KR20170101899A - 디플루오로메틸-아미노피리딘 및 디플루오로메틸-아미노피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K), 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적 및 식 (I)의 PI3K-관련된 키나제 (PIKK) 저해제 화합물에 관한 것이다:
(식 중 X1, X2 및 X3은 N 또는 CH이고, 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N임; Y는 N 또는 CH임), 이들 화합물은 지질 키나제에 의해 매개된 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 추가 치료제와 병용하여, 유용하다.
(식 중 X1, X2 및 X3은 N 또는 CH이고, 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N임; Y는 N 또는 CH임), 이들 화합물은 지질 키나제에 의해 매개된 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 추가 치료제와 병용하여, 유용하다.
Description
본 발명은 염증성 매개체, 케모카인 및 사이토카인의 세포 활성 예컨대 신호 전달, 증식, 분화, 세포사, 이동, 및 조절, 방출 및 작용을 조절하는데 유용한 치료제 및 진단 프로브로서의 신규 디플루오로메틸-아미노피리딜- 및 디플루오로메틸-아미노피리미디닐-치환된 트리아진 및 피리미딘에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 키나제 활성, 특히 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드 4-키나제 (PI4K), 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적, Vps34 및 PI3K-관련된 키나제 (PIKK)의 활성을 조절한다.
단백질 키나제는 신호전달 사례에 관여하고 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인을 포함하는 세포외 매개체 또는 자극에 반응하여 세포 활성화, 성장, 분화, 생존 및 이동을 조절한다. 일반적으로, 이들 키나제는 2개의 그룹, 즉 티로신 잔기를 우선적으로 포스포릴화하는 것들 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 포스포릴화하는 것들로 분류된다. 티로신 키나제는 막-스패닝 성장 인자 수용체, 예를 들면 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 Src 계열 키나제, Syk 계열 키나제 및 Tec 계열 키나제를 포함하는 세포질 비-수용체 키나제를 포함한다.
증가된 단백질 키나제 활성은 암, 대사성 질환, 면역학적 질환 및 염증성 장애를 포함하는 많은 질환에 관여된다. 이들은 돌연변이(들), 과발현 또는 효소 활성의 부적절한 조절로 인해 통제 기전의 실패에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다.
단백질 티로신 키나제 - 수용체 티로신 키나제 및 비-수용체 키나제 둘 모두 -은 면역계의 세포의 활성화 및 증식 에 필수적이다. 비만 세포에서 면역수용체 활성화시기 검출가능한 사례 중에서, T 세포 및 B 세포는 비-수용체 티로신 키나제의 자극이다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)는 초기에 바이러스 종양유전자와 관련된 지질 키나제로서 확인되었고 [Whitman 등, Nature 315:239-242 (1985)], 그리고 지난 20 년 동안, 암과 PI3K 사이의 연결은 추가로 입증되었다 [Wymann 등, Curr . Opin. Cell Biol . 17:141-149 (2005)]. PI3K는, 이후, 광범위한 세포성 활성을 조절하고, 성장 및 대사성 조절의 중심인 것으로 기술적으로 인식되었다. PI3K 경로를 표적으로 하는 유전적으로 변형된 마우스, 및 인간 선천성 질환 예컨대 코든 증후군, 결절성 경화증, 혈관확장성 운동실조증, X-연결된 근관성 근병증 및 샤르코-마리-투쓰 신경병증의 설명은, 포스포이노시티드 신호전달의 세포 및 전신 역할에 대한 통찰력을 추가로 제공했다. 포스포이노시티드 수준, 및 특히 부류 I PI3K, Ptdlns (3,4,5)P3의 생성물의 조절상실은 암의 발병, 만성적 염증, 알러지, 대사성 질환, 당뇨병 및 심혈관 문제에 관여된다.
PI3K은 포스포이노시티드의 이노시톨 고리의 3'-OH 위치를 포스포릴화하는 효소의 계열이다. 구조적 특징 및 시험관내 지질 기질 특이성을 기준으로 3개의 클래스로 분할되었다 [Marone 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. 부류 I PI3K는 근사 110 kDa의 4개의 밀접하게 관련된 촉매적 서브유닛 및 2개의 상이한 계열에 속하는 관련된 조절 서브유닛 중 하나로 구성된 이종이량체를 형성한다. 시험관내에서 Ptdlns를 Ptdlns-3-P로, Ptdlns-4-P를 Ptdlns(3,4)P2로, 그리고 Ptdlns(4,5)P2를 Ptdlns(3,4,5)P3로 전환시킬 수 있지만, 생체내 기재는 Ptdlns(4,5)P2이다 [Cantley 등, Science 296:1655-1657 (2002)]. 부류 I PI3K은 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 G 단백질-커플링된 수용체을 포함하는 아주 다양한 세포-표면 수용체에 의해 활성화된다.
부류 II PI3K은 Ptdlns 및 Ptdlns-4-P를 시험관내에서, 포스포릴화할 수 있지만, 그것의 관련된 생체내 기재는 여전히 조사 중이다. 이러한 부류의 큰 (170-200 kDa) 효소는 4개의 구성원을 가지며, 이들 모두는 C-말단 C2 상동성 도메인을 특징으로 한다. 부류 II PI3K에 대한 어탭터 분자는 지금까지 확인되지 않았다. 부류 Ill PI3K은 단독으로 포스포릴레이트 Ptdlns를 포스포릴화할 수 있고, 따라서 only Ptdlns-3-P만을 생성한다. 이러한 부류의 단일 구성원은 Vps34이고, 이것 중에서 S. 세레비지애 Vps34p (액포 단백질 분류 돌연변이체 34 단백질)는 원형이고, 나타났다 골지로부터 효모 공포 (포유동물의 리소좀과 동등한 세포소기관)로 새로 합성된 단백질의 추적에 필수적인 역할을 나타는 것으로 나타났다 [Schu 등, Science 260:88-91 (1993)].
포스포이노시티드 4-키나제 (PI4Ks)는 Ptdlns의 이노시톨 고리의 4'-OH 위치를 포스포릴화하고, 및 그렇게 함으로써 Ptdlns-4-P를 생성한다. 그 다음 이러한 지질은 Ptdlns-4-P 5-키나제에 의해 추가로 인산화되어, 원형질막에서 포스포리파제 C 및 PI3K 신호전달의 주요 공급원인 Ptdlns (4,5)P2를 생성할 수 있다. 4개의 PI4Ks 동형체는 공지되어 있다: PI4KIIα 및 β 및 PI4KIIIα 및 β. PI4KIIIs가 PI3K와 가장 밀접하게 관련된다.
부류 IV PI3K로 칭하는 PI3K-관련된 단백질의 부류는, PI3K 및 PI4Ks와 유사한 촉매 코어를 갖는 고분자량 효소로 구성되고, 라파마이신 (mTOR, FRAP로도 공지됨), DNA-의존적 단백질 키나제 (DNA-PKcs), 혈관확장성 운동실조증 돌연변이된 유전자 생성물 (ATM), 혈관확장성 운동실조증 관련된 (ATR), SMG-1 및 전환/전사 도메인-관련된 단백질 (TRRAP)의 표유동물 표적을 포함한다. 제1 5개의 구성원은 세포 성장 조절 및 게놈/전사체 감시에 관여된 활성 단백질 세린-트레오닌 키나제이다 [Marone 등, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. DNA-PKcs, ATM, ATR 및 SMG-1은 DNA 손상 반응에 관여된다. DNA 손상에 관여되지 않는 활성 키나제만이 mTOR이고, 이것은 성장 인자 및 영양소 이용가능성에 의해 조절되고 단백질 합성, 세포 성장 및 증식을 조정한다. 라파마이신 (mTOR) 복합체 1 및 2의 표적은 (PI3K/PKB 및 Ras/MAPK 캐스케이드를 통한) 성장 인자 신호전달, 에너지 상태 (LKB1 및 AMPK) 및 영양소 검출을 통합한다. TOR는 PKB/Akt에 의해 적극적으로 조절되고, 이것은 결절성 경화증 (TSC)에서 음성 조절물질 TSC2을 포스포릴화하고, 이로써 GTPase Rheb 및 mTOR가 활성화된다. 병렬적으로, mTOR은 리보솜 단백질의 번역을 자극하고 따라서 활성화를 통해 리보솜이 생합성된다 [Wullschleger 등, Cell 124:471 (2006)]. 라파마이신 및 그것의 유도체, RAD001 및 CCI-779는, FKBP12에 결합하고, 복합체는 mTOR 복합체 1 (mTORC1) 활성을 아주 선택적으로 차단한다. 다양한 임상시험은 라파마이신 및 유도체를 사용하여 개시되었고, 주로 종양있는 환자에서 상승된 PI3K 신호전달 및 과반응 mTOR을 나타낸다.
PI3K 경로는 세포 성장, 증식, 생존 뿐만 아니라 세포 이동의 조절을 통제하는 주요 신호전달 형질도입 캐스케이드이다. PI3K은 성장 인자, 염증성 매개체, 호르몬, 신경전달물질, 및 면역글로불린 및 항원을 포함하는 다양한 상이한 자극에 의해 활성화된다 [Wymann 등, Trends Pharmacol. Sci . 24:366-376 (2003)]. 부류 lA PI3K 동형체 PI3Kα, β 및 δ 모두는 p85/p55/p50 조절 서브유닛 중 하나에 결합되고, 이들 모두는 인산화된 Tyr-X-X-Met 모티프에 높은 친화도로 결합하는 2개의 SH2 도메인을 보유한다. 이들 모티프는 활성화된 성장 인자 수용체, 그것의 기재 및 수많은 어댑터 단백질에서 존재한다. 상기에서 기재된 바와 같이, PI3K/PKB 신호전달 캐스케이드의 활성화는 세포 성장, 생존 및 증식에 대한 긍정적인 효과를 갖는다. PI3K 신호전달의 구성적 상향조절은 조절되지 않는 증식, 향상된 이동 및 접착-독립적인 성장을 야기하는 세포데 대한 유해한 효과를 가질 수 있다. 이들 사례는 악성 종양의 형성, 뿐만 아니라 염증성 및 자가면역 질환의 발달에 유리하다.
특허 출원 WO2010/052569, WO2007/084786 및 WO2008/098058는 특성을 억제하는 PI3K 및 mTOR을 갖는 특정 비슷한 트리아진 및 피리미딘 유도체, 및 의약품로서 그것의 용도를 기재한다.
본 발명의 목적은 염증성 매개체, 케모카인 및 사이토카인의 세포 활성 예컨대 신호 전달, 증식, 분화, 세포사, 이동, 및 조절, 방출 및 작용을 조절하는데 유용한 치료제 및 진단 프로브로를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명의 목적은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 목적은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 제1 측면에서 디플루오로메틸-치환된 헤테로방향족 식 (I)의 화합물에 관한 것이다
식 중,
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄;
(ii) 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 R7는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iii) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iv) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
(v) OR12, 여기서 R12는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 또는
(vi) NR15R16; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임);
단, R1 및 R2 중 적어도 1개는 식 II의 모폴리닐임;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 측면에서, 본 발명은 위에서 정의된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 PI3K, mTOR 및 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는, 특히 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 위에서 정의된 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가의 측면은 포유동물에서 PI3K, mTOR 및 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 위에서 정의된 식 (I)의 화합물의 용도, 및 포유동물에서 PI3K, mTOR 및 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 위에서 정의된 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 추가의 측면에서, 본 발명은 PI3K, mTOR 및 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 장애, 특히 과증식성 장애의 표준 치료, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 표적 요법 또는 면역요법과 함께 유효량의 위에서 정의된 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 호변이성질체, 용매화물, 중간체, 전구약물 및 염을 포함하는, 위에서 정의된 식 (I)의 화합물의 합성에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면 및 구현예는 이러한 설명이 계속됨에 따라 명백할 것이다.
본 발명은 염증성 매개체, 케모카인 및 사이토카인의 세포 활성 예컨대 신호 전달, 증식, 분화, 세포사, 이동, 및 조절, 방출 및 작용을 조절하는데 유용한 치료제 및 진단 프로브로서의 신규 디플루오로메틸-아미노피리딜- 및 디플루오로메틸-아미노피리미디닐-치환된 트리아진 및 피리미딘에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 키나제 활성, 특히 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드 4-키나제 (PI4K), 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적, Vps34 및 PI3K-관련된 키나제 (PIKK)의 활성을 조절한다.
본 발명의 제공되고 추가의 측면 및 제공되고 추가의 구현예이 이제 언급될 것이고, 그것의 예들은 첨부되는 구조 및 식에서 예시된다. 본 발명이 열거된 구현예와 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 구현예들로 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명는 본 발명의 측면 및, 특히 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명 비제한적으로 본 명세서에서 기재된 방법 및 물질이다.
정의
용어들 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방 또는 방지 방안 둘 모두를 지칭하고, 여기서 본 목적은 원하지 않는 병리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 퍼짐을 예방하거나 느리게 하는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적상, 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 검출가능하거나 검출불가능하든지, 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 느림, 질환 상태의 완화 또는 일시적 처방, 및 차도 (부분적이거나 전체적이든지). "치료"는 또한, 치료를 수용하지 않는다면 예상된 생존과 비교된 지속적 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 사람은 병태 또는 장애를 이미 가지고 있는 사람 뿐만 아니라 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 사람 또는 병태 또는 장애가 예방되는 사람을 포함한다.
어구 "유효한 양"은 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 예방하고, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 1종 이상의 증상을 약화시키고, 완화시키거나 제거하고, 또는 (iii) 본 명세서에서 기재된 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중1종 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 유효량의 약물은 암 세포의 크기를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고 (즉, 어느 정도까지 느리게 하고 바람직하게는 멈추고); 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도까지 느리게 하고 바람직하게는 멈추고); 어느 정도까지, 종양 성장를 억제하고/거나; 암과 관려된 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 약물이 성장를 예방하고/거나 현존하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도로, 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법에 대해, 효능은 예를 들면, 질환 진행까지의 시간 (TIP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정될 수 있다.
용어들 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으롤 하는 포유동물에서 생리적 조건을 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1종 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양. 그와 같은 암의 더 특정한 예는 하기를 포함한다: 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암 (위장 암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장 암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 담도암, 외투 세포 림프종, CNS 림프종, 만성적 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 뿐만 아니라 두경부 암.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 공지된 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 트라스투주맙, 페르투주맙, 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/Roche/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (넥사바르, Bayer Labs), 및 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로-멜라민 포함); 아세토게닌; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신; 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로-포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로수레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 the 엔디인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마l 1 및 칼리키아마이신 오메갈 1; 다이네마이신 (다이네마이신 A 포함); 비포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아졸-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피머, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체; 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 트리코테센; 우레탄; 인데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드; 탁소이드, 예를 들면, TAXOL® (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb), ABRAXANE™ (크레모포어 없음), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형, 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로르암부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드; 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CP-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸-오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 약제학적으로 허용가능한 염; 상기 중 임의의 것의 산 및 유도체.
