KR20190036550A - 폐 섬유증 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폐 섬유증 및/또는 관련 질환의 예방 및/또는 치료학적 치료에서의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

폐 섬유증 치료용 조성물
본 발명은 호주 가특허출원 제2016902978호(2016년 7월 28일자로 출원됨)에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 포함되어 있다.
본 발명은 폐 섬유증 및 관련 질환의 예방 및/또는 치료학적 치료에서의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
명세서 전반에 걸친 선행기술에 대한 논의는 이와 같은 선행기술이 널리 공지되어 있거나 해당분야의 통상적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 고려되어서는 안될 것이다.
폐 섬유증(pulmonary fibrosis)은 과도한 섬유성 결합 조직이 폐에 축적되어 폐 벽이 두꺼워지고, 혈액으로의 산소 공급이 감소하는 호흡기 질병이다. 결과적으로, 폐 섬유증을 앓고 있는 대상체는 호흡 곤란으로 고통받는다.
폐 섬유증은 자가면역 질환, 폐의 바이러스 감염 및 세균 감염(예컨대, 결핵)과 같은 다른 폐 질환의 부수적 효과일 수 있거나, 폐암 또는 유방암에 대한 방사선 치료를 받은 것일 수 있다. 또한, 폐 섬유증은 담배 흡연, 환경적 요인(예를 들어, 가스, 스모크, 화학 물질, 석면 섬유 또는 분진에 대한 직업적 노출) 또는 위험 요인으로 여겨지는 유전적 소인이 있는 특발성(idiopathic)일 수 있다.
폐 섬유증에 대한 치료 옵션은 매우 제한적이다. 폐 섬유증의 일부 유형은 코르티코스테로이드 또는 다른 면역 억제제에 반응한다. 그러나 이러한 치료는 다양한 결과를 만들어내며, 특발성 폐 섬유증을 앓고 있는 대상체에게는 효과적이지 않다. 폐 이식은 특발성 폐 섬유증의 심각한 사례에서 현재 가능한 유일한 치료적 옵션이다.
폐 섬유증은 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 우측 심부전(right-sided heart failure), 호흡 부전(respiratory failure), 저산소증(hypoxia), 기침(cough), 혈전(blood clot) 형성, 폐렴 및 폐암의 발병으로 이어질 수 있다.
폐 섬유증 및 관련 질환을 예방하거나 치료하는 약제가 필요하다. 특히, 폐 섬유증의 진행을 예방, 감소 또는 지연시키거나, 확립된(established) 폐 섬유증을 감소시키는 약제가 필요하다.
본 발명의 목적은 종래기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 또는 유용한 대안을 제공하는 것이다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식:
Figure pct00001
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 제공하며,
여기에서,
B는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
D는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기에서 n이 1이고 R5 내지 R9가 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00007
여기에서,
B는
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
D는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기에서 n이 1이고 R5 내지 R9가 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물의 용도를 제공하며,
Figure pct00013
여기에서,
B는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
D는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기에서 n이 1이고 R5 내지 R9가 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물을 제공하며,
Figure pct00019
여기에서,
B는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이며,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이며;
D는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이며;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기에서 n이 1이고 R5 내지 R9이 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식:
Figure pct00025
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00026
.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물의 용도를 제공한다:
Figure pct00027
.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00028
.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고:
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
,
여기에서,
A는 선택적으로 치환된 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 아민; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 아민; 선택적으로 치환된 C0-6 알킬 카르복실산; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 하이드록실; 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택되고;
B는
Figure pct00032
,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
D는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 -OH 또는
Figure pct00037
이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물의 용도를 제공하며,
Figure pct00038
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
,
여기에서,
A는 선택적으로 치환된 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 아민; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 아민; 선택적으로 치환된 C0-6 알킬 카르복실산; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 하이드록실; 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택되고;
B는
Figure pct00041
,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Q는 독립적으로 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
D는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 독립적으로 C1-6알킬, 할로, C0-6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
X는 -OH 또는
Figure pct00046
이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 제공하며,
Figure pct00047
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
,
여기에서,
A는 선택적으로 치환된 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 아민; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 아민; 선택적으로 치환된 C0-6 알킬 카르복실산; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 하이드록실; 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택되고;
B는
Figure pct00050
,
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Q는 독립적으로 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
D는
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 독립적으로 C1-6알킬, 할로, C0-6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
X는 -OH 또는
Figure pct00055
이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00056
.
일 구현예에서, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일은 하나 이상의 옥소, C1-6 알킬, 아미노, 하이드록실 또는 할로 치환기로 선택적으로 치환되는 N, S 또는 O 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일은 하나 이상의 옥소, C1-6 알킬, 아미노, 하이드록실 또는 할로 치환기로 선택적으로 치환되는 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐리덴, 디하이드로피롤일, 아이소옥사졸일 디하이드로옥사졸일, 아이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐 및 옥사졸일로부터 선택된다.
일 구현예에서, C1-6 알콕시 아민은 아미노옥시메틸이다.
일 구현예에서, C1-6 알킬 아민은 C1-6 알킬, C1-6 할로 알킬, 하이드록실 또는 할로 중 하나 이상, 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼-치환 할로 알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로 메탄으로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, C0-6 알킬 카르복실산은 카르복실산이다.
일 구현예에서, C1-6 알킬 하이드록실은 메틸 하이드록실이다.
일 구현예에서, C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일은 하나 이상의 옥소, 바람직하게는 디옥소로 선택적으로 치환되는 인돌일, 아이소인돌일, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되는 인돌일, 아이소인돌일, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐로부터 선택되고, C1-6 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다.
일 구현예에서, A는
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로부터 선택된다.
일 구현예에서, Q는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로이다.
일 구현예에서, Q는 화학식 -NHW의 치환된 아미노이고, 여기에서:
W는 -CN, -SO2(X1)aY 및 -CO(X1)aY로부터 선택되고,
a는 0 또는 1이고,
X1은 -NH- 및 -O-로부터 선택되고, 그리고
Y는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로부터 선택된다.
일 구현예에서, Q는 -NHSO2CH3, -NHCOH, -NHCONHCH3, -NHCONHCH2CH3, -NHSO2NHCH3, -NHSO2NHCH2CH3, -NHCOCH3, -NHCOOCH3 , -NHCOOCH2CH2OH, -NHCONH2 및 -NHCN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 아미노이다.
일 구현예에서, Q는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로부터 선택된다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00065
Figure pct00066
및
Figure pct00067
로부터 선택되며,
여기에서, Q는 치환된 아미노이고, 바람직하게는 -NHSO2CH3, -NHCOH, -NHCONHCH3, -NHCONHCH2CH3, -NHSO2NHCH3, -NHSO2NHCH2CH3, -NHCOCH3, -NHCOOCH3, -NHCOOCH2CH2OH, -NHCONH2 또는 -NHCN이고, n은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00068
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로부터 선택되며,
여기에서, Q는 아미노이고, n은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00071
Figure pct00072
및
Figure pct00073
로부터 선택되며,
여기에서, Q는 하이드록시이고, n은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00074
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로부터 선택되며,
여기에서, Q는 할로이고, 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고, n은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00077
Figure pct00078
및
Figure pct00079
로부터 선택되며,
여기에서, Q는 알킬이고, 바람직하게는 -CH3이고, n은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, B는
Figure pct00080
Figure pct00081
및
Figure pct00082
로부터 선택되며,
여기에서, R15 내지 R17은 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
로부터 선택된다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00086
Figure pct00087
및
Figure pct00088
로부터 선택되며,
여기에서, T는 알킬이고, 바람직하게는 -CH3이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00089
Figure pct00090
및
Figure pct00091
로부터 선택되며,
여기에서, T는 C0-6알킬 카르복실산이고, 바람직하게는 -C(O)OH이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00092
Figure pct00093
및
Figure pct00094
로부터 선택되며,
여기에서, T는 할로이고, 바람직하게는 -F이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00095
Figure pct00096
및
Figure pct00097
로부터 선택되며,
여기에서, T는 아미노이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00098
Figure pct00099
및
Figure pct00100
로부터 선택되며,
여기에서, T는 하이드록시이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00101
Figure pct00102
및
Figure pct00103
로부터 선택되며,
여기에서, T는 C1-6알콕시이고, 바람직하게는 -OCH3이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00104
Figure pct00105
및
Figure pct00106
로부터 선택된다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00107
Figure pct00108
및
Figure pct00109
로부터 선택되며,
여기에서, T는 알킬이고, 바람직하게는 -CH3이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00110
Figure pct00111
및
Figure pct00112
로부터 선택되며,
여기에서, T는 C0- 6알킬 카르복실산이고, 바람직하게는 -C(O)OH이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00113
Figure pct00114
및
Figure pct00115
로부터 선택되며,
여기에서, T는 할로이고, 바람직하게는 -F이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00116
Figure pct00117
및
Figure pct00118
로부터 선택되며,
여기에서, T는 아미노이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00119
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로부터 선택되며,
여기에서, T는 하이드록시이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, D는
Figure pct00122
Figure pct00123
및
Figure pct00124
로부터 선택되며,
여기에서, T는 C1-6알콕시이고, 바람직하게는 -OCH3이고, m은 1 또는 2이다.
일 구현예에서, X는 -OH이다.
일 구현예에서, X는
Figure pct00125
이다.
일 구현예에서, 화합물은
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
및
Figure pct00134
로 이루어진 군, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화합물은
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
및
Figure pct00162
로 이루어지는 군, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물로부터 선택된다.
일 구현예에서, 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 가스, 스모크, 화학물질, 석면 섬유 또는 분진에 노출되어왔다.
일 구현예에서, 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 자가면역 장애, 폐의 바이러스 감염 또는 세균 감염을 가진다.
일 구현예에서, 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 폐암 또는 유방암에 대한 방사선 치료를 받았다.
일 구현예에서, 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 유전적 소인을 가진다.
일 구현예에서, 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 담배 흡연자이다.
일 구현예에서, 관련 질환은 폐 고혈압, 우측 심부전, 호흡 부전, 저산소증, 기침, 혈전 형성, 폐렴 및 폐암으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 폐 섬유증의 진행이 예방, 경감 또는 지연된다.
일 구현예에서, 확립된 폐 섬유증이 감소된다.
문맥상 달리 명확하게 요구하지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위에 걸쳐서 "포함한다", "포함하는" 등의 용어는 배타적인 또는 총망라한 의미와 반대되는 포괄적인 의미로 해석, 즉 "포함하지만 이에 한정되지 않음"의 의미로 해석되어야 한다.
도 1은 16주 대조군(블레오마이신 투여 후 2주째) 및 VB0004, A6, A32, A79 또는 비히클 대조군으로 4주 처리 후 20주째의 폐 섬유증을 나타낸 것이다. 모든 약물은 음용 용액(5% 에탄올) 중 500 pmol/㎏/분으로 투여되었다. 비히클 대조군은 음용 용액 단독이다. *는 p<0.001 대(vs) 20주 대조군, #는 p<0.025 대 16주 대조군, ##는 p<0.001 대 16주 대조군.
도 2는 16주 대조군(블레오마이신 투여 후 2주째) 및 A32, A79, A6, VB0004, P13, D30, D6, A81과 비히클 대조군(100%)으로 4주 처리 후 20주째의 폐 섬유증 (20주 대조군의 퍼센트로 표시됨)을 나타낸 것이다. 모든 약물은 음용 용액(5% 에탄올) 중 500 pmol/㎏/분으로 투여되었다. 비히클 대조군은 음용 용액 단독이다.
도 3은 20주 대조군과 비교하여, 인간 소기도 상피 세포에서의 세포 임피던스(cellular impedance)와 섬유증의 감소 퍼센트 간의 선형 관계(즉, 폐 섬유증의 발병을 예방함) (R2=0.812)를 나타낸 것이다.
도 4는 16주 대조군과 비교하여, 인간 소기도 상피 세포에서의 세포 임피던스와 섬유증의 감소 퍼센트 간의 선형 관계(즉, 확립된 폐 섬유증 복귀) (R2=0.802)를 나타낸 것이다.
