JP2018510139A - フッ化テトラヒドロナフチリジニルノナン酸誘導体およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月19日提出の米国特許仮出願第62/118,303号の恩典およびそれに対する優先権を主張し、その全内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
線維症は、関連する組織の細胞外マトリックスにおけるコラーゲンの過剰な蓄積が特徴である。これは、現在使用できる有効な処置がない、長年の難しい臨床上の問題である。コラーゲンの産生は高度に制御された生理的プロセスであり、その妨害は組織線維症の発生を引き起こし得る。線維組織の形成は傷害後の治癒の正常な有益プロセスの一部である。しかし、いくつかの場合に、線維性材料の異常な蓄積が患部組織の正常な機能を重度に妨害し得るか、または患部臓器の機能の完全な損失さえも引き起こし得る。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的有効量、あるいは本発明の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法も提供し、式Iaの化合物は本明細書において以下で詳細に定義する。1つの局面において、本発明は、線維症を処置することを提供する。1つの局面において、本発明は、線維症を予防することを提供する。
本発明の化合物
本発明は、式I:
の新規フッ化化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、
Zは
であり;
Qは
であり;
XはCR4またはNであり;
YはCR4またはNであり;
R1は、H、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり;
各R4は独立してH、CH2F、CHF2、またはCF3であり;かつ
R51およびR52はそれぞれ独立してH、F、またはClであり;
ただし式Iの化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含み、かつただし、Zが
であり、R1がHでもFでもClでもなく、かつR51およびR52がそれぞれHである場合に、XおよびYの少なくとも一方はCR4でありかつR4はCH2F、CHF2、またはCF3である。
であり;XはNまたはCHであり;YはCR4であり;R4はCH2F、CHF2、またはCF3であり;かつR1はFまたはClである。さらなる局面において、R4はCF3であり;かつR1はFまたはClである。さらなる局面において、R1はFである。別のさらなる局面において、R1はClである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別のさらなる局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。別のさらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別の局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。さらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別の局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。さらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、変数がそれぞれ上記で定義したとおりである。本発明の化合物は式IIの化合物を含み、式中、変数およびその組み合わせは上記の式Iの様々な局面において例示している。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z'は
でありかつ他の変数はそれぞれ上記で定義したとおりである。本発明の化合物は式IIIaまたはIIIbの化合物を含み、式中、変数およびその組み合わせは上記の式Iの様々な局面において例示している。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R4'はCH2F、CHF2、またはCF3であり、かつ他の変数はそれぞれ上記で定義したとおりである。本発明の化合物は式IVaまたはIVbの化合物を含み、式中、変数およびその組み合わせは上記の式Iの様々な局面において例示している。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関し、
式中、
Zは
であり;
Qは
であり;
XはCR4またはNであり;
YはCR4またはNであり;
R1は、H、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり;
各R4は独立してH、CH2F、CHF2、またはCF3であり;かつ
R51およびR52はそれぞれ独立してH、F、またはClであり;
ただし式Iaの化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含む。
であり;XはNまたはCHであり;YはCR4であり;R4はCH2F、CHF2、またはCF3であり;かつR1はFまたはClである。さらなる局面において、R4はCF3であり;かつR1はFまたはClである。さらなる局面において、R1はFである。別のさらなる局面において、R1はClである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別のさらなる局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。別のさらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別の局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。さらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。別の局面において、R1は、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメチル、または、0、1、2、もしくは3個のフッ素原子で置換されたメトキシである。さらなる局面において、R1はOCHF2またはOCF3であり;XはNであり;かつYはCHである。さらなる局面において、R1はCF3であり;XはNであり;かつYはNである。
であり;Qは
であり;かつR1は、Cl、F、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである。さらなる局面において、R1はClまたはFである。さらなる局面において、R4はCH2F、CHF2、またはCF3である。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;R1はClであり;かつR4はCF3である。
であり;Qは
であり;かつR51およびR52はそれぞれHである。別の局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFまたはClである。さらなる局面において、R51およびR52の一方はHであり、かつ他方はFである。さらなる局面において、XはCHであり;YはCR4であり;かつR4はCF3である。
本発明の化合物は、当業者であれば精通した様々な方法によって(例えば、全体が参照により本明細書に組み入れられるWO2014/124302に記載の方法に従って)都合よく調製することができる。本明細書に記載の各式の化合物は、市販の出発原料または文献の手法を用いて調製しうる出発原料から、以下の手法に従って調製してもよい。これらの手法は本発明の代表的な化合物の調製を示す。以下のスキームに例示するもの以外の本発明の化合物は、当技術分野において一般に公知の改変を加えた(例えば、異なる出発原料を用いて、反応溶媒を変えて、または反応時間もしくは温度を調節して)これらのスキームを用いて作製することができる。
細胞接着アッセイ法
本発明の化合物の、ビトロネクチンおよび/またはフィブロネクチンへの細胞接着を阻止する能力を、当技術分野において公知の方法または技術、例えば、以下に記載する手法を用いて試験してもよい。
インテグリンαVβ6/αVβ8結合ビーズをαVβ6/αVβ8リガンド(例えば、LAP TGF-β1(LAP1))で処理し、複合体を、検出のために標識(例えば、蛍光標識)することができる一次抗体(Ab)、および任意に検出のために標識(例えば、蛍光標識)することができる二次抗体と共にインキュベートする。インテグリン結合ビーズとリガンドとの間の反応を完全反応と考え、リガンドも本開示の化合物もなしの反応をブランク反応と考えた。複合体を、例えば、プレート読み取り器またはフローサイトメーターのいずれかにより分析して、本出願の化合物によるαVβ6/αVβ8とリガンド(例えば、LAP-TGF β1)との間の結合の調節を判定する。
インテグリンαVβ3/αVβ5結合ビーズをαVβ3/αVβ5リガンド(例えば、ビトロネクチン)で処理し、複合体を、検出のために標識(例えば、蛍光標識)することができる一次抗体(Ab)、および任意に検出のために標識(例えば、蛍光標識)することができる二次抗体と共にインキュベートする。インテグリン結合ビーズとリガンドとの間の反応を完全反応と考え、リガンドも本開示の化合物もなしの反応をブランク反応と考えた。複合体を、例えば、プレート読み取り器またはフローサイトメーターのいずれかにより分析して、本出願の化合物によるαVβ3/αVβ5とリガンド(例えば、ビトロネクチン)との間の結合の調節を判定する。
本発明の化合物の抗血管新生能力を、当技術分野において公知の方法または技術、例えば、以下に記載する手法を用いて試験してもよい。
例えば診査手術または生検針によって所与の臓器または組織から生検材料を得るための手法は公知である。生検材料を得ると、試料は、検査されて、試料中の線維症の存在およびレベルを示すスコアが与えられる。よく用いられるスコア付けシステムには、METAVIRスコア付けシステム、改変HAI(ISHAK)スコア付けシステム、およびKnodellスコア付けシステムが含まれる。スコア付けに用いられる基準は、十分に確立されており、当業者には公知である。
ヒアルロン酸、ラミニン、I、II、およびIV型コラーゲンからのウンデュリン(undulin)(IV型コラーゲン)プロペプチド、リジルオキシダーゼ、プロリルヒドロキシラーゼ、リジルヒドロキシラーゼ、PIIINP、PICP、コラーゲンVI、テネイシン、コラーゲンXIV、ラミニンP1、TIMP-1、MMP-2、α2マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、γグロブリン、総ビリルビン、ならびにアポリポタンパク質Alを含む、そのレベルが線維症の存在および/または重症度を示しうる多くの公知の血清マーカーが存在する。
