JP2016504282A - ジヒドロピラゾールgpr40モジュレーター - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):(式中、全ての可変基は、本明細書に規定されるとおりである)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用し得るGPR40 Gタンパク質共役受容体モジュレーターである。
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、35 U.S.C. § 119(E)の下で、米国仮出願番号第61/727,191号(2012年11月16日に出願)の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
本願は、35 U.S.C. § 119(E)の下で、米国仮出願番号第61/727,191号(2012年11月16日に出願)の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、GPR40 Gタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ジヒドロピラゾール化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための方法を提供する。
本発明は、GPR40 Gタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ジヒドロピラゾール化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための方法を提供する。
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、2型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。遊離脂肪酸(FFA)は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌(GSIS)を亢進することにより影響を及ぼすことが示されている。β細胞において発現したGタンパク質共役型受容体(GPCR)は、血糖値の変化に応答したインスリンの分泌を調節することが知られている。GPR40(脂肪酸受容体1(FFAR1)としても知られる)は、膜結合型FFA受容体であり、選択的に膵島において、具体的にはβ細胞において発現され、中鎖から長鎖の脂肪酸が誘導するインスリン分泌を仲介する。GPR40は、腸内分泌細胞内においても発現しており、この細胞内での活性化により、消化管インクレチンホルモン、例えばGLP−1、GIP、CCKおよびPYYの分泌が促進される。血糖コントロールの改善を通して2型糖尿病の医療負担を軽減するために、GPR40モジュレーター化合物は、GSISを促進するインクレチン効果を発揮する可能性、および幅広い多様な抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる可能性を秘めている。
本発明は、GPR40を調節する能力を有する新規の置換ジヒドロピラゾール化合物に関連する。かかる化合物は、故に、糖尿病および関連する症状の治療または予防に有用である可能性がある。
(発明の要旨)
本発明は、GPR40モジュレーターとして有用な置換ジヒドロピラゾール化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
本発明は、GPR40モジュレーターとして有用な置換ジヒドロピラゾール化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の化合物は、GPR40が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療および/または予防に用いられ得る。
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、GPR40が関連する複数の疾患または障害の治療剤または予防剤の製造に用いられ得る。
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または1つもしくはそれ以上の別の薬剤(複数可)と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
I.本発明の化合物
第1態様において、本発明は、特に、式(I)の化合物:
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
R1は、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレンおよびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々0〜3つのR2により置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、OH、CO2H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1−4アルキル)2、−(O)n−(CH2)m−フェニル,−(CH2)m−(炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール);ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10により置換されている;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−0〜2つのRcで置換されたC3−6炭素環;
R4aは、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、C1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環;
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、0〜1つのR7により置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、−(O)n−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたC3−10炭素環)、および−(CH2)m−(炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている);
R7は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R8は、後記から独立して選択され:HおよびC1−4アルキル;
R9は、後記から各々独立して選択され:C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよび−(CH2)m−フェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;
Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、
C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、およびCN;
mは、各々独立して、0、1、または2であり;ならびに
nは、各々独立して、0または1である]
、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第1態様において、本発明は、特に、式(I)の化合物:
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレンおよびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々0〜3つのR2により置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、OH、CO2H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1−4アルキル)2、−(O)n−(CH2)m−フェニル,−(CH2)m−(炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール);ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10により置換されている;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−0〜2つのRcで置換されたC3−6炭素環;
R4aは、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、C1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環;
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、0〜1つのR7により置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、−(O)n−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたC3−10炭素環)、および−(CH2)m−(炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている);
R7は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R8は、後記から独立して選択され:HおよびC1−4アルキル;
R9は、後記から各々独立して選択され:C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよび−(CH2)m−フェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;
Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、
C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、およびCN;
mは、各々独立して、0、1、または2であり;ならびに
nは、各々独立して、0または1である]
、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第2態様において、本発明は、R4aが水素であり、かつR8が水素であり、式(II):
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2、およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
R1は、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレン、およびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々0〜3つのR2により置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、または、炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、および炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10で置換される;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環(0〜2つのRcで置換されている);
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CH2OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、0〜1つのR7により置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−O(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたナフチル)、および−(CH2)m−(炭素原子とN、O、およびSからなる基から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている);
R7は、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、
C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、およびCN;ならびに
mは、各々独立して、0、1、または2である]
の化合物を特徴とする、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2、およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
R1は、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレン、およびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々0〜3つのR2により置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、または、炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、および炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10で置換される;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環(0〜2つのRcで置換されている);
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CH2OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、0〜1つのR7により置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−O(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたナフチル)、および−(CH2)m−(炭素原子とN、O、およびSからなる基から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている);
R7は、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、
C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、およびCN;ならびに
mは、各々独立して、0、1、または2である]
の化合物を特徴とする、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第3態様において、本発明は、第一または第2態様の範囲内にある、式(I)または(II):
式中、Xは、後記から独立して選択され:O、S、およびCH2;
環Aは、独立して、
Yは、後記から独立して選択され:結合、CH2、CH2CH2、および−CH=CHCH2−;
Zは、後記から独立して選択され:結合、O、CH2、CH2CH2、およびOCH2;
環Bおよび環Dは、独立して、0〜3つのR2で置換されたフェニルであるか、または0〜1つのR2で置換され、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールであり;
環Cは、独立して、0〜3つのR6で置換されたフェニルまたは0〜2つのR6で置換されたヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される:フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニル;
R2は、後記から各々独立して選択され:C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CN、シクロプロピル、および5,5−ジメチル−シクロペンタ−1−エニル;
R3は、後記から独立して選択され:ハロゲン、CN、CF3、CF2CF3、CO2H、
SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、オキサゾリル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、1−C1−4アルキル−ピラゾール−3−イル、ピリジル、ピリミジニル、および0〜1つのハロにより置換されたフェニル;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択される:ハロゲン、OH、CH2OH、
C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
式中、Xは、後記から独立して選択され:O、S、およびCH2;
環Aは、独立して、
Yは、後記から独立して選択され:結合、CH2、CH2CH2、および−CH=CHCH2−;
Zは、後記から独立して選択され:結合、O、CH2、CH2CH2、およびOCH2;
環Bおよび環Dは、独立して、0〜3つのR2で置換されたフェニルであるか、または0〜1つのR2で置換され、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールであり;
環Cは、独立して、0〜3つのR6で置換されたフェニルまたは0〜2つのR6で置換されたヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される:フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニル;
R2は、後記から各々独立して選択され:C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CN、シクロプロピル、および5,5−ジメチル−シクロペンタ−1−エニル;
R3は、後記から独立して選択され:ハロゲン、CN、CF3、CF2CF3、CO2H、
R6は、後記から各々独立して選択される:ハロゲン、OH、CH2OH、
C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
第4態様において、本発明は、第1、第2または第3態様の範囲内にある、式(I)または(II):
式中、環Aは、
環Bおよび環Dは、独立して、0〜3つのR2で置換されたフェニル、0〜2つのR2で置換されたピリジニルまたは0〜2つのR2で置換されたピリミジニルであり;
環Cは、独立して、0〜3つのR6で置換されたフェニル、0〜2つのR6で置換されたピリジニル、0〜2つのR2で置換されたピリミジニル、または0〜2つのR6で置換されたピラジニルであり;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、C3−6炭素環および−CH2−C3−6炭素環、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
式中、環Aは、
環Bおよび環Dは、独立して、0〜3つのR2で置換されたフェニル、0〜2つのR2で置換されたピリジニルまたは0〜2つのR2で置換されたピリミジニルであり;
環Cは、独立して、0〜3つのR6で置換されたフェニル、0〜2つのR6で置換されたピリジニル、0〜2つのR2で置換されたピリミジニル、または0〜2つのR6で置換されたピラジニルであり;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、C3−6炭素環および−CH2−C3−6炭素環、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
第5態様において、本発明は、式(III):
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:0〜3つのR2で置換されたフェニル、0〜3つのR2で置換されたベンジル、
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、SO2(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、オキサゾール−2−イル、
、1−C1−4アルキル−ピラゾール−3−イル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イル、ピリミジン−2−イル、および0〜1つのハロゲンにより置換されたフェニル;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−CH2−C3−6シクロアルキル、およびPh;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:0〜3つのR2で置換されたフェニル、0〜3つのR2で置換されたベンジル、
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、SO2(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、オキサゾール−2−イル、
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−CH2−C3−6シクロアルキル、およびPh;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第6態様において、本発明は、第5の態様の範囲内にある、式(III):
式中、
R1は、独立して、
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロおよびC1−4アルキル;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、オキサゾリル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリジルおよびピリミジニル;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CN、CF3、OCF3、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
式中、
R1は、独立して、
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロおよびC1−4アルキル;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、オキサゾリル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリジルおよびピリミジニル;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CN、CF3、OCF3、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第7態様において、本発明は、第5または第6態様の範囲内にある、式(III):
式中、
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(ピラジン−2−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、2−Ph−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル、5−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−ピリミジン−2−イル、2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;ならびに
R3は、後記から独立して選択される:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、オキサゾール−2−イル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イル、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
式中、
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(ピラジン−2−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、2−Ph−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル、5−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−ピリミジン−2−イル、2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;ならびに
R3は、後記から独立して選択される:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、オキサゾール−2−イル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イル、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
第8態様において、本発明は、第5、第6および第7態様のいずれかの範囲内にある、式(III):
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、および2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択される:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、−CH2CN、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、および2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択される:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、−CH2CN、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第9態様において、本発明は、第5態様の範囲内にある、式(III):
[式中、
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、および4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、およびピリド−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、および4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、およびピリド−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、第5〜8または第10態様のいずれかの範囲内にある、式(II):
[式中、
Xは、CH2であり;
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Phおよび4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、およびピリド−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよび−CH2−C3−4シクロアルキル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
Xは、CH2であり;
R1は、後記から独立して選択され:4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Phおよび4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、およびピリド−2−イル;ならびに
R4は、後記から独立して選択され:H、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよび−CH2−C3−4シクロアルキル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、第5態様の範囲内にある、式(III):
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:1〜3つのR2で置換されたフェニルならびに1〜3つのR2で置換されたベンジル;
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、SO2(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、および
;ならびに
R4は、Hである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:1〜3つのR2で置換されたフェニルならびに1〜3つのR2で置換されたベンジル;
R2は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ;
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、SO2(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、および
R4は、Hである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IVa):
(式中、R1およびR4は第6〜13態様のいずれか1つの範囲内に規定される)
の化合物を製造するための方法を提供するものであり、この方法は、下記別法のいずれかに従う:
[A]式(IVb)の化合物を、適宜活性化剤および/または銀塩の存在下において、式(IVc)の化合物と接触させて、式(IVa)の化合物を形成させる:
あるいは、
[b]式(IVb)の化合物を、活性化剤および適宜Ag塩の存在下において、式(IVd)の化合物と接触させて、式(IVe)の化合物を形成させて、その後、還元剤により還元して、式(IVf)の化合物を得て、シアン化物試薬を用いて置換して、(IVg)の化合物を得る、そして酸、アルコールおよび適宜アセテートの存在下において、式(IVa):
(式中、Yは、
C1−4アルコキシおよびキラル助剤から選択される)
の化合物を形成させる。
(式中、R1およびR4は第6〜13態様のいずれか1つの範囲内に規定される)
の化合物を製造するための方法を提供するものであり、この方法は、下記別法のいずれかに従う:
[A]式(IVb)の化合物を、適宜活性化剤および/または銀塩の存在下において、式(IVc)の化合物と接触させて、式(IVa)の化合物を形成させる:
[b]式(IVb)の化合物を、活性化剤および適宜Ag塩の存在下において、式(IVd)の化合物と接触させて、式(IVe)の化合物を形成させて、その後、還元剤により還元して、式(IVf)の化合物を得て、シアン化物試薬を用いて置換して、(IVg)の化合物を得る、そして酸、アルコールおよび適宜アセテートの存在下において、式(IVa):
(式中、Yは、
の化合物を形成させる。
別の態様において、本発明は、式(IVa)の化合物を製造するための方法を提供するものであって、
この方法において、
前記活性化剤は、独立して、トリエチルアミン、炭酸塩または重炭酸塩であり;
前記銀塩は、独立して、炭酸銀または酢酸銀であり;
前記還元剤は、独立して、NaBH4またはLiBH4であり;
該シアン化物試薬は、独立して、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム試薬またはシアン化トリメチルシリルであり;
前記酸は、独立して、HClであり;
前記アルコールは、MeOHであり;ならびに
前記アセテートは、MeOAcである。
この方法において、
前記活性化剤は、独立して、トリエチルアミン、炭酸塩または重炭酸塩であり;
前記銀塩は、独立して、炭酸銀または酢酸銀であり;
前記還元剤は、独立して、NaBH4またはLiBH4であり;
該シアン化物試薬は、独立して、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム試薬またはシアン化トリメチルシリルであり;
前記酸は、独立して、HClであり;
前記アルコールは、MeOHであり;ならびに
前記アセテートは、MeOAcである。
別の態様において、本発明は、式(IVa)の化合物を、式(IV)の化合物に変換し、水酸化物試薬の存在において、加水分解することにより、第6〜13態様のいずれかの範囲内にある式(IV)の化合物を製造するための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV)の化合物(式中、水酸化試薬は、独立してLiOHまたはNaOHである)を製造するための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V)または(VI):
[式中、
R1およびR4は、第6〜13態様のいずれかの範囲内において規定されており、
R10は、後記から独立して選択され:ハロゲンおよび−NR11R12;
R11は、後記から独立して選択され:NH2、−NH(COCF3)、−N=C(ハロ)(CN)、および−N=C(ハロ)(CF3);
R12は、後記から独立して選択され:Hおよびアミン保護基;ならびに
R13は、後記から独立して選択され:
、−CH2OH、−CH2OSO2(C1−4アルキル)、−CH2CN、および−CH2CO2(C1−4アルキル)。
R1およびR4は、第6〜13態様のいずれかの範囲内において規定されており、
R10は、後記から独立して選択され:ハロゲンおよび−NR11R12;
R11は、後記から独立して選択され:NH2、−NH(COCF3)、−N=C(ハロ)(CN)、および−N=C(ハロ)(CF3);
R12は、後記から独立して選択され:Hおよびアミン保護基;ならびに
R13は、後記から独立して選択され:
、−CH2OH、−CH2OSO2(C1−4アルキル)、−CH2CN、および−CH2CO2(C1−4アルキル)。
別の態様において、本発明は、式(V)または(VI):
[式中、
R12は、後記から独立して選択され:HおよびCbzであり;ならびに
R13は、後記から独立して選択される:
、−CH2OH、−CH2CN、−CH2OSO2Me、および−CH2CO2Me]
の化合物、あるいはその立体異性体または互変異性体を提供する。
[式中、
R12は、後記から独立して選択され:HおよびCbzであり;ならびに
R13は、後記から独立して選択される:
の化合物、あるいはその立体異性体または互変異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、第4または13態様のいずれかの範囲内にある、式(III):
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:2−C1−4アルキル−Ph、2−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−4−C1−4アルコキシ−Ph、2−C1−4アルキル−4−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−4−ハロ−5−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−6−C1−4アルキル−4−ハロ−Ph、および2−ハロ−4−ハロ−Bn;
R3は、後記から独立して選択され:CNおよびCF3;ならびに
R4はHである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
[式中、
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、後記から独立して選択され:2−C1−4アルキル−Ph、2−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−4−C1−4アルコキシ−Ph、2−C1−4アルキル−4−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−4−ハロ−5−ハロ−Ph、2−C1−4アルキル−6−C1−4アルキル−4−ハロ−Ph、および2−ハロ−4−ハロ−Bn;
R3は、後記から独立して選択され:CNおよびCF3;ならびに
R4はHである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第10態様において、本発明は、第1態様の範囲内にある例示した実施例の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある化合物のいずれかのサブセットから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、Xは、O、SまたはCH2である。
別の実施態様において、Xは、OまたはCH2である。
別の実施態様において、Xは、Oである。
別の実施態様において、Xは、CH2である。
別の実施態様において、Yは、結合およびC1−4アルキレンから独立して選択される基である。
別の実施態様において、Yは、結合、CH2またはCH2CH2である。
別の実施態様において、Yは、結合またはCH2である。
別の実施態様において、Zは、結合、O、CH2、CH2CH2、CH2O、またはOCH2である。
別の実施態様において、Zは、結合、O、CH2、CH2CH2、またはOCH2である。
別の実施態様において、Zは、結合、O、CH2、またはCH2Oである。
別の実施態様において、Zは、結合、O、またはCH2である。
別の実施態様において、Zは、結合である。
別の実施態様において、Zは、Oである。
別の実施態様において、Zは、CH2である。
別の実施態様において、Zは、CH2Oである。
別の実施態様において、Zは、OCH2である。
別の実施態様において、Zは、CH2CH2である。
別の実施態様において、R1は、0〜3つのR2で置換された−(CH2)n−フェニル、または0〜3つのR2で置換された−(CH2)n−ピリジルである。
別の実施態様において、R1は、0〜2つのR2で置換された−(CH2)n−フェニルである。
別の実施態様において、R2は、ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる基から各々独立して選択される。
別の実施態様において、R3は、CNまたはCF3である。
別の実施態様において、R3は、CNである。
別の実施態様において、R3は、CF3である。
別の実施態様において、R4は、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−CH2−C3−6シクロアルキルである。
別の実施態様において、R4は、H、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルまたは−CH2−C3−4シクロアルキルである。
別の実施態様において、R4は、HまたはC1−4アルキルである。
別の実施態様において、R4は、Hである。
別の実施態様において、R4は、C1−4アルキルである。
別の実施態様において、R4は、C3−6シクロアルキルまたは−CH2−C3−6シクロアルキルである。
別の実施態様において、R4は、C3−4シクロアルキルまたは−CH2−C3−4シクロアルキルである。
別の実施態様において、R6は、各々後記からなる基から独立して選択される:ハロゲン、CN、CF3、OCF3、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシ。
別の実施態様において、R6は、各々後記からなる基から独立して選択される:ハロゲン、CN、CF3、OCF3、およびC1−4アルコキシ。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<10 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<5 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<1 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<0.5 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<0.2 μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、hGPR40 EC50値<0.1 μMを有する。
II.発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、別の治療薬(複数可)をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、摂食障害薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP4)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよび「BMS DPP4i」から選択されるメンバー)、および/またはナトリウム−グルコーストランスポーター−2(SGLT2)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー)である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、DPP4阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「BMS DPP4i」から選択されるメンバー)である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、SGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー)である、医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、GPR40が関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明に従って予防、調節、または治療することができるGPR4活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質(HDL)、高い低比重リポタンパク質(LDL)、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、高血糖症の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、肥満症の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、脂質代謝異常の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、高血圧症の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、認知障害の治療および/または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および/または別のタイプの少なくとも1つの治療薬と適宜組み合わせて治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、GPR40が関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
別の一実施態様において、本発明はまた、GPR40が関連する複数の疾患または障害の治療剤および/または予防剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、GPR40が関連する複数の疾患または障害の治療および/または予防のための方法であって、治療上の有効量の第1および第2の薬剤(ここで、第1の薬剤は本発明の化合物である)を治療および/または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第2の薬剤は、例えば、DPP4阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである)である。
別の一実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤(複数可)の合剤を提供する。
別の一実施態様において、GPR40が関連する複数の疾患または障害を治療および/または予防において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤(複数可)の合剤を提供する。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る1以上の別の抗糖尿病薬および/または1以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のGPR40受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
本発明のGPR40受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、GPR40受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、DPP4阻害剤(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン)、ビグアナイド類(例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤類(例えば、アカルボース、ミグリトール)、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPARα/γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール)、グルコキナーゼ活性剤、GPR119受容体モジュレーター(例えば、MBX−2952、PSN821、およびAPD597)、GPR120受容体モジュレーター(例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55(9), 4511-4515に記載のとおり)、SGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン)、MGAT阻害剤(例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23(9), 2721-2726;またはUS20130143843A1に記載のとおり)、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび/またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本発明のGPR40受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、PKC阻害剤類および/またはAGE阻害剤類が挙げられる。
本発明のGPR40受容体モジュレーターを、適宜、1以上の食欲減退薬および/または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、MCHR1受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、NPY Y5 受容体モジュレーター、NPY Y2 受容体モジュレーター、NPY Y4 受容体モジュレーター、セチリスタット、5HT2c 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。本発明のGPR40受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、GLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様(単数または複数)と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
III.化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「C1−C6アルキル」または「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも1つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および1以上、好ましくは1〜2の炭素-炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C2−C6アルケニル」または「C2−6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3、ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニルおよび4−メチル−3−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」には、−O−アルキル基をいう。例えば、「C1−C6アルコキシ」または「C1−6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n−プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−S−およびエチル−S−である。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、1またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、1またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」である。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「C1−6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−S−、およびペンタフルオロエチル−S−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「C3−C6シクロアルキル」または「C3−6シクロアルキル」は、C3、C4、C5、およびC6シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。1−メチルシクロプロピルおよび2−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。C4−6シクロアルケニルはC4、C5、およびC6シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な3、4、5、6、7、もしくは8員の単環式または二環式の、あるいは7、8、9、10、11、12もしくは13員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも飽和でも一部不飽和でもよく、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、1以上、好ましくは1〜3個の炭素原子が、2個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、2つの縮合した環および炭素原子を含む安定な9または10員炭素環式環を意味する。2つの縮合した環の内、1つの環は第2の環に縮合したベンゾ環であり;第2の環は飽和、一部不飽和、または芳香族の5または6員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997に記載される。「C6−10アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の1つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにN、OおよびSからからなる群より独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含む安定な3、4、5、6、もしくは7員の単環式、または7、8、9、10、11、12、13もしくは14員の二環式ヘテロ環式環を意味し;上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、N→OおよびS(O)p、ここでpは0、1または2である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、NまたはNR、ここでRはHまたは、指定される場合、他の置換基である)。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の全数が1を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の全数が1を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
5〜10員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
5〜6員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、2つの縮合環を含有し、かつ炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する安定な9または10員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。2つの縮合環のうち、1つの環は、5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員の単環式芳香族環であり、各々第2の環と縮合される。該第2の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ5員ヘテロ環、6員ヘテロ環または炭素環(但し、第2の環が炭素環である場合、第1の環はベンゾではない)を含む5または6員単環式環である。
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のSおよびO原子の全数が1を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のSおよびO原子の全数が1を超えないことが好ましい。
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも1つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、NまたはNR、ここで、RはHであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、N→OおよびS(O)p、ここでpは0、1または2である)。
5〜6員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも1つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、NまたはNR、ここで、RはHであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1または2である)。
5〜6員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。1以上の、好ましい1〜3つの原子(即ち、C、O、N、またはS)が2つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
用語「対イオン」は塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(RnNHm+、ここで、n=0−4であり、m=0−4である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、R4−MおよびR7−M、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protectings in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007)および The Peptides:Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない:(1)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル;(2)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)、置換ベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニル、および9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);(3)脂肪族カルバメート型、例えばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル;(4)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル;(5)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル;(6)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン;(7)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル;ならびに(8)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル;ならびに、置換されたアルキル型、例えば2,2,2−トリクロロエチル、2−フェニルエチルおよびt−ブチル;ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも1つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味し、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、2つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、C=C、C=N、またはN=N)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)の処理によりN−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのN−オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に1回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、0〜3個のRで置換される場合、該基は最大3個のR基で適宜置換されていてもよく、R基の各々はRの定義から独立して選択される。
置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。
置換基および/または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および/または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および/または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩;およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩;および有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr. Ed.;Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
さらに、式Iの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Iの化合物)を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については:
a)Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309−396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);
f)Rautio, J(Editor). Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011、
を参照されたい。
a)Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309−396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);
f)Rautio, J(Editor). Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011、
を参照されたい。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Iの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Iの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、C1−6アルキル、C1−6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry:Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006);Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003);Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd , Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
本発明の化合物は、同位体で標識された本発明の化合物も包含し、ここで1以上の原子は、原子番号は同一であるが、通常天然に存在するものとは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に包含される化合物として適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば2H(デュートリウムに対して「D」としても表される)および3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18Oが挙げられる。ある種の同位体標識された式Iの化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cが、その取り込みの簡易性および検出手段の簡易性のため、この目的には特に有用である。重い同位体、例えばデュートリウム、すなわち2Hによる置換は、高い代謝安定性に起因するある治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量の低下を提供できるため、ある状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば11C、15O、18Fおよび13Nによる置換は、基質受容体占有率を試験するための、ポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)試験に有用であり得る。本発明の同位体標識された式Iの化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、1つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および/または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
本明細書中で用いられる略語は以下である:「1X」:1回、「2X」:2回、「3X」:3回、「℃」:摂氏、「eq」:当量、「g」:グラム、「mg」:ミリグラム、「L」:リットル、「mL」:ミリリットル、「μL」:マイクロリットル、「N」:規定濃度、「M」:モル濃度、「mmol」:ミリモル、「min」:分、「h」:時間またはh、「rt」:室温、「RT」:保持時間、「atm」:気圧、「psi」:ポンド毎平方インチ、「conc.」:濃縮、「aq」:「水溶液」、「sat」または「sat’d:飽和、「MW」:分子量、「mp」:融点「MS」または「Mass Spec」:質量分析、「ESI」:エレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」:高解像度、「HRMS」:高解像度質量分析、「LCMS」:液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」:高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」:逆相HPLC、「TLC」または「tlc」:薄層クロマトグラフィー、「NMR」:核磁気共鳴スペクトロスコピー、「nOe」:核オーバーハウザー効果分光法、「1H」:プロトン、「δ」:デルタ、「s」:一重線、「d」:二重線、「t」:三重線、「q」:四重線、「m」:多重線、「br」:ブロードな、「Hz」:ヘルツ、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」:当業者に周知の立体化学の記号。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または1つの特定の工程を他の1つの工程より優先して選択することが必要となろう。
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
合成
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る(例えば、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい)。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. and Fleming,I., eds., Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991);Smith, M. B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007);Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004);Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその引用文献に記載される。
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る(例えば、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい)。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. and Fleming,I., eds., Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991);Smith, M. B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007);Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004);Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその引用文献に記載される。
本発明の化合物を製造するための出発物質として有用な様々な置換ジヒドロピラゾール化合物の合成方法は、当技術分野で周知である。ジヒドロピラゾールを製造するために有用な方法の例示に関しては、以下の文献およびその引用文献を参照されたい:Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996);Sibi, M. P. et al., Organic Letters, 11(23):5366 (2009);Sibi, M. P. et al., J. Am. Chem. Soc. 127(23):8276 (2005);Manyem, S. et al., J. Comb. Chem. 9: 20(2007); Garanti, L. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13: 1285 (2002); Molteni, G. Tetrahedron: Asymmetry, 15: 1077 (2004);Benassuti, L. D. et al., Tetrahedron, 60:4627 (2004); Shimizu, T. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 57: 787 (1984).