또한 "화학치료제"의 정의 내에 하기가 포함된다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 항-호르몬제 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 수용체 조절물질 (SERM), 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는, 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 저해제, 예컨대, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트); AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드라졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드; (iv) 단백질 키나제 저해제; (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예컨대, 예를 들면, PKC-알파, Raf l 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; 프롤류킨® rll-2; 토포이소머라제 1 저해제 예컨대 LURTOTECANE®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관형성제 예컨대 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech/Roche); 및 (x) 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 중 임의의 것의 산 및 유도체.
본 명세서에서 사용된 용어 "프로드러그"는 개선된 특성 예컨대 더 나은 용해도, 모 화합물 또는 약물과 비교하여 감소된 세포독성 또는 증가된 생체이용률을 가질 수 있고, 활성화되거나 더 많은 활성 모 형태로 전환될 수 있는 전구체 또는 유도체 형태의 본 발명의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 전구약물은, 비제한적으로, 1 또는 2개의 수소가, R2가 피페라진-1-일이면, 적합한 치환체, 또는 고리 아미노 작용기의 유도체에 의해 대체되는 피리딘 또는 피리미딘 핵에 연결된 아미노 그룹의 유도체를 포함한다. 그와 같은 전구약물의 예는 20 종의 가장 많이 발생하는 천연 L-알파-아미노산으로부터 선택된 아미노산에 의해 아실화된, 디펩타이드 예컨대 L-Ala-L-Ala, 카본산, 황산 또는 인산에 의해 아실화된 화합물, 뿐만 아니라 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
"대사물"은 명시된 화합물 또는 그것의 염의 신체에서의 대사를 통해 생산된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당해 기술에서 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 그것의 활성은 시험 예컨대 본 명세서에서 기재된 것을 사용하여 결정된다. 그와 같은 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단, 등으로부터 얻을 수 있다. 특히, 모폴린, 피페라진 또는 티오모폴린 고리 R1 및/또는 R2중 임의의 위치에서 산소화되거나 하이드록실화된 위에서 정의된 식 (I)의 화합물은 고려된 대사물이다. 또한, 고려된 대사물은 티오모폴린 S-옥사이드 및 티오모폴린 S,S-디옥사이드이다. 따라서, 본 발명는 또한 본 발명의 화합물을 포유동물과 그것의 대사 생성물을 얻는데 충분한 일정한 기간 동안 접촉시키는 과정에 의해 생산된 화합물의 포함하는 본 발명의 화합물의 대사물에 관한 것이다.
"리포좀"은 약물 (예컨대 본 명세서에서 개시된 PI3K 및 mTOR 키나제 저해제 및, 선택적으로, 화학치료제)의 포유동물에의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 생물학적 막이 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 통상적으로 배열된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-포개짐의 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 한편 용어 "비키랄"은 그것의 거울상 파트너 상에서 겹쳐 놓을 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 그룹의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는, 본 화합물이 서로 거울상이 아닌 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 용융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 화학 및 생물학적 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석적 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 겹칠 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 일반적으로 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 하기를 따른다: S.P. Parker, Ed., McRaw - Hiff Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. 및 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 평면-편광의 편을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 d 및 l, 또는 R 및 S은, 그것의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내도록 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 나타내도록 이용되고, (-) 또는 l는, 본 화합물 좌측회전성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d를 갖는 화합물 접두어는 우측회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 동일하고, 단, 그것은 서로 서울상이다. 특정 입체이성질체는 또한, 거울상이성질체로 칭할 수 있고, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 소위 거울상이성질체성 또는 스칼레믹 혼합물이다. 거울상이성질체의50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체는 양성자의 이동, 예컨대 케토엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염, 특히 산 부가 염을 지칭한다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 에탄-설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 염. 약제학적으로 허용가능한 염은 또 다른 분자의 봉입체 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에 대한 전하를 안정시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용가능한 염은 1 초과 하전된 원자를 그것의 구조 구조 내에 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가는 약제학적으로 허용가능한 염의 일부인 사례는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상의 하전된 원자 및/또는 1종 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기이면, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등으로 처리하거나, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산, 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"이란, 서브스턴스 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립가능해야 한다는 것을 나타내고, 다른 서분은 제형을 포함하고/거나 포유동물은 그것으로 치료된다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호 그룹"는 화합물에 대한 다른 작용기의 반응 동안에 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용된 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸엔옥시카보닐 (Fmoc)를 포함한다. 보호 그룹 및 그것의 용도의 일반적인 설명에 대해, 참고 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
용어들 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 및 "식 (I)의 화합물"은 그것의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염의 용매화물을 포함한다.
용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양을 포함한다. 용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 발명은 신규 디플루오로메틸-아미노피리딜- 및 디플루오로메틸-아미노피리미디닐-치환된 트리아진 및 피리미딘, 및 그것의 약제학적 제형을 제공하고, 이것은 치료제 및 신규 진단 프로브로서 유용하다. 또한, 이들 화합물은 잠재적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제에 의해 조절된 질환, 병태 및/또는 장애 조절된 의 치료에 유용하다.
더 구체적으로, 제1 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄;
(ii) 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 R7는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iii) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iv) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
(v) OR12, 여기서 R12는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 또는
(vi) NR15R16; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임);
단, R1 및 R2 중 적어도 1개는 식 II의 모폴리닐임;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄;
(ii) 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 R7는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iii) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iv) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
(v) OR12, 여기서 R12는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 또는
(vi) NR15R16; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임);
단, R1 및 R2 중 적어도 1개는 식 II의 모폴리닐이고;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 추가로,
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(vii) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄;
(viii) 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 R7는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(ix) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(x) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
(xi) OR12, 여기서 R12는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 또는
(xii) NR15R16; 여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임);
단, R1 및 R2 중 적어도 1개는 식 II의 모폴리닐이고;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 추가로,
단, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 not 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고;
R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고
R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 상기 방법은 그와 같은 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 상기 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애이다.
또 추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애이다.
또 추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서, 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 조제에서의,본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 PI3K, mTOR 및 PIKK 중 임의의 하나에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 그와 같은 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서의 각 알킬 모이어티 예컨대 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C1-C3알킬, 더 바람직하게는 C1-C2알킬이다. 그 예는 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 프로프-2-일 (이소-프로필)을 포함한다. 알콕시의 예는 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함한다. 본원에서 기재된 바와 같이, 알콕시는 치환체 예컨대 할로알콕시 모이어티를 유도하는 할로겐 원자를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "알콕시알킬"는 지칭한다 R-O-R' 모이어티를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 그룹은 본 명세서에서 정의된 알킬 그룹이다. 그 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 메톡시프로필을 포함한다.
각 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 특히 예를 들면, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-, 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
단독으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서의 각 할로알킬 모이어티 예컨대 할로알콕시는 동일 또는 상이한 할로겐 원자 중 1종 이상에 의해 치환된 알킬 그룹이다. 할로알킬 모이어티는 예를 들면 1 내지 5개의 할로 치환체, 또는 1 내지 3 할로 치환체를 포함한다. 그 예는 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서의 각 할로알케닐 모이어티 예컨대 할로알케닐옥시는 동일 또는 상이한 할로겐 원자 중 1종 이상에 의해 치환된 알케닐 그룹이다. 그 예는 2-디플루오로-비닐 및 1,2-디클로로-2-플루오로-비닐을 포함한다. 할로알케닐 모이어티는 예를 들면 1 내지 5개의 할로 치환체, 또는 1 내지 3 할로 치환체를 포함한다.
각 사이클로알킬 모이어티는 모노- 또는 바이-사이클릭 형태, 전형적으로 및 바람직하게는 모노-사이클릭 형태일 수 있고, 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1종의 헤테로원자, 및 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 및 티오페닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 질소, 산소 및 황으로서 선택된1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 지칭한다. 그와 같은 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 특히 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐 및 이속사졸리디닐을 포함한다.
그룹이 선택적으로 치환된 것으로 언급되는 경우, 바람직하게는 선택적으로 1-3개 치환체, 더 바람직하게는 선택적으로 1-2개의 치환체가 있다.
특정 식 (I)의 화합물은 키랄성의 1 또는 2 또는 그 초과 개의 중심을 가질 수 있고 그와 같은 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다: 여기서 X1, X2 및 X3은 N이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, (i) 상기 X1 및 상기 X2은 N이고, 그리고 상기 X3는 CH이고; (ii) 상기 X1 및 상기 X3은 N이고, 그리고 상기 X2는 CH이거나; 또는 (iii) 상기 X2 및 상기 X3은 N이고, 그리고 상기 X1는 CH임, 및 바람직하게는 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 또 다른 구현예에서, (i) 상기 X1 및 상기 X2은 N이고, 그리고 상기 X3는 CH이거나; 또는 (ii) 상기 X2 및 상기 X3은 N이고, 그리고 상기 X1는 CH임, 및 바람직하게는 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 X1 및 상기 X3은 N이고, 그리고 상기 X2는 CH임; 그리고 바람직하게는 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 Y는 N임, 및 바람직하게는 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 Y는 CH임, 및 바람직하게는 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 하기이다: (i) 식 (II)의 모폴리닐; (ii) 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W; (iii) 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; (iv) 상기 OR12; 또는 (v) 상기 NR15R16.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
또 다른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
또 다른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-[6-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-모폴리노-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-에틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-이소프로필모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-모폴리노-6-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
3-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]옥사졸리딘-2-온;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-6-((2R,4S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,6-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,7-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(6-아미노-3-피리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-피라진-2-일-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-[6-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-모폴리노-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-에틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-이소프로필모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-모폴리노-6-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
3-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]옥사졸리딘-2-온;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-6-((2R,4S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,6-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,7-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(6-아미노-3-피리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-피라진-2-일-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민; 및
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 (4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 (4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 R2 와 같다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1는 R2 와 같지 않다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 OR12 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 NR15R16 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐 내에,
R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
R3 및 R4가 함께 2가 잔기를 형성하고 근접 탄소 원자에 결합되는 사례에서, 환상의 모폴리닐 치환체가 형성된다. R3 및 R4가 함께 2가 잔기를 형성하고 모폴린 고리를 가로지는 사례에서, 브릿징된 모폴리닐 치환체가 형성된다. R3 및 R4가 함께 2가 잔기를 형성하고 모폴린의 동일한 탄소 원자에 결합되는 사례에서, 스피로 모폴리닐 치환체가 형성된다.
바람직한 구현예에서, R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
브릿징된 모폴리닐 치환체를 형성한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고, 여기서 R3 및 R4는 함께, 브릿징된 모폴리닐을 유도하는 2가 잔기를 형성하고, 여기서 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐
은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐이고, 여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐이고, 여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H 또는 CH3이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐이고, 여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 C2-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, -CH2- 또는 C3알킬렌, 바람직하게는 -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 모폴리닐은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
추가의 바람직한 구현예에서, R1 또는 R2는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 1 내지 4개의 헤테로원자 of 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W은 단독으로 N, 및 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는, 1 내지 4개의 N을 함유하는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로원자는 단독으로 N이고, 그리고 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, 바람직하게는 불소, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W은 하기로부터 선택된다:
추가의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로아릴 고리 W는 하기로부터 선택된 6-원 헤테로아릴 고리이다:
추가의 바람직한 구현예에서, R1 또는 R2는 상기 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 Z는 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이고; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성하고;
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 Z는 하기로부터 선택된 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이다:
또 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 Z는 하기로부터 선택된 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이다:
바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 Z는 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2 로 선택적으로 치환된 옥사졸리디닐이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리 Z는 하기이다:
추가의 바람직한 구현예에서, R1 또는 R2는 상기 OR12이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R12는 C1-C3알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 2개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R12는 C1-C3알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 2개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, O 및 S, 바람직하게는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이고, 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임)이다.
또 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 OR12은 하기로부터 선택된다:
추가의 바람직한 구현예에서, R1 또는 R2는 상기 NR15R16이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 2개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, O 및 S, 바람직하게는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이고, 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임)이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 2개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, O 및 S, 바람직하게는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 상기 헤테로원자는 N이고, 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임)이다.
또 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 NR15R16은 하기로부터 선택된다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1는 상기 R2와 같고, 그리고 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1는 상기 R2와 같고, 그리고 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1은 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이다
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성한다
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이다
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 R2 와 같고, 그리고 상기 R1 및 상기 R2은 식 (II)의 모폴리닐이다
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성한다
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 R2 와 같고, 그리고 상기 R1 및 상기 R2은 식 (II)의 모폴리닐이고
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
또 다른 측면에서 및 바람직한 구현예, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서
R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐이고,
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고 R1는 R2 와 같지 않고, 상기 R1 및 상기 R2 중 적어도 1개는 식 (II)의 모폴리닐이고,
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 C2-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, -CH2- 또는 C3알킬렌, 바람직하게는 -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 R3 및 R4는 함께, -CH2- 또는 C3알킬렌, 바람직하게는 -CH2-, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다: 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(ii) 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 상기 헤테로원자는 단독으로 N이고, 그리고 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는, 1 내지 4개의 N을 함유하는 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(ii) 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 상기 헤테로원자는 단독으로 N이고, 그리고 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(i) 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 상기 헤테로원자는 단독으로 N이고, 그리고 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W는 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다: 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z임, 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성함;
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌, 바람직하게는 C1-C2알킬렌, -CH2CF2-, -CHFCHF-, -CH2CF2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6-를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타냄; 그리고
(ii) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염;
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이고, 여기서 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이고, 여기서 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
단,
(a) R1이 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일일 때; 이때 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이 아니고;
(b) R2가 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐일 때; 이때 R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이 아니다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다:
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N이고; Y는 N 또는 CH이고; 그리고 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z이고, 여기서 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택된다:
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다: 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 OR12이다.
추가 측면 및 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공한다: 여기서 R1 및 R2은 서로 독립적으로 상기 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 NR15R16이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 X1, X2 및 X3은 N임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는 Y는 N 또는 CH이고; R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
추가의 바람직한 구현예에서, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 X1 및 X3은 N이고, 그리고 X2는 CH임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는 Y는 N 또는 CH이고; R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 X1 및 X2은 N이고, 그리고 X3는 CH임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는, Y는 N 또는 CH이고; R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 X2 및 X3은 N이고, 그리고 X1는 CH임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는, Y는 N 또는 CH이고; R1는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 그리고 R2는 4-모폴리닐, 2-메틸-4-모폴리닐, 3-메틸-4-모폴리닐, 옥타듀테리오-4-모폴리닐, 8-아자-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 4-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 또는 4-티오모폴리닐임; 그리고 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민; 및
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
- 4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
- 5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
- 5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
- (S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
- 5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민; 및
- (S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-(디플루오로메틸)-5-(6-모폴리노-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 및 4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-2-(피페라진-1-일)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 및 4'-(디플루오로-메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민임; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민; 및
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 4-모폴리닐이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 4-피페라진-1-일이다.