도 5는 A6, A26, A27, A30, A32, A35, A56, A79, A81, D4, D5, D6, D10, D11, D12, D16, D17, D18, D28, D30, D31, D32, D35, D167, D171, D172, P13, P14, P25, P42, P43, P44 및 VB0004로 처리한 인간 소기도 상피 세포에서 측정된 세포 임피던스를 나타낸 것이다. 관찰된 음성 편향(negative deflection)은 20주 대조군 대비 섬유증의 감소 퍼센트뿐만 아니라 16주 대조군 대비 감소 퍼센트와도 상관 관계가 있는 것으로 나타났다.
본 발명은 폐 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키거나, 확립된 폐 섬유증을 감소시키는 데 효과적인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식:
Figure pct00163
으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물이며,
여기에서,
B는
Figure pct00164
,
Figure pct00165
및
Figure pct00166
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이며;
Q는 독립적으로 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
D는
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 독립적으로 C1-6알킬, 할로, C0-6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고; 그리고
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기에서, n이 1이고 R5 내지 R9이 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
본 발명의 추가적 화합물은 하기 화학식:
Figure pct00169
Figure pct00170
또는
Figure pct00171
,
으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물이며,
여기에서,
A는 선택적으로 치환된 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 아민; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 아민; 선택적으로 치환된 C0-6 알킬 카르복실산; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 하이드록실; 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택되고;
B는
Figure pct00172
,
Figure pct00173
및
Figure pct00174
로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Q는 독립적으로 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
D는
Figure pct00175
또는
Figure pct00176
이고;
R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
T는 독립적으로 C1-6알킬, 할로, C0-6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
X는 -OH 또는
Figure pct00177
이다.
본 발명의 추가적 화합물은
Figure pct00178
이다.
하기 화합물은 본 발명의 화합물의 구체적이되 비제한적인 예이다:
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
및
Figure pct00213
.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 산소에 결합되는 알킬을 의미하며, 여기에서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노" 또는 "아민"은 -NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 아미노"는 -NHW를 포함하며, 여기에서 W는 -CN, -SO2(X)aY 및 -CO(X)aY로부터 선택되고, a는 0 또는 1이고, X는 -NH- 및 -O-로부터 선택되고, Y는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산"은 -C(O)OH를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "옥시"는 -O-를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "글루쿠로니드"는 글루쿠론산이 글리코시드 결합을 통해 화합물에 연결되는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 약어 Me, Et, Ph, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당 업계의 통상적인 기술을 가진 유기 화학자에 의해 사용되는 보다 포괄적인 약어 목록은 Journal of Organic Chemistry의 각 권의 제 1 호에 나타나 있으며; 이 목록은 일반적으로 표준 약어 목록이라는 제목의 표에 제시되어 있다. 상기 목록에 포함되는 약어 및 당 업계의 통상적인 기술을 가진 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 약어가 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (d)-이성질체, (I)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 모든 화합물들을 고려한다. 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 바람직하다면, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제로 유도체화 함으로써 제조될 수 있으며, 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 목적하는 순수 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 부분 입체 이성질체 염이 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 형성된 부분 입체 이성질체가 당 업계에 공지된 분별 결정화(fractional crystallization) 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해된 후, 순수 거울상 이성질체가 회수될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 시약 및 통상적 합성 절차를 사용하여, 예를 들어 하기 기술된 것과 같은 일반 반응식에 예시된 방법에 의해 또는 이의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체로 알려져 있으나 여기에 언급되지 않은 변형체를 사용할 수도 있다.
이외에도, 화합물 합성 방법은 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) by Michael B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) and Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) by Francis A. Carey and Richard J. Sunberg; 및 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) by Peter G. M. Wuts]에 기술되어 있는 잘 정립된 방법에 기초하고 있다.
본 발명은 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려하고 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함하며, 생물학적 효능 및 유리 염기나 유리 산의 특성은 보유하면서, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로 형성되며, 화합물을 최종 분리 및 정제시키는 동안 현장에서(in situ) 제조될 수 있고, 또는 이의 유리 염기 또는 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 형성된 염을 분리시켜서 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "폐 섬유증"은 폐에서의 과도한 섬유성 결합 조직의 형성을 말한다. 폐 섬유증은 다른 폐 질병의 부수적 결과일 수 있다. 이러한 질병의 예로는 자가면역 질환, 바이러스 감염 및 세균 감염(예컨대, 결핵)을 포함한다. 또한, 폐 섬유증은 담배 흡연, 환경적 요인(예를 들어, 가스, 스모크, 화학 물질, 석면 섬유 또는 분진에 대한 직업적 노출) 또는 위험 요인으로 여겨지는 유전적 소인이 있는 특발성일 수 있다.
확립된 섬유증의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서 예방적으로 사용될 수 있다. 폐 섬유증 발병 위험 범주에 속하는 대상체의 예로는 폐 질환(예컨대, 자가면역 질환, 폐의 바이러스 감염 또는 세균 감염)을 가지거나, 또는 가스, 스모크, 화학 물질, 석면 섬유 또는 분진에 노출되거나, 유전적 소인이 있는 대상체, 또는 흡연하는 대상체이다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "예방적"은 특히 위험군에서의 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 사용되는 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 문맥에서 용어 "관련 질환"은 폐 섬유증과 관련되거나 폐 섬유증으로부터 초래된 임의의 질병을 말한다. 관련 질환의 예는 폐 고혈압, 우측 심부전, 호흡 부전, 저산소증, 기침, 혈전 형성, 폐렴 및 폐암을 포함한다.
본 발명은 또한 허용 가능한 약학 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 고려한다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 조성물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 의미한다. 당 업계에 공지된 바와 같이, 부형제는 희석제, 완충제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 착색제, 항산화제/보존제, pH-조절제 등을 포함한다. 부형제는 예를 들어, 원하는 경도를 가지며 부서지기 쉬워서 신속하게 분산되어 삼키기 쉬운 정제를 얻는 것과 같은, 최종 형태의 바람직한 물리적 양태에 기초하여 선택된다. 이의 섭취 후 조성물로부터의 목적하는 활성물질의 방출 속도 또한 부형제의 선택에 역할을 한다. 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 액체 제형, 지연 방출형 또는 지속 방출형, 패치, 스너프(snuff), 비강 스프레이 등과 같은 임의의 유형의 제형(dosage form)을 포함할 수 있다. 고려되는 약학 조성물의 물리적 형태 및 내용물은 약학 제형 분야의 숙련자에 의해 제형화될 수 있는 통상적인 제제이며, 예를 들어 문헌[ Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000] 및 유사한 제형 텍스트 및 매뉴얼에 기재된 잘 정립된 원리와 조성물에 기반을 두고 있다.
예를 들어, 화합물 또는 조성물이 경구로 투여될 때에는 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 제형화될 수 있거나; 또는 비경구 투여의 경우, 주사 (정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제(drop infusion preparation) 또는 좌제로 제형화될 수 있다. 안과 점막 경로(ophthalmic mucous membrane route)에 의한 적용의 경우, 점적약(eye drop) 또는 안연고로 제형화될 수 있다. 이들 제형은 통상적인 수단으로 제조될 수 있고, 필요 시 활성 성분은 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제(corrigent), 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 같은 임의의 통상의 첨가제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 약으로 인간 또는 동물에게 투여할 때, 그 자체로 제공되거나 또는 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 함유하는 약학 조성물로 제공될 수 있다.
사용되어야 하는 화합물의 투여량 및 투여 빈도 또한 원하는 반응을 얻기 위해 개업의에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료 또는 예방될 장애의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 약물의 형태에 따라 다를 것이지만, 일반적으로 0.0001 ㎎ 내지 200 ㎎의 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 성인 인간 환자에게 적합한 유효량일 수 있으며, 이는 단일 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 방법으로 치료될 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비인간 대상체를 의미할 수 있다.
치료 방법과 관련한 본 화합물의 "유효량"은 원하는 투여 요법의 일부로 적용될 때, 특정 장애의 치료 또는 예방에 대한 임상적으로 허용 가능한 표준에 따른 이득을 제공하는, 제제에서의 치료제의 양을 말한다.
본 발명은 특정 조성물 및 사용 방법을 기술하는 구체적이지만 비제한적인 실시예를 참조하여 보다 상세히 설명될 것이다. 그러나 특정 절차, 조성물 및 방법의 상세한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로만 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이는 상기한 발명의 개념의 광범위한 설명을 제한하기 위한 방식으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 화합물의 합성
VB0004의 합성은 PCT/AU2014/000923(WO2015/039173)에 기술되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
A32, A6, A30, A56f, A56g, A56, A56k, A26, A27, A31, A35, A45, A79 및 A81의 합성은 PCT/AU2016/000095(WO2016/145479)에 기술되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T10, T11, T12, T15, T16, T18, T20, T22, T23, T24, T25, T26, T27, T29, T30, T31, T32, T33, T35, T37, T38, T39, T48, T58, T63, T64, T65, T66, T67, T68, T69 및 T70의 합성은 PCT/AU2014/000922(WO2015/039172)에 기술되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
P1, P3, P4, P5, P6, P8, P9, P11, P22, P26, P33, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P48, P49, P50 및 P104의 합성은 PCT/AU2016/000094(WO2016/145478)에 기술되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
P13의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00214
단계 P13. 01: 3 -[3'- 하이드록시 -4-(1- 옥시도피라진 -2-일) 바이페닐 -2-일] 프로 판아미드의 합성.
20 ㎖의 마이크로웨이브 바이알(microwave vial)에 피라진 N-옥사이드 [Fagnou et al, JACS 2005, 127: 18020-1](0.346 g, 3.60 mmol), 탄산칼륨(0.497 g, 3.60 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.020 g, 0.089 mmol), 트리-n-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.052 g, 0.179 mmol) 및 피발산(0.055 g, 0.541 mmol)을 채웠다. 톨루엔(4 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-3'-하이드록시바이페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.700 g, 1.798 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 10분 동안 질소 하에서 퍼지(purge)하고, 밀봉하고 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시, 클로로포름 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트/메탄올로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 화합하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(아세톤 / 디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고형물(0.460 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.52 - 8.49 (m, 1 H), 8.45 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.78 - 7.73 (m, 2 H), 7.30 - 7.26 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (br. s., 1 H), 6.80 (ddd, J = 0.8, 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.75 (m, 1 H), 6.75 - 6.70 (m, 2 H), 2.82 (dd, J = 6.9, 9.1 Hz, 2 H), 2.31 - 2.24 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 336.2.
단계 P13.02: 3-[3'-하이드록시-4-(피라진-2-일)바이페닐-2-일]프로판아미드 (P13)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-[3'-하이드록시-4-(1-옥시도피라진-2-일)바이페닐-2-일]프로판아미드(0.460 g, 1.37 mmol) 및 메탄올(10 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.046 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 / 디클로로메탄)로 정제하여 담황색의 고형물을 수득하였다. 고형물을 클로로포름 / 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 무색 분말(0.245 g, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.83 - 6.71 (m, 4 H), 2.86 (dd, J = 6.9, 9.1 Hz, 2 H), 2.36 - 2.29 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 320.1, [M+Na]+ = 342.1.
P14의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00215
단계 P14.01: 3-[3'-하이드록시-4-(2-옥시도피리다진-3-일)바이페닐-2-일]프로판아미드의 합성.
단계 P13.01에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 미정제(crude) 물질을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 아세톤 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말(foam)(0.380 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.60 (dd, J = 2.3, 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.3, 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.84 - 6.79 (m, 2 H), 6.78 - 6.76 (m, 1 H), 2.99 (dd, J = 7.1, 8.7 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 336.1, [M+Na]+ = 358.1.
단계 P14.02: 3-[3'-하이드록시-4-(피리다진-3-일)바이페닐-2-일]프로판아미드 (P14)의 합성.
24시간 후에 수산화암모늄 용액(2 ㎖)을 첨가하여 단계 P13.02에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 분말(0.105 g, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.22 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 2 H), 6.83 - 6.71 (m, 4 H), 2.91 - 2.83 (m, 2 H), 2.36 - 2.30 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 320.2, [M+Na]+ = 342.2.
P25의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00216
단계 P25. 01: 4 -(6- 클로로피리미딘 -4-일)페놀의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 / 물(9:1, 100 ㎖)의 용액 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀(10.0 g, 0.045 mol), 4,6-디클로로피리미딘(8.12 g, 0.055 mol) 및 탄산세슘(29.58 g, 0.092 mol)을 채우고, 디클로로메탄(1.85 g, 2.27 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하기 전에 질소를 혼합물에 직접 10분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하여 분별깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 재추출하였다. 유기물을 화합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 반-정제(semi-purified)하여 표제 화합물(3.8 g)을 혼합물로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+H]+ = 207.1.
