 증후군, 다낭포성 신장 질환(Polycystic kidney disease), 역류 신장병증(reflux nephropathy))이 있는 대상체, 감염(Hep B 및 Hep C), 경조증(hypomania) 치료를 위한 약물(리튬)의 투여를 받은 대상체, 이식 거부를 보이는 대상체(사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus)에 대한 거부 반응을 보이는 대상체), 관절염 병태를 보이는 대상체(NSAID, 페니실라민, 금), 그리고 중금속, 예컨대 납 및 카드뮴에 노출된 대상체를 포함한다. 간 섬유증 발병 위험군에 속하는 대상체의 예들은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, 만성 알코올 중독, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염 혈색소증(primary sclerosing cholangitis hemochromatosis), 지방 간 질환, 간 뇌병증, 간 지방 축적, 담석증(gallstone), 암 또는 급성 간 손상 대상체를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "예방(prophylactic)"이란 용어는, 특히 신장 질환 및/또는 간 질환 위험군에서 신장 질환 및/또는 간 질환의 발병을 예방하거나 이의 진행을 지연시키는 데에 사용되는 치료가 포함되어야 한다. 예방 치료를 받을 수 있는 대상체는 이미 초기 신 부전 및/또는 간 부전의 징후들을 보일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "섬유증(fibrosis)"이란 용어는, 장기나 조직에 과도한 섬유성 결합 조직들이 형성되는 것을 지칭한다.
모든 장기는 정상적인 기능을 위한 특이적이되 상이한 조직들의 배열(구조)을 필요로 한다. 질환 및/또는 섬유증의 누적은 장기의 기능 부전 또는 저하를 유발할 수 있다. 그러므로, 정상 조직 구조의 회복은 장기로 하여금 자체의 정상적 기능을 다시 발휘할 수 있도록 만든다.
본 발명은 또한 허용 가능한 약학적 부형제들과 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 고려한다. 본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"란 용어는, 조성물의 약학적으로 허용 가능한 임의의 비활성 성분을 의미한다. 당 업계에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 부형제로서는 희석제(diluent), 완충제(buffer), 결합제(binder), 윤활제(lubricant), 붕해제(disintegrant), 발색제(colorant), 항산화제(antioxidant)/보존제(preservative), pH-조정제(pH-adjuster) 등을 포함한다. 부형제는 최종 제형의 소정의 물리적 양태(예를 들어, 소정의 경도(hardness)와 파쇄성(friability)을 가지는 정제를 제조함에 있어서는 신속하게 분산되고 용이하게 연하 가능한 점 등)를 기반으로 선택된다. 섭취 후 이 조성물로부터의 활성 성분의 소정의 방출 속도 또한 부형제 선택에 중요한 역할을 한다. 약학 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 액체 제형, 지연 방출형 또는 지속 방출형, 패치, 흡입, 비강 스프레이 등과 같은 임의의 제형의 형태를 포함할 수 있다. 고려되는 약학 조성물의 물리적 형태와 함량은 제약학 분야의 숙련자들에 의해 제형화될 수 있는 통상의 제제들로서, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000] 및 유사한 제약 책자 및 매뉴얼에 기술된 바와 같이 잘 정립된 원리와 조성을 바탕으로 한다.
예를 들어, 화합물 또는 조성물이 경구 투여되는 경우, 이 화합물 또는 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 제형화될 수 있거나; 또는 화합물 또는 조성물이 비경구 투여되는 경우, 이 화합물 또는 조성물은 (정맥 내, 근육 내 또는 피하) 주사제, 점적 주입 제제 또는 좌제로서 제형화될 수 있다. 안과용 점막 경로에 의한 적용의 경우, 이 화합물 또는 조성물은 점안액 또는 안 연고로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있고, 원한다면 활성 성분은 임의의 종래 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제(corrigent), 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)이 인간 및 동물에게 약제로서 투여될 때, 화합물(들)은 그 자체로서 제공될 수 있거나, 아니면 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 예를 들어, 0.1% 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
사용되어야 할 화합물의 용량과 투여 빈도 또한 소정의 반응이 유도되도록 개업의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
비록 용량은 증상, 환자의 연령 및 체중, 치료 또는 예방될 장애의 성질과 중증도, 약물의 투여 경로 및 형태에 따라서 달라질 것이지만, 일반적으로 본 발명의 화합물의 1일 용량 0.0001 ㎎ 내지 200 ㎎이 성인 환자에 적합한 유효량일 수 있으며, 이 용량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있다.
본 방법에 의해 치료될 "환자(patient)" 또는 "대상체(subject)"는 인간 또는 비-인간 대상체를 의미할 수 있다.
치료 방법과 관련하여 대상 화합물의 "유효량(effective amount)"이란, 소정의 용량 투여 요법의 일환으로서 적용될 때 특정 장애의 치료 또는 예방을 위한 임상학적으로 허용 가능한 기준에 따른 이익을 제공하는, 제제 중 치료제의 양을 지칭한다.
이하, 본 발명은 구체적인 조성물과 이의 사용 방법을 기술하는, 구체적이되 제한적이지 않은 실시 예들을 참고로 하여 더욱 상세히 기술될 것이다. 그러나, 구체적인 절차, 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 오로지 본 발명을 예시하기 위해서 포함됨이 이해될 것이다. 이와 같은 상세한 설명은 상기 제시된 바와 같은 본 발명의 개념에 관한 광범위한 기술을 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: P5 , P8 , P11 , P22 , P26 , P40 및 P41 의 합성
P5, P8, P11, P22, P26, P40 및 P41을 제조하기 위해 사용된 합성 경로를 도 1에 나타내었다. 우선, 3-하이드록시신남산을 에스테르화하여 에스테르(1)을 제조하고, 이후 이를 수소화하여 프로피온산에틸(2)을 제조하였으며, 이를 브롬으로 처리하여 브롬화아릴(3)을 수득하였다. 브롬화아릴(3)과 3-벤질옥시페닐보론산 간 Suzuki 교차 결합 반응을 통해 비페닐(4)을 생성한 후, 암모니아를 사용하여 아미노 분해 반응을 수행하여 아미드(5)를 수득하였다. 화합물(5)와 N-페닐트리플아미드를 반응시켜 아릴 트리플레이트(6)를 생성하고, 이 아릴 트리플레이트를 추후 티오아니솔/TFA로 처리하여 아릴 트리플레이트(7)를 수득하였다.
아릴 트리플레이트(7)와 적당한 아릴보론산/에스테르 간 일련의 Suzuki 교차 결합 반응으로 P5, P8, P11, P22, P26, P40 및 P41을 제조하였다. 아릴 트리플레이트(7)와 적당한 보론산/에스테르 간 Suzuki 교차 결합 반응의 결과들을 하기 표 1에 요약하였다.
[표 1]
Figure pct00022
Figure pct00023
P40을 합성하기 위해, 이에 필요한 티아졸 피나콜 붕소 에스테르(9)를 제조할 필요가 있었다. 따라서, 2,4-디메틸티아졸을 브롬화하여 5-브로모-2,4-디메틸티아졸(8)을 제조하고, 이를 추후 금속화시키고 피나콜 이소프로폭시 붕소 에스테르로 처리하여 티아졸 피나콜 붕소 에스테르(9)를 제조하였다(도 2).
(E)-에틸 3- (3-하이드록시페닐)아크릴레이트(1)의 제조
에탄올(600 ㎖) 중 (E)-3-(3-하이드록시페닐)아크릴산(60.70 g, 370.0 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산(6 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 18시간 동안 상온에서 가열하였다. 에탄올을 회전 증발에 의해 제거한 다음, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 이중 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척한 후, 농축하여 건조하였다. 그 다음, 고온의 오일을 디클로로메탄과 헵탄으로 분말화하였다. 이로부터 생성된 고체를 여과로 수집하여, (E)-에틸 3-(3-하이드록시페닐)아크릴레이트(1)(62.77 g, 88%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. mp 63.8 - 65.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H, 3 J trans 16 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J 7.6 Hz), 7.14 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (d,1H, 3 J trans 16 Hz), 5.97 (br s, 1H), 4.38 (q, 2H, J 7.1 Hz), 1.44 (t, 3H, J 7.1 Hz).
에틸 3-(3- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (2)의 제조
에탄올(260 ㎖) 중 10% 탄소에 담지된 팔라듐(50 %wt 물) 및 (E)-에틸 3-(3-하이드록시페닐)아크릴레이트(1)(62.62 g, 326.0 mmol)을 3회분을 수소 140 psi에서 1시간 동안 오토클레이브 안에서 교반하였다. 이 3회분을 화합시키고, Celite를 통해 여과한 다음, 에탄올로 철저히 세척하였다. 여과물을 농축하여 에틸 3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트(2)(63.23 g, 100%)를 연한 갈색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 3H), 4.24 (q, 2H, J 7.1 Hz), 3.00 (t, 2H, J 7.5 Hz), 2.72 (t, 2H, J 7.5 Hz), 1.34 (t, 3H, J 7.1 Hz).
에틸 3-(2- 브로모 -5- 하이드록시페닐 ) 프로파노에이트 (3)의 제조
무수 DCM(500 ㎖) 중 3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트(2)(50.0 g, 0.258 mol) 및 탄산칼슘(33.5 g, 0.335 mol)의 격렬하게 교반된 혼합물에, 브롬(13.25 ㎖, 0.258 mol)을 2 시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 여기에 물(60 ㎖) 중 메타중아황산나트륨(12.5 g, 65.79 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 건조한 다음, 여과 및 농축하여 에틸 3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로파노에이트(3)(69.27 g, 98%)을 연한 갈색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J 3.0 Hz), 6.58 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.28 (s, 1H), 4.12 (q, 2H, J 7.2 Hz), 2.96 (t, 2H, J 7.5 Hz), 2.62 (t, 3H, J 7.5 Hz), 1.22 (q, 3H, J 7.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 155.6, 140.6, 133.6, 117.5, 115.6, 114.3, 61.3, 34.3, 31.5, 14.2. EIMS: m/z 실측치: M+· 272.0028, C11H13BrO3는 272.0043을 요구함. EIMS: m/z 272 (M+·, 5%), 193 (86), 165 (100).