마찬가지로 바람직한 것은 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 4-티오모폴리닐이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 4-모폴리닐이고, 그리고 Y는 CH이다.
동등하게 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 4-모폴리닐이고, 그리고 Y는 N이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고, 그리고 Y는 CH이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2은 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이고, 그리고 Y는 N이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 4-피페라진-1-일이고, 그리고 Y는 N이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이고, 그리고 Y는 CH이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고, 그리고 Y는 N이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이고, R2는 3-아자-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일이고, 그리고 Y는 CH이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이고, R2는 4-피페라진-1-일이고, 그리고 Y는 CH이다.
마찬가지로 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 (S)-3-메틸-4-모폴리닐이고, R2는 4-피페라진-1-일이고, 그리고 Y는 N이다.
더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 Y는 CH이다.
마찬가지로 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 R1는 4-모폴리닐이고, R2는 4-티오모폴리닐이고, 그리고 Y는 N이다.
더욱더 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 X1, X2 및 X3은 N이다.
마찬가지로 바람직한 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 X1 및 X3은 N이고, 그리고 X2는 CH이다.
하기 식으로 나타낸 화합물이 가장 바람직하다:
(상응하는 구조의 명칭은 ChemDraw Ultra, 버전 13.0.1 뿐만 아니라 그것의 하위 및 상위 소프트웨어 버전, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA을 사용하여 생산되었다).
화합물 1:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민
화합물 2:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
화합물 3:
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 4:
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 5:
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 6:
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 7:
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 8:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민
화합물 9:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
화합물 10:
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 11:
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 12:
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민
화합물 13:
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
화합물 14:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민
화합물 15:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
화합물 16:
4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
화합물 17:
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 18:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민
화합물 19:
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 20:
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민
화합물 21:
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
추가의 바람직한 것은 하기 화합물이다:
화합물 22:
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 23:
5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 24:
2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 25:
5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 26:
4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 27:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
화합물 28:
(S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 29:
5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 30:
5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 31:
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
화합물 32:
(S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민
화합물 33:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 34:
5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 35:
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온
화합물 36:
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온
화합물 37:
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 38:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 39:
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 40:
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 41:
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 42
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 43:
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 44:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 45:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 46:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 47:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 48:
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온
화합물 49:
(4S,5R)-3-[6-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-모폴리노-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온
화합물 50:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 51:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 52:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 53:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 54:
5-[4,6-비스[(3R)-3-에틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 55:
5-[4,6-비스(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 56:
5-[4,6-비스[(3R)-3-이소프로필모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 57:
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민
화합물 58:
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민
화합물 59:
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민
화합물 60:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 61:
5-[4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 62:
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 63:
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 64:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 65:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 66:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 67:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 68:
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올
화합물 69:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 70:
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물 71:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 72:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 73:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 74:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 75:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 76:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물 77:
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올
추가의 바람직한 화합물은 하기이다:
화합물
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-모폴리노-6-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
5-[4,6-비스(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
3-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]옥사졸리딘-2-온
화합물:
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-6-((2R,4S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
5-[4,6-비스(6,6-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
5-[4,6-비스(6,7-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
5-[4-(6-아미노-3-피리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-피라진-2-일-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은, 특히 본 명세서에서 포함된 설명에 비추어 화학 분야에서 잘 알려진 과정과 비슷한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 개시 물질은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 이용가능하거나 쉽게 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조된다.
본 발명의 화합물의 제조시, 중간체의 원격 작용기 (예를 들면, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 그와 같은 보호의 필요는 제조 방법의 원격 작용기 및 조건의 본성에 따라 변할 것이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 tert-부틸옥시카보닐 (BOC), 비스-tert-부틸옥시카보닐 또는 디메틸아미노메틸레닐을 포함한다. 그와 같은 보호의 필요는 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정된다. 보호 그룹 및 그것의 용도의 일반적인 설명에 대해, 참고 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
분리 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 개시 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당해 기술에서 공통의 기술에 의해 원하는 정도의 균질성으로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로 그와 같은 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 하기 예를 포함하는 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다: 역상 및 정상; 높은, 매질 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 및 분취 얇거나 두꺼운 층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기술.
적절한 분리 방법의 선택은 관여된 물질의 본성, 예를 들면, 크로마토그래피에서 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 배지에서의 물질의 안정성, 등에 좌우된다. 당해 분야의 숙련가는 원하는 분리를 달성하기 위해 아마 기술을 적용할 것이다.
실시예
본 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 설명하기 위한 것으로 의도된다.
실시예에서 기재된 화학 반응은 본 발명의 수많은 다른 지질 키나제 저해제를 제조하기 위해 쉽게 적응될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하는 대안적인 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은, 예를 들면, 간섭하는 그룹을 적절하게 보하하고, 기재된 것 이외의 다른 기술에서 공지된 다른 적합한 시약을 이용하고/거나, 반응 조건의 일상적인 변형을 만들어서 당해분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에서 개시되거나 당해 기술에서 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물에 대한 적용가능성을 갖는 것으로 기술적으로 인식될 것이다.
규칙으로서, 1 H NMR 및 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대해 수득되었다. 아래에 기재된 예에서, 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도응 섭씨 온도 (℃)로 제시된다. 시약은 상업적 공급자 예컨대 Sigma Aldrich, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI 또는 Maybridge로부터 구매되었고, 달리 명시되지 않는 한, 추가 정제없이 사용되었다. 아래에서 제시된 반응은 일반적으로, 질소의 양압 하에서 또는 건조관 (달리 언급되지 않는 한)과 함께 무수 용매에서 행해졌고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통한 기재 및 시약의 도입을 위해 고무 격막에 구비되었다. 유리그릇은 오븐 건조되었다. 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔을 사용하여 수행되었다. 1 H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동되는 Bruker 기기 상에서 기록되었다. 1 H NMR 스펙트럼은 다양한 중수소화된 용매 예컨대 CDCl3, (CD3)2SO, CD3OD 또는 (CD3)2CO에서 용액에 대해 수득되었다. 화학적 이동 δ 값은 ppm으로 보고되었고 중수소화된 용매 (7.26 ppm for CDCl3) 또는 TMS (0 ppm)의 신호에 대해 정정되었다. 19F NMR 스펙트럼은 외부 표준으로서 CFCl3 (δ = 0 ppm)에 대해 보정되었다. 19F NMR 스펙트럼은 1 H-탈커플링된 것으로 기록되었다. 피크 다중도가 보고될 때, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), quint (오중항), br (넓은). 결합 상수는, 주어질 때, Hertz (Hz)로 보고된다. MALDI-ToF 질량 스펙트럼 (MS)은 m/ z 로 측정된 Voyager-DeTM Pro 상에서 수득되었다.
하기 약어은 아래와 같다: BSA (소 혈청 알부민), DMSO (디메틸 설폭사이드), ESI (전기분무 이온화), HCl (염산), M (몰), MALDI (매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화), MS (질량 분광분석법), PBS (포스페이트 완충된 염수), TLC (박층 크로마토그래피)이다.
중간체 화합물의 제조
하기 방법을 사용하여, 식 (I)의 화합물을 생산하기 위해 사용된 중간체 화합물을 제조했다.
방법 1:
8-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-
클로로
-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (
i1
)
3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄ㆍHCl (Advanced ChemBlocks Inc, 제품 번호 A-861, 2.00 g, 13.4 mmol, 2.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.80 mL, 27.6 mmol, 4.1 eq.)을 플라스크에 충전하고 디클로로메탄 (20 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 빙욕에서 두고 그 뒤에 용액을 0 ℃로 냉각한다. 그 다음 이러한 용액을 디클로로메탄 (20 mL) 중 시아누르산 염화물의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 그것을 실온까지 승온되도록 한다. 추가의 디클로로메탄 (100 mL)을 부가하고 유기 층을 중황산나트륨의 포화된 수용액으로 세정했다. 그 다음 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 원하는 중간체 i1를 무색 고형물로서 얻었다 (79% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.70-4.54 (m, 4 H), 3.80-3.58 (m, 8 H), 2.14-1.89 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 338.4 ([M+H]+).
방법 1을, 하기 중간체 화합물 i2 내지 i10, 및 중간체 i79 내지 i81의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법 2:
2,4-디클로로-6-모폴리노-1,3,5-트리아진 (
i11
)
디클로로메탄 (200 mL) 중 시아누르산 염화물 (18.1 g, 0.100 mol, 1.0 eq.)의 용액에 모폴린 (17.4 g, 0.200 mol, 2.0 eq.)의 차가운 용액에 -78 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 교반하면서 0 ℃로 승온되도록 하고 물 중 중황산나트륨의 빙랭된 포화된 용액과 혼합했다. 상들을 분리하고 유기상을 반 농축된 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 i11을 무색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90-3.86 (m, 4 H), 3.77-3.72 (m, 4 H).
방법
3:
8
-(4-
클로로
-6-
모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
(
i12
)
3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄ㆍHCl (Advanced ChemBlocks Inc, 제품 번호 A-861, 200 mg, 1.34 mmol, 1.1 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (470 μL, 2.69 mmol, 2.1 eq.)을 플라스크에서 충전하고 에탄올 (3 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 빙욕에서 두었다. 에탄올 (2 mL) 중 화합물 i11 (300 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 상기 용액에 0 ℃에서 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 실온까지 승온되도록 했다. 탈이온수 (20 mL)을 부가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1 → 8:2)로 정제하여 원하는 중간체 i12를 무색 고형물로서 얻었다 (78% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.69-4.56 (m, 2 H), 3.86-3.59 (m, 12 H), 2.12-1.91 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z = 312.7 ([M+H]+).
방법 3을, 하기 중간체 화합물 i13 내지 i16의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법 4:
(
S
)-4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모폴린 (
i17
)
디클로로메탄 (4 mL) 중 시아누르산 염화물 (450 mg, 2.44 mol, 1.0 eq.)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-3-메틸모폴린 (Activate Scientific, 제품 번호 AS3424, 0.28 mL, 2.44 mol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.51 mol, 1.02 eq.)의 용액을 -50 ℃에서 서서히 부가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 -50 ℃에서 교반하고, 그 다음 교반하면서 0 ℃로 승온되도록 하고 물 중 중황산나트륨의 빙랭된 포화된 용액과 혼합했다. 상들을 분리하고 유기상을 염수 황산나트륨으로 세정하고 증발시켜 표제 화합물 i17를 무색 고형물로서 얻었다 (95% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 3.98-3.96 (m, 1 H), 3.78-3.76 (m, 1 H), 3.67-3.65 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 1.36 (m, 3 H).
방법
5:
8
-(4-
클로로
-6-((
S
)-3-
메틸모폴리노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (
i18
)
3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄ㆍHCl (Advanced ChemBlocks Inc, 제품 번호 A-861, 383 mg, 2.55 mmol, 1.1 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.60 mmol, 2.4 eq.)을 플라스크에서 충전하고 에탄올 (4 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 빙욕에서 두었다. 에탄올 (2 mL) 중 화합물 i17 (580 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 상기 용액에 0 ℃에서 부가했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 한편 실온까지 승온되도록 했다. 탈이온수 (20 mL)을 부가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1 → 8:2)로 정제하여 원하는 중간체 i18를 무색 고형물로서 얻었다 (88% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75-4.52 (m, 3 H), 4.37-4.24 (m, 1 H), 3.95-3.92 (m, 1 H), 3.73-3.70 (m, 3 H), 3.64-3.61 (m, 3 H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 3.29-3.17 (m, 1 H), 2.11-1.89 (m, 4 H), 1.31 (m, 3 H).
방법 6:
tert
-부틸 4-(4,6-
디클로로
-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-
카복실레이트
(
i19
)
디클로로메탄 (4 mL) 중 시아누르산 염화물 (1.0 g, 5.42 mmol, 1.0 eq.)의 냉각된 (- 50 ℃) 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (Sigma, 제품 번호 343536, 1.02 g, 5.48 mmol, 1.01 eq.) 및 트리에틸아민 (0.767 mL, 5.53 mmol, 1.02 eq.)의 용액을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 - 50 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 중황산나트륨 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 포화된 수용액을 부가했다. 혼합물을 분별 깔때기로 이동시켰다. 유기 층을 분리하고, 중황산나트륨의 포화된 수용액으로 세정하고 (20 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그 다음 용매를 감압 하에서 증발시키고 내지 give 순수한 중간체 i19를 얻었다 (80% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88-3.85 (m, 4 H), 3.53-3.51 (m, 4 H), 1.49 (m, 9 H).
방법 7:
tert
-부틸 4-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-
클로로
-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (
i20
)
3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄ㆍHCl (Advanced ChemBlocks Inc, 제품 번호 A-861, 235 mg, 1.57 mmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (592 μL, 3.14 mmol, 2.1 eq.)을 플라스크에서 충전하고 에탄올 (6 mL)에서 용해시켰다. 플라스크를 빙욕에서 두었다. 에탄올 (2 mL) 중 화합물 i19 (500 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 상기 용액에 0 ℃에서 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 실온까지 승온되도록 했다. 탈이온수 (10 mL)을 부가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 원하는 중간체 i20를 무색 고형물로서 얻었다 (77% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68-4.60 (m, 2 H), 3.76-3.70 (m, 6 H), 3.64-3.62 (m, 2 H), 3.47-3.45 (m, 4 H), 2.08-1.95 (m, 4 H), 1.48 (br s, 9 H); MS (MALDI): m/z = 411.8 ([M+H]+).
방법 7을, 하기 중간체 화합물 i21의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법
8:
4
,4'-(6-
클로로피리미딘
-2,4-
디일
)
디모폴린
(
i22
) 및 4,4'-(2-
클로로피리미딘
-4,6-디일)디모폴린 (
i23
)
2,4,6-트리클로로피리미딘 (Manchester Organics, 제품 번호 Y17832, 11.2 g, 61 mmol, 1.0 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민 (23.3 mL, 134.2 mmol, 2.2 eq.) 및 모폴린 (11.7 mL, 134.2 mmol, 2.2 eq.)을 플라스크에서 충전하고 에탄올 (120 mL)에서 용해시켰다. 플라스크에 환류된 콘덴서를 구비하고 100 ℃로 예비가열된 오일 배쓰에 두었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 18교반했다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 휘발성물질은 감압 하에서 제거했다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시키고 중황산나트륨 (2 x 80 mL)의 수용액으로 2회 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에서 농축했다. 생성물 i22 및 i23을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1→1:1)로 단리했다. 생성물 분획은 풀링하고 증발시켜 i22을 무색 분말 (13.8 g, 80%)로서 그리고 i23을 무색 분말 (2.2 g, 13% 수율)로서 얻었다.
4,4'-(6-클로로피리미딘-2,4-디일)디모폴린 (i22): 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85 (s, 1 H), 3.71-3.75 (m, 12 H), 3.52-3.55 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z: 285.4 ([M+H]+).
