JP2012517461A - 三位で置換された3−ベンゾフラニル−インドール−2−オン誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素原子または(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルキルもしくは−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4は同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、CN、OH、ハロゲン原子またはOHによって任意に置換される(C1−6)アルキル基;ペルハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、ペルハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ;ヘテロアリールを表し;該アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキルもしくは(C1−6)アルコキシ基によって任意に置換され得;R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることおよび該アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基がハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキルもしくは(C1−6)アルコキシ基によって任意に置換され得ることが理解され;
R5は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニル基を表し;および
nは1または2を表す。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
−アルキル基:直鎖または分枝飽和脂肪族基。挙げられ得る例は、1から6個の炭素原子を含有する(C1−6)アルキル基、さらに詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルを表し得る(C1−4)アルキルを含む;
−アルケニル基:例えば1または2個の不飽和を含み、2から6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝、1不飽和または多不飽和脂肪族基;
−ハロアルキル基:1個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基;例えばフルオロアルキル:1個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキル基;
−ペルハロアルキル基:すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基;例えばペルフルオロアルキル:すべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキル基;
−アルコキシ基:アルキル基が上で定義された通りであるラジカル−O−アルキル;
−ペルハロアルコキシ基:ペルハロアルキル基が上で定義された通りであるラジカル−O−ペルハロアルキル;例えばトリフルオロメトキシが挙げられ得る;
−アリール基:6から10個の間の炭素原子を含有する環式芳香族基。挙げられ得るアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む;
−ヘテロアリール基:2から10個の間の炭素原子を含有し、1から3個の間のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む環式芳香族基。挙げられ得るヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基を、ならびにフェニル基との融合から生じる対応する基、例えばベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾールなどをも含む。
R1が、水素原子または(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルキルもしくは−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、ペルハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシもしくはヘテロアリール基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;
R5が(C1−6)アルキル基を表し;
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形である化合物によって構成される。
R1が、水素原子もしくは−C(=O)(C1−6)アルキル、−C(=O)アリールもしくは(C1−6)アルキル基を表し;ならびに/または
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、さらに詳細には塩素もしくは臭素、または(C1−6)アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;ならびに/または
R5が(C1−6)アルキル基を表し;ならびに/または
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形である化合物によって構成される。
R1が、水素原子または−C(=O)メチル、−C(=O)フェニルもしくはメチル基を表し;ならびに/または
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、さらに詳細には塩素もしくは臭素、またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;ならびに/または
R5がメチル、エチルまたは2−プロピル基を表し;ならびに/または
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形である化合物によって構成される。