단계 P25. 02: 4 -(피리미딘-4-일)페놀의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 4-(6-클로로피리미딘-4-일)페놀(0.20 g, 0.968 mmol), 메탄올(10 ㎖) 및 암모니아수(1.5 ㎖의 25% 용액)를 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.020 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 여과지를 통해 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 물(10 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 분리하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(3 × 20 ㎖)로 추가적으로 추출하고, 1 M 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 혼합물을 9 /1 디클로로메탄 / 메탄올 용액으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색의 고형물(0.08 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 1 H), 9.13 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.12 - 8.06 (m, 2 H), 7.94 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 173.1.
단계 P25. 03: 2 - 하이드록시 -5-(피리미딘-4-일) 벤즈알데하이드의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 4-(피리미딘-4-일)페놀(1.9 g 11.04 mmol), 트리플루오로아세트산(22 ㎖) 및 헥사민(2.32 g, 16.5 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 추가 30분 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(3 × 100 ㎖)으로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 물(150 ㎖), 염수(brine)(100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색의 고형물(0.750 g, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br. s., 1 H), 10.35 (s, 1 H), 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H). LCMS [M+H]+ = 201.1.
단계 P25.04: 2-포르밀-4-(피리미딘-4-일)페닐 트리플로로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 2-하이드록시-5-(피리미딘-4-일)벤즈알데하이드(0.75 g, 3.75 mmol), 아세토니트릴(30 ㎖) 및 탄산칼륨(1.04 g, 17.5 mmol)을 채웠다. N-페닐 비스(트리플루오로-메탄설폰이미드)(1.47 g, 4.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에서 분배시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 40 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 황색의 고형물(1.4 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.34 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). LCMS [M+H]+ = 333.0.
단계 P25.05: 3'-(벤질옥시)-4-(피리미딘-4-일)바이페닐-2-카브알데하이드의 합성.
2-포르밀-4-(피리미딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1 당량), 헤테로사이클릭 보론산(1.2 당량) 및 탄산칼륨(2 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산(4 ㎖/mmol) 및 물(5 방울/mmol)에 현탁시켰다. 질소를 혼합물에 직접 15분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 20시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2×)로 세척하였다. 화합한 여과액을 증발 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 / 디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 헥산(4 ㎖)에 현탁시키고, 여과에 의해 분리하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(0.400 g, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.04 (s, 1 H), 9.32 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43 (m, 2 H), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (ddd, J = 0.9, 2.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.07 - 7.03 (m, 1 H), 7.03 - 6.98 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H). LCMS [M+H]+ = 367.2, [M+Na]+ = 389.1.
단계 P25.0: (E)-3-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(피리미딘-4-일)페닐)프로프-2-엔산의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 3'-(벤질옥시)-4-(피리미딘-4-일)바이페닐-2-카브알데하이드(0.350 g, 0.96 mmol) 및 피리딘(11 ㎖)을 채웠다. 말론산(0.120 g, 1.15 mmol)에 이어서 피페리딘(9.8 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 상온으로 냉각시키면서, pH 1-2에 도달할 때까지 1 M 염산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 얼음 수조(ice bath)에서 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하고, 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색의 고형물(0.280 g, 71%)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.38 - 8.33 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.38 (m, 5 H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 7.13 (ddd, J = 0.8, 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.05 - 7.02 (m, 1 H), 6.97 - 6.93 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H). LCMS [M+H]+ = 409.2, [M+Na]+ = 431.2.
단계 P25.07: (E)-3-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(피리미딘-4-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
옥살릴 클로라이드(0.075 ㎖, 0.892 mmol)를 (E)-3-(2-(3'-(벤질옥시)페닐)-5-(피리미딘-4-일)페닐)프로프-2-엔산(0.280 g, 0.686 mmol) 및 디클로로메탄(2.3 ㎖)이 채워져 있는 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 촉매량의 N, N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 용해시켜(taken up) 얼음 수조에서 냉각시키고, 암모니아수(0.15 ㎖, 25% 용액)를 적가하였다. 상온에서 30분 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 슬러리를 여과하였다. 고형 잔류물을 고온의 메탄올에 용해시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고형물(0.267 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 - 7.33 (m, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 7.12 (ddd, J = 0.8, 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.03 - 7.00 (m, 1 H), 6.94 (td, J = 1.0, 7.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H). LCMS [M+H]+ = 408.1.
단계 P25.08. 3-[3'-하이드록시-4-(피리미딘-4-일)바이페닐-2-일]프로판아미드 (P25)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 (E)-3-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-5-(피리미딘-4-일)페닐)프로프-2-에나마이드(0.250 g, 0.164 mmol), 메탄올(10 ㎖) 및 암모니아수(1.5 ㎖의 25% 용액)를 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.025 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 18시간 동안 상온에서 교반한 후, 여과지를 통해 여과하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세척하고, 여과액을 건조될 때까지 농축시켜 무색 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올에서의 역상 플래쉬 크로마토그래피(메탄올 / 물) 및 분쇄(trituration)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색의 고형물(0.036 g, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.00 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.84 - 6.76 (m, 3 H), 3.05 - 2.99 (m, 2 H), 2.46 - 2.39 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 320.1, [M+Na]+ = 342.1.
D14-D18 제조용 시약에 대한 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00217
단계 R1. 01: 5 - 브로모 -1,3-디아미노벤젠의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디니트로벤젠(5.0 g, 20.2 mmol), 에탄올(240 ㎖) 및 물(120 ㎖)을 채웠다. 철 분말(13.57 g, 24.3 mmol)에 이어서 염화암모늄(1.30 g, 24.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 황색의 고형물(4.0 g)로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.91 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.59 (br. s., 4 H). LCMS [M+H]+ = 189.0.
단계 R1.02: 디-tert-부틸 (5-브로모벤젠-1,3-디일)비스카르바메이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디아미노벤젠(3.7 g, 19.8 mmol)을 채우고, 물(20 ㎖)에 현탁시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.50 g, 43.56 mmol)를 첨가하여 열 및 발포(effervescence)를 유발시켰다. 반응 혼합물을 물(80 ㎖)로 추가로 희석한 다음, 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시키면서, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 충분히 세척하였다. 고형 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 담황색의 고형물(7.4 g, 96%)로서 수득하였다. LCMS [M+Na]+ = 411.0.
단계 R1.03: 디-tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠-1,3-디일)비스카르바메이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 (5-브로모벤젠-1,3-디일)비스카르바메이트(4.00 g, 10.3 mmol), 1,4-디옥산(50 ㎖), 비스(피나콜라토)디보론(2.88 g, 11.36 mmol) 및 아세트산 칼륨(3.03 g, 30.9 mmol)을 채웠다. 질소를 혼합물에 직접 5분 동안 버블링하고, 디클로로메탄(0.420 g, 0.515 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에서 분배시키고, 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정질 분말(0.55 g, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.75 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 1.50 (s, 18 H), 1.31 (s, 12 H).
단계 R1. 04: 1 ,3- 디아미노 -5- 벤젠보론산의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠-1,3-디일)비스카르바메이트(1.34 g, 3.08 mmol) 및 클로로포름(10 ㎖)을 채우고, 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2.4 ㎖, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한 후 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 잔류물을 클로로포름(50 ㎖)과 물(50 ㎖) 사이에서 분배시키고, 수성 상을 클로로포름(50 ㎖) 중 10% 메탄올로 세척하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 상을 건조될 때까지 농축시켜 고형 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하고, 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 백색의 고형물(0.50 g, 정량(quant.))로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.62 (br. s., 3 H), 7.40 (br. s., 1 H). LCMS [M+H]+ = 153.2.
단계 R1.05: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤젠-1,3-디아민의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 1,3-디아미노-5-벤젠보론산(0.50 g, 3.30 mmol)을 채우고, 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 현탁시켰다. 2,3-디메틸-2,3-부탄디올(0.39 g, 3.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(50 ㎖) 중 1% 메탄올로 희석하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 밝은 녹색의 고형물(0.850 g)로서 수득하고 정제 없이 사용하였다. LCMS [M+H]+ = 235.2.
단계 R1.06: N,N'-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)(벤젠-1,3-디일)디메탄설폰아미드의 합성.
둥근 바닥 플라스크를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤젠-1,3-디아민(0.10 g, 0.427 mmol), 클로로포름(2 ㎖)으로 채우고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.298 ㎖, 2.14 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.165 ㎖, 2.14 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(50 ㎖)과 물 (50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 클로로포름(3 × 20 ㎖)으로 세척하고, 유기물을 화합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 고형 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색의 고형물(0.10 g, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.40 (s, 12 H), 1.35 (s, 12 H).
D14-D18 제조용 추가 시약에 대한 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00218
단계 R2.01: N-(4-브로모피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드의 합성.
둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-4-브로모피리딘(1.0 g, 5.78 mmol) 및 클로로포름(10 ㎖)으로 채우고, 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(2.41 ㎖, 17.34 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.34 ㎖, 17.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 디에틸 에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 고형 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고, 물(50 ㎖)로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 약 15%의 모노 설포닐화된 생성물을 함유하고 있는 백색 분말(1.3 g)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 330.9, [M+Na]+ = 352.9.
단계 R2.02: N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드의 합성.
20 ㎖의 마이크로웨이브 바이알에 N-(4-브로모피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.500 g, 1.52 mmol), 1,4-디옥산(5 ㎖), 비스(피나콜라토)디보론(0.490 g, 1.67 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.450 g, 4.56 mmol)을 채우고, 질소를 혼합물에 직접 5분 동안 버블링하였다. 디클로로메탄(0.062 g, 0.076 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하여 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 0.01 M 염산으로 세척하고, 화합한 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 20 ㎖)로 재추출하고, 화합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 백색의 고형물(0.120 g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (dd, J = 0.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.79 (t, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 0.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.65 (s, 6 H), 1.34 (s, 12 H). LCMS (boronic acid) [M+H]+ = 295.0, [M+Na]+ = 317.0.
D4의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00219
단계 D4.01: 3-(2-브로모-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 3-(2-브로모-5-아이오도페닐)프로프-2-에나마이드(1.0 g, 1.70 mmol)), 피리미딘 5-보론산(0.211 g, 1.7 mmol), 탄산세슘(1.11 g, 3.4 mmol), 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 물(3.5 ㎖)을 채우고, 질소를 혼합물에 직접 5분 동안 버블링하였다. 디클로로메탄(0.070 g, 0.08 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 물(25 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 역추출하고, 유기물을 조합하여 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중에서 교반하고, 고체 물질을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 회색 분말(0.167 g, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.11 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.40, 2.34 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15.63 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 6.83 (d, J=15.63 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H). LCMS [M+H]+ = 304.1, 306.1, [M+Na]+ = 326.0, 328.0.
단계 D4. 02: 3 -(2- 브로모 -5-(피리미딘-5-일)페닐) 프로판아미드의 합성.
[Monatshefte fur Chemie로부터 변형됨; vol. 147; nb. 3; (2016); p. 509 - 521]. 환류 냉각기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-브로모-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로프-2-에나마이드(0.200 g, 0.658 mmol), 디클로로메탄(10 ㎖), 메탄올(10 ㎖), 포타슘 아조디카르복실레이트(0.639g, 3.29 mmol) 및 아세트산(0.188 ㎖, 3.29 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 45-50℃에서 3일 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 흔들어준 다음, 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 분말(0.147 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.78 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.40, 2.34 Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 6.83 (bs, 1H), 2.94 - 3.02 (m, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 306.0, 308.0, [M+Na]+ = 328.0, 330.0, [M-H+CH3OOH]- = 350.0, 352.1.
단계 D4. 03: 3 - (3',5'-비스((메틸설포닐)아미노) -4-(피리미딘-5-일) 바이페닐 -2-일)프로판아미드(D4)의 합성.
