BR112017019816B1 - Composto, composição farmacêutica, e seus usos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se relaciona com novos compostos e seu uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de doença dos rins e/ou fígado.

Description

ÁREA DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se relaciona com novos compostos e seu uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de doença dos rins e/ou fígado.
[002] A invenção foi desenvolvida principalmente para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doença dos rins e/ou fígado e será descrita doravante com referência a este pedido. No entanto será apreciado que a invenção não está limitada a esta área de uso particular.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Qualquer discussão da técnica prévia ao longo da especificação não deve de modo algum ser considerada como uma admissão de que tal técnica prévia é amplamente conhecida ou forma parte do conhecimento geral comum na área.
[004] A doença dos rins consiste em uma diversa gama de etiologias, incluindo insultos imunológicos, mecânicos, metabólicos e tóxicos entre outros (Hewitson, Fibrogenesis & Tissue Repair 2012, 5 (Supl 1): S14). Independentemente da etiologia, todos os pacientes com doença renal crônica mostram um declínio na função renal com o tempo, levando inevitavelmente a insuficiência renal de estágio final - uma condição que requer diálise ao longo da vida ou transplante renal (Hakim & Lazarus, Am J Kidney Dis 1989, 14: 396-401). A perda progressiva da função renal está associada não só ao desenvolvimento de glomeruloesclerose, mas também àquele de fibrose intersticial. A fibrose intersticial é caracterizada pela destruição de túbulos renais e capilares intersticiais, bem como pelo acúmulo de proteínas da matriz extracelular (Fukagawa et al., Nephrol Dial Transplant 1999, 14: 2793-2795). A fibrose dos rins pode levar a hipertensão devido a resistência vascular sistêmica aumentada, com hipertensão relatada como ocorrendo em 85-95% de pacientes com doença renal crônica. (Rao et al., Am J Kidney Dis. 2008, 51 (supl 2): S30-S37).
[005] Embora se tenha mostrado que o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensiva sozinhos ou em combinação com bloqueadores do receptor da angiotensiva (ARBs) retarda a taxa de progressão da insuficiência renal, não curam a doença dos rins i.e., não revertem a fibrose existente e restauram a arquitetura normal dos tecidos. Adicionalmente, os inibidores de ACE e ARBs podem causar efeitos secundários tais como baixa pressão sanguínea, edema angioneurótico, hipercalemia e tosse seca persistente.
[006] A doença dos rins pode ser herdada ou causada por uma variedade de fatores que danificam o fígado, tais como obesidade, diabetes, infecções e abuso de álcool. Exemplos de doença dos rins incluem hepatite, doença do fígado gordo e cirrose.
[007] Na doença do fígado gordo, grandes vacúolos de gordura de triglicerídeos podem se acumular em células do fígado através de esteatose (i.e., retenção anormal de lipídeos dentro de uma célula). Este acúmulo de gordura pode causar inflamação, morte celular, e cicatrização.
[008] Deixada não tratada, os danos da doença do fígado gordo e outras doenças do fígado resultam no acúmulo de fibrose, resultando em cirrose, insuficiência do fígado e hipertensão portal; requerendo frequentemente transplante de fígado.
[009] Não existe tratamento padrão para a fibrose do fígado. Embora estudos experimentais tenham revelado alvos para prevenir a progressão da fibrose em roedores, a eficácia da maioria dos tratamentos não foi provada em humanos (Bataller & Brenner, J Clin Invest. 2005,115 (2): 209-18). No presente, o tratamento se foca usualmente no tratamento da causa de fibrose do fígado e se espera que o fígado regenere. Os tratamentos destinados a reverterem a fibrose são usualmente demasiado tóxicos para uso a longo prazo (p.ex., corticoesteroides, penicilamina) ou não têm eficácia provada (p.ex., colchicina).
[010] Correntemente, não existe nenhuma terapia farmacológica para o acúmulo de gordura hepática.
[011] Existe uma necessidade de agentes que previnam ou tratem a doença dos rins e/ou doença do fígado. Em particular existe uma necessidade de agentes que previnam, reduzam ou retardem a progressão de fibrose dos rins e/ou fígado, reduzem a fibrose dos rins e/ou fígado estabelecida, previnam, reduzam ou retardem a morte de células tubulares renais, restaurem a arquitetura normal dos tecidos nos rins e/ou fígado, e/ou previnam, reduzam ou retardem o acúmulo de gordura hepática.
[012] É um objetivo da presente invenção ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens da técnica prévia, ou proporcionar uma alternativa útil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[013] De acordo com um aspecto, a presente invenção se relaciona com um composto da fórmula:
Figure img0001
em que: A é:
Figure img0002
R1 a R9 são independentemente C, N, O ou S; Q é independentemente selecionado de alquilaC1-6, halo, ácido alquilaC0-6 carboxílico, amino, hidróxi e alcóxiC1-6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
Figure img0003
X é -OH ou seu sal farmacologicamente aceitável, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato, em que, quando X é -OH, A não pode ser fenila não substituída.
[014] Em uma modalidade, Q é independentemente selecionado de -CH3, -C(O)OH, -F, -NH2, -OH e -OCH3.
[015] Em uma modalidade, R5 a R9 são independentemente C ou N.
[016] Em uma modalidade, n é 0, 1 ou 2.
[017] Em uma modalidade, o ácido alquilaC0-6 carboxílico é ácido carboxílico.
[018] Em uma modalidade, X é -OH.
[019] Em uma modalidade, X é
Figure img0004
[020] Em uma modalidade, o composto é selecionado de:
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
ou um seu sal farmacologicamente aceitável, glucuronídeo, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato. Em uma modalidade, o composto é:
Figure img0009
ou um seu sal farmacologicamente aceitável, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato.
[021] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[022] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com um método para o tratamento terapêutico de doença dos rins e/ou fígado em um sujeito compreendendo administração ao sujeito de um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[023] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com um método para o tratamento profilático de doença dos rins e/ou fígado em um sujeito compreendendo administração ao sujeito de um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[024] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para o tratamento terapêutico de doença dos rins e/ou fígado.
[025] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para o tratamento profilático de doença dos rins e/ou fígado.
[026] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com uso de um composto presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico de doença dos rins e/ou fígado.
[027] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona com uso de um composto presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento profilático de doença dos rins e/ou fígado.
[028] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção previne, reduz ou retarda a progressão de fibrose dos rins e/ou fígado.
[029] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção reduz a fibrose dos rins e/ou fígado estabelecida.
[030] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção previne, reduz ou retarda a morte de células tubulares renais.
[031] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção previne, reduz ou retarda o acúmulo de gordura no fígado.
[032] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção restaura a arquitetura normal dos tecidos nos rins e/ou fígado.
[033] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se relaciona a um composto da fórmula:
Figure img0010
ou um seu sal farmacologicamente aceitável, glucuronídeo, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato.
[034] A não ser que o contexto requeira claramente de outro modo, ao longo da descrição e das reivindicações, as palavras “compreendem”, “compreendendo”, e similares são para serem interpretadas em um sentido inclusivo em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, no sentido de “incluindo, mas não se limitando a”.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[035] Figura 1: Esquema de síntese para P5, P8, P11, P22, P26, P40 e P41.
[036] Figura 2: Esquema de síntese para o ester borônico de tiazol pinacol.
[037] Figura 3: Esquema de síntese para P9.
[038] Figura 4: Esquema de síntese para (2E)-3-[3'-(Benzilóxi)-4-trifluorometanossulfonato-bifenil-2- il]prop-2-enamida.
[039] Figura 5: Esquema de síntese para os intermediários de P3, P46, P47, P48, P49 e P50.
[040] Figura 6: Esquema de síntese para P3, P46, P47, P48, P49 e P50.
[041] Figura 7: Esquema de síntese para P104.
[042] Figura 8: Impedância celular em células do músculo liso vascular A10 tratadas com compostos de teste a 62,5 μM (barras brancas), 125 μM (barras cinza) ou 250 μM (barras pretas).
[043] Figura 9: Impedância celular em células endoteliais aórticas de bovino tratadas com compostos de teste a 62,5 μM (barras brancas), 125 μM (barras cinza) ou 250 μM (barras pretas).
[044] Figura 10: Capacidade de compostos de teste (30 μM) para resgatar as células tubulares renais da citotoxicidade como consequência de tratamento com cis-platina (5 μg/mL).
[045] Figura 11: Efeito de compostos de teste na pressão sanguínea sistólica.
[046] Figura 12: Efeito de compostos de teste na fibrose nos rins em SHR em regime alimentar com sal a 2,2% após tratamento de 4 semanas com composto de teste em solução de beber com etanol a 5% ou solução de beber sozinha.
[047] Figura 13: Fibrose hepática em SHR às 18 semanas de idade após tratamento de 4 semanas com compostos de teste (500 pmol/kg/min) em solução de beber com etanol a 5% ou solução de beber sozinha (controle de 18 semanas).
[048] Figura 14: Seções de tecidos coloridas com tricrómio de Masson mostrando tratos portais de ratos de controle (A), bem como ratos tratados com P8 (B), P9 (C) e P26 (D).
[049] Figura 15: Efeito de compostos de teste no acúmulo de gordura no fígado em SHR em um regime alimentar com sal a 2,2% após tratamento de 4 semanas com composto de teste em solução de beber ou solução de beber sozinha.
[050] Figura 16: Comparação da impedância celular em células do músculo liso vascular A10 e do nível de fibrose hepática em SHR tratados com compostos de teste.
[051] Figura 17: Comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas de bovino e do nível de fibrose hepática em SHR tratados com compostos de teste.
[052] Figura 18: Comparação do resgate de células tubulares proximais renais da citotoxicidade induzida por cis-platina e nível de fibrose renal em SHR tratados com compostos de teste.
[053] Figura 19: Comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas de bovino e do nível de conteúdo de gordura hepática em SHR tratados com compostos de teste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[054] A presente invenção se relaciona com compostos que são eficazes no tratamento de doenças dos rins e/ou fígado. A invenção se relaciona também com compostos que são eficazes na prevenção, redução ou retardamento da progressão de fibrose dos rins e/ou fígado, redução da fibrose dos rins e/ou fígado estabelecida, prevenção, redução ou retardamento da morte de células tubulares renais, restauração da arquitetura normal dos tecidos nos rins e/ou fígado, e/ou prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura hepática.
[055] Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula:
Figure img0011
em que: A é:
Figure img0012
R1 a R9 são independentemente C, N, O ou S; Q é independentemente selecionado de alquilaC1-6, halo, ácido alquilaC0-6 carboxílico, amino, hidróxi e alcóxiC1-6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
Figure img0013
X é -OH ou , ou um seu sal farmacologicamente aceitável, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato, em que, quando X é -OH, A não pode ser fenila não substituída.
[056] Os seguintes compostos são exemplos específicos, mas não limitantes, dos compostos da presente invenção:
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Figure img0015
Figure img0016
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Figure img0018
[057] Como usado aqui, o termo “alquila”, sozinho ou em combinação, significa um radical de alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada da fórmula -CnH(2n+1). Exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila isoamila, hexila, octila e similares.
[058] Como usado aqui, o termo “alcóxi”, sozinho ou em combinação, significa uma alquila ligada a um oxigênio, em que o termo alquila é como definido acima. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi,isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares.
[059] Como usado aqui, o termo “halo” designa - F, -Cl, -Br ou -I.
[060] Como usado aqui, o termo “hidróxi” designa -OH.
