TW201930309A - Ask1抑制劑化合物及其用途 - Google Patents

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TW201930309A
TW201930309A TW107146444A TW107146444A TW201930309A TW 201930309 A TW201930309 A TW 201930309A TW 107146444 A TW107146444 A TW 107146444A TW 107146444 A TW107146444 A TW 107146444A TW 201930309 A TW201930309 A TW 201930309A
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塞慕爾 大衛 布朗
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美商錫爾羅克醫療公司
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Abstract

本文中描述化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；製造此等化合物的方法；包含此等化合物之醫藥組合物；以及使用此等化合物來治療非酒精性脂肪變性肝炎及特徵在於功能異常組織癒合及纖維化之其他疾病的方法。

Description

ASK1抑制劑化合物及其用途
非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)為非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)之極端形式，其為類似於與肥胖及代謝症候群相關聯的酒精性肝損傷而非酒精濫用之病狀。在NAFLD中，歸因於導致脂肪變性之脂質合成、儲存、運動或清除方法之變化，甘油三酯累積在肝細胞內。雖然脂肪變性就其自身而言通常不具有較大風險影響，但在NAFLD患者之子組中，脂肪變性發展以包括炎症、壞死及纖維化肝炎)，病狀被稱為NASH。此等NASH患者具有罹患肝細胞癌(HCC，在一項研究中總風險高至7.6%)及肝硬化(總風險高至25%)兩者的極高風險，最終導致肝功能衰竭或死亡。
當前基於人口的研究指示至少25%的美國人患有NAFLD，且約25%之NAFLD患者將繼續發展成NASH，使得此等病狀為器官衰竭及癌症之重要流行病學因素。由於此等病狀與肥胖及代謝疾病相關聯，故其發病率在未來有可能增大。
在一個態樣中，本文描述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其抑制凋亡信號調節激酶1 (ASK1)。
在另一態樣中，本文呈現式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

式(I)；
其中
為；
各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群；
R2 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
R3 係選自由氫、鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；或R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代的苯環；
R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；
R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群；
各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基；
各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群；
各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環；
各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；
p為0、1、2或3；且
q為0、1或2。
在一些實施例中為具有式(Ia)之結構的式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ia)。
在一些實施例中為具有式(Ib)之結構的式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；

式(Ib)。
在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由氫、鹵素或C1-6 烷基組成之群。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為鹵素。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2 -9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R11 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為；其中各R12 獨立地為氫、鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且m為1或2。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：未經取代吡唑、未經取代咪唑、未經取代噻唑及未經取代吡啶。在一些實施例中，R2 為視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代之C6-10 芳基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代之苯基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C(=O)N(R6 )2 ，且各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R10 為C1-9 雜芳基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-NHC(=O)R7 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)R7 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。在一些實施例中為式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代之苯環。
在一些實施例中為具有式(Ic)之結構的式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ic)；
其中n為0、1、2或3。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 係選自由以下各者組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 係選自由以下各者組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 為 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4 為 。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a 為氫。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。
在另一態樣中，本文描述一種包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物，及至少一個醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文描述一種治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
交叉參考
本申請案主張2018年1月2日申請之美國臨時申請案第62/612,990號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
凋亡信號調節激酶1 (凋亡signal-regulating kinase 1；ASK1)，遍在表現之1375胺基酸絲胺酸/蘇胺酸-選擇性激酶，為有絲***原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase；MAPK)族之成員。
MAPK路徑為胞內信號傳導系統中之一者，該等胞內信號傳導系統調節基本細胞功能，諸如增殖、活動力、分化、壓力反應及凋亡。各MAPK路徑由三類蛋白激酶組成：MAPK激酶激酶(MAP3K)、MAPK激酶(MAP2K)及MAPK。MAP3K磷酸化且由此活化MAP2K，且活化MAP2K，隨後，磷酸化且活化MAPK。活化MAPK接著易位至細胞核且調節轉錄因子之活性以控制基因表現。
ASK1為在細胞對環境應激之反應中起重要作用之路徑(例如c-Jun及p38路徑，已知對UV及氧化性損傷有反應)上游的近膜MAP3K (MAP-激酶-激酶-激酶)，其為針對NASH之有希望的治療靶點。粒線體凋亡之正調控劑，ASK1，藉由與受體起作用發炎性細胞介素(例如TNFa及LPS)、鈣及胞內感測器(例如氧化還原感測器硫氧還蛋白及ER應激反應IRE1)不同之細胞損傷信號緊密地調節及活化。
與作為應激信號之效應劑的此作用一致，ASK1已展示為病理學應激誘發肝組織重構之重要介體。在非酒精性肝損傷之小鼠模型中，ASK1缺陷型小鼠展示對飲食誘發之脂肪變性肝炎及後續纖維化之抗性。人類資料在導引對飲食誘發之肝損傷的反應方面與此作用一致；ASK1抑制劑(例如臨床試驗NCT02466516中之小分子selonsertib/GS-4997)近來在抵抗患病患者之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的II期試驗中已展示實用性，且NASH患者在單獨分子分析中展示ASK1活性之上調。
特定術語
除非另外說明，否則用於本申請案(包括說明書及申請專利範圍)之術語具有下文給出之定義。除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。除非另外說明，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。術語「包括」以及其他形式，諸如「包括(include/includes/included)」，及等效形式，諸如「包含(comprising/comprise/comprises/comprised)」及「具有」不具限制性；其並不意欲排除術語「由...組成」或「主要由…組成」所排除的彼等。本文所使用之部分標題僅出於組織目的而不應理解為限制本文中之揭示內容。
C1-x 包括C1-2 、 C1-3 ……C1-x ，其中x為整數。C1-x 係指指定基團(排除可選取代基)中的碳原子數目。
「氨基」係指-NH2 基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2 基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「烷基」或「伸烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和度，具有一至十五個碳原子(例如C1 -C15 烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C1-13 烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C1-8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至六個碳原子(例如C1-6 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個至五個碳原子(例如C1-5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如C1-4 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如C1-3 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如C1-2 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C1 烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C5-15 烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C5-8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C2-5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C3-5 烷基)。在其他實施例中，烷基選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)，及1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接於分子之其餘部分。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵素、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基」係指式-O-烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」或「伸烯基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個碳碳雙鍵，且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基藉由單鍵附接至分子之其餘部分，例如乙烯基(亦即，乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1,4-二烯基，及類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵素、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」或「伸炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個碳-碳參鍵，具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有二至四個碳原子。炔基利用單鍵附接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵素、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-NRa Rf 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠環或橋環系統，具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。環烷基藉由單鍵附接至分子之其餘部分。環烷基係飽和的(亦即，僅含C-C單鍵)或部分不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在某些實施例中，環烷基包含三至八個碳原子(例如C3-8 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至七個碳原子(例如C3-7 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至六個碳原子(例如C3-6 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至五個碳原子(例如C3-5 環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含三至四個碳原子(例如C3-4 環烷基)。若部分不飽和環烷基包括一或多個雙鍵，則其亦被稱作「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「環烷基」意欲包括視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及六至十八個碳原子的碳，其中環系統中之環中之至少一者完全不飽和，亦即，根據休克耳(Hückel)理論，其含有環非定域(4n+2) p電子系統。衍生出芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚滿、茚、萘滿及萘之基團。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「芳基」或前綴「ar-」(諸如在「芳烷基(aralkyl)」中意欲包括視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「芳氧基」係指式-O-芳基之經由氧原子鍵結的基團，其中芳基如上文所定義。