에틸 3-(3'- 벤질옥시 -4- 하이드록시 -[1,1'-비페닐]-2-일) 프로파노에이트 (4)의 제조
디메톡시에탄(650 ㎖) 중 에틸 3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로파노에이트(3)(35.0 g, 128.0 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(3.50 g, 3.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 15분 더 교반하였다. 여기에 탄산칼륨(200 ㎖, 0.40 mmol) 2 M 수용액을 첨가하고 나서, 3-베닐옥시페닐보론산(35.0 g, 154.0 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하여, 2 M 염화수소산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고 나서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 한번 더 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 농축하여 조(crude) 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 Celite 상에 예비 흡수시키고 나서, 헵탄 중 DCM의 구배(50% → 100% DCM)로 용리시키고, 이후 다시 DCM 중 에틸 아세테이트의 구배(2% → 6% 에틸 아세테이트)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행하고 농축하여 물질(47.6 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 DCM 및 헵탄으로부터 재결정화시켜 에틸 3-(3'-(벤질옥시)-4-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(4)(38.47 g, 80%)를 연황색 고체로서 3회분으로 수득하였다; mp 85.7 - 87.2℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, 2.6 Hz), 6.70 (dd, 1H, 8.2, 2.6 Hz), 5.43 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.86 (t, 2H, J 8.1 Hz), 2.39 (t, 2H, J 8.1 Hz), 1.18 (t, 3H, J 7.1 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.7, 158.7, 155.4, 142.9, 139.5, 137.2, 134.4, 131.5, 129.4, 128.8, 128.1, 127.7, 122.4, 116.1, 115.9, 113.6, 113.5, 70.2, 60.8, 35.5, 28.6, 14.3. EIMS: m/z 실측치: M+· 376.1658, C24H24O4는 376.1669를 요구함. EIMS: m/z 376 (M+·, 24%), 91 (100).
3- (3'-벤질옥시-4-하이드록시- [1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아미드(5)의 제조
에틸 3-(3'-(벤질옥시)-4-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(4)(30.0 g, 79.80 mmol), 메탄올(150 ㎖) 및 30% 수성 암모니아(450 ㎖)를 상온에서 1주일 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 조 물질을 DCM 및 헵탄으로부터 재결정화시켜 3-(3'-(벤질옥시)-4-하이드록시-[1,1'-비페닐-2-일]프로판아미드(5)(12.8 g, 46%)를 무색의 정사각형 판상체로서 수득하였다; mp 119.5 - 120.5℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (br s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (t, 2H, J 7.1 Hz), 7.31 (q, 2H, J 7.6 Hz), 7.23 (br s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J 7.6 Hz), 6.73 (br s, 1H), 6.71 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.64 (dd, 1H, J 8.2, 2.5 Hz), 5.12 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J 7.7 Hz), 2.21 (t, 2H, J 7.7 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.4, 158.7, 155.9, 143.0, 139.3, 137.2, 133.9, 131.6, 129.5, 128.8, 128.2, 127.7, 122.3, 116.3, 116.2, 113.8, 113.6, 70.2, 36.8, 29.2. EIMS: m/z 실측치: M+· 347.1515, C22H21NO3은 347.1516을 요구함. EIMS: m/z 347 (M+·, 19%), 91 (100).
2-(3-아미노-3- 옥소프로필 )-3'-( 벤질옥시 )-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로 메탄설포네이트(6)의 제조
DCM(100 ㎖) 중 3-(3'-(벤질옥시)-4-하이드록시-[1,1'-비페닐-2-일)프로판아미드(5)(8.0 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 N-페닐트리플아미드(8.21 g, 23.0 mmol)를 첨가한 다음, 다시 트리에틸아민(3.2 ㎖, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 분리 깔때기에 옮겨 담고, 물(2회)과 염수로 세척하고 농축하여 갈색의 오일을 수득하였다. 조 오일을 Celite상에 예비 흡수시킨 다음, DCM 중 에틸 아세테이트의 구배(0% → 25% 에틸 아세테이트)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행하였다. 유사 분획들을 화합하고, DCM 및 헵탄으로부터 재결정화시켜 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(6)(10.73 g, 65%)을 무색의 침상체로서 수득하였다; mp 104.0 -106.0℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.23 (d, 1H, J 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J 8.4, 2.6 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.89 (t, 2H, J 7.9 Hz), 2.21 (t, 2H, J 7.9 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.9, 158.9, 148.9, 142.2, 141.2 (2개의 신호가 일치함), 136.9, 132.0, 129.8, 128.8, 128.3, 127.7, 122.0, 121.8, 119.2, 118.9 (d, J320.6 Hz) 115.8, 114.4, 70.2, 36.3, 28.8. EIMS: m/z 실측치: M+· 479.1004, C23H20F3NO5 32S는 479.1009를 요구함. EIMS: m/z 479 (M+·, 7%), 91 (100).
2-(3-아미노-3- 옥소프로필 )-3'- 하이드록시 -[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로 메탄설포네이트(7)의 제조
트리플루오로아세트산(10 ㎖) 중 티오아니솔(5.05 ㎖, 43.0 mmol) 및 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(6)(10,29 g, 22.0 mmol)을 상온에서 2일 동안 마개가 장착된 플라스크 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 냉각한 다음, 얼음물에 부은 후, 분리 깔때기에 옮겨 담았다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척한 다음, 농축 건조하였다. 조 물질을 Celite 상에 예비 흡수시킨 후, 헵탄 중 DCM의 구배(50%, 75% 및 100% DCM)로 용리시키고, 이후 다시 DCM 중 메탄올의 구배(1% → 5% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행하였다. 깨끗한 물질을 함유하는 분획들을 합한 다음, 농축하고 나서, 메탄올 및 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정화시켜 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(6.19 g, 74%)을 무색의 침상체로서 수득하였다; mp 126.2 - 127.3℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 6.86 - 6.66 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J 8.1 Hz,), 2.28 (t, 2H, J 8.1 Hz,). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.0, 157.3, 148.3, 142.2, 141.9, 140.7, 131.7, 129.5, 121.4, 119.6, 118.8, 116.7, 115.8, 114.6, 35.5, 28.0. EIMS: m/z 실측치: M+· 389.0533, C16H14F3NO2 32S는 389.0539를 요구함. EIMS: m/z 389 (M+·, 32%), 211 (60), 197 (100).
3-(3'- 하이드록시 -4-(피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아미드 ( P5 )의 제조
톨루엔(10 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(0.50 g, 1.29 mmol), 피리딘-3-보론산(0.20 g, 1.60 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(3.0 ㎖, 3.0 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.10 g, 0.09 mmol)을 첨가하고 나서, 트리플레이트 출발 물질 모두가 소모될 때까지 85℃에서 반응 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 2 M 염화수소산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들이 분리되었다. 유기층을 TLC에 의해 검사한 결과, 극소량의 원하는 생성물이 함유되었음이 확인되어 이를 따라내었다. 수성층을 염기화한 다음, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다(2회). 화합한 유기층들을 물과 염수로 세척한 다음, 농축 건조하여 크림색 고체(260 ㎎)를 수득하였다. 조 물질을 Celite 상에 예비 흡수시킨 다음, DCM 중 메탄올의 구배(0% → 10% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행하였다. 깨끗한 물질을 함유하는 분획들을 화합한 다음, DCM 및 메탄올로부터 재결정화한 결과, 3-(3'-하이드록시-4-(피리딘-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P5)(0.09 g, 21%)를 무색의 고체로서 수득하였다; mp 196 - 198℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H, J 2.0, 7.9 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.78 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.33 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.4, 157.1, 148.4, 147.6, 141.9, 141.3, 139.4, 136.0, 135.4, 134.0, 130.4, 129.3, 127.4, 124.3, 123.8, 119.6, 115.8, 114.1, 36.1, 28.1. EIMS: m/z 실측치: M+· 318.1358, C20H18N2O2는 318.1363을 요구함. EIMS: m/z 318 (M+·, 92%), 273 (38), 259 (100). HPLC 순도(40% ACN / H2O, 264 ㎚): 98.90%.
3-(3'- 하이드록시 -4-(티오펜-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아미드 ( P8 )의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(10 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(0.32 g, 0.82 mmol), 티오펜-3-보론산(0.132 g, 1.03 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.056 g, 0.05 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(2.0 ㎖, 2.0 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 메탄올의 구배(0% → 5% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)에 의해 정제하였다. 깨끗한 물질을 함유하는 분획들을 합한 다음, DCM 및 메탄올로부터 재결정화시켜 3-(3'-하이드록시-4-(티오펜-3-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P8)(0.13 g, 50%)을 베이지색 고체로서 수득하였다; mp 211 - 212℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J 7.9 Hz), 6.80 - 6.68 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J 7.9 Hz), 2.30 (t, 2H, J 7.9 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.4, 157.1, 142.2, 141.3, 140.2, 139.0, 134.2, 130.1, 129.3, 127.0, 126.6, 126.2, 123.7, 120.8, 119.7, 115.8, 113.9, 36.2, 28.2. EIMS: m/z 실측치: M+· 323.0964, C19H17NO2 32S는 323.0975를 요구함. EIMS: m/z 323 (M+·, 100%), 305 (36), 277 (53), 264 (64). HPLC 순도(40% ACN / H2O, 274 ㎚): 99.78%.
3-(4-(푸란-3-일)-3'- 하이드록시 -[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아미드 ( P11 )의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(10 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(0.50 g, 1.29 mmol), 푸란-3-보론산(0.18 g, 1.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.10 g, 0.09 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(2.5 ㎖, 2.50 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 메탄올의 구배(0% → 10% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)로 정제하고, DCM 및 메탄올로부터 재결정화시켜 3-(4-(푸란-3-일)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P11)(0.23 g, 58%)을 베이지색 고체로서 수득하였다; mp 191-192℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 7.9 Hz), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J 8.3 Hz), 2.29 (t, 2H, J 8.3 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.4, 157.1, 144.3, 142.2, 140.1, 139.2, 139.0, 130.9, 130.0, 129.2, 126.0, 125.6, 123.1, 119.6, 115.8, 113.9, 108.7, 36.1, 28.1. EIMS: m/z 실측치: M+· 307.1204, C19H17NO3는 307.1203을 요구함. EIMS: m/z 307 (M+·, 100%), 248 (50). HPLC 순도(40% ACN / H2O, 265 ㎚): 99.33%.