[061] Como usado aqui, o termo “amino” ou “amina” designa -NH2.
[062] Como usado aqui, o termo “ácido carboxílico” designa -C(O)OH.
[063] Como usado aqui, o termo “glucuronídeo” inclui compostos em que o ácido glucurônico está ligado ao composto através de uma ligação glicosídica.
[064] Como usadas aqui, as abreviaturas Me, Et, Ph, Ms representam metila, etila, fenila, e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais completa das abreviaturas utilizadas por químicos orgânicos peritos na técnica aparece na primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Lista Padrão de Abreviaturas. As abreviaturas contidas na referida lista, e todas as abreviaturas utilizadas por químicos orgânicos peritos na técnica, são deste modo incorporadas por referência.
[065] Os compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo isômeros cis e trans, enantiômeros (R) e (S), diastereômeros, isômeros (d), isômeros (l), as suas misturas racêmicas, e outras suas misturas, como estando dentro do escopo da invenção. Todos tais isômeros, bem como suas misturas, se destinam a estar incluídos em esta invenção.
[066] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivatização com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para proporcionar os enantiômeros desejados puros. Alternativamente podem ser formados sais diastereoméricos com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido por resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionada ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subsequente dos enantiômeros puros.
[067] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação gerais como, por exemplo, descritos em baixo, ou por suas modificações, usando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Em estas reações é também possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas, mas não são mencionadas aqui.
[068] Sem ser onde notado, os métodos de síntese de compostos são baseados em métodos bem estabelecidos descritos em, por exemplo, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) por Micheal B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) e Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) por Francis A. Carey e Richard J. Sunberg; e Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) por Peter G. M. Wuts.
[069] A presente invenção contempla também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto ácida como básica e se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases ou ácidos livres, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, e podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou por reação separada de um composto purificado na sua base ou ácido livre com um ácido ou base orgânico ou inorgânico adequado, e isolamento do sal assim formado.
[070] Adicionalmente ao tratamento de doença dos rins e/ou fígado estabelecida, os compostos da presente invenção podem ser usados profilaticamente em sujeitos em risco de desenvolverem doença dos rins e/ou fígado. Exemplos de sujeitos na categoria de risco para desenvolvimento de fibrose dos rins incluem aqueles com lesão nos rins ou doença renal crônica, tendo diabetes, ou recebendo fármacos usados em quimioterapia contra o câncer (tal como daunorrubicina, cisplatina), malignidades (tais como mieloma e linfoma), prediposição genética (síndrome de Alport, Doença renal policística, nefropatia de refluxo), infecções (Hep B, Hep C), fármacos para tratamento de hipomania (lítio), rejeição de transplante (ciclosporina, tacrolimus), condições artríticas (NSAIDs, penicilamina, ouro) E aqueles expostos a metais pesados tais como chumbo e cádmio. Exemplos de sujeitos na categoria de risco para desenvolvimento de fibrose do fígado incluem aqueles com Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, abuso crônico de álcool, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hemocromatose, doença do fígado gordo, encefalopatia hepática, acúmulo de gordura hepática, cálculos biliares, câncer ou lesão aguda do fígado.
[071] O termo “profilático” como usado no contexto da presente invenção se destina inter alia a englobar tratamentos usados para prevenir ou retardar o desenvolvimento de doença dos rins e/ou fígado no grupo em risco. Os sujeitos aos quais pode ser dado tratamento profilático podem já ter sinais de insuficiência renal e/ou do fígado inicial.
[072] Como usado aqui, o termo “fibrose” se refere à formação de tecido conectivo fibroso em excesso em um órgão ou tecido.
[073] Todos os órgãos se baseiam em arranjo específico, mas diferente, de tecidos (arquitetura) para função normal. A doença e/ou depósitos fibróticos podem causar malformação ou fraca função do órgão. Assim, a restauração da arquitetura normal dos tecidos permite que os órgãos reganhem a sua função normal.
[074] A presente invenção contempla também composições farmacêuticos que incluem os compostos da presente invenção, em conjunção com excipientes farmacêuticos aceitáveis. O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado no contexto da presente invenção significa qualquer componente inativo farmaceuticamente aceitável da composição. Como é bem conhecido na técnica, os excipientes incluem diluentes, tampões, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, antioxidantes/conservantes, ajustadores do pH, etc. Os excipientes são selecionados com base nos aspectos físicos desejados da forma final: p.ex., obtenção de um comprimido com dureza e friabilidade desejadas sendo rapidamente dispersível e facilmente engolido, etc. A taxa de liberação desejada da substância ativa a partir da composição após a sua ingestão desempenha também um papel na escolha de excipientes. As composições farmacêuticas podem incluir qualquer tipo de forma de dosagem tal como comprimidos, cápsulas, pós, formulações líquidas, liberação retardada ou sustentada, pensos, fungadelas, pulverizações nasais e similares. A forma física e conteúdo das composições farmacêuticas contempladas são preparações convencionais que podem ser formuladas por peritos na área de formulação farmacêutica e são baseadas em princípios bem estabelecidos e composições descritos em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, 1995; Farmacopeia Britânica 2000 e textos e manuais de formulação similares.
[075] Por exemplo, onde os compostos ou composições são para serem administrados oralmente, podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração parenteral podem ser formulados como injeções (intravenosas, intramusculares ou subcutâneas), preparações de infusão por gotas ou supositórios. Para aplicação pela rota membranar mucosa oftálmica podem ser formulados como colírios ou pomadas para os olhos. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e, se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo convencional, tal como um excipiente, um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corrigente, um agente solubilizante, um auxiliar da suspensão, um agente emulsificante ou um agente de revestimento.
[076] Onde o(s) composto(s) da presente invenção é(são) administrado(s) como farmacêuticos, a humanos e animais, pode(m) ser dado(s) per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
[077] A dosagem de um composto e frequência de administração que devem ser usadas podem ser também facilmente determinadas pelo médico praticante de modo a produzir a resposta desejada.
[078] Embora a dosagem variará dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, da natureza e gravidade da disfunção a ser tratada ou prevenida, da rota de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dosagem diária de 0,0001 mg a 200 mg do composto da presente invenção pode ser uma quantidade eficaz adequada para um paciente humano adulto, e isto pode ser administrado em uma dose única ou em doses divididas.
[079] Um “paciente” ou “sujeito” a ser tratado pelo método em questão pode significar um sujeito humano ou não humano.
[080] Uma “quantidade eficaz” de um composto em questão, no que diz respeito a um método de tratamento, se refere a uma quantidade do terapêutico em uma preparação que, quando aplicado como parte de um regime de dosagem desejado, proporciona um benefício de acordo com padrões clinicamente aceitáveis para o tratamento ou profilaxia de uma disfunção particular.
[081] A presente invenção será agora descrita em mais detalhe com referência a exemplos específicos mas não limitantes descrevendo composições e métodos de uso específicos. É para ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada de procedimentos, composições e métodos específicos está incluída meramente para o propósito de exemplificação da presente invenção. Não deve ser entendida de qualquer modo como uma restrição sobre a ampla descrição do conceito inventivo como apresentado acima.
EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de P5, P8, P11, P22, P26, P40 e P41
[082] A rota sintética usada para preparar P5, P8, P11, P22, P26, P40 e P41 é mostrada na Figura 1. Em primeiro lugar, o ácido 3-hidroxicinâmico foi esterificado para originar éster (1), que foi depois hidrogenado para dar propionato de etila (2), e tratado com bromo para fornecer brometo de arila (3). Uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki entre o brometo de arila (3) e ácido 3- benziloxifenilborônico originou bifenila (4), que sofreu subsequentemente uma reação de aminólise com amônia para originar amida (5). A reação do composto 5 com N-feniltriflamida originou triflato de arila (6), que foi subsequentemente tratado com tioanisol/TFA para originar triflato de arila (7).
[083] Uma série de reações de acoplamento cruzado de Suzuki entre o triflato de arila (7) e ácidos/ésteres arilborônicos apropriados originou P5, P8, P11, P22, P26, P40 e P41. Os resultados das reações de acoplamento cruzado de Suzuki entre o triflato de arila (7) e ácidos/ésteres arilborônicos apropriados são resumidos na Tabela 1.
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Figure img0020
[084] Tabela 1: Reações de acoplamento cruzado de triflato de arila (7) com ácidos/ésteres borônicos para produzir P5, P8, P11, P22, P26, P40 e P41.
[085] Para sintetizar P40, o éster borônico de tiazol pinacol (9) necessário necessita de ser preparado. Assim, 2,4-dimetiltiazol foi brominado para originar 5-bromo- 2,4-dimetiltiazol (8), que por seu turno foi metalado e tratado com éster borônico de pinacol isopropóxi para formar éster borônico de tiazol pinacol 9 (Figura 2).
[086] Produção de 3-(3-Hidroxifenil)acrilato de (E)-etila (1)
[087] A uma solução agitada de ácido (E)-3-(3-hidroxifenil)acrílico (60,70 g, 370,0 mmol) em etanol (600 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6 mL) e a mistura reacional aquecida ao refluxo durante 3 horas, e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. O etanol foi removido por evaporação rotativa e o resíduo particionado entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e concentrada até à secura. O óleo quente foi depois triturado com diclorometano e heptano. O sólido resultante foi coletado por filtração para dar 3-(3- hidroxifenil)acrilato de (E)-etila (1) (62,77 g, 88%) como sólido bege. mp 63,8 - 65,2 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, 1H, 3Jtrans 16 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J 7,6 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,51 (d,1H, 3Jtrans 16 Hz),5,97 (s l, 1H), 4,38 (q, 2H, J 7,1 Hz), 1,44 (t, 3H, J 7,1 Hz).
[088] Produção de 3-(3-Hidroxifenil)propanoato de etila (2)
[089] 3-(3-Hidroxifenil)acrilato de (E)-etila (1) (62,62 g, 326,0 mmol) e paládio a 10% em carbono (água a 50% em peso) em etanol (260 mL) foram agitados em uma autoclave a 0,97 MPa (140 psi) de hidrogênio durante 1 hora, em 3 lotes. Os 3 lotes foram combinados, filtrados através de Celite, lavando extensivamente com etanol. O filtrado foi concentrado para dar 3-(3-hidroxifenil)propanoato de etila (2) como um óleo acastanhado-pálido (63,23 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,23 (m, 1H), 6,92 (s l, 1H), 6,85 — 6,80 (m, 3H), 4,24 (q, 2H, J 7,1 Hz), 3,00 (t, 2H, J 7,5 Hz), 2,72 (t, 2H, J 7,5 Hz), 1,34 (t, 3H, J 7,1 Hz).
[090] Produção de 3-(2-Bromo-5- hidroxifenil)propanoato de etila (3)
[091] A uma mistura vigorosamente agitada de 3-(3-hidroxifenil)propanoato (2) (50,0 g, 0,258 mol) e carbonato de cálcio (33,5 g, 0,335 mol) em DCM seco (500 mL) foi lentamente adicionado bromo (13,25 mL, 0,258 mol) ao longo de um período de 2 horas. Metabissulfito de sódio (12,5 g, 65,79 mmol) em água (60 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi depois seca, filtrada e concentrada para dar 3- (2-bromo-5-hidroxifenil)propanoato de etila (3) como óleo acastanhado-pálido (69,27 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 1H, J 8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J 3,0 Hz), 6,58 (dd, 1H, J 8,6, 3,0 Hz), 6,28 (s, 1H), 4,12 (q, 2H, J 7,2 Hz), 2,96 (t, 2H, J 7,5 Hz), 2,62 (t, 3H, J 7,5 Hz), 1,22 (q, 3H, J 7,2 Hz). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 174,2, 155,6, 140,6, 133,6, 117,5, 115,6, 114,3, 61,3, 34,3, 31,5, 14,2. EIMS: m/z Encontrado: M+* 272,0028, CiiHisBrOβ requer 272,0043. EIMS: m/z 272 (M+-, 5%), 193 (86), 165 (100).