「芳烷基」係指式-Rc -芳基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文針對伸烷基鏈所描述視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。
「芳烷氧基」係指式-O-芳烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中芳烷基如上文所定義。
「芳烯基」係指式-Rd -芳基之基團，其中Rd 為如上所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分如上文針對伸烯基所定義視情況經取代。
「芳炔基」係指式-Re -芳基之基團，其中Re 係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分如上文針對伸炔基鏈所定義視情況經取代。
「雜環烷基」係指包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基係單環、雙環、三環或四環系統，其包括稠環、螺環或橋環系統。雜環烷基中之雜原子視情況氧化。在一些實施例中，若存在，則硫作為-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -存在。若存在一或多個氮原子，則其視情況四級銨化。雜環烷基基團完全飽和，或部分不飽和。在一些實施例中，雜環烷基經由任何環原子附接至分子之其餘部分。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,3-二氧戊環基、1-側氧基-硫代嗎啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、吖丁啶基、氮丙啶基、十氫異喹啉基、二氮呯基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁氮呯基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、氧雜環庚烷基、環氧丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、喹嗪基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、噻環氮己三烯基、噻唑啶基、噻吩基[1,3]二噻烷基、硫雜環庚基、硫雜環丁基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己基及三噻烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「雜環烷基」意欲包括如上文所定義之視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代的雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「雜芳基」係指穩定3至18員芳環基團，其包含一至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文中所使用，雜芳基係單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論，其含有環非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠合或橋環系統。雜芳基中之雜原子視情況氧化。在一些實施例中，若存在，則硫作為-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -存在。若存在一或多個氮原子，則其視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子附接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、㖕啉基、呋呫基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、㖠啶基、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基及***基。
雜芳基之結構之說明性實例包括對應於以下化合物的基團(如下文所描述，藉由C- 或N- 附接)：。
除非本說明書中另有特定說明，否則術語「雜芳基」意欲包括如上文所定義之視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代的雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
在一些實施例中，雜環烷基或雜芳基經由一鍵附接至碳。在一些實施例中，雜環烷基或雜芳基經由一鍵附接至氮。舉例而言，在一些實施例中，吡咯基、雜芳基經由一鍵附接至氮、吡咯-1-基，且在一些實施例中，其經由一鍵附接至碳、吡咯-2-基或吡咯-3-基。
「N- 雜環烷基」及「N- 雜芳基」分別係指雜環烷基及雜芳基，其各自如上文所定義，含有至少一個氮且其中雜環烷基或雜芳基至分子之其餘部分的附接點係經由雜環烷基或雜芳基中之氮原子。N- 雜環烷基或N- 雜芳基如上文針對雜環烷基或雜芳基所描述視情況經取代。
「C- 雜環烷基」及「C- 雜芳基」分別係指雜環烷基及雜芳基，其各自如上文所定義，且其中雜環烷基或雜芳基至分子之其餘部分的附接點係經由雜環烷基或雜芳基中之碳原子。C- 雜環烷基或C- 雜芳基如上文針對雜環烷基或雜芳基所描述視情況經取代。
「雜芳氧基」係指式-O-雜芳基之經由氧原子鍵結的基團，其中雜芳基如上文所定義。
「雜芳基烷基」係指式-Rc -雜芳基之基團，其中Rc 係如上所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處附接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分如上針對雜芳基所定義視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指式-O-Rc -雜芳基、經由氧原子鍵合的基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處附接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分如上文針對雜芳基所定義視情況經取代。
術語「鹵素」或替代地「鹵基(halo)」或「鹵基(halide)」意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一些實施例中，鹵素為F或Cl。在一些實施例中，鹵素為F。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基。
「鹵烷氧基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷氧基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似基團。氟烷基之烷基部分如上針對烷基所定義視情況經取代。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵連接之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，當本文所描述之基團為一鍵時，所提及之基團不存在，由此使得其餘已確定基團之間形成一鍵。
術語「部分」或「基團」係指分子之特定區段或官能基。化學部分通常為包括在分子中或附接至分子之已識別化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個額外基團取代，該等額外基團單獨地且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵素、硝基、鹵烷基、氟烷基、氟烷氧基及胺基(包括經單取代及雙取代之胺基)及其受保護衍生物。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-OH、-CO2 H、-CO2 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(烷基)、-S(=O)2 N(烷基)2 、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，經取代之基團經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀飽和或不飽和碳原子，除芳族碳原子外)上視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-。除非另外說明，否則本發明意欲涵蓋本文所揭示之化合物的所有立體異構形式。視需要，立體異構體，或特定立體異構體中富含之混合物藉由諸如藉由已知方法的立體異構體之立體選擇性合成及/或分離的方法獲得，包括使用對掌性層析柱。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外規定，否則本發明意欲包括E 及Z幾何異構體兩者(例如順式或反式)。同樣，亦意欲包括所有可能的異構體以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構體」係指烯烴雙鍵之E 或Z 幾何異構體(例如順式或反式)。術語「位置異構體」係指關於中心環之結構異構體，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構體。
「互變異構體」係指其中質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文中所呈現之化合物以互變異構體形式存在。在其中可能有互變異構化之情況中，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率視若干因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
「視情況」或「視情況地」意謂隨後描述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且本說明書包括該事件或狀況發生時之情況及該事件或狀況沒發生時之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基經取代或未經取代，且本說明書包括經取代之芳基及無取代之芳基。
本文中描述之方法及調配物包括N- 氧化物 (適當時)或具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之結構的化合物的醫藥學上可接受之鹽以及此等化合物之具有相同活動類型的活性代謝物的用途。在一些實施例中，本文所描述之化合物以具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所描述之化合物以非溶劑化形式存在。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文所描述之吡唑化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所描述之化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，在生物學或其他方面合乎需要之彼等鹽，且其由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似酸形成。亦包括由有機酸形成之鹽，有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似有機酸。因此例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似鹽。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science , 66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽藉由使游離鹼形式與足量所期望的酸接觸產生鹽來製備。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性，在生物學或其他方面合乎需要的彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似者。參見Berge等人，上文。
如本文中所使用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文中所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分，例如，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輔劑均以單個實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分，例如，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輔劑作為分離實體，在無特定干預時間限制的情況下，同時、併行地或連續地投與患者，其中此類投藥法在患者體內提供有效量的兩種化合物。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物類別的任何成員：人類、非人靈長類(諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包含嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠以及天竺鼠以及類似動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病症之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病症，例如遏制疾病或病症之發展；減輕疾病或病症；致使疾病或病症消退；減輕疾病或病症所導致之病症；或使疾病或病症之症狀停止。
化合物
在一些實施例中，本文中呈現式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(I)；
其中
為；
各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群；
R2係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
R3 係選自由氫、鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；或R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代的苯環；
R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；
R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群；
各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基；
各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群；
各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環；
各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；
p為0、1、2或3；且