式(I)の化合物を、スキーム1に示したとおり製造できる。トリフルオロ無水酢酸による、ヒドラジンAのヒドラジドBへの変換に続いてフェニルスルホニルクロリドによる処理により、ヒドラゾノイルクロリドCが形成する。ヒドラゾノイルクロリドCと適宜活性化剤および/または銀塩により媒介されるメチル ブタ−3−エノエートとの[3+2]環付加により、ジヒドロピラゾールDが形成する。中間体Dを、水酸化物試薬、例えばLiOHまたはNaOHを介する加水分解により、式(I)の化合物に変換することができる。
スキーム1
スキーム1
別法として、スキーム2に記載したとおり、ヒドラゾノイルクロリドCを、α,β−不飽和カルボニル化合物(式中、Yは、キラル助剤またはアルコキシ基である)と共に、[3+2]環化に付して、ジヒドロピラゾールEを得ることができる。還元剤、例えばNaBH4またはLiBH4を介するカルボニルEの還元により、ヒドロキシルFに至る。例えば塩化メタンスルホニルなどを介するヒドロキシルFの活性化、およびシアン化物試薬、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシアン化トリメチルシリルによる置換により、ニトリルGに至る。ニトリルGを、酸性のメタノール分解により、メチルエステルDに変換できる。中間体Dを、水酸化試薬、例えばLiOHまたはNaOHを介する加水分解により、式(I)の化合物に変換できる。
スキーム2
スキーム2
活性化剤の例示には、トリエチルアミン、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。銀塩の例示には、炭酸銀および酢酸銀が挙げられるが、これらに限定するものではい。
スキーム3に示したとおり、式(I)の化合物を、アニリンHにより開始してNaNO2およびHClを用いてジアゾ化して、その後、2−クロロ−3−オキソブタンニトリルとの反応により、ヒドラゾノイルクロリドIに変換して、合成することができる。Ag塩により媒介されるヒドラゾノイルクロリドIとメチルブタ−3−エノエートとの[3+2]環付加により、ジヒドロピラゾールDが形成する。中間体Dを、水酸化物試薬、例えばLiOHまたはNaOHを介する加水分解により、式(I)の化合物に変換できる。
スキーム3
スキーム3
別法として、式(I)の化合物を、Ag塩の存在下において、置換されたアクリレートJと中間体CまたはIとの反応を介して合成して、スキーム4に記載したようにジヒドロピラゾールEを得ることができる。メチル エステルEを、例えばLiOHにより加水分解して、カルボン酸Kを得る。カルボン酸Kを、アーント・アイシュタート合成を介して、エステルDに変換できる。中間体Dを、水酸化試薬、例えばLiOHまたはNaOHを介する加水分解により、式(I)の化合物に変換できる。
スキーム4
スキーム4
式(I)の化合物を、ヒドラゾノイルクロリドL(F、Cl、BrなどのL.G.を含む)により開始して、スキーム2に記載した手順に従って、ジヒドロピラゾール類Mに変換できる。このLGを、Pd触媒性カップリングを介して、有機金属(例えば、有機亜鉛)を含む中間体Nとカップリングして、スキーム5に記載したとおり、中間体Dを生成させることができる。
スキーム5
スキーム5
別法として、ヒドラゾノイルクロリドは、スキーム2に記載した合成工程に従って、ジヒドロピラゾールPに変換できるメチルエーテルOを含み得る。メチルエーテルPを、ボロントリハライド(例えば、BF3・SMe2)により脱保護して、フェノールQを得ることができ、スキーム6に示したとおり、フェノールQをボロン酸Sとカップリングさせて、ビアリールエーテルDを得ることができる。
スキーム6
スキーム6
従って、式(I)または式(II)の各化合物の立体異性体の立体配置は、本発明の一部と見なされる。中間体または最終化合物の立体化学が記載されていない場合の構造においては、その立体化学は決定されていない。
IV.生物学
糖尿病は、世界で1億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および/またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第4番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
糖尿病は、世界で1億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および/またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第4番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
2型糖尿病は、糖尿病症例の90%を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および/または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
遊離脂肪酸(FFA)は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌(GSIS)を亢進することにより影響することが示されている。グルコースは、β細胞におけるインスリン分泌の主な刺激因子であると認識されているが、別の刺激、例えばアミノ酸、ホルモン、およびFFAもまた、インスリンの分泌を制御する。故に、通常の状態において、食事摂取に対する応答におけるβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびFFAなどの栄養素、ならびにインクレチン、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)などのホルモンによる総体的な刺激により誘起される。脂肪酸が、コレシストキニン(CCK)、GLP−1、およびペプチドYY(PYY)などの消化管満腹ホルモンの分泌を促進することも知られている。
β細胞において発現されるGタンパク質共役型受容体(GPCR)は、血漿グルコースレベルの変化に応答してインスリン分泌を調節することが知られている。GPR40(脂肪酸受容体1(FFAR1)としても知られる)は、膜結合型FFA受容体であり、主に膵島において選択的に、またβ細胞に特異的に発現する。GPR40(例えば、ヒトGPR40 RefSeq mRNA ID NM_005303;例えば、マウスGPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)は、染色体19q13.12に位置するGPCRである。GPR40は、中鎖から長鎖の脂肪酸により活性化され、β細胞における[Ca2+]iレベルを上昇させ、それによりインスリン分泌の促進を引き起こすシグナル伝達カスケードを誘起する(Itoh et al., Nature, 422:173−176 (2003))。GPR40の選択的な低分子アゴニストは、マウスにおいてGSISを促進し、血中グルコースを低下させることが示されている(Tan et al., Deabetes, 57:2211−2219 (2008))。簡単に述べると、糖負荷試験の前に、GPR40の活性化因子が、正常マウスまたは遺伝的変異により糖尿病に罹り易いマウスに投与されると、耐糖能の改善が観察される。これらの投与マウスにおいて、短期間の血漿インスリンレベルの上昇も観察される。新生仔のSTZラットにおいてGPR40アゴニストが脾臓β細胞中のGSISを回復することも示されているが、これはGPR40アゴニストが、β細胞機能不全およびβ細胞数の減少を伴う糖尿病に有効であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン(CCK)、GLP−1、およびペプチドYY(PYY)などのいくつかの消化管満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、GPR40はかかるホルモンを分泌する細胞と共局在することが示されている(Edfalk et al., Diabetes, 57:2280−2287 (2008), Luo et al. PLOSone, 7:1-12)(2012))。脂肪酸が、神経発達および神経機能に寄与することも知られており、GPR40は、脂肪酸の潜在的な調節因子として神経細胞に効果を及ぼすことが報告されている(Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105−115 (2008))。
2型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて2型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のGPR40モジュレーター化合物を、GSISを促進するそのインクレチン効果ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセス(例えば、酵素活性または受容体への結合)の機能特性を亢進(例えば、「アゴニスト」活性)または部分的に亢進(例えば、「パーシャルアゴニスト」活性)または阻害(例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性)する能力を有する化合物を意味し;かかる亢進または阻害は、特定の事象、例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体の取り込みの出現時に付随して存在し得る、および/または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される1つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい:(a)薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス;(b)薬理学的性質;(c)必要な投与量;(d)血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子;(e)受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子;(f)臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子;(g)例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子;(h)低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、GPR40モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスクを有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候(黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)など)であるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む:(a)疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること;および/または(b)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、(a)第1次予防および(b)二次予防に分類される。第1次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の2回目の発症の防止として定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第1次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
「治療上の有効量」は、GPR40を調節する、および/または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
A.インビトロ GPR40アッセイ
FDSSを用いた細胞内カルシウムアッセイ
pDEST 3Xflag遺伝子発現システムを用いてGPR40を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培養培地で培養した:F12(Gibco #11765)、10% 脂質不含ウシ血清アルブミン、250μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418。細胞内Ca2+応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)を用いたカルシウムフラックスアッセイを実うために、GPR40発現細胞を384ウェルプレート(BD Biocoat #356697)に、1ウェル当たり20,000細胞/20μL培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含DMEM(Gibco #21063−029)を用いて播種し、終夜インキュベートした。BDキット# 80500−310または−301を用い、1.7mM プロベネシドおよびFluo−3を含んだ1ウェル当たり20μLのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を37℃で30分間インキュベートした。化合物をDMSOに溶解して、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、3X溶液(20μl/ウェル)として細胞に加えた。蛍光/発光リーダー FDSS(Hamamatsu)を用い、細胞内Ca2+応答を測定した。
FDSSを用いた細胞内カルシウムアッセイ
pDEST 3Xflag遺伝子発現システムを用いてGPR40を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培養培地で培養した:F12(Gibco #11765)、10% 脂質不含ウシ血清アルブミン、250μg/ml ゼオシンおよび500μg/ml G418。細胞内Ca2+応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)を用いたカルシウムフラックスアッセイを実うために、GPR40発現細胞を384ウェルプレート(BD Biocoat #356697)に、1ウェル当たり20,000細胞/20μL培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含DMEM(Gibco #21063−029)を用いて播種し、終夜インキュベートした。BDキット# 80500−310または−301を用い、1.7mM プロベネシドおよびFluo−3を含んだ1ウェル当たり20μLのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を37℃で30分間インキュベートした。化合物をDMSOに溶解して、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、3X溶液(20μl/ウェル)として細胞に加えた。蛍光/発光リーダー FDSS(Hamamatsu)を用い、細胞内Ca2+応答を測定した。
下記に開示される例示した実施例を、前記のヒトGRP40インビトロアッセイで試験して、hGRP40モジュレーター活性を有することが分かった。
HEK293/GPR40誘発細胞株におけるGPR40 IP−One HTRFアッセイ
ヒト、マウスおよびラットGPR40媒介性細胞内IP−One HTRFアッセイを、テトラサイクリン誘導性のヒト、マウスまたはラットGPR40受容体により安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓 HEK293細胞を用いて確立した。細胞を、通常通り、DMEM(Gibco Cat. #:12430-047)、10% 適性FBS(Sigma, CAT. #:F2442)、200 μg/mL ヒグロマイシン(Invitrogen, Cat. #:16087-010)および1.5 μg/mL ブラストサイジン(Invitrogen, Cat. # R210-01)を含有する増殖培地中で培養した。約12〜15百万の細胞を、増殖培地を入れたT175 組織培養フラスコ(BD Falcon 353112)内で継代して、5%CO2により、37℃で、16〜18時間(終夜)インキュベートした。次の日に、アッセイ培地を、テトラサイクリン(Fluka Analytical, Cat. #87128)(1000 ng/mL)を入れた増殖培地と交換して、18〜24時間、37℃にて、5%CO2のインキュベーター内で、GPR40発現を誘導した。誘導後に、該細胞を、PBS(Gibco, Cat. # 14190-036)で洗浄して、細胞剥離剤(Cellgro, Cat. #25−056−CL)を用いて剥がし取った。増殖培地(10〜20 mL)を、このフラスコに加えて、細胞を、50mLのチューブ(Falcon,Cat.#:352098)に収集して、1000rpmで5分間回転させた。培養培地を、吸引除去して、細胞を、Cisbio IP−One kit(Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ)の1X IP−One 刺激緩衝液(10mL)に再懸濁した。この細胞を、刺激緩衝液中において1.4X106細胞/mLに希釈した。
ヒト、マウスおよびラットGPR40媒介性細胞内IP−One HTRFアッセイを、テトラサイクリン誘導性のヒト、マウスまたはラットGPR40受容体により安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓 HEK293細胞を用いて確立した。細胞を、通常通り、DMEM(Gibco Cat. #:12430-047)、10% 適性FBS(Sigma, CAT. #:F2442)、200 μg/mL ヒグロマイシン(Invitrogen, Cat. #:16087-010)および1.5 μg/mL ブラストサイジン(Invitrogen, Cat. # R210-01)を含有する増殖培地中で培養した。約12〜15百万の細胞を、増殖培地を入れたT175 組織培養フラスコ(BD Falcon 353112)内で継代して、5%CO2により、37℃で、16〜18時間(終夜)インキュベートした。次の日に、アッセイ培地を、テトラサイクリン(Fluka Analytical, Cat. #87128)(1000 ng/mL)を入れた増殖培地と交換して、18〜24時間、37℃にて、5%CO2のインキュベーター内で、GPR40発現を誘導した。誘導後に、該細胞を、PBS(Gibco, Cat. # 14190-036)で洗浄して、細胞剥離剤(Cellgro, Cat. #25−056−CL)を用いて剥がし取った。増殖培地(10〜20 mL)を、このフラスコに加えて、細胞を、50mLのチューブ(Falcon,Cat.#:352098)に収集して、1000rpmで5分間回転させた。培養培地を、吸引除去して、細胞を、Cisbio IP−One kit(Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ)の1X IP−One 刺激緩衝液(10mL)に再懸濁した。この細胞を、刺激緩衝液中において1.4X106細胞/mLに希釈した。
試験化合物を、BioCel(Agilent)によるREMPアッセイプレート(マトリックス Cat. #:4307)にて、DMSOにより3連で11点連続希釈した。化合物を、エコープレート(LABCYTE, Cat. #:LP−0200)に移し入れて、希釈化合物(20 nL)を、エコーアコースティック・ナノディスペンサー(LABCYTE, model ECHO550)により、アッセイプレート(proxi−plate from Perkin Elmer, Cat. # 6008289)に入れた。希釈した細胞(14 μl)を、次いでThermo(SN 836 330)Combi Dropにより提供されるアッセイプレートに加えて、室温で45分間インキュベートした。その後、Cisbio IP−One kitのD2染料に結合したIP1(3μl)を、このアッセイプレートに加えて、その後キットから得たLumi 4TM−Tb クリプテートKを加えた。プレートを、室温で1時間さらにインキュベートした後に、HTRFプロトコールに従ってEnvision(Perkin Elmer Model 2101)にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化%としてプロットした(100%=最大応答)。バックグラウンド[(サンプルの読み値−低いコントロール値の平均)/(高いコントロール値の平均−低いコントロール値の平均)](低いコントロールとは、いずれの化合物も含まないDMSOである)の校正後に、EC50値を決定した。EC50を、最大応答の50%を示す試験化合物の濃度として規定し、4パラメーターロジスティック方程式を用いて、データーをフィットさせて定量した。実測した最大のY値(Y最大値%)を、0.625 μMの最終濃度にてBMS標準参照化合物と比較して算出した。
下記に開示された実施例の幾つかの例示物を、上記したヒトGRP40インビトロ アッセイにて試験して、hGPR40 IP1 EC50として報告されるhGRP40モジュレート活性を有することが分かった。
インビボでのGPR40アッセイ
急性経口ブドウ糖負荷試験
10週齢のC57BL6マウスを、個別に飼育して、試験日に5時間絶食させた。無毛部位(nicked tails)から尾静脈採血を行い、血漿サンプルを得た。ベースラインの血漿サンプルを、t=0時点で採血した。マウスを、グルコース(2g/kg)の同時投与にてビヒクルまたは化合物を用いて経口的に処理した。この後に、処理したマウスの尾部から20、40、60、120および180分時に採血することにより、グルコース変動曲線を作成するために使用されるデータを得て、このデータから0〜180分の血中グルコース変動プロファイルを作成した。曲線下面積(AUC)により、化合物処置によるグルコースの低下を評価できる。血液サンプルを、EDTA処理済みチューブ(microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany)に収集して、氷上にて保存し、@6000rpmで10分間回転した。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer(Beckman Coulter, Brea, CA)を用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法(one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントt検定である。0.05未満のP値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、AUC(0〜180分)におけるビヒクル処置群からの%変化として表される。例えば、「急性経口ブドウ糖負荷:−50%@0.3 mg/kg」とは、0.3 mg/kgの特定の実施例化合物を投与することにより、ビヒクル処置動物と比べて、グルコースAUC(0〜180分)にて50%の低下となった上記試験結果を表す。
急性経口ブドウ糖負荷試験
10週齢のC57BL6マウスを、個別に飼育して、試験日に5時間絶食させた。無毛部位(nicked tails)から尾静脈採血を行い、血漿サンプルを得た。ベースラインの血漿サンプルを、t=0時点で採血した。マウスを、グルコース(2g/kg)の同時投与にてビヒクルまたは化合物を用いて経口的に処理した。この後に、処理したマウスの尾部から20、40、60、120および180分時に採血することにより、グルコース変動曲線を作成するために使用されるデータを得て、このデータから0〜180分の血中グルコース変動プロファイルを作成した。曲線下面積(AUC)により、化合物処置によるグルコースの低下を評価できる。血液サンプルを、EDTA処理済みチューブ(microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany)に収集して、氷上にて保存し、@6000rpmで10分間回転した。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer(Beckman Coulter, Brea, CA)を用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法(one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントt検定である。0.05未満のP値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、AUC(0〜180分)におけるビヒクル処置群からの%変化として表される。例えば、「急性経口ブドウ糖負荷:−50%@0.3 mg/kg」とは、0.3 mg/kgの特定の実施例化合物を投与することにより、ビヒクル処置動物と比べて、グルコースAUC(0〜180分)にて50%の低下となった上記試験結果を表す。
ラットにおける急性経口ブドウ糖負荷試験
雄のSprague Dawleyラット(CRL, Wilmington MA)を使用した。ラットを、動物施設に移して、1週間順化させた。ラットを、試験前夜の5PM以降絶食させた。一晩絶食させたラットは、試験時に180〜200gであった。尾静脈採血を行ない、ベースラインの血漿サンプルを得た。ラットを、Accu−chek(登録商標) glucometer(Roche,Indianapoli,IN)により決定した絶食時の血漿グルコース測定値に基づいて、処置群に無作為に分けた。ラットに、化合物有り、または化合物無しで、40% PEG400(Sigma, St. Louis, MO)、10% クレモフォール(Sigma, St. Louis, MO)および50% 蒸留水と共に、4mL/Kg体重にて投与した。BMS DPP4iをGPR40アゴニストと組み合わせて投与したラットについては、両化合物を同時に投薬することにより投与を行なった。血漿サンプルを、化合物の投薬1時間後に採取して、BMS DPP4iの存在および非存在におけるグルコースのベースラインの変化および活性型GLP−1レベルを決定した。その後に、尾静脈からの採血により経時データを得て、2時間のグルコース低下効果のマーカーとして、AUC0−120’のグルコースを算出した。血液サンプルを、EDTA処理済チューブ(microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany)に収集して、氷上で保存して、@6000rpmで10分間回転させた。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer(Beckman Coulter, Brea, CA)用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法(one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントt検定である。0.05未満のP値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、AUC(0〜120分)におけるビヒクル処置群からの%変化として表される。絶食時ホルモン応答とは、投薬1時間後の基底レベルとの差異である。活性型GLP−1レベル(GLP−1(7−36)アミドおよびGLP−1(7−37))を、ELISA(Millipore, Billerica, MA)により測定した。
雄のSprague Dawleyラット(CRL, Wilmington MA)を使用した。ラットを、動物施設に移して、1週間順化させた。ラットを、試験前夜の5PM以降絶食させた。一晩絶食させたラットは、試験時に180〜200gであった。尾静脈採血を行ない、ベースラインの血漿サンプルを得た。ラットを、Accu−chek(登録商標) glucometer(Roche,Indianapoli,IN)により決定した絶食時の血漿グルコース測定値に基づいて、処置群に無作為に分けた。ラットに、化合物有り、または化合物無しで、40% PEG400(Sigma, St. Louis, MO)、10% クレモフォール(Sigma, St. Louis, MO)および50% 蒸留水と共に、4mL/Kg体重にて投与した。BMS DPP4iをGPR40アゴニストと組み合わせて投与したラットについては、両化合物を同時に投薬することにより投与を行なった。血漿サンプルを、化合物の投薬1時間後に採取して、BMS DPP4iの存在および非存在におけるグルコースのベースラインの変化および活性型GLP−1レベルを決定した。その後に、尾静脈からの採血により経時データを得て、2時間のグルコース低下効果のマーカーとして、AUC0−120’のグルコースを算出した。血液サンプルを、EDTA処理済チューブ(microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany)に収集して、氷上で保存して、@6000rpmで10分間回転させた。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer(Beckman Coulter, Brea, CA)用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法(one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントt検定である。0.05未満のP値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、AUC(0〜120分)におけるビヒクル処置群からの%変化として表される。絶食時ホルモン応答とは、投薬1時間後の基底レベルとの差異である。活性型GLP−1レベル(GLP−1(7−36)アミドおよびGLP−1(7−37))を、ELISA(Millipore, Billerica, MA)により測定した。
BMS DPP4i−参照化合物
BMS DPP4iは、Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23),6476-80(化合物48)およびWO2005/012249(実施例3)に開示されている。BMS DPP4iは、以下の式:
である。
BMS DPP4iを、図1および図2に示したとおり、単独、および本発明の実施例81,異性体2と組合せて、10 mg/kgにて、ラットに投与した。図1に示したとおり、BMS DPP4iと実施例81,異性体2との併用は、実施例81,異性体2またはBMS DPP4iいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験中に血漿グルコースの大きな低下を示した。図2に示したとおり、BMS DPP4iと実施例81,異性体2との併用は、実施例81,異性体2またはBMS DPP4iいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験における活性型GLP−1の大きな増加を示す。
BMS DPP4iは、Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23),6476-80(化合物48)およびWO2005/012249(実施例3)に開示されている。BMS DPP4iは、以下の式:
である。
BMS DPP4iを、図1および図2に示したとおり、単独、および本発明の実施例81,異性体2と組合せて、10 mg/kgにて、ラットに投与した。図1に示したとおり、BMS DPP4iと実施例81,異性体2との併用は、実施例81,異性体2またはBMS DPP4iいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験中に血漿グルコースの大きな低下を示した。図2に示したとおり、BMS DPP4iと実施例81,異性体2との併用は、実施例81,異性体2またはBMS DPP4iいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験における活性型GLP−1の大きな増加を示す。
本発明の化合物は、GPR40のモジュレーターとして活性を有しており、故にGPR40活性に関連した疾患の治療に使用され得る。GPR40の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび/または消化管ホルモン、例えば、GLP−1、GIP、PYY、CCKおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症(急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全)、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、高LDL血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症]、神経変性疾患、認知障害、認知症、および糖尿病に関連する副作用の治療、リポジストロフィーおよびコルチコステロイド療法に由来する骨粗鬆症の予防、阻害または治療の際に用いられ得ると考えられる。
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームX」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1−24 (2001)に記載されている。
GPR40は、Yamashima, T. Progress in Neurobiology 2008, 84, 105−115に記載されるように、神経細胞にて発現しており、脳内の神経の健全性の発達および維持と関連している。
V.医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤(それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤)、シロップおよび乳剤など;舌下により;口腔内により;非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術(例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液);鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に;局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により;または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤(それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤)、シロップおよび乳剤など;舌下により;口腔内により;非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術(例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液);鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に;局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により;または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも1つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質;薬剤を含む組成物が投与される対象;意図される組成物の投与経路;および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012), Pharmaceutical Press などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重;症状の性質および度合い;併用する治療の種類;治療頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の1日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約0.001から約5000mg/日、好ましくは約0.01から約1000mg/日、もっとも好ましくは約0.1から約250mg/日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約0.01から約10mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、1日単回投与でもよく、1日あたりの総用量を1日に2、3、または4回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約1ミリグラム〜約2000ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約0.1〜95重量%の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)、乳糖(75mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含む。該混合物を、60メッシュの篩に通して、No.1ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも1つの本発明の化合物(250mg)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、2mLの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または1つまたはそれ以上の別の治療薬(複数可)、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、別のGPR40モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な1つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る1以上の別の抗糖尿病薬および/または1以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のGPR40受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
本発明のGPR40受容体モジュレーターと組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のGPR40受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤類(DPP4i;例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン)、ビグアナイド類(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤類(例えば、アカルボース、ミグリトール)、PPARγ アゴニスト類、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPARα/γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、テサグリタザル、アレグリタザル)、グルコキナーゼ活性剤(Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653(2009)に記載されているとおり;参照により本明細書に組み込まれる)、別のGPR40受容体モジュレーター(例えば、TAK−875)、GPR119受容体モジュレーター(例えば、MBX−2952、PSN821、APD597)、GPR120受容体モジュレーター(例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55(9), 4511-4515に記載されたとおり)、ナトリウム−グルコーストランスポーター-2(SGLT2)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン)、11b−HSD−1阻害剤(例えば、MK−0736、BI35585、BMS−823778およびLY2523199)、MGAT阻害剤(例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23(9), 2721-2726;またはUS20130143843A1に記載されているとおり)、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび/またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる:Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews、29(1):125-195(2009)、およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74(2008)。
式IのGPR40受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、PKC阻害剤類および/またはAGE阻害剤類が挙げられる。
式IのGPR40受容体モジュレーターを、適宜、1以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、MCHR1受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、NPY Y5 受容体モジュレーター、NPY Y2 受容体モジュレーター、NPY Y4 受容体モジュレーター、セチリスタット、5HT2c 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。構造Iの化合物を、グルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、GLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる)と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、鼻腔内で、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery,5:369-370(2006);Jones, D. , Nature Reviews:Drug Discovery, 8:833−834(2009);Obici、S., Endocrinology, 150(6):2512−2517(2009);ならびにElangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24(2009)に見いだされる。
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第2の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように(即ち、軽減される)単一投与単位に製剤化される。例えば、1つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。1つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の1つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の1つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の1つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、1つの成分を、持続性および/または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは1つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および1つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、GPR40受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、GPR40または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
本発明の化合物は、GPR40が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、(a)第1の容器;(b)第1の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第1の治療薬を含む;および(c)GPR40が関連する複数の疾患または障害(上と同義)を治療および/または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、GPR40が関連する複数の疾患または障害を治療および/または予防するために第2の治療薬と組み合わせて(上と同義)該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、(d)第2の容器(ここで、構成要素(a)および(b)は第2の容器内に位置し、構成要素(c)は第2の容器内または外に位置する)を含んでいてもよい。第1および第2の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および/または個別/大量販売のためのものである。第1の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
第2の容器は、第1の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第2の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第1の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第1の容器に物理的接着方法で取付けることなく第2の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第2の容器の外側に位置していてもよい。第2の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第2の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
パッケージ挿入物は、第1の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
実施例の特徴分析または精製に用いたHPLC/MSおよび分取/分析HPLC方法
分析HPLC/MS(別段の記載がなければ)は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS(登録商標)ZQ 質量分析器(脱溶媒和ガス:窒素;脱溶媒和温度:250℃;イオン源温度:120℃;正イオンエレクトロスプレー条件)により、以下の方法:
2分間かけて0%から100%溶媒Bの直線グラジエント、100%Bで1分間保持;
UV検出:220nm;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm;5 μm粒子(40℃に加熱);
流速:5ml/分;
溶媒A:10% ACN、90% 水、0.1% TFA;または10% MeOH、90% 水、0.1% TFA;および
溶媒B:90% ACN、10% 水、0.1% TFA;または90% MeOH、10% 水、0.1% TFA、
を用いて行った。
分析HPLC/MS(別段の記載がなければ)は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS(登録商標)ZQ 質量分析器(脱溶媒和ガス:窒素;脱溶媒和温度:250℃;イオン源温度:120℃;正イオンエレクトロスプレー条件)により、以下の方法:
2分間かけて0%から100%溶媒Bの直線グラジエント、100%Bで1分間保持;
UV検出:220nm;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm;5 μm粒子(40℃に加熱);
流速:5ml/分;
溶媒A:10% ACN、90% 水、0.1% TFA;または10% MeOH、90% 水、0.1% TFA;および
溶媒B:90% ACN、10% 水、0.1% TFA;または90% MeOH、10% 水、0.1% TFA、
を用いて行った。
分取HPLC(別段の記載がなければ)を、10または30分かけて20〜100%溶媒Bの直線グラジエント、2または5分(各々)いずれかにて100%溶媒Bによる、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフにて行なった:
UV検出:220 nm;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia 5u C18 30x100 mm;
流速:20 mL/分;
溶媒A:10%ACN、90% 水、0.1% トリフルオロ酢酸;および
溶媒B:90%ACN、10% 水、0.1% トリフルオロ酢酸。
UV検出:220 nm;
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia 5u C18 30x100 mm;
流速:20 mL/分;
溶媒A:10%ACN、90% 水、0.1% トリフルオロ酢酸;および
溶媒B:90%ACN、10% 水、0.1% トリフルオロ酢酸。
分析HPLC(別段の記載がなければ)を、Shimadzu SIL-10Aにて以下の方法を用いて行ない(別段の記載がなければ、実施例に挙げた保持時間とはカラム1の保持時間を指す)、化合物の純度を決定した:
15分かけて10%から100%溶媒Bの直線グラジエント;
UV検出:220 nmおよび254 nm;
カラム1:SunFire C18 3.5 μm、4.6x150mm;
カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6x150 mm;
流速:1 mL/分(両方のカラムに対して);
溶媒A:5%MeCN−95% H2O−0.05%TFA;および
溶媒B:95%MeCN−5% H2O−0.05%TFA、
または
8分間かけて所定の開始%から100%溶媒Bの直線グラジエント;
UV検出:220 nm;
カラム:Zorbax SB C18 3.5 μm、4.6 x 75mm;
流速:2.5 mL/分;
溶媒A:10%MeOH−90% H2O−0.2% H3PO4;ならびに
溶媒B:90%MeOH−10% H2O−00.2% H3PO4。
15分かけて10%から100%溶媒Bの直線グラジエント;
UV検出:220 nmおよび254 nm;
カラム1:SunFire C18 3.5 μm、4.6x150mm;
カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6x150 mm;
流速:1 mL/分(両方のカラムに対して);
溶媒A:5%MeCN−95% H2O−0.05%TFA;および
溶媒B:95%MeCN−5% H2O−0.05%TFA、
または
8分間かけて所定の開始%から100%溶媒Bの直線グラジエント;
UV検出:220 nm;
カラム:Zorbax SB C18 3.5 μm、4.6 x 75mm;
流速:2.5 mL/分;
溶媒A:10%MeOH−90% H2O−0.2% H3PO4;ならびに
溶媒B:90%MeOH−10% H2O−00.2% H3PO4。
分取キラルSFCクロマトグラフィー(別段の記載がなければ)を、Berger Multigram II SFC chromatographにて以下の方法を用いて行なった:
UV検出:220 nm;
カラム:Chiralpak AD−H SFC, 250 x 21 mm ID, 5μm;
流速:60.0 mL/分、150 bar 背圧;および
移動相:60/40のCO2/MeOH。
UV検出:220 nm;
カラム:Chiralpak AD−H SFC, 250 x 21 mm ID, 5μm;
流速:60.0 mL/分、150 bar 背圧;および
移動相:60/40のCO2/MeOH。
分析用キラルクロマトグラフィー(別段の記載がなければ)を、Aurora Analytical SFC クロマトグラフィーにて以下の方法を用いて行なった:
UV検出:220 nm;
カラム:Chiralpak AD−H, 250 x 4.6 mm ID, 5μm;
流速:3 mL/min、150 bar 背圧;および
移動相:60/40のCO2/MeOH。
UV検出:220 nm;
カラム:Chiralpak AD−H, 250 x 4.6 mm ID, 5μm;
流速:3 mL/min、150 bar 背圧;および
移動相:60/40のCO2/MeOH。
実施例の特徴分析に用いたNMR
1H NMRスペクトル(別段の記載がなければ)を、JEOLまたはBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を400MHzまたは500MHzで用いて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための1H−nOe実験は、400MHzにてBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を用いて行った。
1H NMRスペクトル(別段の記載がなければ)を、JEOLまたはBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を400MHzまたは500MHzで用いて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための1H−nOe実験は、400MHzにてBruker FOURIER(登録商標)変換分光計を用いて行った。
スペクトルデータは、化学シフト(多重度、水素数、カップリング定数(Hz))として報告され、1H NMRスペクトルの内部標準(テトラメチルシラン=0ppm)との相対的なppm(δ単位)、または残存溶媒ピーク(2.49ppm:CD3SOCD2H;3.30ppm:CD2HOD;7.26:CHD2CN;5.32ppm:CHCl3)を参照としたppm(δ単位)で報告される。
実施例1
2−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
1A.メチル 2−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
N'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(白色の固形物,52 mg)を、実施例17の方法に従って製造した。トルエン(1.0 mL)中のN'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(62 mg,0.19 mmol)の溶液に、メチル ブタ−3−エノエート(0.022 mL,0.21 mmol)、次いでAgOAc(31 mg,0.19 mmol)を加えた。得られる混合液を、室温で暗所にて7時間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、フィルターケーキを、EtOAcおよびCH2Cl2で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1A(黄色の固形物,4 mg,10 μmol,5%収率)を得た。LC−MS分析.C20H19F3N2Oについての計算値3 392.37,実測値[M+H]393.2.
2−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
1A.メチル 2−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
N'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(白色の固形物,52 mg)を、実施例17の方法に従って製造した。トルエン(1.0 mL)中のN'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(62 mg,0.19 mmol)の溶液に、メチル ブタ−3−エノエート(0.022 mL,0.21 mmol)、次いでAgOAc(31 mg,0.19 mmol)を加えた。得られる混合液を、室温で暗所にて7時間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、フィルターケーキを、EtOAcおよびCH2Cl2で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1A(黄色の固形物,4 mg,10 μmol,5%収率)を得た。LC−MS分析.C20H19F3N2Oについての計算値3 392.37,実測値[M+H]393.2.
実施例1(白色の固形物,2 mg,6.1 μmol,59%収率)を、実施例17の方法に従って、ラセミ化合物として1Aから製造した。LC−MS分析.C19H17F3N2O3についての計算値 378.35,実測値[M+H]379.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.43(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 4.82-4.71(m, 1H), 3.39-3.30(m, 1H), 2.94(ddd, J = 17.6, 6.0, 1.5 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法:orthogonal method):RT=11.3分,HI:95%. hGPR40 EC50=1960 nM.
実施例2
2−(1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例2(白色の固形物,4 mg)を、実施例1の製造方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H15Cl2F3N2O3についての計算値 447.24,実測値[M+H]447.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.5, 2.1 Hz 1H), 7.07(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 4.83-4.71(m, 1H), 3.46-3.30(m, 1H), 2.95(ddd, J = 17.7, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=800 nM.
2−(1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例2(白色の固形物,4 mg)を、実施例1の製造方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H15Cl2F3N2O3についての計算値 447.24,実測値[M+H]447.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.49(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.5, 2.1 Hz 1H), 7.07(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 4.83-4.71(m, 1H), 3.46-3.30(m, 1H), 2.95(ddd, J = 17.7, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=800 nM.
実施例3,異性体1および異性体2
2−(3−シアノ−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例3,異性体1および異性体2を、実施例29の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例3,異性体1(黄色の固形物,25 mg)。LC−MS分析.C19H17N3O3についての計算値335.36,実測値[M+H]336.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15(td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05(td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.95-4.83(m, 1H), 3.41(dd, J = 17.4, 11.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=37 nM. 実施例3,異性体2(黄色の固形物,25 mg).LC−MS分析.C19H17N3O3についての計算値 335.36,実測値[M+H]336.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15(td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05(td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.95-4.83(m, 1H), 3.41(dd, J = 17.4, 11.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=560 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例3,異性体1および異性体2を、実施例29の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例3,異性体1(黄色の固形物,25 mg)。LC−MS分析.C19H17N3O3についての計算値335.36,実測値[M+H]336.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15(td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05(td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.95-4.83(m, 1H), 3.41(dd, J = 17.4, 11.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=37 nM. 実施例3,異性体2(黄色の固形物,25 mg).LC−MS分析.C19H17N3O3についての計算値 335.36,実測値[M+H]336.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15(td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05(td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.95-4.83(m, 1H), 3.41(dd, J = 17.4, 11.9 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=560 nM.
実施例4
2−(1−(4−(3−クロロフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例4(白色の固形物,4 mg)を、実施例29のための方法に従ってラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C18H14ClN3O3についての計算値 355.78,実測値[M+H]356.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 7.03(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86(ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.99-4.88(m, 1H), 3.45(dd, J = 17.5, 11.9 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=11.2分,HI:98%. hGPR40 EC50=220 nM.
2−(1−(4−(3−クロロフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例4(白色の固形物,4 mg)を、実施例29のための方法に従ってラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C18H14ClN3O3についての計算値 355.78,実測値[M+H]356.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 7.03(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86(ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.99-4.88(m, 1H), 3.45(dd, J = 17.5, 11.9 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=11.2分,HI:98%. hGPR40 EC50=220 nM.
実施例5
2−(3−(メチルスルホニル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例5(白色の固形物,2 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H20N2O5Sについての計算値 388.44,実測値[M+H]387.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.91(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99-4.85(m, 1H), 3.58(dd, J = 17.6, 11.7 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.21(dd, J = 17.5, 5.5 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=9.6分,HI:95%. hGPR40 EC50=1650 nM.
2−(3−(メチルスルホニル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例5(白色の固形物,2 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H20N2O5Sについての計算値 388.44,実測値[M+H]387.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.91(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99-4.85(m, 1H), 3.58(dd, J = 17.6, 11.7 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.21(dd, J = 17.5, 5.5 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.62(dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=9.6分,HI:95%. hGPR40 EC50=1650 nM.
実施例6
2−(3−(ジメチルカルバモイル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
6A.エチル 5−(シアノメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
室温で、トルエン(15 mL)中の実施例29(2.0 g,7.8 mmol)のための方法に従って製造したエチル 2−クロロ−2−(2−(4−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)アセテートの溶液に、アルゴン下において、AgOAc(1.3 g,7.8 mmol)を加え、その後ブタ−3−エンニトリル(0.94 mL,12 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴン下において終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濾液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6A(暗赤色の固形物,1.18 g,4.09 mmol,53%収率)を得た。LC−MS分析.C15H17N3O3についての計算値 287.31,実測値[M+H]288.0.
2−(3−(ジメチルカルバモイル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
6A.エチル 5−(シアノメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
室温で、トルエン(15 mL)中の実施例29(2.0 g,7.8 mmol)のための方法に従って製造したエチル 2−クロロ−2−(2−(4−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)アセテートの溶液に、アルゴン下において、AgOAc(1.3 g,7.8 mmol)を加え、その後ブタ−3−エンニトリル(0.94 mL,12 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴン下において終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濾液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6A(暗赤色の固形物,1.18 g,4.09 mmol,53%収率)を得た。LC−MS分析.C15H17N3O3についての計算値 287.31,実測値[M+H]288.0.
6B.エチル 5−(シアノメチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
CH2Cl2(15 mL)中の6A(1.16 g,4.02 mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン下において、BF3・SMe2(2.54 mL,24.1 mmol)を滴加した。得られる混合液を、周囲温度で2時間攪拌して、次いで4時間室温まで昇温させた。反応混合液を、MeOHでクエンチして、次いで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6B(黄色の固形物,694 mg,1.78 mmol,44%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15N3O3についての計算値 273.29,実測値[M+H]274.0.
CH2Cl2(15 mL)中の6A(1.16 g,4.02 mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン下において、BF3・SMe2(2.54 mL,24.1 mmol)を滴加した。得られる混合液を、周囲温度で2時間攪拌して、次いで4時間室温まで昇温させた。反応混合液を、MeOHでクエンチして、次いで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6B(黄色の固形物,694 mg,1.78 mmol,44%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15N3O3についての計算値 273.29,実測値[M+H]274.0.
6C.エチル 5−(シアノメチル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
CH2Cl2(10 mL)中の6B(694 mg,2.54 mmol)の溶液に、o−トリルボロン酸(691 mg,5.08 mmol)、酢酸銅(II)(923 mg,5.08 mmol)、NEt3(1.77 mL,12.7 mmol)および4Åのモレキュラーシーブ(500 mg)を加えた。得られる混合液を、空気中で終夜攪拌した。反応混合液を、濾過して、このフィルアターケーキを、CH2Cl2/EtOAc(3x)で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6C(黄色の固形物,317 mg,0.872 mmol,34%収率)を得た。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.41,実測値[M+H]364.2.
CH2Cl2(10 mL)中の6B(694 mg,2.54 mmol)の溶液に、o−トリルボロン酸(691 mg,5.08 mmol)、酢酸銅(II)(923 mg,5.08 mmol)、NEt3(1.77 mL,12.7 mmol)および4Åのモレキュラーシーブ(500 mg)を加えた。得られる混合液を、空気中で終夜攪拌した。反応混合液を、濾過して、このフィルアターケーキを、CH2Cl2/EtOAc(3x)で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6C(黄色の固形物,317 mg,0.872 mmol,34%収率)を得た。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.41,実測値[M+H]364.2.
6D.5−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
MeOH(1.0 mL)中の6C(47 mg,0.13 mmol)溶液に、KCN(4 mg,0.065 mmol)およびジメチルアミン(MeOH中で2.0M)(0.19 mL,0.39 mmol)を加えた。得られる混合液を、バイアル内で密閉して、45℃に終夜加熱した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6D(黄色の油状物,6 mg,0.018 mmol,14%収率)を得た。LC−MS分析.C21H22N4O2についての計算値 362.42,実測値[M+H]363.2.
MeOH(1.0 mL)中の6C(47 mg,0.13 mmol)溶液に、KCN(4 mg,0.065 mmol)およびジメチルアミン(MeOH中で2.0M)(0.19 mL,0.39 mmol)を加えた。得られる混合液を、バイアル内で密閉して、45℃に終夜加熱した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6D(黄色の油状物,6 mg,0.018 mmol,14%収率)を得た。LC−MS分析.C21H22N4O2についての計算値 362.42,実測値[M+H]363.2.
6E.メチル 2−(3−(ジメチルカルバモイル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
MeOAc/MeOH溶液中の3M HCl溶液を、0℃で、MeOH(1.0 mL)にAcCl(0.13 mL)を滴加して調製した。この溶液を、室温まで30分間昇温させて、その後6D(6 mg,0.018 mmol)を入れたフラスコに移し入れて、アルゴン下で2日間攪拌した。混合液を、濃縮して、MeOAc/MeOH(1.20 mL,3.59 mmol)中の3M HCl溶液を入れた別のバッチで処理した。得られる混合液を、アルゴン下において、2日間夜通し攪拌した。この反応混合液を、次いで、40℃で終夜加熱した。上記溶液を、濃縮して、3M HCl(1.20 mL,3.59 mmol)の別のバッチで処理した。得られる混合液を、室温で3日間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、THFで希釈して、次いで1N NaOH水溶液を用いてpH〜2に調整した。該溶液EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、6E(赤色残留物,5 mg,0.014 mmol,76%収率)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC−MS分析.C22H25N3O4についての計算値 395.45,実測値[M+H]396.2.
MeOAc/MeOH溶液中の3M HCl溶液を、0℃で、MeOH(1.0 mL)にAcCl(0.13 mL)を滴加して調製した。この溶液を、室温まで30分間昇温させて、その後6D(6 mg,0.018 mmol)を入れたフラスコに移し入れて、アルゴン下で2日間攪拌した。混合液を、濃縮して、MeOAc/MeOH(1.20 mL,3.59 mmol)中の3M HCl溶液を入れた別のバッチで処理した。得られる混合液を、アルゴン下において、2日間夜通し攪拌した。この反応混合液を、次いで、40℃で終夜加熱した。上記溶液を、濃縮して、3M HCl(1.20 mL,3.59 mmol)の別のバッチで処理した。得られる混合液を、室温で3日間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、THFで希釈して、次いで1N NaOH水溶液を用いてpH〜2に調整した。該溶液EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、6E(赤色残留物,5 mg,0.014 mmol,76%収率)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC−MS分析.C22H25N3O4についての計算値 395.45,実測値[M+H]396.2.
実施例6:THF(1.0 mL)中の6E(5 mg,0.014 mmol)の溶液に、水(0.5 mL)中のLiOH(1 mg,0.027 mmol)を加えた。得られる混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、1N HCl水溶液を用いてpH〜2に調整して、次いでRP−分取HPLCにより精製して、実施例6をラセミ化合物(黄色の固形物,2 mg,5.2 μmol,38%収率)として得た。LC−MS分析.C21H23N3O4についての計算値 381.43,実測値[M+H]382.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.23(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.01(m, 3H), 6.91(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81-4.65(m, 1H), 3.55-3.38(m, 4H), 3.20-3.05(m, 4H), 2.91(dd, J = 16.1, 3.0 Hz, 1H), 2.44(dd, J = 16.0, 10.5 Hz, 1H), 2.27(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=6.0分,HI:99%. hGPR40 EC50=1810 nM.
実施例7
2−(3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
7A.5−(シアノメチル)−N−メチル−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
MeOH(1.0 mL)中の6C(70 mg,0.19 mmol)の溶液に、KCN(6 mg,0.096 mmol)およびメタンアミン(0.24 mL,1.9 mmol)を加えた。得られる混合液を、密閉バイアル内で終夜45℃に加熱した。この混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7A(黄色の固形物,39 mg,0.11 mmol,58%収率)を得た。LC−MS分析.C20H20N4O2についての計算値 348.4,実測値[M+H]349.2.
2−(3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
7A.5−(シアノメチル)−N−メチル−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
MeOH(1.0 mL)中の6C(70 mg,0.19 mmol)の溶液に、KCN(6 mg,0.096 mmol)およびメタンアミン(0.24 mL,1.9 mmol)を加えた。得られる混合液を、密閉バイアル内で終夜45℃に加熱した。この混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7A(黄色の固形物,39 mg,0.11 mmol,58%収率)を得た。LC−MS分析.C20H20N4O2についての計算値 348.4,実測値[M+H]349.2.
7B.2−(3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
CH3CN(1.0 mL)中の8A(39 mg,0.11 mmol)の溶液に、ナトリウムアジド(8 mg,0.12 mmol)を加えた。反応混合液を、アルゴン下において0℃に冷却して、混合液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.028 mL,0.17 mmol)に滴加した。反応混合液を、次いで室温で4時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8B(黄色の固形物,13 mg,0.035 mmol,31%収率)を得た。LC−MS分析.C20H19N7Oについての計算値 373.41,実測値[M+H]374.2.
CH3CN(1.0 mL)中の8A(39 mg,0.11 mmol)の溶液に、ナトリウムアジド(8 mg,0.12 mmol)を加えた。反応混合液を、アルゴン下において0℃に冷却して、混合液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.028 mL,0.17 mmol)に滴加した。反応混合液を、次いで室温で4時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8B(黄色の固形物,13 mg,0.035 mmol,31%収率)を得た。LC−MS分析.C20H19N7Oについての計算値 373.41,実測値[M+H]374.2.
実施例7:7B(13 mg,0.035 mmol)を入れたフラスコに、MeOAc/MeOH/CH2Cl2中の3M HCl溶液(MeOH(3.0 mL)およびCH2Cl2(2.0 mL)中のAcCl(1.3 mL)を0℃で加え、次いで室温で30分間攪拌して製造した)を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、THF(1.0 mL)および水(1.0 mL)に溶解した。この溶液に、水(0.5 mL)中のLiOH(2 mg,0.070 mmol)溶液を加えた。得られる混合液を、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、1N HCl水溶液でクエンチして、濃縮して、RP−分取HPLCにより精製して、実施例7をラセミ化合物(黄色の油状物,3 mg,7.3 μmol,21%収率)として得た。LC−MS分析.C20H20N6O3についての計算値 392.41,実測値[M+H]393.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05(td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.37(s, 3H), 3.83-3.71(m, 1H), 3.42(dd, J = 17.9, 5.3 Hz, 1H), 3.05(dd, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.55(dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 1H), 2.28(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.2分,HI:96%. hGPR40 EC50=3200 nM.
実施例8,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
8A.5−(シアノメチル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
実施例6の方法に従って製造したMeOH(6 mL)中のメチル 5−(シアノメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.22 g,4.46 mmol)の懸濁液に、2,2−ジメトキシエタンアミン(1.99 mL,44.6 mmol)を加えた。得られる混合液を、50℃に加熱して、2日間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8A(黄色の固形物,1.26 g,3.64 mmol,81%収率)を得た。
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
8A.5−(シアノメチル)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
実施例6の方法に従って製造したMeOH(6 mL)中のメチル 5−(シアノメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.22 g,4.46 mmol)の懸濁液に、2,2−ジメトキシエタンアミン(1.99 mL,44.6 mmol)を加えた。得られる混合液を、50℃に加熱して、2日間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8A(黄色の固形物,1.26 g,3.64 mmol,81%収率)を得た。
8B.5−(シアノメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
THF(5.0 mL)中の8A(1.26 g,2.18 mmol)の溶液に、1 N HCl水溶液(8.7 mL,8.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、2.5日間室温で攪拌した。反応混合液をCH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8B(黄色の固形物,724 mg,1.50 mmol,69%収率)を得た。LC−MS分析.C15H16N4O3についての計算値300.31,実測値[M+H]301.1.