[092] Produção de 3-(3'-Benzilóxi-4-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanoato de etila (4)
[093] Uma solução de 3-(2-bromo-5- hidroxifenil)propanoato de etila (3) (35,0 g, 128,0 mmol) em dimetoxietano (650 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,50 g, 3,03 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante outros 15 minutos. Uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (200 mL, 0,40 mmol) foi adicionada, seguida por ácido 3-benziloxifenilborônico (35,0 g, 154,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente e particionada entre ácido clorídrico a 2 M e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída uma vez mais com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e concentrados para dar o produto em bruto como um óleo acastanhado. O material em bruto foi pré-absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de DCM em heptano (DCM a 50 - 100%) e depois com um gradiente de acetato de etila em DCM (acetato de etila a 2 - 6%) para dar, após concentração, o material como um óleo amarelo (47,6 g, 99%). Este foi recristalizado a partir de DCM e heptano para dar 3-(3'-(benzilóxi)-4-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (4) como um sólido amarelo-pálido (38,47 g, 80%) em 3 lotes; mp 85,7 - 87,2 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J 8,2 Hz), 6,94 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, 2,6 Hz), 6,70 (dd, 1H, 8,2, 2,6 Hz), 5,43 (s l, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,86 (t, 2H, J 8,1 Hz), 2,39 (t, 2H, J 8,1 Hz), 1,18 (t, 3H, J 7,1 Hz). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 173,7, 158,7, 155,4, 142,9, 139,5, 137,2, 134,4, 131,5, 129,4, 128,8, 128,1, 127,7, 122,4, 116,1, 115,9, 113,6, 113,5, 70,2, 60,8, 35,5, 28,6, 14,3. EIMS: m/z Encontrado: M+" 376, 1658, C24H24O4 requer 376, 1669. EIMS: m/z 376 (M+‘, 24%), 91 (100).
[094] Produção de 3-(3'-Benzilóxi-4-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (5)
[095] 3-(3'-(Benzilóxi)-4-hidróxi-[1,1'- bifenil]-2-il)propanoato de etila (4) (30,0 g, 79,80 mmol), metanol (150 mL) e amônia aquosa a 30% (450 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 semana. O sólido resultante foi coletado por filtração. O material em bruto foi recristalizado a partir de DCM e heptano para dar 3-(3'- (benzilóxi)-4-hidróxi-[1,1'-bifenil-2-il)propanamida (5) como placas quadadas incolores (12,8 g, 46%); mp 119,5 - 120,5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s l, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J 7,1 Hz), 7,31 (q, 2H, J 7,6 Hz), 7,23 (s l, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J 7,6 Hz), 6,73 (s l, 1H), 6,71 (d, 1H, J 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1H, J 8,2, 2,5 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J 7,7 Hz), 2,21 (t, 2H, J 7,7 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 175,4, 158,7, 155,9, 143,0, 139,3, 137,2, 133,9, 131,6, 129,5, 128,8, 128,2, 127,7, 122,3, 116,3, 116,2, 113,8, 113,6, 70,2, 36,8, 29,2. EIMS: m/z Encontrado: M+’ 347,1515, C22H21NO3 requer 347,1516. EIMS: m/z 347 (M+-, 19%), 91 (100).
[096] Produção de Trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'-(benzilóxi)-[1,1'-bifenil]-4-ila (6)
[097] A uma mistura de 3-(3'-(benzilóxi)-4- hidróxi-[1,1'-bifenil-2-il)propanamida (5) (8,0 g, 21,0 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada N-feniltriflamida (8,21 g, 23,0 mmol), seguida por trietilamina (3,2 mL, 23,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, depois transferida para um funil de separação, lavada com água (2x) e salmoura, depois concentrada para dar um óleo acastanhado. O óleo em bruto foi pré-absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de acetato de etila em DCM (acetato de etila a 0 - 25%). As frações similares foram combinadas e recristalizadas a partir de DCM e heptano para dar trifluorometanossulfonato de 2-(3- amino-3-oxopropil)-3'-(benzilóxi)-[1,1'-bifenil]-4-ila (6) como agulhas incolores (10,73 g, 65%); mp 104,0 -106,0 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 — 7,27 (m, 6H), 7,23 (d, 1H, J 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J 2,6 Hz), 7,11 (dd, 1H, J 8,4, 2,6 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,57 (s l, 1H), 5,16 (s l, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,89 (t, 2H, J 7,9 Hz), 2,21 (t, 2H, J 7,9 Hz). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 173,9, 158,9, 148,9, 142,2, 141,2 (dois sinais coincidentes), 136,9, 132,0, 129,8, 128,8, 128,3, 127,7, 122,0, 121,8, 119,2, 118,9 (d, J320,6 Hz) 115, 8, 114,4, 70,2, 36, 3, 28,8. EIMS: m/z Encontrado: M+‘ 479, 1004, C23H20F3NO532S requer 479, 1009. EIMS: m/z 479 (M+\ 7%), 91 (100).
[098] Produção de Trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7)
[099] Trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino- 3-oxopropil)-3'-(benzilóxi)-[1,1'-bifenil]-4-ila (6) (10,29 g, 22,0 mmol) e tioanisol (5,05 mL, 43,0 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente em um frasco tapado durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo, depois vertida em água gelada e transferida para um funil de separação. O produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e concentrada até à secura. O material em bruto foi pré-absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de DCM em heptano (DCM a 50, 75 e 100%) seguido por um gradiente de metanol em DCM (metanol a 1 - 5%). As frações contendo material puro foram combinadas e concentradas, depois recristalizadas a partir de metanol e 1,2-dicloroetano para dar trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'- hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) como agulhas incolores (6,19 g, 74%); mp 126, 2 - 127,3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 4H), 6,86 - 6,66 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J 8,1 Hz,), 2,28 (t, 2H, J 8,1 Hz,). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,0, 157,3, 148,3, 142,2, 141,9, 140,7, 131,7, 129,5, 121,4, 119,6, 118,8, 116,7, 115, 8, 114, 6, 35, 5, 28,0. EIMS: m/z Encontrado: M+‘ 389, 0533, C16H14FSNO232S requer 389, 0539. EIMS: m/z 389 (M+\ 32%), 211 (60), 197 (100).
[0100] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(piridin-3- il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P5)
[0101] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (0,50 g, 1,29 mmol), ácido piridina-3-borônico (0,20 g, 1,60 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (3,0 mL, 3,0 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,10 g, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura reacional aquecida em um vaso selado a 85 °C até todo o material de partida de triflato ter sido consumido. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, depois particionada entre ácido clorídrico a 2 M e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi checada por TLC e foi descoberto que continha muito pouco produto desejado e foi descartada. A camada aquosa foi basificada e re-extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e concentradas até à secura para dar um sólido creme (260 mg). O material em bruto foi pré- absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 10%). As frações contendo material puro foram combinadas e recristalizadas a partir de DCM e metanol para dar 3-(3'- hidróxi-4-(piridina-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P5) como um sólido incolor (0,09 g, 21%); mp 196 - 198 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H, J 2,0, 7,9 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,78 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,33 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,4, 157,1, 148,4, 147,6, 141,9, 141,3, 139,4, 136,0, 135,4, 134,0, 130,4, 129,3, 127,4, 124,3, 123,8, 119,6, 115,8, 114,1, 36,1, 28.1. EIMS: m/z Encontrado: M+" 318,1358, C20H18N2O2 requer 318,1363. EIMS: m/z 318 (M+‘, 92%), 273 (38), 259 (100). Pureza por HPLC (ACN a 40%/H2O, 264 nm): 98,90%.
[0102] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(tiofen-3- il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P8)
[0103] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (0,32 g, 0,82 mmol), ácido tiofeno-3-borônico (0,132 g, 1,03 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,056 g, 0,05 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (2,0 mL, 2,0 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (2 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 5%). As frações contendo material puro foram combinadas e recristalizadas a partir de DCM e metanol para dar 3-(3'-hidróxi-4-(tiofen-3-il)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanamida (P8) como um sólido bege (0,13 g, 50%); mp 211 - 212 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J 7,9 Hz), 6,80 - 6,68 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J 7,9 Hz), 2,30 (t, 2H, J 7,9 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,4, 157,1, 142,2, 141,3, 140,2, 139,0, 134,2, 130,1, 129,3, 127,0, 126,6, 126,2, 123,7, 120,8, 119,7, 115,8, 113,9, 36,2, 28,2. EIMS: m/z Encontrado: M+‘ 323, 0964, C19H17NO232S requer 323, 0975. EIMS: m/z 323 (M+\ 100%), 305 (36), 277 (53), 264 (64). Pureza por HPLC (ACN a 40%/H2O, 274 nm): 99,78%.
[0104] Produção de 3-(4-(Furan-3-il)-3'-hidróxi- [1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P11)
[0105] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (0,50 g, 1,29 mmol), ácido furan-3-borônico (0,18 g, 1,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,10 g, 0,09 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (2,5 mL, 2,50 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (2 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 10%) e depois recristalizado a partir de DCM e metanol para dar 3-(4-(furan-3-il)-3'- hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P11) como barras bege (0,23 g, 58%); mp 191-192 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H),8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J 7,9 Hz), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,80 - 6,67 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J 8,3 Hz), 2,29 (t, 2H, J 8,3 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,4, 157,1, 144,3, 142,2, 140,1, 139.2, 139,0, 130,9, 130,0, 129,2, 126,0, 125,6, 123,1, 139.3, 115,8, 113,9, 108,7, 36,1, 28,1. EIMS: m/z Encontrado: M+^ 307,1204, C19H17NO3 requer 307,1203. EIMS: m/z 307 (M+\ 100%), 248 (50). Pureza por HPLC (ACN a 40%/H2O, 265 nm): 99,33%.
[0106] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(1H-pirazol- 4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P22)
[0107] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (0,50 g, 1,29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,47 g, 1,61 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,10 g, 0,09 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (3.0 mL, 3,00 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (2 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 20%). O material foi adicionalmente purificado por cromatografia radial eluindo com um gradiente de acetato de etila em DCM (acetato de etila a 50 - 100%) e depois um gradiente de metanol em acetato de etila (metanol a 1 - 5%) para dar 3-(3'-hidróxi-4-(1 H- pirazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P22) como cristais bege (0,10 g, 26%); mp 161,5 - 163,2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,13 (s l, 1H), 7,99 (s l, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J 7,9 Hz), 6,79 - 6,67 (m, 4H), 2,78 (t, 2H, J 7,9 Hz), 2,29 (t, 2H, J 7,9 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,6, 157,1, 142,4, 139,0, 138,9, 136,3, 131,9, 130,1, 129,2, 125,5 (Dois sinais coincidentes), 122,8, 121,0, 119,7, 115,9, 113,8, 36,2, 28,2. EIMS: m/z Encontrado: M+* 307,1314 C18H17N3O2 requer 307,1315. EIMS: m/z 307 (M+-, 100%), 248 (57). HPLC pureza (35% ACN / 0,1% TFA, 270 nm): 99,08%.