実験動物を無作為かつ前向きに群に割り付ける。第0日に、ブレオマイシン誘発の前に、動物にビヒクルまたは本開示の化合物の第1用量を投与する。投与後、すべての動物を麻酔する。小径カニューレを気管に挿入し、食塩水またはブレオマイシンを肺にゆっくり注入する。第1群を未処置対照群とし、第0日に食塩水だけ(ブレオマイシンなし)を投与する。他の群には第0日にブレオマイシンを投与する。ビヒクル(例えば、メチルセルロース)、陽性対照(例えば、ピルフェニドン)、または本開示の化合物による処置を、経口強制投与(PO)により1日1回または2回投与する。すべての動物を秤量し、呼吸困難について毎日評価する。
本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの局面において、本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。1つの局面において、本発明は、式II、IIIa、IIIb、IVa、もしくはIVbの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。1つの局面において、本発明は、表1から選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
マイクロエマルジョンは、界面活性剤および共界面活性剤の組み合わせにより、界面張力を低下させる様式で促進された、水および油の分散である。これらの系は通常はより高い熱力学的安定性、小さい液滴サイズ(約100nm)および透明な外観が特徴である。その透明な外観は内相の高レベルの分散によるものであり、そのサイズは100〜1000オングストロームの範囲である。眼科用製剤における使用に適したマイクロエマルジョンを形成するための工程は、Vandamne, T.F. Prog Retinal Eye Res 2002;21:15-34に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
リポソームは、水性コアを含む脂質小胞であり、様々な薬物物質の眼送達において広く活用されている。選択した脂質組成物の性質に依存して、リポソームは薬物の長期放出を提供することができる。
ニオソームは、非イオン性界面活性剤によって構成された二層構造小胞であり、親油性および親水性化合物の両方を封入することができる。これらは薬物をpHとは無関係に放出し、眼におけるバイオアベイラビリティを向上させうる。ニオソームは、アルキルまたはジアルキルポリグリセロールエーテルクラスの非イオン性界面活性剤およびコレステロールの混合と、続く水性媒質中での水和後に形成される、微視的層状構造である。リポソームもまた二層によって構成されているという点で、構造的に、ニオソームはリポソームと類似である。しかし、ニオソームの場合の二層は、リポソームの場合のリン脂質ではなく、非イオン性界面活性剤によって構成されている。ニオソームは、その調製に用いた方法に依存して、単層または多層でありうる。これらは親水性および疎水性溶質を捕捉することができる。これらは、優れた安定性を有し、かつ高い費用およびリン脂質の純度のばらつきなどの、リポソームに関連する多くの欠点がない。ニオソームの特性およびその調製法は当技術分野において周知であり、例えば、Wagh, V.D. et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563;Kaur H et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113-120を参照されたく、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
眼科用ゲルは、活性成分の眼への局所送達を提供する、粘膜付着性ポリマーで構成される。そのようなポリマーは、薬物担体の特定の生物組織への付着を意味する、生物付着として公知の特性を有する。これらのポリマーは、薬物の生物組織との接触時間を延長し、それにより眼におけるバイオアベイラビリティを改善することができる。ポリマーの選択は剤形からの薬物の放出動力学において重大な役割を果たす。いくつかの生物付着性ポリマーは様々な程度の粘膜付着性能で入手可能である。いくつかの例はカルボキシメチルセルロース、カーボポール、ポリカルボフィル、およびアルギン酸ナトリウムである。眼薬物送達におけるゲル製剤の使用はAli Y et al., Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1258-1268に総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ヒドロゲルは、大量の水または生体液を取り込むことができる、三次元の親水性ポリマーネットワークである。滞留時間はヒドロゲル製剤によって著しく延長することができる。ゲル化は温度およびpHを変えることによって行うことができる。最も広く用いられるポリマーのポロキサマーは、親水性部分に取り囲まれた中心に疎水性部分を含む。これらは滞留時間を延長するために広く用いられてはいるが。眼薬物送達におけるヒドロゲルの使用の最近の展望はGaudana, R., Jwala, J., Boddu, S.H.S., Mitra, A.K. Pharm Res. 2009; 26(5):1197-1216に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ナノ粒子は、様々な生物分解性または非生物分解性のポリマー、脂質、リン脂質または金属からなる、直径1μm未満の粒子と定義される。これらは、薬物がポリマー材料中に均質に分散またはコーティングされているかどうかに依存して、ナノスフェアまたはナノカプセルとして分類することができる。ナノ粒子の取り込みおよび分布はそれらのサイズに依存する。眼薬物送達におけるナノ粒子の使用は最近、Hing et al., Int. J. Ophthalmol 2013; 6:390-396によって総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
ナノサスペンションは、界面活性剤によって安定化された適切な分散媒中に懸濁した水に難溶性の薬物からなるマイクロメートル未満のコロイド系と定義される。通常は、ナノサスペンションは本来不活性のポリマー樹脂のようなコロイド担体からなる。ナノサスペンションは薬物の溶解性と、したがってバイオアベイラビリティとを向上させる。マイクロエマルジョンとは異なり、ナノサスペンションは非刺激物である。ナノ粒子の表面上の電荷はそれらの角膜への付着を促進する。薬物送達におけるナノサスペンションの使用は、Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796に総説が記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
「線維症」は、組織または臓器における過剰の線維結合組織、例えば、瘢痕組織の発生を伴う状態を意味する。瘢痕組織のそのような生成は、感染、炎症、または疾患、外傷、化学毒性などによる臓器の損傷に反応して起こり得る。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などを含む、様々な異なる組織および臓器において発生し得る。
AcOH 酢酸
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
DCM ジクロロメタン
equiv 当量
EtCO2H プロピオン酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
hr 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
iPrOAc 酢酸イソプロピル
iPrMgCl 塩化イソプロピルマグネシウム
iPr2NH ジイソプロピルアミン
LCMS 液体クロマトグラフィ-質量分析
MeCN アセトニトリル
n-BuLi n-ブチルリチウム
NMP N-メチル-2-ピロリドン
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PhMe トルエン
P(o-tol)3 トリ(O-トリル)ホスフィン
RT 保持時間
t-BuLi tert-ブチルリチウム
t-BuOK カリウムtert-ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
化合物A1を、スキーム2-1に示す収束的合成スキームを用いて作製した:フラグメント6bをフラグメント9と反応させて化合物10を生成し、これを3段階でさらに反応させて化合物A1を生成する。
2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2a):CH2Cl2中の化合物1a(10.0g、117mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(Boc)2O(25.5g、117mmol、1.00当量)およびDMAP(0.022g、0.180mmol、0.001当量)を室温で添加し、得られた混合物を12時間撹拌した。出発原料の消費後(TLCでモニター)、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物2a(19.6g、90.3%)を褐色シロップで得た。
TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.40)。
NMR分光法:
。
TLC:80%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.30)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 308.3 [M+H]+、RT 2.67(純度99.1%)。
TLC:EtOAc。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 288 [M-H]-、RT 2.86(94.7%)。
TLC:EtOAc。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 292.3 [M+H]+、RT 3.41(純度97.9%)。
5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(2):無水MeCN(80mL)中の化合物1(4.50g、25.8mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(4.89g、31.0mmol、1.20当量)を室温で添加し、得られた混合物を70℃で48時間撹拌した。出発原料の消費後(TLCにより)、反応混合物を室温まで冷却し、NH4Cl溶液(30mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩溶液(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(2%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物2(3.2g、57%)を淡黄色シロップで得た。