THF(5.0 mL)中の8A(1.26 g,2.18 mmol)の溶液に、1 N HCl水溶液(8.7 mL,8.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、2.5日間室温で攪拌した。反応混合液をCH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8B(黄色の固形物,724 mg,1.50 mmol,69%収率)を得た。LC−MS分析.C15H16N4O3についての計算値300.31,実測値[M+H]301.1.
8C.2−(1−(4−メトキシフェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
CH3CN(4.0 mL)中の8B(500 mg,1.67 mmol)の溶液に、CH3CN(2.0 mL)中のペルクロロエタン(118 mg,4.99 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、混合液を、NEt3(1.39 mL,9.99 mmol)およびPPh3(131 mg,4.99 mmol)に滴加した。この冷浴を外して、得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、RP−分取HPLCにより精製して、8C(暗赤色の固形物,250 mg,0.886 mmol,53%収率)を得た。LC−MS分析.C15H14N4O2についての計算値 282.30,実測値[M+H]283.1.
CH3CN(4.0 mL)中の8B(500 mg,1.67 mmol)の溶液に、CH3CN(2.0 mL)中のペルクロロエタン(118 mg,4.99 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、混合液を、NEt3(1.39 mL,9.99 mmol)およびPPh3(131 mg,4.99 mmol)に滴加した。この冷浴を外して、得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、RP−分取HPLCにより精製して、8C(暗赤色の固形物,250 mg,0.886 mmol,53%収率)を得た。LC−MS分析.C15H14N4O2についての計算値 282.30,実測値[M+H]283.1.
8D.2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
CH2Cl2(5.0 mL)中の8C(331 mg,1.17 mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン下においてBF3・SMe2(0.74 mL,7.0 mmol)を加えた。反応混合液を、室温まで昇温させて、2時間攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(5 mL)を用いてクエンチした。該混合液を、室温で30分間攪拌して、次いで濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8D(黄色の固形物,79 mg,0.29 mmol,25%収率)を得た。LC−MS分析.C14H12N4O2についての計算値 268.27,実測値[M+H]269.1.
CH2Cl2(5.0 mL)中の8C(331 mg,1.17 mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン下においてBF3・SMe2(0.74 mL,7.0 mmol)を加えた。反応混合液を、室温まで昇温させて、2時間攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(5 mL)を用いてクエンチした。該混合液を、室温で30分間攪拌して、次いで濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8D(黄色の固形物,79 mg,0.29 mmol,25%収率)を得た。LC−MS分析.C14H12N4O2についての計算値 268.27,実測値[M+H]269.1.
8E.2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
CH2Cl2(5.0 mL)中の4−ブロモ−2−メチルフェニルボロン酸(127 mg,0.589 mmol)、8D(79 mg,0.29 mmol)、酢酸銅(II)(107 mg,0.589 mmol)、NEt3(0.21 mL,1.5 Mmol)および4Åモレキュラーシーブ(100 mg,0.294 mmol)の混合液を、空気中で終夜攪拌した。反応混合液を、シリカゲルのパッドを通して濾過して、濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8E(黄色の固形物,92 mg,0.21 mmol,71%収率)を得た。LC−MS分析.C21H17BrN4O2についての計算値 437.29,実測値[M+H]437.0,439.0.
CH2Cl2(5.0 mL)中の4−ブロモ−2−メチルフェニルボロン酸(127 mg,0.589 mmol)、8D(79 mg,0.29 mmol)、酢酸銅(II)(107 mg,0.589 mmol)、NEt3(0.21 mL,1.5 Mmol)および4Åモレキュラーシーブ(100 mg,0.294 mmol)の混合液を、空気中で終夜攪拌した。反応混合液を、シリカゲルのパッドを通して濾過して、濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8E(黄色の固形物,92 mg,0.21 mmol,71%収率)を得た。LC−MS分析.C21H17BrN4O2についての計算値 437.29,実測値[M+H]437.0,439.0.
8F.2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
1,4−ジオキサン(2.0 mL)中の8E(92 mg,0.21 mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(72 mg,0.421 mmol)、2.0M NaHCO3水溶液(0.32 mL,0.63 mmol)およびPd(PPh3)4(24 mg,0.021 mmol)を加えた。得られる混合液を、90℃に加熱して、アルゴン下において終夜攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8F(橙色の油状物,101 mg,0.209 mmol,99%収率)を得た。LC−MS分析.C28H23FN4O3についての計算値 482.51,実測値[M+H]483.2.
1,4−ジオキサン(2.0 mL)中の8E(92 mg,0.21 mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(72 mg,0.421 mmol)、2.0M NaHCO3水溶液(0.32 mL,0.63 mmol)およびPd(PPh3)4(24 mg,0.021 mmol)を加えた。得られる混合液を、90℃に加熱して、アルゴン下において終夜攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8F(橙色の油状物,101 mg,0.209 mmol,99%収率)を得た。LC−MS分析.C28H23FN4O3についての計算値 482.51,実測値[M+H]483.2.
実施例8,異性体1および異性体2を、実施例6の方法に従って、単一のエナンチオマーとして8Fから製造した。実施例8,異性体1(黄色の固形物,6 mg)。LC−MS分析.C28H24FN3O5についての計算値 501.51,実測値[M+H]502.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.71(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05(t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.63(t, J=13.8 Hz, 1H), 3.29(d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97(t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.46(t, J=13.5 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.2分,HI:97%. hGPR40 EC50=910 nM. 実施例8,異性体2(黄色の固形物,5 mg).LC−MS分析.C28H24FN3O5についての計算値 501.51,実測値[M+H]502.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.71(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05(t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.63(t, J=13.8 Hz, 1H), 3.29(d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97(t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.46(t, J=13.5 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=10.2分,HI:97%. hGPR40 EC50=1160 nM.
実施例9,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
9A.メチル 1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
9A(黄色の固形物,11.5 g,38.1 mmol,78%収率)を、実施例17、異性体2の方法に従って、2,2,2−トリフルオロ−N'−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラゾノイルクロリドから製造した。LC−MS分析.C13H13F3N2Oについての計算値3 302.25,実測値[M+H]303.0.
2−(1−(4−(3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
9A.メチル 1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
9A(黄色の固形物,11.5 g,38.1 mmol,78%収率)を、実施例17、異性体2の方法に従って、2,2,2−トリフルオロ−N'−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラゾノイルクロリドから製造した。LC−MS分析.C13H13F3N2Oについての計算値3 302.25,実測値[M+H]303.0.
9B.(1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール:
THF(20 mL)中の9A(11.5 g,38.1 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(THF中の2.0 M)(19.1 mL,38.1 mmol)を滴加した。得られる混合液を、周囲温度で30分間攪拌して、次いで室温までさらに3時間昇温させた。反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(10 mL)の滴加によりクエンチした。反応混合液を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9B(黄色の固形物,11.0 g,40.2 mmol,100%収率)を得た。LC−MS分析.C12H13F3N2O2についての計算値 274.24,実測値[M+H]275.0.
THF(20 mL)中の9A(11.5 g,38.1 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(THF中の2.0 M)(19.1 mL,38.1 mmol)を滴加した。得られる混合液を、周囲温度で30分間攪拌して、次いで室温までさらに3時間昇温させた。反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(10 mL)の滴加によりクエンチした。反応混合液を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9B(黄色の固形物,11.0 g,40.2 mmol,100%収率)を得た。LC−MS分析.C12H13F3N2O2についての計算値 274.24,実測値[M+H]275.0.
9C.メチル 2−(1−(4−(3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
CH2Cl2(50 mL)中の9B(11.0 g,40.2 mmol)の溶液に、0℃で、MsCl(4.70 mL,60.3 mmol)およびNEt3(16.8 mL,121 mmol)を加えた。得られる混合液を、0℃で10分間攪拌して、次いで室温まで終夜昇温させた。反応混合液を、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粘性の赤色油状物を得て、これをDMSO(50.0 mL)に溶解して、この溶液を、KCN(5.2 g,80 mmol)に加えた。反応混合液を、4時間60℃に加熱して、次いで室温に冷却して、終夜攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(赤色の固形物,9.88 g,34.9 mmol,87%収率)を得た。CH2Cl2(16 mL)中の2−(1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(4.60 g,16.2 mmol)の溶液に、−78℃で、アルゴン下において、BBr3(3.07 mL,32.5 mmol)を滴加した。この反応混合液を、−78℃で1時間保持して、次いで0℃に昇温させた。1時間0℃で攪拌した後に、反応混合液を、CH2Cl2(200 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液を0℃でゆっくりと加えてクエンチした。得られる混合液を、10分間攪拌して、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で終夜乾燥させた。この溶液を、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(黄色の固形物,3.13 g,11.2 mmol,69%収率)を得た。CH2Cl2(40 mL)中の2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(3.12 g,11.6 mmol)、4−ブロモ−2−メチルフェニルボロン酸(5.23 g,24.3 mmol)、酢酸銅(II)(4.21 g,23.2 mmol)、NEt3(8.08 mL,57.9 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(5.0 g)の混合液を、大気下で2.5日間攪拌した。該反応混合液を、濾過して、フィルターケーキを、CH2Cl2で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(黄色の固形物,853 mg,1.95 mmol,17%収率)および1.83 gの再取フェノールを得た。AcCl(15 mL)を、0℃でCH2Cl2(20 mL)およびMeOH(30 mL)の混合液に、ゆっくりと加えることにより、3M HCl溶液を調製した。混合液を、1時間室温まで昇温させた。上記溶液に、0℃で、MeOH(5 mL)中の2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(1.57 g,3.58 mmol)の溶液を加えた。得られる混合液を、0℃で30分間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、2日間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗った。この水溶液を、CH2Cl2で逆抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて,濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(オフホワイトの固形物,1.27 g,2.69 mmol,75%収率)を得た。1,4−ジオキサン(2.0 mL)中のメチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(100 mg,0.212 mmol)の溶液に、3−メトキシフェニルボロン酸(64 mg,0.424 mmol)、Pd(PPh3)4(25 mg,0.021 mmol)およびNaHCO3(2.0 M水溶液)(0.32 mL,0.64 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴン(3x)で脱気して、次いで120℃に2.5時間加熱した。該反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9C(白色の薄膜,43 mg,0.086 mmol,41%収率)を得た。LC−MS分析.C27H25F3N2O4についての計算値 498.49,実測値[M+H]499.2.
CH2Cl2(50 mL)中の9B(11.0 g,40.2 mmol)の溶液に、0℃で、MsCl(4.70 mL,60.3 mmol)およびNEt3(16.8 mL,121 mmol)を加えた。得られる混合液を、0℃で10分間攪拌して、次いで室温まで終夜昇温させた。反応混合液を、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粘性の赤色油状物を得て、これをDMSO(50.0 mL)に溶解して、この溶液を、KCN(5.2 g,80 mmol)に加えた。反応混合液を、4時間60℃に加熱して、次いで室温に冷却して、終夜攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(赤色の固形物,9.88 g,34.9 mmol,87%収率)を得た。CH2Cl2(16 mL)中の2−(1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(4.60 g,16.2 mmol)の溶液に、−78℃で、アルゴン下において、BBr3(3.07 mL,32.5 mmol)を滴加した。この反応混合液を、−78℃で1時間保持して、次いで0℃に昇温させた。1時間0℃で攪拌した後に、反応混合液を、CH2Cl2(200 mL)で希釈して、飽和NaHCO3水溶液を0℃でゆっくりと加えてクエンチした。得られる混合液を、10分間攪拌して、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で終夜乾燥させた。この溶液を、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(黄色の固形物,3.13 g,11.2 mmol,69%収率)を得た。CH2Cl2(40 mL)中の2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(3.12 g,11.6 mmol)、4−ブロモ−2−メチルフェニルボロン酸(5.23 g,24.3 mmol)、酢酸銅(II)(4.21 g,23.2 mmol)、NEt3(8.08 mL,57.9 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(5.0 g)の混合液を、大気下で2.5日間攪拌した。該反応混合液を、濾過して、フィルターケーキを、CH2Cl2で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(黄色の固形物,853 mg,1.95 mmol,17%収率)および1.83 gの再取フェノールを得た。AcCl(15 mL)を、0℃でCH2Cl2(20 mL)およびMeOH(30 mL)の混合液に、ゆっくりと加えることにより、3M HCl溶液を調製した。混合液を、1時間室温まで昇温させた。上記溶液に、0℃で、MeOH(5 mL)中の2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(1.57 g,3.58 mmol)の溶液を加えた。得られる混合液を、0℃で30分間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、2日間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗った。この水溶液を、CH2Cl2で逆抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて,濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(オフホワイトの固形物,1.27 g,2.69 mmol,75%収率)を得た。1,4−ジオキサン(2.0 mL)中のメチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(100 mg,0.212 mmol)の溶液に、3−メトキシフェニルボロン酸(64 mg,0.424 mmol)、Pd(PPh3)4(25 mg,0.021 mmol)およびNaHCO3(2.0 M水溶液)(0.32 mL,0.64 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴン(3x)で脱気して、次いで120℃に2.5時間加熱した。該反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、9C(白色の薄膜,43 mg,0.086 mmol,41%収率)を得た。LC−MS分析.C27H25F3N2O4についての計算値 498.49,実測値[M+H]499.2.
実施例9,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして9Cから製造した。実施例9,異性体1(白色の固形物,45 mg)。LC−MS分析.C26H23F3N2O4についての計算値484.47,実測値[M+H]485.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.46(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 3H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92-4.73(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.53-3.33(m, 1H), 3.09-2.86(m, 2H), 2.69-2.45(m, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:96%. hGPR40 EC50=190 nM. 実施例9,異性体2(白色の固形物,40 mg).LC−MS分析.C26H23F3N2O4についての計算値 484.47,実測値[M+H]485.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.46(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 3H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92-4.73(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.53-3.33(m, 1H), 3.09-2.86(m, 2H), 2.69-2.45(m, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:99%. hGPR40 EC50=290 nM.
実施例10
2−(1−(4−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例10(白色粉末,15 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H15BrF4N2O3についての計算値 475.23,実測値[M+H]474.9,476.9. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 3.52-3.35(m, 1H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:99%. hGPR40 EC50=230 nM.
2−(1−(4−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例10(白色粉末,15 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H15BrF4N2O3についての計算値 475.23,実測値[M+H]474.9,476.9. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 3.52-3.35(m, 1H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:99%. hGPR40 EC50=230 nM.
実施例11,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例11,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例11,異性体1(白色の固形物,13 mg)。LC−MS分析.C19H17F3N2O3についての計算値 378.35,実測値[M+H]379. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14(td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.91(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.85-4.74(m, 1H), 3.45-3.33(m, 1H), 3.02-2.89(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.4, 10.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.1分,HI:95%. hGPR40 EC50=70 nM. 実施例11,異性体2(白色の固形物,26 mg).LC−MS分析.C19H17F3N2O3についての計算値 378.35,実測値[M+H]379. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14(td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.91(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.85-4.74(m, 1H), 3.45-3.33(m, 1H), 3.02-2.89(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.4, 10.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.1分,HI:95%. hGPR40 EC50=1850 nM.
2−(1−(4−(o−トリルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例12
2−(1−(4−(2,2'−ジフルオロ−5'−メトキシ−5−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例12(白色の固形物,7 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C26H21F5N2O4についての計算値 520.45,実測値[M+H]521. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.23(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 6.57(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.92-4.79(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.51-3.36(m, 1H), 3.05-2.91(m, 2H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.30(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:96%. hGPR40 EC50=510 nM.
2−(1−(4−(2,2'−ジフルオロ−5'−メトキシ−5−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例12(白色の固形物,7 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C26H21F5N2O4についての計算値 520.45,実測値[M+H]521. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.23(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 6.57(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.92-4.79(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.51-3.36(m, 1H), 3.05-2.91(m, 2H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.30(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:96%. hGPR40 EC50=510 nM.
実施例13
2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例13(白色の固形物,8 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H16BrF3N2O3についての計算値 457.24,実測値[M+H]456.9,458.9. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89-4.75(m, 1H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.55(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:96%. hGPR40 EC50=160 nM.
2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例13(白色の固形物,8 mg)を、実施例9の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C19H16BrF3N2O3についての計算値 457.24,実測値[M+H]456.9,458.9. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89-4.75(m, 1H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.55(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:96%. hGPR40 EC50=160 nM.
実施例14,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例14,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例14,異性体1(白色の固形物,96 mg)。LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.42(s, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.02(m, 1H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.91-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.41(ddd, J = 17.6, 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.04-2.88(m, 2H), 2.55(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.4分,HI:97%. hGPR40 EC50=165 nM. 実施例14,異性体2(白色の固形物,98 mg).LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.42(s, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.02(m, 1H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.91-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.41(ddd, J = 17.6, 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.04-2.88(m, 2H), 2.55(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=160 nM.
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例15,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例15,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例15,異性体1(白色の固形物,47 mg)。LC−MS分析.C25H21F4N3O4についての計算値 503.45,実測値[M+H]504.3. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.12(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.47-3.36(m, 1H), 2.97-2.94(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=270 nM. 実施例15,異性体2(淡黄色の固形物,34 mg).LC−MS分析.C25H21F4N3O4についての計算値 503.45,実測値[M+H]504.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.12(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.47-3.36(m, 1H), 2.97-2.94(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=530 nM.
2−(1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例15,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例15,異性体1(白色の固形物,47 mg)。LC−MS分析.C25H21F4N3O4についての計算値 503.45,実測値[M+H]504.3. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.12(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.47-3.36(m, 1H), 2.97-2.94(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=270 nM. 実施例15,異性体2(淡黄色の固形物,34 mg).LC−MS分析.C25H21F4N3O4についての計算値 503.45,実測値[M+H]504.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.12(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.47-3.36(m, 1H), 2.97-2.94(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=530 nM.
実施例16,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例16,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例16,異性体1(白色の固形物,7 mg)。LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00(m, 3H), 6.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 3.07-2.86(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=670 nM. 実施例16,異性体2(白色の固形物,4 mg).LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00(m, 3H), 6.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 3.07-2.86(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=340 nM.
2−(1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例16,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例16,異性体1(白色の固形物,7 mg)。LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00(m, 3H), 6.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 3.07-2.86(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=670 nM. 実施例16,異性体2(白色の固形物,4 mg).LC−MS分析.C26H22F4N2O4についての計算値 502.46,実測値[M+H]503.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00(m, 3H), 6.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 3.07-2.86(m, 2H), 2.56(dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=340 nM.
実施例17,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
17A.N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラジド:
(4−ブロモフェニル)ヒドラジンのHCl塩を、THF(50 mL)中に溶解して、1N NaOH水溶液で処理した。混合液を、30分間攪拌して、次いでEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、淡黄色の固形物を得て、これを高真空下において終夜乾燥させて、(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(4.45 g,23.8 mmol)を得た。THF(25 mL)中の上記固形物の黒色溶液に、0℃で、シリンジポンプによりTFAA(3.80 mL,27.4 mmol)を加えた。得られる混合液を、周囲温度で2時間攪拌した。この混合液を、濃縮して、固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17A(灰色の固形物,5.41 g,19.1 mmol,80%収率)を得た。LC−MS分析.C8H6BrF3N2Oについての計算値 283.05,実測値[M+Na]304.9,306.9.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
17A.N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラジド:
(4−ブロモフェニル)ヒドラジンのHCl塩を、THF(50 mL)中に溶解して、1N NaOH水溶液で処理した。混合液を、30分間攪拌して、次いでEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、淡黄色の固形物を得て、これを高真空下において終夜乾燥させて、(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(4.45 g,23.8 mmol)を得た。THF(25 mL)中の上記固形物の黒色溶液に、0℃で、シリンジポンプによりTFAA(3.80 mL,27.4 mmol)を加えた。得られる混合液を、周囲温度で2時間攪拌した。この混合液を、濃縮して、固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17A(灰色の固形物,5.41 g,19.1 mmol,80%収率)を得た。LC−MS分析.C8H6BrF3N2Oについての計算値 283.05,実測値[M+Na]304.9,306.9.
17B.メチル 1−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
EtOAc(20 mL)中の17A(5.41 g,19.1 mmol)の溶液に、PhSO2Cl(2.95 mL,22.9 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、i−PR2NEt(5.00 mL,28.6 mmol)を加えた。得られる混合液を、3時間、周囲温度で攪拌して、白色の固形物が反応中に沈殿した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(黄色の油状物,5.69 g,18.9 mmol,99%収率)を得て、これをトルエン(20 mL)に溶解した。メチルアクリレート(6.79 mL,75.0 mmol)およびNEt3(5.78 mL,41.5 mmol)を、反応混合液に加えて、これを終夜40℃に加熱した。この反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17B(黄色の固形物,5.96 g,17.0 mmol,90%収率)を得た。LC−MS分析.C12H10BrF3N2O2についての計算値 351.12,実測値[M+H]350.9,352.9.
EtOAc(20 mL)中の17A(5.41 g,19.1 mmol)の溶液に、PhSO2Cl(2.95 mL,22.9 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、i−PR2NEt(5.00 mL,28.6 mmol)を加えた。得られる混合液を、3時間、周囲温度で攪拌して、白色の固形物が反応中に沈殿した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド(黄色の油状物,5.69 g,18.9 mmol,99%収率)を得て、これをトルエン(20 mL)に溶解した。メチルアクリレート(6.79 mL,75.0 mmol)およびNEt3(5.78 mL,41.5 mmol)を、反応混合液に加えて、これを終夜40℃に加熱した。この反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17B(黄色の固形物,5.96 g,17.0 mmol,90%収率)を得た。LC−MS分析.C12H10BrF3N2O2についての計算値 351.12,実測値[M+H]350.9,352.9.
17C.(1−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール:
THF(20 mL)中の17B(5.96 g,17.0 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(THF中で2.0 M)(8.49 mL,17.0 mmol)を滴加した。得られる混合液を、0℃で30分間攪拌して、次いでさらに3時間室温まで昇温させた。反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(10 mL)を滴加した。この反応混合液を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17C(黄色の固形物,5.03 g,15.6 mmol,92%収率)を得た。LC−MS分析.C11H10BrF3N2Oについての計算値 323.109,実測値[M+H]323.0,325.0.
THF(20 mL)中の17B(5.96 g,17.0 mmol)の溶液に、0℃で、LiBH4(THF中で2.0 M)(8.49 mL,17.0 mmol)を滴加した。得られる混合液を、0℃で30分間攪拌して、次いでさらに3時間室温まで昇温させた。反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(10 mL)を滴加した。この反応混合液を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17C(黄色の固形物,5.03 g,15.6 mmol,92%収率)を得た。LC−MS分析.C11H10BrF3N2Oについての計算値 323.109,実測値[M+H]323.0,325.0.
17D.2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
CH2Cl2(40 mL)中の17C(5.03 g,15.6 mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.40 mL,17.9 mmol)およびNEt3(6.51 mL,46.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応混合液を、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、メシレートを赤色油状物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。このメシレートを、DMSO(10 mL)に溶解して、この溶液にKCN(3.04 g,46.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、4時間60℃に加熱した。反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17D(黄色の固形物,3.00 g,9.03 mmol,58%収率)を得た。LC−MS分析.C9H5BrF3N3についての計算値 292.06,実測値[M+H]291.0,293.0.
CH2Cl2(40 mL)中の17C(5.03 g,15.6 mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.40 mL,17.9 mmol)およびNEt3(6.51 mL,46.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応混合液を、CH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、メシレートを赤色油状物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。このメシレートを、DMSO(10 mL)に溶解して、この溶液にKCN(3.04 g,46.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、4時間60℃に加熱した。反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17D(黄色の固形物,3.00 g,9.03 mmol,58%収率)を得た。LC−MS分析.C9H5BrF3N3についての計算値 292.06,実測値[M+H]291.0,293.0.
17E.メチル 2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
MeOH/CH2Cl2/MeOAc中の3M HCl溶液(160 mL)を、下記のとおりに製造した:AcCl(40 mL)を、CH2Cl2(40 mL)およびMeOH(80 mL)の混合液に、0℃で滴加した。混合液を、60分間室温まで昇温させて、次いでこの反応のために使用した。上記溶液を、17D(3.00 g,9.03 mmol)に加えて、得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17E(無色の油状物,2.02 g,5.53 mmol,61%収率)を得た。LC−MS分析.C13H12BrF3N2についての計算値O2 365.15,実測値[M+H]365.0,367.0.
MeOH/CH2Cl2/MeOAc中の3M HCl溶液(160 mL)を、下記のとおりに製造した:AcCl(40 mL)を、CH2Cl2(40 mL)およびMeOH(80 mL)の混合液に、0℃で滴加した。混合液を、60分間室温まで昇温させて、次いでこの反応のために使用した。上記溶液を、17D(3.00 g,9.03 mmol)に加えて、得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17E(無色の油状物,2.02 g,5.53 mmol,61%収率)を得た。LC−MS分析.C13H12BrF3N2についての計算値O2 365.15,実測値[M+H]365.0,367.0.
17F.2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−カルボン酸:
2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(1.04 g,6.14 mmol)、4−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.2 g,5.6 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.80 g,5.58 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.129 g,0.112 mmol)、およびNa2CO3(2.37 g,22.3 mmol)を、超音波用のチューブ内に集めて、脱気した水(11.2 mL)を加えた。このバイアルを、密封して、130℃で20分間超音波処理した。この反応混合液を、EtOAc/水で希釈して、1N HCl(水溶液)を用いてpH1まで酸性化した。層を分離して、水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、17F(淡黄色の固形物,1.33 g,5.11 mmol,92%収率)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC−MS分析.C15H13FO3についての計算値 260.26,実測値[M+H]261.0.
2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(1.04 g,6.14 mmol)、4−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.2 g,5.6 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.80 g,5.58 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.129 g,0.112 mmol)、およびNa2CO3(2.37 g,22.3 mmol)を、超音波用のチューブ内に集めて、脱気した水(11.2 mL)を加えた。このバイアルを、密封して、130℃で20分間超音波処理した。この反応混合液を、EtOAc/水で希釈して、1N HCl(水溶液)を用いてpH1まで酸性化した。層を分離して、水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、17F(淡黄色の固形物,1.33 g,5.11 mmol,92%収率)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC−MS分析.C15H13FO3についての計算値 260.26,実測値[M+H]261.0.
17G.(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メタノール:
17F(3.066 g,11.78 mmol)を、THF(50 mL)中に溶解して、0℃に冷却した。LAH(0.984 g,25.9 mmol)を、数回に分けて加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、1時間攪拌した。反応混合液を、0℃に再度冷却して、水(0.98 mL)、15% NaOH水溶液(0.98 mL)および水(2.9 mL)を順に加えてクエンチした。この反応混合液を、室温まで昇温させて、30分間攪拌した。固形物を、濾去して、有機層を乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17G(無色の油状物,2.57 g,10.4 mmol,89%収率)を得た。LC−MS分析.C15H15FO2についての計算値 246.28,実測値[M−OH]229.0.
17F(3.066 g,11.78 mmol)を、THF(50 mL)中に溶解して、0℃に冷却した。LAH(0.984 g,25.9 mmol)を、数回に分けて加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、1時間攪拌した。反応混合液を、0℃に再度冷却して、水(0.98 mL)、15% NaOH水溶液(0.98 mL)および水(2.9 mL)を順に加えてクエンチした。この反応混合液を、室温まで昇温させて、30分間攪拌した。固形物を、濾去して、有機層を乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17G(無色の油状物,2.57 g,10.4 mmol,89%収率)を得た。LC−MS分析.C15H15FO2についての計算値 246.28,実測値[M−OH]229.0.
17H.4'−(ブロモメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−3'−メチルビフェニル:
臭化リチウム(1.06 g,12.2 mmol)を、乾燥THF(12.2 mL)に加えて、溶解するまで10分間攪拌した。この溶液を、17G(0.300 g,1.22 mmol)およびNEt3(0.85 mL,6.1 mmol)を入れたフラスコをカニューレーにより連結させて加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、MsCl(0.24 mL,3.1 mmol)を滴加した。反応混合液を、0℃で、1.5時間攪拌した。この反応混合液を、ヘキサンで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17H(白色の固形物,0.333 g,1.08 mmol,89%収率)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.32-7.43(3 H, m), 7.06(1 H, dd, J=9.85, 9.09 Hz), 6.93(1 H, dd, J=6.32, 3.03 Hz), 6.83(1 H, dt, J=8.84, 3.41 Hz), 4.57(2 H, s), 3.82(3 H, s), 2.48(3 H, s).
臭化リチウム(1.06 g,12.2 mmol)を、乾燥THF(12.2 mL)に加えて、溶解するまで10分間攪拌した。この溶液を、17G(0.300 g,1.22 mmol)およびNEt3(0.85 mL,6.1 mmol)を入れたフラスコをカニューレーにより連結させて加えた。反応混合液を、0℃に冷却して、MsCl(0.24 mL,3.1 mmol)を滴加した。反応混合液を、0℃で、1.5時間攪拌した。この反応混合液を、ヘキサンで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17H(白色の固形物,0.333 g,1.08 mmol,89%収率)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.32-7.43(3 H, m), 7.06(1 H, dd, J=9.85, 9.09 Hz), 6.93(1 H, dd, J=6.32, 3.03 Hz), 6.83(1 H, dt, J=8.84, 3.41 Hz), 4.57(2 H, s), 3.82(3 H, s), 2.48(3 H, s).
17I.メチル 2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
オーブン乾燥済みのフラスコに、THF(1.0 mL)中の亜鉛粉末(98 mg,1.5 mmol)を入れて、アルゴンでパージして(3x)、次いでこのフラスコに二臭化エチレン(3.4 μl,0.040 mmol)およびTMS−Cl(2.6 μl,0.020 mmol)を加えた。得られる混合液を、65℃に20分間加熱した。周囲温度でこの混合液に、THF(2.0 mL)中の17H(308 mg,0.996 mmol)を滴加した。得られる混合液を、65℃で2時間攪拌した。17E(200 mg,0.548 mmol)およびPd(PPh3)4(63 mg,0.055 mmol)の入ったフラスコを、アルゴンでパージした(3x)。次いで、フラスコに、THF(1.5 ml)を加えて、この溶液を、65℃で有機亜鉛溶液に滴加した。得られる混合液を、80℃に1時間加熱して、次いで終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、EtOAc(3x)およびCH2Cl2(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17I(黄色の固形物,203 mg,0.383 mmol,70%収率)を得た。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.51,実測値[M+H]515.1.
オーブン乾燥済みのフラスコに、THF(1.0 mL)中の亜鉛粉末(98 mg,1.5 mmol)を入れて、アルゴンでパージして(3x)、次いでこのフラスコに二臭化エチレン(3.4 μl,0.040 mmol)およびTMS−Cl(2.6 μl,0.020 mmol)を加えた。得られる混合液を、65℃に20分間加熱した。周囲温度でこの混合液に、THF(2.0 mL)中の17H(308 mg,0.996 mmol)を滴加した。得られる混合液を、65℃で2時間攪拌した。17E(200 mg,0.548 mmol)およびPd(PPh3)4(63 mg,0.055 mmol)の入ったフラスコを、アルゴンでパージした(3x)。次いで、フラスコに、THF(1.5 ml)を加えて、この溶液を、65℃で有機亜鉛溶液に滴加した。得られる混合液を、80℃に1時間加熱して、次いで終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、EtOAc(3x)およびCH2Cl2(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17I(黄色の固形物,203 mg,0.383 mmol,70%収率)を得た。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.51,実測値[M+H]515.1.
実施例17,異性体1および異性体2:
THF(4.0 mL)中の17I(203 mg,0.395 mmol)の溶液に、LiOH(18.9 mg,0.789 mmol)/水(4 mL)を加えた。得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、1N HCl水溶液を加えてpH〜2に調整して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、濃縮して、RP−分取HPLCにより精製して、ラセミ生成物(155 mg)を得た。このエナンチオマーを、キラル分取SFCにより分割して、実施例17,異性体1および異性体2を、単一のエナンチオマーとして得た。実施例17,異性体1(白色の固形物,70 mg,0.137 mmol,35%収率)。LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.06(m, 3H), 7.07-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.36(dd, J = 16.6, 12.4 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.51(dd, J = 16.3, 10.2 Hz, 1H), 2.29(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:98%. hGPR40 EC50=150 nM. 実施例17,異性体2(白色の固形物,69 mg,0.136 mmol,35%収率)。LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.06(m, 3H), 7.07-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.36(dd, J = 16.6, 12.4 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.51(dd, J = 16.3, 10.2 Hz, 1H), 2.29(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:99%. hGPR40 EC50=90 nM.
THF(4.0 mL)中の17I(203 mg,0.395 mmol)の溶液に、LiOH(18.9 mg,0.789 mmol)/水(4 mL)を加えた。得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、1N HCl水溶液を加えてpH〜2に調整して、CH2Cl2で抽出した。有機性抽出物を合わせて、濃縮して、RP−分取HPLCにより精製して、ラセミ生成物(155 mg)を得た。このエナンチオマーを、キラル分取SFCにより分割して、実施例17,異性体1および異性体2を、単一のエナンチオマーとして得た。実施例17,異性体1(白色の固形物,70 mg,0.137 mmol,35%収率)。LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.06(m, 3H), 7.07-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.36(dd, J = 16.6, 12.4 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.51(dd, J = 16.3, 10.2 Hz, 1H), 2.29(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:98%. hGPR40 EC50=150 nM. 実施例17,異性体2(白色の固形物,69 mg,0.136 mmol,35%収率)。LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.06(m, 3H), 7.07-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.36(dd, J = 16.6, 12.4 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.51(dd, J = 16.3, 10.2 Hz, 1H), 2.29(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:99%. hGPR40 EC50=90 nM.
実施例18
2−(1−(4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例18(白色の固形物,5 mg)を、実施例17の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C20H18BrF3N2O2についての計算値 455.27,実測値[M+H]454.9,456.9. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.46-3.32(m, 1H), 2.95(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.35(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.7分,HI:99%. hGPR40 EC50=455 nM.
2−(1−(4−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例18(白色の固形物,5 mg)を、実施例17の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C20H18BrF3N2O2についての計算値 455.27,実測値[M+H]454.9,456.9. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.88-4.81(m, 1H), 3.84(s, 2H), 3.46-3.32(m, 1H), 2.95(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.35(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.7分,HI:99%. hGPR40 EC50=455 nM.
実施例19,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2',3−ジフルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例19,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例19,異性体1(白色の固形物,41 mg)。LC−MS分析.C26H21F5N2O3についての計算値 504.45,実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.25(s, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.93-4.79(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.6, 12.5 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:96%. hGPR40 EC50=580 nM. 実施例19,異性体2(白色の固形物,43 mg).LC−MS分析.C26H21F5N2O3についての計算値 504.45,実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.25(s, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.93-4.79(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.6, 12.5 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=90 nM.
2−(1−(4−((2',3−ジフルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例19,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例19,異性体1(白色の固形物,41 mg)。LC−MS分析.C26H21F5N2O3についての計算値 504.45,実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.25(s, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.93-4.79(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.6, 12.5 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:96%. hGPR40 EC50=580 nM. 実施例19,異性体2(白色の固形物,43 mg).LC−MS分析.C26H21F5N2O3についての計算値 504.45,実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.25(s, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.93-4.79(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.6, 12.5 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=12.9分,HI:99%. hGPR40 EC50=90 nM.
実施例20,異性体1
2−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
および
実施例20,異性体2
(R)−2−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例20,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例20,異性体1(白色の固形物,43 mg)。LC−MS分析.C26H21ClF4N2O3についての計算値 520.91,実測値[M+H]521.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.57(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.11-7.01(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.94-4.78(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 15.9, 11.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.6 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:96%. hGPR40 EC50=470 nM. 実施例20,異性体2(白色の固形物,50 mg).LC−MS分析.C26H21ClF4N2O3についての計算値 520.91,実測値[M+H]521.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.57(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.11-7.01(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.94-4.78(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 15.9, 11.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.6 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:97%. hGPR40 EC50=50 nM.
2−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例20,異性体2
(R)−2−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例20,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例20,異性体1(白色の固形物,43 mg)。LC−MS分析.C26H21ClF4N2O3についての計算値 520.91,実測値[M+H]521.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.57(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.11-7.01(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.94-4.78(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 15.9, 11.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.6 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:96%. hGPR40 EC50=470 nM. 実施例20,異性体2(白色の固形物,50 mg).LC−MS分析.C26H21ClF4N2O3についての計算値 520.91,実測値[M+H]521.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.57(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.11-7.01(m, 3H), 6.90(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.94-4.78(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(dd, J = 15.9, 11.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 16.3 Hz, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.6 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:97%. hGPR40 EC50=50 nM.
実施例21,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2',3−ジフルオロ−5'−メトキシ−5−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例21,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例21,異性体1(白色の固形物,18 mg)。LC−MS分析.C27H23F5N2O3についての計算値 518.48,実測値[M+H]519.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.15(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06(dd, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.43-3.30(m, 1H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.50(dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.32(s, 2H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:95%. hGPR40 EC50=500 nM. 実施例21,異性体2(白色の固形物,20 mg).LC−MS分析.C27H23F5N2O3についての計算値 518.48,実測値[M+H]519.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.15(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06(dd, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.43-3.30(m, 1H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.50(dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.32(s, 2H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:95%. hGPR40 EC50=270 nM.