[0108] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(pirimidin-5- il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P26)
[0109] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (1,00 g, 2,58 mmol), ácido pirimidina-5-borônico (0,40 g, 3,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,20 g, 0,18 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (6,0 mL, 6,00 mmol) em tolueno (20 mL) e etanol (4 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) (x 2) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 7,5%) e depois recristalizado a partir de metanol para dar 3-(3'-hidróxi-4- (pirimidin-5-il)-[1,1-bifenil]-2-il)propanamida (P26) como um sólido limão-pálido (0,17 g, 20%); mp 191,9 - 193,5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,25 (s l, 1H), 6,81 - 6,71 (m, 4H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,37 -2,13 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,4, 157,24, 157,18, 154.7 (dois sinais coincidentes), 142,1, 141,7, 139,6, 133,1, 132,7, 130,5, 129,3, 127,4, 124,4, 119, 6, 115, 8, 114,2, 36, 0, 28,1. EIMS: m/z Encontrado: M+‘ 319,1310, C19H17N3O2 requer 319,1315. EIMS: m/z 319 (M+\ 70%), 274 (48), 260 (100). Pureza por HPLC (ACN a 40%/H2O, 265 nm): 99,87%.
[0110] Produção de 5-Bromo-2,4-dimetiltiazol (8)
[0111] A uma mistura vigorosamente agitada de 2,4-dimetiltiazol (23,37 g, 0,207 mol) e carbonato de cálcio (26,90 g, 270 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionada lentamente uma solução de bromo (11,10 mL, 217 mmol) em DCM (100 mL). A reação foi checada após 3 horas por TLC (DCM) e não estava completa. Duas porções adicionais de bromo (2 x 3,00 mL, 117,10 mmol) em DCM (2 x 20 mL) foram requeridas para que a reação estivesse completa. Metabissulfito de sódio (16,0 g, 84,17 mmol) em água (60 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional. Mais água foi adicionada e a mistura reacional foi transferida para um funil de separação. As camadas foram separadas e aquosa extraída uma vez mais com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de sódio a 1 M (2x) e água e concentradas para dar 5-bromo-2,4-dimetiltiazol (8) como um óleo acastanhado-pálido (38,40 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
[0112] Produção de 2,4-Dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (9)
[0113] Uma solução de 5-bromo-2,4-dimetiltiazol (8) (5,00 g, 26,0 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,24 g, 1,3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota a um frasco contendo aparas de magnésio (0,65 g, 26,8 mmol) ao longo de um período de uma hora. A mistura reacional foi aquecida até 75 °C durante 4 horas, resfriada até à temperatura ambiente, depois transferida para um funil de gotejamento através de uma cânula em um segundo frasco de reação. O reagente de Grignard foi depois adicionado gota a gota a uma solução de isopropilpinacolborato (5,30 mL, 26,00 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 20 horas. A reação foi resfriada até ~10 °C, e depois lentamente acido acético (1,03 mL, 25,50 mmol) foi adicionado tal que a mistura reacional estivesse a pH 7. O solvente foi removido por evaporação rotativa, depois acetato de etila foi adicionado e também removido por evaporação rotativa. O óleo em bruto foi pré-absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (acetato de etila a 0 - 30%). As frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas para dar 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)tiazol (9) como um óleo amarelo-pálido que solidificou (1,65 g, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,26 (s, 12H). 13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ 170,4, 163,2, 84,1, 24,9, 19,1, 17,6 (um sinal não observado). EIMS: m/z Encontrado: M+" 239, 1143, CiiHi8NO211B32S requer 239, 1146. EIMS: m/z 239 (M+‘, 66%), 224 (45), 182 (37), 139 (53), 71 (100).
[0114] Produção de 3-(4-(2,4-Dimetiltiazol-5- il)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P40)
[0115] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (1,00 g, 2,58 mmol), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)tiazol (0,76 g, 3,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,24 g, 0,21 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (6.0 mL, 6,00 mmol) em tolueno (20 mL) e etanol (4 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (metanol a 0 - 5%) e depois recristalizado a partir de metanol para dar 3-(4-(2,4- dimetiltiazol-5-il)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2- il)propanamida (P40) como cristais amarelos (0,23 g, 26%); mp 196,6 - 199,4 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 4H), 6,81 - 6,69 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J 7,8 Hz), 2,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J 7,8 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,3, 162,5, 157,2, 146,7, 141,8, 140,8, 139,2, 130,7, 130,4, 130,1, 129,3, 129,1, 126,2, 119,6, 115,8, 114,1, 35,9, 27,9, 18,7, 16,0. EIMS: m/z Encontrado: M+" 352,1230, C2oH2oN2O232S requer 352,1240. EIMS: m/z 352 (M+‘, 100%), 334 (41), 293 (35). Pureza por HPLC (35% ACN / 0,1% TFA, 256 nm): 98,64%.
[0116] Produção de 3-(4-(3,5-Dimetilisoxazol-4- il)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P41)
[0117] Preparada de acordo com o método de P5 a partir de trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-ila (7) (0,50 g, 1,29 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (0,23 g, 1,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,10 g, 0,09 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1 M) (2,5 mL, 2,50 mmol) em tolueno (10 mL) e etanol (2 mL). O material em bruto foi purificado por cromatografia (DCVC) eluindo com um gradiente de metanol em DCM (metanol a 0 - 5%) e depois recristalizado a partir de DCM e metanol para dar 3-(4-(3,5-dimetilisoxazol- 4-il)-3'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P41) como um sólido limão-bege (0,15 g, 33%); mp 203 - 204 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 7,32 — 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 4H), 6,81 - 6,70 (m, 4H), 2,52 - 2,49 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). 13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ 173,3, 165,1, 158,2, 157,1, 142,0, 140,5, 139,0, 130,0, 129,3, 129,2, 128,8, 126,2, 119,6, 115,8, 115.7, 114,0, 35,9, 27,9, 11,4, 10,6. EIMS: m/z Encontrado: M+* 336, 1459, C19H17N3O2 requer 336, 1468. EIMS: m/z Encontrado: M+- 336, 1459, C20H20N2O3 requer 336, 1468. EIMS: m/z 336 (M+\ 86%), 292 (100). Pureza por HPLC (40% ACN / H2O, 275 nm): 97,36%.
Exemplo 2: Síntese de P9
[0118] A rota sintética usada para preparar P5,P8, P11, P22, P26, P40 e P41 é mostrada na Figura 3. Brevemente, o éster de triflato de arila (11) foi preparado a partir de éster de bifenila (4) por reação com N- feniltriflamida para gerar triflato de arila (10) protegido, seguida por tratamento com tioanisol/TFA. Uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio entre o éster de triflato de arila (11) e pirrol originou depois o composto de terarila (12) desejado, que sofreu aminólise para produzir P9.
[0119] Produção de 3-(3'-(Benzilóxi)-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (10)
[0120] Preparado de acordo com o método usado para gerar o composto 6; a partir de 3-(3'-(benzilóxi)-4- hidróxi-[1,1'-bifenil]-2-il)propanoato de etila (4) (8,0 g, 21,00 mmol), N-feniltriflamida (8,21 g, 23,00 mmol) e trietilamina (3,2 mL, 23,00 mmol) e (100 mL). O material em bruto foi purificado por sua passagem através de um tampão de sílica gel, eluindo com para dar 3-(3'-(benzilóxi)-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (10) como um óleo amarelo (rendimento quantitativo) com pureza suficiente a ser usado no próximo passo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,23 (m, 7H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6, 97 (m, 1H), 6, 88 - 6, 83 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J 7,2Hz), 2,90 (t, 2H, J 7,9 Hz), 2,39 (t, 2H, J 7,9 Hz), 1,18 (t, 3H, J 7,2 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 172,6, 158,9, 148,9, 142,4, 141,2, 141,1, 137,0, 132,0, 129,8, 128,8, 128,3, 127,7, 123,7, 121,9, 115.8, 119,1, 115,8, 114,4, 70,3, 60,8, 34,9, 28,4, 14,3. EIMS: m/z Encontrado: M+* 508,1160, C25H23F3O6 32S requer 508,1162. EIMS: m/z 508 (M+‘, 10%), 91 (100).
[0121] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (11)
[0122] Preparado de acordo com o método usado para gerar o composto 7; a partir 3-(3'-(benzilóxi)-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (10) (10,67 g, 21,0 mmol) e tioanisol (5 mL, 42,62 mmol) em TFA (10 mL). O material em bruto foi pré-absorvido em Celite, depois cromatografado (DCVC) eluindo com um gradiente de DCM em heptano (DCM a 50 - 100%), seguido por recristalização a partir de DCM e heptano para dar 3-(3'- hidróxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-[1,1'-bifenil]-2- il)propanoato de etila (11) como prismas incolores (4,84 g, 55%); mp 90,8 - 91,9 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 6,76 - 6,73 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,07 (q, 2H, J 7,2 Hz), 2,95 (t, 2H, J 7,9 Hz), 2,44 (t, 2H, J 7,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J 7,2 Hz). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,0, 155,9, 148,9, 142,2, 141.3, 140,9, 132,0, 130,0, 121,8, 121,6, 119,0 (q, J=321,2 Hz) 119,2, 116,2, 115,0, 61,1, 35,1, 28,5, 14,3. EIMS: m/z Encontrado: M+‘ 418,0690, C18H17F3O632S requer 418, 0692. EIMS: m/z 418 (M+\ 100%), 373 (38), 211 (61), 197 (82).
[0123] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(1H-pirrol-1- il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanoato de etila (12)
[0124] Um forno de μW seco no forno (2-5 mL) contendo 1,4-dioxano (4,5 mL) foi desgaseificado durante 10 min, após o que Pd2(dba)3 (0,07 mmol, 66 mg), 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (DavePhos) (0,07 mmol, 28 mg) e K3PO4 (1,1 mmol, 228 mg) foram adicionados e se permitiu que agitassem durante 20 minutos. 3-(3'-Hidróxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi-[1,1'- bifenil]-2-il)propanoato de etila (11) (300 mg, 0,72 mmol) e pirrol (4,30 mmol, 298 μL) foram depois adicionados, o frasco selado, e a mistura reacional aquecida a 100 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi filtrado através de uma pequena coluna de sílica, eluindo com 3:7 acetato de etila:PE. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por DCVC eluindo com 5:95 acetato de etila:PE ^ 1:4 acetato de etila:PE para originar 3-(3'-hidróxi-4-(1H- pirrol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanoato de etila (12) como um óleo amarelo (159 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J 8,4, 2,4 Hz), 7,30 - 7,18 (m, 4H), 6, 84 - 6, 72 (m, 3H), 6,28 (m, 2H), 4,02 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,97 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,14 (t, 3H, J 7,1 Hz). 13C RMN (100 MHz, MeOH-d4) δ 174,7, 158,6, 143,7, 141,4, 140,9, 141.4, 132,4, 130,6, 121,8, 121,6, 120,1, 118,9, 117,3, 117,1, 111,5, 61,7, 36,2, 29,8, 14,6. EIMS: m/z Encontrado: M+^ 335, 1510, C21H21NO3 requer 335, 1516. EIMS: m/z 335 (M+\ 100%).