q為0、1或2。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中一個R1 為氫且一個R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為鹵素。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由氫、鹵素或C1-6 烷基組成之群。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為鹵素。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C1-6 烷基。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R11 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為；其中各R12 獨立地為氫、鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且m為1或2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：未經取代吡唑、未經取代咪唑、未經取代噻唑及未經取代吡啶。在一些實施例中，R2 為視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代之C6-10 芳基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代之苯基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)N(R6 )2 ，且各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R10 為C1-9 雜芳基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-NHC(=O)R7 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)R7 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為鹵素。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為1。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為0。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。
在一些實施例中，本文中呈現式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ia)；
其中
為；
各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群；
R2 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
R3 係選自由氫、鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；或R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代的苯環；
R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；
R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群；
各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基；
各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群；
各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環；
各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；
p為0、1、2或3；且
q為0、1或2。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中一個R1 為氫且一個R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由氫、鹵素或C1-6 烷基組成之群。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C1-6 烷基。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R11 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為；其中各R12 獨立地為氫、鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且m為1或2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：未經取代吡唑、未經取代咪唑、未經取代噻唑及未經取代吡啶。在一些實施例中，R2 為視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代之C6-10 芳基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代之苯基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C(=O)N(R6 )2 ，且各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R10 為C1-9 雜芳基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-NHC(=O)R7 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)R7 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為1。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為0。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。
在一些實施例中，本文中呈現式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ib)；
其中
為；
各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群；
R2 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
R3 係選自由氫、鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；或R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代的苯環；
R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；
R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群；
各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基；
各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群；
各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環；
各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；
p為0、1、2或3；且
q為0、1或2。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中一個R1 為氫且一個R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由氫、鹵素或C1-6 烷基組成之群。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C1-6 烷基。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2 -9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R11 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為；其中各R12 獨立地為氫、鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且m為1或2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由以下各者組成之群：未經取代吡唑、未經取代咪唑、未經取代噻唑及未經取代吡啶。在一些實施例中，R2 為視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代之C6-10 芳基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代之苯基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C(=O)N(R6 )2 ，且各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 ；其中R10 為C1-9 雜芳基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-NHC(=O)R7 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)R7 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為 。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為1。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為0。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0且R4 且。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。
在一些實施例中，本文中呈現式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：

式(Ic)；
其中
為；
各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群；
R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；
R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群；
各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基；
各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群；
各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；
各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環；
各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；
n為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；且
q為0、1或2。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中一個R1 為氫且一個R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為鹵素。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1或2，且各R8 獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且R8 為鹵素。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且R8 為C1-6 烷基。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且R8 為C1-6 鹵烷基。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且p為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，p為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q且0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，q為0，且R4 為。
在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為2。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為1。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為且q為0。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為 。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。在一些實施例中為式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為，R5a 為氫，且R4 為。
在另一態樣中，本文中描述包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物，及至少一個醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物為
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物為
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物為
。
合成化合物
本文所描述之化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法以及本文所描述之方法來合成。另外，一般熟習有機合成技術者將認識到，本文中呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可在本文所描述之彼等之間變化，且將指定起始物質之所要合成變換或轉化遞送至指定產物或中間物。
用於合成本文所描述之化合物之起始物質可合成或獲自商業來源，諸如但不限於Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar及其類似來源。本文所描述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物使用本文所描述或以其他方式已知之技術及材料來合成，包括見於以下中之彼等技術及材料：MARCH'S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第7版，(Wiley, 2013)；Carey及Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第5版, 第A及B卷(Springer, 2007)；及Green及Wuts, GREEN's PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 第4版(Wiley 2007)。製備化合物之通用方法可藉由對於引入見於本文所提供之化學式中之各個部分使用適當試劑及條件來修改。適用於保護基產生及其移除之技術的詳細描述描述於Greene及Wuts，Green's Protective Groups in Organic Synthesis 第4版， John Wiley&Sons, 紐約, NY, 2007中及Kocienski, Protecting Groups 第3版, Thieme Verlag, 紐約, NY, 2003中，該等文獻之此類揭示內容以引用的方式併入本文中。
化合物的其他形式
在一個態樣中，本文所描述之化合物具有一或多個立體中心，且各立體中心以R或S組態獨立存在。本文所呈現之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包括所有順式(cis)異構體、反式(trans)異構體、順(syn)異構體、反(anti)異構體、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構體以及其合適混合物。在某些實施例中，如下將本文所描述之化合物製備成其個別立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物/鹽對，分離非對映異構體及回收光學純對映異構體。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非對映異構衍生物解析對映異構體。在另一個實施例中，根據可溶性差異藉由分離/解析技術分離非對映異構體。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成之非對映鹽或其任何組合執行立體異構體之分離。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons公司, 1981。在一些實施例中，立體異構體係藉由立體選擇性合成獲得。