질소 분위기하에서, 마이크로웨이브 바이알에 3-(2-브로모-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로판아미드(0.147 g, 0.480 mmol), 3,5-비스((메틸설포닐)아미노)페닐보론산, 피나콜 에스테르(0.262 g, 0.480 mmol), 1,4-디옥산(5 ㎖), 물(0.5 ㎖) 및 탄산세슘(0.626 g, 1.92 mmol)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 디클로로메탄(0.020 g, 0.024 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 용기의 뚜껑을 덮고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 염산 용액으로 pH 5-6으로 조정하고, 두 층을 완전히 혼합하였다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 / 메탄올(100 ㎖의 1:1 혼합물)로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 고온 에틸 아세테이트(50 ㎖) 중에서 10분 동안 분쇄한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트(3 × 15 ㎖)로 세척하고 공기 건조시켰다. 고형물을 동일한 방식으로 고온 디클로로메탄 / 메탄올(20 ㎖의 1:1 혼합물) 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 베이지색 분말(0.058 g, 25%)로서 수득하였다. 제2 분쇄 공정으로부터의 여과액은 불순물이 섞인 생성물을 함유하며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물의 두 번째 생성물(second crop)을 베이지색 분말(0.022g, 9%)로서 수득하였다. 이것은 첫 번째 샘플과 함께 균질화시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97 (bs, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (d, J=1.56 Hz, 2H), 6.76 (bs, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.84 (t, J=7.91 Hz, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 490.1, [M+Na]+ = 512.1, [M-H]- = 488.2.
D5의 합성 도식을 하기에 나타낸다:
Figure pct00220
단계 D5.01: (2E)-3-[2-(벤질옥시)-5-(피리미딘-5-일)페닐]프로프-2-에나마이드의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-[2-(벤질옥시)-5-브로모페닐]프로프-2-에나마이드(1.5 g, 4.51 mmol), 피리미딘 5-보론산(0.671 g, 5.41 mmol), 탄산칼륨(1.24 g, 9.0 mmol), 1,4-디옥산(25 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 채우고, 질소를 혼합물에 직접 5분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.26 g, 0.225 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시, 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 유기상을 분리하고 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하여 건조될 때까지 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 미정제 물질을 분쇄하여 표제 화합물을 황백색의 고형물(1.15 g, 77%)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 332.2.
단계 D5. 02: 3 -[2- 하이드록시 -5-(피리미딘-5-일)페닐] 프로판아미드의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-[2-(벤질옥시)-5-(피리미딘-5-일)페닐]프로프-2-에나마이드(0.440 g, 1.33 mmol), 메탄올(25 ㎖) 및 25% 암모니아 수용액(2.5 ㎖)을 채웠다. 탄소 상의 10 중량% 팔라듐(0.044 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 수소로 가득 채우고, 수소 분위기하에서 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트를 비등(boiling) 메탄올(2 × 50 ㎖)로 헹구었다. 여과액을 화합하여 농축시키고, 디클로로메탄(50 ㎖)과 물(50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 희석시킨 염산(aq)을 이용하여 pH 4-5로 조정하고, 디클로로메탄(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 역추출 하였다. 유기물을 화합하여 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황백색의 고형물(0.025 g, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.00 - 9.06 (m, 2 H), 7.53 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.92 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.79 (br. s., 1 H), 2.80 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.40 (t, J=7.81 Hz, 2 H). 수성 상을 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 미정제 황백색의 고형물(0.298 g)로서 수득하였다.
단계 D5.03: 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(피리미딘-5-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-하이드록시-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로판아미드(0.323 g, 1.33 mmol), 탄산칼륨(0.551 g, 3.98 mmol) 및 아세토니트릴(20 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 10℃ 미만으로 냉각시키고, N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.498 g, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 역추출하고, 유기 상을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하여 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 황백색의 고형물(0.314 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H), 2.96 (t, J=7.62 Hz, 2H), 2.51 - 2.57 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 376.0, [M+Na]+ = 398.0.
단계 D5.04: 디에틸 (2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5- (피리미딘-5-일) 벤질 ) 프 로판디오에이트(D5)의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(피리미딘-5-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.244 g, 0.649 mmol), N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)(피리딘-2-일)메탄설폰아미드(0.513 g, 1.36 mmol), 탄산칼륨(0.351 g 2.54 mmol), 1,4-디옥산 (10.2 ㎖), 에탄올(3.9 ㎖) 및 물(3.9 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.075 g, 0.652 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 수성 층(pH 6-7)을 분리하고, 5일 동안 방치하여 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄/메탄올 (4:1, 50 ㎖) 중에서 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고, 메탄올(10 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 유기 여과액을 농축시키고, 생성된 고형물을 비등 물/메탄올(5:1, 24 ㎖) 중에서 교반하고, 고온 혼합물로서 여과시켰다. 여과액을 상온으로 냉각시키고, 18시간 동안 방치하여 고형물(표제 화합물)이 침전되었다. 잔류 여과액을 건조될 때까지 농축시켜, 표제 화합물의 세 번째 생성물(third crop)을 수득하였다. 샘플을 균질화시켜 표제 화합물을 황백색 분말(0.059 g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (bs, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.81 Hz, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 398.1, [M+Na]+ = 420.1, [M-H]- = 396.1.
D6의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00221
단계 D6. 01: 2 -( 벤질옥시 )-5- 브로모 - 벤즈알데하이드의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(10.0 g, 0.050 mol), 탄산칼륨(8.94 g, 0.065 mol), 아세토니트릴(100 ㎖) 및 벤질 브로마이드(11.1 g, 0.065 mol)를 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에서 분배시키고, 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 오일을 얼음 수조에서 냉각시킨 헥산(250 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 고형물을 진공 여과로 수집하고, 헥산(3 × 25 ㎖)으로 세척하고 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황백색의 고형물(10.5 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.54 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.89, 2.64 Hz, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 5H), 6.95 (d, J=8.99 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). LCMS [M+Na]+ = 313.0, 315.0.
단계 D6.02: 벤질 4- 브로모 -2-( 하이드록시메틸 )페닐 에테르의 합성.
설치된 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질옥시)-5-브로모-벤즈알데하이드(10.5 g, 0.036 mol) 및 메탄올(200 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 얼음 수조에서 20분 동안 냉각시킨 다음, 가스 발생과 함께 수소화붕소나트륨(1.51 g, 0.040 mol)을 조금씩(portionwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1-2시간에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)와 중탄산나트륨 용액(150 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일(10.6 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 4H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.79 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (d, J=6.25 Hz, 2H), 2.17 (t, J=6.45 Hz, 1H). LCMS [M-H2O+H]+ = 275.0, 277.0, [M+Na]+ = 315.0, 317.0.
단계 D6.03: 벤질 4- 브로모 -2-( 브로모메틸 )페닐 에테르의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 벤질 4-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐 에테르(10.6 g, 0.036 mol) 및 무수 톨루엔(110 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고 얼음 수조에서 20분 동안 냉각시킨 다음, 삼브롬화인(11.3 g, 0.042 mol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 얼음 수조에서 20분 동안 냉각시킨 다음, 30분 동안 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키면서 교반하고, 상온으로 냉각시켰다. 물(110 ㎖)을 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 함께 분별깔때기로 옮겨 격렬하게 흔들어준 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 암색의 오일(12.4 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.79 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). GCMS m/z = 354, 356, 358.
단계 D6.04: 1,3-디에틸 2-(5-브로모-2-(페닐메톡시)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 말로네이트(5.52 g, 0.034 mol) 및 1,2-디메톡시에탄(50 ㎖)을 채웠다. 격렬한 가스 발생과 함께, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액의 1.26 g, 0.032 mol)을 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 1,2-디메톡시에탄(50 ㎖) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-(페닐메톡시)벤젠(10.2 g, 0.029 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 상온으로 냉각시키고 물(50 ㎖)로 담금질(quenching) 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 ㎖)로 추출하고, 유기물을 화합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 오일(11.3 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 - 7.43 (m, 4H), 7.27 - 7.35 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.40 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.08 - 4.18 (m, 4H), 3.83 (t, J=7.82Hz, 1H), 3.21 (d, J=7.62 Hz, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 6 H). LCMS [M+H]+ = 435.0, 437.0, [M+Na]+ = 457.0, 459.0.
단계 D6.05: 1,3-디에틸 2-(2-(페닐메톡시)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(5-브로모-2-(페닐메톡시)벤질)프로판디오에이트(7.37 g, 16.9 mmol), 피리미딘-5-보론산(2.73 g, 22.0 mmol), 탄산칼륨(7.02 g, 50.7 mmol), 톨루엔(290 ㎖), 에탄올(185 ㎖) 및 물(105 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(1.96 g, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 교반한 후 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하여 분별깔때기로 옮겼다. 격렬하게 흔들어준 후, 수성 층(pH ~10)을 분리하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(3 × 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 암황색 오일(3.18 g, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.30 - 7.49 (m, 7H), 7.02 (d, J=8.21 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.06 - 4.20 (m, 4H), 3.92 (t, J=7.72 Hz, 1H), 3.34 (d, J=7.62 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.13 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 435.2, [M+Na]+ = 457.1.
단계 D6.06: 1,3-디에틸 2-(2-하이드록시-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(2-(페닐메톡시)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.659 g, 1.52 mmol) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.066 g)에 이어서 트리에틸아민(0.211 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 3일 동안 45℃에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트(3 × 15 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하고 농축시켜 표제 화합물을 크림색의 고형물(0.471 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.37 (dd, J=8.21, 2.34 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.21 Hz, 1H), 4.21 (m, 4H), 3.78 (t, J=7.03 Hz, 1H), 3.25 (d, J=7.03 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.13 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 345.2,[M+Na]+ = 367.1.
단계 D6.07: 1,3-디에틸 2-(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리미딘-5-일)-벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(2-하이드록시-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.471 g, 1.37 mmol), 탄산칼륨(0.388 g, 2.80 mmol) 및 아세토니트릴(10 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 10℃ 미만으로 냉각시키고, N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.513 g, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 상온으로 가온시켰다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.614 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 477.1, [M+Na]+ = 499.0.
단계 D6.08: 1,3-디에틸 2-(5-(피리미딘-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 1,3-디에틸 2-(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리미딘-5-일)-벤질)프로판디오에이트(0.600 g, 1.26 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.800 g, 3.15 mmol), 아세트산 칼륨(0.371 g, 3.78 mmol) 및 1,4-디옥산(10 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 디클로로메탄(0.103 g, 0.126 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 용기의 뚜껑을 덮고, 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 물 (25 ㎖) 사이에서 분배시키고, 수성 상을 탄산나트륨 용액을 이용하여 pH > 10으로 조정하였다. 유기물을 수집하여 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 미정제 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 핑크색 오일(0.457 g, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 4.09 - 4.20 (m, 4H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.54 (d, J=7.62 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.16 - 1.22 (m, 6H). LCMS [M+H]+ = 455.2
단계 D6.09: 1,3-디에틸 2-(2-(6-아미노-피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(5-(피리미딘-5-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)프로판디오에이트(0.577 g, 1.27 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘(0.181 g, 1.40 mmol), 탄산칼륨(0.351 g, 2.54 mmol), 1,4-디옥산(4 ㎖), 에탄올(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.146g, 0.127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(25 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기물을 수집하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(0.093g, 17%) (LCMS [M+H]+ = 422.2)을 에틸 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트와의 착물 혼합물로서 수득하였다(LCMS [M+H]+ = 350.2). 수성 세척액을 화합하고, 2M 염산을 이용하여 pH ~3으로 산성화한 다음, 디클로로메탄/메탄올(9:1, 3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켜 2-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)-3-에톡시-3-옥소프로파논산(LCMS [M+H]+ = 394.1), 표제 화합물 및 기타 불순물을 함유하는 잔류물(0.202 g)을 수득하였다. 산성의 수성 세척액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1, 2 × 25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 화합하고 농축시켜 (2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디온산 (LCMS [M+H]+ = 366.1), 2-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)-3-에톡시-3-옥소프로파논산(LCMS [M+H]+ = 394.1) 및 기타 불순물을 함유하는 잔류물(0.228 g)을 수득하였다. 표제 화합물 및 기타 가수분해된 유사체를 함유하는 잔류물을 화합하여 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D6.10: 메틸 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.523 g, 1.24 mmol) 및 황산(5 ㎖의 2M 수용액)을 채웠다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키면서 교반한 후 냉각시키고, 메탄올(150 ㎖)로 3회 농축시켰다. 잔류물을 상온에서 밤새 메탄올 중에서 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 가스 발생과 함께, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 중탄산나트륨 용액(50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기물을 수집하고, 염기성 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 분말(0.075 g, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 - 9.23 (m, 3H), 8.43 (d, J=0.98 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.52 (d, J=1.17 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.04 (t, J=7.91 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.01 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 336.2.
