CN107108644B - 二氟甲基-氨基吡啶和二氟甲基-氨基嘧啶 - Google Patents

二氟甲基-氨基吡啶和二氟甲基-氨基嘧啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和式(I)的PI3K‑相关的激酶(PIKK)抑制剂化合物，其中X1、X2和X3是N或CH，条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN。这些化合物单独或与另外的治疗剂结合用于治疗由脂质激酶介导的紊乱。

Description

二氟甲基-氨基吡啶和二氟甲基-氨基嘧啶
发明领域
本发明涉及作为用于调制细胞活性——诸如信号转导、增殖、分化、细胞死亡、迁移和炎症介质、趋化因子和细胞因子的控制、释放和动作——的治疗剂和诊断探针的新的二氟甲基-氨基吡啶基-和二氟甲基-氨基嘧啶基取代的三嗪和嘧啶。本发明的化合物调制激酶活性，尤其是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇4-激酶(PI4K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)(mTOR)、Vps34和PI3K-相关激酶(PIKK)的活性。
背景技术
蛋白激酶参与信号传导事件并响应于细胞外介质或刺激——包括生长因子、细胞因子或趋化因子——控制细胞活化、生长、分化、存活和迁移。一般地，这些激酶分类为两组，优先磷酸化酪氨酸残基的激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，例如表皮生长因子受体(EGFR)，和胞质非受体激酶，包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶。
在许多疾病中涉及增加的蛋白激酶活性，包括癌症、代谢疾病、免疫学疾病和炎性疾病。这些可由源于突变(一处或多处)、过表达或酶活性的不当控制的控制机制的失败直接或间接引起。
蛋白酪氨酸激酶——受体酪氨酸激酶和非受体激酶两者——对免疫***的细胞的活化和增殖是至关重要的。在肥大细胞中免疫受体活化后最早可检测的事件中，T细胞和B 细胞是非受体酪氨酸激酶的刺激。
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)早期鉴定为与病毒癌基因相关的脂质激酶[Whitman等，Nature 315:239-242(1985)]，并且在过去的20年中，进一步证实了癌症与PI3K之间的联系[Wymann 等，Curr.Opin.CellBiol.17:141-149(2005)]。从此已经认识到PI3K调制宽范围的细胞活性，并且对生长和代谢控制是重要的。靶向PI3K途径的基因修饰的小鼠，和对人遗传性疾病——如考登氏综合征、结节性硬化症、运动失调性毛细血管扩张症、伴性肌管性肌病和夏 -马-图神经病的阐释——已经提供了对磷酸肌醇信号传导的细胞和全身作用的进一步领悟。在癌症、慢性炎症、过敏反应、代谢疾病、糖尿病和心血管问题的发病机理中涉及磷酸肌醇水平的失调，尤其是I类PI3K的产物Ptdlns(3,4,5)P3。
PI3K是磷酸化磷酸肌醇的肌醇环的3'-OH位置的酶家族。在结构特征和体外脂质底物特异性的基础上，已经将它们分为三类[Marone等，Biochimica et Biophysica Acta1784:159-185(2008)]。I类PI3K形成异源二聚体，其由约110kDa的四个紧密相关的催化亚基之一和属于两个不同家族的相关联的调节亚基构成。它们能够在体外将Ptdlns转化为Ptdlns-3-P，将Ptdlns-4-P转化为Ptdlns(3,4)P2和将Ptdlns(4,5)P2转化为Ptdlns(3,4,5)P3，但是体内底物是Ptdlns(4,5)P2[Cantley等，Science 296:1655-1657(2002)]。I类PI3K由包括生长因子受体以及G蛋白偶联受体在内的众多细胞表面受体活化。
II类PI3K能够体外磷酸化Ptdlns和Ptdlns-4-P，但是它们相关的体内底物仍然在研究。这类的大(170-200kDa)酶具有三个成员，全部以C-末端C2同源域为特征。目前为止还没有鉴定出用于II类PI3K的衔接分子。III类PI3K仅能够磷酸化Ptdlns，并由此仅产生Ptdlns-3-P。该类的单一成员是Vps34，其中啤酒酵母菌(S.cerevisiae)Vps34p(液泡蛋白分选突变体34蛋白)是原型，并且已经显示在从高尔基体运输新合成的蛋白至酵母液泡——相当于哺乳动物中的溶酶体的细胞器——中起到重要作用[Schu等，Science 260:88-91(1993)]。
磷酸肌醇4-激酶(PI4K)磷酸化Ptdlns的肌醇环的4'-OH位置，并由此产生Ptdlns-4-P。然后该脂质可以进一步被Ptdlns-4-P 5-激酶磷酸化产生Ptdlns(4,5)P2，其是在质膜处磷脂酶 C和PI3K信号传导的主要来源。已知四种PI4K同种型：PI4KIIα和β以及PI4KIIIα和β。 PI4KIII与PI3K最紧密相关。
PI3K-相关蛋白的类，称为IV类PI3K，由具有类似PI3K和PI4K的催化核心的高分子量酶构成，并包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR，也称为FRAP)、DNA依赖蛋白激酶(DNA-PKcs)、运动失调性毛细血管扩张症突变基因产物(ATM)、运动失调性毛细血管扩张症相关(ATR)、SMG-1和转化/转录域相关联蛋白(TRRAP)。前五个成员是活性蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶，其参与细胞生长控制和基因组/转录物组监控[Marone等，Biochimica et BiophysicaActa 1784:159-185(2008)]。DNA-PKcs、ATM、ATR和SMG-1涉及DNA损伤应答。唯一不涉及DNA损伤的活性激酶是mTOR，其由生长因子和养分利用度调节，并且协调蛋白合成、细胞生长和增殖。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)复合物1和2整合生长因子信号传导(经由PI3K/PKB和Ras/MAPK级联)，能量状态(LKB1和AMPK)和养分检测。TOR 由PKB/Akt正调节，其磷酸化结节性硬化症复合物(TSC)中的负调节子TSC2，导致GTP 酶Rheb和mTOR的活化。平行地，mTOR经由活化刺激核糖体蛋白的翻译和由此核糖体生物发生[Wullschleger等，Cell 124:471(2006)]。雷帕霉素和其衍生物RAD001和CCI-779，结合至FKBP12，和复合物非常有选择性地阻断mTOR复合物1(mTORC1)活性。使用雷帕霉素及其衍生物启动各种临床试验，主要在患有显示提高的PI3K信号传导和高活性mTOR 的肿瘤的患者中。
PI3K途径是控制细胞生长、增殖、存活以及细胞迁移调节的关键信号转导级联。PI3K 由多种不同刺激活化，包括生长因子、炎症介质、激素、神经递质和免疫球蛋白和抗原[Wymann等，Trends Pharmacol.Sci.24:366-376(2003)]。1A类PI3K同种型PI3Kα、β和δ全部结合至p85/p55/p50调节亚基中一个，其中全部包埋两个利用高亲和性结合至磷酸化 Tyr-X-X-Met模体的SH2域。这些模体存在于活化的生长因子受体、它们的底物和多数衔接子蛋白。如上面所描述，活化PI3K/PKB信号级联放大对细胞生长、存活和增殖具有积极作用。PI3K信号传导的组成增量调节可以对导致不受控制的增殖、增强的迁移和非依赖粘着(adhesion-independent)的生长的细胞具有有害作用。这些事件不仅利于恶性肿瘤的形成，还利于炎性和自身免疫疾病的发展。
专利申请WO2010/052569、WO2007/084786和WO2008/098058描述了某些具有PI3K和mTOR抑制性质的类似的三嗪和嘧啶衍生物，以及它们作为药物的用途。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及式(I)的二氟甲基取代的芳香杂环化合物，
Figure BDA0001331622530000031
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CN；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000032
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-，或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000033