如本文所用之「醫藥學上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即可將該材料投與個體而不會導致不合需要之生物效應或不會以有害方式與包含其之組合物之任一組分相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之生物體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與酸反應獲得。醫藥學上可接受之鹽亦藉由使本文所描述之化合物與鹼反應以形成鹽來獲得。
本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥學上可接受之鹽之類型包括但不限於：(1)酸加成鹽，其藉由使化合物之游離鹼形式與以下各者反應而形成：與醫藥學上可接受之無機酸反應以形成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽及類似鹽；或與醫藥學上可接受之有機酸反應以形成鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡糖庚酸鹽、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、黏康酸鹽、丁酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙戊酸鹽及類似鹽；(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子置換時形成之鹽，例如，鹼金屬離子(例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬離子(例如鎂鹽或鈣鹽)，或鋁離子(例如鋁鹽)。在一些情況下，本文所描述之化合物可與有機鹼配合形成鹽，諸如(但不限於)乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、緩血酸胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二環己胺鹽或參(羥基甲基)甲胺鹽。在其他情況下，本文所描述之化合物可與胺基酸形成鹽，諸如但不限於精胺酸鹽、離胺酸鹽及類似鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽之可接受的無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，諸如水、乙醇及其類似者。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇化物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文中描述之方法中製備或形成。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子改經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所描述之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有其他原子之前述同位素及/或其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物屬於本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併入有諸如3 H及14 C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。此外，用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代產生某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。在一些實施例中，經同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物係藉由任何合適之方法製備。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
投藥途徑
適合之投藥途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺、穿黏膜、穿皮、經***、經耳、經鼻及局部投藥。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、***內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如化合物常常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式，直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。此外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在又其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。
醫藥組合物 / 調配物
在一些實施例中，將本文所描述之化合物調配成醫藥組合物。醫藥組合物以習知方式使用一或多種有助於加工活性化合物之醫藥學上可接受之惰性成分調配成醫藥學上可用之製劑。適當調配物視所選擇之投藥途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版（Easton, Pa.: Mack出版公司, 1995）；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 紐約, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，所述文獻以全文引用的方式併入本文中。
本發明提供包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之非活性成分的醫藥組合物。在一些實施例中為包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中為包含式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中為包含式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中為包含式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物作為醫藥組合物投藥，其中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與其他活性成分混合，如在組合療法中。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他藥用或醫藥藥劑、載劑、佐劑、保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他治療上有價值之物質。
如本文中所使用之醫藥組合物係指式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與諸如以下之其他化學組分(亦即醫藥學上可接受非活性成分)之混合物：載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、增濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合。醫藥組合物有助於向哺乳動物投與化合物。
治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素可極為不同。化合物可單獨或與作為混合物之各組分一或多種治療劑組合使用。
藉由適當投藥途徑向個體投與本文所描述之醫藥調配物，該等適當投藥途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、表面、經直腸或經皮投藥途徑。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延時釋放調配物、緩釋調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以習知方式製造，諸如僅舉例而言，藉助於習知的混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程
醫藥組合物將包括至少一種呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物作為活性成分。在一些實施例中，本文所描述之化合物以在諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑存在下非溶劑化或溶劑化之形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
將包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本文所描述之醫藥組合物調配成任何合適之劑型，包括(但不限於)水性經口分散液、液體、凝膠、糖漿劑、酏劑、漿料、懸浮液、固體經口劑型、控制釋放調配物、速熔調配物、起泡調配物、凍乾調配物、錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、延時釋放調配物、緩釋調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
經口投與之醫藥製劑包括由明膠製成之配合***膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。配合***膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑、及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑、及視情況選用之穩定劑混合。在一些實施例中，配合***膠囊除膠囊殼及該活性成分以外不包括任何其他成分。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於經口投與之所有調配物均呈適用於該投藥之劑量。
在一個態樣中，固體經口劑型藉由使式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下中之一或多者混合而製備：抗氧化劑、調味劑及諸如黏合劑之載劑材料、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑。
在一些實施例中，本文所揭示之固體劑型呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咬崩解錠劑、快速崩解錠劑、起泡錠劑或囊片)、丸劑、散劑、膠囊、固態分散液、固溶體、生物可消化劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物、珠粒、集結粒、粒子。在其他實施例中，醫藥調配物呈散劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈膠囊形式。
在一些實施例中，固體劑型(例如錠劑、起泡錠劑及膠囊)藉由使式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的粒子或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組合物而製備。散裝摻合物容易細分成具有相等有效性之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。在一些實施例中，個別單元劑量包括膜包衣。此等調配物藉由習知調配物技術製造。
習知調配物技術包括以下辦法中之一者或組合：(1)乾式混合、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或非水性造粒、(5)濕式造粒或(6)熔融。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗佈、熔融造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特塗佈(wurster coating))、切向塗佈、頂部噴霧、製錠、擠壓及其類似方法。
在一些實施例中，錠劑將包括包圍最終壓縮錠劑之薄膜。在一些實施例中，膜包衣可提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽自調配物之延遲釋放。在其他實施例中，膜包衣有助於實現患者順應性(例如Opadry®包衣或糖包衣)。包括Opadry®之膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約3%之範圍內。
膠囊可例如藉由將上述化合物之調配物之散裝摻合物置放於膠囊內來製備。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置放於噴灑膠囊中，其中將膠囊全部吞咽或在食用之前將膠囊打開並將內含物灑於食物上。
在各種實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的粒子或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑乾混合且壓縮成塊，諸如錠劑，其具有足以提供醫藥組合物之硬度，在經口投與該醫藥組合物之後在小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘內實質上崩解，從而將調配物釋放至胃腸道液體中。
在其他實施例中，亦製備起泡散劑。已使用發泡鹽將藥物分散於水中以供經口投與。
在一些實施例中，調配醫藥固體經口劑型以使活性化合物控制釋放。控制釋放係指根據所需概況將活性化合物自併入其之劑型釋放較長時段。控制釋放概況包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝釋放及延時釋放概況。與立即釋放組合物相比，控制釋放組合物根據預定型態經較長時段將藥劑傳遞至個體。與習知快速釋放劑型相比，此類釋放速率可在長時段內提供治療有效含量之藥劑且由此在使副作用最小的同時提供較長之藥物反應期。此類較長反應期提供許多固有益處，該等固有益處為相應短效作用、立即釋放製劑無法獲得的。
在一些實施例中，將本文所描述之固體劑型調配為包覆腸溶包衣之延時釋放口服劑型，亦即調配為利用腸溶包衣影響在小腸或大腸中之釋放的如本文所述之醫藥組合物之口服劑型。在一個態樣中，包覆腸溶包衣之劑型為壓縮或模製或擠出之錠劑/模製片(mold)(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有活性成分及/或其他組合物成分之粒子、粉末、集結粒、珠粒或粒子，該等粒子、粉末、集結粒、珠粒或粒子本身包覆包衣或未包覆包衣。在一個態樣中，包覆腸溶包衣口服劑型呈含有集結粒、珠粒或粒子之膠囊形式。
採用諸如噴霧或盤塗佈之習知塗佈技術施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型直至達到腸道中之所需局部傳遞部位仍保持完整。
在其他實施例中，本文所述之調配物使用脈衝式劑型進行遞送。脈衝式劑型能夠在受控制之滯後時間後之預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。在一個實施例中，脈衝式劑型包括至少兩組粒子(亦即多微粒)，其各含有本文所描述之調配物。第一組粒子在哺乳動物攝取時實質上立即給予活性化合物。第一組粒子可未包覆包衣或包括包衣及/或密封劑。在一個態樣中，第二組粒子包含包覆包衣之粒子。第二組粒子上之包衣提供在攝取之後釋放第二劑量之前約2小時至約7小時之遲緩。適用於醫藥組合物之包衣描述於本文或此項技術中。
在一些實施例中，提供包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的粒子或其醫藥學上可接受之鹽及用於經口投與至個體之至少一種分散劑或懸浮劑的醫藥調配物。該等調配物可為供懸浮用之散劑及/或顆粒，且在與水混合時，獲得實質上均一之懸浮液。