2−(1−(4−((2',3−ジフルオロ−5'−メトキシ−5−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例21,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例21,異性体1(白色の固形物,18 mg)。LC−MS分析.C27H23F5N2O3についての計算値 518.48,実測値[M+H]519.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.15(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06(dd, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.43-3.30(m, 1H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.50(dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.32(s, 2H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:95%. hGPR40 EC50=500 nM. 実施例21,異性体2(白色の固形物,20 mg).LC−MS分析.C27H23F5N2O3についての計算値 518.48,実測値[M+H]519.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.15(d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06(dd, J = 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.43-3.30(m, 1H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.50(dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.32(s, 2H). 分析HPLC(直交法):RT=13.2分,HI:95%. hGPR40 EC50=270 nM.
実施例22,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
22A.メチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
22A(130 mg,0.194 mmol,35%収率)を、実施例17の方法に従って、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンおよび17Eから製造した。LC−MS分析.C21H20BrF3N2O2についての計算値 469.30,実測値[M+H]469.0,471.0.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
22A.メチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
22A(130 mg,0.194 mmol,35%収率)を、実施例17の方法に従って、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンおよび17Eから製造した。LC−MS分析.C21H20BrF3N2O2についての計算値 469.30,実測値[M+H]469.0,471.0.
実施例22,異性体1および異性体2を、実施例9の方法に従って、22Aから製造した。実施例22,異性体1(白色の固形物,15 mg)。LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.03(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.95-4.77(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.48-3.33(m, 1H), 3.05-2.89(m, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.3分,HI:98%. hGPR40 EC50=770 nM. 実施例22,異性体2(白色の固形物,11 mg).LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500.49,実測値[M+H]501.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.03(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.74(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.95-4.77(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.48-3.33(m, 1H), 3.05-2.89(m, 2H), 2.53(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.17(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.3分,HI:98%. hGPR40 EC50=350 nM.
実施例23
2−(1−(4−((2'−クロロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例23(白色の固形物,17 mg)を、実施例22の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H24ClF3N2O3についての計算値 516.95,実測値[M+H]517.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.33(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11-7.02(m, 5H), 6.83(dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.93-4.78(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.47-3.32(m, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.10(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=350 nM.
2−(1−(4−((2'−クロロ−5'−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例24
2−(1−(4−((2'−フルオロ−2−メチル−5'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例24(淡黄色の固形物,5 mg)を、実施例22の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21F7N2O2についての計算値 538.46,実測値[M+H]539.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.64-7.58(m, 1H), 7.53(dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90-4.81(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.45-3.34(m, 1H), 3.02-2.92(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.15(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.6分,HI:91%. hGPR40 EC50=570 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−2−メチル−5'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例24(淡黄色の固形物,5 mg)を、実施例22の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21F7N2O2についての計算値 538.46,実測値[M+H]539.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.64-7.58(m, 1H), 7.53(dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90-4.81(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.45-3.34(m, 1H), 3.02-2.92(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.15(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.6分,HI:91%. hGPR40 EC50=570 nM.
実施例25
2−(1−(4−((2'−クロロ−2−メチル−5'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例25(白色の固形物,2 mg)を、実施例22の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21ClF6N2O3についての計算値 570.92,実測値[M+H]571. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 6H), 4.94-4.77(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.02-2.91(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.08(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=14.1分,HI:98%. hGPR40 EC50=280 nM.
2−(1−(4−((2'−クロロ−2−メチル−5'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例25(白色の固形物,2 mg)を、実施例22の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21ClF6N2O3についての計算値 570.92,実測値[M+H]571. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 6H), 4.94-4.77(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.02-2.91(m, 2H), 2.54(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.08(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=14.1分,HI:98%. hGPR40 EC50=280 nM.
実施例26,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
26A.メチル 2−(1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
26A(1.63 g,3.84 mmol,64%収率)を、実施例17の方法に従って、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メチルベンゼンおよび17Eから製造した。LC−MS分析.C21H20ClF3N2O2についての計算値 424.84,実測値[M+H]425.0.
26B.メチル 2−(1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
ジオキサン(6 mL)および水(0.6 mL)中の26A(300 mg,0.706 mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(215 mg,1.41 mmol)、SPhos(232 mg,0.565 mmol)、K3PO4(320 mg,1.836 mmol)およびPd(OAc)2(63 mg,0.282 mmol)の混合液を、アルゴンでパージして、次いで100℃に終夜加熱した。反応混合液を、濾過して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、26B(黄色の油状物,274 mg,0.552 mmol,78%収率)を得た。LC−MS分析.C28H27F3N2O3についての計算値 496.52,実測値[M+H]497.2.
2−(1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
26A.メチル 2−(1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
26A(1.63 g,3.84 mmol,64%収率)を、実施例17の方法に従って、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メチルベンゼンおよび17Eから製造した。LC−MS分析.C21H20ClF3N2O2についての計算値 424.84,実測値[M+H]425.0.
26B.メチル 2−(1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
ジオキサン(6 mL)および水(0.6 mL)中の26A(300 mg,0.706 mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(215 mg,1.41 mmol)、SPhos(232 mg,0.565 mmol)、K3PO4(320 mg,1.836 mmol)およびPd(OAc)2(63 mg,0.282 mmol)の混合液を、アルゴンでパージして、次いで100℃に終夜加熱した。反応混合液を、濾過して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、26B(黄色の油状物,274 mg,0.552 mmol,78%収率)を得た。LC−MS分析.C28H27F3N2O3についての計算値 496.52,実測値[M+H]497.2.
実施例26,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして、26Bから製造した。実施例26,異性体1(淡黄色の固形物,91 mg)。LC−MS分析.C27H25F3N2O3についての計算値 482.5,実測値[M+H]483.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.39(s, 1H), 7.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(m, 3H), 7.04(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.91-4.76(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.39(dd, J = 17.7, 11.3 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.6, 10.1 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:98%. hGPR40 EC50=330 nM. 実施例26,異性体2(白色の固形物,91 mg).LC−MS分析.C27H25F3N2O3についての計算値 482.5,実測値[M+H]483.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.39(s, 1H), 7.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(m, 3H), 7.04(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.91-4.76(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.39(dd, J = 17.7, 11.3 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 16.6, 10.1 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=120 nM.
実施例27,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例27,異性体1および異性体2を、実施例26の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例27,異性体1(白色の固形物,94 mg)。LC−MS分析.C26H23F4N3O3についての計算値 501.48,実測値[M+H]502.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91-4.78(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.0分,HI:99%. hGPR40 EC50=360 nM. 実施例27,異性体2(白色の固形物,95 mg).LC−MS分析.C26H23F4N3O3についての計算値 501.48,実測値[M+H]502.3. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91-4.78(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:99%. hGPR40 EC50=150 nM.
2−(1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例27,異性体1および異性体2を、実施例26の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例27,異性体1(白色の固形物,94 mg)。LC−MS分析.C26H23F4N3O3についての計算値 501.48,実測値[M+H]502.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91-4.78(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.0分,HI:99%. hGPR40 EC50=360 nM. 実施例27,異性体2(白色の固形物,95 mg).LC−MS分析.C26H23F4N3O3についての計算値 501.48,実測値[M+H]502.3. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91-4.78(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.39(dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 2H), 2.52(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.1分,HI:99%. hGPR40 EC50=150 nM.
実施例28,異性体1
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例28,異性体1(白色の固形物,28 mg)を、(E)−メチル ブタ−2−エノエートを、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエートの代わりに使用したこと以外は実施例46の方法に従って、一つのエナンチオマーとして製造した。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.2. 1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09-7.01(m, 3H), 6.94(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.44(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.24(broad s, 1H), 2.88(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 6.6 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.4分,HI:99%. 分析HPLC(直交法):RT=14.3分,HI:100%. hGPR40 EC50=710 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例28,異性体1(白色の固形物,28 mg)を、(E)−メチル ブタ−2−エノエートを、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエートの代わりに使用したこと以外は実施例46の方法に従って、一つのエナンチオマーとして製造した。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.2. 1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09-7.01(m, 3H), 6.94(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.44(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.24(broad s, 1H), 2.88(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 6.6 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.4分,HI:99%. 分析HPLC(直交法):RT=14.3分,HI:100%. hGPR40 EC50=710 nM.
実施例28,異性体2
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
28A.(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール:
THF(800 mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(40.0 g,186 mmol)の溶液に、0℃で、THF(558 mL,558 mmol)中のBH3・THFの1M 溶液を加えた。反応混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、1N HCl水溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、28A(37.8 g,186 mmol,100%収率)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.29-7.36(m, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 4.66(d, J=5.77 Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
28A.(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール:
THF(800 mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(40.0 g,186 mmol)の溶液に、0℃で、THF(558 mL,558 mmol)中のBH3・THFの1M 溶液を加えた。反応混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、1N HCl水溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、28A(37.8 g,186 mmol,100%収率)を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.29-7.36(m, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 4.66(d, J=5.77 Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
28B.4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド:
CH2Cl2(150 mL)中の塩化オキサリル(249 mL,497 mmol)の溶液に、−78℃で、アルゴン下において、排気ニードルをつけた状態でCH2Cl2(75 mL)中のDMSO(42.4 mL,597 mmol)溶液を加えた(注:ガスが発生するので、ゆっくりと加える必要がある)。添加後に、排気ニードルを取り外した。反応混合液を、−78℃で、アルゴン下において30分間攪拌した。次いで、CH2Cl2(203 mL)中の28A(20.0 g,99.0 mmol)の溶液を加えた。得られる溶液を、−78℃で30分間攪拌して、次いでTEA(166 mL,1190 mmol)を滴加した。反応混合液を、室温に昇温させて、12時間攪拌した。反応混合液を、水(20 mL)およびCH2Cl2(30 mL)で希釈した。層を分離して、水層を、CH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28B(15.4 g,78 mmol,78%収率)を黄色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.22(s, 1H), 7.66(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 2.65(s, 3H).
CH2Cl2(150 mL)中の塩化オキサリル(249 mL,497 mmol)の溶液に、−78℃で、アルゴン下において、排気ニードルをつけた状態でCH2Cl2(75 mL)中のDMSO(42.4 mL,597 mmol)溶液を加えた(注:ガスが発生するので、ゆっくりと加える必要がある)。添加後に、排気ニードルを取り外した。反応混合液を、−78℃で、アルゴン下において30分間攪拌した。次いで、CH2Cl2(203 mL)中の28A(20.0 g,99.0 mmol)の溶液を加えた。得られる溶液を、−78℃で30分間攪拌して、次いでTEA(166 mL,1190 mmol)を滴加した。反応混合液を、室温に昇温させて、12時間攪拌した。反応混合液を、水(20 mL)およびCH2Cl2(30 mL)で希釈した。層を分離して、水層を、CH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28B(15.4 g,78 mmol,78%収率)を黄色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.22(s, 1H), 7.66(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 2.65(s, 3H).
28C.2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−カルバルデヒド:
THF(250 mL)中の28B(18 g,86 mmol)の溶液に、(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(15 g,90 mmol)および2M K2CO3水溶液(193 mL,387 mmol)を加えた。反応混合液を、5分間窒素でパージして、次いでPd(Ph3P)4(3.57 g,3.09 mmol)を加えた。反応混合液を、66℃で3時間攪拌して、次いで室温に冷却した。層を分離した。水層を、EtOAc(800 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン、飽和NaH2PO4水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、橙色の沈殿物を含む油状物を得た。この物質を、EtOAcで希釈して、沈殿物を、濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28C(17 g,71 mmol,83%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析.C15H13FO2についての計算値 244.26,実測値[M+H]245.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.3(s, 1H), 7.87(d, J = 8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.10(dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.88(dt, J = 8.8, 3.4, 1H), 3.84(s, 3H), 2.73(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 192.1, 155.7, 154.0(d, JC-F= 240.1 Hz), 140.9, 140.5, 133.1, 132.1, 132.1, 132.0, 128.1(d, JC-F = 14.8 Hz), 126.8, 126.7, 116.7(d, JC-F = 24.5 Hz), 115.2(d, JC-F = 2.2 Hz), 114.6(d, JC-F = 8 Hz), 55.7, 19.5.
THF(250 mL)中の28B(18 g,86 mmol)の溶液に、(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(15 g,90 mmol)および2M K2CO3水溶液(193 mL,387 mmol)を加えた。反応混合液を、5分間窒素でパージして、次いでPd(Ph3P)4(3.57 g,3.09 mmol)を加えた。反応混合液を、66℃で3時間攪拌して、次いで室温に冷却した。層を分離した。水層を、EtOAc(800 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン、飽和NaH2PO4水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、橙色の沈殿物を含む油状物を得た。この物質を、EtOAcで希釈して、沈殿物を、濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28C(17 g,71 mmol,83%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析.C15H13FO2についての計算値 244.26,実測値[M+H]245.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.3(s, 1H), 7.87(d, J = 8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.10(dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.88(dt, J = 8.8, 3.4, 1H), 3.84(s, 3H), 2.73(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 192.1, 155.7, 154.0(d, JC-F= 240.1 Hz), 140.9, 140.5, 133.1, 132.1, 132.1, 132.0, 128.1(d, JC-F = 14.8 Hz), 126.8, 126.7, 116.7(d, JC-F = 24.5 Hz), 115.2(d, JC-F = 2.2 Hz), 114.6(d, JC-F = 8 Hz), 55.7, 19.5.
28D.2−フルオロ−4'−(4−ヨードベンジル)−5−メトキシ−3'−メチルビフェニル:
還流コンデンサを備えた2L丸底フラスコに、28C(37.6 g,154 mmol)、1,4−ジオキサン(600 mL)および4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(28.7 g,154 mmol)を加えた。得られる溶液を、80℃に20分間加熱した。加熱を停止して、(4−ヨードフェニル)ボロン酸(38.1 g,154 mmol)およびK2CO3(25.5 g,185 mmol)を加えた。反応混合液を、次いで90℃に80分間に加熱して、白色懸濁液を得た。該反応混合液を、室温に冷却して、冷蔵庫内で終夜保存した。該反応混合液を、EtOAcおよび水で希釈して、層を分離した。水層を、EtOAc(2 x 1.5 L)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。室温で攪拌した後に、該残留4−ヨードフェニルボロン酸が、白色結晶として沈殿した。該白色の固形物を、濾去して、EtOAcで洗浄した。該濾液を、濃縮した。この濾過と濃縮を繰り返した(3x)。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28D(34.4 g,80.0 mmol,52%収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58-7.65(m, 2H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 6.90-6.97(m, 3H), 6.82(dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.29(s, 3H).
還流コンデンサを備えた2L丸底フラスコに、28C(37.6 g,154 mmol)、1,4−ジオキサン(600 mL)および4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド(28.7 g,154 mmol)を加えた。得られる溶液を、80℃に20分間加熱した。加熱を停止して、(4−ヨードフェニル)ボロン酸(38.1 g,154 mmol)およびK2CO3(25.5 g,185 mmol)を加えた。反応混合液を、次いで90℃に80分間に加熱して、白色懸濁液を得た。該反応混合液を、室温に冷却して、冷蔵庫内で終夜保存した。該反応混合液を、EtOAcおよび水で希釈して、層を分離した。水層を、EtOAc(2 x 1.5 L)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。室温で攪拌した後に、該残留4−ヨードフェニルボロン酸が、白色結晶として沈殿した。該白色の固形物を、濾去して、EtOAcで洗浄した。該濾液を、濃縮した。この濾過と濃縮を繰り返した(3x)。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28D(34.4 g,80.0 mmol,52%収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58-7.65(m, 2H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 6.90-6.97(m, 3H), 6.82(dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.29(s, 3H).
28E.ベンジル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート:
28D(8.50 g,19.7 mmol)、ベンジル ヒドラジンカルボキシレート(3.92 g,23.6 mmol)、Cs2CO3(9.30 g,28.5 mmol)、無水1,10−フェナントロリン(0.748 g,4.15 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.386 g,2.03 mmol)を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンを再度充填した。DMF(17 mL)を、アルゴン下にて加えて、この混合液を、アルゴンで5分間脱気した。この混合液を、攪拌して、80℃で加熱した。1時間40分後に、反応混合液を、室温に冷却して、EtOAc(200 mL)で希釈して、シリカゲルパッドを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯ぎ流して、濾液を合わせて、濯いで、濃縮した。残留物を、トルエンで共蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28E(8.15 g,17.0 mmol,86%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析.C29H27FN2O3についての計算値 470.54,実測値[M+H]471.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 9H), 7.18-7.10(m, 3H), 7.05(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.22(2, 2H), 4.52(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.30(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.1, 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.1 Hz), 140.6, 138.5, 137.3, 136.7, 136.0, 134.0, 130.7(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9, 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 128.8(2C), 128.5(2C), 128.2, 128.0(2C), 126.5(d, JC-F = 3.8 Hz), 128.4(2C), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3(d, JC-F = 3.8 Hz), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 68.0, 55.8, 38.6, 19.8. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −128.6.
28D(8.50 g,19.7 mmol)、ベンジル ヒドラジンカルボキシレート(3.92 g,23.6 mmol)、Cs2CO3(9.30 g,28.5 mmol)、無水1,10−フェナントロリン(0.748 g,4.15 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.386 g,2.03 mmol)を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンを再度充填した。DMF(17 mL)を、アルゴン下にて加えて、この混合液を、アルゴンで5分間脱気した。この混合液を、攪拌して、80℃で加熱した。1時間40分後に、反応混合液を、室温に冷却して、EtOAc(200 mL)で希釈して、シリカゲルパッドを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯ぎ流して、濾液を合わせて、濯いで、濃縮した。残留物を、トルエンで共蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28E(8.15 g,17.0 mmol,86%収率)を黄色の油状物として得た。LC−MS分析.C29H27FN2O3についての計算値 470.54,実測値[M+H]471.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 9H), 7.18-7.10(m, 3H), 7.05(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.22(2, 2H), 4.52(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.30(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.1, 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.1 Hz), 140.6, 138.5, 137.3, 136.7, 136.0, 134.0, 130.7(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9, 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 128.8(2C), 128.5(2C), 128.2, 128.0(2C), 126.5(d, JC-F = 3.8 Hz), 128.4(2C), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3(d, JC-F = 3.8 Hz), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 68.0, 55.8, 38.6, 19.8. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −128.6.
28F.ベンジル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ヒドラジンカルボキシレート:
CH2Cl2(49.0 mL)中の28E(10.0 g,21.3 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、TFAA(3.47 ml,24.9 mmol)およびi−PR2NEt(1.47 ml,8.50 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、30分間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。残留物を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28F(11.6 g,19.9 mmol,93%収率)を黄色のゴム状物として得た。LC−MS分析.C31H26F4N2O4についての計算値 566.543,実測値[M−H]− 565.4. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.71(s, 1H), 7.39-7.25(m, 9H), 7.18-7.13(m, 3H), 7.05(t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.28(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.5(q, JC-F= 38.0 Hz), 155.6, 154.1(d, JC-F = 239.1 Hz), 153.7, 140.0, 137.9, 137.8, 136.6, 135.1, 134.1, 130.8(2C), 130.0, 129.4(2C), 129.3(d, JC-F = 17.8 Hz), 128.5(2C), 128.3, 127.7, 126.6, 125.2(2C), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.5(q, JC-F = 290.9 Hz), 115.3, 113.6(d, JC-F = 7.5 Hz), 68.8, 55.7, 38.6, 19.7. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −74.8,−128.5.
CH2Cl2(49.0 mL)中の28E(10.0 g,21.3 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、TFAA(3.47 ml,24.9 mmol)およびi−PR2NEt(1.47 ml,8.50 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、30分間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。残留物を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28F(11.6 g,19.9 mmol,93%収率)を黄色のゴム状物として得た。LC−MS分析.C31H26F4N2O4についての計算値 566.543,実測値[M−H]− 565.4. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.71(s, 1H), 7.39-7.25(m, 9H), 7.18-7.13(m, 3H), 7.05(t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.28(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.5(q, JC-F= 38.0 Hz), 155.6, 154.1(d, JC-F = 239.1 Hz), 153.7, 140.0, 137.9, 137.8, 136.6, 135.1, 134.1, 130.8(2C), 130.0, 129.4(2C), 129.3(d, JC-F = 17.8 Hz), 128.5(2C), 128.3, 127.7, 126.6, 125.2(2C), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.5(q, JC-F = 290.9 Hz), 115.3, 113.6(d, JC-F = 7.5 Hz), 68.8, 55.7, 38.6, 19.7. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −74.8,−128.5.
28G.2,2,2−トリフルオロ−N'−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)アセトヒドラジド:
EtOAc(160 mL)中の28F(11.6 g,20.5 mmol)の攪拌した溶液に、Pd/C(5%無水ベース,Degussa type:50%水分含量,523 mg)を加えて、懸濁液を、2時間水素化した(1 atm,バルーン)。懸濁液を、Celiteを通して濾過して、このフィルターケーキをEtOAcで濯いだ。該濾液を濃縮した。EtOAc(160 mL)およびPd/C(5% 無水ベース,Degussa type:50%水分含量,400 mg)に溶解した該粗製物質を加えた。懸濁液を、さらに2時間45分間、水素化して、濾過して、濃縮して、粗生成物を提供した。
EtOAc(160 mL)中の28F(11.6 g,20.5 mmol)の攪拌した溶液に、Pd/C(5%無水ベース,Degussa type:50%水分含量,523 mg)を加えて、懸濁液を、2時間水素化した(1 atm,バルーン)。懸濁液を、Celiteを通して濾過して、このフィルターケーキをEtOAcで濯いだ。該濾液を濃縮した。EtOAc(160 mL)およびPd/C(5% 無水ベース,Degussa type:50%水分含量,400 mg)に溶解した該粗製物質を加えた。懸濁液を、さらに2時間45分間、水素化して、濾過して、濃縮して、粗生成物を提供した。
28Gを、さらなる精製なしに次の反応で使用した。LC−MS分析.C23H20F4N2O2についての計算値 432.41,実測値[M+H]433.0. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.04(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.83-6.77(m, 3H), 6.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.29(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 157.3(q, JC-F =37.7 Hz), 155.6, 154.2(d, JC-F = 240.9 Hz), 144.1, 138.8, 136.6, 134.1, 133.9, 130.7, 129.8, 129.7(2C), 129.4(d, JC-F = 15.2 Hz), 126.5, 116.5(d, JC-F = 25.3 Hz), 115.7(q, JC-F = 289.0 Hz), 115.3, 114.1(2C), 113.6(d, JC-F = 7.7 Hz), 55.8, 38.3, 19.7. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −74.9,−128.6.
28H.2,2,2−トリフルオロ−N'−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)アセトヒドラゾノイルクロリド:
0℃でEtOAc(58 mL)中の先の工程由来の28Gの攪拌した溶液に、アルゴン下において、PhSO2Cl(2.81 mL,21.9 mmol)に続いて、i−PR2NEt(3.80 mL,22.0 mmol)を滴加した。反応混合液を、室温までゆっくりと昇温させながら終夜攪拌した。反応混合液を、EtOAc/水で希釈して、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28H(7.77 g,16.7 mmol,2工程全体で82%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C23H19ClF4N2Oについての計算値 450.86,実測値[M−H]− 449.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.98(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.9 Hz), 139.8, 138.7, 136.7(2C), 134.7, 134.0, 130.8, 129.8(2C), 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.6, 118.5(q, JC-F = 271.9 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3, 114.1(2C), 113.6(d, JC-F = 7.7 Hz), 111.1(q, JC-F= 43.6 Hz), 55.8, 38.5, 19.8. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −67.6,−128.6.
0℃でEtOAc(58 mL)中の先の工程由来の28Gの攪拌した溶液に、アルゴン下において、PhSO2Cl(2.81 mL,21.9 mmol)に続いて、i−PR2NEt(3.80 mL,22.0 mmol)を滴加した。反応混合液を、室温までゆっくりと昇温させながら終夜攪拌した。反応混合液を、EtOAc/水で希釈して、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28H(7.77 g,16.7 mmol,2工程全体で82%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C23H19ClF4N2Oについての計算値 450.86,実測値[M−H]− 449.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.98(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 3H), 7.09-7.02(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.9 Hz), 139.8, 138.7, 136.7(2C), 134.7, 134.0, 130.8, 129.8(2C), 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.6, 118.5(q, JC-F = 271.9 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3, 114.1(2C), 113.6(d, JC-F = 7.7 Hz), 111.1(q, JC-F= 43.6 Hz), 55.8, 38.5, 19.8. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −67.6,−128.6.
28I.(S)−3−((4S,5R)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン:
ジオキサン(160 mL)中の28H(7.77 g,17.2 mmol)および(4S)−3−((2E)−2−ブテノイル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(4.58 g,19.8 mmol)の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンを用いて再度充填した。Ag2CO3(11.9 g,43.1 mmol)を、溶液に加えて、得られる懸濁液を、23時間50℃に加熱した。(S,E)−3−ブタ−2−エノイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(400 mg,1.73 mmol)を加えて、該反応を、55℃に18時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯いで、濾液を合わせて、濯いで、濃縮した。粗生成物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて精製した。シリカゲルカラム(330 g)には、CH2Cl2/ヘキサン(0%〜100%)のグラジエントを適用した。不純な画分を、同一溶媒系を用いて、330 g シリカゲルカラムを用いて再度精製した。残存する不純画分を、80 g シリカゲルカラムを用いて精製した。不純物不含画分を合わせて、濃縮して、28I(6.50 g,9.73 mmol,56%収率)を、無色の泡沫状物として得た。LC−MS分析.C36H31F4N3O4についての計算値 645.64,実測値[M+H]646.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 5H), 7.25(m, 2H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.96-6.91(m, 3H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.82(d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.40(dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.80(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.48(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 167.1, 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 153.9, 141.1, 139.8(q, JC-F = 36.9 Hz), 139.0, 137.7, 136.7, 133.9, 132.9, 130.7(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9, 129.8(2C), 129.6(d, JC-F = 15.3 Hz), 129.4(2C), 129.3, 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 125.8(2C), 120.8(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 24.2 Hz), 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 113.6(3C), 70.8, 68.9, 57.6, 55.8, 44.9, 38.4, 19.8, 17.4. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.6,−128.6.
ジオキサン(160 mL)中の28H(7.77 g,17.2 mmol)および(4S)−3−((2E)−2−ブテノイル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(4.58 g,19.8 mmol)の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンを用いて再度充填した。Ag2CO3(11.9 g,43.1 mmol)を、溶液に加えて、得られる懸濁液を、23時間50℃に加熱した。(S,E)−3−ブタ−2−エノイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(400 mg,1.73 mmol)を加えて、該反応を、55℃に18時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯いで、濾液を合わせて、濯いで、濃縮した。粗生成物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて精製した。シリカゲルカラム(330 g)には、CH2Cl2/ヘキサン(0%〜100%)のグラジエントを適用した。不純な画分を、同一溶媒系を用いて、330 g シリカゲルカラムを用いて再度精製した。残存する不純画分を、80 g シリカゲルカラムを用いて精製した。不純物不含画分を合わせて、濃縮して、28I(6.50 g,9.73 mmol,56%収率)を、無色の泡沫状物として得た。LC−MS分析.C36H31F4N3O4についての計算値 645.64,実測値[M+H]646.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 5H), 7.25(m, 2H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.96-6.91(m, 3H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 5.82(d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.40(dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.80(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.48(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 167.1, 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 153.9, 141.1, 139.8(q, JC-F = 36.9 Hz), 139.0, 137.7, 136.7, 133.9, 132.9, 130.7(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9, 129.8(2C), 129.6(d, JC-F = 15.3 Hz), 129.4(2C), 129.3, 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 125.8(2C), 120.8(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 24.2 Hz), 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 113.6(3C), 70.8, 68.9, 57.6, 55.8, 44.9, 38.4, 19.8, 17.4. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.6,−128.6.
28J.((4S,5R)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール:
THF(200 mL)中の28I(6.28 g,9.72 mmol)の溶液に、室温で、水(40.0 mL)中のNaBH4(2.22 g,58.3 mmol)の溶液を加えた。反応混合液を、1.5時間室温で攪拌した。反応混合液を、0℃に冷却して、この反応を、10% KHSO4水溶液(100 mL)でクエンチした。得られる混合水溶液を、0.5時間攪拌した。混合液を、CH2Cl2で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28J(4.07 g,8.37 mmol,86%収率)を、白色泡沫状物として得た。LC−MS分析.C27H26F4N2O2についての計算値 486.50,実測値[M+H]487.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-7.12(m, 5H), 6.93(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.88(dt, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.52(dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.8(q, JC-F = 36.9 Hz), 141.6, 138.9, 136.6, 133.9, 133.1, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.8, 129.7(2C), 129.5(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.3(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.4(d, JC-F = 2.5 Hz), 114.5(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 70.6, 61.1, 55.8, 42.0, 38.4, 19.8, 17.9. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.6,−128.6.
THF(200 mL)中の28I(6.28 g,9.72 mmol)の溶液に、室温で、水(40.0 mL)中のNaBH4(2.22 g,58.3 mmol)の溶液を加えた。反応混合液を、1.5時間室温で攪拌した。反応混合液を、0℃に冷却して、この反応を、10% KHSO4水溶液(100 mL)でクエンチした。得られる混合水溶液を、0.5時間攪拌した。混合液を、CH2Cl2で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28J(4.07 g,8.37 mmol,86%収率)を、白色泡沫状物として得た。LC−MS分析.C27H26F4N2O2についての計算値 486.50,実測値[M+H]487.1. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.34(s, 1H), 7.32(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-7.12(m, 5H), 6.93(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.88(dt, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.52(dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 156.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.8(q, JC-F = 36.9 Hz), 141.6, 138.9, 136.6, 133.9, 133.1, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.8, 129.7(2C), 129.5(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.3(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.4(d, JC-F = 2.5 Hz), 114.5(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 70.6, 61.1, 55.8, 42.0, 38.4, 19.8, 17.9. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.6,−128.6.
28K.((4S,5R)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル メタンスルホネート:
CH2Cl2(83.7 mL)中の28J(4.07 g,8.37 mmol)およびMsCl(0.971 mL,12.6 mmol)の溶液に、0℃でTEA(2.33 mL,16.7 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で30分間攪拌し、室温で2.5時間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、EtOAc/水で希釈して、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28K(4.47 g,7.91 mmol,95%収率)を無色のゴム状物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.01(m, 6H), 6.93(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.42(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.36(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.1 Hz), 141.3(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.5, 138.9, 136.6, 133.9, 133.5, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9(2C), 129.8, 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.1(q, JC-F = 270.1 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3(d, JC-F = 2.5 Hz), 114.3(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 67.1, 66.0, 55.8, 42.6, 38.3, 37.6, 19.7, 17.9. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.4,−128.6.
CH2Cl2(83.7 mL)中の28J(4.07 g,8.37 mmol)およびMsCl(0.971 mL,12.6 mmol)の溶液に、0℃でTEA(2.33 mL,16.7 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で30分間攪拌し、室温で2.5時間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、EtOAc/水で希釈して、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28K(4.47 g,7.91 mmol,95%収率)を無色のゴム状物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.01(m, 6H), 6.93(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.40(dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.42(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.36(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 239.1 Hz), 141.3(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.5, 138.9, 136.6, 133.9, 133.5, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.9(2C), 129.8, 129.4(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.1(q, JC-F = 270.1 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.3(d, JC-F = 2.5 Hz), 114.3(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 67.1, 66.0, 55.8, 42.6, 38.3, 37.6, 19.7, 17.9. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.4,−128.6.
28L.2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
DMSO(26 mL)中の28K(4.37 g,7.73 mmol)の溶液に、KCN(0.665 g,9.90 mmol)を加えた。反応混合液を、1.3時間60℃に加熱した。別のKCN(0.300 g,4.61 mmol)を加えた。反応混合液を、60℃で4.5時間攪拌した。反応混合液を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28L(3.27 g,6.60 mmol,85%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C28H25F4N3Oについての計算値 495.51,実測値[M+H]496.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 3H), 7.09-7.00(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.28(dt, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.80(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 17.0, 9.3 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.40(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.4(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.0, 138.6, 136.6, 134.2, 134.0, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 130.0(2C), 129.8, 129.4(d, JC-F = 14.0 Hz), 126.6(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.0(q, JC-F = 268.3 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.8, 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 114.9(2C), 113.6(d, JC-F = 8.9 Hz), 65.0, 55.8, 44.9, 38.4, 19.8(2C), 17.6. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.5,−128.6.
DMSO(26 mL)中の28K(4.37 g,7.73 mmol)の溶液に、KCN(0.665 g,9.90 mmol)を加えた。反応混合液を、1.3時間60℃に加熱した。別のKCN(0.300 g,4.61 mmol)を加えた。反応混合液を、60℃で4.5時間攪拌した。反応混合液を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28L(3.27 g,6.60 mmol,85%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C28H25F4N3Oについての計算値 495.51,実測値[M+H]496.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 3H), 7.09-7.00(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.28(dt, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.80(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 17.0, 9.3 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.40(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.4(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.0, 138.6, 136.6, 134.2, 134.0, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 130.0(2C), 129.8, 129.4(d, JC-F = 14.0 Hz), 126.6(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.0(q, JC-F = 268.3 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.8, 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 114.9(2C), 113.6(d, JC-F = 8.9 Hz), 65.0, 55.8, 44.9, 38.4, 19.8(2C), 17.6. 19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ −63.5,−128.6.
28M.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
28L(3.26 g,6.58 mmol)を、MeOH/CH2Cl2/MeOAc [230 mL,AcCl(47.5 mL)を、0℃で、3/2 CHCl2/MeOH溶液(182.5 mL)に加えて、次いで室温で30分間攪拌して調製した]中の〜3M HCl溶液に溶解した。この反応混合液を、室温で22時間攪拌して、35℃に3時間加熱した。反応混合液を、濃縮して、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28M(2.77 g,5.24 mmol,80%収率)を、無色のゴム状物として得た。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-7.11(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.84(dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 170.8, 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.1(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.3, 138.9, 136.6, 133.9, 133.0, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.83(2C), 129.79, 129.5(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.5(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 114.4(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 65.2, 55.8, 52.0, 45.3, 38.4, 34.9, 19.8, 17.8. 19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -63.3, -128.6.
28L(3.26 g,6.58 mmol)を、MeOH/CH2Cl2/MeOAc [230 mL,AcCl(47.5 mL)を、0℃で、3/2 CHCl2/MeOH溶液(182.5 mL)に加えて、次いで室温で30分間攪拌して調製した]中の〜3M HCl溶液に溶解した。この反応混合液を、室温で22時間攪拌して、35℃に3時間加熱した。反応混合液を、濃縮して、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28M(2.77 g,5.24 mmol,80%収率)を、無色のゴム状物として得た。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-7.11(m, 3H), 6.93(dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.84(dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 170.8, 155.7, 154.2(d, JC-F = 240.3 Hz), 141.1(q, JC-F = 36.9 Hz), 140.3, 138.9, 136.6, 133.9, 133.0, 130.8(d, JC-F = 2.5 Hz), 129.83(2C), 129.79, 129.5(d, JC-F = 15.3 Hz), 126.5(d, JC-F = 2.5 Hz), 121.5(q, JC-F = 269.6 Hz), 116.5(d, JC-F = 25.4 Hz), 115.4(d, JC-F = 3.8 Hz), 114.4(2C), 113.6(d, JC-F = 7.6 Hz), 65.2, 55.8, 52.0, 45.3, 38.4, 34.9, 19.8, 17.8. 19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -63.3, -128.6.
実施例28,異性体2:
THF(134 mL)および水(13.4 mL)中の28M(3.26 g,6.17 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M LiOH水溶液(13.6 mL,13.6 mmol)を滴加した。室温で3.5時間攪拌した後に、THFをエバポレートして、この反応混合液を、水(150 mL)およびヘキサン(600 mL)の間に分配した。層を分離して、有機層を、0.5N LiOH(2 x 40 mL)で抽出した。水層を合わせて、0℃に冷却して、3M HCl水溶液を加えて、pH<7に酸性化して、次いでEtOAc(3 x 400 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥(MgSO4)させて、濃縮して、真空下で乾燥させて、無色の泡沫状物を得た。この泡沫状物を、EtOAc(200 mL)に溶解して、1N HCl水溶液(50 mL)およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮して、実施例28,異性体2(3.03 g,5.77 mmol,94%収率)を、オフホワイトの泡沫状物として得た。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.51,実測値[M+H]514.9. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2)δ 7.39(s, 1H), 7.36(dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.86(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.49(dt, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.34-3.23(m, 1H), 2.93(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.38(d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(126 MHz,CD2Cl2)δ 175.5, 156.5, 154.7(d, J = 239.3 Hz), 141.6(q, J = 35.8 Hz), 140.9, 139.8, 137.3, 134.4, 133.9, 131.3(d, J = 3.5 Hz), 130.4(3C), 130.0(d, J = 15.0 Hz), 127.1(d, J = 3.5 Hz), 122.2(q, J = 269.3 Hz), 117.0(d, J = 25.4 Hz), 115.9(d, J = 3.5 Hz), 115.0(2C), 114.2(d, J = 8.1 Hz), 65.6, 56.4, 45.8, 38.9, 35.2, 20.1, 18.2. 19F NMR(471 MHz,CD2Cl2)δ -63.8, -129.5. 分析HPLC(直交法):RT=12.8分,HI:98%. 元素分析 C28H26F4N2O3についての計算値:C,65.20;H,5.16; N,5.36. 実測値 C,65.35;H,5.26;N,5.38. hGPR40 EC50=30 nM.