[0125] Produção de 3-(3'-Hidróxi-4-(1H-pirrol-1- il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P9)
[0126] 3-(3'-Hidróxi-4-(1H-pirrol-1-il)-[1,1'- bifenil]-2-il)propanoato de etila (12) (145 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual amônia aquosa a 30% (2,5 mL) foi adicionada e foi permitido que a mistura reacional agitasse à rt durante 16 h. Amônia adicional (1 mL) foi depois adicionada, seguida por uma adição adicional (1 mL) após 24 h. A agitação continuada durante 16 h adicionais foi seguida pela adição de acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). A mistura foi particionada, e a fase orgânica seca e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em metanol quente, carvão vegetal descolorante adicionado, e a reação filtrada através de um papel de filtro quente para originar uma solução límpida. Após um tempo se formou um sólido que foi coletado e lavado com metanol frio para originar 3-(3'- hidróxi-4-(1H-pirrol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)propanamida (P9) como cristais brancos (81 mg, 61%); mp 221 - 224 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s l, 1H); 7,50 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H, J 2,4, 8,4 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 6,79 - 6,69 (m, 4H), 6,28 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,31 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,3, 157,1, 141,7, 140,1, 139,0, 138,5, 130,7, 129,3, 119,7 (dois sinais coincidentes), 118,9, 116,9, 115,9, 114,0, 110,4, 35,9, 28,2. EIMS: m/z Encontrado: M+* 306, 1355, C19H18N2O2 requer 306, 1363. EIMS: m/z 306 (M+‘, 28%), 288 (100). Pureza por HPLC (ACN a 35%/TFA a 0,1%, 270 nm): 99,33%.
Exemplo 3: Síntese do intermediário (2E)-3-[3'-(Benzilóxi)-4-trifluorometanossulfonato-bifenil-2-il]prop-2- enamida
[0127] A rota sintética usada para preparar o intermediário (2E)-3-[3'-(Benzilóxi)-4- trifluorometanossulfonato-bifenil-2-il]prop-2-enamida é mostrada na Figura 4.
[0128] Preparação de ácido (2E)-3-(2-Bromo-5- hidroxifenil)prop-2-enoico
[0129] Piperidina (1,47 mL) foi adicionada a uma mistura de 4-bromo-3-formil-fenol (25,0 g, 0,124 mol) e ácido malônico (15,53 g, 0,149 mol) em piridina (150 mL) e aquecida até ao refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada brevemente antes da adição de ácido clorídrico (2 M, 500 mL) e acidificada até pH 1-2 com ácido clorídrico concentrado (33%, ca. 50-100 mL). A suspensão foi resfriada até aproximadamente 10 °C e o sólido coletado por filtração em vácuo lavando com ácido clorídrico (2 M, 60 mL) e seco sob vácuo durante 18 h. Este material em bruto continha água e hidrocloreto de piridina como indicado por 1H RMN, e foi absorvido em acetato de etila (1,3 L) e lavado com ácido clorídrico (2 M, 2 x 750 mL), seco sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado até à secura para dar o composto do título como um pó cinza (23,63 g, 0,0972 mol, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,62 (s l, 1 H) 9,91 (s, 1 H) 7,76 (d, J=16,0 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=16,0 Hz, 1 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,9% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 242,9, [M-H]- = 242,0. Ca. 2-5% por mol de impurezas desconhecidas como indicado por análise de 1H RMN.
[0130] Preparação de (2E)-3-(2-Bromo-5- hidroxifenil)prop-2-enamida
[0131] Cloreto de oxalila (16 mL, 0,19 mol) foi adicionado ao longo de 10 min a uma suspensão de ácido (2E)- 3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enoico (23,50 g, 0,0967 mol) em diclorometano (200 mL) e dimetilformamida (0,5 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Cloreto de oxalila adicional (16 mL, 0,19 mol) foi adicionado e aquecido até ao refluxo durante 5 h e depois agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada até à secura para dar o intermediário de cloreto de ácido em bruto.
[0132] O cloreto de ácido em bruto foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL) e vertido em uma solução de amônia aquosa (28%, 68 mL, 1,12 mol) em 1,4-dioxano (200 mL). Esta mistura foi agitada durante 30 min antes de diluição da mistura reacional com água (500 mL). A mistura reacional foi concentrada até à secura para dar um sólido cinza. O sólido cinza foi suspenso em ácido clorídrico (1 M, 200 mL) e coletado por filtração em vácuo, lavando com ácido clorídrico (1 M, 60 mL) e água (60 mL), depois seco no evaporador rotativo (70 °C) durante 45 min e depois sob elevado vácuo durante 4 h para dar o composto do título em bruto (30,51 g) como um pó cinza contendo uma impureza desconhecida como indicado por análise de 1H RMN. Uma porção deste material (29,6 g) foi agitada em acetato de etila (500 mL) e filtrada, lavando o bolo de filtração com acetato de etila (200 mL). Os filtrados foram concentrados até à secura para dar o composto do título como um pó marrom-claro (21,73 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,89 (s, 1 H) 7,63 (s l, 1 H) 7,59 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,23 (s l, 1 H) 7,06 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 6,76 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=15,7 Hz, 1 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 95,3% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 244,1, [M+Na]+ = 264,0.
[0133] Preparação de (2E)-3-[3'-(Benzilóxi)-4- hidroxibifenil-2-il]prop-2-enamida
[0134] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de (2E)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)prop-2-enamida (10,00 g, 41,31 mmol), ácido 3-benziloxifenilborônico (12,22 g, 53,58 mmol) e carbonato de potássio (17,34 g, 0,125 mol) em uma mistura de água (60 mL), tolueno (160 mL) e etanol (100 mL) durante 10 min antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,21 g, 10,5 mmol) e aquecimento da mistura até ao refluxo durante 2,5 h. A mistura foi resfriada brevemente, diluída com água (200 mL) e acidificada por adição de ácido clorídrico (2 M, ca. 400 mL, pH: 0-1) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e filtrados. O filtrado foi concentrado até à secura e o resíduo purificado por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 10-100%/hexanos) para dar o composto do título como uma espuma sólida marrom (14,37 g, 101%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,71 (s, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 4 H) 7,29 - 7,38 (m, 4 H) 7,17 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,06 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1 H) 6,83 - 6,90 (m, 2 H) 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 5,12 (s, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 88,2% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 346,2, [M-H]- = 344,1. Ca. de 11% em peso de acetato de etila e 14% em mol de uma impureza desconhecida como indicado por análise de 1H RMN.
[0135] Preparação de (2E)-3-[3'-(Benzilóxi)-4-trifluorometanossulfonato-bifenil-2-il]prop-2-enamida
[0136] Bis(trifluoro-metanossulfonamida) de N- fenila (16,35 g, 45,77 mmol) foi adicionada porção a porção ao longo de 1 min a uma solução de (2E)-3-[3'-(benzilóxi)-4- hidroxibifenil-2-il]prop-2-enamida (14,27 g, 41,33 mmol) e carbonato de potássio (11,63 g, 84,15 mmol) em acetonitrila (200 mL) resfriada em um banho de gelo. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante 1 h. Sílica gel foi adicionado, e a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 10-100% em hexanos) para dar o composto do título como uma espuma sólida marrom- claro (15,95 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 3 H) 7,43 - 7,50 (m, 2 H) 7,37 - 7,43 (m, 3 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,21 (s l, 1 H) 7,11 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 6,90 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 5,15 (s, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 95,0% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 478,1. Impurezas mínimas como indicado por análise de 1H RMN.
Exemplo 4: Síntese dos intermediários de P3, P46, P47, P48, P49 e P50
[0137] A rota sintética usada para preparar os intermediários de P3, P46, P47, P48, P49 e P50 é mostrada na Figura 5.
[0138] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de (2E)-3-[3'-(benzilóxi)-4- trifluorometanossulfonato-bifenil-2-il]prop-2-enamida (1 equiv.), um ácido fenilborônico (1,3 equiv.) e carbonato de potássio (3 equiv.) em uma mistura de água (3 mL), tolueno (8 mL) e etanol (5 mL) durante 5 min antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,1 equiv.) e aquecimento a 80 °C-90 °C em um frasco selado ou ao refluxo com um condensador sob uma atmosfera de nitrogênio até nenhuma (2E)-3-[3'-(benzilóxi)-4-trifluorometanossulfonato- bifenil-2-il]prop-2-enamida ter permanecido por TLC, LCMS e/ou HPLC. As misturas reacionais foram resfriadas e adsorvidas em sílica antes da purificação por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 10- 100%/hexanos) para dar os compostos desejados em bruto. Purificação adicional foi requerida para alguns compostos e é descrita em baixo.
[0139] Os seguintes compostos foram preparados por este procedimento:
[0140] Ácido 3'-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-1-en-1- il]-3''-benzilóxi-1,1':4',1''-terfenil-3-carboxílico
Figure img0021
[0141] O composto do título em bruto (243 mg) continha óxido de trifenilfosfina por análise de HPLC e LCMS. O material foi purificado adicionalmente por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 50- 100%/diclorometano, seguido por um gradiente de metanol a 0- 20%/diclorometano) para dar o composto do título como um pó branco (112 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,18 (s l, 1 H) 8,26 (t, J=1,56 Hz, 1 H) 7,95 - 8,05 (m, 3 H) 7,79 (dd, J=8,22, 1,96 Hz, 1 H) 7,65 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,53 (s l, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 7 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,14 (s l, 1 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 6,90 - 6,96 (m, 1 H) 6,77 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 5,16 (s, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 94,5% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 450,1, [M+Na]+ = 472,1. Ca. 2% em peso de acetato de etila e outras impurezas mínimas por análise de 1H RMN.
[0142] (2E)-3-(3-Benzilóxi-4''-fluoro-
Figure img0022
1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2-enamida
[0143] Espuma sólida esbranquiçada (215 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,93 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J=7,8, 657 Hz, 1 H) 7,28 - 7,53 (m, 11 H) 7,13 (s l, 1 H) 7,09 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 6,92 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=16,0 Hz, 1 H) 5,12 - 5,20 (m, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 83,7% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 424,2, [M+Na]+ = 446,2. Ca. 3% de acetato de etila e 10% por mol de outras impurezas desconhecidas por análise de 1H RMN.
[0144] (2E)-3-(3-Benzilóxi-4''-nitro-
Figure img0023
1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2-enamida
[0145] O composto do título em bruto continha óxido de trifenilfosfina e (2E)-3-[3'-(benzilóxi)bifenil-2- il]prop-2-enamida por análise de HPLC e LCMS. Purificação adicional por duas separações cromatográficas flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 50-100%/diclorometano) deu o composto do título como um pó amarelo (158 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,07 (m, J=8,6 Hz, 3 H) 7,87 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,44 - 7,51 (m, 4 H) 7,41 (s, 3 H) 7,34 (s, 1 H) 7,15 (s l, 1 H) 7,11 (dd, J=8,2, 1,96 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,94 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 95,9% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 452,3, [M+Na]+ = 473,2 .