在一個態樣中，用於口服投藥之液體調配物劑型呈水性懸浮液形式，該等水性懸浮液選自包括(但不限於)醫藥學上可接受水性口服分散液、乳劑、溶液、酏劑、凝膠及糖漿劑之群組。參見例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757頁(2002)。除式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的粒子以外，液體劑型包括添加劑，諸如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)潤濕劑；(d)至少一種防腐劑；(e)黏度增強劑；(f)至少一種甜味劑；及(g)至少一種調味劑。
包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的經頰調配物使用此項技術中已知之各種調配物投藥。舉例而言，此類調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號。此外，本文所描述之經頰劑型可進一步包括亦用以將劑型黏附至頰黏膜之生物腐蝕性(可水解)聚合物載劑。對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、***錠或凝膠形式。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備為經皮劑型。在一個實施例中，本文中描述之經皮調配物包括至少三種組分：(1)式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的調配物，或其醫藥學上可接受之鹽；(2)滲透增強劑；及(3)水溶液佐劑。在一些實施例中，經皮調配物包括其他組分，諸如(但不限於)膠凝劑、乳膏及軟膏基質及其類似物。在一些實施例中，經皮調配物進一步包括編織或非編織襯底材料以增強吸收且防止經皮調配物自皮膚移除。在其他實施例中，本文所描述之經皮調配物可維持飽和或過飽和狀態以促進至皮膚中之擴散。
在一個態樣中，適用於經皮投與本文所描述之化合物之調配物使用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片，且可為親脂性乳劑或緩衝水溶液，溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。在一個態樣中，構造此類貼片以用於醫藥劑之持續、脈衝式或按需遞送。再者，本文所描述之化合物之經皮遞送可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。在一個態樣中，經皮貼片提供活性化合物之受控遞送。在一個態樣中，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在延長時段內以受控制及預定速率將化合物遞送至主體皮膚之速率控制障壁、及使裝置對於皮膚安全之構件。
在一個態樣中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配成適用於肌內、皮下或靜脈內注射之醫藥組合物。在一個態樣中，適用於肌肉內、皮下或靜脈內注射之調配物包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳劑及供復水成為無菌可注射溶液或分散液用之無菌粉末。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚及其類似物)、植物油及有機酯(諸如油酸乙酯)。在一些實施例中，適用於皮下注射之調配物含有添加劑，諸如保藏劑、潤濕劑、乳化劑及分配劑。可注射藥物形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收之試劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠來實現。
對於靜脈內注射，將本文所述化合物於水溶液，較佳用生理學上相容之緩衝劑(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中進行調配。
對於經黏膜投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的。對於其他非經腸注射，適當調配物包括水性或非水性溶液，較佳具有生理學相容緩衝劑或賦形劑。此類賦形劑為已知的。
非經腸注射可包括快速注射或持續輸注。注射用調配物可以單位劑型呈遞，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。本文所描述之醫藥組合物可呈於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳劑的適用於非經腸注射之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在一個態樣中，活性成分呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之粉末形式。
在某些實施例中，可採用供醫藥化合物用之遞送系統，諸如脂質體及乳劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括選自例如以下之黏膜黏著聚合物：羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可局部投與且可調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
治療方法
在一些實施例中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(Ia)化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，包含向該個體投與治療有效量之式(Ib)化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中描述治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的方法，包含向該個體投與治療有效量之式(Ic)化合物，或治療有效量之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
組合治療
在某些情況下，適合的係投與至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。
在一個實施例中，一種本文所描述之化合物之治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身可具有最小治療益處，但與其他治療劑組合，會增強對患者整體治療益處)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之益處可藉由投與一種本文所述化合物與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)而增加。
在一個特定實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑調節待治療之疾病、病症或病狀的不同態樣，從而提供比單獨投與任一治療劑更大的總益處。
在任何情況下，不論治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總益處均可簡單地為兩種治療劑累加，或患者可經歷協同益處。
在某些實施例中，當本文所揭示之化合物與一或多種諸如其他治療有效藥物、佐劑或其類似者之其他藥劑組合投與時，在調配醫藥組合物中及/或在治療方案中將採用不同治療有效劑量之本文所揭示之化合物。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量可藉由與上文針對活性劑本身所述類似之方式測定。此外，本文中描述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式給藥，亦即提供更頻繁之較低劑量以使毒副作用降至最低。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋在用第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且繼續至在使用第二藥劑進行治療期間或在使用第二藥劑進行治療終止之後的任何時候為止的治療方案。其亦包括同時或在不同時間及/或在治療期間以減少或增加之時間間隔投與組合使用之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二藥劑的治療。組合治療進一步包括在各個時間開始及結束之週期性治療以協助患者之臨床管理。
應瞭解，治療、預防或改善尋求緩解之病狀之給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病、病症或病狀；個體之年齡、體重、性膳食及醫學病狀)進行調節。因此，在一些情況下，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。
對於本文中描述之組合療法，共同投與化合物之劑量視所用共同藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病狀等等而改變。在其他實施例中，當與一或多種其他治療劑共同投與時，本文所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或連續投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中一者為一種本文所描述之化合物)以任何次序或甚至同時投與。若同時投藥，多種治療劑僅例如以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種各別丸劑)提供。
式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與，且投與含化合物之組合物的定時不同。因此，在一個實施例中，將本文所描述之化合物用作防治性的，且連續投與傾向顯現病狀或疾病之個體以預防疾病或病狀出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或所懷疑之疾病或病狀發作之後在可行之情況下儘快投與本文所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。舉例而言，在特定實施例中，投與本文所描述之化合物或含有該化合物之調配物持續至少2週、約1個月至約5年。
實例
本文所揭示之化合物藉由包含但不限於下文展示之反應方案中所描繪之彼等的方法製得。在一些實施例中，使用本文中提供之程序結合在此項技術中具有一般技能之合成有機化學工作者的知識來製備如本文中所揭示及主張的所有化合物。
用於製備此等化合物之起始物質及試劑可購自商業供應商，諸如Bachem Americas (托蘭斯，加利福尼亞州)或Sigma-Aldrich (聖路易斯，密蘇里州)或在參考文件中所闡述的程序之後藉由熟習此項技術者已知之方法製備，參考文件諸如：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1至28卷(John Wiley and Sons, 2016)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes I-IV and Supplement (第2版，Elsevier Science Publishers, 2008)；Organic Reactions, 第1至92卷(John Wiley and Sons, 2017)；March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons,第7版, 2013)；及Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, John Wiley and Sons, 第2版,1999)。此流程僅說明在一些實施例中用於合成本文所揭示之化合物的一些方法，且可對此流程作出各種修改且熟習此項技術者將參考本發明提出各種修改。可視需要使用習知技術分離且純化反應之起始物質及中間產物及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類物質。
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。在Bruker 400 MHz光譜儀上獲得質子核磁共振光譜。化學位移以ppm (δ)給出且偶合常數J 值以赫茲(Hz)報告。適當時在Agilent G6110A質譜儀上以ESI或APCI模式獲得質譜。
本文所使用的一些縮寫如下：
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲胺基吡啶
DMF：N,N- 二甲基甲醯胺
DMF-DMA：N,N- 二甲基甲醯胺二甲基縮醛
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
NBS：N-溴代丁二醯亞胺 PE：石油醚實例 1 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 1)
步驟 1 ： 在室溫下向6-溴吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.31 mmol，1.0當量)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加水合肼(1.16 mg，23.1 mmol，10當量)，接著攪拌反應物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到不經進一步純化即使用之所要醯肼產物1A ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H)。
步驟 2 ： 將1A (500 mg，2.31 mmol，1.0當量)及DMF-DMA (1.38 g，11.6mmol，5.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液回流6小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物，得到不經任何進一步純化即在後續步驟中使用之所要產物1B 。
步驟 3 ： 在室溫下向經攪拌之1B (630 mg，2.31mmol，1.0當量)於冰醋酸(15 mL)中之溶液中添加環丙胺(396 mg，6.93mmol，3.0當量)。在90℃下攪拌3小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。減壓移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物(30%-100% EtOAc/PE)，得到500 mg1C 。 該物質直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 1.20 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 0.93 (q,J = 6.6 Hz, 2H)。
步驟 4 ： 將3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1D ) (5.00 g，32.0 mmol)、2,2'-偶氮二異丁腈(526 mg，3.20 mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(5.70 g，32.0 mmol)於CCl4 (300 mL)中的混合物加熱至70℃。在3小時後，使混合物冷卻至室溫並過濾。用四氯化碳(2 × 50 mL)洗滌所得濾餅。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋並用水(40mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)及飽和鹽水(40mL)洗滌濾液。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-2% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物的化合物1E (4.0 g，54%)。ESIm/z 234.9 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 在室溫下將1E (4.0 g，17.1 mmol)於2N NH3/ EtOH (23 mL)中的混合物攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(2.5%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物1F (1.2 g，41%)。ESIm/z 172.0 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 在80℃下攪拌1F (500 mg，2.9 mmol)及無水碳酸鉀(801 mg，5.8 mmol)於甲醇(40 mL)中的混合物。在16小時後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。有機層經合併，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(5%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物1G (400 mg，50%)。ESIm/z 177.9 [M+K]+ 。