其中箭头指示式(II)中的键；
(ii)被1至3个R7任选取代的苯基，其中R7在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
(iii)包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R8任选取代的5至6元杂芳基环W，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
(iv)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F 任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
(v)OR12，其中R12是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R13任选取代的饱和4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代的5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个 OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；或
(vi)NR15R16；其中R15和R16彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子，被1至3个R13任选取代的饱和 4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、 O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另外的方面，本发明涉及包括此前所限定的式(I)的化合物的药物组合物，和涉及预防或治疗由PI3K、mTOR和PIKK调制的疾病或紊乱，尤其治疗是过度增生性疾病的方法，其包括向需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的此前所限定的式(I)的化合物。本发明的额外的方面是使用此前所限定的式(I)的化合物治疗或预防哺乳动物中由PI3K、mTOR和PIKK调制的疾病或病症，以及此前所限定的式(I)的化合物在制备治疗或预防哺乳动物中由PI3K、mTOR和PIKK调制的疾病或病症的药物中的用途。
在又另外的方面，本发明涉及使用有效量的此前所限定的式(I)的化合物结合标准治疗，诸如化学治疗、放射治疗、靶向治疗或免疫治疗，治疗由PI3K、mTOR和PIKK调制的疾病或紊乱，尤其是过度增生性疾病。
另外，本发明涉及合成此前所限定的式(I)的化合物，包括所述化合物的互变异构体、溶剂化物、中间体、前体药物和盐。
随着该描述继续，本发明的另外的方面和实施方式将变得清楚。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的提出的和另外的方面和提出的和另外的实施方式，以所附结构和化学式图解其实例。虽然将结合编号的实施方式描述本发明，但是应当理解，它们非旨在将本发明限于这些实施方式。相反，本发明旨在覆盖可以包括在本发明的方面，尤其是权利要求所限定的本发明的范围内的所有可选形式、修改和等效形式。本领域技术人员将了解类似或等效于本文中描述的那些方法和材料的许多方法和材料，其可以用于实践本发明。本发明决不限于本文中描述的方法和材料。
定义
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗和预防性或防范性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的病理变化或紊乱，如癌症的发展或扩散。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻、疾病程度的降低、疾病的稳定(即，不恶化)的状态、疾病进展的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分还是完全)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以指与未接受治疗的情况下所预期的相比延长的存活。需要治疗的那些包括已有病症或紊乱的那些以及倾向于患上病症或紊乱的那些，或要预防病症或紊乱的那些。
短语“有效量”是指本发明的化合物(i)治疗或预防特定疾病、病症或紊乱，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中描述的特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状的发作的量。在癌症的情况中，有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，一定程度上减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，一定程度上减缓和优选阻止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤的生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。达到药物可以防止生长和/ 或杀死已有的癌细胞的程度，它可能是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效可以例如通过评价疾病进展时间(TIP)和/或确定应答率(RR)来测量。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中特征通常为不受调节的细胞生长的生理状况。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于：癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例包括：鳞状细胞癌(如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃部癌症或胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、***癌、***癌、胆管癌、套细胞淋巴瘤、CNS淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤以及头颈癌。
“化疗剂”是在癌症的治疗中有用的化学化合物。已知化疗剂的实例包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BDA0001331622530000051
Genentech/Roche/OSIPharm.)、硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0001331622530000052
Millennium Pharm.)、氟维司群(fulvestrant)(
Figure BDA0001331622530000061
AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(
Figure BDA0001331622530000062
Pfizer/Sugen)、来曲唑(letrozole)(
Figure BDA0001331622530000063
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(
Figure BDA0001331622530000064
Novartis)、finasunate(
Figure BDA0001331622530000065
Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0001331622530000066
Sanofi)、5-FU(5- 氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus,
Figure BDA0001331622530000067
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
Figure BDA0001331622530000068
GSK572016,GlaxoSmith Kline)、洛那法尼(Lonafafrnib)(SCH 66336)、索拉非尼(NEXAVAR,BayerLabs)和吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA0001331622530000069
AstraZeneca)、 AG1478、烷基化试剂如塞替派(thiotepa)和