3-(3'- 하이드록시 -4-(1H- 피라졸 -4-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P22)의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(10 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(0.50 g, 1.29 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.47 g, 1.61 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.10 g, 0.09 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(3.0 ㎖, 3.00 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 메탄올의 구배(0% → 20% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)에 의해 정제하였다. 이 물질을 DCM 중 에틸 아세테이트의 구배(50% → 100% 에틸 아세테이트)로 용리시키고, 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배(1% → 5% 메탄올)로 용리시키는 방사상 크로마토그래피로 더 정제하여 3-(3'-하이드록시-4-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P22)(0.10 g, 26%)를 베이지색 결정으로서 수득하였다; mp 161.5 - 163.2℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J 7.9 Hz), 6.79 - 6.67 (m, 4H), 2.78 (t, 2H, J 7.9 Hz), 2.29 (t, 2H, J 7.9 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.6, 157.1, 142.4, 139.0, 138.9, 136.3, 131.9, 130.1, 129.2, 125.5 (2개의 신호가 일치함), 122.8, 121.0, 119.7, 115.9, 113.8, 36.2, 28.2. EIMS: m/z 실측치: M+· 307.1314 C18H17N3O2는 307.1315를 요구함. EIMS: m/z 307 (M+·, 100%), 248 (57). HPLC 순도(35% ACN / 0.1% TFA, 270 ㎚): 99.08%.
3-(3'- 하이드록시 -4-(피리미딘-5-일)-[1,1-비페닐]-2-일) 프로판아미드 ( P26 )의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(20 ㎖) 및 에탄올(4 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(1.00 g, 2.58 mmol), 피리미딘-5-보론산(0.40 g, 3.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.20 g, 0.18 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(6.0 ㎖, 6.00 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 메탄올의 구배(0% → 7.5% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)로 정제한 후(2회), 메탄올로부터 재결정화시켜 3-(3'-하이드록시-4-(피리미딘-5-일)-[1,1-비페닐]-2-일)프로판아미드(P26)(0.17 g, 20%)을 연한 레몬색 고체로서 수득하였다; mp 191.9 - 193.5℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.37 -2.13 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.4, 157.24, 157.18, 154.7 (2개의 신호가 일치함), 142.1, 141.7, 139.6, 133.1, 132.7, 130.5, 129.3, 127.4, 124.4, 119.6, 115.8, 114.2, 36.0, 28.1. EIMS: m/z 실측치: M+· 319.1310, C19H17N3O2는 319.1315를 요구함. EIMS: m/z 319 (M+·, 70%), 274 (48), 260 (100). HPLC 순도(40% ACN / H2O, 265 ㎚): 99.87%.
5- 브로모 -2,4-디메틸티아졸(8)의 제조
DCM(200 ㎖) 중 2,4-디메틸티아졸(23.37 g, 0.207 mol) 및 탄산칼슘(26.90 g, 270 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에, DCM(100 ㎖) 중 브롬(11.10 ㎖, 217 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 3시간 경과 후 반응을 TLC(DCM)로 검사한 결과, 반응이 종료되지 않았다. 이 반응을 종료시키기 위해서 DCM(2 × 20 ㎖) 중 브롬(2 × 3.00 ㎖, 117.10 mmol) 2부(portion)를 더 첨가하여야 했다. 물(60 ㎖) 중 메타중아황산나트륨(16.0 g, 84.17 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 여기에 물을 더 넣어준 다음, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 옮겨 담았다. 층들이 분리되고, 수성층을 DCM으로 한번 더 추출하였다. 합한 유기층들을 1 M 탄산나트륨 용액으로 세척하고(2회), 다시 물로 세척하고 농축하여 5-브로모-2,4-디메틸티아졸(8)(38.40 g, 97%)을 연한 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
2,4-디메틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)티아졸(9)의 제조
THF(20 ㎖) 중 5-브로모-2,4-디메틸티아졸(8)(5.00 g, 26.0 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.24 g, 1.3 mmol)의 용액을, 마그네슘 조각들(0.65 g, 26.8 mmol)이 담겨있는 플라스크에 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃로 4시간 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각하고 나서, 두 번째 반응 플라스크에 장착된 캐뉼러를 통해 적하 깔때기에 옮겨 담았다. 그 다음, 0℃에서 THF(10 ㎖) 중 이소프로필피나콜보레이트(5.30 ㎖, 26.00 mmol) 용액에 그리나르 시약(Grignard reagent)을 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨 다음, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 10℃로 냉각하고 나서, 여기에 아세트산(1.03 ㎖, 25.50 mmol)을 천천히 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7로 만들었다. 회전 증발에 의해 용매를 제거한 다음, 여기에 에틸 아세테이트을 첨가하였으며, 추후 이를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 오일을 Celite 상에 예비 흡수시킨 후, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배(0% → 30% 에틸 아세테이트)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획들을 합하고 농축하여 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(9)(1.65 g, 26%)를 연황색 오일로서 수득하였고, 이를 추후 고화시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.4, 163.2, 84.1, 24.9, 19.1, 17.6 (1개의 신호는 관찰되지 않음). EIMS: m/z 실측치: M+· 239.1143, C11H18NO2 11B32S는 239.1146을 요구함. EIMS: m/z 239 (M+·, 66%), 224 (45), 182 (37), 139 (53), 71 (100).
3-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-3'- 하이드록시 -[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아 미드(P40)의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(20 ㎖) 및 에탄올(4 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(1.00 g, 2.58 mmol), 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(0.76g, 3.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.24 g, 0.21 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(6.0 ㎖, 6.00 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배(0% → 5% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)로 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화시켜 3-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P40)(0.23 g, 26%)을 황색 결정으로서 수득하였다; mp 196.6 - 199.4℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 6.81 - 6.69 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J 7.8 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (t, 2H, J 7.8 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.3, 162.5, 157.2, 146.7, 141.8, 140.8, 139.2, 130.7, 130.4, 130.1, 129.3, 129.1, 126.2, 119.6, 115.8, 114.1, 35.9, 27.9, 18.7, 16.0. EIMS: m/z 실측치: M+· 352.1230, C20H20N2O2 32S는 352.1240을 요구함. EIMS: m/z 352 (M+·, 100%), 334 (41), 293 (35). HPLC 순도(35% ACN / 0.1% TFA, 256 ㎚): 98.64%.
3-(4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3'- 하이드록시 -[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판 아미드(P41)의 제조
P5의 방법에 따라서, 톨루엔(10 ㎖) 및 에탄올(2 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(7)(0.50 g, 1.29 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산(0.23 g, 1.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.10 g, 0.09 mmol) 및 수성 탄산나트륨(1 M)(2.5 ㎖, 2.50 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을 DCM 중 메탄올의 구배(0% → 5% 메탄올)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)로 정제한 후, DCM으로부터 재결정화시켜 3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P41)(0.15 g, 33%)을 연한 레몬색 고체로서 수득하였다; mp 203 - 204℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 6.81 - 6.70 (m, 4H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.3, 165.1, 158.2, 157.1, 142.0, 140.5, 139.0, 130.0, 129.3, 129.2, 128.8, 126.2, 119.6, 115.8, 115.7, 114.0, 35.9, 27.9, 11.4, 10.6. EIMS: m/z 실측치: M+· 336.1459, C19H17N3O2는 336.1468을 요구함. EIMS: m/z 실측치: M+· 336.1459, C20H20N2O3는 336.1468을 요구함. EIMS: m/z 336 (M+·, 86%), 292 (100). HPLC 순도(40% ACN / H2O, 275 ㎚): 97.36%.
실시예 2: P9 의 합성
P5, P8, P11, P22, P26, P40 및 P41을 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 도 3에 나타내었다. 요약하면, 보호 아릴 트리플레이트(10)을 제조하기 위해 N-페닐트리플아미드와의 반응 후, 티오아니솔/TFA 처리에 의해, 비페닐 에스테르(4)로부터 아릴 트리플레이트 에스테르(11)을 제조하였다. 아릴 트리플레이트 에스테르(11)과 피롤 간 팔라듐 촉매화된 교차 결합 반응을 수행하여 원하는 테라릴 화합물(12)을 수득하였으며, 추후 이를 아미노 분해시켜 P9를 수득하였다.
에틸 3-(3'-( 벤질옥시 )-4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(10)의 제조
화합물(6)을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라서, (100 ㎖) 중 에틸 3-(3'-(벤질옥시)-4-하이드록시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(4)(8.0 g, 21.00 mmol), N-페닐트리플아미드(8.21 g, 23.00 mmol) 및 트리에틸아민(3.2 ㎖, 23.00 mmol)으로부터 제조하였다. 조 물질을, 용리시키면서 실리카 겔의 플러그에 통과시켜 정제하여 에틸 3-(3'-(벤질옥시)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(10)(정량적 수율)을 다음 단계에 사용되기에 충분한 순도를 가진 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 - 7.23 (m, 7H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J 7.2Hz), 2.90 (t, 2H, J 7.9 Hz), 2.39 (t, 2H, J 7.9 Hz), 1.18 (t, 3H, J 7.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 172.6, 158.9, 148.9, 142.4, 141.2, 141.1, 137.0, 132.0, 129.8, 128.8, 128.3, 127.7, 123.7, 121.9, 121.8, 119.1, 115.8, 114.4, 70.3, 60.8, 34.9, 28.4, 14.3. EIMS: m/z 실측치: M+· 508.1160, C25H23F3O6 32S는 508.1162를 요구함. EIMS: m/z 508 (M+·, 10%), 91 (100).