4,4'-(2-클로로피리미딘-4,6-디일)디모폴린 (i23): 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 1 H), 3.73-3.76 (m, 8 H), 3.52-3.54 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z: 285.2 ([M+H]+).
방법
9:
8
-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-
클로로피리미딘
-2-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (
i24
)
에틸 아세테이트 (18 용적) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.676 mL, 5.88 mmol, 1.0 eq.), 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1.76 g, 11.8 mmol, 2.0 eq.), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.10 mL, 23.5 mmol, 4.0 eq.)의 용액을 16시간 동안 가열했다 (100 ℃). 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (60 용적)에서 용해시키고 포화된 수성 중황산나트륨 (3 x 60 용적)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1→1:1)로 정제하여 원하는 중간체 i24를 무색 고형물로서 얻었다 (1.23 g, 62%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.80 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.76 (t, 2 J H,H = 10.8 Hz, 4 H), 3.59 (d, 2 J H,H = 10.8 Hz, 4 H), 2.03 (m, 8 H); MS (MALDI): m/z = 337.7 ([M+H]+).
방법 9을, 하기 중간체 화합물 i25의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법
10:
4
-(4,6-
디클로로피리미딘
-2-일)
모폴린
(
i26
) 및 4-(2,6-
디클로로피리미딘
-4-일)모폴린 (
i27
)
EtOH (150 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (14.0 mL, 122 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 EtOH (150 mL) 중 모폴린 (11.2 mL, 256 mmol, 2.1 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (44.6 mL, 256 mmol, 2.1 eq.)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출하고 유기상을 연속하여 포화된 수성 중황산나트륨 (3 x 400 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1→3:1)로 정제하여 i26 (5.02 g, 18%) 및 i27 (16.7 g, 59%) 둘 모두를 무색 고형물로서 얻었다.
4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모폴린 (i26): 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.56 (s, 1 H), 3.78 (m, 4 H) 3.74 (m, 4 H).
4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모폴린 (i27): 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.41 (s, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 3.65 (m, 4 H).
방법 11:
(
S
)-4-(2-클로로-6-모폴리노피리미딘-4-일)-3-메틸모폴린 (
i28
)
EtOH (5.0 mL) 중 i27 (694 mg, 2.97 mmol, 1.0 eq.), (S)-3-메틸모폴린 (0.500 mL, 4.46 mmol, 1.5 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.29 mL, 7.43 mmol, 2.5 eq.)의 용액을 3 일 동안 가열 환류했다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (60 용적)에서 용해시키고 포화된 수성 중황산나트륨 (3 x 60 용적)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1→1:1)로 정제하여 표제 화합물 (S)-4-(2-클로로-6-모폴리노피리미딘-4-일)-3-메틸모폴린 (i28)를 무색 고형물로서 얻었다 (425 mg, 48%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85 (s, 1 H), 4.62 (dd, 2 J H,H = 13.6 Hz, 3 J H,H = 2.9 Hz, 1 H), 4.25 (dd, 2 J H,H = 13.6 Hz, 3 J H,H = 2.9 Hz, 1 H), 3.93 (dd, 2 J H,H = 11.4 Hz, 3 J H,H = 3.8 Hz, 1 H), 3.75, (t, 3 J H,H = 5.0 Hz, 4 H), 3.71 (s, 1 H), 3.66 (dd, 2 J H,H = 11.3 Hz, 3 J H,H = 3.2 Hz, 1 H), 3.53 (m, 5 H), 3.23 (m, 1 H), 1.26 (d, 2 J H,H = 11.3 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 299.4 ([M+H]+).
방법 11을, 하기 중간체 화합물 i29의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법 12: ( S )-4-(6-클로로-2-모폴리노피리미딘-4-일)-3-메틸모폴린 ( i30 )
DMF (17 용적) 중 (S)-3-메틸모폴린 (194 mg, 1.32 mmol, 1.5 eq.), i26 (300 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 eq.)의 용액을 16시간 동안 가열했다 (130 ℃). 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 용적)에서 용해시키고 포화된 수성 중황산나트륨 (3 x 100 용적)으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 표제 화합물 i30를 무색 고형물로서 얻었다 (257 mg, 67%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.84 (s, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.71 (m, 10 H), 3.53, (dt, 2 J H,H = 12.0 Hz, 3 J H,H = 3.1 Hz, 1 H), 3.20 (dt, 2 J H,H = 12.8 Hz, 3 J H,H = 3.8 Hz, 1 H), 1.27 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 298.4 ([M]+).
방법 13:
4-(4-클로로-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린-3-온 (
i31
)
둥근바닥 플라스크에 화합물 i11 (5.37 g, 22.9 mmol, 1.5 eq), 모폴린-3-온 (1.54 g, 15.3 mmol, 1.0 eq), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (530 mg, 0.915 mmol, 0.06 eq.), 탄산세슘 (9.95 g, 30.5 mmol, 2.0 eq) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (383 mg, 0.170 mmol, 0.04 eq.) 을 충전했다. 반응 혼합물을 질소로 씻어내고 1,4-디옥산 (100 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 환류 (100 ℃)에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (2x 30 mL)로 세정했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→1:3)로 정제하여 표제 화합물 i31를 무색 고형물로서 얻었다 (390 mg, 31%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.32 (s, 2 H), 4.03-3.97 (m, 4 H), 3.93-3.86 (m, 4 H), 3.75-3.73 (m, 4 H); MS (MALDI): m/z = 299.6 ([M+H]+).
방법
14:
8
-(4,6-
디클로로
-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (
i32
)
디클로로메탄 (10 mL) 중 시아누르산 염화물 (1.97 g, 10.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 - 50 ℃로 냉각했다. 디클로로메탄 (40 mL) 중 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1.60 g, 10.7 mmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.73 mL, 21.4 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 5 시간의 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 추가 5 시간 동안 이 온도에서 교반했다. 그 다음, 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화된 수성 중황산나트륨 (50 mL)을 부가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 했다. 층들을 분리하고 유기 층을 포화된 수성 중황산나트륨 (2 x 50 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 혼합물을 n-헵탄 / 디클로로메탄 (20 mL / 13 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 8-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (i32)를 무색 고형물로서 얻었다 (2.47 g, 47%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.74 (m, 2 H), 3.72 (d, 3 J H,H = 1.5 Hz, 4 H), 2.08 (m, 4 H).
방법 14을, 하기 중간체 화합물 i33 및 i34의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법
15:
9
-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (
i35
)
1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (184 mg, 0.700 mmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.170 mL, 0.970 mmol, 1.4 eq.)의 용액에 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 i32 (100 mg, 0.770 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 그 다음, 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 부가했다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 조 혼합물을 자동화 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 2:1→0:1)로 정제하여 표제 화합물 9-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (i35)를 무색 고형물로서 얻었다 (192 mg, 77%). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4.70 (m, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.12 (m, 4 H), 3.90 (m, 4 H), 3.72 (m, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H); MS (MALDI): m/z = 354.3 ([M]+).
방법
16:
9
-(4-
클로로
-6-((
R
)-3-
메틸모폴리노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-3,7-
디옥사
-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (
i36
)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (173 mg, 1.27 mmol, 1.05 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.52 mmol, 2.1 eq.)의 용액에 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 i33 (300 mg, 2.52 mmol, 2.1 eq.)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 가열했다 (70 ℃). 그 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화된 수성 중황산나트륨 (20 mL)을 부가했다. 상들을 분리하고 유기 층을 포화된 수성 중황산나트륨 (2 x 20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 혼합물을 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 2:1→0:1)로 정제하여 표제 화합물 i36를 무색 고형물로서 얻었다 (316 mg, 76%). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4.55-4.53 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.25-4.16 (m, 1 H), 4.01-3.97 (m, 4 H), 3.87 (dd, 3 J H,H = 3.8 Hz, 2 J H,H = 11.2 Hz, 1 H), 3.73-3.65 (m, 5 H), 3.53 (dd, 3 J H,H = 3.0 Hz, 2 J H,H = 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 1.20 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H).
방법 16을, 하기 중간체 화합물 i37 내지 i53, 및 중간체 i82의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법
17:
9
-(4-
클로로
-6-(3,3-
디메틸모폴리노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-3,7-
디옥사
-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (
i54
)
1,4-디옥산 (5 mL) 중 3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 (155 mg, 1.20 mmol, 1.05 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.40 mmol, 2.1 eq.)의 용액에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 i34 (300 mg, 1.14 mmol, 1 eq.)의 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 가열했다 (70 ℃). 그 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화된 수성 중황산나트륨 (20 mL)을 부가했다. 상들을 분리하고 유기 층을 포화된 수성 중황산나트륨 (2 x 20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 혼합물을 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 2:1→0:1)로 정제하여 표제 화합물 i54를 무색 고형물로서 얻었다 (178 mg, 44%). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 4.32 (m, 2 H), 4.05-3.98 (m, 4 H), 3.77 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 3.44 (m, 2 H), 1.41 (s, 6 H). MS (MALDI): m/z = 356.3 ([M+H]+).
방법 17을, 하기 중간체 화합물 i55 내지 i64의 제조를 위해 또한 사용한다.
방법 18:
4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
i65
)
팔라듐 아세테이트 (275 mg, 1.22 mmol, 0.05 eq.) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (Sigma-Aldrich, 제품 번호 638064, 1.17 g, 2.45 mmol, 0.10 eq.)을 1,4-디옥산 (10 mL)에서 질소 분위기 하에서 용해시키고, 및 수득한 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반되도록 했다. 그 다음 이러한 용액을 1,4-디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸카바메이트 (Sigma, 제품 번호 167398, 4.30 g, 36.7 mmol, 1.5 eq.), Cs2CO3 (15.9 g, 48.8 mmol, 2.0 eq.) 및 2-클로로-4-디플루오로메틸-피리딘 (Manchester Organics, 제품 번호 U15343, 4.00 g, 24.5 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 그 다음 90 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 동안에 갈색으로 변했다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 했다. 그 다음 그것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 (2 x 30 mL) 및 탈이온수의 수성 포화된 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 갈색을 띤 잔류물을 디옥산 (50 mL, 과잉) 및 메탄올 (20 mL) 중 4 M HCl과 혼합하고, 및 그 다음 80 ℃에서 45분 동안 가열했다. 탈이온수을 부가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x)로 세정했다. 수성 층을 그 다음 고체 수산화나트륨으로 pH = 9로 염기성화했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 원하는 생성물 i65를 무색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (98% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 2 J H,H = 5.2 Hz, 1 H), 6.74 (d, 2 J H,H = 4.8 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.51 (t, 2 J H,F = 56 Hz, 1 H), 4.61 (br s, 2 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 116.0 (s, 2 F).
방법 19:
5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
i66
)
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 화합물 i65 (3.00 g, 20.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N-브로모석신이미드 (3.89 g, 21.9 mmol, 1.05 eq.)을 0 ℃에서 빙욕에서 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 그것을 실온까지 승온되도록 한다. 에틸 아세테이트를 부가하고 유기 층을 수성 탄산나트륨 (8%)로 세정했다. 그 다음 유기 층을 분리하고 수성 3 M HCl-용액으로 산성화했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세정하고 그 다음, 고체 수산화나트륨으로 pH = 10으로 염기성화했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 원하는 생성물 i66을 갈색을 띤 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다 (79% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.71 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H); 4.62 (br s, 2 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 118.9 (s, 2 F).
방법 20:
N'
-(5-
브로모
-4-(
디플루오로메틸
)피리딘-2-일)-
N
,
N
-
디메틸포름이미드아미드
(
i67
)
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 화합물 i66 (3.68 g, 16.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (Manchester Organics, 제품 번호 005030, 3.30 mL, 24.8 mmol, 1.5 eq.)을 부가하고 수득한 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 원하는 생성물 i67을 황색을 띤 고형물로서 얻었다 (82% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.73 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 118.6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 278.5 ([M+H]+).
방법 21:
N'
-(4-(
디플루오로메틸
)-5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)피리딘-2-일)-
N
,
N
-디메틸포름이미드아미드 (
i68
)
테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (Sigma, 제품 번호 230111, 3.10 mL, 6.20 mmol, 1.15 eq.)의 2 M 용액에 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 화합물 i67 (1.50 g, 5.39 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0 ℃에서 서서히 부가했다. 수득한 갈색을 띤 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고 그 다음 실온에서 15분 동안 교반했다. 이 시간 후, TLC 모니터링 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)는 개시 물질의 완벽한 소비를 보여주었다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (Manchester Organics, 제품 번호 W23343, 1.43 mL, 7.00 mmol, 1.3 eq.)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 그 다음 플라스크에서 두었고, 빙욕과 함께 0 ℃로 냉각하고 염화암모늄의15% 수용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 헵탄을 부가하고 유기 층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그 다음 감압 하에서 농축 건조시켰다. 원하는 생성물 i68을 갈색을 띤 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다 (94% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.34-7.04 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.34 (s, 12 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.6 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 326.0 ([M+H]+).
방법 22:
4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (
i69
)
피리딘 (4.10 mL, 50.7 mmol, 1.2 eq.) 및 디클로로메탄 (40 mL)의 혼합물 중 에틸 비닐 에테르 (4.00 mL, 41.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (Manchester Organics, (제품 번호 L24754, 5.90 mL, 50.1 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 -70 ℃에서 드라이아이스 / 이소프로판올 배쓰에서 적가했다. 수득한 용액을 밤새 실온까지 승온되도록 했다. 혼합물을 그 다음 탈이온수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시키고 오렌지색 오일을 얻었다.
에탄올 (20 mL) 중 구아니딘ㆍHCl (Sigma, 제품 번호 50940, 4.80 g, 50.2 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이 용액에 수산화나트륨 펠렛 (2.00 g, 50.0 mmol, 1.2 eq.)을 한번에 부가했다. 수득한 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다.
수득한 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석하고 1 시간에 걸쳐 적가했다. 수득한 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 디클로로메탄을 감압 하에서 증발시켰다. 탈이온수 (25 mL)을 잔류물에 부가했다. 수득한 혼합물을 격렬하게 2시간 동안 교반하고 그 다음 실온에서 밤새 정치되도록 했다. 형성된 고형물을 여과 제거하고, 탈이온수 (2 x) 및 헵탄 (1 x)로 세정하고 그 다음 진공에서 건조시켰다. 원하는 생성물 i69를 무색 고형물로서 수득한다 (65% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, 2 J H,H = 4.8 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 2 H), 6.76 (d, 2 J H,H = 5.2 Hz, 1 H), 6.67 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 120.5 (s, 2 F).