[0146] (2E)-3-(3-Benzilóxi-3''-metil-1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2-enamida
Figure img0024
[0147] Espuma sólida branca (272 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,94 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 4 H) 7,37 - 7,44 (m, 5 H) 7,33 (m, J=7,0 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,13 (s l, 1 H) 7,09 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 6,92 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 2,41 (s, 3 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 97,7% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 420,3, [M+Na]+ = 442,3. Ca. 4% em peso de acetato de etila e impurezas mínimas por análise de 1H RMN. (2E)-3-(3-Benzilóxi-3''-hidróxi-1,1':4',1''-
Figure img0025
terfenil-2'-il)prop-2-enamida
[0148] Espuma sólida esbranquiçada (485 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s l, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,69 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 4 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H) 7,26 - 7,39 (m, 2 H) 7,06 - 7,22 (m, 4 H) 6,91 - 7,04 (m, 2 H) 6,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,17 (s, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 89,3% a 220 nm; LCMS 444,2 = [M+Na]+. Ca. de 7% em peso de acetato de etila e 16% em mol de uma impureza desconhecida por análise de 1H RMN. (2E)-3-(3-Benzilóxi-3''-metóxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)prop-2-enamida
Figure img0026
[0149] O composto do título em bruto (456 mg, 68%) continha (2E)-3-[3'-(benzilóxi)bifenil-2-il]prop-2- enamida e óxido de trifenilfosfina. Purificado adicionalmente por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 20-100%/diclorometano) para dar o composto do título em bruto (361 mg) contendo (2E)-3-[3'-(benzilóxi)bifenil-2- il]prop-2-enamida. Purificada adicionalmente por HPLC preparativa (C18, acetonitrila a 30-90% em água (+ TFA a 0,1%)) para dar o composto do título como um sólido vítreo incolor (218 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,94 (s, 1 H) 7,74 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 4 H) 7,37 - 7,44 (m, 5 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,12 (s l, 1 H) 7,09 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 6,92 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 3,85 (s, 3 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,4% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 436,3, [M+Na]+ = 458,3.
Exemplo 5: Síntese de P3, P46, P47, P48, P49 e P50
[0150] A rota sintética usada para preparar P3,P46, P47, P48, P49 e P50 é mostrada na Figura 6.
[0151] Paládio em carbono ativado (10% p/p, 10 mg por 100 mg de derivado de benzilóxi-terfenila) foi adicionado a uma solução do derivado de benzilóxi-terfenila (1 equiv.) em acetato de etila ou metanol (5 - 15 mL) e trietilamina (100 μL por 1 mL de acetato de etila ou metanol) e colocado sob um balão de hidrogênio e aquecido até ao refluxo até a reação estar completa por TLC, HPLC e/ou LCMS. Os procedimentos de processamento e purificação diferiram para cada composto e são descritos em baixo.
[0152] Os seguintes compostos foram produzidos por este método. Ácido 3'-(3-amino-3-oxopropil)-3''-hidróxi- 1,1':4',1''-terfenil-3-carboxílico (P47)
Figure img0027
[0153] A mistura reacional foi resfriada,diluída com ácido clorídrico (2 M, 10 mL), e acetato de etila (20 mL) e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com acetato de etila (2 x 20 mL). Ácido clorídrico (2 M, 20 mL) foi adicionado aos filtrados, e a camada orgânica coletada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para dar o composto do título em forma bruta. Este material foi lavado com metanol:diclorometano (1:3, 3 x 0,5 mL) e seco sob vácuo para dar o composto do título como um pó esbranquiçado após secagem sob vácuo a 40 °C (41 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,95 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,65 (s l, 1 H) 7,62 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 3 H) 6,77 (t, J=8,6 Hz, 2 H) 6,72 (s l, 2 H) 2,84 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 2,31 (t, J=8,6 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 97,4 % a 220 nm; LCMS [M+H]+= 362,2 [M+Na]+ = 384,2. 3-(4''-Fluoro-3-hidróxi-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P3)
Figure img0028
[0154] A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e a mistura resultante diluída com ácido clorídrico (2 M, 15 mL) e acetato de etila (15 mL) e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com acetato de etila (2 x 20 mL). Ácido clorídrico adicional (2 M, 20 mL) foi adicionado aos filtrados, e a camada orgânica coletada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo cristalizado pela adição de diclorometano (2 mL). A mistura foi concentrada para dar composto do título em bruto (75 mg) como um pó esbranquiçado que foi lavado com etanol (3 x 0,5 mL) e seco sob vácuo para dar o composto do título como um pó esbranquiçado (30 mg, 37%) após secagem sob vácuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1 H) 7,73 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 2 H) 7,58 (s, 1 H) 7,50 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,15 - 7,27 (m, 3 H) 6,65 - 6,83 (m, 4 H) 2,82 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 2,30 (t, J=8,0 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 97,6% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 336,2, [M+Na]+ = 358,1. 3-(4''-Amino-3-hidróxi-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P49)
Figure img0029
[0155] A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e a mistura resultante foi diluída com cloreto de amônio (sat., 30 mL) e acetato de etila (30 mL) e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica do filtrado foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, para dar um pó esbranquiçado (67 mg). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 30-100%/hexanos) para dar o composto do título como um pó branco após secagem sob vácuo (41 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,6 Hz, 3 H) 7,18 - 7,27 (m, 2 H) 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,68 - 6,79 (m, 4 H) 6,65 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 5,22 (s, 2 H) 2,79 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 2,28 (t, J=7,8 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 100,0% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 333,2, [M+Na]+ = 355,2. 3-(3-Hidróxi-3''-metil-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P46)
Figure img0030
[0156] A mistura reacional foi resfriada, acidificada com ácido clorídrico-éter de dietila (até pH 4-6), sílica adicionada e a mistura concentrada. A purificação por cromatografia flash (sílica, gradiente de acetato de etila a 10-100%/hexanos) deu o composto desejado. Este material foi triturado até um pó fino e seco sob vácuo durante 2 dias para dar o composto do título como uma espuma sólida branca (109 mg, 55%).
[0157] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 3 H) 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,14 - 7,29 (m, 4 H) 6,64 - 6,84 (m, 4 H) 2,83 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 2,30 (t, J=7,8 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,9% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 332,3 [M+H]+, [M+Na]+ = 354,2 3-(3,3''-Di-idróxi-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P48)
Figure img0031
[0158] A mistura reacional foi diluída com ácido clorídrico (2 M, 5 mL) e acetato de etila (30 mL) e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com acetato de etila (2 x 20 mL). O filtrado foi diluído com ácido clorídrico (2 M, 20 mL) e a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados, e purificados por HPLC preparativa (C18, acetonitrila a 20-70% em água (+ TFA a 0,1%)) para dar o composto do título como um pó branco (24 mg, 15%) após secagem sob vácuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s l, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 4 H) 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,65 - 6,81 (m, 5 H) 2,81 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 2,29 (t, J=7,8 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 96,8% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 334,2, [M+Na]+ = 356,1. 3-(3-Hidróxi-3''-metóxi-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P50)
Figure img0032
[0159] A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e diluída com ácido clorídrico (2 M, 10 mL) e acetato de etila (20 mL) e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com acetato de etila (2 x 30 mL). O filtrado foi diluído com ácido clorídrico (2 M, 25 mL) e a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados, para dar um pó branco que foi adicionalmente esmagado e seco sob vácuo para dar o composto do título como um pó branco (90 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s l, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,52 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 5 H) 6,95 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1 H) 6,67 - 6,84 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 2,83 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 2,31 (t, J=8,0 Hz, 2 H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,4% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 348,2, [M+Na]+ = 370,2.
Exemplo 6: Síntese de P1, P6 e P33
[0160] A rota sintética usada para preparar P1, P6 e P33 é descrita em baixo. Procedimento de Acoplamento A
Figure img0033
[0161] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2- [(1E)-3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il]-3'-benziloxibifenil-4-ila (1,0 eq), ácido borônico (1,3 eq) e carbonato de potássio (3,0 eq) em uma solução de água/etanol/tolueno (1:2:3 0,05 M). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min, antes de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10% por mol) ter sido adicionado e a mistura reacional foi selada e colocada em um reator de micro-ondas durante 3 h a 110 °C. Após consumo do material de partida como indicado por TLC e/ou LCMS, a mistura foi resfriada, absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos) para dar os seguintes compostos. (2E)-3-(3''-Fluoro-3-benzilóxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)prop-2-enamida
Figure img0034
[0162] A (2E)-3-(3''-fluoro-3-benzilóxi- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2-enamida foi obtida como um sólido esbranquiçado (0,300 g, 68%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 1,9, 8,0 Hz, 1H), 7,47 -7,44 (m, 3H), 7,44 -7,40 (m, 3H), 7,40 -7,37 (m, 2H), 7,36 -7,32 (m, 3H), 7,04 -7,00 (m, 1H), 6,99 -6,97 (m, 1H), 6,96 -6,93 (m, 1H), 6,45 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 5,42 (s l, 2H), 5,10 (s, 2H); LCMS[M+H]+ = 424,2, [M+Na]+ = 446,1. Impurezas mínimas detectadas por 1H RMN. (2E)-3-[3'-Benzilóxi-4-(piridin-4-il)bifenil-2- il]prop-2-enamida
Figure img0035
[0163] A (2E)-3-[3'-benzilóxi-4-(piridin-4- il)bifenil-2-il]prop-2-enamida foi obtida como um sólido esbranquiçado (0,150 g, 70%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 7,50 -7,43 (m, 3H), 7,43 -7,30 (m, 5H), 7,04 -7,00 (m, 1H), 6,99 -6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,92(m, 1H),6,45 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,50 (s l, 2H), 5,10 (s, 2H);LCMS[M+H]+ = 407,15, [M+Na]+ = 429,2. Impurezas mínimas detectadas por 1H RMN. (2E)-3-(3'',5''-Difluoro-3-benzilóxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)prop-2-enamida
Figure img0036
[0164] A (2E)-3-(3'',5''-difluoro-3-benzilóxi- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2-enamida foi obtida como um sólido esbranquiçado (0,090, 39%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,48 -7,43 (m, 3H), 7,42 -7,32 (m, 4H), 7,18 -7,13 (m, 2H), 7,02 (ddd, J= 0,9, 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,98 -6,95 (m, 1H), 6,95 -6,90 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,45 (s l, 2H), 5,10 (s, 2H);LCMS[M+H]+ = 442,1, [M+Na]+ = 464,2. Impurezas mínimas detectadas por 1H RMN. Procedimento de Hidrogenação A
Figure img0037
[0165] Paládio em carbono ativado (10% p/p, 10 mg por 100 mg de derivado de (benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)prop-2-enamida) foi adicionado a uma solução do derivado de (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'-il)prop-2- enamida (1 equiv.) em acetato de etila ou metanol (5 - 15 mL) e trietilamina (100 μL por 1 mL de acetato de etila ou metanol) e colocado sob um balão de hidrogênio. A mistura foi aquecida até ao refluxo até a reação estar completa (24-48 h) como indicado por TLC, HPLC e/ou LCMS. Após consumo do material de partida, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa de náilon de HPLC, concentrada e purificada por cromatografia flash (metanol/diclorometano) para dar os seguintes compostos.3-(3''-Fluoro-3-hidróxi-1,1':4',1''-terfenil-2'- il)propanamida (P1)
Figure img0038
[0166] P1 foi obtido como um pó branco (0,105 g, 58%).1H RMN(400MHz, CDCl3) δ 9,51 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 -7,50 (m, 4H), 7,27 -7,17 (m, 4H), 6,80 -6,70 (m, 4H), 2,86 -2,79 (m, 2H), 2,33 -2,29 (m, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,28% a 220nm; LCMS [M+H]+ = 336,1, [M+Na]+ = 358,1. 3-[3'-Hidróxi-4-(piridin-4-il)bifenil-2-il]propanamida (P6)
Figure img0039
[0167] P6 foi obtido como um pó amarelo-pálido (0,080 g, 64%). 1H RMN(400MHz, DMSO) δ 9,52 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,12 -8,06 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 0,8, 4,8, 7,9 Hz, 1H), 7,28 -7,21 (m, 3H), 6,79 (ddd, J = 1,0, 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,77 -6,71 (m, 3H), 2,84 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 2H), 2,32 (dd, J = 7,0, 8,9 Hz, 2H);HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) >99% a 220nm; LCMS [M+H]+ = 319,2. 3-(3'',5''-Difluoro-3-hidróxi-1,1':4',1''-terfenil- 2'-il)propanamida (P33)
Figure img0040
[0168] P33 foi obtido como um pó branco (0,090 g, 75%). 1H RMN(400MHz, DMSO) δ 9,52 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,51 -7,44 (m, 2 H), 7,27 -7,19 (m, 4 H), 6,79 (ddd, J= 1,0, 2,4, 8,1 Hz, 1 H), 6,77 -6,72 (m, 2 H), 6,72 -6,69 (m, 1 H), 2,82 (dd, J = 7,0, 8,9 Hz, 2 H), 2,33 (dd, J= 7,1, 8,9 Hz, 2 H);HPLC(gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,83% a 220nm; LCMS[M+H]+ = 354,1, [M+Na]+ = 376,1.