에틸 3-(3'- 하이드록시 -4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(11)의 제조
화합물(7)을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라서, TFA(10 ㎖) 중 에틸 3-(3'-(벤질옥시)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(10)(10.67 g, 21.0 mmol) 및 티오아니솔(5 ㎖, 42.62 mmol)로부터 제조하였다. 조 물질을 Celite 상에 예비 흡수시킨 다음, 헵탄 중 DCM의 구배(50% → 100% DCM)로 용리시키는 크로마토그래피(DCVC)를 수행한 후, DCM 및 헵탄으로부터 재결정화시켜 에틸 3-(3'-하이드록시-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(11)(4.84 g, 55%)을 무색의 각기둥체로(prism)로서 수득하였다; mp 90.8 - 91.9℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.07 (q, 2H, J 7.2 Hz), 2.95 (t, 2H, J 7.9 Hz), 2.44 (t, 2H, J 7.9 Hz), 1.19 (t, 3H, J 7.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.0, 155.9, 148.9, 142.2, 141.3, 140.9, 132.0, 130.0, 121.8, 121.6, 119.0 (q, J=321.2 Hz) 119.2, 116.2, 115.0, 61.1, 35.1, 28.5, 14.3. EIMS: m/z 실측치: M+· 418.0690, C18H17F3O6 32S는 418.0692를 요구함. EIMS: m/z 418 (M+·, 100%), 373 (38), 211 (61), 197 (82).
에틸 3-(3'- 하이드록시 -4-(1H-피롤-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일) 프로파노에이 트(12)의 제조
1,4-디옥산(4.5 ㎖)이 담겨있는 오븐-건조된 μW 바이알(2 ㎖ ~ 5 ㎖)을 10분 동안 탈기한 다음, 여기에 Pd2(dba)3(0.07 mmol, 66 ㎎), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(DavePhos)(0.07 mmol, 28 ㎎) 및 K3PO4(1.1 mmol, 228 ㎎)를 첨가한 후, 이를 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 에틸 3-(3'-하이드록시-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(11)(300 ㎎, 0.72 mmol) 및 피롤(4.30 mmol, 298 ㎕)을 첨가하고 나서, 이 바이알을 밀봉한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트:PE(3:7)로 용리시키는 소형 실리카 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 DCVC(에틸 아세테이트:PE(5:95) → 에틸 아세테이트:PE(1:4)로 용리)로 정제하여 에틸 3-(3'-하이드록시-4-(1H-피롤-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(12)(159 ㎎, 72%)를 황색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 8.4, 2.4 Hz), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 6.84 - 6.72 (m, 3H), 6.28 (m, 2H), 4.02 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J 7.1 Hz). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d 4 ) δ 174.7, 158.6, 143.7, 141.4, 140.9, 140.8, 132.4, 130.6, 121.8, 121.6, 120.1, 118.9, 117.3, 117.1, 111.5, 61.7, 36.2, 29.8, 14.6. EIMS: m/z 실측치: M+· 335.1510, C21H21NO3는 335.1516을 요구함. EIMS: m/z 335 (M+·, 100%).
3-(3'- 하이드록시 -4-(1H-피롤-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일) 프로판아미드 ( P9 )의 제조
에틸 3-(3'-하이드록시-4-(1H-피롤-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로파노에이트(12)(145 ㎎, 0.43 mmol)를 메탄올(4 ㎖)에 용해한 다음, 여기에 30% 수성 암모니아(2.5 ㎖)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 추가의 암모니아(1 ㎖)를 첨가한 후, 24시간 경과 후 다시 추가로(1 ㎖) 첨가하였다. 16시간 더 계속 교반한 다음, 여기에 에틸 아세테이트(20 ㎖)과 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 분배시키고, 유기상은 건조시키고, 용매는 증발시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올에 용해한 후, 숯을 넣어 탈색을 수행하였으며, 반응물을 따뜻한 필터 페이퍼로 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 일정 시간이 경과한 후 생성된 고체를 수집하고 나서, 이를 냉 메탄올로 세척하여 3-(3'-하이드록시-4-(1H-피롤-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판아미드(P9)(81 ㎎, 61%)를 백색의 결정으로서 수득하였다; mp 221 - 224℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (br s, 1H); 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H, J 2.4, 8.4 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 4H), 6.28 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.31 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.3, 157.1, 141.7, 140.1, 139.0, 138.5, 130.7, 129.3, 119.7 (2개의 신호가 일치함), 118.9, 116.9, 115.9, 114.0, 110.4, 35.9, 28.2. EIMS: m/z 실측치: M+· 306.1355, C19H18N2O2는 306.1363을 요구함. EIMS: m/z 306 (M+·, 28%), 288 (100). HPLC 순도(35% ACN / 0.1% TFA, 270 ㎚): 99.33%.
실시예 3: 중간체 (2E)-3-[3'-( 벤질옥시 )-4- 트리플루오로메탄설포네이트 -비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드의 합성
중간체 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)-4-트리플루오로메탄설포네이트-비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드를 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 도 4에 나타내었다.
(2E)-3-(2- 브로모 -5- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 에노산의 제조
피페리딘(1.47 ㎖)을, 피리딘(150 ㎖) 중 4-브로모-3-포르밀-페놀(25.0 g, 0.124 mol) 및 말론산(15.53 g, 0.149 mol)의 혼합물에 첨가한 다음, 이를 4시간 동안 환류 가열하였다. 염화수소산(2M, 500 ㎖)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 잠시 냉각한 다음, 진한 염화수소산(33%, 약 50 ㎖ ~ 100 ㎖)으로 산성화하여 pH를 1 ~ 2로 조정하였다. 현탁액을 약 10℃로 냉각하고 나서, 고체를 진공 여과로 수집한 다음, 이를 염화수소산(2M, 60 ㎖)으로 세척한 후, 18시간 동안 진공 하에 건조하였다. 1H NMR에 의해 확인되는 바에 의하면, 이 조 물질은 물과 염화수소산피리딘을 함유하고 있었고, 이를 에틸 아세테이트(1.3 L) 중에 취한 다음, 염화수소산으로 세척하고 나서(2 M, 2 × 750 ㎖), 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과물을 농축하고 건조하여 표제 화합물(23.63 g, 0.0972 mol, 78%)을 회색의 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 12.62 (br. s., 1 H) 9.91 (s, 1 H) 7.76 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=16.0 Hz, 1 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.9% ; LCMS [M+H]+ = 242.9, [M-H]- = 242.0. 1H NMR 분석에 의해 확인된 미지의 불순물 약 2 mol% ~ 5 mol%.
(2E)-3-(2- 브로모 -5- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 엔아미드의 제조
0℃에서 염화옥살릴(16 ㎖, 0.19 mol)을, 디클로로메탄(200 ㎖) 및 디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 중 (2E)-3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-에노산(23.50 g, 0.0967 mol)의 현탁액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고 나서, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 염화옥살릴(16 ㎖, 0.19 mol)을 더 첨가한 다음, 이를 5시간 동안 환류 가열한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하여 조 산 염화물 중간체를 수득하였다.
이 조 산 염화물을 1,4-디옥산(100 ㎖) 중에 용해한 다음, 1,4-디옥산(200 ㎖) 중 암모니아 수용액(28%, 68 ㎖, 1.12 mol)에 부었다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하기 전, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 회색의 고체를 수득하였다. 상기 회색의 고체를 염화수소산(1 M, 200 ㎖) 중에 현탁하고 나서, 진공 여과에 의해 수집한 다음, 염화수소산(1 M, 60 ㎖) 및 물(60 ㎖)로 세척한 후, 회전 증발기(70℃) 상에서 45분 동안 건조하고 나서, 고 진공 하에 4시간 동안 건조하여 조 표제 화합물(30.51 g)을 회색의 분말로서 수득하였고, 1H NMR 분석에 의해 확인되는 바에 의하면 이 분말 중에는 미지의 불순물이 섞여있었다. 상기 물질의 일부(29.6 g)를 에틸 아세테이트(500 ㎖) 중에 교반하고 나서, 여과하였으며, 이때 필터 케이크를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하고 건조하여 표제 화합물을 연갈색 분말(21.73 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 9.89 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=15.7 Hz, 1 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 95.3%; LCMS [M+H]+ = 244.1, [M+Na]+ = 264.0.
(2E)-3-[3'-( 벤질옥시 )-4- 하이드록시비페닐 -2-일] 프로프 -2- 엔아미드의 제조
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.21 g, 10.5 mmol)을 첨가하기 전, 물(60 ㎖), 톨루엔(160 ㎖) 및 에탄올(100 ㎖)의 혼합물 중 (2E)-3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-엔아미드(10.00 g, 41.31 mmol), 3-벤질옥시페닐보론산(12.22 g, 53.58 mmol) 및 탄산칼륨(17.34 g, 0.125 mol)의 혼합물에 10분간 질소를 발포하고, 이 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 잠시 냉각한 후, 물(200 ㎖)로 희석하고 나서, 염화수소산(2 M, 약 400 ㎖, pH: 0 ~ 1)을 첨가하여 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 300 ㎖). 합한 유기 추출물들을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과하였다. 여과물을 농축하여 건조한 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산 10% → 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(14.37 g, 101%)을 갈색의 고체 폼(solid foam)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 9.71 (s, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 4 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 5.12 (s, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 88.2%; LCMS [M+H]+ = 346.2, [M-H]- = 344.1. 1H NMR 분석에 의해 확인된 미지의 불순물 14 mol% 및 에틸 아세테이트 약 11 wt%.
(2E)-3-[3'-( 벤질옥시 )-4- 트리플루오로메탄설포네이트 -비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드의 제조
N-페닐 비스(트리플루오로-메탄설폰아미드)(16.35 g, 45.77 mmol)를 조금씩(portionwise) 1분에 걸쳐, 얼음 수조에서 냉각된 아세토니트릴(200 ㎖) 중 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)-4-하이드록시비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드(14.27 g, 41.33 mmol) 및 탄산칼륨(11.63 g, 84.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 여기에 실리카 겔을 첨가한 후, 이 혼합물을 농축하고 나서, 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산 10% → 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(15.95 g, 81%)을 연갈색 고체 폼으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.78 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 3 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.11 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 95.0%; LCMS [M+H]+ = 478.1. 1H NMR 분석에 의해 확인되는 소량의 불순물.