방법 23:
5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (
i70
)
테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 화합물 i69 (3.00 g, 20.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 N-브로모석신이미드 (3.86 g, 21.7 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 승온되도록 했다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에서 용해시키고, 탄산나트륨 (4 x)의 수성 포화된 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그 다음 감압 하에서 농축 건조시켰다. 원하는 생성물 i70을 황색을 띤 고형물로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다 (98% 수율). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.50 (s, 1 H), 7.30 (br s, 2 H), 6.87 (t, 2 J H,F = 53 Hz, 1 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO):δ - 121.4 (s, 2 F).
방법 24:
N
-
tert
-부틸
카복실레이트
-
N
-(5-
브로모
-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)-카바메이트 (
i71
)
화합물 i70 (4.35 g, 19.4 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (480 mg, 3.92 mmol, 0.20 eq.)을 테트라하이드로푸란 (50 mL)에서 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (7.50 mL, 42.1 mmol, 2.2 eq.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.33 g, 42.7 mmol, 2.2 eq.)을 그 다음 0 ℃에서 부가하고 수득한 용액을 밤새 실온까지 승온되도록 했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 9:1 → 4:1)로 정제하여 원하는 생성물 i71를 무색 고형물로서 얻었다 (85% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1 H), 6.73 (t, 2 J H,F = 53 Hz, 1 H), 1.47 (s, 18 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 120.4 (s, 2 F).
방법 25:
메틸 (4
R
,5
R
)-5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-4-카복실레이트 (
i72
)
질소 분위기 하에서, 환류 콘덴서가 구비된 오븐-건조된 플라스크에 H-D-알로-트레오닌 메틸 에스테르ㆍHCl (Bachem, 제품 번호 4044567, 2.00 g, 11.8 mmol, 1.0 eq.) 및 트리포스겐 (1.16 g, 3.91 mmol, 0.33 eq.)을 충전했다. 테트라하이드로푸란 (20 mL)을 부가하고 수득한 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각하고, 수성 NH4Cl-용액 (15%)을 부가하고 수성 층을 디클로로메탄 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 원하는 중간체 i72을 무색 오일로서 얻었다 (66% 수율). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7.98 (br s, 1 H), 4.91-4.82 (m, 1 H), 4.42 (d, 3 J H,H = 8.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.17 (d, 3 J H,H = 6.5 Hz, 3 H).
방법 26:
(
4
S
,5
R
)-4-[[
tert
-
부틸(디메틸)실릴
]
옥시메틸
]-5-
메틸
-
옥사졸리딘
-2-온 (
i73
)
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 메틸 (4R,5R)-5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-4-카복실레이트 (i72, 1.18 g, 7.41 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LiBH4 (200 mg, 9.18 mmol, 1.2 eq.)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반되도록 하고 그 다음 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 포화된 NH4Cl-용액의 부가로 켄칭하고, 추가 시간 동안에 실온에서 교반하고 그 다음 감압 하에서 감소 건조시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1)로 분쇄하고, 고형물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄 (1:1)로 세정하고 여과물을 감압 하에서 감소 건조시킨다. 상기 잔류물을 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에서 용해시켰다. 이미다졸 (581 mg, 8.53 mmol, 1.2 eq.) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.23 g, 8.16 mmol, 1.1 eq.)을 부가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 염수을 부가하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시킨다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 원하는 중간체 i73를 무색 고형물로서 얻었다 (64% 수율). 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 7.41 (br s, 1 H), 4.72-4.63 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.58 (br d, 3 J H,H = 4.4 Hz, 2 H), 1.32 (d, 3 J H,H = 6.6 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.05 (d, 4 J H,H = 2.6 Hz, 6 H).
일반적인 절차 1:
치환된 모노클로로-트리아진 또는 치환된 모노클로로-피리미딘 (1.0 eq.), 화합물 i68 (1.1 eq.), 인산칼륨 3염기성 (2.0 eq.) 및 클로로(2-디사이클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]-팔라듐(II) (Sigma-Aldrich, 제품 번호 741825, 0.05 eq.)을 플라스크에서 충전했다. 질소 분위기 하에서, 1,4-디옥산 (30 용적) 및 탈이온수 (1.5 용적)을 부가하고 수득한 혼합물을 그 다음 직접적으로 예비-가열된 오일 배쓰에 95 ℃에서 두었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 5 M 수성 HCl-용액 (20 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열했다. 수득한 혼합물의 pH을 수산화나트륨의 2 M 수용액의 부가로 8-9로 조정하고, 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (3 x 20 용적)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 구조 (I)의 원하는 생성물을 얻었다.
일반적인 절차 2:
화합물 i71 (1.0 eq.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (Manchester Organics, 제품 번호 M23170, 1.5 eq.), 아세트산칼륨 (3.0 eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (Sigma-Aldrich, 제품 번호 697230, 0.099 eq.)을 1,4-디옥산 (12.5 용적)에서 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 수득한 혼합물을 100 ℃에서 15분 동안 가열했다 (용액은 흑색으로 변했다). TLC 모니터링 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 3:1)을 사용하여 개시 물질의 완벽한 소비를 나타낸다.
수득한 혼합물에, 치환된 클로로-트리아진 또는 치환된 클로로-피리미딘 (1.1 eq.), 탄산칼륨 (2 M, 3.0 eq.)의 수용액 및 테트라하이드로푸란 (100 용적) 중 트리페닐포스핀 (0.12 eq.) 및 팔라듐 아세테이트 (0.04 eq.)의 이전에 혼합된 용액을 부가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하고 그 뒤에 실온으로 냉각되도록 했다. 5 M 수성 HCl-용액 (20 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열했다. 수득한 혼합물의 pH을 수산화나트륨의 2 M 수용액의 부가로 8-9로 조정하고, 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (3 x 20 용적)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
방법 27:
tert
-부틸
N
-
tert
-
부톡시카보닐
-
N
-(5-(4-
클로로
-6-
모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)카바메이트 (
i74
)
중간체 i71 (2.00 g, 4.71 mmol, 1.0 eq.), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.80 g, 7.09 mmol, 1.5 eq.), KOAc (1.60 g, 16.3 mmol, 3.4 eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (350 mg, 478 μmol, 0.10 eq.)을 1,4-디옥산에서 질소 분위기 하에서 혼합하고 95 ℃에서 45분 동안 가열했다. 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (43.0 mg, 192 μmol, 0.04 eq.) 및 트리페닐포스핀 148 mg, 564 μmol, 0.12 eq.)의 전-촉매 용액을 또한 제조하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 이러한 용액을 상기 냉각된 용액에 실온에서 부가하고, 그 다음 4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모폴린 i11 (1.65 g, 7.05 mmol, 1.5 eq.) 및 수성 K2CO3-용액 (2.4 M, 5.90 mL, 14.2 mmol, 3.0 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 55 ℃에서 밤새 가열했다. 이 시간 후, 혼합물을 수성 NH4Cl-용액 (15%) 에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→4:1)로 정제하여 생성물 i74를 무색 고형물로서 얻었다 (36% 수율).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1 H), 7.55 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 3.99-3.91 (m, 4 H), 3.84-3.76 (m, 4 H), 1.49 (s, 18 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.0 (s, 2 F).
방법 28:
(2
R
,3
S
)-3-아미노-4-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)부탄-2-올 (
i75
)
D-알로-트레오닌올 (307 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에서 용해시키고 이미다졸 (597 mg, 8.77 mmol, 3.0 eq.)을 부가했다. 5 분 후, TBDPSCl (760 μL, 2.92 mmol, 1.0 eq.)을 서서히 부가하고 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 중탄산나트륨의 수성 포화된 용액 (1 x) 및 염수 (1 x)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 중간체 i75을 무색 반고형물로서 얻었다 (50% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.61 (m, 4 H), 7.47-7.36 (m, 6 H), 3.82-3.73 (m, 1 H), 3.69 (d, 3 J H,H = 5.8 Hz, 2 H), 2.58 (q, 3 J H,H = 5.8 Hz, 1 H), 1.12 (d, 3 J H,H = 6.5 Hz, 3 H), 1.07 (s, 9 H).
방법 29:
(
4
S
,5
R
)-4-(((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)
메틸
)-5-
메틸옥사졸리딘
-2-온 (
i76
)
질소 분위기 하에서, 환류 콘덴서가 구비된 오븐-건조된 플라스크에서, 중간체 i75 (433 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (440 μL, 3.15 mmol, 2.5 eq.)을 디클로로메탄 (5 mL)에서 용해시켰다. 0 ℃에서 빙욕에서, 그 다음 트리포스겐 (187 mg, 630 μmol, 0.5 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 그것을 실온까지 승온되도록 한다. 상기 반응은 그 다음 수성 NH4Cl-용액 (15%)의 부가로 켄칭하고 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→3:2)로 정제하여 원하는 중간체 i76를 무색 고형물로서 얻었다 (73% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.61 (m, 4 H), 7.47-7.38 (m, 6 H), 4.99 (br s, 1 H), 4.82-4.74 (m, 1 H), 3.85-3.79 (m, 1 H), 3.68-3.65 (m, 2 H), 1.34 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H), 1.06 (s, 9 H).
방법 30:
(
4
S
,5
R
)-4-(((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)
메틸
)-3-(2,6-
디브로모피리미딘
-4-일)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
(
i77
)
질소 분위기 하에서, (4S,5R)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (i76, 681 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에서 용해시키고 NaH (광유 중 60% 분산물, 155 mg, 3.88 mmol, 2.1 eq.)을 나누어서 0 ℃에서, 빙욕에서 부가했다. 5 분 후, 2,4,6-트리브로모피리미딘 (583 mg, 1.84 mmol, 1.0 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 한편 그것을 실온까지 승온되도록 한다. 상기 반응은 그 다음 수성 NH4Cl-용액 (15%)의 부가로 켄칭하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→9:1)로 정제하여 원하는 생성물 i77을 무색 폼으로서 얻었다 (55% 수율). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.45-7.33 (m, 6 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 4.85 (quint, 3 J H,H = 6.9 Hz, 1 H), 4.56-4.52 (m, 1 H), 4.14 (dd, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 2.8 Hz, 1 H), 3.98 (dd, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 1.4 Hz, 1 H), 1.77 (d, 3 J H,H = 6.5 Hz, 3 H), 1.04 (s, 9 H).
방법 31:
(
4
S
,5
R
)-3-(6-
브로모
-2-
모폴리노피리미딘
-4-일)-4-(((
tert
-
부틸디페닐실릴
)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온
(
i78
)
중간체 i77 (530 mg, 876 μmol, 1.0 eq.), 모폴린 (80.0 μL, 915 μmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μL, 1.15 mmol, 1.3 eq.)을 아세토니트릴 (7 mL)에서 혼합하고 수득한 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 원하는 생성물 i78를, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→85:15)로 정제 후 무색 고형물 (12% 수율)로서 수득했다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.31 (m, 6 H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 4.82 (quint, 3 J H,H = 6.2 Hz, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.09 (dd, 2 J H,H = 11 Hz, 3 J H,H = 3.1 Hz, 1 H), 3.88 (dd, 2 J H,H = 11 Hz, 3 J H,H = 1.3 Hz, 1 H), 3.69-3.33 (m, 8 H), 1.74 (d, 3 J H,H = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (s, 9 H).
방법 32:
(E)-4-에톡시-1,1-디플루오로-부트-3-엔-2-온 (i83)
디클로로메탄 (500 mL) 중 피리딘 (61.5 mL, 760.5 mmol, 1.2 eq)의 냉각된 (-70 ℃) 용액에 에틸 비닐 에테르 (60 mL, 626.5 mmol, 1 eq), 그 다음 디클로로메탄 (75 mL) 중 디플루오로아세트산 무수물 (88.5 mL, 760.5 mmol, 1.2 eq)의 용액을 부가했다. 그 다음 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온했다. 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 유기 층을, 수성 층의 pH가 중성이 될 때까지 물 (6x800 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 생성물 i83을 오렌지색 오일로서 얻었다 (76.7 g, 81%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, 3 J H,H = 12.5 Hz, 1H), 6.34 (t, 2 J H,F = 53.6 Hz, 1H), 5.87 (d, 3 J H,H = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (q, 3 J H,H = 7,1 Hz, 2H), 1.28 (t, 3 J H,H = 7,1 Hz, 3H); 19 F {1H} NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -127.39 (s, 2F).
방법 33:
(E)-3-(
디플루오로메틸
)-5-
에톡시
-3-
하이드록시
-
펜트
-4-
엔니트릴
(i84)
테트라하이드로푸란 (435mL) 중 n-부틸 리튬 2.5M (102.9 mL, 256.7 mmol, 1 eq)의 냉각된 (-70 ℃) 용액에 아세토니트릴 (13.4 mL, 256.7 mmol, 1 eq)을 부가했다. 백색 현탁액이 형성되었고, -70 ℃에서 1 시간 30 분 동안 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 (65 mL) 중 (E)-4-에톡시-1,1-디플루오로-부트-3-엔-2-온 (i83) (38.5 g, 256.7 mmol, 1 eq)의 용액을 백색 현탁액에 부가하고 (혼합물은 오렌지 용액으로 되었다). 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온했다. 물 (400 mL)을 부가했다. 그 다음 에틸 아세테이트 (600 mL)을 부가했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×600 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (3:1)의 용출물로서 사용하는 짧은 실리카겔의 패드 상에서 여과하여 원하는 생성물 i84를 어두운 오렌지색 오일로서 얻었다다 (43.4 g, 88%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (d, 3 J H,H = 12.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.79 (t, 2 J H,F = 55.8 Hz, 1H), 4.75 (d, 3 J H,H = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (q, 3 J H,H = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (d, 3 J H,H = 16.8 Hz, 1H), 2.81 (d, 3 J H,H = 16.8 Hz, 1H), 1.21 (t, 3 J H,H =7.0 Hz, 1H); 19 F {1H} NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -129.32 (d, 2 J F,F = 311.2 Hz, 1F), -130.05 (d, 2 J F,F = 311.2 Hz, 1F).
방법 34:
4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (i65)
아세트산 (80 mL) 중 (E)-3-(디플루오로메틸)-5-에톡시-3-하이드록시-펜트-4-엔니트릴 (i84) (8.1 g, 42.4 mmol, 1 eq)의 용액에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (Fluorochem, 제품 번호 078603) (10.6 g, 127.2 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 7 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아세트산 (33%) 중 브롬화수소산 (14.2 mL, 84.8 mmol, 2 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소 하에 두었다. 반응 혼합물을, 아연 분말 (8.12 g, 127.2 mmol, 3 eq)을 나누어서 부가하면서 얼음있는 수조로 실온에서 유지했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 짧은 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트로 세정했다. 그 다음 용매의 주요 일부를 감압 하에서 제거했다. 60 mL의 수성 수산화암모늄 (28%)을 부가했다. 수성 층을 디클로로메탄 (3x150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 화합물 i65를 항-용매로서 디클로로메탄 및 헵탄로부터 재결정화했다 (용매는 회전증발기에서 스위칭된다). 화합물 i65를, 여과로 밝은 황색 고형물로서 수집한다 (5.12 g, 84%).