THF(134 mL)および水(13.4 mL)中の28M(3.26 g,6.17 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M LiOH水溶液(13.6 mL,13.6 mmol)を滴加した。室温で3.5時間攪拌した後に、THFをエバポレートして、この反応混合液を、水(150 mL)およびヘキサン(600 mL)の間に分配した。層を分離して、有機層を、0.5N LiOH(2 x 40 mL)で抽出した。水層を合わせて、0℃に冷却して、3M HCl水溶液を加えて、pH<7に酸性化して、次いでEtOAc(3 x 400 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥(MgSO4)させて、濃縮して、真空下で乾燥させて、無色の泡沫状物を得た。この泡沫状物を、EtOAc(200 mL)に溶解して、1N HCl水溶液(50 mL)およびブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濃縮して、実施例28,異性体2(3.03 g,5.77 mmol,94%収率)を、オフホワイトの泡沫状物として得た。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.51,実測値[M+H]514.9. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2)δ 7.39(s, 1H), 7.36(dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.86(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.49(dt, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.34-3.23(m, 1H), 2.93(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.54(dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.38(d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(126 MHz,CD2Cl2)δ 175.5, 156.5, 154.7(d, J = 239.3 Hz), 141.6(q, J = 35.8 Hz), 140.9, 139.8, 137.3, 134.4, 133.9, 131.3(d, J = 3.5 Hz), 130.4(3C), 130.0(d, J = 15.0 Hz), 127.1(d, J = 3.5 Hz), 122.2(q, J = 269.3 Hz), 117.0(d, J = 25.4 Hz), 115.9(d, J = 3.5 Hz), 115.0(2C), 114.2(d, J = 8.1 Hz), 65.6, 56.4, 45.8, 38.9, 35.2, 20.1, 18.2. 19F NMR(471 MHz,CD2Cl2)δ -63.8, -129.5. 分析HPLC(直交法):RT=12.8分,HI:98%. 元素分析 C28H26F4N2O3についての計算値:C,65.20;H,5.16; N,5.36. 実測値 C,65.35;H,5.26;N,5.38. hGPR40 EC50=30 nM.
実施例29
2−(3−シアノ−1−(4−(2−イソプロピルフェノキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
29A.(4−メトキシフェニル)カルボノシアニドアジ化水素酸塩化物:
水(55 mL)中のNaNO2(8.89 g,125 mmol)溶液を、p−アニシジン(14.8 g,119 mmol)、37%HCl水溶液(37 mL)および水(92 mL)の攪拌混合液に加えて、−5℃に冷却した。得られる混合液を、20分間攪拌して、次いで2−クロロ−3−オキソブタンニトリル(6.34 g,53.9 mmol)、EtOH(92 mL)、NaOAc(29.4 g,355 mmol)および水(368 mL)を、順に添加した。反応混合液を、室温まで昇温させて、さらに5.0時間攪拌した。反応混合液を濾過して、集めた固形物を、水で完全に濯いだ。前記で得た粘性固形物を、CH2Cl2(300 mL)に溶解した。溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、29A(褐色の固形物,11.2 g,37.8 mmol,70%収率)を得た。LC−MS分析.C9H8ClN3Oについての計算値 209.63,実測値[M+H]210.0.
2−(3−シアノ−1−(4−(2−イソプロピルフェノキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
29A.(4−メトキシフェニル)カルボノシアニドアジ化水素酸塩化物:
水(55 mL)中のNaNO2(8.89 g,125 mmol)溶液を、p−アニシジン(14.8 g,119 mmol)、37%HCl水溶液(37 mL)および水(92 mL)の攪拌混合液に加えて、−5℃に冷却した。得られる混合液を、20分間攪拌して、次いで2−クロロ−3−オキソブタンニトリル(6.34 g,53.9 mmol)、EtOH(92 mL)、NaOAc(29.4 g,355 mmol)および水(368 mL)を、順に添加した。反応混合液を、室温まで昇温させて、さらに5.0時間攪拌した。反応混合液を濾過して、集めた固形物を、水で完全に濯いだ。前記で得た粘性固形物を、CH2Cl2(300 mL)に溶解した。溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、29A(褐色の固形物,11.2 g,37.8 mmol,70%収率)を得た。LC−MS分析.C9H8ClN3Oについての計算値 209.63,実測値[M+H]210.0.
29B.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
無水トルエン(255 mL)中の29A(11.1 g,37.7 mmol)およびメチル 3−ブテノエート(4.35 mL,38.8 mmol)の溶液を、AgOAc(6.54 g,38.8 mmol)で処理して、室温で3.3時間攪拌した。反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(300 mL)で濯いだ。EtOAc溶液を、5% NaHCO3水溶液(225 mL)および水(225 ml)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。この暗色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、29B(褐色油状物,2.75 g,7.45 mmol,20%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15N3O3についての計算値 273.29,実測値[M+H]274.1.
無水トルエン(255 mL)中の29A(11.1 g,37.7 mmol)およびメチル 3−ブテノエート(4.35 mL,38.8 mmol)の溶液を、AgOAc(6.54 g,38.8 mmol)で処理して、室温で3.3時間攪拌した。反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(300 mL)で濯いだ。EtOAc溶液を、5% NaHCO3水溶液(225 mL)および水(225 ml)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。この暗色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、29B(褐色油状物,2.75 g,7.45 mmol,20%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15N3O3についての計算値 273.29,実測値[M+H]274.1.
29C.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
CH2Cl2(15.2 mL)中の29B(2.74 g,10.0 mmol)の溶液に、0℃で、BF3・SMe2(6.4 mL,61 mmol)を加えて、反応混合液を、室温まで昇温させた。室温で2.5時間攪拌した後に、反応液を、0℃に冷却して、MeOH(4.0 mL)続いてAcCl(0.1 mL)を用いてクエンチした。混合液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。室温で12時間の後に、反応混合液を、エバポレートして、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製メチル 2−(3−シアノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(1.50 g)を、褐色の固形物として得た。粗製固形物を、MeOH/CH2Cl2に溶解して、室温で2日静置させた。室温で2日後に、形成した固形物を、濾取して、エーテルで濯いた。真空下で乾燥させて、29C(黄色の固形物,895 mg,34%収率,単一の異性体)を得た。母液およびエーテル洗液を、合わせて、室温で静置した。5日後に、第2回目の濾過により、44C(褐色の固形物,148 mg,6%収率,異性体ジヒドロピラゾールを2%含有)を得た。残存溶液を、濃縮して、29C(暗色油状物,416 mg,7%収率,2/3 ジヒドロピラゾールおよび異性体の混合液)を得た。LC−MS分析.C13H13N3O3についての計算値 259.26,実測値[M+H]260.1.
CH2Cl2(15.2 mL)中の29B(2.74 g,10.0 mmol)の溶液に、0℃で、BF3・SMe2(6.4 mL,61 mmol)を加えて、反応混合液を、室温まで昇温させた。室温で2.5時間攪拌した後に、反応液を、0℃に冷却して、MeOH(4.0 mL)続いてAcCl(0.1 mL)を用いてクエンチした。混合液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。室温で12時間の後に、反応混合液を、エバポレートして、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製メチル 2−(3−シアノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(1.50 g)を、褐色の固形物として得た。粗製固形物を、MeOH/CH2Cl2に溶解して、室温で2日静置させた。室温で2日後に、形成した固形物を、濾取して、エーテルで濯いた。真空下で乾燥させて、29C(黄色の固形物,895 mg,34%収率,単一の異性体)を得た。母液およびエーテル洗液を、合わせて、室温で静置した。5日後に、第2回目の濾過により、44C(褐色の固形物,148 mg,6%収率,異性体ジヒドロピラゾールを2%含有)を得た。残存溶液を、濃縮して、29C(暗色油状物,416 mg,7%収率,2/3 ジヒドロピラゾールおよび異性体の混合液)を得た。LC−MS分析.C13H13N3O3についての計算値 259.26,実測値[M+H]260.1.
29D.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2−イソプロピルフェノキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
CH2Cl2(1.0 mL)中の2−イソプロピルフェニルボロン酸(30 mg,0.18 mmol)、29C(23 mg,0.089 mmol)、無水酢酸銅(II)(33 mg,0.18 mmol)および粉末モレキュラーシーブ(4Å,<5μ,活性型,103 mg)の攪拌した懸濁液に、室温で、ピリジン(51 μl,0.63 mmol)を加えた。反応混合液を、大気下(バルーン)において室温で攪拌した。室温で11.3時間攪拌した後に、反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いだ。濾液を合わせて、この洗液を、濃縮して、トルエン(2x5 mL)を除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、29D(黄色の油状物,8 mg,0.019 mmol,22%収率)を得た。LC−MS分析.C22H23N3O3についての計算値 377.44,実測値[M+H]378.2.
CH2Cl2(1.0 mL)中の2−イソプロピルフェニルボロン酸(30 mg,0.18 mmol)、29C(23 mg,0.089 mmol)、無水酢酸銅(II)(33 mg,0.18 mmol)および粉末モレキュラーシーブ(4Å,<5μ,活性型,103 mg)の攪拌した懸濁液に、室温で、ピリジン(51 μl,0.63 mmol)を加えた。反応混合液を、大気下(バルーン)において室温で攪拌した。室温で11.3時間攪拌した後に、反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いだ。濾液を合わせて、この洗液を、濃縮して、トルエン(2x5 mL)を除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、29D(黄色の油状物,8 mg,0.019 mmol,22%収率)を得た。LC−MS分析.C22H23N3O3についての計算値 377.44,実測値[M+H]378.2.
実施例29:THF(0.30 mL)中の29D(7 mg,0.019 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、0.46M LiOH水溶液(0.11 mL,0.051 mmol)を滴加した。得られる溶液を、室温で1.0時間攪拌した。最終溶液を、0℃に冷却して、1M HCl(0.07 mL)を用いて酸性化した。有機溶媒を、大部分蒸発させて、残存混合水溶液を、RP−分取HPLCにより精製して、実施例29(黄色の固形物,7 mg,0.018 mmol,96%収率)をラセミ化合物として得た。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.42,実測値[M+H]364.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.33(dd, J = 7.7. 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.09(m, 4H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.43(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.38(m, 1H), 3.02(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.58(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=7.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=430 nM.
実施例30
2−(1−(4−(2−ブロモフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例30(黄色の固形物,6 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C18H14BrN3O3についての計算値 400.23,実測値[M+H]399.9,401.9. 1H NMR(500 MHz CD2Cl2) δ 7.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.8, 2H), 6.95(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.8, 2H), 6.85(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.36(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.11(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=7.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=180 nM.
2−(1−(4−(2−ブロモフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例30(黄色の固形物,6 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C18H14BrN3O3についての計算値 400.23,実測値[M+H]399.9,401.9. 1H NMR(500 MHz CD2Cl2) δ 7.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.8, 2H), 6.95(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.8, 2H), 6.85(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.36(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.11(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=7.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=180 nM.
実施例31
2−(1−(4−(4−ブロモ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例31(黄色の固形物,4 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C20H18BrN3O3についての計算値 428.28,実測値[M+H]428.0,430.0. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.32(s, 1H), 7.02(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.82(broad s, 1H), 3.34(dd, J = 17.0, 12.6 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.80(d, J = 16.0, 1H), 2.48(broad s, J = 16.5, 1H), 2.19(s, 3H), 2.09(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.3分,HI:100%. hGPR40 EC50=360 nM.
2−(1−(4−(4−ブロモ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例31(黄色の固形物,4 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C20H18BrN3O3についての計算値 428.28,実測値[M+H]428.0,430.0. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.32(s, 1H), 7.02(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.82(broad s, 1H), 3.34(dd, J = 17.0, 12.6 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.80(d, J = 16.0, 1H), 2.48(broad s, J = 16.5, 1H), 2.19(s, 3H), 2.09(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.3分,HI:100%. hGPR40 EC50=360 nM.
実施例32
2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例32(黄色の固形物,27 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C26H22FN3O4についての計算値 459.48,実測値[M+H]460.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.43(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.06(t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.43(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.30(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.1分,HI:100%. hGPR40 EC50=190 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例32(黄色の固形物,27 mg)を、実施例29のための方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C26H22FN3O4についての計算値 459.48,実測値[M+H]460.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.43(s, 1H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.06(t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.93(dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.43(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.30(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.1分,HI:100%. hGPR40 EC50=190 nM.
実施例33
2−(3−シアノ−1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
33A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
MeCN(1.0 mL)中の29C(15 mg,0.058 mmol)およびCs2CO3(73 mg,0.22 mmol)の攪拌した懸濁液に、50℃で、2,4−ジクロロ−1−(クロロメチル)ベンゼン(9.4 μl,0.067 mmol)を加えた。反応混合液を、50℃で1.0時間攪拌して、次いで室温に冷却して、CH2Cl2(40 mL)および水(6 mL)との間を分配した。水層を、CH2Cl2(2 x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、33A(黄色の油状物,14 mg,0.032 mmol,56%収率)を得た。LC−MS分析.C20H17Cl2N3O3についての計算値 418.27,実測値[M+]418.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 4.89(m, 1H), 4.65(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.38(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 17.6, 5.3 Hz, 1H), 2.82(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 15.9, 10.4 Hz, 1H).
2−(3−シアノ−1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
33A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
MeCN(1.0 mL)中の29C(15 mg,0.058 mmol)およびCs2CO3(73 mg,0.22 mmol)の攪拌した懸濁液に、50℃で、2,4−ジクロロ−1−(クロロメチル)ベンゼン(9.4 μl,0.067 mmol)を加えた。反応混合液を、50℃で1.0時間攪拌して、次いで室温に冷却して、CH2Cl2(40 mL)および水(6 mL)との間を分配した。水層を、CH2Cl2(2 x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、33A(黄色の油状物,14 mg,0.032 mmol,56%収率)を得た。LC−MS分析.C20H17Cl2N3O3についての計算値 418.27,実測値[M+]418.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 4.89(m, 1H), 4.65(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.38(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 17.6, 5.3 Hz, 1H), 2.82(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 15.9, 10.4 Hz, 1H).
実施例33(黄色の固形物,11 mg,0.027 mmol,80%収率)を、実施例29の方法に従って、ラセミ化合物として33Aから製造した。LC−MS分析.C19H15Cl2N3O3についての計算値 404.25,実測値[M+H]404.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.01(s, 2H), 4.89(m, 1H), 3.41(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.88(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.53(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=6.6分,HI:100%. hGPR40 EC50=300 nM.
実施例34,異性体1および異性体2
2−(3−シアノ−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
34A.メチル 2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
34A[メチル 2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートとの混在物]を、実施例29の方法に従って製造した。LC−MS分析.C13H12BrN3O2についての計算値 322.157,実測値[M+H]322.0,324.0.
2−(3−シアノ−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
34A.メチル 2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
34A[メチル 2−(1−(4−ブロモフェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートとの混在物]を、実施例29の方法に従って製造した。LC−MS分析.C13H12BrN3O2についての計算値 322.157,実測値[M+H]322.0,324.0.
実施例34,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして34Aから製造した。実施例34,異性体1(黄色の固形物,7 mg)。LC−MS分析.C27H24FN3O3についての計算値 457.5,実測値[M+H]458.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.27(s, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.05(m, 3H), 7.03-6.95(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 6.74(dt, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.7 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.22(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.4分,HI:99%. hGPR40 EC50=150 nM. 実施例34,異性体2(黄色の固形物,7 mg).LC−MS分析.C27H24FN3O3についての計算値 457.5,実測値[M+H]458.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.27(s, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.05(m, 3H), 7.03-6.95(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 6.74(dt, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.7 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.22(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.4分,HI:100%. hGPR40 EC50=560 nM.
実施例35
2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
35A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
アルゴン下において、トルエン(0.3 mL)中のメチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(実施例29についての方法に従って製造した)(18 mg,0.040 mmol)の攪拌した溶液に、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(10 mg,0.059 mmol)/MeOH(62 μl)およびNa2CO3(14 mg,0.132 mmol)/水(0.24 mL)の溶液を加えた。反応混合液を、アルゴン下において、超音波照射(5分間)により脱気して、次いでPd(PPh3)2Cl2(3 mg,4.3 μmol)を加えた。得られる混合液を、87℃で2.5時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合液を、水(6 mL)で希釈して、CH2Cl2(3 x 20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製混合液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35A(5 mg,10 μmol,26%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C28H26FN3O4についての計算値 487.52,実測値[M+H]488.2.
2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
35A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2'−フルオロ−5'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
アルゴン下において、トルエン(0.3 mL)中のメチル 2−(1−(4−(4−ブロモ−2,5−ジメチルフェノキシ)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(実施例29についての方法に従って製造した)(18 mg,0.040 mmol)の攪拌した溶液に、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(10 mg,0.059 mmol)/MeOH(62 μl)およびNa2CO3(14 mg,0.132 mmol)/水(0.24 mL)の溶液を加えた。反応混合液を、アルゴン下において、超音波照射(5分間)により脱気して、次いでPd(PPh3)2Cl2(3 mg,4.3 μmol)を加えた。得られる混合液を、87℃で2.5時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合液を、水(6 mL)で希釈して、CH2Cl2(3 x 20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製混合液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35A(5 mg,10 μmol,26%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C28H26FN3O4についての計算値 487.52,実測値[M+H]488.2.
実施例35(黄色の固形物,5 mg,10.14 μmol,95%収率)を、実施例29の方法に従って、ラセミ化合物として35Aから製造した。LC−MS分析.C27H24FN3O4についての計算値 473.5,実測値[M+H]474.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2) δ 7.06(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 6.97(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78(dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.68(m, 2H), 4.85(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.36(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 16.5, 2.9 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 16.5, 10.0 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 2.01(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.3分,HI:100%. hGPR40 EC50=180 nM.
実施例36
2−(3−シアノ−1−(4−(3'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例36(黄色の固形物,5 mg)を、実施例35の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H25N3O4についての計算値 455.51,実測値[M+H]456.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2,) δ 7.31(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 3H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.91-6.82(m, 3H), 6.75(s, 1H), 4.92(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.43(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.16(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=590 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−(3'−メトキシ−2,5−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例36(黄色の固形物,5 mg)を、実施例35の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H25N3O4についての計算値 455.51,実測値[M+H]456.1. 1H NMR(500 MHz,CD2Cl2,) δ 7.31(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 3H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.91-6.82(m, 3H), 6.75(s, 1H), 4.92(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.43(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.16(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=590 nM.
実施例37
2−(3−シアノ−1−(4−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
37A.4−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)アニリン:
37A(黄色の固形物,371 mg,1.551 mmol,97%収率)を、実施例46の方法に従って、28Aから製造した。LC−MS分析.C15H17NOについての計算値 227.302,実測値[M+H]228.2.
2−(3−シアノ−1−(4−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
37A.4−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)アニリン:
37A(黄色の固形物,371 mg,1.551 mmol,97%収率)を、実施例46の方法に従って、28Aから製造した。LC−MS分析.C15H17NOについての計算値 227.302,実測値[M+H]228.2.
実施例37(白色の固形物,9 mg)を、実施例29の方法に従って、ラセミ化合物として37Aから製造した。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.42,実測値[M+H]364. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.04-6.89(m, 5H), 6.63(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.33(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.82(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.11(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=7.6分,HI:100%. hGPR40 EC50=150 nM.
実施例38
2−(3−シアノ−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
38A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(4−ヒドロキシ−2−メチルベンジル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
38A(黄色の固形物,140 mg,0.385 mmol,75%収率)を、実施例29の方法に従って、37Aから製造した。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.41,実測値[M+H]364.0.
2−(3−シアノ−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
38A.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(4−ヒドロキシ−2−メチルベンジル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
38A(黄色の固形物,140 mg,0.385 mmol,75%収率)を、実施例29の方法に従って、37Aから製造した。LC−MS分析.C21H21N3O3についての計算値 363.41,実測値[M+H]364.0.
38B.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−(2−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンジル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
38B(黄色の油状物,182 mg,0.363 mmol,96%収率)を、実施例46の方法に従って、38Aから製造した。LC−MS分析.C22H20F3N3O5Sについての計算値 495.47,実測値[M+H]496.0.
38B(黄色の油状物,182 mg,0.363 mmol,96%収率)を、実施例46の方法に従って、38Aから製造した。LC−MS分析.C22H20F3N3O5Sについての計算値 495.47,実測値[M+H]496.0.
38C.メチル 2−(3−シアノ−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
38B(28 mg,0.057 mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(18 mg,0.12 mmol)、K3PO4(70 mg,0.32 mmol)およびDMF(0.4 mL)の混合液を、アルゴン下にて、5分間、超音波照射により脱気した。その後、Pd(PPh3)4(4.0 mg,3.5 μmol)を加えて、得られる混合液を、攪拌しながら105℃に加熱した。105℃で2.2時間攪拌した後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(8 mL)およびEtOAc(30 mL)との間に分配した。有機層を、分離して、水層をEtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液(2 x 20 mL)および水(20 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、38C(8 mg,30%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C28H27N3O3についての計算値 453.53,実測値[M+H]454.1.
38B(28 mg,0.057 mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(18 mg,0.12 mmol)、K3PO4(70 mg,0.32 mmol)およびDMF(0.4 mL)の混合液を、アルゴン下にて、5分間、超音波照射により脱気した。その後、Pd(PPh3)4(4.0 mg,3.5 μmol)を加えて、得られる混合液を、攪拌しながら105℃に加熱した。105℃で2.2時間攪拌した後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(8 mL)およびEtOAc(30 mL)との間に分配した。有機層を、分離して、水層をEtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液(2 x 20 mL)および水(20 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、38C(8 mg,30%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C28H27N3O3についての計算値 453.53,実測値[M+H]454.1.
実施例38(オフホワイトの固形物,6 mg,0.014 mmol,88%収率)を、ラセミ化合物として、実施例29についての方法に従って、38Cから製造した。LC−MS分析.C27H25N3O3についての計算値 439.51,実測値[M+H]440.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.33(s, 1H), 7.30(dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.05(m, 4H), 7.03(t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.83(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.23(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.4分,HI:100%. hGPR40 EC50=190 nM.
実施例39
2−(3−シアノ−1−(4−((5'−シアノ−2'−フルオロ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例39(白色の固形物,6 mg)を、実施例38の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21FN4O2についての計算値 452.49,実測値[M+H]453.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.71(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 7.13(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.85(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.31(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.76(dd, J = 16.5, 2.2 Hz, 1H), 2.38(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.1分,HI:100%. hGPR40 EC50=200 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−((5'−シアノ−2'−フルオロ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例39(白色の固形物,6 mg)を、実施例38の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H21FN4O2についての計算値 452.49,実測値[M+H]453.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.71(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 7.13(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.85(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.31(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.76(dd, J = 16.5, 2.2 Hz, 1H), 2.38(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.24(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=8.1分,HI:100%. hGPR40 EC50=200 nM.
実施例40
2−(1−(4−((2'−クロロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例40(オフホワイトの固形物,2 mg)を、実施例38の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H24ClN3O3についての計算値 473.96,実測値[M+H]474.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.05(m, 5H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.35(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 3.1 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.23(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.7分,HI:100%. hGPR40 EC50=120 nM.
2−(1−(4−((2'−クロロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−シアノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例40(オフホワイトの固形物,2 mg)を、実施例38の方法に従って、ラセミ化合物として製造した。LC−MS分析.C27H24ClN3O3についての計算値 473.96,実測値[M+H]474.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.05(m, 5H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.35(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 3.1 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.23(s, 3H). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=7.7分,HI:100%. hGPR40 EC50=120 nM.
実施例41,異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例41,異性体2(淡黄色の油状物,6 mg)を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。LC−MS分析.C31H32F4N2O3についての計算値 556.6,実測値[M+H]557.4. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.42(2 H, m), 7.10-7.22(3 H, m), 7.02-7.09(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.77-6.87(1 H, m), 4.52-4.66(1 H, m), 3.97(2 H, s), 3.80(3 H, s), 3.15-3.30(1 H, m), 2.69-2.85(1 H, m), 2.46(1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.31(3 H, s), 1.72-1.93(1 H, m), 1.36-1.59(2 H, m), 0.93(6 H, dd, J=8.7, 6.7 Hz). 分析HPLC(直交法):RT=8.8分,HI:98.0%. hGPR40 EC50=95 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例41,異性体2(淡黄色の油状物,6 mg)を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。LC−MS分析.C31H32F4N2O3についての計算値 556.6,実測値[M+H]557.4. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.42(2 H, m), 7.10-7.22(3 H, m), 7.02-7.09(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.77-6.87(1 H, m), 4.52-4.66(1 H, m), 3.97(2 H, s), 3.80(3 H, s), 3.15-3.30(1 H, m), 2.69-2.85(1 H, m), 2.46(1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.31(3 H, s), 1.72-1.93(1 H, m), 1.36-1.59(2 H, m), 0.93(6 H, dd, J=8.7, 6.7 Hz). 分析HPLC(直交法):RT=8.8分,HI:98.0%. hGPR40 EC50=95 nM.
実施例42,異性体1および異性体2
2−(1−(4−(3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
42A.4−ブロモ−2−クロロ−1−(4−ニトロフェノキシ)ベンゼン:
DMF(26.4 ml)中のNaH(0.997 g,24.9 mmol)の攪拌した懸濁液に、4−ブロモ−2−クロロフェノール(4.27 g,20.6 mmol)を、少量ずつ加えた。混合液を、アルゴン下において、15分間室温で攪拌して、次いで4−フルオロニトロベンゼン(3.51 g,24.9 mmol)を一度に加えた。反応混合液を、100℃に3.5時間加熱して、次いで室温に冷却して、氷を用いてクエンチした。この混合水溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。終夜室温で攪拌した後に、混合液を、0℃に冷却して、濾過した。集めた固形物を、水(4.0 mL)およびMeOH(3 x 4 mL)で洗浄して、乾燥させて、42A(6.90 g,20.6 mmol,100%収率)を、黄色の固形物として得た。LC−MS分析.C12H7BrClNO3についての計算値 328.55,実測値[M+H]329.9.
2−(1−(4−(3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
42A.4−ブロモ−2−クロロ−1−(4−ニトロフェノキシ)ベンゼン:
DMF(26.4 ml)中のNaH(0.997 g,24.9 mmol)の攪拌した懸濁液に、4−ブロモ−2−クロロフェノール(4.27 g,20.6 mmol)を、少量ずつ加えた。混合液を、アルゴン下において、15分間室温で攪拌して、次いで4−フルオロニトロベンゼン(3.51 g,24.9 mmol)を一度に加えた。反応混合液を、100℃に3.5時間加熱して、次いで室温に冷却して、氷を用いてクエンチした。この混合水溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。終夜室温で攪拌した後に、混合液を、0℃に冷却して、濾過した。集めた固形物を、水(4.0 mL)およびMeOH(3 x 4 mL)で洗浄して、乾燥させて、42A(6.90 g,20.6 mmol,100%収率)を、黄色の固形物として得た。LC−MS分析.C12H7BrClNO3についての計算値 328.55,実測値[M+H]329.9.
42B.3'−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシ−4'−(4−ニトロフェノキシ)ビフェニル:
42A(763 mg,2.32 mmol)、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(534 mg,3.08 mmol)、K2CO3(600 mg,4.25 mmol)およびトルエン(18 mL)の混合液を、アルゴン下にて5分間、超音波照射により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(139 mg,0.120 mmol)を加えて、得られる混合液を、90℃で3.7時間攪拌した。別の2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(534 mg,3.08 mmol)およびK2CO3(600 mg,4.25 mmol)を加えた。90℃での攪拌を、90℃でさらに11.5時間続けた。混合液を、室温に冷却して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、5% NaHCO3(40 mL)、水(40 mL)、10% KHSO4水溶液(30 mL)、水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、42B(黄色の油状物,638 mg,1.50 mmol,65%収率)を得た。LC−MS分析.C19H13ClFNO4についての計算値 373.76,実測値[M+H]374.0.
42A(763 mg,2.32 mmol)、2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(534 mg,3.08 mmol)、K2CO3(600 mg,4.25 mmol)およびトルエン(18 mL)の混合液を、アルゴン下にて5分間、超音波照射により脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(139 mg,0.120 mmol)を加えて、得られる混合液を、90℃で3.7時間攪拌した。別の2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(534 mg,3.08 mmol)およびK2CO3(600 mg,4.25 mmol)を加えた。90℃での攪拌を、90℃でさらに11.5時間続けた。混合液を、室温に冷却して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、5% NaHCO3(40 mL)、水(40 mL)、10% KHSO4水溶液(30 mL)、水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、42B(黄色の油状物,638 mg,1.50 mmol,65%収率)を得た。LC−MS分析.C19H13ClFNO4についての計算値 373.76,実測値[M+H]374.0.
42C.N'−(4−(3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシビフェニル−4−イルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド:
42C(褐色油状物,94 mg,0.197 mmol)を、実施例46の方法に従って、42Bから製造した。LC−MS分析.C21H14Cl2F4N2O2についての計算値 473.25,実測値[M−H]−471.1.
42C(褐色油状物,94 mg,0.197 mmol)を、実施例46の方法に従って、42Bから製造した。LC−MS分析.C21H14Cl2F4N2O2についての計算値 473.25,実測値[M−H]−471.1.
実施例42,異性体1および異性体2を、実施例17の方法に従って、単一のエナンチオマーとして42Cから製造した。実施例42,異性体1(オフホワイトの固形物,18 mg)。LC−MS分析.C25H19ClF4N2O4についての計算値 522.88,実測値[M+H]523.2. 1H NMR(500MHz,CD2Cl2,) δ 8.01(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37(dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.16(t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.84(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.5, 12.1 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 16.5, 4.1 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 1H). 分析HPLC(Zorbax,70%で溶媒B開始):RT=6.5分,HI:97%. hGPR40 EC50=620 nM. 実施例42,異性体2(オフホワイトの固形物,19 mg).LC−MS分析.C25H19ClF4N2O4についての計算値522.88,実測値[M+H]523.2. 1H NMR(500MHz,CD2Cl2,) δ 8.01(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37(dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.16(t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.84(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(dd, J = 16.5, 12.1 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 16.5, 4.1 Hz, 1H), 2.93(d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 1H). 分析HPLC(直交法):RT=10.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=290 nM.
実施例43,異性体1および異性体2
2−(4−シクロプロピル−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例43,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例43, 異性体1(無色の油状物,4 mg)。LC−MS分析.C30H28F4N2O3についての計算値 540.55,実測値[M+H]541.3. 1H NMR(400 MHz,CD3Od)δ 7.27-7.38(2 H, m), 7.19(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03-7.15(5 H, m), 6.96(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.86(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.70(1 H, dd, J=15.2, 2.6 Hz), 2.53(1 H, dd, J=9.9, 1.4 Hz), 2.21-2.36(4 H, m), 0.87-1.00(1 H, m), 0.62-0.73(1 H, m), 0.51-0.62(1 H, m), 0.36-0.49(2 H, m), 分析HPLC(直交法):RT=14.71分,HI:98%. hGPR40 EC50=3280 nM. 実施例43,異性体2(無色の油状物,6 mg).LC−MS分析.C30H28F4N2O3についての計算値 540.55,実測値[M+H]541.3. 1H NMR(400 MHz,CD3Od)δ 7.27-7.36(2 H, m), 7.19(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.02-7.15(5 H, m), 6.96(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.86(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.70(1 H, d, J=13.3 Hz), 2.53(1 H, d, J=9.3 Hz), 2.21-2.38(4 H, m), 0.85-1.01(1 H, m), 0.61-0.74(1 H, m), 0.51-0.60(1 H, m), 0.43(2 H, d, J=3.0 Hz). 分析HPLC(直交法):RT=14.71分,HI:98%. hGPR40 EC50=90 nM.
2−(4−シクロプロピル−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例43,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例43, 異性体1(無色の油状物,4 mg)。LC−MS分析.C30H28F4N2O3についての計算値 540.55,実測値[M+H]541.3. 1H NMR(400 MHz,CD3Od)δ 7.27-7.38(2 H, m), 7.19(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.03-7.15(5 H, m), 6.96(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.86(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.70(1 H, dd, J=15.2, 2.6 Hz), 2.53(1 H, dd, J=9.9, 1.4 Hz), 2.21-2.36(4 H, m), 0.87-1.00(1 H, m), 0.62-0.73(1 H, m), 0.51-0.62(1 H, m), 0.36-0.49(2 H, m), 分析HPLC(直交法):RT=14.71分,HI:98%. hGPR40 EC50=3280 nM. 実施例43,異性体2(無色の油状物,6 mg).LC−MS分析.C30H28F4N2O3についての計算値 540.55,実測値[M+H]541.3. 1H NMR(400 MHz,CD3Od)δ 7.27-7.36(2 H, m), 7.19(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.02-7.15(5 H, m), 6.96(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.86(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.70(1 H, d, J=13.3 Hz), 2.53(1 H, d, J=9.3 Hz), 2.21-2.38(4 H, m), 0.85-1.01(1 H, m), 0.61-0.74(1 H, m), 0.51-0.60(1 H, m), 0.43(2 H, d, J=3.0 Hz). 分析HPLC(直交法):RT=14.71分,HI:98%. hGPR40 EC50=90 nM.
実施例44,異性体1および異性体2
2−(4−エチル−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例44,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例44,異性体1(無色の油状物,90 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.58(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.7分,HI:99%. hGPR40 EC50=1310 nM. 実施例44,異性体2(無色の油状物,71 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.58(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.7分,HI:98%. hGPR40 EC50=20 nM.
2−(4−エチル−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例44,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例44,異性体1(無色の油状物,90 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.58(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.7分,HI:99%. hGPR40 EC50=1310 nM. 実施例44,異性体2(無色の油状物,71 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.58(d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.7分,HI:98%. hGPR40 EC50=20 nM.
実施例45,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例45,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例45,異性体1(無色の油状物,93 mg)。LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542.57,実測値[M+H]543.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.84(dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=3820 nM. 実施例45,異性体2(無色の油状物,74 mg).LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542.57,実測値[M+H]543.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.84(dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:96%. hGPR40 EC50=70 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例45,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例45,異性体1(無色の油状物,93 mg)。LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542.57,実測値[M+H]543.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.84(dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=3820 nM. 実施例45,異性体2(無色の油状物,74 mg).LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542.57,実測値[M+H]543.2. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(s, 1H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.84(dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 15.3, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:96%. hGPR40 EC50=70 nM.
実施例46,異性体1および異性体2
2−(4−(シクロプロピルメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
46A.ベンジル 4−(シクロプロピルメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
鉱油(0.271 g,6.78 mmol)/THF(10 mL)中の60 % NaH溶液を、0℃に冷却して、ベンジル 2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(1.44 mL,6.78 mmol)で処理した。この反応溶液を、全ての固形物が溶解して、溶液が透明となるまで、0℃で15分間攪拌した。次いで、CH3CN(9 mL)およびCH2Cl2(3 mL)中の2−シクロプロピルアセトアルデヒド(0.475 g,5.65 mmol)溶液を加えて、反応溶液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、水でクエンチして、次いで濃縮して、溶媒を部分的に除去した。反応混合液を、次いでEtOAcで希釈して、層を分離して、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエート(305 mg,1.41 mmol,25%収率)を無色の液体として得た。ジオキサン(4 mL)中の28D(320 mg,0.710 mmol)、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエート(200 mg,0.925 mmol)およびAg2CO3(489 mg,1.77 mmol)の溶液を、70℃に加熱して、終夜攪拌した。反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、EtOAcで洗浄して、その後濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、46A(262 mg,0.415 mmol,59%収率)を得た。LC−MS分析.C37H34F4N2O3についての計算値 630.67,実測値[M+H]631.3.
2−(4−(シクロプロピルメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
46A.ベンジル 4−(シクロプロピルメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
鉱油(0.271 g,6.78 mmol)/THF(10 mL)中の60 % NaH溶液を、0℃に冷却して、ベンジル 2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(1.44 mL,6.78 mmol)で処理した。この反応溶液を、全ての固形物が溶解して、溶液が透明となるまで、0℃で15分間攪拌した。次いで、CH3CN(9 mL)およびCH2Cl2(3 mL)中の2−シクロプロピルアセトアルデヒド(0.475 g,5.65 mmol)溶液を加えて、反応溶液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、水でクエンチして、次いで濃縮して、溶媒を部分的に除去した。反応混合液を、次いでEtOAcで希釈して、層を分離して、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエート(305 mg,1.41 mmol,25%収率)を無色の液体として得た。ジオキサン(4 mL)中の28D(320 mg,0.710 mmol)、(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエート(200 mg,0.925 mmol)およびAg2CO3(489 mg,1.77 mmol)の溶液を、70℃に加熱して、終夜攪拌した。反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、EtOAcで洗浄して、その後濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、46A(262 mg,0.415 mmol,59%収率)を得た。LC−MS分析.C37H34F4N2O3についての計算値 630.67,実測値[M+H]631.3.
46B.(4−(シクロプロピルメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール:
EtOH(3 mL)およびTHF(0.6 mL)中の46A(262 mg,0.415 mmol)の溶液を、NaBH4(23.6 mg,0.623 mmol)で処置して、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、水でクエンチして、EtOAcで希釈して、水層をさらにEtOAc(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、46B(240 mg,0.456 mmol,110%収率)を得た。LC−MS分析.C30H30F4N2O2についての計算値 526.57,実測値[M+H]527.2.
EtOH(3 mL)およびTHF(0.6 mL)中の46A(262 mg,0.415 mmol)の溶液を、NaBH4(23.6 mg,0.623 mmol)で処置して、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、水でクエンチして、EtOAcで希釈して、水層をさらにEtOAc(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、46B(240 mg,0.456 mmol,110%収率)を得た。LC−MS分析.C30H30F4N2O2についての計算値 526.57,実測値[M+H]527.2.