실시예 4: P3 , P46 , P47 , P48 , P49 및 P50 의 중간체들의 합성
P3, P46, P47, P48, P49 및 P50의 중간체들을 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 도 5에 나타내었다.
물(3 ㎖), 톨루엔(8 ㎖) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물 중 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)-4-트리플루오로메탄설포네이트-비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드(1 당량), 페닐보론산(1.3 당량) 및 탄산칼륨(3 당량)의 혼합물에 5분 동안 질소를 발포하고 나서, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.1 당량)을 첨가한 다음, 80℃ ~ 90℃에서 밀봉된 바이알 내에서 가열하거나 TLC, LCMS 및/또는 HPLC에 의해 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)-4-트리플루오로메탄설포네이트-비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드가 남아있지 않을 때까지 질소 대기 하에서 응결기로 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 나서, 실리카 상에 흡착시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산 10% → 100% 구배)로 정제하여 원하는 조 화합물을 수득하였다. 일부 화합물은 추가 정제가 필요하였으며, 이에 대해서는 하기에 기술하였다.
하기 화합물들이 이와 같은 과정에 의해 제조되었다:
3'-[(1E)-3-아미노-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일]-3"- 벤질옥시 -1,1':4,1"-터페닐-3-카복실산
Figure pct00024
HPLC 및 LCMS 분석에 의하여 확인되는 바에 따르면 조 표제 화합물(243 ㎎)은 산화트리페닐포스핀을 함유하고 있었다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 50% → 100% 구배, 이후 메탄올/디클로로메탄 0% → 20% 구배)로 추가 정제하여 표제 화합물(112 ㎎, 16%)을 백색의 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 13.18 (br. s., 1 H) 8.26 (t, J=1.56 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 7 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 6.77 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 5.16 (s, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 94.5%; LCMS [M+H]+ = 450.1, [M+Na]+ = 472.1. 1H NMR 분석에 의해 확인되는 기타 소량의 불순물 및 에틸 아세테이트 약 2 wt%.
(2E)-3-(3- 벤질옥시 -4"- 플루오로 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00025
회백색의 고체 폼(215 ㎎, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=7.8, 657 Hz, 1 H) 7.28 - 7.53 (m, 11 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.09 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 5.12 - 5.20 (m, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 83.7%; LCMS [M+H]+ = 424.2, [M+Na]+ = 446.2. 1H NMR 분석에 의해 확인되는 기타 미지의 불순물 약 10 mol% 및 에틸 아세테이트 약 3%.
(2E)-3-(3- 벤질옥시 -4"-니트로-1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00026
HPLC 및 LCMS 분석에 의하면 조 표제 화합물은 산화트리페닐포스핀과 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드를 함유하고 있었다. 2회의 플래시 크로마토그래피 분리(실리카, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 50% → 100% 구배)에 의해 더 정제한 결과, 표제 화합물(158 ㎎, 22%)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 8.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.07 (m, J=8.6 Hz, 3 H) 7.87 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 4 H) 7.41 (s, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.11 (dd, J=8.2, 1.96 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 95.9%; LCMS [M+H]+ = 452.3, [M+Na]+ = 473.2 .
(2E)-3-(3- 벤질옥시 -3"- 메틸 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00027
백색의 고체 폼(272 ㎎, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 4 H) 7.37 - 7.44 (m, 5 H) 7.33 (m, J=7.0 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.09 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 97.7%; LCMS [M+H]+ = 420.3, [M+Na]+ = 442.3. 1H NMR 분석에 의해 확인되는 소량의 불순물 및 에틸 아세테이트 약 4wt%.
(2E)-3-(3- 벤질옥시 -3"- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00028
회백색 고체 폼(485 ㎎, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 9.58 (br. s., 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 4 H) 7.39 - 7.46 (m, 4 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 4 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 5.17 (s, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 89.3%; LCMS 444.2 = [M+Na]+. 1H NMR 분석에 의해 확인되는 미지의 불순물 16 mol% 및 에틸 아세테이트 약 7wt%.
(2E)-3-(3- 벤질옥시 -3"- 메톡시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00029
조 표제 화합물(456 ㎎, 68%)은 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드 및 산화트리페닐포스핀을 함유하고 있었다. 이를 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 20% → 100% 구배)로 더 정제하여 (2E)-3-[3'-(벤질옥시)비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드를 함유하는 조 표제 화합물(361 ㎎)을 수득하였다. 예비 HPLC(C18, 물 중 아세토니트릴(+0.1% TFA) 30% → 90%)로 더 정제하여 표제 화합물(218 ㎎, 32%)을 무색의 유리질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 7.94 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 4 H) 7.37 - 7.44 (m, 5 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.09 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.4%; LCMS [M+H]+ = 436.3, [M+Na]+ = 458.3.
실시예 5: P3 , P46 , P47 , P48 , P49 및 P50 의 합성
P3, P46, P47, P48, P49 및 P50을 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 도 6에 나타내었다.
활성탄에 담지된 팔라듐(10% wt/wt, 벤질옥시-터페닐 유도체 100 ㎎ 당 10 ㎎)을, 에틸 아세테이트 또는 메탄올(5 ㎖ ~ 15 ㎖) 및 트리에틸아민(에틸 아세테이트 또는 메탄올 1 ㎖당 100 ㎕) 중 벤질옥시-터페닐 유도체(1 당량) 용액에 첨가한 다음, 이를 수소 풍선 하에 놓아둔 후, TLC, HPLC 및/또는 LCMS에 의해 반응이 종료되었음이 확인될 때까지 환류 가열하였다. 각각의 화합물에 대해 워크-업(work-up) 및 정제 과정에 차이를 두었으며, 이에 대하여 하기에 기술하였다.
하기 화합물들이 본 방법에 의해 제조되었다.
3'-(3-아미노-3- 옥소프로필 )-3"- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -3-카복실산(P47)
Figure pct00030
반응 혼합물을 냉각한 다음, 염화수소산(2 M, 10 ㎖)과 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석한 후, Celite를 통해 여과하고 나서, 이 Celite 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 × 20 ㎖). 여과물에 염화수소산(2 M, 20 ㎖)을 첨가한 후, 유기층을 수집하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 30 ㎖). 합한 유기 추출물을 농축하여 표제 화합물을 조 형태로 수득하였다. 이 물질을 메탄올:디클로로메탄으로 세척한 후(1:3, 3 × 0.5 ㎖), 진공 하에 건조하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(41 ㎎, 47%)을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.65 (br. s., 1 H) 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 6.77 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 6.72 (br. s., 2 H) 2.84 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.31 (t, J=8.6 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 97.4%; LCMS [M+H]+= 362.2 [M+Na]+ = 384.2.
3-(4"- 플루오로 -3- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P3 )
Figure pct00031
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 수반되는 혼합물을 염화수소산(2 M, 15 ㎖)과 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 나서, Celite를 통해 여과한 다음, 이 Celite 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 × 20 ㎖). 여과물에 추가의 염화수소산(2 M, 20 ㎖)을 첨가한 후, 유기층을 수집하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 20 ㎖). 합한 유기 추출물들을 농축하고 나서, 여기에 디클로로메탄(2 ㎖)을 첨가하여 잔류물을 결정화하였다. 이 혼합물을 농축하여 조 표제 화합물(75 ㎎)을 회백색 분말로서 수득하고, 이를 추후 에탄올로 세척하고(3 × 0.5 ㎖) 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(30 ㎎, 37%)을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.15 - 7.27 (m, 3 H) 6.65 - 6.83 (m, 4 H) 2.82 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.30 (t, J=8.0 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 97.6%; LCMS [M+H]+ = 336.2, [M+Na]+ = 358.1.
3-(4"-아미노-3- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P49 )
Figure pct00032
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 수반되는 혼합물을 염화암모늄(포화, 30 ㎖)과 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 나서, Celite를 통해 여과한 다음, 이 Celite 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 × 20 ㎖). 여과물의 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 30 ㎖). 합한 유기 추출물들을 황산마그네슘 상에서 건조 후 농축한 결과, 회백색 분말(67 ㎎)을 수득하였다. 이 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산 30% → 100% 구배)로 정제한 후, 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물(41 ㎎, 37%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.6 Hz, 3 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.68 - 6.79 (m, 4 H) 6.65 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 2.79 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.28 (t, J=7.8 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 100.0%; LCMS [M+H]+ = 333.2, [M+Na]+ = 355.2.
3-(3- 하이드록시 -3"- 메틸 -1,1':4'1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P46 )
Figure pct00033
반응 혼합물을 냉각한 후, 염화수소산-디에틸에테르로 (pH 4~6으로) 산성화하고 나서, 여기에 실리카를 첨가한 다음, 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산 10% → 100% 구배)로 정제하여 원하는 화합물을 제조하였다. 이 물질을 미세한 분말로 분쇄한 후, 진공 하에 2일 동안 건조시켜 표제 화합물(109 ㎎, 55%)을 백색의 고체 폼으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H) 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 4 H) 6.64 - 6.84 (m, 4 H) 2.83 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.30 (t, J=7.8 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.9%; LCMS [M+H]+ = 332.3 [M+H]+, [M+Na]+ = 354.2.
3-(3,3"- 디하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P48 )
Figure pct00034
반응 혼합물을 염화수소산(2 M, 5 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석한 다음, Celite를 통해 여과한 후, 이 Celite 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 × 20 ㎖). 여과물을 염화수소산(2 M, 20 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 30 ㎖). 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 농축하고 나서, 예비 HPLC(C18, 물 중 아세토니트릴(+0.1% TFA) 20% → 70% 구배)에 의해 정제하고 나서, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(24 ㎎, 15 %)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (br. s., 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 4 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.65 - 6.81 (m, 5 H) 2.81 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.29 (t, J=7.8 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 96.8%; LCMS [M+H]+ = 334.2, [M+Na]+ = 356.1.