본 발명의 화합물의 제조
실시예
1:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4,6-
디모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민 (
1
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 1는 개시 물질 i2 및 i68로부터 73% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1 H), 7.65 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.85 (br s, 2 H), 3.89-3.79 (m, 8 H), 3.77-3.72 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393.9 ([M+H]+).
실시예
2:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4,6-
디모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민 (
2
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 2는 개시 물질 i2 및 i71 로부터 74% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1 H), 7.62 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 2 H), 3.91-3.68 (m, 16 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395.2 ([M+H]+).
실시예 3: 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 ( 3 )
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 3는 개시 물질 i1 및 i68 로부터 75% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1 H), 7.71 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.89 (br s, 2 H), 4.71-4.64 (m, 4 H), 3.79-3.76 (m, 4 H), 3.67-3.62 (m,4 H), 2.09-1.98 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.4-(- 117.3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446.3 ([M+H]+).
실시예 4: 5 -(4-(3-옥사-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 ( 4 )
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 4는 개시 물질 i12 및 i68 로부터 57% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.94 (br s, 2 H), 4.70-4.65 (m, 2 H), 3.93-3.57 (m, 12 H), 2.14-1.92 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 116.0-(- 116.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.6 ([M+H]+).
실시예
5:
5
-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (
5
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 5는 개시 물질 i71 및 i12 로부터 50% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1 H), 7.65 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.66 (br s, 2 H), 4.68 (m, 2 H), 3.90-3.61 (m, 12 H), 2.13-1.92 (4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 120.4-(-121.5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.9 ([M+H]+).
실시예
6:
5
-(4,6-
비스
((
S
)-3-
메틸모폴리노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(
디플루오로메틸
)피리딘-2-아민 (
6
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 6는 개시 물질 i3 및 i68 로부터 79% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1 H), 7.70 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.48 (br s, 2 H), 4.73-4.72 (m, 2 H), 4.41-4.38 (m, 2 H), 3.98 (dd, J H,H = 11.6, 3.8 Hz, 2 H), 3.78 (d, J H,H = 12 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J H,H = 12, 3.2 Hz, 2 H), 3.52 (td, J H,H = 12, 3.0 Hz, 2 H), 3.27 (td, J H,H = 13, 3.8 Hz, 2 H), 1.33 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.4-(-116.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421.9 ([M+H]+).
실시예 7: 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 ( 7 )
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 7는 개시 물질 i71 및 i3 로부터 52% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1 H), 7.66 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.77 (br s, 2 H), 4.73 (br s, 2 H), 4.45-4.32 (m, 2 H), 3.98 (dd, J H,H = 12, 3.6 Hz, 2 H), 3.78 (d, J H,H = 12 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J H,H = 11, 2.8 Hz, 2 H), 3.52 (td, J H,H = 12, 2.8 Hz, 2 H), 3.27 (td, J H,H = 13, 3.2 Hz, 2 H), 1.33 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 120.5-(- 122.7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423.3 ([M+H]+).
실시예
8:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(4-(3-
메틸모폴리노
)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민 (
8
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 8는 개시 물질 i13 및 i68 로부터 47% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1 H), 7.70 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.78 (br s, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.84-3-366 (m, 10 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 116.1-(-115.9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408.9 ([M+H]+).
실시예
9:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(4-(3-
메틸모폴리노
)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민 (
9
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 9는 개시 물질 i71 및 i13 로부터 60% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1 H), 7.66 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.41-4.38 (m, 1 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.90-3.72 (m, 9 H), 3.68-3.36 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m, 1 H), 3.32-3.25 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.3-(- 121.6) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 409.4 ([M+H]+).
실시예
10:
5
-(4-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-((
S
)-3-
메틸모폴리노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
10
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 10는 개시 물질 i18 및 i68 로부터 42% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1 H), 7.69 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.85 (br s, 2 H), 4.71-4.65 (m, 3 H), 4.42-4.39 (m, 1 H), 3.98-3.95 (m, 1 H), 3.79-3.76 (m, 3 H), 3.70-3.65 (m, 3 H), 3.56-3.53 (m, 1 H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 2.10-1.99 (m, 4 H), 1.33 (m, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.9-(-116.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434.2 ([M+H]+).
실시예 11: 5 -(4-(3-옥사-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-6-(( S )-3- 메틸모폴리노 )-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민 ( 11 )
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 11는 개시 물질 i71 및 i18 로부터 46% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1 H), 7.68 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 5.81 (br s, 2 H), 4.71-4.65 (m, 3 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.81-3.60 (m, 6 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 3.31-3.24 (m, 1 H), 2.11-2.00 (m, 4 H), 1.37-1.28 (m, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.5-(- 121.7) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 434.6 ([M+H]+).
실시예
12:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4-
모폴리노
-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민 (
12
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 12는 개시 물질 i68 및 i14 로부터 86% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.85 (s, 1 H), 7.74 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 3.82-3.70 (m, 8 H), 3.69-3.60 (m, 4 H), 2.88-2.80 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393.8 ([M+H]+).
실시예
13:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4-
모폴리노
-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민 (
13
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 13는 개시 물질 i71 및 i14 로부터 55% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1 H), 7.64 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 5.60 (br s, 2 H), 3.83-3.75 (m, 12 H), 2.94-2.88 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 111.4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395.1 ([M+H]+).
실시예
14:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(4-(3-
메틸모폴리노
)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민 (
14
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 14는 개시 물질 i21 및 i68 로부터 47% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1 H), 7.67 (t, 2 J H,F = 56 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.40 (d, J H,H = 16 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J H,H = 4.0 Hz, 12 Hz, 1 H), 3.91 (m, 4 H), 3.78 (d, J H,H = 12 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 3.56 (t, J H,H = 4.0 Hz, 1 H), 3.26 (dt, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 2.99 (t, J H,H = 4.0 Hz, 4 H), 1.32 (d, J H,H = 8.0 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.9 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407.2 ([M+H]+).
실시예
15:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(4-(3-
메틸모폴리노
)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민 (
15
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 15는 개시 물질 i71 및 i21 로부터 30% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1 H), 7.66 (t, 2 J H,F = 56 Hz, 1 H), 5.69 (br s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.40 (d, J H,H = 16 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 3.83 (m, 4 H), 3.78 (d, J H,H =12 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 3.54 (dt, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 3.28 (dt, J H,H = 4.0, 12 Hz, 1 H), 2.92 (t, J H,H = 8.0 Hz, 4 H), 1.33 (t, J H,H = 8.0 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408.7 ([M+H]+).
실시예
16:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(2,6-
디모폴리노피리미딘
-4-일)피리딘-2-아민 (
16
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 16는 개시 물질 i22 및 i68 로부터 73% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1 H), 7.30 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 3.81-3.72 (m, 12 H), 3.65-3.59 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394.3 ([M+H]+).
실시예
17:
4
'-(
디플루오로메틸
)-2,6-
디모폴리노
-[4,5'-
바이피리미딘
]-2'-
아민
(
17
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 17는 개시 물질 i71 및 i22 로부터 7% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.11 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 3.80-3.74 (m, 12 H), 3.64-3.60 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 119.5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 394.3 ([M+H]+).
실시예
18:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4,6-
디모폴리노피리미딘
-2-일)피리딘-2-아민 (
18
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 18는 개시 물질 i23 및 i68 로부터 89% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1 H), 7.61 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 4.74 (br s, 2 H), 3.82-3.78 (m, 8 H), 3.61-3.57 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.4 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393.3 ([M+H]+).
실시예
19:
4
'-(
디플루오로메틸
)-4,6-
디모폴리노
-[2,5'-
바이피리미딘
]-2'-
아민
(
19
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 19는 개시 물질 i71 및 i23 로부터 7% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1 H), 7.58 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 8 H), 3.61-3.58 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 121.1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 395.3 ([M+H]+).
실시예
20:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4-
모폴리노
-6-
티오모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)-피리딘-2-아민 (
20
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 20는 개시 물질 i15 및 i68 로부터 77% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 55 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.83 (br s, 2 H), 4.23-4.07 (m, 4 H), 3.90-3.79 (m, 4 H), 3.79-3.71 (m, 4 H), 2.71-2.62 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 116.0 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 410.3 ([M+H]+).
실시예
21:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-(4-
모폴리노
-6-
티오모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일)-피리미딘-2-아민 (
21
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 21는 개시 물질 i71 및 i15 로부터 70% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1 H), 7.60 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.90 (br s, 2 H), 4.22-4.06 (m, 4 H), 3.91-3.78 (m, 4 H), 3.78-3.71 (m, 4 H), 2.71-2.62 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 120.5-(- 121.5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 411.2 ([M+H]+).
실시예
22:
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
22
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 22는 개시 물질 i24 및 i68 로부터 61% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.34 (s, 1 H), 7.55 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.60 (br s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.64-4.47 (m, 4 H), 3.67-3.49 (m, 4 H), 3.56-3.49 (m, 4 H), 1.98-1.79 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.9-(- 115.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 445.3 ([M+H]+).
실시예
23:
5
-(2-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-6-
모폴리노피리미딘
-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
23
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 23는 개시 물질 i29 및 i68 로부터 54% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 7.30 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.85 (br s, 2 H), 4.62 (br s, 2 H), 3.82-3.74 (m, 6 H), 3.65-3.56 (m, 6 H), 2.09-2.00 (m, 2 H), 2.00-1.91 (m, 2 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.2-(-116.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 419.0 ([M+H]+).
실시예
24:
2
-(3-옥사-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-일)-4'-(
디플루오로메틸
)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민 (
24
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 24는 개시 물질 i29 및 i71 로부터 72% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.71 (s, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.32 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.54 (br s, 2 H), 3.71-3.50 (m, 12 H), 1.95-1.78 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 119.2 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.6 ([M+H]+).
실시예
25:
5
-(2,6-
비스((
S
)-3-메틸모폴리노)피리미딘
-4-일)-4-(
디플루오로메틸
)피리딘-2-아민 (
25
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 25는 개시 물질 i25 및 i68 로부터 57% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.31 (s, 1 H), 7.52 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.59 (br s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 4.60-4.50 (m, 1 H), 4.44-4.33 (m, 1 H), 4.24-4.15 (m, 1 H), 4.12-4.04 (m, 1 H), 3.94-3.83 (m, 2 H), 3.74-3.64 (m, 2 H), 3.59-3.51 (m, 2 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 3.14-3.02 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 J H,H = 7.2 Hz, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 113.7-(- 115.9) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 421.1 ([M+H]+).
실시예
26:
4
'-(
디플루오로메틸
)-2,6-
비스
((
S
)-3-
메틸모폴리노
)-[4,5'-
바이피리미딘
]-2'-아민 (
26
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 26는 개시 물질 i25 및 i71 로부터 56% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.14 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.48 (br s, 2 H), 4.71-4.62 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 4.08-3.92 (m, 3 H), 3.83-3.65 (m, 4 H), 3.61-3.49 (m, 2 H), 3.25 (dt, 2 J H,H = 13 Hz, 3 J H,H = 3.6 Hz, 2 H), 1.33-1.27 (m, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 119.5 (s, 1 F), 119.7 (m, 1 F); MS (MALDI): m/z = 423.0 ([M+H]+).
실시예
27:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(6-(3-
메틸모폴리노
)-2-
모폴리노피리미딘
-4-일)피리딘-2-아민 (
27
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 27는 개시 물질 i30 및 i68 로부터 74% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1 H), 7.30 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.75 (br s, 2 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 4.06-3.96 (m, 2 H), 3.83-3.69 (m, 10 H), 3.58 (dt, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 3.2 Hz, 1 H), 3.25 (dt, 2 J H,H = 13 Hz, 3 J H,H = 3.8 Hz, 1 H), 1.31 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 114.9-(- 115.0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407.1 ([M+H]+).
실시예
28:
(
S
)-4'-(
디플루오로메틸
)-6-(3-
메틸모폴리노
)-2-
모폴리노
-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민 (
28
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 28는 개시 물질 i30 및 i71 로부터 53% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.13 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.47 (br s, 2 H), 4.71-4.63 (m, 1 H), 4.31 (dd, 2 J H,H = 14 Hz, 3 J H,H = 2.4 Hz, 1 H), 3.97 (dd, 2 J H,H = 11 Hz, 3 J H,H = 3.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, 3 J H,H = 4.6 Hz, 4 H), 3.72-3.66 (m, 2 H), 3.65-3.58 (m, 3 H), 3.58-3.50 (m, 2 H), 3.30-3.21 (m, 1 H), 1.30 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 119.7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408.9 ([M+H]+).
실시예 29: 5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 29
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 29는 개시 물질 i68 및 i81 로부터 89% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1 H), 7.69 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.85 (br s, 2 H), 4.50-4.24 (m, 8 H), 3.28-3.12 (m, 4 H), 1.94 (br s, 4 H), 1.86-1.71 (m,4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.1-(-117.2) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 446.3 ([M+H]+).
실시예 30: 5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 30
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 30는 개시 물질 i68 및 i80 로부터 63% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.86 (s, 1 H), 7.71 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.81-3.56 (m, 12 H), 1.14 (s, 12 H); MS (MALDI): m/z = 451.2 ([M+H]+).
실시예
31:
(
S
)-4-(
디플루오로메틸
)-5-(2-(3-
메틸모폴리노
)-6-
모폴리노피리미딘
-4-일)피리딘-2-아민 (
31
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 31는 개시 물질 i28 및 i68 로부터 58% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.31 (s, 1 H), 7.52 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.59 (br s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 4.59-4.51 (m, 1 H), 4.22-4.14 (m, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 3.72-3.50 (m, 10 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 3.14-3.03 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 113.7-(-115.3) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 407.1 ([M+H]+).
실시예
32:
(
S
)-4'-(
디플루오로메틸
)-2-(3-
메틸모폴리노
)-6-
모폴리노
-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민 (
32
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 32는 개시 물질 i28 및 i71 로부터 63% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.13 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 4.34-4.25 (m, 1 H), 4.06-3.97 (m, 2 H), 3.82-3.68 (m, 10 H), 3.58 (dt, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 3.2 Hz, 1 H), 3.26 (dt, 2 J H,H = 13 Hz, 3 J H,H = 3.7 Hz, 1 H), 1.31 (d, 3 J H,H = 6.8 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 119.5 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408.7 ([M+H]+).
실시예 33: 4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 33
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 33는 개시 물질 i68 및 i82 로부터 71% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.74 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.71-4.62 (m, 1 H), 4.45-4.34 (m, 2 H), 4.31-4.09 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.55 (m, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.55 (m, 2 H), 1.20 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H), 1.19 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 6 H); MS (MALDI): m/z = 436.1 ([M+H]+).