Figure BDA00013316225300000610
环磷酰胺；烷基磺酸酯类如白消安 (busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类如苯佐替哌 (benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin) 和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)； pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴 (novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类(nitrosureas)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀 (ranimnustine)；抗生素类，如烯二炔类抗生素(如卡奇霉素，特别是卡奇霉素γ1和卡奇霉素ω1；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸酯，如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素 (esperamicin)；以及新抑癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克莱诺霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、奥瑟霉素(authramycin)、重氮丝氨酸 (azaserine)、博来霉素(bleomycins)，放线菌素(cactinomycin)、卡洛比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophillin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素 (dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二唑-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA00013316225300000611
(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、 2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素 (nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫醚嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝塔布辛(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可新；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登素生物碱类，如美登素和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；
Figure BDA0001331622530000071
多糖复合物；雷佐生；根霉素；西佐南；螺环锗；孢氮杂酸；三亚胺醌；单端孢霉烯；乌拉坦；长春地辛 (indesine)；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷；紫杉烷类，如，
Figure BDA0001331622530000072
(紫杉醇(paclitaxel)、Bristol-Myers Squibb)、 ABRAXANETM(不含克列莫佛(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白改造纳米颗粒制剂以及
Figure BDA0001331622530000073
(多西他赛(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0001331622530000074
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷；异环磷酰胺；米托蒽醌，长春新碱；
Figure BDA0001331622530000075
(长春瑞滨)；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤；卡培他滨
Figure BDA0001331622530000076
伊班膦酸；CP-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇类，如视黄酸；和上述任意的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
“化疗剂”定义中还包括：(i)起到调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂的作用，诸如抗***和选择性受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0001331622530000077
他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬和
Figure BDA0001331622530000078
(托瑞米芬柠檬酸盐)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中***的产生，诸如，例如：4(5)-咪唑、
Figure BDA0001331622530000079
(醋酸甲地孕酮)；
Figure BDA00013316225300000710
(依西美坦；Prizer)、福美坦(formestanie)、法曲唑(fadrazole)、
Figure BDA00013316225300000711
(verozole)、
Figure BDA00013316225300000712
(来曲唑，Novartis)以及
Figure BDA00013316225300000713
(阿那曲唑； AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类,如氟他胺、尼鲁米特；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途径中基因的表达的那些，例如，PKC-α、Raf I和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(如，
Figure BDA00013316225300000714
) 和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗,如基因治疗疫苗，例如
Figure BDA00013316225300000715
和
Figure BDA00013316225300000716
rll-2；拓扑异构酶1抑制剂，如
Figure BDA00013316225300000717
Figure BDA00013316225300000718
rmRH；(ix)抗血管生成剂，如贝伐单抗(
Figure BDA00013316225300000719
Genentech/Roche)；和(x) 上述任意的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
本申请中使用的术语“前体药物”指本发明的化合物的前体或衍生形式，其与母体化合物或药物相比可以具有改良的性质，诸如更好的溶解性、降低的细胞毒性或增加的生物利用度，并且其能够被活化或转化为更活性的母体化合物形式。本发明的前体药物包括但不限于连接至吡啶或嘧啶环的氨基基团的衍生物，其中一个或两个氢被适合的取代基代替，或如果R2是哌嗪-1-基，环氨基官能的衍生物。这类前体药物的实例是由选自20个最常存在的天然L-α-氨基酸酰化、由二肽——诸如L-Ala-L-Ala——酰化、通过碳酸、硫酸或磷酸酰化的化合物，以及其药学上可接收的盐。
“代谢物”是指定的化合物或其盐的通过体内代谢而产生的产物。化合物的代谢物可以使用本领域已知的常规技术来鉴定，且使用如本文所描述的那些的试验来测定它们的活性。这类产物可能源自例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等。具体而言，在吗啉、哌嗪或硫代吗啉环R1和/或R2中任一位置处用氧饱和或羟基化的在此前所限定的式(I)的化合物被认为代谢物。考虑的另外的代谢物是硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。因此，本发明还涉及本发明的化合物的代谢物，其包括由包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。