Exemplo 7: Síntese de P38, P42, P43, P44 e P45
[0169] A rota sintética usada para preparar P38,P42, P43, P44 e P45 é descrita em baixo.Trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila
Figure img0041
[0170] Óxido de platina (10% p/p, 10 mg por 100 mg de substrato) foi adicionado a uma solução de trifluorometanossulfonato de 2-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-1-en- 1-il]-3'-benziloxibifenil-4-ila (5,0 g, 10,4 mmol) em etanol (250 mL), colocado sob um balão de hidrogênio e aquecido até ao refluxo até a reação estar completa (24 h) como indicado por LCMS. Após resfriamento, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa de náilon de HPLC, concentrada e o material em bruto purificado por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos) para dar Trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3-oxopropil)-3'- hidroxibifenil-4-ila (2,6 g, 64%) como um pó rosa-pálido.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,38 -7,33 (m, 1H), 7,33 -7,30 (m, 1H), 7,27 -7,22 (m, 2H), 6,80 (ddd, J = 0,8, 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,76 (s l, 1H), 6,74 -6,71 (m, 1H), 6,69 -6,67 (m, 1H), 2,82 -2,75 (m, 2H), 2,30 -2,23 (m, 2H). 3-[3'-Hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)bifenil-2- il]propanamida (P38)
Figure img0042
[0171] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila (0,35 g, 0,899 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-5-il-5-borônico (0,17 g, 1,35 mmol) e carbonato de potássio (0,37 g, 2,69 mmol) em uma solução de tolueno (8 mL), etanol (5 mL) e água (1 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10% por mol, 0,103 g, 0,089 mol) ter sido adicionado, o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 4 h a 120 °C. Após resfriamento, água (10 mL), ácido clorídrico a 2 M (10 mL) e acetato de etila (10 mL) foram adicionados, a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída de volta com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas e o material em bruto purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar P38 (0,045 g, 16%) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,27 -7,21 (m, 3H), 6,81 -6,76 (m, 2H), 6,76 -6,71 (m, 2H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,33 -2,25 (m, 2H); HPLC(gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 96,07 % a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 322,20. 3-[4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-3'- hidroxibifenil-2-il]propanamida (P42)
Figure img0043
[0172] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com triflorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila (0,50 g, 1,28 mmol), (éster de pinacol do ácido 4-borônico)-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,50 g, 1,54 mmol) e carbonato de césio (0,83 g, 2,56 mmol) em uma solução de água (10 mL) e 1,4-dioxano (1 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0) (10% por mol, 0,105 g, 0,128 mmol) ter sido adicionado, o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 96 h a 80 °C. Após resfriamento, água (50 mL) foi adicionada, e a mistura lavada com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico a 2 M (20 mL). As fases aquosas foram combinadas, adicionalmente acidificadas até pH 1 e lavadas com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas e o resíduo em bruto purificado por cromatografia flash (metanol/diclorometano) para dar um sólido esbranquiçado. Este material foi adicionalmente purificado por trituração a partir de diclorometano/clorofórmio para dar P42 (0,030 g, 7%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,25 -7,19 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 6,78 -6,73 (m, 2 H), 6,73 -6,70 (m, 2 H), 2,78 (t, J =7,8 Hz, 2 H), 2,30 -2,25 (m, 2H), 2,23 (s, 6 H); HPLC(gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 96,21 % a 220 nm;LCMS[M+H]+ = 336,20. 3-[3'-Hidróxi-4-(3-metiltiofen-2-il)bifenil-2- il]propanamida (P43)
Figure img0044
[0173] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com triflorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila (0,50 g, 1,28 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(metil) thiofen-2-il]-1,3,2- dioxaborolano (0,35 g, 1,54 mmol) e carbonato de césio (1,25 g, 3,84 mmol) em uma solução de água (1 mL) e 1,4-dioxano (10 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0) (10% por mol, 0,105 g, 0,128 mmol) ter sido adicionado e o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 9 h a 130 °C. Após resfriamento, a mistura foi absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano/metanol) para dar um sólido amarelo (0,260 mg) como uma mistura 85:15 de produto desejado e material de partida. Este material (0,2 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL) e a solução resfriada até 0 °C em um banho de gelo. Fluoreto de tetra-n-butilamônio (5,93 mL, solução a 1 M em THF, 5,93 mmol) foi adicionado, foi permitido que a mistura reacional chegasse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 60 h. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado, a fase orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 1 M (10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e o resíduo em bruto purificado por cromatografia flash (diclorometano/acetato de etila/metanol) para dar um sólido amarelo-pálido. Este material foi adicionalmente cristalizado a partir de diclorometano/metanol para dar P43 (0,055 g, 28%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,27 -7,18 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 -6,69 (m, 4H), 2,83 -2,76 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 2H); HPLC(gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 97,08 % a 220 nm; LCMS [M+H]+= 338,2, [M+Na]+ = 360,1. 3-[3'-Hidróxi-4-(4-metiltiofen-3-il)bifenil-2- il]propanamida (P44)
Figure img0045
[0174] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila (0,50 g, 1,28 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(metil)tiofen-3- il][1,3,2]dioxaborolano (0,35 g, 1,54 mmol) e carbonato de césio (1,25 g, 3,84 mmol) em uma solução de água (1 mL) e 1,4-dioxano (10 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0) (10% por mol, 0,105 g, 0,128 mol) ter sido adicionado e o frasco de reação foi selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 7,5 h a 130 °C. Após resfriamento, a mistura foi absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (metanol/diclorometano) para dar um sólido amarelo. Este material foi adicionalmente purificado por trituração a partir de diclorometano para dar P44 (0,110 g, 25%) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 -7,27 (m, 2H), 7,26 -7,20 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 -6,70 (m, 4H), 2,83 -2,76 (m, 2H), 2,31 -2,24 (m, 5H); HPLC(gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 98,31 % a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 338,15, [M+Na]+= 360,10. 3-[3'-Hidróxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)bifenil-2- il]propanamida (P45)
Figure img0046
[0175] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-hidroxibifenil-4-ila (0,25 g, 0,642 mmol), 3- metil-4-(éster de pinacol do ácido borônico)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (0,30 g, 0,96 mmol) e carbonato de césio (0,42 g, 1,28 mmol) em uma solução de água (1 mL) e 1,4-dioxano (10 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0) (10% por mol, 0,052 g, 0,064 mol) ter sido adicionado e o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 12 h a 80 °C. Após resfriamento, água (10 mL) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi absorvido em acetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 2 M (20 mL). A camada ácida aquosa foi colocada de lado e se formou um precipitado que foi isolado por filtração para dar o composto do título (0,060 g, 29%) como cristais amarelo-pálidos finos. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79-6,69 (m, 4H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (dd, J = 7,1, 8,9 Hz, 2H), NH e OH não vistos; HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) 97,39 % a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 322,20.
Exemplo 8: Síntese de P4
[0176] A rota sintética usada para preparar P4 é descrita em baixo.(2E)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1- il)-3'-benziloxibifen-2-il]prop-2-enamida
Figure img0047
[0177] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com trifluorometanossulfonato de 2-(3-amino-3- oxopropil)-3'-benziloxibifenil-4-ila (1,00 g, 2,10 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,69 g, 2,73 mmol) e acetato de potássio (0,62 g, 6,30 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0) (20% por mol, 0,343 g, 0,42 mol) ter sido adicionado e o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 5 h a 130 °C. Após resfriamento, a mistura foi absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar uma goma amarela. Este material foi adicionalmente purificado por trituração a partir de diclorometano para dar (2E)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-1-il)-3'-benziloxibifen-2-il]prop-2-enamida (0,650 g, 68%) como um sólido amarelo. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ = 8,13 -8,08 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,46 -7,44 (m, 1H), 7,44 -7,42 (m, 1H), 7,40 -7,30 (m, 5H), 6,99 (ddd, J = 0,9, 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,94 -6,92 (m, 1H), 6,92 -6,88 (m, 1H), 6,48 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,61 (s l, 2H), 5,08 (s, 2H), 1,37 (s, 12H); LCMS [M+H]+ = 456,2, [M+Na]+ = 478,2. 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-il)- 3'-hidroxibifen-2-il]propanamida
Figure img0048
[0178] Óxido de platina (10% p/p, 10 mg por 100 mg de substrato) foi adicionado a uma solução de (2E)-3-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-il)-3'- benziloxibifen-2-il]prop-2-enamida (0,30 g, 0,66 mmol) em etanol (15 mL), a mistura reacional colocada sob um balão de hidrogênio e aquecida até ao refluxo durante 24 h. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de náilon de HPLC, concentrada e o resíduo em bruto purificado por cromatografia flash (hexanos/acetato de etila/metanol) para dar (0,160 g) de um pó branco como uma mistura 65:35 por HPLC de 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-1-il)-3'-hidroxibifen-2-il]propanamida e o ácido borônico correspondente. LCMS [M+H]+= 368,2 (3-[4-(4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-il)-3'-hidroxibifen-2- il]propanamida) e [M+H]+ = 286,1 (ácido borônico). 3-[4- (4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-il)-3'-hidroxibifen- 2-il]propanamida 1H RMN(400 MHz, MeOD) δ7,71 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,80 -6,76 (m, 2 H), 6,76 -6,71 (m, 1 H), 2,94 -2,88 (m, 2 H), 2,37 -2,32 (m, 2 H), 1,36 (s, 12 H), NHH e OH não vistos. 3-[3'-Hidróxi-4-(piridin-2-il)bifenil-2- il]propanamida (P4)
Figure img0049
[0179] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1- il)-3'-hidroxibifen-2-il]propanamida em bruto (0,15 g), 2- bromopiridina (0,14 g, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,82 mmol) em uma solução de água (0,5 mL) e dimetoxietano (5,0 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 5 min, antes de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (10% por mol, 0,047 g, 0,041 mol) ter sido adicionado, o frasco de reação selado e colocado em um reator de micro-ondas durante 4 h a 110 °C. Após resfriamento, a mistura foi absorvida em sílica gel e purificada por cromatografia flash (diclorometano/acetato de etila/metanol) para dar (0,090 g) de um sólido amarelo- pálido. Este material foi cristalizado a partir de acetona para dar P4 (0,07 g, 54%) como um pó esbranquiçado fino. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,70 -8,65 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 -7,95 (m, 1H), 7,95 -7,86 (m, 2H), 7,36 (ddd, J = 1,1, 4,8, 7,4 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 3,9, 7,9 Hz, 3H), 6,81 -6,70 (m, 4H), 2,88 -2,81 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + TFA a 0,1%) >99% a 220 nm; LCMS [M+H]+ = 319,15.