步驟7：將化合物1G (200 mg，1.4 mmol)、化合物1C (371 mg，1.4 mmol)、Pd2 (dba)3 (64 mg，0.07 mmol)、Cs2 CO3 (1.4 g，4.2 mmol)及氧雜蒽膦(Xantphos)(58 mg，0.1 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。減壓濃縮所得濾液且藉由矽膠層析(1.5% MeOH/DCM)來純化粗物質，得到呈白色粉末狀之實例1 (80 mg，18%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.76 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H); ESIm/z 324.0 [M+H]+ 。
實例 2 ： 製備 2-(2- 乙醯基苯基 )-5-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫 -6H- 噻吩并 [2,3-c] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 2)
步驟 1 ： 在0℃下向1G (1.5 g，10 mmol)於乙酸(20 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加溴(3.4 g，20 mmol)。攪拌隔夜後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物。用5% Na2 SO3 水溶液(100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機溶離份。將反應混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析(5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2A (1.2 g，51%產率)：1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 4.38 (s, 3H); ESIm/z 218.0, 220.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣氛圍下在90℃下將化合物2A (200 mg，0.92 mmol)、(2-乙醯基苯基)酸(226 mg，1.38 mmol)、碳酸鉀(381 mg，2.76 mmol)及Pd(dppf)2 Cl2 (34mg，0.046 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌10小時。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機溶離份用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之2B (200 mg，84% 產率)：ESIm/z 258.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在氮氣下在90℃下將2B (200 mg，0.78 mmol)、1C (206 mg，0.78 mmol)、Cs2 CO3 (762 mg，2.34 mmol)、氧雜蒽膦(32 mg，0.055 mmol)及Pd2 (dba)3 (36 mg，0.039 mmol)於二噁烷(25 mL)中的混合物攪拌隔夜。混合物經減壓濃縮且藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之實例 2 (80 mg，23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (dd,J = 8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1 H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H); ESIm/z 442.0 [M+H]+ 。
實例 3 ： 製備 N- (3-(5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 側氧基 -5,6- 二氫 -4H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -2- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 3)
根據實例2之程序代入(3-乙醯胺基苯基)酸而非(2-乙醯基苯基)酸來製備實例 3 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72-8.66 (m, 3H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.98 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H); ESI m/z 434.0 [M+H]+ 。
實例 4 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 4)
步驟 1 ： 在80℃下將2A (600 mg，2.75 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(867 mg，4.13 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (402 mg，0.55 mmol)及Na2 CO3 (875 mg，8.25 mmol)於THF (15 mL)及水(3 mL)中的混合物攪拌隔夜。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。有機溶離份經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-1.25% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4A (212 mg，34%產率)：ESIm/z 222.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氫氣氛圍下將4A (215 mg，0.97 mmol)及10%鈀/碳(100 mg)於甲醇(20 mL)及THF(20 mL)中的混合物攪拌隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體之4B (230 mg，100%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.83 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (dd,J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.55 (td,J = 11.7 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.88 (td,J = 11.8, 3.7 Hz, 2H); ESIm/z 224.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在氮氣下在90℃下將4B (200 mg，0.90 mmol)、1C (239 mg，0.90 mmol)、Cs2 CO3 (880 mg，2.70 mmol)、氧雜蒽膦(104 mg，0.18 mmol)及Pd2 (dba)3 (82 mg，0.09 mmol)於二噁烷(15 mL)中的混合物攪拌隔夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機溶離份經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-2% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的實例 4 (70 mg，20%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (dd,J = 1.2 Hz 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.54 (t,J = 12 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.11 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H); ESIm/z 408.1 [M+H]+ 。
實例 5 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 5)
步驟 1 ： 在氮氣下將2A (500 mg，2.29 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(4.3 g，34.39 mmol)、Pd(PPh3 )4 (265 mg，0.23 mmol)及K2 CO3 (1.6 g，11.45 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(5 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃維持6小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，且用EtOAc萃取(3×80 mL)。用鹽水洗滌經合併之有機溶離份，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0.5%-30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物5A (220 mg，63%產率)：ESIm/z 154.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣下將5A (220 mg，1.44 mmol)、化合物1C (381 mg，1.44 mmol)、Pd2 (dba)3 (66 mg，0.072mmol)、氧雜蒽膦(58 mg，58 mmol)及Cs2 CO3 (1.41 g，4.32 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。減壓濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱層析(0.5%-2.5% MeOH/DCM)純化殘餘物。藉由製備型HPLC進一步純化產物，得到呈白色固體之實例 5 (28 mg，6%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H); ESIm/z 338.1 [M+H]+ 。
實例 6 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 乙基 -4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 6)
步驟 1 ： 在氮氣下將2A (600 mg，2.75 mmol)、三乙基硼烷(1 M於THF中，8.25 mL，8.25 mmol)、Pd(OAc)2 (273 mg，0.83 mmol)、二-1-金剛烷基丁基膦(179 mg，0.50 mmol)及K3 PO4 ·3H2 O (2.2 g，8.25 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(4 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，且用EtOAc萃取(3×80 mL)。用鹽水洗滌經合併之有機溶離份，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0.5%-50% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到含有6A 之 混合物(240 mg)：ESIm/z 167.8 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣下在100℃下將6A (240 mg，1.44 mmol)、化合物1C (381 mg，1.44 mmol)、Pd2 (dba)3 (66 mg，0.072 mmol)、氧雜蒽膦(58 mg，58 mmol)及Cs2 CO3 (1.41 g，4.32 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中的混合物攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。減壓濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(0.5%-2.5% MeOH/DCM)純化殘餘物。藉由製備型逆相HPLC進一步純化產物，得到呈白色固體之實例 6 (35 mg，7%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.68-2.92 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H); ESIm/z 352.1 [M+H]+ 。
實例 7 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 苯基 -4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 7)
步驟 1 ： 將1D (20 g，103 mmol)及氫氧化鈉(12.3 g，307 mmol)於乙酸(75 mL)中之溶液加熱至60℃。逐滴添加溴(46.9 g，294 mmol)以便保持反應溫度低於85℃。在85℃下攪拌6 h後，使反應混合物冷卻至50℃。按每次3公克向混合物添加鋅粉(15.4 g，236 mmol)以保持反應溫度低於85℃。在85℃下攪拌1 h後，經由矽藻土小床過濾熱反應混合物。用水(300 mL)稀釋濾液，且用己烷(300 mL)萃取混合物。用水洗滌有機溶離份且在真空下濃縮，得到呈灰白色固體之7A (27 g，89%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ESIm/z 234.9, 236.9 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣下在90℃下將7A (0.5 g，2.14 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(0.392 g，2.2 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (0.175 g，1.05 mmol)於ACN(20 mL)中的混合物攪拌隔夜。接著過濾、蒸發且藉由矽膠管柱層析(石油醚)來純化混合物，得到呈黃色油狀物的7B (0.4 g，60%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); ESIm/z 314.7 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在室溫下將7B (18 g，58.3 mmol)及氨於甲醇(7.0 M，230 mL)中的混合物攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(1%-5% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體之化合物7C (10.7 g，74%產率)：ESIm/z 249.9, 251.8 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 在氮氣下在80℃下將7C (10 g，40.2 mmol)及碳酸鉀(16.7 g，120.5 mmol)於甲醇(120 mL)中的混合物加熱隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(1%-50% EtOAc/PE)來純化，得到呈黃色固體之化合物7D (2.8 g，32%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.30 (s, 2H); ESIm/z 217.8, 219.8 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 在氮氣氛圍下在100℃下將7D (300 mg，1.38 mmol)、苯硼酸(252 mg，2.06 mmol)、碳酸鉀(572 mg，4.14 mmol)及Pd(dppf)2 Cl2 (63 mg，0.069 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(10 mL)中的混合物攪拌隔夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機溶離份用水及鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物7E (197 mg，66%產率)：ESIm/z 216.2 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 在氮氣下在95℃下將7E (130 mg，0.60 mmol)、化合物1C (160 mg，0.60 mmol)、碳酸銫(586 mg，1.80 mmol)、氧雜蒽膦(24 mg，0.042 mmol)及Pd(dba)3 (27 mg，0.037 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物攪拌隔夜。混合物經減壓濃縮且藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之實例 7 (50 mg，21%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 4H); ESIm/z 400.0 [M+H]+ 。