“脂质体”指由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡(vesicle)，其可用于将药物(诸如本文中公开的PI3K和mTOR激酶抑制剂和任选的化疗剂)递送至哺乳动物。脂质体的成分通常被排列成双层形式，类似于生物膜的脂质排列。
术语“手性”是指具有与镜像伴体(mirror image partner)不可重叠性的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伴体可重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在空间上原子或基团的排列不同的化合物。
“非对映体”是指具有两个或更多手性中心的立体异构体，其中化合物不是彼此的镜像。非对映体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质及化学和生物学反应性。非对映体的混合物可通过高分辨分析方法如电泳和色谱来分离。
“对映体”是指作为互不可重叠的镜像的化合物的两个立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,McRaw-HiffDictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.和Wilen,S., "Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此存在不同的立体异构形式。意图是，本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及它们的混合物如外消旋混合物，构成本发明的部分。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心(一个或多个)的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物的平面偏振光旋转的符号，(-)或l表示化合物是左旋的。(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了它们是彼此的镜像外是相同的。特定的立体异构体还可被称为对映异构体，且此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，它们通过低能垒可互相转化。例如，质子互变异构体包括通过质子迁移的相互转化，如酮-烯醇(keto-enol)和亚胺-烯胺异构化。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐，特别是酸加成盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可在其结构中具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，那么期望的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何适合的方法来制备，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等，有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等。
短语“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或用其进行处理的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
“溶剂化物”指的是一种或多种溶剂分子和本发明的化合物的缔合物(association)或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜 (DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
术语“保护基团”指的是通常用于在化合物上的其它官能团的反应过程中封闭或保护特定官能性的取代基。例如，“氨基保护基团”是封闭或保护化合物中氨基官能性的连接至氨基的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。对于保护基及其用途的一般描述参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
术语“此发明的化合物”和“本发明的化合物”和“式(I)的化合物”包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，和其盐的溶剂化物。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。术语“哺乳动物”，如本文中所使用，优选指人。
本发明提供新的二氟甲基-氨基吡啶基-和二氟甲基-氨基嘧啶基-取代的三嗪和嘧啶，以及其药物制剂，其用作治疗剂和新诊断探针。而且，这些化合物潜在地用于治疗由蛋白激酶和脂质激酶调制的疾病、病症和/或紊乱。
更具体地，在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000101
其中
X1，X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CN；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000102
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-，或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000103
其中箭头指示式(II)中的键；
(ii)被1至3个R7任选取代的苯基，其中R7在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
(iii)包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R8任选取代的5至6元杂芳基环W，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
(iv)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F 任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
(v)OR12，其中R12是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R13任选取代的饱和4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代的5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个 OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；或
(vi)NR15R16；其中R15和R16彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子，被1至3个R13任选取代的饱和 4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、 O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000111
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CN；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000112
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-，或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000121
其中箭头指示式(II)中的键；
(ii)被1至3个R7任选取代的苯基，其中R7在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
(iii)包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R8任选取代的5至6元杂芳基环W，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