실시예 34: 5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 34
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 34는 개시 물질 i68 및 i79 로부터 75% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.86 (s, 1 H), 7.71 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.64-4.46 (m, 4 H), 3.60-3.48 (m, 4 H), 2.63 (m, 4H), 1.14 (m, 12 H); MS (MALDI): m/z = 450.0 ([M+H]+).
실시예
35:
4
-[4-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온 (
35
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 35는 개시 물질 i31 및 i68 로부터 10% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1 H), 7.96 (t, 2 J H,F = 56 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07-4.00 (m, 4 H), 3.95 (br s, 2 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.78 (br s, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 117.4 (s, 2 F).
실시예
36:
4
-[4-[2-아미노-4-(
디플루오로메틸
)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온 (
36
)
일반적인 절차 2에 따르면, 화합물 36는 개시 물질 i31 및 i71 로부터 6% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9.22 (s, 1 H), 8.10 (t, 2 J H,F = 56 Hz, 1 H), 7.97 (br s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.98 (s, 4 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.81 (br s, 2 H), 3.70 (br s, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 121.1 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 408.7 ([M+H]+).
실시예
37:
5
-[4,6-
비스
(3,7-
디옥사
-9-
아자바이사이클로[3.3.1]노난
-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
37
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 37는 개시 물질 i7 및 i68 로부터 39% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.85 (s, 1 H), 7.68 (t, 3 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.87 (br s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 4.45 (br s, 2 H), 4.07-3.93 (m, 8 H), 3.79-3.67 (m, 8 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.8 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478.1 ([M+H]+).
실시예
38:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
38
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 38는 개시 물질 i35 및 i68 로부터 67% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.73 (t, 3 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.87 (br s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 4.70-4.54 (m, 2 H), 4.53-4.43 (m, 2 H), 4.05-3.97 (m, 4 H), 3.79-3.67 (m, 4 H), 3.63-3.55 (m, 4 H) 2.00-1.83 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.8 (s, 1 F), - 115.9 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 462.1 ([M+H]+).
실시예
39:
5
-[4,6-
비스
(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
(
39
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 39는 개시 물질 i4 및 i68 로부터 28% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.78 (s, 1 H), 7.70 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.82 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 3.87-3.75 (m, 8 H), 3.45 (br s, 4 H), 1.49 (s, 12 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.9-(- 115.1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450.1 ([M+H]+).
실시예
40:
5
-[4,6-
비스
[(
3
R
,5
S
)-3,5-
디메틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
(
40
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 40는 개시 물질 i6 및 i68 로부터 42% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.90 (s, 1 H), 7.82 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 4.59-4.43 (m, 4 H), 3.82-3.73 (m, 4 H), 3.60-3.51 (m, 4 H), 1.29 (d, 2 J H,H = 6.9 Hz, 12 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.9-(- 115.0) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450.2 ([M+H]+).
실시예
41:
5
-[4,6-
비스
[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
(
41
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 41는 개시 물질 i5 및 i68 로부터 98% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1 H), 7.70 (t, 2 J H,F = 52.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.88 (br s, 2 H), 4.77-4.72 (m, 2 H), 4.41 (d, 2 J H,H = 12.0 Hz, 2 H), 3.98 (dd, 2 J H,H = 12.0 Hz, 3 J H,H = 4.0 Hz, 2 H), 3.78 (d, 2 J H,H = 12.0 Hz, 2 H), 3.68 (dd, 2 J H,H = 12.0 Hz, 3 J H,H = 4.0 Hz, 2 H), 3.53 (dt, 2 J H,H = 12.0 Hz, 3 J H,H = 4.0 Hz, 2 H), 3.28 (dt, 2 J H,H = 12.0 Hz, 3 J H,H = 4.0 Hz, 2 H), 1.33 (d, 2 J H,H = 8.0 Hz, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3): δ - 115.9 (s, 1 F), - 116.0 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 421.7 ([M+H]+).
실시예
42:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
42
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 42는 개시 물질 i16 및 i68 로부터 35% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.83 (s, 1 H), 7.73 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.85-3.76 (m, 4 H), 3.76-3.63 (m, 8 H), 3.45 (br s, 2 H), 1.49 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 / - 116.3 (s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423.2 ([M+H]+).
실시예
43:
5
-[4-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-6-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
(
43
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 43는 개시 물질 i33 및 i68 로부터 43% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9.01 (s, 2 H), 7.81 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 2 H), 7.00 (br s, 4 H), 6.82 (s, 2 H), 4.78-4.66 (m, 1 H), 4.44-4.35 (m, 1 H), 4.01-3.91 (m, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.65-3.58 (m, 1 H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 3.38-3.23 (m, 1 H) 1.30 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.3-(- 117.2) (m, 4 F); MS (MALDI): m/z = 465.1 ([M+H]+).
실시예
44:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(
3
R
,5
S
)-3,5-
디메틸모폴린
-4-일]-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
44
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 44는 개시 물질 i37 및 i68 로부터 75% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.89 (s, 1 H), 7.79 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.50 (br s, 2 H), 4.37-4.25 (m, 1 H), 3.93 (dd, 3 J H,H = 11 Hz, 3 J H,H = 3.2 Hz, 1 H), 3.79-3.67 (m, 3 H), 3.59-3.51 (m, 3 H), 3.45-3.36 (m, 1 H), 3.22-3.11 (m, 1 H), 1.30 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 6 H), 1.24 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436.1 ([M+H]+).
실시예
45:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
45
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 45는 개시 물질 i38 및 i68 로부터 71% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.84 (s, 1 H), 7.74 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.31-4.19 (m, 1 H), 3.93 (dd, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 3.9 Hz, 1 H), 3.84-3.81 (m, 4 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 3.58 (dd, 2 J H,H = 11 Hz, 3 J H,H = 3.2 Hz, 1 H), 3.46-3.38 (m, 3 H), 3.23-3.13 (m, 1 H), 1.50 (br s, 6 H), 1.23 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.8-(- 115.5) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 436.0 ([M+H]+).
실시예
46:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(3
R
)-3-(
메톡시메틸
)
모폴린
-4-일]-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
46
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 46는 개시 물질 i39 및 i68 로부터 67% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.77 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.67 (br s, 2 H), 4.44-4.24 (m, 2 H), 3.96-3.83 (m, 3 H), 3.75-3.63 (m, 2 H), 3.60-3.36 (m, 5 H), 3.31 (s, 3 H), 3.21-3.04 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 452.3 ([M+H]+).
실시예
47:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민
(
47
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 47는 개시 물질 i36 및 i68 로부터 85% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.86 (s, 1 H), 7.72 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.53-4.42 (m, 2 H), 4.37-4.25 (m, 1 H), 4.05-3.96 (m, 4 H), 3.92-3.84 (m, 1 H), 3.77-3.66 (m, 5 H), 3.60-3.52 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 J H,H = 6.7 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 114.9-(- 117.1) (m, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450.0 ([M+H]+).
실시예
48:
(
4
S
,5
R
)-3-[4-[2-아미노-4-(
디플루오로메틸
)피리미딘-5-일]-6-
모폴리노
-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온 (
48
)
tert -부틸 N - tert - 부톡시카보닐 - N -(5-(4- 클로로 -6- 모폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)카바메이트 (i74, 350 mg, 643 μmol, 1.0 eq.), (4S,5R)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (i73, 174 mg, 709 μmol, 1.1 eq.), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (22.3 mg, 38.5 μmol, 0.06 eq.), 탄산세슘 (419 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (5.80 mg, 25.8 μmol, 0.04 eq.)을 1,4-디옥산 (5 mL)에서 질소 분위기 하에서 혼합하고 95 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 탈이온화된 H2O을 부가하고, 그리고 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
상기 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에서 용해시키고 수성 HCl (3M, 2.00 mL, 6.00 mmol, 14 eq.)을 부가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 그 다음, 수성 포화된 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 부가했다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 48를 무색 고형물로서 얻었다 (55% 수율).
1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 9.23 (s, 1 H), 8.23 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 7.81-7.53 (m, 2 H), 4.99 (t, 2 J H,F = 5.2 Hz, 1 H), 4.82 (q, 2 J H,F = 6.5 Hz, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.95-3.60 (m, 9 H), 1.50 (d, 2 J H,F = 6.5 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 121.3 (s, 1 F), - 121.4 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 439.1 ([M+H]+).
실시예
49:
(
4S,5R
)-3-[6-[2-아미노-4-(
디플루오로메틸
)피리미딘-5-일]-2-
모폴리노
-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온 (
49
)
tert-부틸 N-[5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트 (i71, 44.0 mg, 104 μmol, 1.0 eq.), 비스(피나콜레이트)디보론 (27.0 g, 106 μmol, 1.0 eq.), KOAc (31.0 mg, 316 μmol, 3.0 eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (7.70 mg, 10.5 μmol, 0.10 eq.)을 1,4-디옥산 (2 mL)에서 질소 분위기 하에서 혼합하고 95 ℃에서 55 분 동안 가열했다.
이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 했다. 그 다음, 화합물 i78 (64.0 mg, 105 μmol, 1.0 eq.), 인산칼륨 3염기성 (44.0 mg, 207 μmol, 2.0 eq.), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]-팔라듐(II) (Sigma-Aldrich, 제품 번호 741825, 8.20 mg, 10.4 μmol, 0.10 eq.), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 탈이온화된 H2O (0.5 mL)을 부가하고 수득한 검은색 혼합물을 예비-가열된 오일 배쓰에서 95 ℃에서 16 시간 동안 두었다. 이 시간 후, 수성 포화된 중탄산나트륨 및 디클로로메탄을 부가했다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 이러한 중간체를 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 1:0→1:1)로 정제하여 무색 반고형물을 얻었다.
그 다음 상기에서 수득된 반고형물을 테트라하이드로푸란 (2 mL)에서 용해시키고 디옥산 중 HCl의 용액 (1 M, 100 μL, 100 μmol, 1.0 eq)을 부가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이 시간 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조시켰다.
그 다음 상기 염을 테트라하이드로푸란 (2 mL)에서 용해시키고 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물의 용액 (1 M, 100 μL, 100 μmol, 1.0 eq.)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반되도록 했다. 이 시간 후, 수성 포화된 중탄산나트륨을 부가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 층을 수성 포화된 NH4Cl-용액 (3 x)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 황색을 띤 고형물을 얻었다. 이러한 고형물을 디에틸 에테르 (5 x)로 분쇄하고 진공에서 건조시켰다. 원하는 생성물 49를 무색 고형물로서 단리했다 (5.5 % 수율).
1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.15 (t, 2 J H,F = 54 Hz, 1 H), 4.82-4.76 (m, 1 H), 4.66-4.61 (m, 1 H), 4.17 (dd, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 4.1 Hz, 1 H), 3.78 (dd, 2 J H,H = 12 Hz, 3 J H,H = 1.5 Hz, 1 H), 3.72-3.61 (m, 8 H), 1.61 (d, 3 J H,H = 6.6 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, CD3OD): δ - 121.4 (s, 1 F), - 121.5 (s, 1 F); MS (MALDI): m/z = 438.4 ([M+H]+).
실시예
50:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
50
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 50는 개시 물질 i40 및 i68로부터 52% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.90 (s, 1 H), 7.82 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.87 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 4.34-4.14 (m, 3 H), 4.12-4.25 (m, 2 H), 3.92-3.80 (m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 3 H), 3.55-3.51 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.20-3.13 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.20 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.6 ([M+H]+).
실시예
51:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
51
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 51는 개시 물질 i41 및 i68로부터 36% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.99 (s, 1 H), 7.89 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 4.69 (m, 3 H), 4.37 (m, 1 H), 3.91-3.85 (m, 3 H), 3.75-3.53 (m, 4 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 3.22-3.15 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.24 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 116.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.6 ([M+H]+).
실시예
52:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1
R
,4
R
)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
52
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 52는 개시 물질 i42 및 i68을 44% 수율로 무색 고형물 (회전이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.89 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 5.02-4.97 (m, 1 H), 4.68-4.66 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.79-3.57 (m, 3 H), 3.57-3.44 (m, 4 H), 3.22 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.21 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.2 ([M+H]+).
실시예
53:
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1
S
,4
S
)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
53
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 53는 개시 물질 i43 및 i68 로부터 53% 수율로 무색 고형물 (회전이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.90 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 5.02-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.62 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.21 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 420.2 ([M+H]+).
실시예
54:
5
-[4,6-
비스
[(3
R
)-3-
에틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
54
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 54는 개시 물질 i8 및 i68 로부터 61% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.77 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.47 (m, 4 H), 3.89-3.81 (m, 4 H), 3.51-3.34 (m, 4 H), 3.12 (m, 2 H), 1.71 (m, 4 H), 0.86 (m, 6 H). 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450.3 ([M+H]+).
실시예
55:
5
-[4,6-
비스
(8-옥사-5-
아자스피로[3.5]노난
-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
55
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 55는 개시 물질 i9 및 i68 로부터 59% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.74 (s, 1 H), 7.65 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.81 (br s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), (m, 8 H), 3.49 (m, 4 H), 2.46-2.38 (m, 4 H), 2.25-2.16 (m, 4 H), 1.72-1.66 (m, 4 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 474.3 ([M+H]+).
실시예
56:
5
-[4,6-
비스
[(3
R
)-3-
이소프로필모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
56
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 56는 개시 물질 i10 및 i68 로부터 59% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.76 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.82 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), (m, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 4.02-3.84 (m, 4 H), 3.40 (m, 4 H), 3.08 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.02 (m, 6 H), 0.77 (m, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478.4 ([M+H]+).
실시예
57:
4
-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-N-
메틸
-6-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민 (
57
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 57는 개시 물질 i44 및 i68 로부터 45% 수율로 무색 고형물 (회전이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.71-4.35 (m, 4 H), 3.92 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.23-3.18 (m, 4 H), 1.24 (m, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 69, - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435.1 ([M+H]+).
실시예
58:
4
-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-6-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민 (
58
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 58는 개시 물질 i45 및 i68 로부터 41% 수율로 무색 고형물 (회전이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 6.86 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.65-4.77 (m, 1 H), 4.36-4.01 (m, 3 H), 3.83 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 1.18 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 421.1 ([M+H]+).
실시예
59:
4
-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-N-(
사이클로프로필메틸
)-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민 (
59
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 59는 개시 물질 i46 및 i68 로부터 32% 수율로 무색 고형물 (회전이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.89-8.84 (m, 1 H), 8.12-7.37 (m, 2 H), 6.81-6.75 (m, 3 H), 4.64 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 1.20 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H), 1.04 (m, 1 H), 0.42 (m, 2 H), 0.22 (m, 2 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 393.0 ([M+H]+).
실시예
60:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-6-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
60
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 60는 개시 물질 i47 및 i68 로부터 41% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.96 (s, 1 H), 7.75 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 7.07 (br s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 5.10-4.97 (m, 2 H), 4.78-4.54 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 1.27 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 69, - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 422.3 ([M+H]+).