단계 D6. 11: 3 - (2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5- (피리미딘-5-일)페닐) 프로판아 미드(D6)의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 메틸 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트(0.075 g, 0.224 mmol) 및 암모니아 용액(메탄올 중 7N의 5 ㎖)을 채웠다. 용기의 뚜껑을 덮고, 반응 혼합물을 60℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 핑크색 분말(0.051 g, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.40 - 8.46 (m, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.74 (bs, 1H), 6.52 (d, J=1.17 Hz, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 2H), 2.36 - 2.43 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 321.1.
D10의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00222
단계 D10. 01: 3 -(2- 브로모 -5- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 에나마이드의 합성.
[Monatshefte fur Chemie로부터 변형됨; vol. 147; nb. 3; (2016); p. 509 - 521]. 질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 (2-아미노-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드(3.70 g, 10.4 mmol) 및 메탄올(40 ㎖)을 채우고, 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드(1.17 g, 10.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드(1.99 g, 9.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 수조에서 냉각시킨 다음 상온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(125 ㎖)로 희석하고, 염산 용액을 이용하여 pH<4로 조정하였다. 수성 층을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고, 유기물을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 대략 1:0.3의 비율로 E 및 Z 이성질체 모두로 이루어진 암색의 점성 검(gum)(2.30 g, 96%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 9.64 (s, 0.3H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1.3H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 0.3H), 7.22 (bs, 1.3H), 7.11 - 7.03 (m, 1.3H), 7.00 (d, J=2.9 Hz, 0.3H), 6.76 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 0.6H), 6.52 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J=15.6 Hz, 0.3H). LCMS [M+H]+ = 242.1, 244.1, [M+Na]+ = 264.0, 266.0, [M-H]-= 240.0, 242.0.
단계 D10.02: 3-(5-하이드록시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-에나마이드(8.83 g, 0.036 mol), 비스(피나콜라토)디보론(10.2 g, 0.040 mol), 아세트산 칼륨(14.3 g, 0.146 mol) 및 무수 디메틸설폭사이드(250 ㎖)를 채웠다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시켰다. 디클로로메탄(4.25 g, 0.005 mol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(600 ㎖)을 첨가하였다. 수성 층의 pH를 염산 용액을 이용하여 pH<2로 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 500 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(250 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여, 대략 2:1의 비율로 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 오렌지색의 고형물(5.57 g, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=16.22 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.21 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J=2.15 Hz, 1.5H), 7.00 (s, 0.5H), 6.84 (dd, J=8.21, 2.34 Hz, 1.5H), 6.41 (d, J=15.63 Hz, 0.5H), 6.32 (d, J=16.02 Hz, 1H), 1.35 (s, 18H). LCMS [M+H]+ = 290.2, [M+Na]+ = 312.1, [M-H]- = 288.2.
단계 D10.03: 3-(5-하이드록시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로펜아미드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(5-하이드록시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드(5.57 g, 0.019 mol) 및 에탄올(250 ㎖)을 채웠다. 용액을 10분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.56 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 밤새 환류시키면서 교반한 후, 셀라이트 층을 통해 고온 여과하고, 잔류물을 에탄올(3 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 황색의 고형물(3.54 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.66 (bs, 1H), 6.59 (d, J=2.34 Hz, 1H) 6.56 (dd, J=8.11, 2.44 Hz, 1H), 2.94 (t, J=7.82 Hz, 2H), 2.24 (t, J=7.82 Hz, 2H), 1.27 (s, 12H). LCMS [M+H]+ = 292.2, [M+Na]+ = 314.1, [M-H]-= 290.1.
단계 D10.04: 3-(4-하이드록시-3',5'-비스((메틸설포닐)아미노)바이페닐-2-일)프로펜아미드의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 3-(5-하이드록시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판아미드(0.312 g, 1.07 mmol), N,N '-(5-브로모벤젠-1,3-디일)비스(N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.562 g, 1.13 mmol), 탄산칼륨(0.889 g, 6.43 mmol), N, N-디메틸포름아미드(12 ㎖) 및 물(1.6 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.088 g, 0.107 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 105℃에서 가열한 후, 상온으로 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 희석하였다. pH는 염산 용액을 이용하여 pH<4로 조정한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검(0.334 g, 73%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.11 (t, J=2.05 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.95 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.54 Hz, 2H), 6.66 (dd, J=8.21, 2.54 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.14 - 2.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 428.1, [M+Na]+ = 450.0, [M-H]-= 426.0.
단계 D10. 05: 3 -(3-아미노-3- 옥소프로필 )-3',5'-비스(( 메틸설포닐 )아미노) 바이페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 3-(4-하이드록시-3',5'-비스((메틸설포닐)-아미노)바이페닐-2-일)프로판아미드(0.796 g, 1.86 mmol), N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖), 아세토니트릴(50 ㎖) 및 탄산칼륨(2.06 g, 14.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.698 g, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 100 ㎖)과 물(50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 염산 용액을 이용하여 pH ~4로 조정하고, 층을 완전히 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 100 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 화합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물 N,N-디메틸포름아미드를 자일렌(150 ㎖)으로부터 혼합물을 농축시킴으로써 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 유리(0.513 g, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (d, J=1.95 Hz, 2H), 6.77 (bs, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.73 - 2.82 (m, 2H), 2.23 - 2.31 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 560.0, [M+H]+ = 582.0, [M-H]- = 558.0.
단계 D10.06: 3-(3',5'-비스((메틸설포닐)아미노)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)바이페닐-3-일)프로펜아미드의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 3-(3-아미노-3-옥소프로필)-3',5'-비스((메틸설포닐)아미노)-바이페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.507 g, 0.906 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.230 g, 0.906 mmol), 무수 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 아세트산 칼륨(0.445 g, 4.53 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.074 g, 0.091 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 바이알에 뚜껑을 덮고, 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한 후 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 25 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 염산 용액을 이용하여 pH ~4로 조정한 후 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 75 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 유리(0.324 g, 67%)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.42 Hz, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (bs, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.31 (s, 12H). LCMS [M+H]+ = 538.2, [M+H]+ = 560.2, [M-H]- = 536.2.
단계 D10. 07: 3 - (3',5'-비스((메틸설포닐)아미노) -1-( 피리다진 -3-일) 바이페 닐-3-일)프로판아미드(D10)의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 3-(3',5'-비스((메틸설포닐)아미노)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)바이페닐-3-일)프로판아미드(0.100 g, 0.186 mmol), 3-브로모피리다진(0.030 g, 0.186 mmol), 탄산칼륨(0.129 g, 0.930 mmol), N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 및 물(0.26 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.015 g, 0.019 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 덮었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 105℃에서 1시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 25 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 염산 용액을 이용하여 pH 5-6으로 조정한 후 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 50 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 암색의 유리(0.029 g, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s, 2H), 9.24 (dd, J=4.88, 1.56 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.69, 1.47 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.19 (t, J=1.95 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.95 Hz, 2H), 6.75 (bs, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 490.1, [M+Na]+ = 512.0, [M-H]- = 488.1.
D16의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00223
단계 D16. 01: 3 - (3',5'-비스((메틸설포닐)아미노) -1-( 피라진 -2-일) 바이페닐 -3-일)프로판아미드(D16)의 합성.
단계 D10.07에 따라 제조된 2-클로로피라진을 사용하여, 표제 화합물을 암색의 유리(0.038 g, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 2H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.34 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (d, J=1.76 Hz, 2H), 6.75 (bs, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.33 (t, J=7.91 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 490.1, [M+Na]+ = 512.0, [M-H]- = 488.1.
D11의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00224
단계 D11. 01: 3 -(5- 브로모 -2- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 에나마이드의 합성.
[Monatshefte fur Chemie로부터 변형됨; vol. 147; nb. 3; (2016); p. 509 - 521]. 질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 (2-아미노-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 클로라이드(5.70 g, 16.0 mmol) 및 메탄올(60 ㎖)을 채우고, 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드(1.80 g, 16.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드(3.07 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 얼음 수조에서 냉각시킨 다음, 상온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 ㎖)으로 희석하고, 20분 동안 교반한 후 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(~5/1, 50 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 크림색의 고형물(3.11 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.33 (dd, J=8.69, 2.44 Hz, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.86 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.68 (d, J=16.02 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ = 242.0, 244.0, [M+Na]+ = 263.9, 265.9, [M-H]-= 240.0, 242.0.
단계 D11.02: 3-(2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
세 개의 마이크로웨이브 바이알에 3-(5-브로모-2-하이드록시페닐)프로프-2-에나마이드(1.04 g, 4.30 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.20 g, 4.73 mmol), 아세트산 칼륨(1.69 g, 17.2 mmol) 및 무수 1,4-디옥산(15 ㎖)을 각각 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.351 g, 0.430 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 각 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 화합하여 여과시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 250 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색의 고형물(2.22 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=1.37 Hz, 1H), 7.66 (d, J=16.02 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.01, 1.56 Hz, 2H), 6.99 (bs, 1H), 6.89 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.65 (d, J=16.02 Hz, 1H), 1.28 (s, 12H). LCMS [M+H]+ = 290.1, [M-H]-= 288.1.
단계 D11.03: 3-(2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로펜아미드의 합성.
[Monatshefte fur Chemie로부터 변형됨; vol. 147; nb. 3; (2016); p. 509 - 521]. 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드(2.12 g, 7.33 mmol), 디클로로메탄(50 ㎖), 메탄올(50 ㎖), 포타슘 아조디카르복실레이트(8.55 g, 44.1 mmol) 및 빙초산(5.28 g, 87.9 mmol)을 채우고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색의 결정질 고형물(0.982 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 2.71 (t, J=7.81 Hz, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.26 (s, 12H). LCMS [M+H]+ = 292.2, [M+Na]+ = 314.1, [M-H]-= 290.2.
단계 D11. 04: 3 -(2- 하이드록시 -5-( 피리다진 -3-일)페닐) 프로펜아미드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판아미드(0.982 g, 3.37 mmol), 3-브로모피리다진(0.590 g, 3.71 mmol), 탄산세슘(3.30 g, 10.1 mmol), 1,4-디옥산(50㎖) 및 물(9 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.275 g, 0.337 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 50 ㎖)로 희석하고 여과시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 50 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 암갈색 고형물(0.124 g, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.10 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.69, 1.47 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.40, 2.34 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.60, 4.88 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 6.93 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.77 (bs, 1H), 2.82 (t, J=7.72 Hz, 2H), 2.36 - 2.44 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 244.2, [M+Na]+ = 266.1, [M-H]- = 242.2.
단계 D11.05: 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 3-(2-하이드록시-5-(피리다진-3-일)페닐)프로판아미드(0.124 g, 0.510 mmol), 아세토니트릴(25 ㎖) 및 탄산칼륨(0.282 g, 2.04 mmol)을 채웠다. N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.191 g, 0.535 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 암갈색 고형물(0.119 g, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (dd, J=4.88, 1.56 Hz, 1H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.17 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.60, 4.88 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.83 (bs, 1H), 2.99 (t, J=7.62 Hz, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 376.0, [M+Na]+ = 398.0, [M+HCO2H-H]-= 420.0.
단계 D11. 06: 3 - (2- (2-(( 메틸설포닐 )아미노)피리딘-4-일)-5-( 피리다진 -3-일)페닐)프로판아미드(D11)의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.119 g, 0.317 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드(0.131 g, 0.349 mmol), 탄산칼륨(0.088 g, 0.634 mmol), 1,4-디옥산(6.7 ㎖), 에탄올(1.7 ㎖) 및 물(1.7 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.037 g, 0.032 mmol)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 덮었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 105℃에서 3시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 50 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물(pH ~7)을 여과하고, 잔류물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물(0.056 g, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.27 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (bs, 1H), 3.33 (bs, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 398.1, [M+Na]+ = 420.1, [M-H]- = 396.1.
D12의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00225
단계 D12.01: 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-하이드록시페닐)프로판아미드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(5-하이드록시-2-(피나콜보란)페닐)프로판아미드(1.17 g, 4.02 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘(0.573 g, 4.42 mmol), 탄산세슘(3.93 g, 12.0 mmol), 1,4-디옥산(50㎖) 및 물(9 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.328 g, 0.402 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성 상은 염산 용액을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 유기물을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 수성 층을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(1:1, 2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 농축시켜 첫 번째 생성물과 화합된 미정제 생성물의 두 번째 생성물을 수득하였으며, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 갈색의 반 고형물(0.743 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.75 (bs, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.18 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.63 - 6.90 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 2.81 (t, J=7.62 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.81 Hz, 2 H). LCMS [M+H]+ = 259.1, [M-H]- = 257.2.