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 224.7 [M+H]+、RT 4.22(純度98.2%)。
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 272 [M+H]+、RT 4.16(純度99.5%)。
TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5)。
LC-MS:m/z = 483 [M+H]+、RT 4.66(純度75.1%)。
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 274 [M+H]+、RT 2.76(純度99.8%)。
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)。
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 377 [M+H]+、RT 2.96(純度92.3%)。
TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 594 [M+H]+、RT 3.42(純度88.1%)。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)。
LC-MS:m/z = 530 [M+H]+、RT 4.06(純度72.8%)。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)。
LC-MS:m/z = 532.6 [M+H]+、RT 3.99(純度80.1%)。
TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)。
NMR分光法:
。
LC-MS:m/z = 476 [M+H]+、RT 2.78(純度97.9%)。
HPLC純度:96.4%;キラル純度:99%。
(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン
窒素雰囲気下、23℃でTHF(10mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(3.40g、10.0mmol、1.00当量;Coleman, P. J. et al., J. Med. Chem. 2004, 47:4829-4837)に2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルバルデヒド(1.76g、10.0mmol、1.00当量)およびt-BuOK(1.01g、9.00mmol、0.900当量)を添加した。23℃で10分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、2.10gの表題化合物(収率54%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、-78℃でTHF(15mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.20g、3.07mmol、1.00当量)にLiAlH4(THF中1.0M、3.07mL、3.07mmol、1.00当量)を添加した。-78℃で10分間撹拌した後、H2O(116μL)、15%NaOH水溶液(116μL)およびH2O(348μL)を連続的に添加した。次いで、反応混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、560mgの表題化合物(収率46%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(14mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール (560mg、1.43mmol、1.00当量)にEtCO2H(107μL、1.43mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド
窒素雰囲気下、-78℃でTHF(10mL)中の5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(448mg、2.00mmol、1.00当量;Ando, M. et al., Org. Lett. 2006, 8:3805-3808)にt-BuLi(ペンタン中1.7M、2.35mL、4.00mmol、2.00当量)を5分かけて滴加した。-78℃で20分間撹拌した後、DMF(0.54mL、7.0mmol、3.5当量)を反応混合物に添加した。-78℃で20分間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を添加し、得られた混合物を23℃まで加温した。相を分離し、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、105mgの表題化合物(収率30%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeCN(11mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(1.57g、4.62mmol、1.00当量)に6-(ジフルオロメトキシ)ニコチンアルデヒド(800mg、4.62mmol、1.00当量)、LiCl(196mg、4.62mmol、1.00当量)およびDBU(0.725mL、4.85mmol、1.05当量)を添加した。50℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃に冷却し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、1.27gの表題化合物(収率71%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、0℃でTHF(33mL)中の(E)-1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.27g、3.28mmol、1.00当量)にLiAlH4(THF中1.0M、3.28mL、3.28mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(124μL)、15%NaOH水溶液(124μL)およびH2O(372μL)を連続的に添加し、得られた混合物を23℃まで加温し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、1.05gの表題化合物(収率82%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(27mL)中の(E)-1-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(1.05g、2.70mmol、1.00当量)にEtCO2H(201μL、2.70mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、23℃でDMF(10mL)中の2-クロロ-6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(2.03g、9.68mmol、1.00当量)にトリエチルアミン(16.2mL、116mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(559mg、0.484mmol、5.00 mol%)、およびギ酸(1.29mL、34.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(40mL)およびEtOAc(30mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、734mgの表題化合物(収率43%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeCN(22mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(900mg、2.64mmol、1.10当量)に6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(420mg、2.40mmol、1.00当量)、LiCl(101mg、2.40mmol、1.00当量)およびDBU(0.377mL、2.52mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、900mgの表題化合物(収率96%)を得た。
NMR分光法:
。
大気雰囲気下、0℃でMeOH(29mL)中の(E)-1-(6-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(490mg、1.26mmol、1.00当量)にNaBH4(71.5mg、1.89mmol、1.5当量)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣をNaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(10mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、490mgの表題化合物(収率99%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(12mL)中の(E)-1-(6-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(489mg、1.25mmol、1.00当量)にEtCO2H(93.3μL、1.25mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン
窒素雰囲気下、23℃でMeCN(22mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(749mg、2.20mmol、1.10当量)に7-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド(350mg、2.00mmol、1.00当量;Sato, I. et al., Synthesis 2004, 9:1419-1428)、LiCl(84.8mg、2.00mmol、1.00当量)、およびDBU(0.314mL、2.10mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、570mgの表題化合物(収率73%)を得た。
NMR分光法:
。