実施例46,異性体1および異性体2を、環化工程中に(4S)−3−((2E)−2−ブテノイル)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの代わりに(E)−ベンジル 4−シクロプロピルブタ−2−エノエートを使用すること、そしてキラル分離を用いて、最終の加水分解後のエナンチオマーを分割したことを除いて、実施例28,異性体2の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。
実施例46,異性体1(無色の油状物,18 mg)。LC−MS分析.C31H30F4N2O3についての計算値 554.58,実測値[M+H]555.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.38(2 H, m), 7.10-7.21(3 H, m), 7.01-7.10(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.4, 3.1 Hz), 6.82(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.80(1 H, d, J=9.8 Hz), 3.97(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.26-3.41(1 H, m), 2.83(1 H, dd, J=15.8, 2.5 Hz), 2.48(1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.31(3 H, s), 1.64(1 H, dt, J=14.3, 7.2 Hz), 1.40-1.54(1 H, m), 0.67-0.82(1 H, m), 0.35-0.59(2 H, m), 0.02-0.21(2 H, m). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=50 nM. 実施例46,異性体2(無色の油状物,18 mg).LC−MS分析.C31H30F4N2O3についての計算値 554.58,実測値[M+H]555.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.30-7.38(2 H, m), 7.14-7.21(2 H, m), 7.13(1 H, s), 7.02-7.10(3 H, m), 6.95(1 H, dd, J=6.4, 3.1 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.82(1 H, d, J=9.3 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.33(1 H, dd, J=7.5, 3.5 Hz), 2.85(1 H, dd, J=16.1, 3.0 Hz), 2.51(1 H, dd, J=16.1, 10.0 Hz), 2.32(3 H, s), 1.65(1 H, ddd, J=14.4, 8.0, 6.4 Hz), 1.48(1 H, ddd, J=14.2, 7.7, 4.0 Hz), 0.69-0.80(1 H, m), 0.35-0.57(2 H, m), 0.03-0.24(2 H, m). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=1910 nM.
実施例46,異性体1(無色の油状物,18 mg)。LC−MS分析.C31H30F4N2O3についての計算値 554.58,実測値[M+H]555.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.38(2 H, m), 7.10-7.21(3 H, m), 7.01-7.10(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.4, 3.1 Hz), 6.82(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.80(1 H, d, J=9.8 Hz), 3.97(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.26-3.41(1 H, m), 2.83(1 H, dd, J=15.8, 2.5 Hz), 2.48(1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.31(3 H, s), 1.64(1 H, dt, J=14.3, 7.2 Hz), 1.40-1.54(1 H, m), 0.67-0.82(1 H, m), 0.35-0.59(2 H, m), 0.02-0.21(2 H, m). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=50 nM. 実施例46,異性体2(無色の油状物,18 mg).LC−MS分析.C31H30F4N2O3についての計算値 554.58,実測値[M+H]555.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.30-7.38(2 H, m), 7.14-7.21(2 H, m), 7.13(1 H, s), 7.02-7.10(3 H, m), 6.95(1 H, dd, J=6.4, 3.1 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.82(1 H, d, J=9.3 Hz), 3.98(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.33(1 H, dd, J=7.5, 3.5 Hz), 2.85(1 H, dd, J=16.1, 3.0 Hz), 2.51(1 H, dd, J=16.1, 10.0 Hz), 2.32(3 H, s), 1.65(1 H, ddd, J=14.4, 8.0, 6.4 Hz), 1.48(1 H, ddd, J=14.2, 7.7, 4.0 Hz), 0.69-0.80(1 H, m), 0.35-0.57(2 H, m), 0.03-0.24(2 H, m). 分析HPLC(直交法):RT=13.9分,HI:95%. hGPR40 EC50=1910 nM.
実施例47,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例47,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例47,異性体1(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C33H28F4N2O3についての計算値 576.59,実測値[M+H]577.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.43(5 H, m), 7.12-7.23(5 H, m), 7.02-7.12(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.5 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 4.31(1 H, d, J=2.3 Hz), 3.99(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.97(1 H, dd, J=16.4, 2.9 Hz), 2.66(1 H, dd, J=16.4, 10.2 Hz), 2.32(3 H, s). 分析HPLC(直交法):RT=11.8分,HI:97.8%. hGPR40 EC50=890 nM. 実施例47,異性体2(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C33H28F4N2O3についての計算値 576.59,実測値[M+H]577.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.29-7.40(5 H, m), 7.12-7.22(5 H, m), 7.02-7.11(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.76-6.86(1 H, m), 4.72(1 H, d, J=9.9 Hz), 4.31(1 H, br. s.), 3.98(2 H, s), 3.80(3 H, s), 2.97(1 H, dd, J=16.5, 2.7 Hz), 2.66(1 H, dd, J=16.5, 10.4 Hz), 2.32(3 H, s). 分析HPLC(直交法):RT=11.9分,HI:97.4%. hGPR40 EC50=5929 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例47,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例47,異性体1(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C33H28F4N2O3についての計算値 576.59,実測値[M+H]577.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.43(5 H, m), 7.12-7.23(5 H, m), 7.02-7.12(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.5 Hz), 4.72(1 H, d, J=10.0 Hz), 4.31(1 H, d, J=2.3 Hz), 3.99(2 H, s), 3.81(3 H, s), 2.97(1 H, dd, J=16.4, 2.9 Hz), 2.66(1 H, dd, J=16.4, 10.2 Hz), 2.32(3 H, s). 分析HPLC(直交法):RT=11.8分,HI:97.8%. hGPR40 EC50=890 nM. 実施例47,異性体2(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C33H28F4N2O3についての計算値 576.59,実測値[M+H]577.2. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.29-7.40(5 H, m), 7.12-7.22(5 H, m), 7.02-7.11(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.0 Hz), 6.76-6.86(1 H, m), 4.72(1 H, d, J=9.9 Hz), 4.31(1 H, br. s.), 3.98(2 H, s), 3.80(3 H, s), 2.97(1 H, dd, J=16.5, 2.7 Hz), 2.66(1 H, dd, J=16.5, 10.4 Hz), 2.32(3 H, s). 分析HPLC(直交法):RT=11.9分,HI:97.4%. hGPR40 EC50=5929 nM.
実施例48,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例48,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例48,異性体1(無色の油状物,3 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.54,実測値[M+H]545.3. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.29-7.39(2 H, m), 7.11-7.22(3 H, m), 7.02-7.10(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.82(1 H, dt, J=8.8, 3.5 Hz), 4.75(1 H, d, J=9.5 Hz), 3.97(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.55-3.64(1 H, m), 3.43-3.55(2 H, m), 3.33(3 H, s), 2.92(1 H, dd, J=16.3, 2.8 Hz), 2.59(1 H, dd, J=16.3, 9.5 Hz), 2.31(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=170 nM. 実施例48,異性体2(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.54,実測値[M+H]545.3. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.40(2 H, m), 7.10-7.22(3 H, m), 7.01-7.09(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.75(1 H, d, J=9.5 Hz), 3.97(2 H, s), 3.80(3 H, s), 3.55-3.64(1 H, m), 3.43-3.55(2 H, m), 3.33(3 H, s), 2.92(1 H, dd, J=16.2, 2.9 Hz), 2.59(1 H, dd, J=16.3, 9.5 Hz), 2.31(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=920 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−(メトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例48,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例48,異性体1(無色の油状物,3 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.54,実測値[M+H]545.3. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.29-7.39(2 H, m), 7.11-7.22(3 H, m), 7.02-7.10(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.82(1 H, dt, J=8.8, 3.5 Hz), 4.75(1 H, d, J=9.5 Hz), 3.97(2 H, s), 3.81(3 H, s), 3.55-3.64(1 H, m), 3.43-3.55(2 H, m), 3.33(3 H, s), 2.92(1 H, dd, J=16.3, 2.8 Hz), 2.59(1 H, dd, J=16.3, 9.5 Hz), 2.31(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=170 nM. 実施例48,異性体2(無色の油状物,3 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.54,実測値[M+H]545.3. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.28-7.40(2 H, m), 7.10-7.22(3 H, m), 7.01-7.09(3 H, m), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.82(1 H, ddd, J=8.9, 3.6, 3.5 Hz), 4.75(1 H, d, J=9.5 Hz), 3.97(2 H, s), 3.80(3 H, s), 3.55-3.64(1 H, m), 3.43-3.55(2 H, m), 3.33(3 H, s), 2.92(1 H, dd, J=16.2, 2.9 Hz), 2.59(1 H, dd, J=16.3, 9.5 Hz), 2.31(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,50%で溶媒B開始):RT=8.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=920 nM.
実施例49,異性体1および異性体2
2−(3−シアノ−1−(4−((2',5'−ジメトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例49,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例49,異性体1 BMS−983142(オフホワイトの固形物,1.8 mg)。LC−MS分析.C28H27N3O4についての計算値 469.54,実測値[M+H]470.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.20(m, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.21(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=225 nM. 実施例49,異性体2 BMS−983145(オフホワイトの固形物,1.5 Mg).LC−MS分析.C28H27N3O4についての計算値469.54,実測値[M+H]470.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 7.20(m, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.21(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=3110 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−((2',5'−ジメトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例49,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例49,異性体1 BMS−983142(オフホワイトの固形物,1.8 mg)。LC−MS分析.C28H27N3O4についての計算値 469.54,実測値[M+H]470.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2) δ 7.20(m, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.21(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.4分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=225 nM. 実施例49,異性体2 BMS−983145(オフホワイトの固形物,1.5 Mg).LC−MS分析.C28H27N3O4についての計算値469.54,実測値[M+H]470.1. 1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 7.20(m, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.34(dd, J = 17.6, 12.1 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.21(s, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=13.3分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=3110 nM.
実施例50,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,4−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例50,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例50,異性体1(無色の油状物,0.6 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.41(3 H, m), 7.10-7.20(3 H, m), 7.07(2 H, d, J=8.8 Hz), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.81(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.50(1 H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 3.98(2 H, s), 3.83(3 H, s), 2.68-2.78(1 H, m), 2.55-2.66(1 H, m), 2.32(3 H, s), 1.40(3 H, s), 1.36(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=9.1分,HI:95.0%. hGPR40 EC50=220 nM. 実施例50,異性体2(無色の油状物,1 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.41(3 H, m), 7.10-7.20(3 H, m), 7.07(2 H, d, J=8.8 Hz), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.81(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.50(1 H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 3.98(2 H, s), 3.83(3 H, s), 2.68-2.78(1 H, m), 2.55-2.66(1 H, m), 2.32(3 H, s), 1.40(3 H, s), 1.36(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=9.1分,HI:95.0%. hGPR40 EC50=1340 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4,4−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例50,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例50,異性体1(無色の油状物,0.6 mg)。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.41(3 H, m), 7.10-7.20(3 H, m), 7.07(2 H, d, J=8.8 Hz), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.81(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.50(1 H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 3.98(2 H, s), 3.83(3 H, s), 2.68-2.78(1 H, m), 2.55-2.66(1 H, m), 2.32(3 H, s), 1.40(3 H, s), 1.36(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=9.1分,HI:95.0%. hGPR40 EC50=220 nM. 実施例50,異性体2(無色の油状物,1 mg).LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.54,実測値[M+H]529.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.41(3 H, m), 7.10-7.20(3 H, m), 7.07(2 H, d, J=8.8 Hz), 6.94(1 H, dd, J=6.3, 3.3 Hz), 6.81(1 H, dt, J=9.0, 3.4 Hz), 4.50(1 H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 3.98(2 H, s), 3.83(3 H, s), 2.68-2.78(1 H, m), 2.55-2.66(1 H, m), 2.32(3 H, s), 1.40(3 H, s), 1.36(3 H, s). 分析HPLC(Zorbax法,0%で溶媒B開始):RT=9.1分,HI:95.0%. hGPR40 EC50=1340 nM.
実施例51,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例51,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例51,異性体1(白色の固形物,1.2 mg)。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.1. 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.24-7.16(m, 3H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.96(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.05-3.96(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.44(d, J=12.3 Hz, 1H), 2.84(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.36-2.18(m, 4H), 1.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法,12分のグラジエント,6分間保持):RT=16.9分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=1550 nM. 実施例51,異性体2(白色の固形物,1.4 mg).LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.1. 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.24-7.16(m, 3H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.96(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.05-3.96(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.44(d, J=12.3 Hz, 1H), 2.84(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.36-2.18(m, 4H), 1.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法,12分のグラジエント,6分間保持):RT=17.4分,HI:96.0%. hGPR40 EC50=1490 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例51,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例51,異性体1(白色の固形物,1.2 mg)。LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.1. 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.24-7.16(m, 3H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.96(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.05-3.96(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.44(d, J=12.3 Hz, 1H), 2.84(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.36-2.18(m, 4H), 1.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法,12分のグラジエント,6分間保持):RT=16.9分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=1550 nM. 実施例51,異性体2(白色の固形物,1.4 mg).LC−MS分析.C28H26F4N2O3についての計算値 514.52,実測値[M+H]515.1. 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.24-7.16(m, 3H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.96(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.05-3.96(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.44(d, J=12.3 Hz, 1H), 2.84(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.36-2.18(m, 4H), 1.33(s, 3H). 分析HPLC(直交法,12分のグラジエント,6分間保持):RT=17.4分,HI:96.0%. hGPR40 EC50=1490 nM.
実施例52,異性体1および異性体2
2−(3−シアノ−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例52,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例52,異性体1(オフホワイトの固形物,4.6 mg)。LC−MS分析.C28H26FN3O3についての計算値 471.53,実測値[M+H]472.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.06(S, 1H), 7.02-6.94(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.73(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86(dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.6分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=1050 nM. 実施例52,異性体2(オフホワイトの固形物,4.8 mg).LC−MS分析.C28H26FN3O3についての計算値471.53,実測値[M+H]472.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.06(S, 1H), 7.02-6.94(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.73(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86(dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.6分,HI:96.0%. hGPR40 EC50=300 nM.
2−(3−シアノ−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例52,異性体1および異性体2を、実施例46の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例52,異性体1(オフホワイトの固形物,4.6 mg)。LC−MS分析.C28H26FN3O3についての計算値 471.53,実測値[M+H]472.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.06(S, 1H), 7.02-6.94(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.73(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86(dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.6分,HI:99.0%. hGPR40 EC50=1050 nM. 実施例52,異性体2(オフホワイトの固形物,4.8 mg).LC−MS分析.C28H26FN3O3についての計算値471.53,実測値[M+H]472.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.26(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.07(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.06(S, 1H), 7.02-6.94(m, 3H), 6.86(dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 6.73(dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.86(dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.6分,HI:96.0%. hGPR40 EC50=300 nM.
実施例53,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー
53A.(E)−メチル 4−ヒドロキシブタ−2−エノエートを、Tetrahedron. 1995,51,11601に記載された方法に従って製造した。
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー
53A.(E)−メチル 4−ヒドロキシブタ−2−エノエートを、Tetrahedron. 1995,51,11601に記載された方法に従って製造した。
53B.メチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
実施例53B(無色の油状物,497 mg)を、実施例28の方法に従って、実施例53Aおよび実施例28Gから製造して、53Bを得た:LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値 530.18,実測値[M+H]=531.
実施例53B(無色の油状物,497 mg)を、実施例28の方法に従って、実施例53Aおよび実施例28Gから製造して、53Bを得た:LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値 530.18,実測値[M+H]=531.
53C.メチル 4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート:
ジクロロメタン(3.0 mL)中の53B(496 mg,0.935 mmol)およびイミダゾール(167 mg,2.431 mmol)の溶液に、室温で、ジクロロメタン(1.5 ml)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(189 mg,1.215 mmol)の溶液を滴加した。反応混合液を、15時間室温で攪拌して、混合液を、EtOAc(50 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)により、実施例53C(597 mg,0.926 mmol,99%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H40F4N2O4Siについての計算値 644.27,実測値[M+H]=645.
ジクロロメタン(3.0 mL)中の53B(496 mg,0.935 mmol)およびイミダゾール(167 mg,2.431 mmol)の溶液に、室温で、ジクロロメタン(1.5 ml)中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド(189 mg,1.215 mmol)の溶液を滴加した。反応混合液を、15時間室温で攪拌して、混合液を、EtOAc(50 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)により、実施例53C(597 mg,0.926 mmol,99%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H40F4N2O4Siについての計算値 644.27,実測値[M+H]=645.
53D.(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール:
EtOH(6.0 mL)およびTHF(1.2 mL)中の53C(596 mg,0.924 mmol)の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム(71 mg,1.858 mmol)を加えた。混合液を、室温で9.0時間攪拌した。0℃に冷却した後に、リン酸緩衝液(25 mL,1M KH2PO4+H3PO4をpH3まで加えた)を加えて、得られる水溶液を、2.8時間攪拌した。この混合液を、CH2Cl2(3x40 mL)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)により、53D(482 mg,0.782 mmol,85%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C33H40F4N2O3Siについての計算値 616.27,実測値[M+H]=617.
EtOH(6.0 mL)およびTHF(1.2 mL)中の53C(596 mg,0.924 mmol)の溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム(71 mg,1.858 mmol)を加えた。混合液を、室温で9.0時間攪拌した。0℃に冷却した後に、リン酸緩衝液(25 mL,1M KH2PO4+H3PO4をpH3まで加えた)を加えて、得られる水溶液を、2.8時間攪拌した。この混合液を、CH2Cl2(3x40 mL)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)により、53D(482 mg,0.782 mmol,85%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C33H40F4N2O3Siについての計算値 616.27,実測値[M+H]=617.
53E.(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メチル メタンスルホネート:
ジクロロメタン(8.4 mL)中の化合物53D(480 mg,0.778 mmol)および塩化メタンスルホニル(80 μl,1.028 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(190 μl,1.356 mmol)を加えた。混合液を、0℃で40分間攪拌して、室温まで昇温させながら3.5時間攪拌した。次いで、この混合液を、EtOAc(80 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x40 mL)水溶液およびブライン(30 mL)で洗った。EtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,7/3 Hex/EtOAc)により、53E(550 mg,0.776 mmol,定量的)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H42F4N2O5SSiについての計算値 694.25,実測値[M+H]=695.
ジクロロメタン(8.4 mL)中の化合物53D(480 mg,0.778 mmol)および塩化メタンスルホニル(80 μl,1.028 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(190 μl,1.356 mmol)を加えた。混合液を、0℃で40分間攪拌して、室温まで昇温させながら3.5時間攪拌した。次いで、この混合液を、EtOAc(80 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x40 mL)水溶液およびブライン(30 mL)で洗った。EtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,7/3 Hex/EtOAc)により、53E(550 mg,0.776 mmol,定量的)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H42F4N2O5SSiについての計算値 694.25,実測値[M+H]=695.
53F.2−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
DMSO(2.8 mL)中の53E(549 mg,0.774 mmol)の溶液に、シアン化カリウム(107 mg,1.594 mmol)を加えた。混合液を、60℃に加熱して、3.0時間攪拌した。次いで、混合液を、室温に冷却して、EtOAc(100 mL)で希釈した。EtOAc溶液を、NaHCO3飽和水溶液(2x50 mL)、水(60 mL)およびブライン(40 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、ニトリル53F(401 mg,0.641 mmol,83%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H39F4N3O2Siについての計算値 625.27,実測値[M+H]=626.
DMSO(2.8 mL)中の53E(549 mg,0.774 mmol)の溶液に、シアン化カリウム(107 mg,1.594 mmol)を加えた。混合液を、60℃に加熱して、3.0時間攪拌した。次いで、混合液を、室温に冷却して、EtOAc(100 mL)で希釈した。EtOAc溶液を、NaHCO3飽和水溶液(2x50 mL)、水(60 mL)およびブライン(40 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、ニトリル53F(401 mg,0.641 mmol,83%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C34H39F4N3O2Siについての計算値 625.27,実測値[M+H]=626.
53G.メチル 2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
実施例53F(399 mg,0.638 mmol)を、〜2.4M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOTMS[10 mL,TMSCl(3.0 mL)を4/3 CH2Cl2/MeOH溶液(7.0 mL)に0℃で加えて、その後室温で1時間攪拌することにより調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で24時間静置させて、次いで減圧濃縮して、残留物から、MeCN(10 mL)を除去した。得られる油状物質を、EtOAc(70 mL)に移し、NaHCO3飽和溶液(2x40 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、〜3M HCl/MeOH、MeOTMS溶液[16 mL,TMSCl(6.0 mL)を、0℃でMeOH(10 mL)に加えて、次いで室温で1時間攪拌して調製した]に溶解させた。得られる溶液を、40℃に加熱して、この温度で22時間静置させた。溶液を、RTに冷却して、MeCN(10 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(60 mL)に移し取り、5% NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、53G(156 mg,0.29 mmol,45%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.20,実測値[M+H]=545.
実施例53F(399 mg,0.638 mmol)を、〜2.4M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOTMS[10 mL,TMSCl(3.0 mL)を4/3 CH2Cl2/MeOH溶液(7.0 mL)に0℃で加えて、その後室温で1時間攪拌することにより調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で24時間静置させて、次いで減圧濃縮して、残留物から、MeCN(10 mL)を除去した。得られる油状物質を、EtOAc(70 mL)に移し、NaHCO3飽和溶液(2x40 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、〜3M HCl/MeOH、MeOTMS溶液[16 mL,TMSCl(6.0 mL)を、0℃でMeOH(10 mL)に加えて、次いで室温で1時間攪拌して調製した]に溶解させた。得られる溶液を、40℃に加熱して、この温度で22時間静置させた。溶液を、RTに冷却して、MeCN(10 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(60 mL)に移し取り、5% NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、53G(156 mg,0.29 mmol,45%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C29H28F4N2O4についての計算値 544.20,実測値[M+H]=545.
実施例53,異性体1および異性体2:
THF(1.2 mL)および水(0.12 mL)中の53G(29 mg,0.053 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.12 mL,0.120 mmol)を滴加した。室温で3.5時間攪拌した後に、反応混合液を、水(6 mL)およびHex(20 mL)の間に分配した。水層を、1M HCl(0.12 mL +pH2.5まで低げる)を加えて酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。真空下で乾燥させて、ラセミ生成物(29.3 mg,quant)を、白色の固形物として得た。エナンチオマーを、キラル分取SFCにより分割して、実施例53,異性体1(白色の固形物,12.5 mg,0.023 mmol,44%収率):分析HPLC(Zorbax法):RT=7.35分,HI:99.0%.LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値530,実測値[M+H]531. 1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 7.29(s, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03(m, 3H), 6.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.34(broad s, 1H), 2.74(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.21(m, 1H), 2.21(s, 3H). hGPR40 EC50=170 nM;および実施例53,異性体2(白色の固形物,12.4 mg,0.023 mmol,44%収率):分析HPLC(Zorbax法):RT=7.39分,HI:100%.LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値530,実測値[M+H]531. 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.29(s, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03(m, 3H), 6.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.34(broad s, 1H), 2.74(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.21(m, 1H), 2.21(s, 3H). hGPR40 EC50=1100 nM.
を得た。
THF(1.2 mL)および水(0.12 mL)中の53G(29 mg,0.053 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.12 mL,0.120 mmol)を滴加した。室温で3.5時間攪拌した後に、反応混合液を、水(6 mL)およびHex(20 mL)の間に分配した。水層を、1M HCl(0.12 mL +pH2.5まで低げる)を加えて酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。真空下で乾燥させて、ラセミ生成物(29.3 mg,quant)を、白色の固形物として得た。エナンチオマーを、キラル分取SFCにより分割して、実施例53,異性体1(白色の固形物,12.5 mg,0.023 mmol,44%収率):分析HPLC(Zorbax法):RT=7.35分,HI:99.0%.LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値530,実測値[M+H]531. 1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 7.29(s, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03(m, 3H), 6.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.34(broad s, 1H), 2.74(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.21(m, 1H), 2.21(s, 3H). hGPR40 EC50=170 nM;および実施例53,異性体2(白色の固形物,12.4 mg,0.023 mmol,44%収率):分析HPLC(Zorbax法):RT=7.39分,HI:100%.LC−MS分析.C28H26F4N2O4についての計算値530,実測値[M+H]531. 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.29(s, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03(m, 3H), 6.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.34(broad s, 1H), 2.74(d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.21(m, 1H), 2.21(s, 3H). hGPR40 EC50=1100 nM.
を得た。
実施例54,異性体1および異性体2
2−(4−(シアノメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー.
54A.メチル 2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
ジクロロメタン(2.5 mL)中の53G(126 mg,0.231 mmol)および塩化メタンスルホニル(0.023 mL,0.301 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.062 mL,0.440 mmol)を加えた。混合液を、30分間0℃で攪拌して、2.0時間RTまで昇温させながら攪拌した。次いで、混合液を、EtOAc(60 mL)で希釈して、5% NaHCO3(2x20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。このEtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製物質のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,3/2 Hex/EtOAc)により、54A(149 mg,0.22 mmol,96%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H30F4N2O6Sについての計算値 622,実測値[M+H]=623.
2−(4−(シアノメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー.
54A.メチル 2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
ジクロロメタン(2.5 mL)中の53G(126 mg,0.231 mmol)および塩化メタンスルホニル(0.023 mL,0.301 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.062 mL,0.440 mmol)を加えた。混合液を、30分間0℃で攪拌して、2.0時間RTまで昇温させながら攪拌した。次いで、混合液を、EtOAc(60 mL)で希釈して、5% NaHCO3(2x20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。このEtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗製物質のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,3/2 Hex/EtOAc)により、54A(149 mg,0.22 mmol,96%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H30F4N2O6Sについての計算値 622,実測値[M+H]=623.
54B.メチル 2−((4S,5S)−4−(シアノメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
DMSO(0.23 mL)中の54A(81 mg,0.12 mmol)の溶液に、DMSO(0.20 mL)中のシアン化ナトリウム(8.0 mg,0.16 mmol)および15−クラウン 5−エーテル(0.029 mL,0.14 mmol)溶液を加えた。反応混合液を、室温で4.3時間攪拌して、次いで、4/1 EtOAc/Hex(50 mL)で希釈して、5% NaHCO3(25 mL)、水(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1〜7/3 Hex/EtOAc)、54B(11.3 mg,0.020 mmol,17%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H27F4N3O3についての計算値 553,実測値[M+H]=554.
DMSO(0.23 mL)中の54A(81 mg,0.12 mmol)の溶液に、DMSO(0.20 mL)中のシアン化ナトリウム(8.0 mg,0.16 mmol)および15−クラウン 5−エーテル(0.029 mL,0.14 mmol)溶液を加えた。反応混合液を、室温で4.3時間攪拌して、次いで、4/1 EtOAc/Hex(50 mL)で希釈して、5% NaHCO3(25 mL)、水(2x30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1〜7/3 Hex/EtOAc)、54B(11.3 mg,0.020 mmol,17%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H27F4N3O3についての計算値 553,実測値[M+H]=554.
実施例54.実施例53のために使用した製造方法に従って、実施例54Bを、加水分解して、得られるラセミ化合物を再溶解して、実施例54,異性体1(白色の固形物,10 mg)を得た。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.34分,HI:99%.LC−MS分析.C29H25F4N3O3についての計算値 539,実測値[M+H]540. 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.11-7.03(m, 3H), 6.94(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58(m, 1H), 2.98(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.98, (dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H), 2.71(dd, J = 17.0, 7.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H). hGPR40 EC50=380 nM;ならびに、実施例54,異性体2(白色の固形物,8 mg)。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.33分,HI:100%.LC−MS分析.C29H25F4N3O3についての計算値 539,実測値[M+H]540. 1H NMR(400MHz,CD2Cl2) δ 7.35(s, 1H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.11-7.03(m, 3H), 6.94(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58(m, 1H), 2.98(dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.98, (dd, J = 17.0, 3.3 Hz, 1H), 2.85(dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H), 2.71(dd, J = 17.0, 7.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H)(s, 1H). hGPR40 EC50=1100 nM.
実施例55,異性体1および異性体2
2−((1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー
55A.3−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール:
DMF(5.1 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩(1150 mg,5.04 mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(580 mg,5.00 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.84 mL,6.00 mmol)を加えた。この混合液を、アルゴン下において、21時間室温で攪拌して、水(9 mL)を加えて、1時間攪拌し続けた。得られた固形物を濾過して、水(5 mL)で濯いで、CH2Cl2(120 mL)中に溶解した。CH2Cl2溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、55A(1400 mg,5.02 mmol,100%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.76(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34(m, 3H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91(s, 3H).
2−((1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)酢酸,トランス−ジアステレオマー
55A.3−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール:
DMF(5.1 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩(1150 mg,5.04 mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(580 mg,5.00 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.84 mL,6.00 mmol)を加えた。この混合液を、アルゴン下において、21時間室温で攪拌して、水(9 mL)を加えて、1時間攪拌し続けた。得られた固形物を濾過して、水(5 mL)で濯いで、CH2Cl2(120 mL)中に溶解した。CH2Cl2溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、55A(1400 mg,5.02 mmol,100%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.76(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34(m, 3H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91(s, 3H).
55B.N'−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボヒドラゾノイルブロミド:
N−ブロモスクシンイミド(0.99 g,5.51 mmol)を、0℃で、アルゴン下において、THF(8.2 ml)中の55A(1.39 g,4.98 mmol)の攪拌した溶液にっ加えた。この混合液を、0℃で、2.0時間攪拌して、次いで減圧下にエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィーにより(SiO2 230〜400 mesh,7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、55B(793.2 mg,2.22 mmol,45%収率)を褐色の固形物として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.00(s, 1H), 7.38(m, 3H), 6.68(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.96(s, 3H).
N−ブロモスクシンイミド(0.99 g,5.51 mmol)を、0℃で、アルゴン下において、THF(8.2 ml)中の55A(1.39 g,4.98 mmol)の攪拌した溶液にっ加えた。この混合液を、0℃で、2.0時間攪拌して、次いで減圧下にエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィーにより(SiO2 230〜400 mesh,7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、55B(793.2 mg,2.22 mmol,45%収率)を褐色の固形物として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.00(s, 1H), 7.38(m, 3H), 6.68(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.96(s, 3H).
55C.メチル 1−(4−ブロモフェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−カルボキシレート:
ジオキサン(10 mL)中の55B(790 mg,2.207 mmol)の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートし、アルゴンで再充填した。メチルクロトネート(0.39 mL,3.61 mmol)および炭酸銀(1230 mg,4.42 mmol)を、この溶液に加えて、得られる懸濁液を、超音波照射によりアルゴン下において5分間脱気した。混合液を、47℃に加熱して、この温度で8時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,3/2 Hex/EtOAc)、55C(565 mg,1.393 mmol,63.1%収率)を黄色の固形物として得た:LC−MS分析.C16H17BrN4O2についての計算値 376,実測値[M+H]=377,379.
ジオキサン(10 mL)中の55B(790 mg,2.207 mmol)の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートし、アルゴンで再充填した。メチルクロトネート(0.39 mL,3.61 mmol)および炭酸銀(1230 mg,4.42 mmol)を、この溶液に加えて、得られる懸濁液を、超音波照射によりアルゴン下において5分間脱気した。混合液を、47℃に加熱して、この温度で8時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,3/2 Hex/EtOAc)、55C(565 mg,1.393 mmol,63.1%収率)を黄色の固形物として得た:LC−MS分析.C16H17BrN4O2についての計算値 376,実測値[M+H]=377,379.
55D.1−((4−ブロモフェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)メタノール:
EtOH(8.9 mL)およびTHF(1.8 mL)中の55C(556 mg,1.371 mmol)の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(106 mg,2.77 mmol)を加えた。室温で12時間攪拌した後に、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(49 mg,1.28 mmol)を加えて、室温での攪拌をさらに15.5時間継続して、この混合液を、0℃に冷却して、1M H3PO4(20 mL)を加えて、得られる混合水溶液を、室温に昇温させながら20分間攪拌した。得られる混合液を、CH2Cl2(50 mL)および水(15 mL)の間に分配して、水層を、CH2Cl2(2x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1〜7/3 CH2Cl2/EtOAc)により、55D(353 mg,1.011 mmol,73.7%収率)を、無色の泡沫状物として得た:HPLC(RT 6.80,面積% 100);LC−MS分析.C15H17BrN4Oについての計算値 348,実測値[M+H]=349,351.
EtOH(8.9 mL)およびTHF(1.8 mL)中の55C(556 mg,1.371 mmol)の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(106 mg,2.77 mmol)を加えた。室温で12時間攪拌した後に、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(49 mg,1.28 mmol)を加えて、室温での攪拌をさらに15.5時間継続して、この混合液を、0℃に冷却して、1M H3PO4(20 mL)を加えて、得られる混合水溶液を、室温に昇温させながら20分間攪拌した。得られる混合液を、CH2Cl2(50 mL)および水(15 mL)の間に分配して、水層を、CH2Cl2(2x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1〜7/3 CH2Cl2/EtOAc)により、55D(353 mg,1.011 mmol,73.7%収率)を、無色の泡沫状物として得た:HPLC(RT 6.80,面積% 100);LC−MS分析.C15H17BrN4Oについての計算値 348,実測値[M+H]=349,351.
55E.1−((4−ブロモフェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)メチル メタンスルホネート:
ジクロロメタン(11 mL)中の55D(352 mg,1.008 mmol)および塩化メタンスルホニル(110 μl,1.414 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(280 μl,1.999 mmol)を加えた。混合液を、30分間0℃で攪拌して、室温まで昇温させながら4.0時間攪拌した。次いで、この混合液を、EtOAc(70 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x40 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。EtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。真空下で乾燥させて、55E(431 mg,1.009 mmol,100%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C16H19BrN4O3Sについての計算値426,実測値[M+H]=427,429.
ジクロロメタン(11 mL)中の55D(352 mg,1.008 mmol)および塩化メタンスルホニル(110 μl,1.414 mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(280 μl,1.999 mmol)を加えた。混合液を、30分間0℃で攪拌して、室温まで昇温させながら4.0時間攪拌した。次いで、この混合液を、EtOAc(70 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(2x40 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。EtOAc溶液を、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。真空下で乾燥させて、55E(431 mg,1.009 mmol,100%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C16H19BrN4O3Sについての計算値426,実測値[M+H]=427,429.
55F.2−(1−(4−ブロモフェニル)−1',4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)アセトニトリル:
DMSO(4.5 mL)中の化合物55E(431 mg,1.009 mmol)の溶液に、シアン化カリウム(83 mg,1.241 mmol)を加えた。混合液を、40℃に加熱して、12.0時間攪拌した。次いで、この混合液を、室温に冷却して、4/1 EtOAc/Hex(120 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(60 mL)、水(2x60 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,1/1 Hex/EtOAc)、55F(339 mg,0.946 mmol,94%収率)を無色の泡沫状物として得た:LC−MS分析.C16H16BrN5についての計算値 357,実測値[M+H]=358,360.
DMSO(4.5 mL)中の化合物55E(431 mg,1.009 mmol)の溶液に、シアン化カリウム(83 mg,1.241 mmol)を加えた。混合液を、40℃に加熱して、12.0時間攪拌した。次いで、この混合液を、室温に冷却して、4/1 EtOAc/Hex(120 mL)で希釈して、飽和NaHCO3(60 mL)、水(2x60 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,1/1 Hex/EtOAc)、55F(339 mg,0.946 mmol,94%収率)を無色の泡沫状物として得た:LC−MS分析.C16H16BrN5についての計算値 357,実測値[M+H]=358,360.
55G.2−((1',4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)アセトニトリル:
DMF(1.0 mL)中の55F(94 mg,0.262 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(112 mg,0.437 mmol)および酢酸カリウム(83 mg,0.845 mmol)の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、Arで再充填した。1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(10 mg,0.013 mmol)を、懸濁液に加えて、該混合液を、アルゴン下において5分間、超音波照射により脱気した。該混合液を、78℃に加熱して、この温度で13.2時間攪拌した。次いで、この反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,95/5 CH2Cl2/エーテル)により、55G(54.7 mg,0.13 mmol,49%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C22H28BN5O2についての計算値 405,実測値[M+H]=406.
DMF(1.0 mL)中の55F(94 mg,0.262 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(112 mg,0.437 mmol)および酢酸カリウム(83 mg,0.845 mmol)の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、Arで再充填した。1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(10 mg,0.013 mmol)を、懸濁液に加えて、該混合液を、アルゴン下において5分間、超音波照射により脱気した。該混合液を、78℃に加熱して、この温度で13.2時間攪拌した。次いで、この反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(100 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,95/5 CH2Cl2/エーテル)により、55G(54.7 mg,0.13 mmol,49%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C22H28BN5O2についての計算値 405,実測値[M+H]=406.
55H.2−((1',4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H,1'H−[3,3'−ビピラゾール]−5−イル)アセトニトリル:
実施例17H(50 mg,0.162 mmol)、55G(54 mg,0.133 mmol)、1.0M 炭酸カリウム(0.7 mL,0.700 mmol)およびトルエン(1.1 mL)の混合液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0 mg,6.85 μmol)を加えて、該混合液を、アルゴン下において5分間超音波処理により脱気した。該混合液を、100℃に加熱して、この温度で10時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(8.0 mL)およびEtOAc(40 mL)との間に分配した。水層を、EtOAc(20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,1/1 Hex/EtOAc)により、55H(66 mg,0.13 mmol,95%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C31H30FN5Oについての計算値 507,実測値[M+H]=508.
実施例17H(50 mg,0.162 mmol)、55G(54 mg,0.133 mmol)、1.0M 炭酸カリウム(0.7 mL,0.700 mmol)およびトルエン(1.1 mL)の混合液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0 mg,6.85 μmol)を加えて、該混合液を、アルゴン下において5分間超音波処理により脱気した。該混合液を、100℃に加熱して、この温度で10時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(8.0 mL)およびEtOAc(40 mL)との間に分配した。水層を、EtOAc(20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,1/1 Hex/EtOAc)により、55H(66 mg,0.13 mmol,95%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C31H30FN5Oについての計算値 507,実測値[M+H]=508.
実施例55,異性体1および異性体2:
実施例28の方法に従って、単一のエナンチオマーとして調製した。実施例55,異性体1(黄色味を帯びた固形物,23.5 mg)。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.71分,HI:99%.LC−MS分析.C31H31FN4O3についての計算値 526, 実測値[M+H]527. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 5H), 6.95(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). hGPR40 EC50=5630 nM; 実施例55, 異性体2(黄色味を帯びた固形物, 23.3 mg). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.71分,HI:96%.LC−MS分析.C31H31FN4O3についての計算値 526, 実測値[M+H]527. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 5H), 6.95(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). hGPR40 EC50=230 nM.