實例 8 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 8)
步驟 1 ： 在氮氣下在95℃下將7D (600 mg，2.75 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(867 mg，4.13 mmol)、碳酸鉀(1.14 g，8.25 mmol)及Pd(dppf)2 Cl2 (126 mg，0.138 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中的混合物攪拌隔夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL×3)萃取，有機溶離份用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物8A (330 mg，54%產率)：ESIm/z 222.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氫氣氛圍下將8A (300 mg，1.36 mmol)及10%鈀/碳(300 mg)於甲醇(20 mL)中的混合物加熱至45℃隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由二氧化矽管柱層析(5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物8B (80 mg，59%產率)：ESIm/z 224.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在氮氣下在95℃下將8B (170 mg，0.76 mmol)、化合物1C (155 mg，0.76 mmol)、碳酸銫(743 mg，2.28 mmol)、氧雜蒽膦(31 mg，0.053 mmol)及Pd2 (dba)3 (35 mg，0.038 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中的混合物攪拌隔夜。混合物經減壓濃縮且藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之實例 8 (45 mg，15%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (dd,J = 7.2 Hz, 2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.08 (dd,J = 11.2 Hz, 2.8 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.13-1.08 (m , 2H), 0.99-0.95 (m,2H); ESIm/z 408.0 [M+H]+ 。
實例 9 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 9)
步驟 1 ： 在氮氣下將7D (350 mg，1.60 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(3.0 g，24.1 mmol)、Pd(PPh3 )4 (185 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀(1.1 g，8.02 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(2 mL)中的混合物加熱至100℃維持6小時。冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。有機溶離份用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0.5%-1% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之：化合物9A (240 mg，98%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); ESIm/z 154.0 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣下將9A (240 mg，1.63 mmol)、1C (432 mg，1.63 mmol)、Pd2 (dba)3 (100 mg，0.11 mmol)、氧雜蒽膦(91 mg，0.16 mmol)及碳酸銫(1.5 g，4.70 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中的混合物加熱至95℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。減壓濃縮所得濾液且藉由二氧化矽管柱層析(0.5%-1.25% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之實例 9 (120 mg，23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.65-8.61 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.35 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H); ESIm/z 338.0 [M+H]+ 。
實例 10 ： 製備 3- 溴 -5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 10)
在氮氣下將7D (500 mg，2.29 mmol)、1C (608 mg，2.29 mmol)、Pd2 (dba)3 (147 mg，0.16 mmol)、氧雜蒽膦(132 mg，0.22 mmol)及碳酸銫(2.23 g，6.82 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物加熱至90℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。減壓濃縮所得濾液且藉由二氧化矽管柱層析(1%-1.25% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體之實例 10 (200 mg，22%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 4H); ESIm/z 401.9, 403.9 [M+H]+ 。
實例 11 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 異丁胺基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 11)
藉由微波使實例 10 (100 mg，0.25 mmol)、2-甲基丙-1-胺(72 mg，1.0 mmol)、CuI (48 mg，0.25 mmol)及碳酸銫(162 mg，0.50 mmol)於NMP (6 mL)中的混合物在120℃下加熱40 m。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(1%-2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體之實例 11 (3 mg，3%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.96-0.95 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 2H); ESIm/z 395.0 [M+H]+ 。
實例 12 ： 製備 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2- 二氫 -3H - 苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -3- 酮 ( 實例 12)
步驟 1 ： 在85℃下將3-甲基苯并[b ]噻吩-2-羧酸甲酯(2.26 g，11.1 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.96 g，11.10 mmol)及2,2'-偶氮二異丁腈(903 mg，5.5 mmol)於苯(30 mL)中的混合物攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(2%-25% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體之化合物12A (1.68 g，54%產率)：ESIm/z 285.4, 287.4 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在50℃下在密封管中將化合物12A (1.6 g，5.61 mmol)在氨於甲醇(7.0 M，50 mL)中之溶液中攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(2%-50% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體之12B (3 g，80%產率)：ESIm/z 190.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 在氮氣下在95℃下將12B (160 mg，0.85 mmol)、1C (173 mg，0.85 mmol)、碳酸銫(831 mg，2.55 mmol)、氧雜蒽膦(34 mg，0.0595 mmol)及Pd2 (dba)3 (39 mg，0.0425 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物攪拌隔夜。混合物經減壓濃縮且藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之實例 12 (50 mg，16%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.4 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 8.07 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H); ESIm/z 374.0 [M+H]+ 。
實例 13 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基 -4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 13)
步驟 1 ： 在-78℃下向經攪拌之二異丙胺(1.56 g，15.37 mmol)於THF (40mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於正己烷中，6.7 mL，16.7 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且接著冷卻至-60℃。逐滴添加1D (2.0 g，12.81 mmol)於THF (40mL)中之溶液，且將反應物在-60℃下攪拌30 min。添加N-氟苯磺醯亞胺(5.25,16.65mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且將反應物在-60℃下攪拌2小時。用飽和氯化銨之溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合併之有機溶離份經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮至~50 mL之體積。接著藉由急驟矽膠管柱層析(1% DCM/PE)純化混合物。將經收集溶離份濃縮至~50毫升之體積。由於產物為揮發性的，故13A 之 溶液直接用於下一步驟：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
步驟 2 ： 將13A (估計3.44 mmol)、2,2'-偶氮二異丁腈(113 mg，0.688 mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(613 mg，3.44 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之攪拌混合物加熱至80℃維持4小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用四氯化碳(2 × 20 mL)洗滌濾餅。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋並用水(40 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌濾液。有機溶離份經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈原油形式之13B (1 g)。產物未經進一步純化即使用。
步驟 3 ： 在室溫下將13B (800 mg，3.16 mmol)在氨於甲醇(7N，30 mL)中之溶液中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(2%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到含13C (330 mg)之混合物。混合物用於下一步驟中。ESIm/z 190.1 [M+H]+ 。
步驟 4 ： 在80℃下將13C (300 mg，1.59 mmol)及碳酸鉀(438 mg，3.17 mmol)於甲醇(30 mL)中之攪拌混合物攪拌隔夜。冷卻後，減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(2%-5% MeOH/DCM)純化，得到含13D (110mg)之混合物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.24 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); ESIm/z 170.2 [M+H]+ 。