大気雰囲気下、0℃でMeOH(8mL)中の(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(300mg、0.770mmol、1.00当量)にNaBH4(87.4mg、2.31mmol、3.00当量)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、1N HCl水溶液(10mL)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。得られた残渣をNaHCO3水溶液で中和し、次いでEtOAc(10mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、210mgの表題化合物(収率70%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(17mL)中の(E)-1-(7-フルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(730mg、1.71mmol、1.00当量)にEtCO2H(128μL、1.71mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して直接精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、23℃でDMF(6.3mL)中の2-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド(1.44g、6.33mmol、1.00当量)にトリエチルアミン(10.6mL、76.0mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(366mg、0.317mmol、5.00mol%)、およびギ酸(1.29mL、34.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(30mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、500mgの表題化合物(収率41%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeCN(5mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(599mg、1.76mmol、1.10当量)に6,7-ジフルオロキノリン-3-カルバルデヒド(310mg、1.60mmol、1.00当量)、LiCl(67.8mg、1.60mmol、1.00当量)、およびDBU(0.251mL、1.68mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、570mgの表題化合物(収率84%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、0℃でTHF(25mL)中の(E)-1-(6,7-ジフルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.03g、2.53mmol、1.00当量)にLiAlH4(THF中1.0M、2.53mL、2.53mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(96μL)、15%NaOH水溶液(96μL)およびH2O(288μL)を連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、780mgの表題化合物(収率75%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(19mL)中の(E)-1-(6,7-ジフルオロキノリン-3-イル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(780mg、1.90mmol、1.00当量)にEtCO2H(142μL、1.90mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
2-クロロ-7-ヨードキノリン-3-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、0℃でPOCl3(14.9mL、160mmol、7.00当量)にDMF(4.40mL、57.1mmol、2.50当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、N-(3-ヨードフェニル)アセトアミド(5.96g、22.8mmol、1.00当量;Pialat, A. et al.m, Org. Lett. 2013, 15:1764-1767)を添加した。75℃で17時間撹拌した後、反応混合物を氷に注いた。相を分離し、水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、2.9gの表題化合物(収率40%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でDMF(18mL)中の2-クロロ-7-ヨードキノリン-3-カルバルデヒド(2.90g、9.13mmol、1.00当量)にCuI(4.35g、22.8mmol、2.50当量)およびFSO2CF2CO2Me(11.6mL、91.3mmol、10.0当量)を添加した。95℃で2時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、1.5gの表題化合物(収率63%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でDMF(5.8mL)中の2-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-カルバルデヒド(1.50g、5.78mmol、1.00当量)にトリエチルアミン(9.67mL、69.4mmol、12.0当量)、Pd(PPh3)4(334mg、0.289mmol、5.00mol%)、およびギ酸(1.18mL、31.2mmol、5.40当量)を添加した。100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、水(30mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、412mgの表題化合物(収率32%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeCN(9mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(685mg、2.01mmol、1.10当量)に7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-カルバルデヒド(412mg、1.83mmol、1.00当量)、LiCl(77.6mg、1.83mmol、1.00当量)、およびDBU(0.287mL、1.92mmol、1.05当量)を添加した。75℃で1時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、706mgの表題化合物(収率88%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、0℃でTHF(16mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(705mg、1.60mmol、1.00当量)にLiAlH4(THF中1.0M、1.60mL、1.60mmol、1.00当量)を添加した。0℃で10分間撹拌した後、H2O(54μL)、15%NaOH水溶液(54μL)およびH2O(162μL)を連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、515mgの表題化合物(収率73%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(12mL)中の(E)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1-(7-(トリフルオロメチル)キノリン-3-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(515mg、1.17mmol、1.00当量)にEtCO2H(87.3μL、1.17mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
。
化合物A23を、スキーム3-1に示す合成スキームに従って作製した。
窒素雰囲気下、23℃でTHF(10mL)中の(2-オキソ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキシル)ホスホン酸ジメチル(1.70g、5.00mmol、1.00当量)に4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.09g、5.25mmol、1.5当量)およびt-BuOK(533mg、4.75mmol、0.950当量)を添加した。23℃で10分間撹拌した後、水(15mL)およびEtOAc(20mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、1.90gの表題化合物(収率90%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、-78℃でTHF(25mL)中の(E)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オン(1.90g、4.50mmol、1.00当量)にLiAlH4(THF中1.0M、4.5mL、4.5mmol、1.0当量)を添加した。-78℃で10分間撹拌した後、H2O(171μL)、15%NaOH水溶液(171μL)およびH2O(513μL)を連続的に添加した。反応混合物を23℃まで加温し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、800mgの表題化合物(収率42%)を得た。
NMR分光法:
。
窒素雰囲気下、23℃でMeC(OEt)3(19mL)中の(E)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘプタ-1-エン-3-オール(800 mg、1.88mmol、1.00当量)にEtCO2H(140μL、1.88mmol、1.00当量)を添加した。140℃で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して直接精製し、粗製転位生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