化合物No.1:(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;が挙げられ得る。
スキーム1:
R1−Hal(II)
(式中、H以外であるR1は一般式(I)でのように定義され、Halはハロゲン原子、例えば塩素を表す。)と当業者に公知の方法に従って、例えば塩基、例えばK2CO3、NaHまたはt−BuO−K+の存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させることによって調製され得る。
一般式(III)の化合物:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
融点は、Buchi B−540装置を使用して測定した。
s=1重線、bs=幅広1重線、m=多重線、bm=幅広多重線、d=2重線、bd=幅広2重線、t=3重線、q=4重線。
*=水から生じる幅広ピークとの干渉のために積分不能。
**=NMR溶媒から生じるピークとの干渉のために積分不能。
***=1次にて読み取り
****=最も豊富なジアステレオ異性体
*****=最も少ないジアステレオ異性体
液体クロマトグラフィー部では:
方法A
Kromasil C18 3.5μmカラム
−溶離液A=H2O+0.01%TFA
−溶離液B=CH3CN
−10分間にわたって98%Aから95%Bまでの勾配、続いて95%Bによる5分間の溶離
−流速0.3ml/分
−9/1 CH3CN/H2O混合物による0.1mg/mlの溶液2μLの注入
方法B
XTerra MS C18×50 3.5μmカラム
−溶離液A=H2O+0.01%TFA
−溶離液B=CH3CN
−10分間にわたって98%Aから95%Bまでの勾配、続いて95%Bによる5分間の溶離
−流速0.5ml/分
−9/1 CH3CN/H2O混合物による0.1mg/mlの溶液2μLの注入
生成物をUVによって220nmにて検出する。
−イオン化モード:正のエレクトロスプレー(API−ES極性+)
−100から1200amuまでスキャン
薄層クロマトグラフィーをMerckによるシリカゲルTLCプレートで行った。フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルはBiotageによって販売されている。
AcOHおよびEtOAcはそれぞれ、酢酸および酢酸エチルを表す。
(i)エチル(4−エチルピペラジン−1−イル)アセテート
エチルピペラジン8.9mlを丸底フラスコ内のトルエン91.5mlに加える。ブロモ酢酸エチル4.1mlを含むトルエン11.6ml溶液を滴加する。混合物を還流下110℃にて1時間反応させて、少量まで濃縮し、冷蔵庫内に3時間放置する。白色沈殿が形成し、これを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発させる;予想された生成物7gを得る。
前のステップで得た生成物7gを6N HCl 190mlに添加して、混合物を還流下で4時間反応させる。生じた混合物を蒸発乾固して、残渣を1/1 EtOAc/EtOH混合物で洗浄し、得られた白色固体を乾燥する。予想された生成物7gを得る。
(+)−3−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(ベンゾフラン−5−イル)インドール−2−オン
(i)3−ヒドロキシ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(ベンゾフラン−5−イル)インドール−2−オン
無水THF 15ml中のグリニャール反応用のマグネシウム2.25gを、マグネチックスターラーを装備した、窒素流下の丸底フラスコに入れる。次に無水THF35ml中の5−ブロモベンゾフラン13.6gの混合物を添加する。混合物を1時間撹拌して、続いて4,6−ジクロロ−1H−インドール−2,3−ジオン5gを含む無水THF 50ml溶液を添加する。混合物を室温にて4時間30分撹拌する。水を添加して、生じた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離して取り出し、Na2SO4で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルに取り、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。固体をエチルエーテルに取り、濾過する。予想された生成物4.2gを得る。
前のステップからの生成物4.1gを、マグネチックスターラーを装備した、窒素流下の丸底フラスコ内のジクロロメタン40mlに添加する。0℃にてピリジン1.7mlおよびSOCl2 1.4mlを含むジクロロメタン30ml中に添加する。生じた混合物を室温にて反応させて、次にNH4Cl飽和水溶液中に注入する。有機相を分離して取り出し、Na2SO4で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。
前のステップからの化合物4.1gを含むジクロロメタン50mlおよびS−フェニルグリシノール3.1gを窒素流下で共に混合する。混合物を放置して室温にて一晩反応させる。生成した固体を濾過して、濾液を蒸発乾固し、8/2 ヘキサン/EtOAcによって溶離させてカラムで精製する。
前のステップで得た生成物1.21gをジクロロメタン20mlおよびメタノール15ml混合物中で反応させる。Pb(OAc)4 1.26gを添加して、混合物を室温にて1時間反応させる。生じた混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチルに取り、次にNaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮する。残渣を3N塩酸36mlおよびメタノール3.7mlに取り、一晩撹拌する。生じた混合物を濃縮して、残渣を水およびジクロロメタンの混合物で希釈する。有機相を1N塩酸溶液で洗浄する。水相を合せ、NH3水溶液によって塩基性pHとして、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体白色生成物870mgを得る。
LC/MS:(M+H)+=m/z333 amu;rt=5.3分
方法A:
(i)2−クロロ−N−[4,6−ジクロロ−3−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]アセトアミド:
調製2で得た生成物0.87g、トルエン30ml、ピリジン0.21mlおよびクロロ酢酸クロリド0.21mlを、窒素流下、マグネチックスターラーを装備した、丸底フラスコに入れる。混合物を110℃にて4時間反応させて、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。ベージュ色固体900mgが得られ、これを8/2シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによってカラムで精製し、予想された生成物630mgを得る。
前のステップからの生成物0.61g、N−エチルピペラジン(d=0.899)0.15ml、炭酸カリウム0.2gおよびヨウ化カリウム0.1gを含むDMF8mlを、マグネチックスターラーを装備した丸底フラスコに入れる。混合物を60℃にて4時間反応させて、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。表題化合物に対応する油200mgは遊離塩の形で得られる。オキサレートの形成が得られる。
1H NMR δ(ppm,DMSO−d6):1.16(t,J=7.1Hz,3H)、2.67−2.86(bm,4H)、2.87−3.14(bm,6H)、3.20−3.32(m,2H)、6.92(s,1H)、7.01(s,1H)、7.20(s,1H)、7.25(d,J=9.0Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.64(d,J=9.0Hz,1H)、8.02(bs,1H)、8.92(s,1H)、10.07(s,1H)。
1)窒素流下でPCl5 1.23gを氷浴中で冷却された無水ジクロロメタン40mlに添加して、続いて調製1の酸430mgをゆっくり添加する。反応混合物を放置して0℃にて10分間、次に室温にて3時間作用させる。
2)別個に、調製2からの生成物1gを窒素流下でジクロロメタン40mlに懸濁させて、続いてピリジン1.3mlを添加する。混合物を冷浴で冷却する。1)で調製した溶液を滴加して、混合物を室温にて1時間撹拌する。
NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.98(t,J=7.2Hz,3H)、2.29(q,J=7.2Hz,2H)、2.37(mb,4H)、2.47−2.60(m,**)、3.03***(d,J=15Hz,1H)、3.09***(d,J=15Hz,1H)、6.92(d,J=1.7Hz,1H)、7.01(dd,J=2.1Hz and 0.7Hz,1H)、7.20(d,J=1.7Hz,1H)、7.24(dd,J=8.8Hz and 2.0Hz,1H)、7,50(d,J=2.0Hz,1H)、7.65(d,J=8.8Hz,1H)、8.02(d,J=2.1Hz,1H)、8.64(s,1H)、10.71(s,1H)。
体重150から175gのオスCrl CD BRラット(Charles River、イタリア(Italy))を温度(22±1℃)および湿度(55±10%)が調節されたチャンバ内に、12時間明暗サイクルで、この使用前に少なくとも7日間収容した。餌および水を自由に摂取させた。動物の殺処分の18時間前に餌を除去した。ラットを頸椎脱臼によって殺処分して、胃を外科的に除去し、小弯に沿って開き、クレブス液(組成(mM):118.4 NaCl;4.7 KCl;2.5 CaCl2;3.7 NaH2PO4;1.2 MgSO4;25 NaHCO3;5.6 グルコース)に入れた。動物は、サノフィ−アベンティス国際倫理綱領(Sanofi−Aventis international code of ethics)および実験用動物の管理および取扱いを規定する国際的原則(EEC Directive 86/609,DJL358,1,12 December 1987)に従って管理および殺処分した。おおよそ1cm(幅5mm)の胃底片を長手軸に沿って切り出し、37℃のクレブス液を満たし、95%O2−5%CO2ガス混合物を通気した浴20ml中に浮遊させた。細片を静止荷重1gにて維持して、洗浄後にコリン(アセチルコリン前駆体)10μMおよびインドメタシン(プロスタグランジン合成酵素阻害薬)10μMを媒体に添加して、自発的な一過性収縮を低減させた(Depoortere ら、Eur.J.Pharmacol.515,1−3,160−168,2003;Dass ら、Neurosciences 120,443−453,2003)。電場を用いた刺激によって、等張性収縮を開始させた。2本の白金線電極を臓器浴の表面および底部に配置して、多重パルス推進装置(Ugo Basile,Varese、イタリア(Italy))に連結されたPower Lab刺激装置(AD Instruments Pty Ltd,Castle Hill、オーストラリア(Australia))によって電場刺激を行った(Fukuda ら、Scand.J.Gastroenterol.12,1209−1214,2004)。超最大刺激を印加して、最大収縮を生じさせた(20Hz、パルス幅:2ミリ秒;5ボルト;バッチ長さ2分ごと、150mA)。次に電流を低下させて、超最大刺激を得た(最大収縮応答の50%低下)。収縮は、プリアンプ(Octal Bridge Amp)を介して等張変換器(Ugo Basile,Varese、イタリア(Italy))に接続されたデータ記録および解析システム(Power Lab,Chart 5)によって記録した。安定化の後、アンタゴニスト分子のインキュベーション(接触時間:30分)を伴ってまたは伴わずに、グレリンの濃度−応答累積曲線(0.1nMから1μM)をプロットした。各細片で超最大電場刺激を基準(100%)として、試験物質による応答を分類した。最大効果の50%を生成するアゴニスト濃度(EC50)は、EverstatソフトウェアでのLevenberg−Marquardアルゴリズムを用いた非線形回帰によって調整した、Ratkovsky and Reedy(Biometrics,42,575−582,1986)による4パラメータ・ロジスティック・モデルを用いて計算した。アンタゴニストのpKb値をチェン−プルソフ式に従って計算した(Kenakin ら、Competitive Antagonism,Pharmacologic Analysis of Drug−Receptor Interaction,第3版,331−373,Philadelphia,New York;Raven:Lippincott,1997)。