3-(3- 하이드록시 -3"- 메톡시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P50 )
Figure pct00035
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 염화수소산(2 M, 10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석한 다음, Celite를 통해 여과한 후, 이 Celite 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 × 30 ㎖). 여과물을 염화수소산(2 M, 25 ㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 30 ㎖). 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음, 농축하여 백색 분말을 얻고, 이후 이 분말을 분쇄하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(90 ㎎, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (br. s., 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 5 H) 6.95 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H) 6.67 - 6.84 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 2.83 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.31 (t, J=8.0 Hz, 2 H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.4%; LCMS [M+H]+ = 348.2, [M+Na]+ = 370.2.
실시예 6: P1 , P6 및 P33 의 합성
P1, P6 및 P33을 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 하기에 기술하였다.
결합 과정 A
Figure pct00036
20㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물/에탄올/톨루엔(1:2:3, 0.05 M)의 용액 중 2-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3'-벤질옥시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.0 당량), 보론산(1.3 당량) 및 탄산칼륨(3.0 당량)의 혼합물을 채웠다. 상기 용액에 질소를 5분 동안 발포한 다음, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(10 mol%)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밀봉하여 마이크로웨이브 반응기 내 110℃에 3시간 동안 넣어 두었다. TLC 및/또는 LCMS에 의해 확인되는 바에 따라서 출발 물질이 소모되었을 때, 이 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔 상에 흡수시킨 후, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 하기 화합물들을 수득하였다.
(2E)-3-(3"- 플루오로 -3- 벤질옥시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00037
(2E)-3-(3"-플루오로-3-벤질옥시-1,1':4',1"-터페닐-2'-일)프로프-2-엔아미드(0.300 g, 68%)를 회백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.47 -7.44 (m, 3H), 7.44 -7.40 (m, 3H), 7.40 -7.37 (m, 2H), 7.36 -7.32 (m, 3H), 7.04 -7.00 (m, 1H), 6.99 -6.97 (m, 1H), 6.96 -6.93 (m, 1H), 6.45 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 5.42 (br. s., 2H), 5.10 (s, 2H); LCMS[M+H]+ = 424.2, [M+Na]+ = 446.1. 소량의 불순물이 1H NMR에 의해 검출됨.
(2E)-3-[3'- 벤질옥시 -4-(피리딘-4-일)비페닐-2-일] 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00038
(2E)-3-[3'-벤질옥시-4-(피리딘-4-일)비페닐-2-일]프로프-2-엔아미드(0.150 g, 70%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.50 -7.43 (m, 3H), 7.43 -7.30 (m, 5H), 7.04 -7.00 (m, 1H), 6.99 -6.96 (m, 1H), 6.96 -6.92(m, 1H),6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 2H), 5.10 (s, 2H);LCMS[M+H]+ = 407.15, [M+Na]+ = 429.2. 소량의 불순물이 1H NMR에 의해 검출됨.
(2E)-3-(3",5"- 디플루오로 -3- 벤질옥시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로프 -2- 엔아미드
Figure pct00039
(2E)-3-(3",5"-디플루오로-3-벤질옥시-1,1':4',1"-터페닐-2'-일)프로프-2-엔아미드(0.090 g, 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.42 -7.32 (m, 4H), 7.18 -7.13 (m, 2H), 7.02 (ddd, J= 0.9, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.98 -6.95 (m, 1H), 6.95 -6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.45 (br. s., 2H), 5.10 (s, 2H);LCMS[M+H]+ = 442.1, [M+Na]+ = 464.2. 소량의 불순물이 1H NMR에 의해 검출됨.
수소화 과정 A
Figure pct00040
활성탄에 담지된 팔라듐(10% wt/wt, (벤질옥시)-1,1':4',1"-터페닐-2'-일)프로프-2-엔아미드 유도체 100 ㎎ 당 10 ㎎)을, 에틸 아세테이트 또는 메탄올(5 ㎖ ~ 15 ㎖) 및 트리에틸아민(에틸 아세테이트 또는 메탄올 1 ㎖당 100 ㎕) 중 (벤질옥시)-1,1':4',1"-터페닐-2'-일)프로프-2-엔아미드 유도체(1 당량)의 용액에 첨가하고, 이를 수소 풍선하에 놓아두었다. TLC, HPLC 및/또는 LCMS에 의해 확인되는 바에 따라서 반응이 종료될 때까지(24시간 ~ 48시간) 이 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 반응 혼합물을 HPLC 나일론 시린지 필터를 통해 여과시키고, 농축하고 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 하기 화합물들을 수득하였다.
3-(3"- 플루오로 -3- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일) 프로판아미드 ( P1 )
Figure pct00041
P1(0.105 g, 58%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 -7.50 (m, 4H), 7.27 -7.17 (m, 4H), 6.80 -6.70 (m, 4H), 2.86 -2.79 (m, 2H), 2.33 -2.29 (m, 2H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.28%, LCMS [M+H]+ = 336.1, [M+Na]+ = 358.1.
3-[3'- 하이드록시 -4-(피리딘-4-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P6 )
Figure pct00042
P6(0.080 g, 64%)을 연황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.12 -8.06 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.28 -7.21 (m, 3H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.77 -6.71 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 7.0, 8.9 Hz, 2H);HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 >99%; LCMS [M+H]+ = 319.2.
3-(3",5"- 디플루오로 -3- 하이드록시 -1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일)프로판아미드(P33)
Figure pct00043
P33(0.090 g, 75%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.51 -7.44 (m, 2 H), 7.27 -7.19 (m, 4 H), 6.79 (ddd, J= 1.0, 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 6.77 -6.72 (m, 2 H), 6.72 -6.69 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 7.0, 8.9 Hz, 2 H), 2.33 (dd, J= 7.1, 8.9 Hz, 2 H);HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.83%; LCMS[M+H]+ = 354.1, [M+Na]+ = 376.1.
실시예 7: P38 , P42 , P43 , P44 및 P45 의 합성
P38, P42, P43, P44 및 P45를 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 하기에 기술하였다.
2-(3-아미노-3- 옥소프로필 )-3'- 하이드록시비페닐 -4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00044
산화백금(10 wt/wt%, 기질 100 ㎎당 10 ㎎)을, 에탄올(250 ㎖) 중 2-[(1E)-3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3'-벤질옥시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(5.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 이를 수소 풍선하에 놓아두고, LCMS에 의해 확인되는 바에 따라서 반응이 종료될 때까지(24시간) 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하면서 HPLC 나일론 시린지 필터를 통해 여과한 후 농축하고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(2.6 g, 64%)를 연한 핑크색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 -7.33 (m, 1H), 7.33 -7.30 (m, 1H), 7.27 -7.22 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 6.74 -6.71 (m, 1H), 6.69 -6.67 (m, 1H), 2.82 -2.75 (m, 2H), 2.30 -2.23 (m, 2H).
3-[3'- 하이드록시 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P38 )
Figure pct00045
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 톨루엔(8 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 용액 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.35 g, 0.899 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-일-5-보론산(0.17 g, 1.35 mmol) 및 탄산칼륨(0.37 g, 2.69 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 5분 동안 질소를 발포하고, 이후 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(10 mol%, 0.103 g, 0.089 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 이를 마이크로웨이브 반응기 내 120℃에 4시간 동안 넣어두었다. 이를 냉각하면서, 물(10 ㎖), 2 M 염화수소산(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 × 10 ㎖). 합한 유기상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축한 후, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 P38(0.045 g, 16%)을 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.27 -7.21 (m, 3H), 6.81 -6.76 (m, 2H), 6.76 -6.71 (m, 2H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.33 -2.25 (m, 2H); HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 96.07 %; LCMS [M+H]+ = 322.20.
3-[4-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-3'- 하이드록시비페닐 -2-일]프로판아미드(P42)
Figure pct00046
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물(10 ㎖) 및 1,4-디옥산(1 ㎖)의 용액 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.50 g, 1.28 mmol), tert-부틸(4-보론산 피나콜 에스테르)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.50 g, 1.54 mmol) 및 탄산세슘(0.83 g, 2.56 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 후, 디클로로메탄(O)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mol%, 0.105 g, 0.128 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기 내 80℃에 96시간 동안 넣어두었다. 이를 냉각하면서, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 이를 2 M 염화수소산(20 ㎖)으로 세척하였다. 수성 상들을 화합하고 나서, 추후 pH 1로 더 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 × 50 ㎖). 합한 유기상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하고, 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 분쇄함으로써 디클로로메탄/클로로포름으로부터 더 정제하여 P42를 회백색 고체(0.030 g, 7%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.25 -7.19 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.78 -6.73 (m, 2 H), 6.73 -6.70 (m, 2 H), 2.78 (t, J =7.8 Hz, 2 H), 2.30 -2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 6 H); HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 96.21 %;LCMS[M+H]+ = 336.20.
3-[3'- 하이드록시 -4-(3- 메틸티오펜 -2-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P43 )
Figure pct00047
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물(1 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)의 용액 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.50 g, 1.28 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(메틸)티오펜-2-일]-1,3,2-디옥사보롤란(0.35 g, 1.54 mmol) 및 탄산세슘(1.25 g, 3.84 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 다음, 여기에 디클로로메탄(O)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mol%, 0.105 g, 0.128 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기 내 130℃에 9시간 동안 넣어두었다. 이를 냉각하면서, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시킨 후, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 원하는 생성물과 출발 물질의 85:15 혼합물로서 황색 고체(0.260 ㎎)를 수득하였다. 이 물질(0.2 g)을 테트라하이드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 용액을 얼음 수조 내에서 0℃로 냉각하였다. 여기에 플루오르화 테트라-n-부틸암모늄(5.93 ㎖, THF 중 1 M 용액, 5.93 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 만들고 나서, 60시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(20 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 1 M 염화수소산(10 ㎖), 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하고, 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄/메탄올로부터 추가로 결정화하여 P43(0.055 g, 28%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.27 -7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 -6.69 (m, 4H), 2.83 -2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 2H); HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 97.08 %; LCMS [M+H]+= 338.2, [M+Na]+ = 360.1.