단계 D12.02: 3-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(6-아미노피리미딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-하이드록시페닐)프로판아미드(0.769 g, 2.98 mmol), 아세토니트릴(50 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)을 채웠다. 탄산칼륨(1.23 g, 8.93 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 수조에서 냉각시켰다. N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(1.12 g, 3.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수 시간에 걸쳐 서서히 상온으로 가온시킨 다음, 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 농축하고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 제거하고 여과액을 농축한 후, 자일렌(2 × 150 ㎖)으로 다시 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 갈색의 왁스성 고형물(0.689 g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=0.98 Hz, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.26 (bs, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.75 (bs, 1H), 6.48 (d, J=1.17 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.81 Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.72 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 391.1, [M-H]- = 389.0.
단계 D12.03: 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-프로판아미드의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 3-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(6-아미노피리미딘-4-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.639 g, 1.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.04 g, 4.09 mmol), 아세트산 칼륨(0.482 g, 4.91 mmol), 및 무수 1,4-디옥산(15 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.134 g, 0.164 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올(4:1, 2 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 화합하여 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물(0.442 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.62 Hz, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.69 (bs, 1H), 6.45 (d, J=1.17 Hz, 1H), 2.84 - 2.93 (m, 2H), 2.24 - 2.33 (m, 2H), 1.31 (s, 12H). LCMS [M+H]+ = 369.3.
단계 D12. 04: 3 - (2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5- ( 피리다진 -3-일)페닐) 프로판 아미드(D12)의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 3-(2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판아미드(0.224 g, 0.608 mmol), 3-브로모피리다진(0.106 g, 0.669 mmol), 탄산세슘(0.595 g, 1.82 mmol), 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(1.8 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 디클로로메탄(0.050 g, 0.061 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 덮었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 105℃에서 80분 동안 교반한 후 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ㎖) 다음에 디클로로메탄 / 메탄올(5:1, 2 × 25 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 화합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 암적색의 유리(0.088 g, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (bs, 1H), 6.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.39 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 321.2, [M-H]- = 319.1.
D18의 합성 도식은 하기에 나타낸다.
Figure pct00226
단계 D18. 01: 3 - (2-(6-아미노피리미딘-4-일)-5- ( 피라진 -2-일)페닐) 프로판아 미드(D18)의 합성.
단계 D12.04에 따라 제조된 2-클로로피라진을 사용하여, 표제 화합물을 암색의 유리(0.066 g, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 6.95 (bs, 2H), 6.73 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 321.2, [M-H]- = 319.0.
D17의 합성 도식은 하기에 나타낸다.
Figure pct00227
단계 D17. 01: 4 -( 피라진 -2-일)페놀의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시페닐보론산(10.0 g, 0.045 mol)), 2-클로로피라진(6.25 g, 0.0545 mol) 및 탄산세슘(29.58 g, 0.0908 mol), 1,4-디옥산(90 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 채웠다. 디클로로메탄(1.85 g, 2.27 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 여과하고 분별깔때기로 옮겼다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 디클로로메탄(100 ㎖)으로 세척하였다. 화합한 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 회색 분말(7.1 g, 91% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.03 - 7.96 (m, 2 H), 6.94 - 6.87 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 173.1
단계 D17. 02: 2 - 하이드록시 -5-( 피라진 -2-일) 벤즈알데하이드의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 4-(피라진-2-일)페놀(4.3 g, 25.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)을 채웠다. 헥사민(5.26g, 37.5 mmol)을 조금씩 첨가하고, 용액을 환류시키면서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 30분 동안 교반하고 분별깔때기로 옮겼다. 디클로로메탄(200 ㎖)을 첨가하고, 유기 상을 분리하여 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 회색 분말(2.11 g, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.20 (s, 1 H), 10.04 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 9.06 - 9.01 (m, 1 H), 8.65 - 8.60 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H). LCMS [M+H]+ = 201.1.
단계 D17.03: 2-포르밀-4-(피라진-2-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 2-하이드록시-5-(피라진-2-일)벤즈알데하이드(3.5 g, 17.5 mmol), 탄산칼륨(4.84 g, 35.0 mmol) 및 아세토니트릴(100 ㎖)을 채웠다. N-페닐 비스(트리플루오로-메탄설폰이미드)(6.87 g, 19.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 정치시에 고형화되는 투명한 오일(4.6 g, 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). LCMS [M+H]+ = 333.0.
단계 D17.04: 2-(하이드록시메틸)-4-(피라진-2-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
단계 D6.02에 따라 제조된 황색 고형물(1.79 g, 51%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 335.0.
단계 D17.05: 2-(브로모메틸)-4-(피라진-2-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
질소 분위기하에서, 설치된 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀(2.26 g, 8.62 mmol) 및 디클로로메탄(80 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고 얼음 수조에서 20분 동안 냉각시킨 후, 2-(하이드록시메틸)-4-(피라진-2-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.44 g, 4.31 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 얼음 수조에서 20분 동안 냉각시킨 후, 상온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일(1.53 g, 89%)로서 수득하였다. LCMS [M]+ = 397.9, 399.9.
단계 D17.06: 1,3-디에틸 2-[(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피라진-2-일)-벤질]프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 설치된 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 말로네이트(0.726 g, 4.54 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(80 ㎖)을 채웠다. 격렬한 가스 발생과 함께 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액의 0.099 g, 4.16 mmol)을 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중 2-(브로모메틸)-4-(피라진-2-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.75 g, 1.89 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(1.05 g)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 477.1, [M+Na]+ = 499.0.
단계 D17.07: 메틸 3-[5-( 피라진 -2-일)-2-(( 트리플루오로메탄설포닐 )페닐] 프 로파노에이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-[(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피라진-2-일)-벤질]프로판디오에이트(7.0 g, 14.7 mmol) 및 황산 수용액(2M, 15 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키면서 가열하고, 냉각시키고 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일(1.72 g, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2 H). LCMS [M+H]+ = 391.1, [M+Na]+ = 413.1.
단계 D17. 08: 3 -[2- 하이드록시 -5-( 피라진 -2-일)페닐] 프로펜아미드의 합성.
마이크로웨이브 바이알에 메틸 3-[5-(피라진-2-일)-2-((트리플루오로메탄설포닐)페닐]프로파노에이트(1.19 g, 3.07 mmol) 및 메탄올성 암모니아의 용액(7N, 15 ㎖)을 채웠다. 반응 용기의 뚜껑을 덮고, 혼합물을 48시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(0.41 g, 55%)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 244.2, [M+Na]+ = 266.0.
단계 D17. 09: 2 -((3-아미노-3- 옥소프로필 )-4-( 피라진 -2-일)페닐) 트리플루오 로메탄설포네이트의 합성.
단계 D17.03에 따라 제조하여, 정치시 고형화되는 투명한 오일(0.360 g, 58%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.96 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.37 (br. s., 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 3.14 - 3.08 (m, 2 H), 2.60 - 2.52 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 376.1, [M+Na]+ = 398.0.
단계 D17.10: 3-[2-(2-[(메틸설포닐)아미노]피리딘-4-일)-5-(피라진-2-일)페닐]프로판아미드의 합성.
단계 D11.06에 따라 제조하여, 표제 화합물을 황백색 분말(0.15 g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 6.95 (br. s., 1 H), 6.76 (br. s., 1 H), 2.85 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 2 H), 2.36 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 2 H), 2.30 (s, 4 H). LCMS [M+H]+ = 398.1, [M+Na]+ = 420.0.
D28의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00228
단계 D28.01. (2E)-3-(2- 브로모 -5- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2- 엔산의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3-포르밀페놀(25.3 g, 0.126 mol), 피리딘(150 ㎖), 말론산(15.7 g, 0.151 mol) 및 피페리딘(1.50 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 환류시키면서 교반한 후 냉각시켰다. 2M 염산 용액(500 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 농축된 염산 용액을 이용하여 pH<2로 조정하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 얼음 수조에서 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성된 고형물을 부흐너(Buchner) 깔때기에 수집하고, 2M 염산 용액(200 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트(1.2 L)와 2M 염산 용액(200 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기물을 염수(200 ㎖)로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 담자색 분말(24.8 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=15.8, 2.8 Hz, 1H). LCMS [M]+ = 242.9, 244.9.
단계 D28.02: (2E)-3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-엔산(10.0 g, 0.041 mol), 디클로로메탄(100 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.20 ㎖)을 채웠다. 격렬하게 교반하면서, 격렬한 가스 발생과 함께, 옥살릴 클로라이드(8.70 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 환류시키면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 다시 농축시키고, 1,4-디옥산(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 1,4-디옥산(50 ㎖) 중 25% 암모니아수 용액(30 ㎖)의 교반된 혼합물에 서서히 부었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)와 물(150 ㎖) 사이에서 분배시키고, 불용성 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 화합하여 분별깔때기에 넣었다. 수성 층을 제거하고, 유기물을 염수(25 ㎖)로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 암적색 고형물(8.88 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.59 (d, J=15.6, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.6 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ = 241.9, 243.9, [M+Na]+ = 264.0, 266.0, [M-H]- = 240.0, 242.0.
단계 D28.03: (2E)-3-(4-하이드록시-3'-니트로바이페닐-2-일)프로프-2-에나마이드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-(2-브로모-5-하이드록시페닐)프로프-2-에나마이드(2.00 g, 8.26 mmol), 3-니트로페닐보론산(2.76 g, 16.5 mmol), 탄산칼륨(3.43 g, 24.8 mmol), 1,4-디옥산(35 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.95g, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 2M 염산 용액(10 ㎖)을 이용하여 세척하였다. 여과액을 화합하고, 수성 층을 2M 염산 용액을 이용하여 pH 4로 조정하고, 혼합물을 분별깔때기로 옮겼다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(1.83 g, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.20 - 8.27 (m, 1H), 8.04 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.6 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ = 285.1, [M+Na]+ = 307.0, [M-H]- = 283.1.
단계 D28.04: 2-[(1E)(3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3'-니트로바이페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-(4-하이드록시-3'-니트로바이페닐-2-일)프로프-2-에나마이드(1.83 g, 6.43 mmol), 아세토니트릴(30 ㎖) 및 탄산칼륨(1.82 g, 13.2 mmol)을 채웠다. 황색 현탁액을 격렬하게 교반하고, 얼음 수조에서 15분 동안 냉각시켰다. N-페닐 비스(트리플루오로-메탄설폰이미드)(2.53 g, 7.07 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 3시간에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물(2.77 g, 정량)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (ddd, J=5.9, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.20 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.20 (d, J=15.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J=15.6 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ = 417.0, [M+Na]+ = 439.0, [M+HCO2]- = 461.1.
단계 D28.05: 3'-아미노-2-(3-아미노-3-옥소프로필)바이페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
둥근 바닥 플라스크에 2-[(1E)-2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3'-니트로바이페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.500 g, 1.20 mmol) 및 에탄올(25 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시켰다. 탄소 상의 10% 팔라듐(0.050g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 수소로 플러싱(flushing) 하고, 수소 분위기하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올(3 × 15 ㎖)로 세척하였다. 에탄올 여과액을 화합하여 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정질 고형물(0.108 g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (dd, 1H), 6.70 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (dt, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 1 H), 5.17 (brs, 2 H), 2.94 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 389.1, [M+Na]+ = 411.1, [M+HCO2]- = 433.1.
단계 D28. 06: 3 -(3'-아미노-4-(피리딘-3-일) 바이페닐 -2-일) 프로펜아미드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3'-아미노-2-(3-아미노-3-옥소프로필)바이페닐-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.786 g, 2.02 mmol), 피리딘-3-보론산(0.323 g, 2.63 mmol), 탄산칼륨(0.839 g, 6.07 mmol), 물(11.5 ㎖), 에탄올(20.5 ㎖) 및 1,4-디옥산(32.0 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.234 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(75 ㎖) 및 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 분별깔때기로 옮기고, 유기 상을 수집하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가적으로 추출하고, 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 검(0.382 g, 60%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.36 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 318.2, [M+Na]+ = 340.2, [M-H]- = 316.2.