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窒素雰囲気下、23℃でMeOH(10mL)中の3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-9-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ノナン酸(1)(100mg、0.213mmol、1.00当量)に20%水酸化パラジウム/炭素(30mg、0.043mmol、0.20当量)を添加し、H2ガスを風船により反応混合物中に導入した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、50mgの表題化合物(収率54%)を得た。
NMR分光法:
。
化合物A15sを、スキーム4に示す合成スキームに従って作製した。
大気雰囲気下、23℃でDMF(10mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.19g、20.0mmol、1.00当量)にアクリル酸tert-ブチル(14.7mL、100mmol、5.00当量)、Pd(OAc)2(269mg、1.20mmol、6.00mol%)、P(o-tol)3(730mg、2.40mmol、12.0mol%)、およびEt3N(8.37mL、60.0mmol、3.00当量)を添加した。110℃で6時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、ろ過し、ろ過ケークをEt2Oで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、その後EtOAc(100mL)および水(100mL)を残渣に添加した。相を分離し、有機相を水(2×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、6.00gの表題化合物(収率98%)を得た。
NMR分光法:
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窒素雰囲気下、0℃でTHF(90mL)中の(R)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン(6.12mL、29.3mmol、1.50当量)にi-PrMgCl(Et2O中2.0M、29.3mL、58.5mmol、3.00当量)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、反応混合物を-78℃まで冷却し、THF(20mL)中の(E)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸tert-ブチル(5.98g、19.5mmol、1.00当量)を30分かけて滴加した。30分間撹拌した後、10%AcOH(水溶液)(100mL)およびEt2O(200mL)を添加し、次いで反応混合物を23℃まで加温した。相を分離し、有機相を10%AcOH(水溶液)(2×200mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ液を減圧下で濃縮し、その後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、7.0gの表題化合物(収率69%)を得た。
NMR分光法:
。
大気雰囲気下、23℃でMeOH-AcOH(120mL〜12mL)中の(S)-3-(ベンジル((R)-1-フェニルエチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(7.00g、13.5mmol、1.00当量)に20%Pd(OH)2/C(1.90g、2.70mmol、20.0mol%)を添加し、H2ガスを風船により反応混合物中に導入した。60℃で7時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、その後EtOAc(100mL)およびK2CO3(水溶液)(100mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、3.0gの表題化合物(収率77%)を得た。
NMR分光法:
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大気雰囲気下、23℃でi-PrOAc(50mL)中の(S)-3-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(3.00g、10.4mmol、1.00当量)にi-PrOAc(50mL)中の(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸(2.41g、10.4mmol、1.00当量)の熱溶液を添加した。溶液を冷却し、23℃で3時間維持した。結晶をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた結晶をCH2Cl2(30mL)に懸濁し、次いでK2CO3(水溶液)(30mL)を添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、2.22gの表題化合物(収率74%)を得た。
大気雰囲気下、23℃でTHF(30mL)中の(S)-3-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(2.22g、7.67mmol、1.00当量)に2,2-ジメトキシアセトアルデヒド(H2O中60重量%、1.16mL、7.67mmol、1.00当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.88g、23.0mmol、3.00当量)を添加した。23℃で30分間撹拌した後、1N HCl(水溶液)(50mL)を添加し、反応混合物をK2CO3の添加により中和した。相を分離し、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、2.00gの表題化合物(収率69%)を得た。
NMR分光法:
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窒素雰囲気下、0℃でTHF(10mL)中のトリホスゲン(629mg、2.12mmol、0.400当量)にTHF(10mL)中の(S)-3-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(2.00g、5.30mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(2.22mL、15.9mmol、3.00当量)の溶液を添加した。23℃で30分間撹拌した後、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(1.52g、7.95mmol、1.50当量)を添加した。40℃で3.0時間撹拌した後、EtOAc(30mL)およびH2O(20mL)を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製尿素を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
NMR分光法:
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大気雰囲気下、23℃でMeOH(15mL)中の(S)-3-(2-オキソ-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(1.60g、3.02mmol、1.00当量)に20%Pd(OH)2/C(424mg、0.604mmol、0.200当量)を添加し、H2ガスを風船により反応混合物中に導入した。60℃で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、1.6gの表題化合物(収率99%)を得た。
NMR分光法:
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大気雰囲気下、23℃でCH2Cl2(3mL)中の(S)-3-(2-オキソ-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル(1.60g、3.00mmol、1.00当量)にTFA(3mL)を添加した。23℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その後EtOAc(10mL)およびK2CO3(水溶液)(10mL)を残渣に添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、400mgの表題化合物(収率28%)を得た。
NMR分光法:
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3つの一次細胞培養物であるヒト皮膚微小血管内皮(HMVEC)、ラット肺微小血管内皮(RLMVEC)、およびウサギ大動脈内皮(RAEC)細胞のビトロネクチンをコーティングしたプレートへの接着を阻止する、化合物の能力を以下の手法を用いて判定した。この試験は、細胞表面上のαvインテグリンとリガンド、ビトロネクチンとの相互作用の阻害を示す。
すべてのαVインテグリンは、RGDモチーフを有するタンパク質に結合することが公知である。この試験では2つのRGDリガンドを用いた:αVβ3およびαVβ5のリガンドとしてのビトロネクチン(VN)(Wayner et al., J. Cell Biol., 113 (4), 919-929, 1991)、ならびにαVβ6およびαVβ8のリガンドとしてのLAP TGF-β1(LAP1)(Rognoni et al., Nat. Med., 20(4): 350-359, 2014)。CWHM12をαVβ6およびαVβ8の陽性対照として用い(Henderson et al., Nat. Med. 19(12), 10.1038/nm.3282 2013)、シレンジタイドをαVβ3およびαVβ5の陽性対照として用いた(Kumar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 843-853, 1997)。
CAM表面に、PBSに溶解した様々な濃度の化合物および50ng VEGFを含浸させたゼラチンスポンジを移植した。未処置CAMにはVEGFおよびPBSのみを与えた。誤差バーはSEM、N=5を示し、処置群のP値は未処置群との比較により算出した(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。
ダッチベルテッド種のウサギの局所的眼投与後に、化合物A1、A2、およびA3の血漿濃度および眼分布(房水、硝子体液、および網膜)を判定した。試験化合物を1.0〜2.5mg/mL(化合物A2は1.0mg/mL;化合物A1およびA3は2.5mg/mL)の濃度で、50μL/眼の量で各眼に投与した。血漿および異なる眼の組織試料を所定の時点(化合物A1は1.0および8.0時間;化合物A2およびA3は0.5および8時間)で採取した。投与後の各時点で各眼から房水、硝子体液、および網膜を採取した。同様に、体重を記録した。血漿および眼の試料の化合物濃度をLC-MS/MSにより定量した。