3-[3'- 하이드록시 -4-(4- 메틸티오펜 -3-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P44 )
Figure pct00048
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물(1 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)의 용액 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.50 g, 1.28 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(메틸)티오펜-3-일][1,3,2]디옥사보롤란(0.35 g, 1.54 mmol) 및 탄산세슘(1.25 g, 3.84 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 후, 디클로로메탄(O)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mol%, 0.105 g, 0.128 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기 내 130℃에 7.5시간 동안 넣어두었다. 이를 냉각하면서, 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시킨 후, 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 황색의 고체를 수득하였다. 이 물질을 분쇄함으로써 디클로로메탄으로부터 더 정제하여 P44(0.110 g, 25%)를 백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m, 2H), 7.26 -7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 -6.70 (m, 4H), 2.83 -2.76 (m, 2H), 2.31 -2.24 (m, 5H); HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 98.31%; LCMS [M+H]+ = 338.15, [M+Na]+= 360.10.
3-[3'- 하이드록시 -4-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P45 )
Figure pct00049
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물(1 ㎖) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)의 용액 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.25 g, 0.642 mmol), tert-부틸 3-메틸-4-(보론산 피나콜 에스테르)-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.30 g, 0.96 mmol) 및 탄산세슘(0.42 g, 1.28 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 후, 디클로로메탄(O)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mol%, 0.052 g, 0.064 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기 내 80℃에 12시간 동안 넣어두었다. 이를 냉각하면서, 여기에 물(10 ㎖)을 첨가하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 10 ㎖). 합한 유기상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고 나서, 2 M 염화수소산(20 ㎖)으로 세척하였다. 수성의 산성 층을 따로 분리해 놓고 나서, 생성된 침전물을 여과로 분리하여 표제 화합물(0.060 g, 29%)을 연황색 결정체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 4H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 7.1, 8.9 Hz, 2H), NH 및 OH는 보이지 않음; HPLC(물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 97.39 %; LCMS [M+H]+ = 322.20.
실시예 8: P4 의 합성
P4를 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 하기에 기술하였다.
(2E)-3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -1-일)-3'-벤질옥시비펜-2-일]프로프-2-엔아미드
Figure pct00050
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 1,4-디옥산(15 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-벤질옥시비페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.00 g, 2.10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.69 g, 2.73 mmol) 및 아세트산칼륨(0.62 g, 6.30 mmol)을 채웠다. 이 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 후, 디클로로메탄(O)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(20 mol%, 0.343 g, 0.42 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 바이알을 밀봉한 다음, 마이크로웨이브 반응기 내 130℃에 5시간 동안 넣어두었다. 이 혼합물을 냉각하면서, 실리카 겔 상에 흡수시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 황색의 검(gum)을 수득하였다. 이 물질을 분쇄에 의해 디클로로메탄으로부터 더 정제하여 (2E)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-벤질옥시비펜-2-일]프로프-2-엔아미드(0.650 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.13 -8.08 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.46 -7.44 (m, 1H), 7.44 -7.42 (m, 1H), 7.40 -7.30 (m, 5H), 6.99 (ddd, J = 0.9, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.94 -6.92 (m, 1H), 6.92 -6.88 (m, 1H), 6.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.08 (s, 2H), 1.37 (s, 12H); LCMS [M+H]+ = 456.2, [M+Na]+ = 478.2
3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -1-일)-3'- 하이드록시비펜 -2-일]프로판아미드
Figure pct00051
산화백금(10 wt/wt%, 기질 100 ㎎당 10 ㎎)을, 에탄올(15 ㎖) 중 (2E)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-벤질옥시비펜-2-일]프로프-2-엔아미드(0.30 g, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선하에 두고 나서, 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키면서, HPLC 나일론 시린지 필터로 여과한 후 농축하고, 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-하이드록시비펜-2-일]프로판아미드 및 대응하는 보론산의 HPLC에 의한 65:35 혼합물로서 (0.160 g의) 백색 분말을 수득하였다. LCMS [M+H]+= 368.2 (3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-하이드록시비펜-2-일]프로판아미드 및 [M+H]+ = 286.1 (보론산). 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-하이드록시비펜-2-일]프로판아미드 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.71 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.80 -6.76 (m, 2 H), 6.76 -6.71 (m, 1 H), 2.94 -2.88 (m, 2 H), 2.37 -2.32 (m, 2 H), 1.36 (s, 12 H), NHH 및 OH는 보이지 않음.
3-[3'- 하이드록시 -4-(피리딘-2-일)비페닐-2-일] 프로판아미드 ( P4 )
Figure pct00052
20 ㎖의 마이크로웨이브용 바이알에 물(0.5 ㎖) 및 디메톡시에탄(5.0 ㎖)의 용액 중 조 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-1-일)-3'-하이드록시비펜-2-일]프로판아미드(0.15 g), 2-브로모피리딘(0.14 g, 0.86 mmol) 및 탄산칼륨(0.11 g, 0.82 mmol)를 채웠다. 이 혼합물에 5분 동안 질소를 발포한 후, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(10 mol%, 0.047 g, 0.041 mmol)을 첨가한 다음, 반응 바이알을 밀봉하고, 이를 마이크로웨이브 반응기 내 110℃에 4시간 동안 넣어두었다. 이 혼합물을 냉각시키면서, 실리카 겔 상에 흡수시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 연황색 고체(0.090 g)를 수득하였다. 이 물질을 아세톤으로부터 결정화여 P4(0.07 g, 54%)를 회백색 미세 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.70 -8.65 (m, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.95 -7.86 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 1.1, 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 3.9, 7.9 Hz, 3H), 6.81 -6.70 (m, 4H), 2.88 -2.81 (m, 2H), 2.34 -2.27 (m, 2H); HPLC (물/ACN + 0.1% TFA 구배) 220 ㎚에서 >99%; LCMS [M+H]+ = 319.15.
실시예 9: P104 의 합성
P104를 제조하는 데에 사용된 합성 경로를 도 7에 나타내었다.
단계 1 - a) X = OAc인 경우, pTSA, ZnCl2 또는 SnCl4; b) X　= OH인 경우, TMSOTf 또는 DEAD/PPh3; 또는 c) X = OC(NH)CCl3인 경우 BF3.OEt2.
단계 2 및 3 - LiOH(aq), EtOH.
단계 1~3은 문헌들[a) Atzrodt et al, ARKIVOC 2012 (iii) 257-278; b) Jacquinet, J-C, Carbohydrate Research, 199 (1990) 153-181; c) Stachulski and Jenkins, Natural Product Reports, 1998, p173-186, 그리고 d) Engstrom et al, J. Org. Chem., 2006, 8378-8383]에 기술되어 있다.
실시예 10: 화합물들의 시험관 내( in vitro ) 스크리닝
시험 화합물로 A10 배아 혈관 평활근 세포(embryonic vascular smooth muscle cells)(ATCC, CRL-1476)를 처리한 후의 세포 내 임피던스(세포 지수; cell index)의 변화들을 측정하기 위하여 xCELLigence SP 시스템(Roche)을 사용하였다. 이 시험관 내 세포 기반 실험 시스템에 있어서, 네거티브 임피던스 프로필은 래트의 혈압 감소와 관련이 있었다 - 임피던스의 감소는 혈관확장과 연관되어 있고, 임피던스의 증가는 혈관수축과 연관되어 있었다(Stallaert W, Dorn JF, van der Westhuizen E, Audet M & Bouvier M). 임피던스 반응들은 β-아드레날린성 신호전달 다중 밀도측정(pluridensitometry) 결과를 규명하며, 변별적 신호전달 프로필을 보이는 리간드들의 분류를 가능하게 하였다[PLoS ONE 2012; 7(1):e29420, doi:10.1371/journal.pone.0029420].
요약하면, 50 ㎕의 세포 배양 배지(10% 소 태아 혈청이 보충된 저 글루코스 DMEM, 37℃)를 E-Plate 96(Roche)의 각 웰에 첨가하고, 각 웰의 백그라운드 임피던스를 측정하였다. 그 다음, A-10 세포 현탁액(10,000개 세포/웰) 50 ㎕를 E-Plate 96의 적당한 웰들에 가하였다. 세포 배양 배양기 내부에 있는 RTCA SP 스테이션 내 E-Plate 96의 각각의 웰에 대해 세포 지수를 관찰하였다. 5% CO2 및 95% 습도에서 16시간 ~ 20시간 동안 밤새 배양한 후. 시험 화합물 용액(여기서, 시험 화합물은 DMSO 중에 제조되었으며, 최종 DMSO 농도인 0.25%에 이를 때까지 세포 배양 배지로 희석함) 100 ㎕를 E-Plate 96의 적당한 웰들에 첨가하고, 3시간 동안 20초 마다 화합물로 처리한 직후 세포 지수 값들을 측정하였다. 비히클 처리된 세포들의 세포 지수를 공제하여 세포 지수 값을 기준치에 대해 수정한 다음, 화합물 첨가 직전의 시점에서의 세포 지수로 나누어 정규화하였다. Roche RTCA 소프트웨어를 사용하여 시간의 함수인 기준치 정규화 세포 지수를 그래프로 작성하였다.
화합물들은 혈관 평활근 세포와의 상호작용을 통해 세포의 이완을 유도하고, 그로 말미암아 혈관확장과 혈압 강하를 초래함으로써 혈압 강하를 달성할 수 있다. 이러한 화합물들은 직접 혈관확장제(direct vasodilator)라 칭하여진다. A10 혈관 평활근 세포에 대한 네거티브 임피던스 반응은, 시험 화합물이 직접 혈관확장제임을 나타낸다.
소 대동맥 내피 세포(bovine aortic endothelial cell)(유럽 세포배양 컬렉션, European Collection of Cell Cultures)를 시험 화합물로 처리한 후의 세포 내 임피던스 변화를 측정하는 데에도 xCELLigence SP 시스템을 사용하였다. 사용된 방법은 앞서 전술된 A10 배아 혈관 평활근 세포에 관한 방법과 동일하되, 다만 세포 배양 배지는 10% 소 태아 혈청 대신 15% 소 태아 혈청으로 보충하였다.