단계 D28. 07: 3 - (3'- (( 메틸설포닐 )아미노)-4-(피리딘-3-일) 바이페닐 -2-일) 프 로판아미드(D28)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-(3'-아미노-4-(피리딘-3-일)바이페닐-2-일)프로판아미드(0.281 g, 0.885 mmol), 디클로로메탄(15 ㎖) 및 트리에틸아민(0.617 ㎖, 4.43 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 수조에서 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.069 ㎖, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 3시간 동안 교반한 후, 상온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 부분 정제 물질을 황백색 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/헥산(1:1)(25 ㎖)에서 수 시간 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/헥산(1:1)(2 × 10 ㎖)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 이전 단계로부터의 5 mol%의 알켄 불순물을 함유하는 표제 화합물을 수득하였다. 화합물은 에탄올 중 탄소 상의 10% 팔라듐을 사용하여 수소화 공정을 거쳤다. 통상적인 방식으로 후속 작업하여, 표제 화합물을 황백색 분말(0.029 g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (br. s., 1H), 8.52 - 8.67 (m, 1 H), 8.11 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.62 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.15 - 7.36 (m, 5 H), 7.10 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.84 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 2.33 (t, J=7.23 Hz, 2 H). LCMS [M+H]+ = 396.1.
D29의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00229
단계 D29. 01: 3 - (3'- (( 메틸카르바모일 )아미노)-4-(피리딘-3-일) 바이페닐 -2-일)프로판아미드(D29)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 카르보닐 디이미다졸(0.403 g, 2.48 mmol) 및 아세토니트릴(30 ㎖) 채우고, 40℃에서 교반하였다. 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 3-(3'-아미노-4-(피리딘-3-일)바이페닐-2-일)프로판아미드(0.394 g, 1.24 mmol)의 용액을 균압 드로핑 깔때기(pressure equalising dropping funnel)를 통해 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 카르보닐 디이미다졸(0.403 g, 2.48 mmol)의 추가 분액(aliquat)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시키고, 메틸아민(테트라하이드로퓨란 중 2M 용액의 4.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 부분 정제된 물질을 수득하고, 이를 재 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)하여 표제 화합물을 황백색 유리(0.102 g, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.58 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 3 H), 7.23 (br. s., 1 H), 6.88 (dt, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.73 (br. s., 1 H), 6.07 (q, J=4.4 Hz, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 3 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 375.2, [M-H]- = 373.2.
D31의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00230
단계 D31. 01: 3 - (3'- (( 메틸설파모일 )아미노)-4-(피리딘-3-일) 바이페닐 -2-일)프로판아미드(D31)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-(3'-아미노-4-(피리딘-3-일)바이페닐-2-일)프로판아미드(0.250 g, 0.788 mmol), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 트리에틸아민(0.440 ㎖, 3.15 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 디클로로메탄(10 ㎖) 중 메틸설폰산 클로라이드(0.256 g, 1.97 mmol)의 용액을 2㎖ 부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하고 농축시키고, 잔류물을 물(30 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖)에서 용해를 보조하는 소량의 메탄올과 함께 교반하였다. 유기물을 분리하고, 수성 층(pH ~8)을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 분말(0.063 g, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1 H), 8.93 (dd, J = 0.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1 H), 8.14 - 8.06 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J = 0.8, 4.7, 8.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.33 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 2 H), 7.03 - 6.97 (m, 1 H), 6.79 (br. s., 1 H), 2.87 - 2.79 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.34 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 2 H). LCMS [M+H]+ = 411.1, [M-H]- = 409.2.
D30의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00231
단계 D30.01: 1,3-디에틸 2-(2-(페닐메톡시)-5-(피리드-3-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
3-피리딜 보론산과 함께 단계 D6.05에 따라 제조하여, 표제 화합물을 황색 오일(1.57 g, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.76 (m, 1 H), 7.49 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 -7.37 (m, 4 H), 7.36 - 7.29 (m, 2 H), 7.01 - 6.96 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.18 - 4.07 (m, 4 H), 3.93 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.29 - 1.22 (m, 6 H). LCMS [M+H]+ = 434.2.
단계 D30.02: 1,3-디에틸 2-(2-하이드록시-5-(피리드-3-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
단계 D6.06에 따라 제조하여 표제 화합물을 담황색 오일(0.847 g, 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 - 8.81 (m, 1 H), 8.54 (dd, J=4.79, 1.66 Hz, 1 H), 7.80 (dt, J=7.86, 2.03 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 6.99 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.15 - 4.29 (m, 4 H), 3.79 (t, J=7.13 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.04 (s, 1 H), 1.19 - 1.30 (m, 6 H). LCMS [M+H]+ = 344.2.
단계 D30.03: 1,3-디에틸 2-[(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리드-3-일)-벤질]프로판디오에이트의 합성.
단계 D6.07에 따라 제조하여 표제 화합물을 미정제 황색 오일(1.23 g)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 476.44.
단계 D30. 04: 1 ,3- 디에틸 2-(2-(8-옥소-7,9- 디아자 - 바이사이클로[4.3.0]노나 -1,3,5-트리엔-3-일)-5-(피리딘-3-일)-벤질)프로판디오에이트의 합성.
1,3-디에틸 2-[(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리드-3-일)-벤질]프로판디오에이트(1 당량), 방향족 보론산 또는 헤테로사이클릭 보론산 피나콜 에스테르(1.1 당량) 및 탄산칼륨 (2-3 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산(3.1 ㎖/mmol), 에탄올(0.65 ㎖/mmol) 및 물(0.65 ㎖/mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 질소를 혼합물에 직접 10분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 20시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 1:1 디클로로메탄/헥산에 현탁시키고, 여과에 의해 분리하였다. 황백색 분말(0.422 g, 58%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.69 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.14 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.91, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.81, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.95 (m, 2H), 3.89 - 4.03 (m, 4H), 3.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.0 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 460.1, [M-H]- = 458.2.
단계 D30.05: 3-(2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피리디늄-3-일)페닐)프로파논산 황산수소염의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(2-(8-옥소-7,9-디아자-바이사이클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-3-일)-5-(피리딘-3-일)-벤질)-프로판디오에이트(0.422 g, 0.918 mmol) 및 황산(물 중 2M 용액의 5 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 42시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 고온의 용액을 불용성 물질로부터 디켄팅(decanting)하고, 천천히 냉각시켜 두었다. 생성된 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물(3 × 15 ㎖)로 세척하고 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황백색 분말(0.305 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 360.1, [M-H]- = 357.9.
단계 D30. 06: 3 -(2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피리딘-3-일)페닐)프로판아미드(D30)의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-(피리디늄-3-일)페닐)프로파논산 황산수소염(0.150 g, 0.328 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)을 채웠다. 카르보닐 디이미다졸(0.106 g, 0.656 mmol), 트리에틸아민(0.046 ㎖, 0.328 mmol) 및 디메틸아세트아미드(2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 LCMS 분석에 의해 완료되지 않아서 무수 아세토니트릴(20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1-2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 암모니아(디옥산 중 0.5M 용액의 4 ㎖, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 - 45℃에서 교반하고, 암모니아(디옥산 중 0.5M 용액의 1 ㎖, 0.500 mmol)를 24시간에 걸쳐 3회 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 물(25 ㎖)로 희석하고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 ~10으로 조정하였다. 혼합물을 교반하고, 얼음 수조에서 15분 동안 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황백색의 분말(0.036 g, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 2H), 8.90 - 8.95 (m, 1H), 8.58 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (bs, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.27 - 2.34 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 359.2, [M-H]- = 357.1.
D32의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00232
단계 D32.01: (2E)-3-(2-(벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-[2-(벤질옥시)-5-브로모페닐]프로프-2-에나마이드(2.0 g, 6.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.168 g, 6.62 mmol), 아세트산 칼륨(2.36 g, 24.1 mmol) 및 무수 1,4-디옥산(60 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 디클로로메탄(0.492 g, 0.603 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이어서 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(125 ㎖)로 희석하고, 여과하고 분별깔때기로 옮겼다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이용하여 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 미정제 암색의 오일(3.33 g)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 380.26.
단계 D32.02: (2E)-3-(2-(벤질옥시)-5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐)프로프-2-에나마이드의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 (2E)-3-(2-(벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로프-2-에나마이드(2.18 g, 5.73 mmol), 5-브로모-2,4-디메틸-1,3-티아졸(1.10g, 5.73 mmol), 탄산세슘(3.74g, 11.5 mmol), 1,4-디옥산(25 ㎖) 및 물(2.5 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 디클로로메탄(0.234 g, 0.287 mmol)과의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 분별깔때기로 옮기고, 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이용하여 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 미지의 불순물을 함유하는 갈색 분말(0.890 g, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=16.02 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.68 (d, J=16.02 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS [M+H]+ = 365.2, [M+Na]+ = 387.1.
단계 D32.03: 3-(5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-하이드록시페닐)프로판아미드의 합성.
고압 반응기에 (2E)-3-(2-(벤질옥시)-5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐)프로프-2-에나마이드(0.675 g, 2.44 mmol), 메탄올(50 ㎖) 및 암모니아 용액(5 ㎖의 25% 수용액)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시켰다. 탄소 상의 10% 팔라듐(0.100 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 수소로 플러싱 하고, 수소 분위기(20 bar) 하에서 4일 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트를 고온의 메탄올(3 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 화합하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색의 고형물(0.211 g, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 2.75 (t, J=7.62 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.62 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS [M+H]+ = 277.2, [M+Na]+ = 299.1, [M-H]- = 275.1.
단계 D32.04: 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-(5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-하이드록시페닐)프로판아미드(0.211 g, 0.764 mmol), 아세토니트릴(10 ㎖) 및 탄산칼륨(0.317 g, 2.29 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(0.286 g, 0.802 mmol)를 첨가하고, 상온에서 4.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9:1, 50 ㎖) 사이에서 분배시키고, 물(20 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄/메탄올(9:1, 25 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(15 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황백색의 고형물(0.338 g, 정량)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H), 2.92 (t, J=7.42 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS [M+H]+ = 409.0.
단계 D32. 05: 4 -(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3- (3'- (( 메틸설포닐 )아미노)바이페닐-2-일)프로판아미드(D32)의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.145 g, 0.355 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-N-페닐메탄설폰아미드(0.116 g, 0.390 mmol), 탄산칼륨(0.147 g, 1.06 mmol), 1,4-디옥산(1.75 ㎖), 에탄올(0.35 ㎖) 및 물(0.35 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 5분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.021 g, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 수성 상의 pH를 2M 염산 용액을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 두 개의 층을 완전히 혼합하고 수성 층을 분리하였다. 유기물을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(3:1, 40 ㎖) 중에서 교반하고, 부드럽게 가온시켰다. 15분 후, 슬러리를 얼음 수조에서 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 2 × 5 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 갈색 분말(0.067 g, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (bs, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.81 Hz, 1H), 6.73 (bs, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (t, J=7.72 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (t, J=7.72 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 430.1, [M-H]- = 428.2.
D35의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00233
단계 D35.01: 3-(3-아미노-4"-플루오로-1,1':4':1"-터페닐-2'-일)프로판아미드의 합성.
4-플루오로벤젠 보론산과 단계 D28.06에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 황백색 분말(0.064 g, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.64 - 6.76 (m, 3H), 5.15 (bs, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 2.30 - 2.40 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 335.1, [M+Na]+ = 357.1, [M+HCO2]- = 379.1.
단계 D35. 02: 3 - (4"-플루오로-3- (( 메틸설포닐 )아미노)-1,1':4',1"- 터페닐 -2'-일)프로판아미드(D35)의 합성.
질소 분위기하에서, 둥근 바닥 플라스크에 3-(3-아미노-4"-플루오로-1,1':4':1"-터페닐-2'-일)프로판아미드(0.064 g, 0.191 mmol), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.106 ㎖, 0.766 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 15분 동안 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.045 ㎖, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 3시간 동안 교반한 다음, 상온으로 가온시키고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 부분적으로 정제된 물질을 검으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/헥산(1:1)(25 ㎖)에서 수 시간 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/헥산(1:1)(2 × 10 ㎖)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황백색의 분말(0.036 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (s, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (bs, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.78 - 2.85 (m, 2H), 2.31 (dd, J=9.0, 7.0 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 413.2, [M+Na]+ = 435.1, [M-H]- = 411.2.