これらの試験において、体重1.5kg〜2.0kgの間の健康な雄の動物を用いた。動物を投薬前および安楽死の時点と、必要があればさらに頻繁に秤量した。基準線の眼底撮影およびフルオレセイン血管造影を各動物でCNV誘導の前に実施した。
スポット数:眼1つあたり12〜15スポット
電力範囲:50〜200mW
スポットサイズ:20〜100μm
時間:0.05〜0.1秒
線維症は、ウイルスまたは細菌感染、炎症、自己免疫疾患、外傷、薬物毒性などによる組織損傷に反応しての病態生理学的プロセスである。このプロセス中、過剰量のコラーゲンが発現され、患部組織の細胞外間隙において線維性材料が生成する。したがって、線維症は、一般には、線維症が疑われる臓器の生検における線維組織の異なる形態に基づいて認識することができる。線維症または発生中の線維症の存在を検出するための他の手段には、コンピューターX線体軸断層撮影法(CATまたはCT)、超音波、磁気共鳴撮像法(MRI)、および線維症を示すことが公知である1つまたは複数の血清マーカー(例えば、様々な種類のコラーゲン)のレベルをモニタリングすることが含まれる。
所与の臓器または組織から生検材料を得るための標準手法は確立されている。例えば、検体は診査手術中に得ることもできるが、より多くは生検針を皮膚を通して臓器または組織中に挿入することにより得る。この手法を実施する前に、対象に局所麻酔を行う。超音波またはCT走査を用いて、献体を採取する異常な領域の位置を特定してもよい。
レベルが線維症の存在および/または重症度を示しうる多くの公知の血清マーカーが存在する。確立された方法による、血液検査測定マーカー、例えば、ヒアルロン酸、ラミニン、I、II、およびIV型コラーゲンからのウンデュリン(undulin)(IV型コラーゲン)プロペプチド、リジルオキシダーゼ、プロリルヒドロキシラーゼ、リジルヒドロキシラーゼ、PIIINP、PICP、コラーゲンVI、テネイシン、コラーゲンXIV、ラミニンP1、TIMP-1、MMP-2、α2マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、γグロブリン、総ビリルビン、アポリポタンパク質Alなどは、したがって、線維症の診断および線維症進行のモニタリングの両方にとって有用であり得る。核酸マーカーなどの、さらなるマーカーを、線維症を検出および/またはモニタリングするために用いることができる。例えば、Wnt-4は、最近、研究室の実験において、そのmRNA発現が腎臓の線維化組織で有意に増大する腎線維症において重要な役割を果たす遺伝子として示されている(例えば、Surendran et al., Pediatr. 140:119-24, 2002参照)。この型のマーカーの遺伝子発現の定量的検出は、線維症の診断およびモニタリングにおいて有用であり得る。
95匹の雄C57BL/6マウスを無作為かつ前向きに動物15匹の1群および各10匹の8群に割り付けた。第0日に、ブレオマイシン誘発の少なくとも1時間前に、動物にビヒクルまたは試験品(すなわち、本開示の化合物)の第1用量を投与した。投与の少なくとも1時間後、すべてのマウスをイソフルランで麻酔し、約60°のテーブル上に仰臥位で置いた。小径カニューレを気管に挿入し、食塩水またはブレオマイシンを40μLの量で肺にゆっくり注入した。
当業者であれば、日常の実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的態様および方法の多くの等価物を理解または確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲に含まれることが意図される。
Claims (63)
- 式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
Zは
であり;
Qは
であり;
XはCR4またはNであり;
YはCR4またはNであり;
R1は、H、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり;
各R4は独立してH、CH2F、CHF2、またはCF3であり;かつ
R51およびR52はそれぞれ独立してH、F、またはClであり;
ただし式Iの化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含み、かつただし、Zが
であり、R1がHでもFでもClでもなく、かつR51およびR52がそれぞれHである場合に、XおよびYの少なくとも一方はCR4であり、かつR4はCH2F、CHF2、またはCF3である。 - XがNでありかつYがCR4である、請求項2に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれCR4である、請求項2に記載の化合物。
- XおよびYがそれぞれNである、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4がHである、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4がCF3である、請求項7に記載の化合物。
- R1がHである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、直鎖C1〜C4アルキルまたは分枝C3〜C4アルキルであり、かつ、1、2、3、4、5、6、7、8、または9個のフッ素原子で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R1が、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメチルである、請求項11に記載の化合物。
- R1がCF3である、請求項12に記載の化合物。
- R1が、直鎖C1〜C6アルコキシまたは分枝C3〜C6アルコキシであり、かつ、0、1、2、3、4、5、6、または7個のフッ素原子で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R1が、0、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメトキシである、請求項14に記載の化合物。
- R1がOCF3またはOCHF2である、請求項15に記載の化合物。
- R51およびR52がそれぞれHである、請求項2に記載の化合物。
- R51およびR52の一方がHであり、かつ他方がFまたはClである、請求項2に記載の化合物。
- R51およびR52がそれぞれFまたはClである、請求項2に記載の化合物。
- R2がFである、請求項20に記載の化合物。
- R2がFでありかつR3がHである、請求項20に記載の化合物。
- R2がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項20に記載の化合物。
- R3がFである、請求項20に記載の化合物。
- R3がFでありかつR2がHである、請求項20に記載の化合物。
- R3がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項20に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれFである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 対象におけるαvインテグリンによって媒介される疾患または状態を処置または予防する際に使用するための、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記αvインテグリンがαvβ6またはαvβ8である、請求項33に記載の使用するための化合物。
- 前記αvインテグリンがαvβ3またはαvβ5である、請求項33に記載の使用するための化合物。
- 式Ia:
である、対象における線維症を処置もしくは予防する際に使用するための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
Zは
であり;
Qは
であり;
XはCR4またはNであり;
YはCR4またはNであり;
R1は、H、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R2およびR3の一方がHではないという条件で、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、CH2F、CHF2、またはCF3であり;
各R4は独立してH、CH2F、CHF2、またはCF3であり;かつ
R51およびR52はそれぞれ独立してH、F、またはClであり;
ただし式Iaの化合物は少なくとも1つのフッ素原子を含む。 - XがNでありかつYがCR4である、請求項37に記載の使用するための化合物。
- XおよびYがそれぞれCR4である、請求項37に記載の使用するための化合物。
- XおよびYがそれぞれNである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- 少なくとも1つのR4がHである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- 少なくとも1つのR4がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項37に記載の使用するための化合物。
- 少なくとも1つのR4がCF3である、請求項42に記載の使用するための化合物。
- R1がHである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- R1が、F、Cl、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子で置換されたC1〜C4アルキル、または、0、1、2、3、4、5、6、もしくは7個のフッ素原子で置換されたC1〜C6アルコキシである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- R1が、直鎖C1〜C4アルキルまたは分枝C3〜C4アルキルであり、かつ、1、2、3、4、5、6、7、8、または9個のフッ素原子で置換されている、請求項45に記載の使用するための化合物。
- R1が、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメチルである、請求項46に記載の使用するための化合物。
- R1がCF3である、請求項47に記載の使用するための化合物。
- R1が、直鎖C1〜C6アルコキシまたは分枝C3〜C6アルコキシであり、かつ、0、1、2、3、4、5、6、または7個のフッ素原子で置換されている、請求項45に記載の使用するための化合物。
- R1が、0、1、2、または3個のフッ素原子で置換されたメトキシである、請求項49に記載の使用するための化合物。
- R1がOCF3またはOCHF2である、請求項50に記載の使用するための化合物。