步驟5：在氮氣下在90℃下將13D (110 mg，0.65 mmol)、化合物1C (172 mg，0.65 mmol)、Cs2 CO3 (741 mg，2.28 mmol)、氧雜蒽膦(53 mg，0.091 mmol)及Pd2 (dba)3 (60 mg，0.065 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌混合物攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(1%-5% MeOH/DCM)及製備型逆相HPLC純化，得到呈白色固體之實例13 (15 mg，7%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (dd,J = 8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H); ESIm/z 354.1 [M+H]+ 。
實例 14 ： 製備 5-(6-(4- 異丙基 -4H -1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,5- 二氫 -6H - 噻吩并 [2,3-c ] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 14)
步驟 1 ： 將1B (2.1 g，7.75 mmol)、丙-2-胺氫氯化物(3.71 g，38.8 mmol)及DIPEA (5.0 g，38.8 mmol)於ACN (32mL)及乙酸(8 mL)中的混合物加熱至90℃隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(1%-50% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體之14A (1.7 g，82%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1), 8.15 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIm/z 266.9, 268.9 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 在氮氣下在90℃下將14A (286 mg，108 mmol)、1G (150 mg，1.08 mmol)、Cs2 CO3 (1.06 g，3.24 mmol)、氧雜蒽膦(87 mg，0.15 mmol)及Pd2 (dba)3 (99 mg，0.108 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌混合物加熱隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(1%-5% MeOH/DCM)接著製備型逆相HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIm/z 326.1 [M+H]+ 。
實例 15 ： 製備 5-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 二甲胺基 )-4,5- 二氫 -6H- 噻吩并 [2,3-c] 吡咯 -6- 酮 ( 實例 15)
使用與前述實例中所概述之類似的程序製備標題化合物。
實例 16 ： ASK1 激酶分析
ASK1酶分析在Promega ASK1激酶系統之後執行(目錄號V3881)。套組提供必需執行分析之方案、酶及所有試劑。
化合物、酶、受質及ATP在所提供之分析緩衝液中經稀釋。酶之最終濃度為50 nM，受質(髓鞘鹼性蛋白)之最終濃度為1 µg/mL，且ATP之最終濃度為10 µM。化合物及酶在384孔白色固體底板(格雷內爾(Greiner)，目錄號784075)預先培育10分鐘。培育後，添加受質及ATP且培育另外60分鐘。60分鐘後，添加ADP-gloTM且將該板培育另外40分鐘。40分鐘後，添加激酶偵測試劑且將該板培育45分鐘。 45分鐘後，該板在Perkin Elmer EnVision上使用發光讀取(0.5秒/孔)讀數。
A ＜ 1 µM;＜ 1 µM ＜ B＜ 10 µM實例 17 ： ASK1 抑制劑在人類 NASH 中之 臨床試驗 患者選擇 / 管理
患者納入標準為：年齡18-75歲；血清丙胺酸轉胺酶(ALT)大於60 U/L；超聲波證明之脂肪肝；無肝硬化之活組織檢查一致的NASH；血小板計數≥75,000/mm3 ； 絕對嗜中性白血球計數≥1500/mm3 ； 血紅蛋白≥11.0 g/dL；且肌酐清除≥70 mL/min，如藉由Cockcroft-Gault方程式計算。
在活組織檢查分析中用於NASH之組織學標準為：脂肪變性(＞5%的肝細胞含有肝脂肪)；肝細胞氣球化；小葉炎症，無關於纖維化的量。
在篩選之前要求患者具有穩定體重(在4%內)，且在研究進程內維持其現有膳食及體能活動水平。
患者排除標準為：肝病(例如病毒性肝炎、自體免疫肝炎、血色素沉著症及其他)之任何其他原因；肝細胞癌(HCC)；飲酒量高於男性30 g/日及女性20 g/日；或藥物誘發/繼發性NASH。
同屬性群設計 / 藥物投與
研究為隨機、雙盲、平行組及安慰劑對照的。成功地符合選擇標準之患者藉由可加重肝損傷(例如2型糖尿病)之共存條件分級。分級後，個體隨機地分配到五個平行治療組之一：安慰劑或本文中描述之式I或II的ASK-1抑制劑中之任一者的4種遞增劑量。每日一次經口投與抑制劑，共4週。在治療完成時，個體被追蹤4週。
藥物功效之量測值
自在治療及隨訪週期期間每週收集之血液樣本量測血清ALT及AST (肝功能指標)。正常水平定義為男性43 U/L ALT及36 U/L AST，及女性34 U/L ALT及34 U/L AST。
使用ELISA自在治療期之第2週及第4週收集之血液樣本量測細胞角蛋白18片段(由凋亡蛋白酶-3裂解及細胞凋亡活性產生，肝損傷指標)。
藉由使用經驗證之生物分析判定血漿中之ASK-1抑制劑的濃度以分析藥物濃度。對藥物動力學參數(例如(Cmax )、Cmax 之時間(Tmax )、半衰期(T1/2 )及給藥間隔內之血漿濃度與時間曲線下面積(AUCtau ))之穩態分析在第2週與第4週之間發生。
安全性分析
安全性監測包括臨床實驗室測試、體檢、生命體徵量測、12導聯心電圖及不良事件(AE)之文件。
效能終點
藉由對具有對基線值之調整的協方差(ANCOVA)模型之分析評估第4週處的自ALT水平、AST水平及CK-18片段水平之基線的絕對值及百分比變化。
使用標準非室體模型方法分析各個體之血漿濃度-時間資料以計算藥物動力學參數。藉由將Cmax 或AUCtau 擬合至CK-18片段、AST或ALT水平之時間加權絕對值變化來判定ASK-1抑制劑之暴露/回應關係。
本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (55)

  1. 一種具有式(I)結構之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I)； 其中為； 各R1 獨立地選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群； R2 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； R3 係選自由氫、鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群；或R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代的苯環； R4 係選自由以下各者組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 各R5 獨立地選自由鹵素、-CN及C1-6 烷基組成之群； R5a 選自由氫及C1-6 烷基組成之群； 各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 各R7 獨立地選自由C1-6 烷基、C3 -8 環烷基及C2-9 雜環組成之群； 各R8 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 各R13 獨立地選自由氫、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群；或同一雜原子上的兩個R13 與其所附接之雜原子一起形成C2-9 雜環； 各R14 獨立地選自由C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ia)。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(Ib)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ib)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係選自由氫、鹵素及C1-6 烷基組成之群。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為鹵素。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為C1-6 烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由C2-9 雜環及C1-9 雜芳基組成之群；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由吡唑、咪唑、噻唑及吡啶組成之群；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為 ； 其中R11 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為， 其中各R12 獨立地為氫、鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且 m為1或2。
  15. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下各者組成之群：未經取代吡唑、未經取代咪唑、未經取代噻唑及未經取代吡啶。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代之C6-10 芳基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代之苯基：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為-C(=O)N(R6 )2 ，且各R6 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-C2-9 雜環、-C1-6 烷基-C2-9 雜芳基、C3-8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上的兩個R6 與其所附接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為 。
  20. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為； 其中R10 為C1-9 雜芳基。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-NHC(=O)R7 。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為-C(=O)R7 。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 為。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為C1-6 烷基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及R3 組合形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代基取代之苯環。
  28. 如請求項1之化合物，其具有式(Ic)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ic)； 其中n為0、1、2或3。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 n為0。
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 n為1。
  31. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 n為2。
  32. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 係選自由以下各者組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  33. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  34. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 係選自由C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基組成之群；其中C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  35. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  36. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 係選自由***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑組成之群；其中***、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵素、C1-6 烷基及C3-8 環烷基組成之群的取代基取代。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 為 。
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 為。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 為。
  40. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 為。
  41. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R4 為 。
  42. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。
  43. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。
  44. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。
  45. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。
  46. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。
  47. 如請求項1至3及44-46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。
  48. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為。
  49. 如請求項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a 為氫。
  50. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R1 為氫。
  51. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有以下結構：。
  52. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有以下結構：。
  53. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有以下結構：。
  54. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  55. 一種如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造用以治療有需要之個體之非酒精性脂肪變性肝炎的藥劑。
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