D167의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pct00234
3-(2- (3- ((3-(2-(2- 카르바모일에틸 )-4-(피리딘-3-일) 페닐페닐아미노 ) 포르밀 아미노)페닐)-5-(피리딘-3-일)-페닐)프로펜아미드(D167)의 합성.
느린 용출 화합물로서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 D29의 합성으로부터 분리되었다. 표제 화합물은 백색의 분말(0.046 g, 11%)로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 2 H), 8.93 (dd, J=2.34, 0.78 Hz, 2 H), 8.59 (dd, J=4.79, 1.66 Hz, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 7.69 (d, J=1.95 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 4 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.45 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.82Hz, 2 H), 7.24 (br. s., 2 H), 6.97 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.74 (br. s., 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 4 H), 2.29 - 2.38 (m, 4 H). LCMS [M+H]+ = 661.3.
D171의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00235
단계 D171. 01: 1 ,3- 디에틸 2-(2-(2-((1,1- 디메틸에톡시 ) 포르밀아미노 )피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.400 g, 0.840 mmol), (1,1-디메틸에톡시)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일아미노)메타논(0.296 g, 0.924 mmol), 탄산칼륨(0.232 g 1.68 mmol), 1,4-디옥산(3.2 ㎖), 에탄올(0.8 ㎖) 및 물(0.8 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.097 g, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 물(15 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)를 이용하여 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.316 g, 72%)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 521.3.
단계 D171.02: 3-(2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파논산 황산수소염의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(2-(2-((1,1-디메틸에톡시)포르밀아미노)피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.406 g, 0.780 mmol) 및 황산(5 ㎖의 2M 수용액)을 채웠다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 냉각시키고 농축하였다. pH는 탄산나트륨 용액을 첨가하여 4-5로 조정하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 × 10 ㎖)로 세척하고 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.145 g, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 9.20 (s, 2 H), 7.99 (d, J=5.67 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 2 H). LCMS [M]+ = 320.0.
단계 D171.03: 메틸 3-(2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성.
환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파논산 황산수소염(0.145 mg, 0.400 mmol), 메탄올(75 ㎖) 및 염산(1 ㎖의 2M 수용액)을 채우고, 3시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고, 잔류물을 메탄올(2 × 15 ㎖)로 세척하고, 여과액을 화합하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 탄산나트륨 용액(50 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가적으로 추출하였다. 유기물을 화합하여 염수(20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물(0.048 g, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 9.19 (s, 2 H), 7.97 (d, J=5.08 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=5.18, 1.47 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 335.2.
단계 D171. 04: 3 - [2-(2-아미노피리딘-4-일)-5- (피리미딘-5-일)페닐] 프로펜아 미드(D171)의 합성.
단계 D6.11에 따라 제조하여, 표제 화합물을 황백색의 분말(0.045 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1 H), 9.18 (s, 2 H), 7.96 (d, J=5.08 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.25 (br. s., 1 H), 6.76 (br. s., 1 H), 6.48 (dd, J=5.18, 1.47 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 2.36 (dd, J=8.89, 6.94 Hz, 2 H). LCMS [M+H]+ = 320.2.
D172의 합성 도식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00236
단계 D172.01: 1,3-디에틸 2-(2-(3,5-디아미노페닐)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트의 합성.
질소 분위기하에서, 환류 냉각기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디에틸 2-(((2-트리플루오로메틸)설포닐)옥소)-5-(피리미딘-5-일)벤질)프로판디오에이트(0.157 g, 0.329 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠-1,3-디아민(0.077 g, 0.329 mmol), 탄산칼륨(0.091 g 0.658 mmol), 1,4-디옥산(2 ㎖), 에탄올(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소 버블링을 통해 탈기시킨 다음, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.038 g, 0.033 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석하고, 탄산나트륨을 이용하여 pH>10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 유기 상을 분리하고 염수(10 ㎖)로 세척하여 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.118 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.21 (s, 0.5 H), 8.95 (s, 1.5 H), 7.63 - 7.71 (m, 0.5 H), 7.54 (d, J=4.88 Hz, 0.5 H), 7.42 - 7.50 (m, 2.5 H), 7.34 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.02 - 6.10 (m, 2.5 H), 4.09 (q, J=6.32 Hz, 4 H), 3.64 (br.s., 3 H), 3.54 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 3.36 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.03 Hz, 1 H), 1.15 (t, J=7.13 Hz, 6 H). LCMS [M+H]+ = 435.2.
단계 D172.02: 메틸 3-(2-(3,5-디아미노-페닐)-5-(피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성.
단계 D6.10에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 검(0.105 g, 90%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 9.17 (s, 2 H), 7.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 5.83 (t, J=1.95 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=1.95 Hz, 2 H), 4.81 (s, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 349.2.
단계 D172. 03: 3 - (2- (3,5- 디아미노페닐 )-5-(피리미딘-5-일)페닐) 프로펜아미 드(D172)의 합성.
단계 D6.11에 따라 제조하여 표제 화합물을 베이지색 분말(0.038 g, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H), 9.15 (s, 2 H), 7.70 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 6.75 (br. s., 1 H), 5.84 (t, J=1.86 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=1.95 Hz, 2 H), 4.79 (s, 4 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H). LCMS [M+H]+ = 334.2.
실시예 2: 화합물의 생체 내 검사( in vivo screening)
14주령의 자연발생적 고혈압 랫트(spontaneous hypertensive rat, SHR)를 3% 아이소플루란을 사용하여 마취시키고, 코를 부드럽게 닫으면서 혀를 부드럽게 앞으로 당기고, 마이크로피펫을 사용하여 원위(distal) 구강인두에 200 ㎕ 생리 식염수 중의 블레오마이신을 체중 100 g 당 10U(10U/100 g 체중)로 넣었다. 이후 남아 있는 랫트를 마취로부터 회복시켰다. 16주령의 SHR을 대조군(16주 또는 20주) 또는 처리군으로 무작위로 추출하였다. 16주 대조군을 마취시키고, 혈액 샘플을 얻고 조직을 채취하였다. 20주 대조군은 음용 용액 단독(5% 에탄올)을 투여받은 반면, 처리군은 4주간 500 pmol/㎏/분(min)의 투여량을 유지하기 위해 매주 2회 농도를 조정하여 음용수에 용해된 테스트 화합물을 투여받았다. 20주령의 랫트를 마취시키고, 혈액 샘플을 얻고 조직을 채취하였다.
조직학적 검사를 위해 폐를 포르말린에 고정시키고, 2개의 레벨 각각으로부터의 절편(section)을 메이슨 트리크롬을 사용하여 염색하였다. 실험군에 대한 정보를 알지 못하는(blinded) 관찰자에 의해 조직 형태 계측(histomorphometry)적으로 섬유증을 정량화하였다.
A32, A79, A6, VB0004, P13, D30, D6 및 A81을 500 pmol/㎏/분으로 4주 처리한 후의 폐에서의 섬유증은 20주 대조군 대비 감소하였으며(도 1 및 도 2), 이들 화합물이 폐 섬유증의 발병을 예방한다는 것을 입증하였다.
A32, A79, A6, VB0004, D30, D6 및 A81을 500 pmol/㎏/분으로 4주 처리한 후의 폐에서의 섬유증은 16주 대조군 대비 감소하였으며(도 1 및 도 2), 이들 화합물들이 확립된 폐 섬유증을 역전(reverse)시킨다는 것을 입증하였다.
실시예 3: 화합물의 시험관 내 검사( in vitro screening)
테스트 화합물로 인간 소기도 상피 세포(human small airway epithelial cell)(ATCC)를 처리한 후 세포 임피던스(세포 지수)의 변화를 측정하기 위해 xCELLigence SP 시스템(로슈)을 사용하였다. 이 시험관 내 세포 기반 실험 시스템에서, 음(negative)의 임피던스 프로파일은 감소된 폐 섬유증과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(도 3 및 도 4).
간략하게는, E-플레이트 96(로슈)의 각 웰에 50 ㎕의 세포 배양 배지(37℃에서 15% 소태아 혈청이 보충된 DMEM 저농도 글루코스)를 첨가하고, 각 웰의 백그라운드 임피던스를 측정하였다. 이어서 50 ㎕의 인간 소기도 상피 세포 현탁액 (10,000 세포/웰)을 E-플레이트 96의 적절한 웰에 첨가하였다. 세포 배양 인큐베이터 내의 RTCA SP 스테이션에서 E-플레이트 96의 각 웰에 대해 세포 지수를 모니터링 하였다. 5% CO2 및 95% 습도에서 16-20시간 동안 밤새 배양한 후, 100 ㎕의 테스트 화합물 용액(테스트 화합물은 DMSO 중에 제조하였고, 0.25%의 최종 DMSO 농도를 가지는 테스트 화합물의 10μM, 20μM 또는 30μM의 농도로 세포 배양 배지로 희석되었음)을 E-플레이트 96의 적절한 웰에 첨가하고, 세포 지수 값을 3시간 동안 20초마다 화합물 처리 직후 측정하였다. 세포 지수 값은 비히클-처리 세포의 세포 지수를 뺀 값을 기준으로 보정하고, 화합물 첨가 직전의 시점에서 세포 지수로 나눔으로써 정규화하였다. 시간의 함수로서의 기준치 정규화 세포지수는 로슈 RTCA 소프트웨어를 사용하여 도표로 나타낸다.
인간 소기도 상피 세포에서 음의 임피던스 반응은 A6, A26, A27, A30, A32, A35, A56, A79, A81, D4, D5, D6, D10, D11, D12, D16, D17, D18, D28, D30, D31, D32, D35, D167, D171, D172, P13, P14, P25, P42, P43, P44 및 VB0004에서 관찰되었고(도 5), 이는 이들 화합물이 폐 섬유증을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물:
    Figure pct00237

    여기에서,
    B는
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    및
    Figure pct00240
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
    R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
    R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
    Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    D는
    Figure pct00241
    또는
    Figure pct00242
    이고;
    R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
    T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    여기에서 n이 1이고 R5 내지 R9이 모두 C인 경우, D는 비치환된 페닐일 수 없고, Q는 하이드록시일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물은
    Figure pct00243

    Figure pct00244


    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249
    및
    Figure pct00250

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물.
  3. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물:
    Figure pct00251
    .
  4. 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법으로서,
    유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 폐 섬유증을 앓고 있거나 폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체에서의 폐 섬유증 또는 관련 질환을 예방 또는 치료학적으로 치료하는 방법으로서,
    유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00252

    Figure pct00253
    또는
    Figure pct00254
    ,
    여기에서,
    A는 선택적으로 치환된 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클일; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 아민; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 아민; 선택적으로 치환된 C0-6 알킬 카르복실산; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 하이드록실; 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C0-6 알킬 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화된 C1-6 알콕시 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택되고;
    B는
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    및
    Figure pct00257
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    Q는 할로, 알킬, 하이드록시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R1, R3 및 R4는 독립적으로 C, CH, CH2, O, N, NH 또는 S이고,
    R2는 C, CH, CH2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 또는 C=O이고;
    R5 내지 R9는 독립적으로 C 또는 N이고;
    D는
    Figure pct00258
    또는
    Figure pct00259
    이고;
    R10 내지 R14는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
    T는 C1- 6알킬, 할로, C0- 6알킬 카르복실산, 아미노, 하이드록시 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 -OH 또는
    Figure pct00260
    이다.
  6. 제5항에 있어서,
    화합물은
    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287
    및
    Figure pct00288

    로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물인 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 가스, 스모크, 화학물질, 석면 섬유 또는 분진에 노출되어 온 것인 방법.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 자가면역 질환, 폐의 바이러스 감염 또는 세균 감염을 가진 것인 방법.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 폐암 또는 유방암에 대한 방사선 치료를 받은 것인 방법.
  10. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 유전적 소인(genetic predisposition)을 가진 것인 방법.
  11. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증 발병 위험이 있는 대상체는 담배 흡연자인 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    관련 질환은 폐 고혈압, 우측 심부전, 호흡 부전, 저산소증, 기침, 혈전 형성, 폐렴 및 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료는 폐 섬유증의 진행을 예방, 경감 또는 지연시키는 것인 방법.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료는 확립된(established) 폐 섬유증을 감소시키는 것인 방법.
  15. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 화합물, 수화물 및/또는 용매화물:
    Figure pct00289
    .
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