실시예
61:
5
-[4-(2,2-
디플루오로에톡시
)-6-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
61
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 61는 개시 물질 i48 및 i68 로부터 60% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.95 (s, 1 H), 7.89 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 7.04 (br s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 4.68-4.53 (m, 3 H), 4.25 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 1.26 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H).; 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F), - 126; MS (MALDI): m/z = 404.1 ([M+H]+).
실시예 62: 5-[4-[(3a R ,6a S )-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3 R )-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 ( 62 )
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 62는 개시 물질 i49 및 i68 로부터 20% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.90 (s, 1 H), 7.86 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.82 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.93-3.43 (m, 14 H), 3.16 (m, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 1.21 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 435.2 ([M+H]+).
실시예
63:
5-[4-[(4a
S
,7a
R
)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
63
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 63는 개시 물질 i50 및 i68 로부터 25% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.92 (s, 1 H), 7.88 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.36-4.26 (m, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.79-3.53 (m, 12 H), 3.41 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 451.2 ([M+H]+).
실시예
64:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(4,4-
디플루오로
-1-피페리딜)-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
64
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 64는 개시 물질 i51 및 i68 로부터 61% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.88 (s, 1 H), 7.74 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.85 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (m, 5 H), 3.72 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.01 (m, 4 H), 1.21 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 95.5, - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 442.0 ([M+H]+).
실시예
65:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-[(3
R
)-3-
메틸모폴린
-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
65
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 65는 개시 물질 i52 및 i68 로부터 49% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.86 (s, 1 H), 7.75 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.35 (m, 5 H), 3.87 (m, 1 H), 3.70 (m, 5 H), 3.57 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 1.79 (m, 4 H), 1.20 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 449.3 ([M+H]+).
실시예
66:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[(3
R
,5
S
)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
66
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 66는 개시 물질 i55 및 i68 로부터 61% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.77 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.46 (m, 2 H), 3.81-3.77 (m, 6 H), 3.55 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 1.49 (s, 6 H), 1.28 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.0 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 450.4 ([M+H]+).
실시예
67:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[(3
R
)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
67
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 67는 개시 물질 i56 및 i68 로부터 37% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.84 (s, 1 H), 7.89 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.85 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.83 (m, 4 H), 3.65 (m, 1 H), 3.51-3.41 (m, 5 H), 3.28 (s, 3 H), 3.12 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 466.4 ([M+H]+).
실시예
68:
[(3
R
)-4-[4-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-6-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올 (
68
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 68는 개시 물질 i57 및 i68 로부터 58% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.83 (s, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.97-3.70 (m, 6 H), 3.54-3.38 (m, 5 H), 3.12 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.5 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 453.2 ([M+H]+).
실시예
69:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-(3,7-
디옥사
-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
69
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 69는 개시 물질 i54 및 i68 로부터 57% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.83 (s, 1 H), 7.69 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.85 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.47-4.37 (m, 2 H), 4.01 (m, 4 H), 3.80-3.71 (m, 8 H), 3.45 (m, 2 H), 1.48 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 464.3 ([M+H]+).
실시예
70:
5
-[4-(4-
사이클로프로필피페라진
-1-일)-6-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (
70
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 70는 개시 물질 i58 및 i68 로부터 12% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.82 (s, 1 H), 7.72 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.82 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 3.44 (m, 2 H), 2.58 (m, 4 H), 1.64 (m, 1 H), 1.44 (s, 6 H), 0.45 (m, 2 H), 0.36 (m, 2 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 460.4 ([M+H]+).
실시예
71:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[4-(2-
메톡시에틸
)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
71
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 71는 개시 물질 i59 및 i68 로부터 42% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.82 (s, 1 H), 7.73 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 3.88-3.69 (m, 10 H), 3.47-3.44 (m, 4 H), 3.24 (m, 3 H), 2.52-2.45 (m, 4 H), 1.44 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.4 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 478.4 ([M+H]+).
실시예
72:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-(
옥세탄
-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
72
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 72는 개시 물질 i60 및 i68 로부터 41% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.86 (s, 1 H), 7.73 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 4.90 (m, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H), 3.13 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 409.3 ([M+H]+).
실시예
73:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[(3
S
)-
테트라하이드로푸란
-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
73
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 73는 개시 물질 i61 및 i68 로부터 44% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.76 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.99 (br s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 3.84-3.73 (m, 8 H), 3.49 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H). 1.51 (s, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423.3 ([M+H]+).
실시예
74:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-[(3
R
)-
테트라하이드로푸란
-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
74
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 74는 개시 물질 i62 및 i68 로부터 37% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.76 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.99 (br s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 3.84-3.73 (m, 8 H), 3.49 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H). 1.51 (s, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.6 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 423.3 ([M+H]+).
실시예
75:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-
테트라하이드로피란
-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
75
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 75는 개시 물질 i63 및 i68 로부터 61% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.87 (s, 1 H), 7.76 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.99 (br s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 3.82 (m, 6 H), 3.48 (m, 4 H), 2.07-2.00 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.7 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 437.4 ([M+H]+).
실시예
76:
4
-(
디플루오로메틸
)-5-[4-(3,3-
디메틸모폴린
-4-일)-6-(1,1-
디옥소
-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민 (
76
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 76는 개시 물질 i64 및 i68 로부터 56% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.83 (s, 1 H), 7.68 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.88 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 4.19 (m, 4 H), 3.83 (m, 4 H), 3.47 (m, 2 H), 3.22 (m, 4 H), 1.52 (s, 6 H); 19 F NMR (376 MHz, (CD3)2SO): δ - 115.3 (br s, 2 F); MS (MALDI): m/z = 470.2 ([M+H]+).
실시예
77:
[(3
R
)-4-[4-[6-아미노-4-(
디플루오로메틸
)-3-
피리딜
]-6-[(3
R
)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올 (
77
)
일반적인 절차 1에 따르면, 화합물 77는 개시 물질 i53 및 i68로부터 31% 수율로 무색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ 8.88 (s, 1 H), 7.78 (t, 2 J H,F = 55 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 4.58-4.24 (m, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.51-3.36 (m, 4 H), 3.23-3.02 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 J H,H = 6.9 Hz, 3 H); MS (MALDI): m/z = 438.3 ([M+H]+).
인-셀 웨스턴 블랏
A2058 세포를 96-웰 플레이트 (Perkin Elmer, Cat. No. 6005558)에서 20,000 세포/웰에서 플레이팅하고, 24 시간 후에 상이한 화합물로 1 시간 동안 처리했다. 각 화합물에 대해 7 개의 상이한 농도를 세포 (5 μM, 1.25 μM, 0.625 μM, 0.3125 μM, 0.155 μM, 0.08 μM 및 0.04 μM)에 적용했다. 세포를 4% 파라포름알데하이드로 30분 동안 실온에서 고정하고, PBS 중 1% BSA로 2회 세정하고, PBS/1% BSA 중0.1% 트리톤 X-100으로 30분 동안 실온에서 투과하고 PBS/1% BSA/0.1% 트리톤 X-100 중 5% 염소 혈청으로 30분 동안 실온에서 차단했다. 세포를, 마우스 항-α-튜불린 (1:2000; 정규화를 위해 사용됨; Sigma, Cat. No. T9026)과 조합된 토끼 항-pPKB S473 (1:500; Cell Signalling Technology, Cat. No. 4058) 또는 마우스 항-α-튜불린 (1:2000; 정규화를 위해 사용됨)과 조합된 토끼 항-pS6 S235/S236 (1:500; Cell Signalling Technology, Cat. No.4856)로 1차 항체와 함께 밤새 4 ℃에서 염색했다. PBS/1% BSA/0.1% 트리톤으로 5 분 동안 3회 세정한 후, 세포를, 어둠 속에서 진탕하면서 2차 항체 염소-항-마우스 IRDye680 (LICOR, Cat. No. 926-68070) 및 염소-항-토끼 IRDye800 (LICOR, 926-32211) (각각각은 PBS/1% BSA/0.1% 트리톤에서 1:500로 희석됨)으로 1시간 동안 처리했다. 세포를 PBS/1% BSA/0.1% 트리톤으로 5 분 동안 3회 세정하고, 플레이트를 700 및 800 nm 채널을 사용하는 Odyssey 적외선 스캐닝 시스템으로 스캐닝했다. 0% 저해 비히클 (0.2% DMSO)에 대한 대조군을 세포에 부가했다. 데이터 분석 웰들에서 배경 염색을 교정하기 위해 2차 항체만으로 처리했다.
데이터 분석에 대해 채널 700 nm 및 800 nm로부터의 평균 배경 신호는 채널 700 nm 및 800 nm, 각각에서 각 신호에서 제했다. 각 채널의 신호는 0% 억제율로 정규화되었고, 그 다음 700 nm 초과의 신호 비 800 nm를 수행하여 α-튜불린으로 정규화된 pPKB S473 또는 pS6 S235/S236에 대한 값을 얻었다.
각 화합물의 IC50 값을, 정규화된 pPBK S473 및 pS6 S235/S236 신호, 각각 대 화합물 농도 (대수 규모로)을 플롯팅하고 그 다음 GraphPadTM Prism을 사용하여 데이터에 대한 가변 기울기를 갖는 S자형 용량- 반응 곡선을 적합화하여 결정했다.
표 1
: 비교 생물학적 활성
표 2
: 비교 생물학적 활성
표 3
: 비교 생물학적 활성
표 4
: 비교 생물학적 활성
표 5
: 비교 생물학적 활성
표 6
: 비교 생물학적 활성
표 7
: 비교 생물학적 활성
표 8
: 비교 생물학적 활성
표 9
: 비교 생물학적 활성
표 10
: 비교 생물학적 활성
표 11
: 비교 생물학적 활성
표 12
: 비교 생물학적 활성
표 13: 인-셀
웨스턴
블랏의
결과
Claims (27)
- 식 (I)의 화합물,
여기서
X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH임; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 N임;
Y는 N 또는 CH임;
R1 및 R2은 서로 독립적으로
(i) 식 (II)의 모폴리닐
여기서 상기 화살표는 식 (I)에서 결합을 나타내고; 그리고
여기서 R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, CN, 또는 C(O)O-C1-C2알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 또는 하기 구조 중 임의의 것으로부터 선택된 2가 잔기 -R5R6- 를 형성하고
여기서 상기 화살표는 식 (II)에서 결합을 나타내고;
(ii) 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 R7는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iii) 1 내지 3개의 R8에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W, 여기서 R8는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2임;
(iv) 1 내지 3개의 R9에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; 여기서 R9는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, =O, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이거나; 또는 2개의 R9 치환체는 함께, C1-C3알킬렌 (이것은 1 내지 4개의 F로 선택적으로 치환됨), -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2CH2-O-로부터 선택된 2가 잔기 -R10R11-을 형성함;
(v) OR12 (여기서 R12는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알킬렌C3-C6사이클로알킬; 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)이거나; 또는
(vi) NR15R16 (여기서 R15 및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬임); 사이클-P 또는 C1-C2알킬렌사이클-P (여기서 사이클-P는 1 내지 3개의 R13에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 R13는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임); 사이클-Q 또는 C1-C2알킬렌사이클-Q (여기서 사이클-Q는 1 내지 3개의 R14에 의해 선택적으로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 R14는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, C1-C3알킬 (이것은 1 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환됨), C1-C2플루오로알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, -NH2, NHCH3 또는 N(CH3)임);
단, R1 및 R2 중 적어도 1개는 식 II의 모폴리닐이고;
및 그것의 전구약물, 대사물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서, X1, X2 및 X3은 N인, 식 (I)의 화합물; 및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 R1 및 상기 R2은 서로 독립적으로 하기인, 식 (I)의 화합물: (i) 식 (II)의 모폴리닐이고; (ii) 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W; (iii) 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z; (iv) 상기 OR12; 또는 (v) 상기 NR15R16.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택 선택되는, 식 (I)의 화합물:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 상기 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택되는, 식 (I)의 화합물:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택되는, 식 (I)의 화합물:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 하기로부터 서로 독립적으로 선택되는, 식 (I)의 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-[6-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-모폴리노-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-에틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-이소프로필모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-모폴리노-6-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
3-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]옥사졸리딘-2-온;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-6-((2R,4S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,6-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,7-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(6-아미노-3-피리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-피라진-2-일-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(2,6-디모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노피리미딘-2-일)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디모폴리노-[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-티오모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
5-(6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-(2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4'-(디플루오로메틸)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)피리미딘-4-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4'-(디플루오로메틸)-2,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-6-(3-메틸모폴리노)-2-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
5-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(2,2-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-4-(디플루오로메틸)-5-(2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-4'-(디플루오로메틸)-2-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-[4,5'-바이피리미딘]-2'-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(2R,6S)-2,6-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
(4S,5R)-3-[6-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-모폴리노-피리미딘-4-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-에틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-이소프로필모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤-6-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
[(3R)-4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-일]메탄올;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-모폴리노-6-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(4-모폴리노-1-피페리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-테트라하이드로피란-4-일옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(옥세탄-3-일옥시)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
3-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]옥사졸리딘-2-온;
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-6-((2R,4S)-7-옥사-9-아자트리사이클로[3.3.1.02,4]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,6-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(6,7-디플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4-(6-아미노-3-피리딜)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(3-피리딜)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-피라진-2-일-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- 5-(4,6-비스((S)-3-메틸모폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민; 및
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:,
- 4-(디플루오로메틸)-5-(4,6-디모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민;
- 5-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
- (S)-4-(디플루오로메틸)-5-(4-(3-메틸모폴리노)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민;
및 그것의 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물:
4-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
4-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]모폴린-3-온;
5-[4,6-비스(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스(3,3-디메틸모폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
5-[4,6-비스[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-[6-아미노-4-(디플루오로메틸)-3-피리딜]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-디메틸모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,3-디메틸모폴린-4-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-[(3R)-3-(메톡시메틸)모폴린-4-일]-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
4-(디플루오로메틸)-5-[4-(3,7-디옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-6-[(3R)-3-메틸모폴린-4-일]-1,3,5-트리아진-2-일]피리딘-2-아민;
(4S,5R)-3-[4-[2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]-6-모폴리노-1,3,5-트리아진-2-일]-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온;
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐인, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 14에 있어서, R1은 R2와 같은, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 14에 있어서, R1는 R2 와 같지 않은, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리 W 인, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 Z인, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 OR12 인, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 서로 독립적으로 식 (II)의 모폴리닐 및 상기 NR15R16인, 식 (I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 그와 같은 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 상기 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3Ks 및/또는 mTOR 및/또는 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애인, 화합물.
- 포유동물, 바람직하게는 인간에서 PI3Ks 및/또는 mTOR 및/또는 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 용도.
- 청구항 24에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애인, 화합물의 용도.
- PI3Ks 및/또는 mTOR 및/또는 PIKK에 의해 조절된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 그와 같은 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 26에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 과증식성 장애인, 방법.
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