実施例28の方法に従って、単一のエナンチオマーとして調製した。実施例55,異性体1(黄色味を帯びた固形物,23.5 mg)。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.71分,HI:99%.LC−MS分析.C31H31FN4O3についての計算値 526, 実測値[M+H]527. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 5H), 6.95(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). hGPR40 EC50=5630 nM; 実施例55, 異性体2(黄色味を帯びた固形物, 23.3 mg). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.71分,HI:96%.LC−MS分析.C31H31FN4O3についての計算値 526, 実測値[M+H]527. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 5H), 6.95(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.32(m, 1H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). hGPR40 EC50=230 nM.
実施例56
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
56A.エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
実施例28N(690 mg, 1.341 mmol)を、〜1.1M HCl/EtOH、EtOAc溶液[52 mL, 0℃でEtOH(48 mL)にAcCl(4.0 mL)を添加して、室温で1.0時間攪拌して調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で45時間静置した。この後に、溶液を、MeCN(15 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(60 mL)にとり、5% NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh, 4/1 Hex/EtOAc)、56A(725 mg, 1.34 mmol, 100%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542, 実測値[M+H]=543.
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
56A.エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
実施例28N(690 mg, 1.341 mmol)を、〜1.1M HCl/EtOH、EtOAc溶液[52 mL, 0℃でEtOH(48 mL)にAcCl(4.0 mL)を添加して、室温で1.0時間攪拌して調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で45時間静置した。この後に、溶液を、MeCN(15 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(60 mL)にとり、5% NaHCO3(2x30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh, 4/1 Hex/EtOAc)、56A(725 mg, 1.34 mmol, 100%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C30H30F4N2O3についての計算値 542, 実測値[M+H]=543.
56B.エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
ジクロロメタン(13.0 mL)中の55A(725 mg, 1.336 mmol)の攪拌した溶液に、−78℃で、1M ボロントリブロミド/CH2Cl2(2.9 mL, 2.90 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、この反応混合液を、−78℃で15分間攪拌して、その後、4.0時間かけて0℃に昇温させた。この反応を、乾燥EtOH(10 mL)を用いて0℃でクエンチして、室温まで昇温させた。混合液を、エバポレートして、残留物を、0.1M HCl(50 mL)およびCH2Cl2(100 mL)との間に分配した。水層を、CH2Cl2(2x50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh, 95/5 CHCl3/エーテル)、56B(578 mg, 1.09 mmol, 82%収率)を、白色の固形物として得た:LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528, 実測値[M+H]=529.
ジクロロメタン(13.0 mL)中の55A(725 mg, 1.336 mmol)の攪拌した溶液に、−78℃で、1M ボロントリブロミド/CH2Cl2(2.9 mL, 2.90 mmol)を滴加した。添加が完了した後に、この反応混合液を、−78℃で15分間攪拌して、その後、4.0時間かけて0℃に昇温させた。この反応を、乾燥EtOH(10 mL)を用いて0℃でクエンチして、室温まで昇温させた。混合液を、エバポレートして、残留物を、0.1M HCl(50 mL)およびCH2Cl2(100 mL)との間に分配した。水層を、CH2Cl2(2x50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh, 95/5 CHCl3/エーテル)、56B(578 mg, 1.09 mmol, 82%収率)を、白色の固形物として得た:LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528, 実測値[M+H]=529.
実施例56:
THF(2.3 mL)および水(0.23 mL)中の56B(44.6 mg, 0.084 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.23 mL, 0.230 mmol)を加えた。室温で7.0時間攪拌した後に、反応混合液(rxn mixture)を、水(30 mL)およびHex(15 mL)の間に分配した。水層を、1M HClの滴加によりpH2に酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、実施例56(42 mg, 0.084 mmol, 99%収率)を、白色の固形物として得た。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.28分,HI:99%.LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500, 実測値[M+H]501. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.33(s, 1H), 7.30(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.11(m, 3H), 7.07-6.98(m, 3H), 6.89(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.75(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.89(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.49(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 6.6 Hz, 3H). hGPR40 EC50=150 nM.
THF(2.3 mL)および水(0.23 mL)中の56B(44.6 mg, 0.084 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.23 mL, 0.230 mmol)を加えた。室温で7.0時間攪拌した後に、反応混合液(rxn mixture)を、水(30 mL)およびHex(15 mL)の間に分配した。水層を、1M HClの滴加によりpH2に酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、実施例56(42 mg, 0.084 mmol, 99%収率)を、白色の固形物として得た。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.28分,HI:99%.LC−MS分析.C27H24F4N2O3についての計算値 500, 実測値[M+H]501. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.33(s, 1H), 7.30(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.11(m, 3H), 7.07-6.98(m, 3H), 6.89(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.75(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.89(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.49(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.33(d, J = 6.6 Hz, 3H). hGPR40 EC50=150 nM.
実施例57
(4S,5S)−5−(カルボキシメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4, 5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
57A.(4S,5S)−メチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチル−4, 5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
ジクロロメタン(0.5 mL)中の実施例28N(50 mg, 0.097 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、ボロントリフルオリド−メチルスルフィド複合体(100 μl, 0.950 mmol)を加えた。反応混合液を、室温まで昇温させて、2.5時間攪拌した。この反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(5.5 mL)に続いてAcCl(0.1 mL)を用いてクエンチした。該混合液を、室温まで昇温させて、13時間攪拌して、次いで残留物をエバポレートして、CH2Cl2(40 mL)中にとり、水(2x30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、クロマトグラフィーにかけて(SiO2 230〜400 mesh, 7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、57A(43 mg, 0.084 mmol, 87%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C29H29FN2O5についての計算値 504, 実測値[M+H]=505.
(4S,5S)−5−(カルボキシメチル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4, 5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
57A.(4S,5S)−メチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチル−4, 5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
ジクロロメタン(0.5 mL)中の実施例28N(50 mg, 0.097 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、ボロントリフルオリド−メチルスルフィド複合体(100 μl, 0.950 mmol)を加えた。反応混合液を、室温まで昇温させて、2.5時間攪拌した。この反応混合液を、0℃に冷却して、MeOH(5.5 mL)に続いてAcCl(0.1 mL)を用いてクエンチした。該混合液を、室温まで昇温させて、13時間攪拌して、次いで残留物をエバポレートして、CH2Cl2(40 mL)中にとり、水(2x30 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、クロマトグラフィーにかけて(SiO2 230〜400 mesh, 7/3〜3/2 Hex/EtOAc)、57A(43 mg, 0.084 mmol, 87%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た。LC−MS分析.C29H29FN2O5についての計算値 504, 実測値[M+H]=505.
57B.(4S,5S)−メチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4−メチル−4, 5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:
MeCN(0.5 mL)中の57A(42 mg, 0.083 mmol)および炭酸セシウム(58 mg, 0.178 mmol)の攪拌した懸濁液に、室温で、ヨードメタン(6.0 μl, 0.096 mmol)を加えた。混合液を、14時間室温で攪拌して、次いでCH2Cl2(40 mL)で希釈して、水(15 mL)で洗浄した。水相を、CH2Cl2(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh, 4/1 Hex/EtOAc)により、57B(41.5 Mg, 0.079 mmol, 95%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C30H31FN2O5についての計算値 518, 実測値[M+H]=519.
MeCN(0.5 mL)中の57A(42 mg, 0.083 mmol)および炭酸セシウム(58 mg, 0.178 mmol)の攪拌した懸濁液に、室温で、ヨードメタン(6.0 μl, 0.096 mmol)を加えた。混合液を、14時間室温で攪拌して、次いでCH2Cl2(40 mL)で希釈して、水(15 mL)で洗浄した。水相を、CH2Cl2(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh, 4/1 Hex/EtOAc)により、57B(41.5 Mg, 0.079 mmol, 95%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C30H31FN2O5についての計算値 518, 実測値[M+H]=519.
実施例57:THF(1.5 ml)および水(0.15 mL)中の57B(41 mg, 0.078 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.35 mL, 0.350 mmol)を滴加した。室温で3.4時間攪拌した後に、この反応混合液を、水(30 mL)およびHex(20 mL)の間に分配した。水層を、1M HCl(0.25 mL + pH2まで滴下)の滴加により酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。真空下で乾燥させて、実施例57(38 mg, 0.077 mmol, 98%収率)を、黄色の固形物として得た:分析HPLC(Zorbax法):RT=6.70分,HI:99%. LC−MS分析. C28H27FN2O5についての計算値 490, 実測値[M+H]=491. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 7.28(s, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.05(m, 5H), 6.99(dd, J = 9.9, 9.3 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.74(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.48(dt, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 3.73(s, 3H 3.23(m, 1H), 2.83(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H). hGPR40 EC50=6620 nM.
実施例58
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−((4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
58A.N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド:
EtOAc(151 mL)中の実施例17A(21.35 g,85%,64.1 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、アルゴン下において、ベンゼンスルホニルクロリド(10.0 ml,77 mmol)に続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.6 ml,78 mmol)を滴加した。この混合液を、9℃までゆっくりと昇温させながら2.5時間攪拌して、次いで6.5時間室温で攪拌した。反応混合液を、EtOAc(200 mL)および水(200 mL)の間に分配した。有機層を、水(2x150 mL)、飽和NaCl(100 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,ショートカラム,95/5〜9/1 Hex/EtOAc)、58A(18.9 g,48.3 mmol,75%収率)を褐色液体として得た:LC−MS分析.C8H5BrClF3N2についての計算値 300,実測値[M−H]= 299,301.
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−((4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
58A.N'−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド:
EtOAc(151 mL)中の実施例17A(21.35 g,85%,64.1 mmol)の攪拌した溶液に、0℃で、アルゴン下において、ベンゼンスルホニルクロリド(10.0 ml,77 mmol)に続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.6 ml,78 mmol)を滴加した。この混合液を、9℃までゆっくりと昇温させながら2.5時間攪拌して、次いで6.5時間室温で攪拌した。反応混合液を、EtOAc(200 mL)および水(200 mL)の間に分配した。有機層を、水(2x150 mL)、飽和NaCl(100 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,ショートカラム,95/5〜9/1 Hex/EtOAc)、58A(18.9 g,48.3 mmol,75%収率)を褐色液体として得た:LC−MS分析.C8H5BrClF3N2についての計算値 300,実測値[M−H]= 299,301.
58B.2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
実施例58B(白色の固形物,4.99 g)を、実施例28Iを28Lへ変換するために使用した手順に従って、58Aから製造した:LC−MS分析.C13H11BrF3N3についての計算値 345,実測値[M+H]=346,348.
実施例58B(白色の固形物,4.99 g)を、実施例28Iを28Lへ変換するために使用した手順に従って、58Aから製造した:LC−MS分析.C13H11BrF3N3についての計算値 345,実測値[M+H]=346,348.
58C.2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
トルエン(10 mL)中の58B(258 mg,0.678 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(226 mg,0.882 mmol)および酢酸カリウム(105 mg,1.069 mmol)の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートし、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40 mg,0.034 mmol)を、この懸濁液に加えて、混合液を、アルゴン下において、5分間、超音波照射により脱気した。混合液を、85℃に加熱して、この温度で14.0時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(80 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、58C(115 mg,0.26 mmol,39%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た:LC−MS分析.C19H23BF3N3O2についての計算値 393,実測値[M+H]=394.
トルエン(10 mL)中の58B(258 mg,0.678 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(226 mg,0.882 mmol)および酢酸カリウム(105 mg,1.069 mmol)の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートし、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40 mg,0.034 mmol)を、この懸濁液に加えて、混合液を、アルゴン下において、5分間、超音波照射により脱気した。混合液を、85℃に加熱して、この温度で14.0時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAc(80 mL)で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、58C(115 mg,0.26 mmol,39%収率)を、黄色味を帯びた固形物として得た:LC−MS分析.C19H23BF3N3O2についての計算値 393,実測値[M+H]=394.
58D.5−(ブロモメチル)−4−メチル−2−フェニルピリミジン:
ジクロロメタン(2.3 mL)中の(4−メチル−2−フェニル−5−ピリミジニル)メタノール(89.6 mg,0.447 mmol)およびカーボンテトラブロミド(196 mg,0.585 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(152 mg,0.573 mmol)を加えた。混合液を、室温で22時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,3/2 CH2Cl2/Hex)により、58D(96 mg,0.36 mmol,81%収率)を、白色の固形物として得た:LC−MS分析.C12H11BrN2についての計算値 262,実測値[M+H]=263,265.
ジクロロメタン(2.3 mL)中の(4−メチル−2−フェニル−5−ピリミジニル)メタノール(89.6 mg,0.447 mmol)およびカーボンテトラブロミド(196 mg,0.585 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(152 mg,0.573 mmol)を加えた。混合液を、室温で22時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,3/2 CH2Cl2/Hex)により、58D(96 mg,0.36 mmol,81%収率)を、白色の固形物として得た:LC−MS分析.C12H11BrN2についての計算値 262,実測値[M+H]=263,265.
58E.2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−((4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:
58D(37.1 mg,0.140 mmol)、58C(51 mg,0.117 mmol)、1.0M 炭酸カリウム(0.61 mL,0.610 mmol)およびトルエン(1.0 mL)の混合液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0 mg,6.85 μmol)を加えて、この混合液を、アルゴン下において5分間、超音波照射により脱気した。混合液を、96℃に加熱して、この温度で10.0時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(15 mL)およびEtOAc(40 mL)の間に分配した。水層を、EtOAc(20 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,7/3 Hex/EtOAc)により、粗製58E(43.0 mg,0.096 mmol,82%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C25H22F3N5についての計算値449,実測値[M−H]= 450.
58D(37.1 mg,0.140 mmol)、58C(51 mg,0.117 mmol)、1.0M 炭酸カリウム(0.61 mL,0.610 mmol)およびトルエン(1.0 mL)の混合液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0 mg,6.85 μmol)を加えて、この混合液を、アルゴン下において5分間、超音波照射により脱気した。混合液を、96℃に加熱して、この温度で10.0時間攪拌した。この後に、反応混合液を、室温に冷却して、水(15 mL)およびEtOAc(40 mL)の間に分配した。水層を、EtOAc(20 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー(SiO2 230〜400 mesh,7/3 Hex/EtOAc)により、粗製58E(43.0 mg,0.096 mmol,82%収率)を、黄色味を帯びた油状物として得た:LC−MS分析.C25H22F3N5についての計算値449,実測値[M−H]= 450.
58F.メチル 2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−((4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
実施例58E(43 mg,0.096 mmol)を、〜3M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOAc溶液[6.3 mL,AcCl(1.3 mL)を0℃で、3/2CH2Cl2/MeOH溶液(5.0 mL)に加えて、室温で20分間攪拌して調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で19時間、静置させた。この溶液を、エバポレートして、残存油状物から、MeOH(2x4 mL)を除去した。残留物を、〜3M HCl/MeOH、MeOAc溶液[6.3 mL、0℃で、AcCl(1.3 mL)をMeOH(5 mL)に添加して、次いで室温で30分間攪拌して調製]に溶解した。得られる溶液を、38℃に加熱して、この温度で23時間静置させた。この溶液を、室温に冷却して、MeCN(8 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(50 mL)中にとり、5%NaHCO3(2x30 mL)、飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、58F(42 mg,0.087 mmol,91%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C26H25F3N4O2についての計算値482,実測値[M+H]=483.
実施例58E(43 mg,0.096 mmol)を、〜3M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOAc溶液[6.3 mL,AcCl(1.3 mL)を0℃で、3/2CH2Cl2/MeOH溶液(5.0 mL)に加えて、室温で20分間攪拌して調製した]に溶解した。得られる溶液を、室温で19時間、静置させた。この溶液を、エバポレートして、残存油状物から、MeOH(2x4 mL)を除去した。残留物を、〜3M HCl/MeOH、MeOAc溶液[6.3 mL、0℃で、AcCl(1.3 mL)をMeOH(5 mL)に添加して、次いで室温で30分間攪拌して調製]に溶解した。得られる溶液を、38℃に加熱して、この温度で23時間静置させた。この溶液を、室温に冷却して、MeCN(8 mL)で希釈して、エバポレートした。残留物を、EtOAc(50 mL)中にとり、5%NaHCO3(2x30 mL)、飽和NaCl(20 mL)で洗浄した。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(SiO2 230〜400 mesh,4/1 Hex/EtOAc)、58F(42 mg,0.087 mmol,91%収率)を、無色の油状物として得た:LC−MS分析.C26H25F3N4O2についての計算値482,実測値[M+H]=483.
実施例58:THF(1.9 mL)および水(0.19 mL)中の58F(42 mg,0.087 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.19 mL,0.190 mmol)を加えた。RTで4.0時間攪拌した後に、THFの大部分を、エバポレートして、残存混合液を、水(40 mL)およびHex(20 mL)の間に分配した。水層を、1M HClを滴加して、pH2に酸性化して、次いでCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、実施例58(41 mg,0.087 mmol,定量的)を、白色の固形物として得た。分析HPLC(Zorbax法):RT=7.03分,HI:99%.LC−MS分析.C25H23F3N4O2についての計算値 468,実測値[M+H]=469. 1H NMR(400MHz,CD2Cl2) δ 8.49(s, 1H), 8.36(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.24(m, 1H), 2.86(dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.50(s, 3H) 2.47(dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 1.31(d, J = 7.2 Hz, 3H). hGPR40 EC50=4290 nM.
実施例59,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例59を、実施例55の方法に従って個々のエナンチオマーとして後記化合物を単離した。実施例59,異性体1(黄色の固形物,5 mg):LC−MS分析.C33H31FN2O3についての計算値 522,実測値[M+H]523. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.77(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.43(dt, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.44(qd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 2.91(dd, J=16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39(dd, J=16.1, 10.9 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.1分,HI:98%. hGPR40 EC50=6470 nM. 実施例59,異性体2(黄色の固形物,8 mg):LC−MS分析.C33H31FN2O3についての計算値 522,実測値[M+H]523. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.78(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.38-7.31(m, 3H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.44(dt, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.44(qd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.2, 10.7 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.1分,HI:96%. hGPR40 EC50=6 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例59を、実施例55の方法に従って個々のエナンチオマーとして後記化合物を単離した。実施例59,異性体1(黄色の固形物,5 mg):LC−MS分析.C33H31FN2O3についての計算値 522,実測値[M+H]523. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.77(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.43(dt, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.44(qd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 2.91(dd, J=16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39(dd, J=16.1, 10.9 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.1分,HI:98%. hGPR40 EC50=6470 nM. 実施例59,異性体2(黄色の固形物,8 mg):LC−MS分析.C33H31FN2O3についての計算値 522,実測値[M+H]523. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.78(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.38-7.31(m, 3H), 7.19(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.44(dt, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.44(qd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.2, 10.7 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.1分,HI:96%. hGPR40 EC50=6 nM.
実施例60,異性体1および異性体2
22−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
22−(1−(4−((3−クロロ−2'−フルオロ−5'−メトキシ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例60を、実施例17の方法に従って個々のエナンチオマーとして単離した:実施例60,異性体1(白色の固形物,8 mg).LC−MS分析.C27H23F4N2O3についての計算値 534,実測値[M+H]535. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.58(s, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16(m, 3H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.91(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.84(dt, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.6, 10.6 Hz, 1H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(オルトゴナル法):RT=14.4 min,HI:98%.hGPR40 EC50=970 nM.実施例60,異性体2(白色の固形物,5mg).LC−MS分析.C27H23F4N2O3についての計算値534,実測値[M+H]535. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15(m, 3H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.91(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.84(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.43(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.22(d, J=4.7 Hz, 1H), 2.91(dd, J=16.5, 1.9 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=14.4分,HI:99%. hGPR40 EC50=40 nM.
実施例61,異性体1および異性体2
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸:
61A:2−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン
DMF(8.0 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(HCl塩,2.105 g,9.44 mmol)およびピリミジン−2−カルバルデヒド(1.0 g,9.25 mmol)の混合液に、トリエチルアミン(1.547 mL,11.10 mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後に、得られる混合液を、水(20mL)で処理した。黄色の沈殿物を、濾取して、高真空下で乾燥させて、2−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン(2.532 g,9.14 mmol,99%収率)を、黄色の固形物として得た。LC−MS分析.C11H9BrN4についての計算値 276.00,実測値[M+3H]279.0.
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸:
61A:2−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン
DMF(8.0 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(HCl塩,2.105 g,9.44 mmol)およびピリミジン−2−カルバルデヒド(1.0 g,9.25 mmol)の混合液に、トリエチルアミン(1.547 mL,11.10 mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後に、得られる混合液を、水(20mL)で処理した。黄色の沈殿物を、濾取して、高真空下で乾燥させて、2−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン(2.532 g,9.14 mmol,99%収率)を、黄色の固形物として得た。LC−MS分析.C11H9BrN4についての計算値 276.00,実測値[M+3H]279.0.
61B:N'−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−カルボヒドラゾノイルブロミド.THF(10.0 mL)中の2−((2−(4−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)ピリミジン(2.532 g,9.14 mmol)の溶液に、0℃で、n−ブロモスクシンイミド(1.789 g,10.05 mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で3時間攪拌して、濃縮して、クロマトグラフィーにより精製して、N'−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−カルボヒドラゾノイルブロミド(3.27 g,8.73 mmol,96%収率)を黄色の固形物として得た。LC−MS分析.C11H8BR2N4についての計算値 353.91,実測値[M+3H]356.9.
61C:2−(4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:ラセミ化合物
DMF(2.0 mL)中の2−(1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(100 mg,0.281 mmol)(実施例17の方法により製造した)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(114 mg,0.449 mmol)、酢酸カリウム(83 mg,0.842 mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(11.90 mg,0.014 mmol)の混合液を、アルゴンでパージして、80℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−(4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−1−(4−(1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(112 mg,0.264 mmol,94%収率)を黄色のフィルム状物として得た。LC−MS分析.C22H26BN5O2についての計算値 403.22,実測値[M+H]404.2.
DMF(2.0 mL)中の2−(1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(100 mg,0.281 mmol)(実施例17の方法により製造した)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(114 mg,0.449 mmol)、酢酸カリウム(83 mg,0.842 mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(11.90 mg,0.014 mmol)の混合液を、アルゴンでパージして、80℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−(4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−1−(4−(1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(112 mg,0.264 mmol,94%収率)を黄色のフィルム状物として得た。LC−MS分析.C22H26BN5O2についての計算値 403.22,実測値[M+H]404.2.
61D:2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル:ラセミ化合物
トルエン(2.0 mL)中の4'−(ブロモメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−3'−メチル−1,1'−ビフェニル(98 mg,0.317 mmol)、2−(4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(112 mg,0.264 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.24 mg,0.013 mmol)および炭酸カリウム(1.0M 溶液)(1.319 mL,1.319 mmol)の混合液を、アルゴンでパージした。得られる混合液を、110℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過して、濃縮して、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(111 mg,0.191 mmol,72.4%収率)を、黄色の泡沫物として得た。LC−MS分析.C31H28FN5Oについての計算値 505.23,実測値[M+H]506.3.
トルエン(2.0 mL)中の4'−(ブロモメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−3'−メチル−1,1'−ビフェニル(98 mg,0.317 mmol)、2−(4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(112 mg,0.264 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.24 mg,0.013 mmol)および炭酸カリウム(1.0M 溶液)(1.319 mL,1.319 mmol)の混合液を、アルゴンでパージした。得られる混合液を、110℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過して、濃縮して、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(111 mg,0.191 mmol,72.4%収率)を、黄色の泡沫物として得た。LC−MS分析.C31H28FN5Oについての計算値 505.23,実測値[M+H]506.3.
実施例61:2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例17の方法により製造して、実施例61, 異性体1(赤色の固形物,15 mg):LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値 524.22,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20(t, J=5.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=13.5, 8.3 Hz, 3H), 7.05(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.59(dt, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.71(dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.1, 11.1 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.40(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.1分,HI:98%. hGPR40 EC50 >16600 nM;ならびに、実施例61,異性体2(赤色の固形物,16 mg):LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値524.22,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.27(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 7.05(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.59(dt, J=10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.71(dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.95(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.0, 11.3 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.40(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=460 nM、
を得た。
実施例17の方法により製造して、実施例61, 異性体1(赤色の固形物,15 mg):LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値 524.22,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.27(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20(t, J=5.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=13.5, 8.3 Hz, 3H), 7.05(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.59(dt, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.71(dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 2.95(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.1, 11.1 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.40(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.1分,HI:98%. hGPR40 EC50 >16600 nM;ならびに、実施例61,異性体2(赤色の固形物,16 mg):LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値524.22,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.84(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.27(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 7.05(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.59(dt, J=10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.71(dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.95(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.0, 11.3 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.40(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.1分,HI:97%. hGPR40 EC50=460 nM、
を得た。
実施例62,異性体1および異性体2
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例62:2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸を、実施例61の方法に従って合成して、実施例62,異性体1(橙色の固形物,6 mg)(6.7 mg,0.012 mmol,70.7%収率)を、橙色の固形物として得た。LC−MS分析.C32H30FN3O3についての計算値523.23,実測値[M+H]524.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.68(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.30(ddd, J=7.4, 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.07(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.95(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.91(dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=15.3, 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.31(m, 3H), 1.38(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=1600 nM; 実施例62,異性体2(橙色の固形物,7 mg)LC−MS分析.C32H30FN3O3についての計算値 523.23,実測値[M+H]524.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.68(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.30(ddd, J=7.4, 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.07(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.95(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.91(dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=15.3, 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.31(m, 3H), 1.38(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=8.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=63 nM.
2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例62:2−(1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチルビフェニル−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸を、実施例61の方法に従って合成して、実施例62,異性体1(橙色の固形物,6 mg)(6.7 mg,0.012 mmol,70.7%収率)を、橙色の固形物として得た。LC−MS分析.C32H30FN3O3についての計算値523.23,実測値[M+H]524.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.68(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.30(ddd, J=7.4, 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.07(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.95(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.91(dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=15.3, 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.31(m, 3H), 1.38(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=7.0分,HI:98%. hGPR40 EC50=1600 nM; 実施例62,異性体2(橙色の固形物,7 mg)LC−MS分析.C32H30FN3O3についての計算値 523.23,実測値[M+H]524.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.68(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.30(ddd, J=7.4, 5.3, 1.1 Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.07(dd, J=9.9, 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.95(dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.91(dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=15.3, 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.31(m, 3H), 1.38(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=8.9分,HI:98%. hGPR40 EC50=63 nM.
実施例63,異性体1
2−((4S,5S)−1−(4−((2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例63(白色の固形物,75 mg)を、実施例17の方法に従って合成した:LC−MS分析.C26H24F4N4O3についての計算値516.18,実測値[M+H]517. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 7.50(dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.15-7.04(m, 5H), 6.96(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.44(d, J=10.2 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.86(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.43(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=6.2分,HI:99%. hGPR40 EC50=700 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−((2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例63(白色の固形物,75 mg)を、実施例17の方法に従って合成した:LC−MS分析.C26H24F4N4O3についての計算値516.18,実測値[M+H]517. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 7.50(dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.15-7.04(m, 5H), 6.96(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.44(d, J=10.2 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.86(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.43(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=6.2分,HI:99%. hGPR40 EC50=700 nM.
実施例64
2−((4S,5S)−1−(4−((2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例64(淡黄色の固形物,17 mg)を、実施例58の方法に従って合成した。LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値 524.50,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.76(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.53(dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 3H), 6.95(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.89-3.82(m, 3H), 3.47-3.35(m, J=6.9 Hz, 1H), 2.83(d, J=14.3 Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.34(dd, J=16.0, 10.7 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=6.2分,HI:99%. hGPR40 EC50=270 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−((2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例64(淡黄色の固形物,17 mg)を、実施例58の方法に従って合成した。LC−MS分析.C31H29FN4O3についての計算値 524.50,実測値[M+H]525.3. 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.76(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.53(dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 3H), 6.95(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.89-3.82(m, 3H), 3.47-3.35(m, J=6.9 Hz, 1H), 2.83(d, J=14.3 Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.34(dd, J=16.0, 10.7 Hz, 1H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=6.2分,HI:99%. hGPR40 EC50=270 nM.
実施例65
2−((4S,5S)−1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
65A:2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン
トルエン(5.0 mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリミジン(707 mg,3.99 mmol)の攪拌した溶液に、(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(815 mg,4.79 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(231 mg,0.200 mmol)および炭酸カリウム(1656 mg,11.98 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴンでパージして、110℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、固形物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン(265 mg,1.169 mmol,29.3%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C11H8F2N2Oについての計算値 222.06,実測値[M+H]223.0.
2−((4S,5S)−1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
65A:2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン
トルエン(5.0 mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリミジン(707 mg,3.99 mmol)の攪拌した溶液に、(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸(815 mg,4.79 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(231 mg,0.200 mmol)および炭酸カリウム(1656 mg,11.98 mmol)を加えた。得られる混合液を、アルゴンでパージして、110℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、この反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、固形物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン(265 mg,1.169 mmol,29.3%収率)を、白色の固形物として得た。LC−MS分析.C11H8F2N2Oについての計算値 222.06,実測値[M+H]223.0.
65B:メチル 2−((4S,5S)−1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート
DMF(3.0 mL)中の2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン(103 mg,0.465 mmol)およびメチル 2−((4S,5S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(105 mg,0.332 mmol)(実施例17の方法により製造した)の攪拌した溶液に、炭酸セシウム(325 mg,0.996 mmol)を加えた。得られる混合液を、65℃で16時間攪拌して、室温に冷却した後に、該反応混合液を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(215 mg,0.332 mmol,100%収率)を、透明な油状物として得た。LC−MS分析.C25H22F4N4O4についての計算値518.16,実測値[M+H]519.2.
DMF(3.0 mL)中の2−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン(103 mg,0.465 mmol)およびメチル 2−((4S,5S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(105 mg,0.332 mmol)(実施例17の方法により製造した)の攪拌した溶液に、炭酸セシウム(325 mg,0.996 mmol)を加えた。得られる混合液を、65℃で16時間攪拌して、室温に冷却した後に、該反応混合液を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)オキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(215 mg,0.332 mmol,100%収率)を、透明な油状物として得た。LC−MS分析.C25H22F4N4O4についての計算値518.16,実測値[M+H]519.2.
実施例65:2−((4S,5S)−1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例65(白色の固形物,45 mg)を、実施例17の方法により65Bから製造した;LC−MS分析.C24H20F4N4O4についての計算値 504.14, 実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.79(d, J=0.8 Hz, 2H), 7.20-7.08(m, 5H), 6.95-6.85(m, 2H), 4.47(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.92(dd, J=16.8, 2.8 Hz, 1H), 2.43(dd, J=16.8, 10.7 Hz, 1H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=5.6分,HI:100%. hGPR40 EC50=1490 nM.
実施例65(白色の固形物,45 mg)を、実施例17の方法により65Bから製造した;LC−MS分析.C24H20F4N4O4についての計算値 504.14, 実測値[M+H]505.2. 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.79(d, J=0.8 Hz, 2H), 7.20-7.08(m, 5H), 6.95-6.85(m, 2H), 4.47(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.28-3.18(m, 1H), 2.92(dd, J=16.8, 2.8 Hz, 1H), 2.43(dd, J=16.8, 10.7 Hz, 1H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析HPLC(Zorbax法):RT=5.6分,HI:100%. hGPR40 EC50=1490 nM.
実施例66,異性体1および異性体2
2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
66A.(Z)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−2−エン−1−オン:
氷水浴中で冷却したEt2O(100mL)の溶液に、1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン(3.37 g,20 mmol)、ギ酸エチル(1.930 mL,24.00 mmol)を加えて、その後ナトリウムエトキシド(8.96 mL,24.00 mmol)をゆっくりと加えた。橙色の反応混合液を、室温で16時間攪拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去した後に、水(20 mL)を、橙色の残留物に加えた。次いで、1N HCl(6 mL)を、橙色の溶液加えると、透明な黄色の溶液に変化した。層の分離後に、水層を、さらにEtOAc(3x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66A(黄色の油状物,1.6 g,8.14 mmol,40.7%収率)を得た。LC−MS分析.C10H9ClO2についての計算値196.03,実測値[M+H]197.0. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 15.34(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.62(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 2.00(s, 3H).
2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
66A.(Z)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−2−エン−1−オン:
氷水浴中で冷却したEt2O(100mL)の溶液に、1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン(3.37 g,20 mmol)、ギ酸エチル(1.930 mL,24.00 mmol)を加えて、その後ナトリウムエトキシド(8.96 mL,24.00 mmol)をゆっくりと加えた。橙色の反応混合液を、室温で16時間攪拌した。減圧下で大部分の溶媒を除去した後に、水(20 mL)を、橙色の残留物に加えた。次いで、1N HCl(6 mL)を、橙色の溶液加えると、透明な黄色の溶液に変化した。層の分離後に、水層を、さらにEtOAc(3x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66A(黄色の油状物,1.6 g,8.14 mmol,40.7%収率)を得た。LC−MS分析.C10H9ClO2についての計算値196.03,実測値[M+H]197.0. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 15.34(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.62(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 2.00(s, 3H).
66B.エチル 5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキソペンタ−2−エノエート:
トルエン(40mL)中の(Z)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−2−エン−1−オン(1.6g, 8.14 mmol)溶液に、エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(3.12 g, 8.95 mmol)を加えた。得られる溶液を、70℃で2時間加熱した。それを、室温に冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した後に、水層を、EtOAc(2x30 mL)でさらに抽出して、該抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66B(淡黄色の油状物, 0.6 g, 2.250 mmol, 27.6%収率)を得て、もう一方の位置異性体のエチル 5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキソペンタ−3−エノエート:(淡黄色の油状物, 1.4 g, 5.25 mmol, 64.5%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15ClO3についての計算値 266.07, 実測値[M+H]267.0. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39(dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1H), 5.89(dd, J=11.4, 0.9 Hz, 1H), 5.60(dqd, J=9.8, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.22(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.40-1.26(m, 6H).
トルエン(40mL)中の(Z)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−2−エン−1−オン(1.6g, 8.14 mmol)溶液に、エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(3.12 g, 8.95 mmol)を加えた。得られる溶液を、70℃で2時間加熱した。それを、室温に冷却して、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した後に、水層を、EtOAc(2x30 mL)でさらに抽出して、該抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66B(淡黄色の油状物, 0.6 g, 2.250 mmol, 27.6%収率)を得て、もう一方の位置異性体のエチル 5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキソペンタ−3−エノエート:(淡黄色の油状物, 1.4 g, 5.25 mmol, 64.5%収率)を得た。LC−MS分析.C14H15ClO3についての計算値 266.07, 実測値[M+H]267.0. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39(dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1H), 5.89(dd, J=11.4, 0.9 Hz, 1H), 5.60(dqd, J=9.8, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.22(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.40-1.26(m, 6H).
66C.tert−ブチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1, 1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート:
ヨウ化アリール、実施例28D(1g, 2.313 mmol)、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシレート(0.367 g, 2.78 mmol)、炭酸セシウム(1.055 g, 3.24 mmol)、1, 10−フェナントロリン無水物(0.083 g, 0.463 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.022 g, 0.116 mmol)を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。DMF(2.5mL)を、次いで加えて、混合液をしっかりと攪拌し、かつ真空/再充填を3回行い、脱気した。次いで、この混合液を、80℃に加熱して、3時間攪拌した。反応混合液を、次いで室温に冷却して、EtOAcで希釈して(30 mL)、Celiteパッドを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯いで(2x 50 mL)、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66C(淡黄色の油状物, 0.9 g, 2.062 mmol, 89%収率)を得た。LC−MS分析.C26H29FN2O3についての計算値436.22, 目的の量を示さなかった。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.45-7.31(m, 4H), 7.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.02(m, 3H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.51(s, 9H).
ヨウ化アリール、実施例28D(1g, 2.313 mmol)、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシレート(0.367 g, 2.78 mmol)、炭酸セシウム(1.055 g, 3.24 mmol)、1, 10−フェナントロリン無水物(0.083 g, 0.463 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.022 g, 0.116 mmol)を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。DMF(2.5mL)を、次いで加えて、混合液をしっかりと攪拌し、かつ真空/再充填を3回行い、脱気した。次いで、この混合液を、80℃に加熱して、3時間攪拌した。反応混合液を、次いで室温に冷却して、EtOAcで希釈して(30 mL)、Celiteパッドを通して濾過した。フィルターケーキを、EtOAcで濯いで(2x 50 mL)、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66C(淡黄色の油状物, 0.9 g, 2.062 mmol, 89%収率)を得た。LC−MS分析.C26H29FN2O3についての計算値436.22, 目的の量を示さなかった。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.45-7.31(m, 4H), 7.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.02(m, 3H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.51(s, 9H).
66D.エチル 2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
DCM(1 mL)中のtert−ブチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(68.7 mg,0.157 mmol)およびエチル 5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキソペンタ−2−エノエート(35mg,0.131 mmol)の溶液に、TFA(1.000 mL)を加えた。得られる赤味を帯びた溶液を、室温で30分間攪拌した。LC/MSにより、脱保護されたヒドラジンの形成が示されて、その後還流コンデンサーの下で60℃に3時間加熱した。次いで、それを室温に冷却した。減圧濃縮の後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66D(黄色の油状物,45 mg,0.077 mmol,58.6%収率)を得た。LC−MS分析.C35H34ClFN2O3についての計算値584.22,実測値[M+H]585.2. 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.74-7.66(m, 2H), 7.44-7.29(m, 4H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.01(m, 5H), 6.95(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.82(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.47-4.36(m, 1H), 4.13(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(qd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 2.77(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.43-2.25(m, 4H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.23(t, J=7.2 Hz, 3H).