- R51およびR52がそれぞれHである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- R51およびR52の一方がHであり、かつ他方がFまたはClである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- R51およびR52がそれぞれFまたはClである、請求項37に記載の使用するための化合物。
- R2がFである、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R2がFでありかつR3がHである、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R2がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R3がFである、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R3がFでありかつR2がHである、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R3がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項55に記載の使用するための化合物。
- R2およびR3がそれぞれFである、請求項55に記載の使用するための化合物。
- 前記線維症が、肝臓、腎臓、腸、肺、または心臓の線維症である、請求項36に記載の使用するための化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2021522269A (ja) * | 2018-04-27 | 2021-08-30 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インテグリン標的化リガンドとその使用 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105246889B (zh) | 2013-02-07 | 2018-07-31 | 赛弗卢尔生命科学公司 | 氟化整联蛋白拮抗剂 |
US8901144B2 (en) * | 2013-02-07 | 2014-12-02 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives |
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WO2016154369A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition and methods for treating chronic kidney disease |
EP3288555A1 (en) * | 2015-04-30 | 2018-03-07 | SciFluor Life Sciences, Inc. | Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
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BR112019009129A2 (pt) * | 2016-11-08 | 2019-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos mono e espirocíclicos contendo ciclobutano e azetidina como inibidores de alfa v integrina |
AU2017359027A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as αV integrin antagonists |
MA46746A (fr) | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v |
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LT3538528T (lt) | 2016-11-08 | 2021-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pirolo amidai, kaip alfa v integrino inhibitoriai |
MA52117A (fr) | 2017-02-28 | 2022-04-06 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6) |
EP4159727A1 (en) | 2017-02-28 | 2023-04-05 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
WO2018183795A1 (en) * | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Method of making tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid compounds |
WO2019094319A1 (en) | 2017-11-07 | 2019-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors |
AR116036A1 (es) * | 2018-08-29 | 2021-03-25 | Morphic Therapeutic Inc | DERIVADOS DE NAFTIRIDINA COMO INHIBIDORES DE INTEGRINA avb6 |
PE20211640A1 (es) | 2018-08-29 | 2021-08-24 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICION DE LA INTEGRINA xvß6 |
WO2021231581A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Scifluor Life Sciences, Inc. | METHODS OF TREATING OR PREVENTING VIRAL INFECTION WITH FLUORINATED α V INTEGRIN ANTAGONISTS |
WO2022087164A1 (en) * | 2020-10-20 | 2022-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Injectable hydrogels for adoptive cell therapy |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002508374A (ja) * | 1997-12-17 | 2002-03-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体拮抗薬 |
JP2004500326A (ja) * | 1999-06-02 | 2004-01-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2004508401A (ja) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤およびインテグリンアルファ−vアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療 |
JP2007507440A (ja) * | 2003-10-01 | 2007-03-29 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 抗線維症薬としてのαvβ3及びαvβ6インテグリンアンタゴニスト |
WO2014124302A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated integrin antagonists |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0307483A4 (en) | 1987-03-30 | 1990-02-06 | Anritsu Corp | LIGHT SIGNAL GENERATOR AND CALIBRATION METHOD OF A LIGHT POWER MEASURING DEVICE WITH THIS LIGHT SIGNAL GENERATOR. |
CA1318254C (en) | 1988-01-06 | 1993-05-25 | Munehiro Tomikawa | Inhibitory agent of hepatic fibrosis containing pantethine |
CA2107371A1 (en) | 1991-04-01 | 1992-10-02 | Saood Murad | Method of inhibiting fibrosis |
US5501969A (en) | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Human osteoclast-derived cathepsin |
JP3818322B2 (ja) | 1994-04-28 | 2006-09-06 | 敏一 中村 | コラーゲン分解促進剤 |
US5736357A (en) | 1994-10-27 | 1998-04-07 | Arris Pharmaceutical | Cathespin O protease |
US6544767B1 (en) | 1994-10-27 | 2003-04-08 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathespin O2 protease |
US5645839A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Trustees Of Boston University | Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis |
US6664227B1 (en) | 1996-03-01 | 2003-12-16 | Genetics Institute, Llc | Treatment of fibrosis by antagonism of IL-13 and IL-13 receptor chains |
US6211184B1 (en) | 1996-08-29 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
AU3215597A (en) | 1996-08-30 | 1998-03-19 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