本発明に記載の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
経口経路を介した1日に付き投与される活性成分の用量は、1回以上の投薬摂取において0.1から100mg/kgであり得る。非経口経路を介しての用量は、0.01から10mg/kg/日である。
本発明は、一般式(I)の本発明に記載の1つ以上の化合物と1つ以上の活性成分との併用にも関する。
Claims (18)
- 塩基または酸付加塩の形である、式(I)に対応する化合物:
R1は、水素原子または(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルキルもしくは−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4は同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、CN、OH、ハロゲン原子またはOHによって任意に置換される(C1−6)アルキル基;ペルハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、ペルハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ;ヘテロアリールを表し;該アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキルもしくは(C1−6)アルコキシ基によって任意に置換され得;R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることおよび該アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基がハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキルもしくは(C1−6)アルコキシ基によって任意に置換され得ることが理解され;
R5は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニル基を表し;
nは1または2を表す。)。 - 一般式(I)において:
R1が、水素原子または(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルキルもしくは−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、CN、OHまたは(C1−6)アルキル、ペルハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、ペルハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシもしくはヘテロアリール基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;
R5が(C1−6)アルキル基を表し;
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形であるような、請求項1に記載の化合物。 - 一般式(I)において:
R1が、水素原子または−C(=O)(C1−6)アルキル、−C(=O)アリールもしくは(C1−6)アルキル基を表し;
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、または(C1−6)アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;
R5が(C1−6)アルキル基を表し;
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形であるような、請求項1または2に記載の化合物。 - 一般式(I)において:
R1が、水素原子または−C(=O)メチル、−C(=O)フェニルもしくはメチル基を表し;
R2、R3およびR4が同じまたは異なり、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置し、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4のうちの少なくとも1つがH以外であることが理解され;
R5がメチル、エチルまたは2−プロピル基を表し;
nが1または2を表し;
塩基または酸付加塩の形であるような、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 塩基または酸付加塩の形である、化合物No.1:(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(ベンゾフラン−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 該ステップが:
−一般式(V)の前記化合物を一般式(VI)の化合物:
−ならびに次に得られた一般式(III)の化合物
−任意に得られた式(I)の生成物(式中、R1はHに等しい。)を式(II)の化合物:
R1−Hal(II)
(式中、H以外であるR1は一般式(I)でのように定義され、Halはハロゲン原子を表す。)と反応させることに存するステップが続く、請求項6に記載の方法。 - 一般式(I)の所望の化合物を分離することに存する続いてのステップを含む、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に許容される酸との本化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または処置する薬剤の調製のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または処置するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物を1つ以上の活性成分と共に含む併用。
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