DCM(1 mL)中のtert−ブチル 1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(68.7 mg,0.157 mmol)およびエチル 5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキソペンタ−2−エノエート(35mg,0.131 mmol)の溶液に、TFA(1.000 mL)を加えた。得られる赤味を帯びた溶液を、室温で30分間攪拌した。LC/MSにより、脱保護されたヒドラジンの形成が示されて、その後還流コンデンサーの下で60℃に3時間加熱した。次いで、それを室温に冷却した。減圧濃縮の後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、66D(黄色の油状物,45 mg,0.077 mmol,58.6%収率)を得た。LC−MS分析.C35H34ClFN2O3についての計算値584.22,実測値[M+H]585.2. 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.74-7.66(m, 2H), 7.44-7.29(m, 4H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.01(m, 5H), 6.95(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.82(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.47-4.36(m, 1H), 4.13(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(qd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 2.77(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.43-2.25(m, 4H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.23(t, J=7.2 Hz, 3H).
66E.2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸:
エチル 2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(50 mg,0.085 mmol)を、THF(2mL)、MeOH(0.500 mL)および水(0.500 mL)中に溶解して、水酸化ナトリウム(0.256 mL,0.256 mmol)を加えた。添加が完了した1時間後に、大部分のMeOHおよびTHFを、減圧下で除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを1N HClを用いて調整した。水層を、次いでEtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、66E(黄色の固形物,25 mg,0.045 mmol,52.5%収率)を得た。LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19,実測値[M+H]557.2; 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.77-7.65(m, 2H), 7.44-7.28(m, 4H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.01(m, 5H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.42(dt, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.42(qd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 2.81(dd, J=16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.29(d, J=7.3 Hz, 3H).
エチル 2−((4S,5S)−3−(4−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(50 mg,0.085 mmol)を、THF(2mL)、MeOH(0.500 mL)および水(0.500 mL)中に溶解して、水酸化ナトリウム(0.256 mL,0.256 mmol)を加えた。添加が完了した1時間後に、大部分のMeOHおよびTHFを、減圧下で除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを1N HClを用いて調整した。水層を、次いでEtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、66E(黄色の固形物,25 mg,0.045 mmol,52.5%収率)を得た。LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19,実測値[M+H]557.2; 1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.77-7.65(m, 2H), 7.44-7.28(m, 4H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-7.01(m, 5H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.42(dt, J=10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.42(qd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 2.81(dd, J=16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.29(d, J=7.3 Hz, 3H).
実施例66.66Eのキラル分離により、実施例66,異性体1および2を、単一のエナンチオマーとして得た。実施例66,異性体1(黄色の油状物,5.7 mg,0.01 mmol,22%収率)。LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値 556.19,実測値[M+H]557.2. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2)δ 7.69(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44-7.28(m, 4H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.01(m, 5H), 6.95(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.41(q, J=6.5 Hz, 1H), 2.87(d, J=14.3 Hz, 1H), 2.46-2.26(m, 4H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=14.13分,HI:95%. hGPR40 EC50=13 nM. 実施例66, 異性体2(黄色の油状物, 6 mg, 0.01 mmol, 23%収率)。LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値 556.19, 実測値[M+H]557.2. 1H NMR(400MHz, CD2Cl2)δ 7.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.43-7.27(m, 4H), 7.17(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.00(m, 5H), 6.94(dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.41(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.39(q, J=6.8 Hz, 1H), 2.84(d, J=15.8 Hz, 1H), 2.44-2.26(m, 4H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 3H. 分析HPLC(直交法):RT=11.39分,HI:97%. hGPR40 EC50=510 nM.
実施例67,異性体1および異性体2
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例67,異性体1および異性体2を、実施例66の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例67,異性体1(黄色の固形物,12 mg)。
LC−MS分析.C33H30F2N2O3についての計算値 540.22,実測値[M+H]541.2. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 7.43-7.30(m, 2H), 7.22-7.02(m, 8H), 6.95(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.39(d, J=5.3 Hz, 1H), 2.92(d, J=13.1 Hz, 1H), 2.51-2.26(m, 4H), 1.31(d, J=6.0 Hz, 3H)分析HPLC(直交法):RT=12.3分, HI:94%. hGPR40 EC50=9 nM. 実施例67, 異性体2(黄色の固形物, 12 mg).LC−MS分析.C33H30F2N2O3についての計算値540.22, 実測値[M+H]541.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.74(dd, J=7.8, 5.5 Hz, 2H), 7.43-7.29(m, 2H), 7.23-7.02(m, 8H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.39(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.92(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.55-2.27(m, 4H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 3H).分析HPLC(直交法):RT=10.5分,HI:96%. hGPR40 EC50=800 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例67,異性体1および異性体2を、実施例66の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例67,異性体1(黄色の固形物,12 mg)。
LC−MS分析.C33H30F2N2O3についての計算値 540.22,実測値[M+H]541.2. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 7.43-7.30(m, 2H), 7.22-7.02(m, 8H), 6.95(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.39(d, J=5.3 Hz, 1H), 2.92(d, J=13.1 Hz, 1H), 2.51-2.26(m, 4H), 1.31(d, J=6.0 Hz, 3H)分析HPLC(直交法):RT=12.3分, HI:94%. hGPR40 EC50=9 nM. 実施例67, 異性体2(黄色の固形物, 12 mg).LC−MS分析.C33H30F2N2O3についての計算値540.22, 実測値[M+H]541.2. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.74(dd, J=7.8, 5.5 Hz, 2H), 7.43-7.29(m, 2H), 7.23-7.02(m, 8H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.39(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.92(d, J=14.6 Hz, 1H), 2.55-2.27(m, 4H), 1.31(d, J=6.3 Hz, 3H).分析HPLC(直交法):RT=10.5分,HI:96%. hGPR40 EC50=800 nM.
実施例68,異性体1および異性体2
2−((4S,5S)−3−(3−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例68,異性体1および異性体2を、実施例65の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例68,異性体1(黄色の固形物,10.2 mg).LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19,実測値[M+H]557.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.61(dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.29(m, 4H), 7.18(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(dd, J=9.9, 8.9 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.50-3.29(m, 1H), 2.91(dd, J=16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.51-2.27(m, 4H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.85分,HI:98%. hGPR40 EC50=15 nM. 実施例68, 異性体2(黄色の固形物, 6 mg).LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19, 実測値[M+H]557.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.75(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.62(dt, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 7.18(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 4H), 7.06(dd, J=9.8, 9.0 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.51-3.28(m, 1H), 2.91(dd, J=16.2, 2.9 Hz, 1H), 2.48-2.27(m, 4H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.84分,HI:97%. hGPR40 EC50=8460 nM.
2−((4S,5S)−3−(3−クロロフェニル)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例68,異性体1および異性体2を、実施例65の方法に従って、単一のエナンチオマーとして製造した。実施例68,異性体1(黄色の固形物,10.2 mg).LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19,実測値[M+H]557.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.61(dt, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.29(m, 4H), 7.18(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13(s, 4H), 7.06(dd, J=9.9, 8.9 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.50-3.29(m, 1H), 2.91(dd, J=16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.51-2.27(m, 4H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.85分,HI:98%. hGPR40 EC50=15 nM. 実施例68, 異性体2(黄色の固形物, 6 mg).LC−MS分析.C33H30ClFN2O3についての計算値556.19, 実測値[M+H]557.3. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.75(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.62(dt, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 7.18(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 4H), 7.06(dd, J=9.8, 9.0 Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.51-3.28(m, 1H), 2.91(dd, J=16.2, 2.9 Hz, 1H), 2.48-2.27(m, 4H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.84分,HI:97%. hGPR40 EC50=8460 nM.
実施例69,異性体1および異性体2
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
69A.3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン:
氷水浴において冷却したEtOH(10 mL)中の1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパン−1−オン(560 mg,4.02 mmol)の溶液に、ギ酸エチル(0.388 mL,4.83 mmol)を加えて、その後ナトリウムエトキシド(1.803 mL,4.83 mmol)をゆっくりと加えた。橙色の反応混合液を、室温で12時間攪拌した。エタノールを減圧除去した後に、水(20 mL)を加えて、橙色の残留物を得た。次いで、1N HCl(5 mL)を加えた。層を分離した後に、水層を、EtOAc(3x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69A(黄色の固形物,330 mg,1.974 mmol,49.1%収率)を得た。LC−MS分析. C8H9NO3についての計算値167.06,実測値[M+H]168.1.
2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
69A.3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン:
氷水浴において冷却したEtOH(10 mL)中の1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパン−1−オン(560 mg,4.02 mmol)の溶液に、ギ酸エチル(0.388 mL,4.83 mmol)を加えて、その後ナトリウムエトキシド(1.803 mL,4.83 mmol)をゆっくりと加えた。橙色の反応混合液を、室温で12時間攪拌した。エタノールを減圧除去した後に、水(20 mL)を加えて、橙色の残留物を得た。次いで、1N HCl(5 mL)を加えた。層を分離した後に、水層を、EtOAc(3x 20 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69A(黄色の固形物,330 mg,1.974 mmol,49.1%収率)を得た。LC−MS分析. C8H9NO3についての計算値167.06,実測値[M+H]168.1.
69B.エチル 4−メチル−5−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−5−オキソペンタ−3−エノエート:
トルエン(10mL)中の3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(330 mg,1.974 mmol)の溶液に、エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(757 mg,2.172 mmol)を加えた。得られる溶液を、50℃で2時間加熱した。それを、室温に冷却して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69Bを分離不可能なE/Z混合液(淡黄色の油状物,170 mg,0.645 mmol,32.7%収率)を得た。LC−MS分析.C12H15NO4についての計算値 237.10,目的の量を示さなかった. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.18(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.38(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.34-1.20(m, 3H).
トルエン(10mL)中の3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)プロパ−2−エン−1−オン(330 mg,1.974 mmol)の溶液に、エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(757 mg,2.172 mmol)を加えた。得られる溶液を、50℃で2時間加熱した。それを、室温に冷却して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69Bを分離不可能なE/Z混合液(淡黄色の油状物,170 mg,0.645 mmol,32.7%収率)を得た。LC−MS分析.C12H15NO4についての計算値 237.10,目的の量を示さなかった. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.18(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.38(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.34-1.20(m, 3H).
69C.エチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
EtOH(4 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(201 mg,1.075 mmol)溶液を入れたマイクロウェーブバイアルに、エチル 4−メチル−5−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−5−オキソペンタ−3−エノエート(170 mg,0.717 mmol)、続いてTFA(2.000 mL)を加えた。得られる溶液を、90℃で12時間加熱した。次いで、それを室温に冷却した。減圧下において溶媒を除去した後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、50 mgの不純生成物を得た。分取HPLCによる更なる精製により、69C(黄色の油状物,30mg,0.074 mmol,10.31%収率)を得た。LC−MS分析.C18H20BrN3O3についての計算値405.07,実測値[M+3H]408.0. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.49-7.34(m, 2H), 7.09-6.97(m, 2H), 6.46(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.43(dt, J=10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.46(qd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.78(dd, J=16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.48(d, J=0.6 Hz, 3H), 2.39(dd, J=16.0, 10.5 Hz, 1H), 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).
EtOH(4 mL)中の(4−ブロモフェニル)ヒドラジン(201 mg,1.075 mmol)溶液を入れたマイクロウェーブバイアルに、エチル 4−メチル−5−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−5−オキソペンタ−3−エノエート(170 mg,0.717 mmol)、続いてTFA(2.000 mL)を加えた。得られる溶液を、90℃で12時間加熱した。次いで、それを室温に冷却した。減圧下において溶媒を除去した後に、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、50 mgの不純生成物を得た。分取HPLCによる更なる精製により、69C(黄色の油状物,30mg,0.074 mmol,10.31%収率)を得た。LC−MS分析.C18H20BrN3O3についての計算値405.07,実測値[M+3H]408.0. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.49-7.34(m, 2H), 7.09-6.97(m, 2H), 6.46(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.43(dt, J=10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.46(qd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.78(dd, J=16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.48(d, J=0.6 Hz, 3H), 2.39(dd, J=16.0, 10.5 Hz, 1H), 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).
69D.エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート:
マイクロバイアルに、亜鉛粉末(10.87 mg,0.166 mmol)およびTHF(0.8 mL)を加えた。フラスコを、アルゴンでパージして、次いでこのフラスコに二臭化エチレン(0.763 μl,8.86 μmol)およびTMS−Cl(0.566 μl,4.43 μmol)を加えた。この混合液を、65℃に1時間加熱して、次いで溶液を、THF(0.5+0.2 mL)中の4'−(ブロモメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−3'−メチルビフェニル(34.2 mg,0.111 mmol)に65℃で滴加した。得られる混合液を、次いで、65℃で2時間攪拌した。その後この混合液に、THF(0.6+0.2 mL)中のエチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.074 mmol)およびPd(PPh3)4(8.53 mg,7.38 μmol)の混合液を加えた。得られる混合液を、80℃に加熱して、同一温度で6時間攪拌した。混合液を、次いで室温に冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69D(黄色の油状物,20 mg,0.036 mmol,48.7%収率)を得た。LC−MS分析.C33H34FN3O4についての計算値 555.25,実測値[M+H]556.3.
マイクロバイアルに、亜鉛粉末(10.87 mg,0.166 mmol)およびTHF(0.8 mL)を加えた。フラスコを、アルゴンでパージして、次いでこのフラスコに二臭化エチレン(0.763 μl,8.86 μmol)およびTMS−Cl(0.566 μl,4.43 μmol)を加えた。この混合液を、65℃に1時間加熱して、次いで溶液を、THF(0.5+0.2 mL)中の4'−(ブロモメチル)−2−フルオロ−5−メトキシ−3'−メチルビフェニル(34.2 mg,0.111 mmol)に65℃で滴加した。得られる混合液を、次いで、65℃で2時間攪拌した。その後この混合液に、THF(0.6+0.2 mL)中のエチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.074 mmol)およびPd(PPh3)4(8.53 mg,7.38 μmol)の混合液を加えた。得られる混合液を、80℃に加熱して、同一温度で6時間攪拌した。混合液を、次いで室温に冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、69D(黄色の油状物,20 mg,0.036 mmol,48.7%収率)を得た。LC−MS分析.C33H34FN3O4についての計算値 555.25,実測値[M+H]556.3.
69E.2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸:
エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(20 mg,0.036 mmol)を、THF(2mL)、MeOH(0.500 mL)および水(0.500 mL)に溶解させて、水酸化ナトリウム(0.072 mL,0.072 mmol)を加えた。添加完了の1時間後に、大部分のMeOHおよびTHFを減圧除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを1N HClを用いて調整した。次いで、水相をEtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、69E(黄色の固形物,15 mg,0.028 mmol,79%収率)を得た。LC−MS分析.C31H30FN3O4についての計算値 527.22,実測値[M+H]528.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.30(m, 2H), 7.22-7.01(m, 6H), 6.95(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 6.44(d, J=0.9 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.49(qd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.93(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 1H), 2.51-2.37(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.39(d, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(20 mg,0.036 mmol)を、THF(2mL)、MeOH(0.500 mL)および水(0.500 mL)に溶解させて、水酸化ナトリウム(0.072 mL,0.072 mmol)を加えた。添加完了の1時間後に、大部分のMeOHおよびTHFを減圧除去して、粗生成物を、水(2 mL)で希釈して、pHを1N HClを用いて調整した。次いで、水相をEtOAc(3x10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。分取HPLCによる精製により、69E(黄色の固形物,15 mg,0.028 mmol,79%収率)を得た。LC−MS分析.C31H30FN3O4についての計算値 527.22,実測値[M+H]528.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.30(m, 2H), 7.22-7.01(m, 6H), 6.95(dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 6.82(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 6.44(d, J=0.9 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.49(qd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.93(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 1H), 2.51-2.37(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.39(d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例69.69Eのキラル分離により、実施例69,異性体1および2を単一のエナンチオマーとして得た。実施例69,異性体1(黄色の固形物,6.2 mg,0.01 mmol,38%収率)。LC−MS分析.C31H30FN3O4についての計算値 527.22,実測値[M+H]528.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.30(m, 2H), 7.23-7.02(m, 6H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.82(dt, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 6.43(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.49(qd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.50-2.37(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 3H).分析HPLC(直交法):RT=9.42分,HI:93%. hGPR40 EC50=57 nM. 実施例69,異性体2(黄色の固形物,4.5 mg,0.008 mmol,29%収率)。LC−MS分析.C31H30FN3O4についての計算値 527.22,実測値[M+H]528.3. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.30(m, 2H), 7.22-7.02(m, 6H), 6.95(dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 6.43(d, J=1.0 Hz, 1H), 4.45(dt, J=10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.49(dd, J=7.0, 2.5 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.52-2.37(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.40(d, J=7.0 Hz, 3H).分析HPLC(直交法):RT=11.22分,HI:98%. hGPR40 EC50=2560 nM.
実施例70
2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例70.実施例56A,エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(39 mg,0.074 mmol)、炭酸セシウム(71.2 mg,0.369 mmol)、ブロモエタン(54.7 μl,0.738 mmol)およびアセトニトリル(738 μl)の混合液を、1時間還流加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)をゆっくりと加えた。混合液を、EtOAc(2x20 mL)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘキサン)による精製により、エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.054 mmol,73.0%収率)を得た。THF(1.5 ml)および水(0.15 mL)中のエチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.054 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.162 mL,0.162 mmol)を加えた。反応混合液を、1時間攪拌した。この反応混合液を、水(30 mL)およびHex(15 mL)の間に分配した。水層を、1M HClを加えることによりpH2.3に酸性化して、得られる混合液をCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、実施例70(25 mg,0.047 mmol,87%収率)を得た。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.20,実測値[M+H]529. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m, 2H), 7.16-7.08(m, 3H), 7.07-7.00(m, 3H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 4.42(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.03(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96(s, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.90(dd, J=16.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.6, 10.5 Hz, 1H), 2.33-2.27(m, 3H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.41(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.0分,HI:99%. hGPR40 EC50=120 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例70.実施例56A,エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((2'−フルオロ−5'−ヒドロキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(39 mg,0.074 mmol)、炭酸セシウム(71.2 mg,0.369 mmol)、ブロモエタン(54.7 μl,0.738 mmol)およびアセトニトリル(738 μl)の混合液を、1時間還流加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)をゆっくりと加えた。混合液を、EtOAc(2x20 mL)で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で順次洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘキサン)による精製により、エチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.054 mmol,73.0%収率)を得た。THF(1.5 ml)および水(0.15 mL)中のエチル 2−((4S,5S)−1−(4−((5'−エトキシ−2'−フルオロ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(30 mg,0.054 mmol)の攪拌した溶液に、室温で、1.0M 水酸化リチウム水溶液(0.162 mL,0.162 mmol)を加えた。反応混合液を、1時間攪拌した。この反応混合液を、水(30 mL)およびHex(15 mL)の間に分配した。水層を、1M HClを加えることによりpH2.3に酸性化して、得られる混合液をCH2Cl2(3x30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、実施例70(25 mg,0.047 mmol,87%収率)を得た。LC−MS分析.C29H28F4N2O3についての計算値 528.20,実測値[M+H]529. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m, 2H), 7.16-7.08(m, 3H), 7.07-7.00(m, 3H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 4.42(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.03(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96(s, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.90(dd, J=16.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.6, 10.5 Hz, 1H), 2.33-2.27(m, 3H), 1.90-1.81(m, 1H), 1.41(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.0分,HI:99%. hGPR40 EC50=120 nM.
実施例71
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(3−フェニルプロピル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
71A.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−シンナミルフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテートを、実施例58の方法に従って、71A(0.032g,0.041mmol,93%収率)を、紫色の油状物として合成した。LC−MS分析.C23H23F3N2O2についての計算値:416.2実測値[M+H]415.1.
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(3−フェニルプロピル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
71A.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−シンナミルフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテートを、実施例58の方法に従って、71A(0.032g,0.041mmol,93%収率)を、紫色の油状物として合成した。LC−MS分析.C23H23F3N2O2についての計算値:416.2実測値[M+H]415.1.
71B.メEtOAc(0.768 ml)中のメチル 2−((4S,5S)−1−(4−シンナミルフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(0.032 g,0.077 mmol)の溶液を、真空下でアルゴンにより3xパージした。パラジウム炭素(4.09 mg,3.84 μmol)およびAcOH(8.80 μl,0.154 mmol)を加えた。パージして、H2バルーン下において、終夜攪拌した。反応液を、Celite上で濾過して、EtOAcで濯いで、濃縮して、メチル 2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(3−フェニルプロピル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(0.015 g,0.022 mmol,28.9%収率)を、深紫色の油状物として得た。LC−MS分析.C23H25F3N2O2についての計算値:418.5実測値[M+H]419.1.
実施例71.THF(0.358 ml)中のメチル 2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(3−フェニルプロピル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(0.015 g,0.036 mmol)および0.5M LiOH(0.717 ml,0.358 mmol)の溶液に、16時間室温で攪拌した。1N HClを加えて、その後EtOAcで抽出して、ブラインで洗浄して、Mg2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の油状物(17 mg)を得た。この残留物を、RP分取HPLCにより精製して、実施例71(0.011 g,0.026 mmol,73.9%収率)を、無色透明な油状物として得た。LC−MS分析.C22H23F3N2O2についての計算値:404.2実測値[M+H]405.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.28(m, 2H), 7.23-7.17(m, 3H), 7.13(d, J=1.0 Hz, 2H), 7.04(d, J=1.0 Hz, 2H), 4.45(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.22(br. dd, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.55(m, 4H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.01-1.82(m, J=7.7, 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 2H), 1.36(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.4分,HI:97%. hGPR40 EC50=5760 nM.
実施例72
2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例72を、実施例71の方法に従って合成して、2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(黄色の油状物,20 mg)を得た。LC−MS分析.C22H22F4N2O2についての計算値:422.2実測値[M+H]423.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m, 1H), 7.14(d, J=1.0 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93-6.85(m, 2H), 4.45(br. d, J=10.4 Hz, 1H), 3.29-3.17(m, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.56(m, 4H), 2.55-2.42(m, 1H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.36(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.4分,HI:99.7%. hGPR40 EC50=7020 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例72を、実施例71の方法に従って合成して、2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸(黄色の油状物,20 mg)を得た。LC−MS分析.C22H22F4N2O2についての計算値:422.2実測値[M+H]423.1. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m, 1H), 7.14(d, J=1.0 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93-6.85(m, 2H), 4.45(br. d, J=10.4 Hz, 1H), 3.29-3.17(m, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.56(m, 4H), 2.55-2.42(m, 1H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.36(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=11.4分,HI:99.7%. hGPR40 EC50=7020 nM.
実施例73
2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
73A.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート
3M HCl/メタノール中の58B,2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(170 mg,0.49 mmol)溶液を、40℃のオーブンで攪拌した。反応混合液を、エバポレートして、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で希釈した。層を抽出して、有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート[100 mg(55%)]を、透明な油状物として得た。LC−MS分析.C14H14BrF3N2O2についての計算値:378.02実測値[M+H]379,381. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.36(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 4.50-4.32(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.79(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 1.41-1.28(m, 3H).
2−((4S,5S)−1−(4−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
73A.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート
3M HCl/メタノール中の58B,2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセトニトリル(170 mg,0.49 mmol)溶液を、40℃のオーブンで攪拌した。反応混合液を、エバポレートして、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で希釈した。層を抽出して、有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート[100 mg(55%)]を、透明な油状物として得た。LC−MS分析.C14H14BrF3N2O2についての計算値:378.02実測値[M+H]379,381. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.36(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 4.50-4.32(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.79(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 1.41-1.28(m, 3H).
73B.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート
マイクロウェーブバイアル内のTHF(0.5 mL)中の亜鉛粉末(<10 μm)(27 mg,0.42 mmol)混合液を、エバキュエートして、Ar(3x)で再度充填して、次いで二臭化エチレン(2 μl,0.02 mmol)およびTMS−Cl(1 μl,0.011 mmol)で処理して、65℃に加熱して、1時間攪拌した。次いで、THF(0.5 mL)中の1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メチルベンゼン(60 mg,0.28 mmol)の溶液を加えて、この反応液を、65℃で更に1時間攪拌した。この反応液を、次いでTHF(1 mL)中の73A(70 mg,0.19 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21 mg,0.018 mmol)の混合液で処理して、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合液を、Celiteを通して濾過して、EtOAcで洗浄して、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(65 mg,0.15 mmol,80%収率)を、無色の油状物として得た。
マイクロウェーブバイアル内のTHF(0.5 mL)中の亜鉛粉末(<10 μm)(27 mg,0.42 mmol)混合液を、エバキュエートして、Ar(3x)で再度充填して、次いで二臭化エチレン(2 μl,0.02 mmol)およびTMS−Cl(1 μl,0.011 mmol)で処理して、65℃に加熱して、1時間攪拌した。次いで、THF(0.5 mL)中の1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−メチルベンゼン(60 mg,0.28 mmol)の溶液を加えて、この反応液を、65℃で更に1時間攪拌した。この反応液を、次いでTHF(1 mL)中の73A(70 mg,0.19 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21 mg,0.018 mmol)の混合液で処理して、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合液を、Celiteを通して濾過して、EtOAcで洗浄して、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−((4S,5S)−1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(65 mg,0.15 mmol,80%収率)を、無色の油状物として得た。
73C.メチル 2−((4S,5S)−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート
ジオキサン(1 mL)および水(0.10 mL)中のメチル 2−((4S,5S)−1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(25 mg,0.057 mmol)、(3−メトキシフェニル)ボロン酸(17 mg,0.11 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(19 mg,0.046 mmol)、酢酸パラジウム(II)(5 mg,0.023 mmol)、およびK3PO4(31.4 mg,0.148 mmol)を、マイクロバイアル内でエバキュエートして、Ar(3x)により再充填して、100℃のオーブンで加熱した。この反応混合液を、濾過して、EtOAcで洗浄して、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、72Cのメチル 2−((4S,5S)−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(19 mg,0.037 mmol,65%収率)を得た。
ジオキサン(1 mL)および水(0.10 mL)中のメチル 2−((4S,5S)−1−(4−(4−クロロ−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(25 mg,0.057 mmol)、(3−メトキシフェニル)ボロン酸(17 mg,0.11 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(19 mg,0.046 mmol)、酢酸パラジウム(II)(5 mg,0.023 mmol)、およびK3PO4(31.4 mg,0.148 mmol)を、マイクロバイアル内でエバキュエートして、Ar(3x)により再充填して、100℃のオーブンで加熱した。この反応混合液を、濾過して、EtOAcで洗浄して、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、72Cのメチル 2−((4S,5S)−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(19 mg,0.037 mmol,65%収率)を得た。
実施例73.THF(0.5 mL)および水(0.500 mL)中のメチル 2−((4S,5S)−1−(4−((3'−メトキシ−3−メチル−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)メチル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)アセテート(19 mg,0.037 mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(0.037 mL,0.037 mmol)およびMeOH(数滴)で処理して、次いで終夜室温で攪拌した。別の水酸化ナトリウム(0.074 mL,0.074 mmol)を加えて、反応液を終夜攪拌した。反応混合液を、エバポレートして、THFを除去して、1N HClを用いて酸性化して、EtOAc(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物を、MeOHに溶解して、濾過して、逆相HPLCにより精製して、実施例73(10 mg,0.020 mmol,54.1%収率)を、無色の油状物として得た。LC−MS分析.C28H27F3N2O3についての計算値:496実測値[M+H]497.2. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.32(m, 3H), 7.19-7.10(m, 5H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.88(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.97(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.22(d, J=5.3 Hz, 1H), 2.91(dd, J=16.6, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.35(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=14.7分,HI:99.9%. hGPR40 EC50=37 nM.
実施例74
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例74(黄色の油状物,3 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H25F4N3O3についての計算値:515.2実測値[M+H]516.3. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 8.03(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 2H), 7.24(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.04(m, 4H), 6.88(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.49(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.40(dd, J=16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=15.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=210 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例74(黄色の油状物,3 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H25F4N3O3についての計算値:515.2実測値[M+H]516.3. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 8.03(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 2H), 7.24(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.04(m, 4H), 6.88(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.49(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.40(dd, J=16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=15.4分,HI:98%. hGPR40 EC50=210 nM.
実施例75
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例75(淡黄色の固形物,4 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H26F3N3O3についての計算値:497.2実測値[M+H]498.3. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 8.19(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.40(dd, J=5.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.14-7.04(m, 4H), 4.55-4.42(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.01(s, 2H), 2.77(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.1, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.7分,HI:100%. hGPR40 EC50=430 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例75(淡黄色の固形物,4 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H26F3N3O3についての計算値:497.2実測値[M+H]498.3. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 8.19(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.40(dd, J=5.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.14-7.04(m, 4H), 4.55-4.42(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.01(s, 2H), 2.77(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.1, 10.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.7分,HI:100%. hGPR40 EC50=430 nM.
実施例76
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(2−メチル−4−(ピラジン−2−イル)ベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例76(黄色の固形物,3 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C25H23F3N4O2についての計算値:468.2実測値[M+H]469.2. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 9.12-9.03(m, 1H), 8.68-8.59(m, 1H), 8.49(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09(q, J=8.7 Hz, 4H), 4.48(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 2.77(dd, J=16.1, 3.0 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.2分,HI:99.4%. hGPR40 EC50=1620 nM.
2−((4S,5S)−4−メチル−1−(4−(2−メチル−4−(ピラジン−2−イル)ベンジル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例76(黄色の固形物,3 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C25H23F3N4O2についての計算値:468.2実測値[M+H]469.2. 1H NMR(400MHz,CD3Od)δ 9.12-9.03(m, 1H), 8.68-8.59(m, 1H), 8.49(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09(q, J=8.7 Hz, 4H), 4.48(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 2.77(dd, J=16.1, 3.0 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析HPLC(直交法):RT=12.2分,HI:99.4%. hGPR40 EC50=1620 nM.
実施例77
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例77(1.2 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H26F3N3O3についての計算値:497.2実測値[M+H]498; HI:98%. hGPR40 EC50=5370 nM.
2−((4S,5S)−1−(4−(4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルベンジル)フェニル)−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸
実施例77(1.2 mg)を、実施例72の方法に従って合成した。LC−MS分析.C27H26F3N3O3についての計算値:497.2実測値[M+H]498; HI:98%. hGPR40 EC50=5370 nM.
Claims (15)
- 式(I):
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2、およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
R1は、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレン、およびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、各々0〜3つのR2により置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、あるいは炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、OH、CO2H、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、C1−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1−4アルキル)2、−(O)n−(CH2)m−フェニル、−(CH2)m−(炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール);ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10により置換されている;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環(0〜2つのRcで置換されている);
R4aは、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、C1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環;
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、0〜1つのR7により置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、−(O)n−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたC3−10炭素環)ならびに−(CH2)m−(炭素原子とN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている);
R7は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R8は、後記から独立して選択され:HおよびC1−4アルキル;
R9は、後記から各々独立して選択され:C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよび−(CH2)m−フェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;
Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、およびCN;
mは、各々独立して、0、1、または2であり;ならびに
nは、各々独立して、0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩。 - 式(II):
Xは、後記から独立して選択され:O、S、CH2、およびCH(C1−4アルキル);
環Aは、独立して、
Yは、後記から独立して選択され:結合、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、およびC2−4アルキニレン;
Zは、後記から独立して選択され:結合、W、C1−4アルキレン、W−C1−4アルキレン、およびC1−4アルキレン−W;
Wは、後記から独立して選択され:O、SおよびNH;
環Bおよび環Dは、独立して、フェニル、ナフチル、または炭素原子ならびにN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR2により各々置換されている;
環Cは、独立して、フェニル、ナフチル、あるいは炭素原子ならびにN、NR11、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;ここで該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、0〜3つのR6により各々置換されている;
R2は、後記から各々独立して選択され:0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキル、0〜2つのRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルコキシ、0〜2つのRaで置換されたC1−6アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および0〜3つのRbで置換されたC3−10炭素環;
R3は、後記から独立して選択され:H、ハロゲン、CN、SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ならびに炭素原子とN、NR11、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、0〜2つのR10で置換されている;
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、および−(CH2)m−C3−6炭素環(0〜2つのRcで置換されている);
R5は、後記から各々独立して選択され:ハロゲンおよびC1−4アルキル;
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CH2OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、0〜1つのR7で置換されたC1−6アルキル、0〜1つのR7で置換されたC1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−O(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたフェニル)、−(CH2)m−(0〜2つのR7で置換されたナフチル)、および−(CH2)m−(炭素原子とN、OおよびSからなる基から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリール;ここで該ヘテロアリールは、0〜2つのR7により置換されている;
R7は、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)、およびフェニル;
R10は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、NO2、およびCO2(C1−4アルキル);
R11は、後記から各々独立して選択され:H、C1−4アルキルおよびベンジル;
Raは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、SO2(C1−2アルキル)およびフェニル;
Rbは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシSCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、およびSO2(C1−2アルキル);
Rcは、後記から各々独立して選択され:OH、C1−4アルコキシ、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、およびCN;ならびに
mは、各々独立して、0、1、または2である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - Xが、後記から独立して選択され:O、S、およびCH2;
環Aは、独立して、
Yは、後記から独立して選択され:結合、CH2、CH2CH2、および−CH=CHCH2−;
Zは、後記から独立して選択され:結合、O、CH2、CH2CH2、およびOCH2;
環Bおよび環Dは、独立して、0〜3つのR2で置換されたフェニルであるか、または0〜1つのR2で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールであり;
環Cは、独立して、0〜3つのR6で置換されたフェニルまたは0〜2つのR6で置換されたヘテロアリールであり;ここで該ヘテロアリールは、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択される;
R2は、後記から各々独立して選択され:C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CN、シクロプロピル、および5,5−ジメチル−シクロペンタ−1−エニル;
R3は、後記から独立して選択され:ハロゲン、CN、CF3、CF2CF3、CO2H、SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、オキサゾリル、
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CH2OH、C1−4アルキルチオ、CN、SO2(C1−2アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ]
請求項1または2に記載の化合物。 - 式(III):
Xは、後記から独立して選択され:OおよびCH2;
R1は、独立して、後記から選択され:0〜3つのR2で置換されたフェニル、0〜3つのR2で置換されたベンジル、
R3は、後記から独立して選択され:CN、CF3、SO2(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、オキサゾール−2−イル、
R4は、後記から独立して選択され:H、0〜1つのRcで置換されたC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−CH2−C3−6シクロアルキル、およびPh;ならびに
R6は、後記から各々独立して選択され:ハロゲン、OH、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、後記から独立して選択され:
4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(ピラジン−2−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、2−Ph−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル、5−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−ピリミジン−2−イル、2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;ならびに
R3が、後記から独立して選択される:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、オキサゾール−2−イル、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イルである、
請求項5または6に記載の化合物。 - R1が、後記から独立して選択され:
4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OCF3−Ph)−3−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−6−ハロ−Ph、4−(2−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph、および2−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−4−C1−4アルキル−ピリミジン−5−イル;
R3が、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、ピリド−2−イルおよびピリミジン−2−イル;ならびに
R4が、後記から独立して選択される:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、−CH2CN、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル]
請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、後記から独立して選択され:
4−(3−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−OH−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−CN−Ph)−2−C1−4アルキル−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−ハロ−Ph、4−(2−ハロ−5−C1−4アルコキシ−Ph)−2−C1−4アルキル−5−C1−4アルキル−Ph、および4−(3−ハロ−6−C1−4アルコキシ−ピリド−4−イル)−2−C1−4アルキル−Ph;
R3が、後記から独立して選択され:CN、CF3、Ph、3−ハロ−Ph、4−ハロ−Ph、5−C1−4アルキル−イソキサゾール−3−イル、およびピリド−2−イル;ならびに
R4が、後記から独立して選択される:H、C1−4アルキル、−CH2OH、−CH2O(C1−4アルキル)、C3−6シクロアルキルおよび−CH2−C3−6シクロアルキル、
請求項5に記載の化合物。 - 実施例1〜78の化合物またはその医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容し得る担体、および請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 疾患の治療において有用な1以上の別の適切な治療剤:抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療薬、末梢動脈疾患治療薬および抗炎症薬、をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤および/またはナトリウム−グルコーストランスポーター−2阻害剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低HDL血症(HDL)、高LDL血症(LDL)、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症を、予防、調節または治療する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物が、別の治療剤と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項14に記載した使用のための化合物。
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DK3140296T3 (en) | 2014-05-07 | 2018-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | PYRROLIDIN GPR40 MODULATORS FOR TREATMENT OF DISEASES SUCH AS DIABETES |
TW201613878A (en) | 2014-07-09 | 2016-04-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes |
EP3177285B1 (en) | 2014-08-08 | 2020-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds |
US10968193B2 (en) | 2014-08-08 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2016019587A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds |
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AU2019222644B2 (en) | 2018-02-13 | 2021-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
JP7105359B2 (ja) | 2018-07-13 | 2022-07-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
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US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
WO2004099192A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
EP1743894A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Heterocyclyl-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
AR070898A1 (es) * | 2008-03-18 | 2010-05-12 | Solvay Pharm Bv | Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6 |
AU2010303670A1 (en) * | 2009-10-06 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidine GPR40 modulators |
CN103547263B (zh) * | 2010-11-18 | 2015-12-09 | 詹里恩探索公司 | 对于治疗代谢性疾病,包括肥胖症和糖尿病有用的***素受体拮抗剂/反相激动剂 |
US8791091B2 (en) | 2011-12-02 | 2014-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017514865A (ja) * | 2014-05-07 | 2017-06-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンgpr40モジュレータ |
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