BR9813769A (pt) | 1997-12-17 | 2000-10-10 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, processos para fabricar a mesma, para evocar um efeito antagonizante do receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para tratar ou prevenir uma condição mediada pelo antagonismo de um receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero em necessidade deste, e para tratar o desenvolvimento tumoral em um mamìfero em necessidade deste. |
CN1284955A (zh) | 1997-12-17 | 2001-02-21 | 麦克公司 | 整联蛋白受体拮抗剂 |
US6048861A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
CA2315370A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6017926A (en) | 1997-12-17 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6066648A (en) | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6117445A (en) | 1998-01-28 | 2000-09-12 | Link Technology Inc. | Methods for the prevention and treatment of fibrosis and sclerosis |
US6677360B2 (en) | 1998-12-16 | 2004-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
US6420396B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-07-16 | Beiersdorf Ag | Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
US6291503B1 (en) * | 1999-01-15 | 2001-09-18 | Bayer Aktiengesellschaft | β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists |
US6407241B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists |
US6455539B2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
AU780364B2 (en) | 2000-01-20 | 2005-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alpha V integrin receptor antagonists |
JP2003520271A (ja) | 2000-01-24 | 2003-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
HUP0201284A3 (en) | 2000-02-22 | 2003-02-28 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing quinazolindione derivative chymase inhibitors as the active ingredient |
GB0011817D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antagonists of integrin receptors |
ES2280383T3 (es) | 2000-07-26 | 2007-09-16 | MERCK & CO., INC. | Antagonistas de receptores de integrina alfa v. |
CA2421652A1 (en) | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Merck And Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
WO2002022616A2 (en) | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
EP1444231A4 (en) | 2001-11-06 | 2005-11-09 | Merck & Co Inc | AMINO SALTS OF AN INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONIST |
US20040053968A1 (en) | 2001-12-28 | 2004-03-18 | Hartman George D. | Methods and compositions for treating peridontal disease |
EP1551401A4 (en) | 2002-09-20 | 2006-03-22 | Merck & Co Inc | MANNITOL FORMULATION FOR AN INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONIST |
JP2006518333A (ja) | 2002-12-20 | 2006-08-10 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
DK2268317T3 (da) * | 2008-03-14 | 2020-05-25 | Visen Medical Inc | Integrin-targeteringssubstanser og in vivo- og in vitro-billeddannelsesmetoder som anvender samme |
WO2011060395A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Schering Corporation | Cyclic ureas useful as hiv inhibitors |
NZ705135A (en) | 2010-05-26 | 2017-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
JP6106159B2 (ja) | 2011-05-09 | 2017-03-29 | アレグロ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAllegro Pharmaceuticals,Inc. | R−g−システイン酸ペプチドを含む医薬組成物 |
CA2840491A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Bayer Healthcare Llc | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib |
US8901144B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-12-02 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives |
US9790222B2 (en) * | 2015-02-19 | 2017-10-17 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof |
EP3288555A1 (en) | 2015-04-30 | 2018-03-07 | SciFluor Life Sciences, Inc. | Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof |
WO2018183795A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Method of making tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid compounds |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002508374A (ja) * | 1997-12-17 | 2002-03-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体拮抗薬 |
JP2004500326A (ja) * | 1999-06-02 | 2004-01-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
JP2004508401A (ja) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤およびインテグリンアルファ−vアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療 |
JP2007507440A (ja) * | 2003-10-01 | 2007-03-29 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 抗線維症薬としてのαvβ3及びαvβ6インテグリンアンタゴニスト |
WO2014124302A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated integrin antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JAMES ADAMS, ACS MED. CHEM. LETT., vol. 5, JPN6019045467, 2014, pages 1207 - 1212, ISSN: 0004281929 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021522269A (ja) * | 2018-04-27 | 2021-08-30 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インテグリン標的化リガンドとその使用 |
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