화합물들은 혈관 내피 세포와 상호작용하여, 산화질소 및 내피 유래 과분극 인자(hyperpolarising factor)와 같은 물질의 방출을 유발하는데, 이와 같은 물질은 혈관 평활근 세포에 작용하여 혈관확장과 혈압 강하를 유발한다. 이러한 화합물들은 간접 혈관확장제(indirect vasodilator)라 칭하여진다. 소 대동맥 내피 세포에 대한 네거티브 임피던스 반응은, 시험 화합물이 간접 혈관확장제(indirect vasodilator)임을 나타낸다.
P3, P5, P8, P9, P11, P33 및 P46에 대하여 A10 혈관 평활근 세포에 대한 네거티브 임피던스 반응이 관찰되었으며(도 8), 이는 상기 화합물들이 직접 혈관확장제임을 보여준다.
P1, P3, P4, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P41, P42, P43, P44, P46, P47, P48, P49 및 P50에 대하여 소 대동맥 내피 세포에 대한 네거티브 임피던스 반응이 관찰되었으며(도 9), 이는 상기 화합물들이 간접 혈관확장제임을 보여준다.
DMEM + 10% FBS + 1% NEAA + 2 mM 글루타민에서 생육된 래트(NRK-52E) 신장 근위 세뇨관 세포를 10,000개 세포/웰이 될 때까지 96 웰 평판에 놓아둔 후 37℃에서 5% CO2 하에 밤새도록 배양하였다. 30 μM 농도의 시험 화합물들과 함께, 인간 또는 래트의 신장 근위 세뇨관 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 2시간 동안 배양하였다. 이후, 시스-디아민디클로로백금(III)(시스플라틴)을 5μ/㎖로 첨가한 후, 각각의 세포 집단을 37℃에서 5% CO2 하에 24시간 또는 48시간 동안 배양하였다. 시험 화합물들을 원래의 농도로 유지하였다. 래트 신장 근위 세뇨관 세포에 대한 시스플라틴의 세포독성 효과를 분석하기 위해, 제조자(구체적으로 Cell Count Kit-8(CCK-8) 분석기 제조자(Sigma))의 지침에 따라서 고 수용성 테트라졸륨 염인 WST-8(세포 내에서 탈수소효소에 의해 환원되어 포르마잔을 생성함), 즉 수용성의 황색 지시 염료를 사용하였다. 이후, Thermo Scientific Multiskan EX 평판 판독기를 사용하여 WST-8(CCK-8) 시약의 평판 흡광도를 450 ㎚에서 측정하였다.
P1, P3, P4, P5, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P49 및 P50으로 처리된 신장 근위 세뇨관 세포의 배양액 중 시스플라틴 유도 세포 사멸은 감소하였으며(도 10), 이는 상기 화합물들이 신장 근위 세뇨관 세포 사멸을 감소시켰음을 입증하는 것이다.
실시예 11: 화합물들의 세포 내( in vivo ) 스크리닝
14주령의 SHR(2.2% 염 식이 공급; Glen Forrest Stockfeeders)을, 무작위로 0시 대조군(14주령 래트), 시험 화합물 처리 음용 용액 처리 군(탈 이온 증류수 중 500 pmol/㎏/분) 또는 대조군 음용 용액 처리 군(탈 이온 증류수 중 5% 에탄올)으로 배정하였다. 0시 대조군에 배정된 래트(14주령 래트)를 마취시킨 다음, 신장과 간을 꺼낸 한편, 대조군 및 시험 화합물 처리 군에 배정된 래트들은 매주 2회씩 체중을 측정하고, 음용 용액 중 시험 화합물의 농도를 조정하여 4주간의 연구기간 동안 용량이 일정하게 유지되도록 하면서 래트의 음용 용액 섭취를 모니터하였다. 미부 압박 혈량 측정법(PowerLab, ADInstruments, Castle Hill, NSW, Australia)에 의해 혈압을 매주 2회 측정하였다. 4주 후, 래트(18주령 래트)를 마취시킨 다음, 신장과 간을 채취하였다.
조직의 섬유증 및/또는 지방 함량을 정량하기 위하여, 두께 3 ㎜ 이하의 조직 절편들을 10% 완충 포르말린 중에 24시간 동안 고정한 다음, 처리하고 나서, 파라핀에 포매하였다. 3 마이크론의 횡단 절편들을 Masson 트리크롬 염색(Masson's trichrome stain)을 사용하여 염색하였다. 횡단 절편들로부터 최소 20개(2 레벨당 5개씩)의 랜덤 필드(random field)들을 디지털화하고(배율; ×20), Image-Pro Plus V.7(Media Cybernetics, Bethesda, MD, USA)을 사용하여 섬유증의 정도와 지방 함량을 디지털화된 각각의 영상에 대한 필드 면적(field area) %로서 측정한 다음, 평균을 내어 각각의 래트에 대한 섬유증 수준 및/또는 지방 함량을 측정하였다.
P5, P8, P22, P28 및 P40 처리된 래트들에서 혈압은 강하되었다(도 11).
P5, P8, P9, P11, P22, P26, P40을 500 pmol/kg/분으로 처리한 지 4주 경과 후 신장 내 섬유증은, 18주령 대조군의 경우와 비교하였을 때 경감되었으며(도 12, *　p　<0.05), 이는 상기 화합물들이 신장 섬유증의 발병을 감소시킴을 입증하는 것이다. P5를 500 pmol/kg/분으로 처리한 지 4주 경과 후 신장 내 섬유증 또한 14주령 대조군과 비교하였을 때에도 경감되었으며(도 12, #　p <0.05), 이는 상기 화합물이 기존의 신장 섬유증을 퇴행시킨다는 것을 입증하는 것이다.
P8, P9, P11, P22, P26, P40 500 pmol/kg/분으로 처리한 지 4주 경과 후 간 내 섬유증은, 18주령 대조군의 경우와 비교하였을 때 경감되었으며(도 13, * p <0.05, ** p <0.025 및 *** p <0.01), 이는 상기 화합물들이 간 섬유증의 발병을 경감시킨다는 것을 입증하는 것이다.
문맥 관(portal track)을 보이는 Masson 트리크롬 염색된 절편들에서, 섬유증은 문맥 관 주위에서 뚜렷히 볼 수 있고, 대조군의 사인 곡선 공간(sinusoidal space)(화살표)으로 확장되기 시작하였다(도 14a). P8로 처리된 래트로부터 유래한 절편(도 14b), P9로 처리된 래트로부터 유래한 절편(도 14c) 및 P26으로 처리된 래트로부터 유래한 절편(도 14d)에서, 섬유상 조직은 혈관 벽의 기저 막에 한정되어 있었고, 정상 조직의 구조는 회복되었다.
P22, P26 및 P40을 500 pmol/kg/분으로 처리한 지 4주 경과 후 간 내 지방은, 18주령 대조군의 경우와 비교하였을 때 감소하였으며(도 15, * p <0.05, ** p <0.025 및 ***　p <0.01), 이는 상기 화합물들이 간 내 지방의 축적을 감소시킨다는 것을 입증하는 것이다.
실시예 12: 화합물들의 시험관 내 및 생체 내 스크리닝 비교
A10 혈관 평활근 세포 내 세포 임피던스와 다양한 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 섬유증 수준의 비교는, 시험관 내 분석이 간에서의 섬유증을 감소시키는 시험 화합물들의 능력을 예측한다는 것을 보여주었다(도 16, R2=0.618).
소 대동맥 내피 세포 내 세포 임피던스와 다양한 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 섬유증 수준의 비교는, 시험관 내 분석이 간에서의 섬유증을 감소시키는 시험 화합물들의 능력을 예측한다는 것을 보여주었다(도 17, R2=0.759).
시스-플라틴 유도 세포독성으로부터의 신장 근위 세뇨관 세포 구조와 다양한 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 신장 섬유증 수준의 비교는, 시험관 내 분석이 간에서의 섬유증을 감소시키는 시험 화합물들의 능력을 예측한다는 것을 보여주었다(도 18, R2=0.914).
소 대동맥 내피 세포 내 세포 임피던스와 다양한 시험 화합물들로 처리된 SHR 내 간 지방 수준의 비교는, 시험관 내 분석이 간에서의 지방을 감소시키는 시험 화합물들의 능력을 예측한다는 것을 보여주었다(도 19, R2=0.996).

Claims (23)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물:
    Figure pct00053

    상기 식 중,
    A는
    Figure pct00054
    또는
    Figure pct00055
    이고;
    R1 내지 R9는 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
    Q는 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로, C0 - 6알킬 카복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 -OH 또는
    Figure pct00056
    이고,
    여기에서, X가 -OH일 때, A는 비치환 페닐일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Q는 독립적으로 -CH3, -C(O)OH, -F, -NH2, -OH 및 -OCH3로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 C0- 6알킬 카복실산은 카복실산인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 -OH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는
    Figure pct00057
    인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060
    및
    Figure pct00061
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 글루쿠로나이드, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은

    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 치료는 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 치료는 기존의 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증을 감소시키는 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 치료는 신세뇨관 세포 사멸을 예방, 경감 또는 지연시키는 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 치료는 간 지방의 축적을 예방, 경감 또는 지연시키는 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 치료는 정상 조직 구조를 회복시키는 방법.
  17. 신장 질환 및/또는 간 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약제는 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키는 용도.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 약제는 기존의 신장 섬유증 및/또는 간 섬유증을 감소시키는 용도.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 약제는 신세뇨관 세포 사멸을 예방, 경감 또는 지연시키는 용도.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 약제는 간 지방의 축적을 예방, 경감 또는 지연시키는 용도.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 약제는 정상 조직의 구조를 회복시키는 용도.
  23. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 글루쿠로나이드, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 수화물 및/또는 용매화물.
    Figure pct00063
    또는
    Figure pct00064
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