Exemplo 9: Síntese de P104
[0180] A rota sintética usada para preparar P104 é mostrada na Figura 7.
[0181] Passo 1 - a) pTSA, ZnCl2 ou SnCl4 para X = OAc; b) TMSOTf ou DEAD/PPh3 para X = OH; ou c) BF3.OEt2 para X = OC(NH)CCl3.
[0182] Passos 2 e 3 LiOH(aq), EtOH.
[0183] Os passos 1-3 são descritos em a) Atzrodt et al., ARKIVOC 2012 (iii) 257-278; b) Jacquinet, J-C, Carbohydrate Research, 199 (1990) 153-181; c) Stachulski e Jenkins, Natural Product Reports, 1998, p 173-186 e d) Engstrom et al., J. Org. Chem., 2006, 8378-8383.
Exemplo 10: Rastreio de compostos in vitro
[0184] O sistema xCELLigence SP (Roche) foi usado para medir mudanças na impedância celular (índice celular) após o tratamento de células embriônicas do músculo liso vascular A10 (ATCC, CRL-1476) com composto de teste. Em este sistema experimental à base de células in vitro, um perfil de impedância negativa se correlaciona com a redução da pressão sanguínea em ratos - uma diminuição na impedância está associada à vasodilatação e um aumento na impedância está associado à vasoconstrição (Stallaert W, Dorn JF, van der Westhuizen E, Audet M & Bouvier M. Impedance responses reveal β-adrenergic signaling pluridensitometry and allow classification of ligands with distinct signalling profiles PLoS ONE 2012; 7 (1): e29420,doi:10.1371/journal.pone.0029420).
[0185] Brevemente, 50 μL de meio de cultura de células (DMEM pobre em glucose suplementado com soro fetal de bovino a 10% a 37 oC) foram adicionados a cada poço de uma EPlate 96 (Roche), e a impedância de fundo em cada poço foi medida. 50 μL de suspensão de células A-10 (10.000 células/poço) foram depois adicionados aos poços apropriados da E-Plate 96. O índice celular foi monitorizado para cada poço da E-Plate 96 em Estação RTCA SP dentro do incubador de cultura de células. Após incubação durante a noite durante 16-20 horas a CO2 a 5% e umidade a 95%, 100 μL de solução de composto de teste (os compostos de teste foram preparados em DMSO e diluídos com meio de cultura de células até uma concentração final de DMSO de 0,25%) foram adicionados aos poços apropriados da E-Plate 96 e os valores de índice celular foram medidos imediatamente após tratamento com compostos a cada 20 segundos durante 3 horas. O valor do índice celular é corrigido quanto à linha de base por subtração do índice celular por células tratadas com veículo e normalizado por divisão pelo índice celular no momento imediatamente antes da adição de compostos. O índice celular normalizado quanto à linha de base como uma função do tempo é representado graficamente usando software RTCA da Roche.
[0186] Os compostos podem alcançar reduções na pressão sanguínea por interação com células do músculo liso vascular fazendo com que estas células relaxem resultando em vasodilatação e uma redução na pressão sanguínea. Estes são denominados vasodilatadores diretos. Uma resposta de impedância negativa para células do músculo liso vascular A10 indica que um composto de teste é um vasodilatador direto.
[0187] O sistema xCELLigence SP foi também usado para medir mudanças na impedância celular após o tratamento de células endoteliais aórticas de bovino (European Collection of Cell Cultures) com composto de teste. O método empregue é o mesmo para as células embriônicas do músculo liso vascular A10 descrito acima mas com o meio de cultura de células suplementado com soro fetal de bovino a 15% em vez de 10%.
[0188] Os compostos podem interagir com células endoteliais vasculares causando a liberação de substâncias tais como óxido nítrico e fator hiperpolarizante derivado do endotélio, que por seu turno atuam nas células do músculo liso vascular causando vasodilatação e diminuindo a pressão sanguínea. Tais compostos são denominados vasodilatadores indiretos. Uma resposta de impedância negativa para células endoteliais aórticas de bovino indica que um composto de teste é um vasodilatador indireto.
[0189] Foram observadas respostas de impedância negativa para células do músculo liso vascular A10 para P3, P5, P8, P9, P11, P33 e P46 (Figura 8), indicando que estes compostos são vasodilatadores diretos.
[0190] Foram observadas respostas de impedância celular para células endoteliais aórticas de bovino para P1, P3, P4, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P41, P42, P43, P44, P46, P47, P48, P49 e P50 (Figura 9), indicando que estes compostos são vasodilatadores indiretos.
[0191] Células tubulares proximais renais de rato (NRK-52E) cultivadas em DMEM + FBS a 10% + NEAA a 1% + glutamina a 2 mM foram colocadas em placas de 96 poços a 10.000 células/poço e incubadas a 37 °C com CO2 a 5% durante a noite. Os compostos de teste a uma concentração de 30 μM foram incubados com células tubulares proximais renais humanas ou de rato durante 2 horas a 37 °C e CO2 a 5%. Cis- diaminadicloroplatina (III) (cisplatina) foi depois adicionada a 5 μ/mL e cada população de células foi depois incubada durante 24 ou 48 horas a 37 °C com CO2 a 5%. Os compostos de teste foram mantidos às suas concentrações originais. Para avaliar os efeitos citotóxicos de cisplatina nas células tubulares proximais renais de rato, um sal de tetrazólio altamente solúvel em água, WST-8, que é reduzido por desidrogenases em células para produzir formazana, um corante indicador de cor amarela, solúvel em água seguindo as instruções do fabricante (especificamente o ensaio Cell Count Kit-8 (CCK-8) da Sigma). A absorvância das placas do reagente WST-8 (CCK-8) foi depois medida a 450 nm usando um leitor de placas Multiskan EX da Thermo Scientific.
[0192] A morte de células induzida por cisplatina diminuiu em culturas de células tubulares proximais renais tratadas com P1, P3, P4, P5, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46,P49 e P50 (Figura 10), demonstrando que estes compostos reduzem a morte de células tubulares proximais renais.
[0193] Exemplo 11: Rastreio de compostos in vivo
[0194] SHR com catorze semanas de idade (em um regime alimentar de sal a 2,2%; Glen Forrest Stockfeeders) foram aleatoriamente atribuídos a controle de tempo zero (ratos com 14 semanas de idade), solução de beber para tratamento com compostos de teste (500 pmol/kg/min em água destilada desionizada) ou solução de beber de controle (etanol a 5% em água destilada desionizada). Os ratos atribuídos ao grupo de controle de tempo zero (ratos com 14 semanas de idade) foram anestesiados e tiverem os seus rins e fígados coletados enquanto os ratos atribuídos ao tratamento de controle e com compostos de teste foram pesados duas vezes diariamente e tiveram a sua ingestão de solução de beber monitorizada para permitir ajuste da concentração dos compostos de teste na solução de beber para manter uma dose constante ao longo do período de estudo de 4 semanas. A pressão sanguínea foi medida duas vezes semanalmente por pletismografia do punho da cauda (PowerLab, ADInstruments, Castle Hill, NSW, Austrália). Após 4 semanas, os ratos foram anestesiados (ratos com 18 semanas de idade), e os seus rins e fígado coletados.
[0195] Para quantificar a fibrose e/ou conteúdo de gordura dos tecidos, pedaços de tecido com espessura < 3 mm foram fixos em formalina tamponada a 10% durante 24 horas, processados e embebidos em parafina. Seções transversais de três mícrons foram coloridas com coloração de tricrómio de Masson. Um mínimo de 20 áreas aleatórias à ampliação x20 de seções transversais (5 em cada um dos 2 níveis) foi digitalizado e o grau de fibrose e conteúdo de gordura determinados como uma percentagem da área de campo de cada imagem digitalizada usando Image-Pro Plus V.7 (Media Cybernetics, Bethesda, MD, EUA), depois foi calculada a média para se determinar o nível de fibrose e/ou conteúdo de gordura para cada rato.
[0196] A pressão sanguínea foi reduzida em ratos tratados com P5, P8, P22, P28 e P40 (Figura 11).
[0197] A fibrose nos rins após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de P5, P8, P9, P11, P22, P26, P40 foi diminuída em comparação com controles de 18 semanas (Figura 12, * p <0,05), demonstrando que estes compostos reduzem o desenvolvimento de fibrose dos rins. A fibrose nos rins após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de P5 foi também diminuída em comparação com controles de 14 semanas (Figura 12, # p <0,05), demonstrando que este composto reverte a fibrose dos rins estabelecida.
[0198] A fibrose no fígado após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de P8, P9, P11, P22, P26, P40 foi diminuída em comparação com controles de 18 semanas (Figura 13, * p <0,05, ** p <0,025 e *** p <0,01), demonstrando que estes compostos reduzem o desenvolvimento de fibrose hepática.
[0199] Em seções coloridas por tricrómio de Masson mostrando tratos portais, a fibrose é claramente visível rodeando o trato portal e começando a se prolongar para o espaço sinusoidal (setas) no controle (Figura 14A). Em seções de ratos tratados com P8 (Figura 14B), P9 (Figura 14C) e P26 (Figura 14D), o tecido fibrose está confinado à membrana basal nas paredes dos vasos e a arquitetura normal dos tecidos foi restaurada.
[0200] A gordura no fígado após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de P22, P26 e P40 foi reduzida em comparação com controles de 18 semanas (Figura 15, * p <0,05, ** p <0,025 e *** p <0,01) demonstrando que estes compostos reduzem o acúmulo de gordura hepática.
Exemplo 12: Comparações de rastreio de compostos in vitro e in vivo
[0201] Uma comparação da impedância celular em células do músculo liso vascular A10 e do nível de fibrose hepática em SHR tratados com vários compostos de teste mostrou que o ensaio in vitro é preditora da capacidade dos compostos de teste de diminuírem a fibrose no fígado (Figura 16, R2= 0,618).
[0202] Uma comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas de bovino e do nível de fibrose hepática em SHR tratados com vários compostos de teste mostrou que o ensaio in vitro é preditora da capacidade dos compostos de teste de diminuírem a fibrose no fígado (Figura 17, R2= 0,759).
[0203] Uma comparação do resgate de células tubulares proximais renais da citotoxicidade induzida por cis-platina e do nível de fibrose renal em SHR tratados com vários compostos de teste mostrou que o ensaio in vitro é preditora da capacidade de um composto de diminuir a fibrose nos rins (Figura 18, R2= 0,914).
[0204] Uma comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas de bovino e do nível de gordura hepática em SHR tratados com vários compostos de teste mostrou que o ensaio in vitro é preditora da capacidade dos compostos de teste de diminuírem a gordura no fígado (Figura 19, R2= 0,996).

Claims (11)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser da fórmula:
Figure img0050
em que: A é:
Figure img0051
R1 a R9 são independentemente C, N, O ou S; Q é independentemente selecionado de alquila C1-6, halo, ácido carboxílico de alquila C0-6, amino, hidróxi e alcoxi C1-6; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
Figure img0052
ou um seu sal farmacologicamente aceitável, em que, quando X é -OH, A não pode ser fenila não substituída.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por Q ser independentemente selecionado de -CH3, -C(O)OH, -F, -NH2, -OH e -OCH3.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R5 a R9 serem independentemente C ou N.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser 0, 1 ou 2.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo ácido carboxílico de alquila C0-6 ser ácido carboxílico.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por X ser -OH.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por X ser
Figure img0053
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7, caracterizado por ser:
Figure img0057
ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença dos rins ou fígado.
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