(iv)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F 任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
(v)OR12，其中R12是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R13任选取代的饱和4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代的5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个 OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；或
(vi)NR15R16；其中R15和R16彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子，被1至3个R13任选取代的饱和 4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、 O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，和进一步
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基，3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4- 吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000131
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CN；
R1和R2彼此独立地是
(vii)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000132
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-，或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000133
其中箭头指示式(II)中的键；
(viii)被1至3个R7任选取代的苯基，其中R7在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
(ix)包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R8任选取代的5至6元杂芳基环W，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
(x)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F 任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
(xi)OR12，其中R12是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、 O和S的杂原子、被1至3个R13任选取代的饱和4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代的5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个 OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；或
(xii)NR15R16；其中R15和R16彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子，被1至3个R13任选取代的饱和4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含一至四个独立选自N、 O和S的杂原子、被1至3个R14任选取代5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，和进一步
条件是R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000151
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N 或CN；
R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和
R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代吗啉基。
在又另一方面，本发明提供用于预防或治疗由PI3K、mTOR和PIKK中任一个单独或以任意组合调制的疾病或紊乱的方法的如本文中所限定的式(I)的化合物，其中所述方法包括向需要这类预防或治疗的哺乳动物施用有效量的所述式(I)的化合物。优选地，所述疾病或紊乱是过度增生性疾病。
在又进一步的方面，本发明提供如本文中所限定的式(I)的化合物在制备用于治疗或预防在哺乳动物中——优选地在人中——由PI3K、mTOR和PIKK中任一个单独或以任意组合调制的疾病或病症的药物中的用途。优选地，所述疾病或紊乱是过度增生性疾病。
在又进一步的方面，本发明提供如本文中所限定的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防在哺乳动物中——优选地在人中——由PI3K、mTOR和PIKK中任一个单独或以任意组合调制的疾病或病症的药物中的用途。优选地，所述疾病或紊乱是过度增生性疾病。
在又另一方面，本发明提供预防或治疗由PI3K、mTOR和PIKK中任一个单独或以任意组合调制的疾病或紊乱方法，其中所述方法包括向需要这个预防或向需要这类预防或治疗的哺乳动物施用有效量的如本文中所限定的式(I)的化合物。
每个烷基部分单独或作为较大基团——诸如烷氧基——的部分是直链或支链，并且优选地是C1-C3烷基、更优选地是C1-C2烷基。实例具体地包括甲基、乙基、正丙基和丙-2-基(异丙基)。烷氧基的实例具体地包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基。如本文中所描述，烷氧基可以包括另外的取代基，诸如卤素原子，得到卤代烷氧基部分。
术语“烷氧基烷基”指R-O-R’部分，其中R和R’基团是如本文中所限定的烷基基团。实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
每个亚烷基部分是直链或支链，并且具体地是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-，优选地-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
每个卤烷基部分单独或作为较大基团——诸如卤代烷氧基——的部分是由相同或不同卤素原子中一个或多个取代的烷基基团。卤烷基部分包括例如1至5个卤代取代基，或 1至3个卤代取代基。实例具体地包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，氯二氟甲基和2,2,2-三氟-乙基。
每个卤代链烯基部分单独或作为较大基团——诸如卤代链烯氧基——的部分是由相同或不同卤素原子中一个或多个取代的链烯基基团。实例包括2-二氟-乙烯基和1,2-二氯-2- 氟-乙烯基。卤代链烯基部分包括例如1至5个卤代取代基或1至3个卤代取代基。
每个环烷基部分可以处于单或双环形式，通常和优选地处于单环形式，和优选地包含 3至6个碳原子。单环环烷基基团的优选实例具体地包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选地是氟。
术语“杂芳基”指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子和优选地至多四个杂原子作为环节的芳香环***。杂芳基环不包含环内相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。优选实例具体地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、异
Figure BDA0001331622530000161
唑基、
Figure BDA0001331622530000162
唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基和硫代苯基。
术语“杂环环”指包含选自氮、氧和硫作为环节的一至三个杂原子的饱和或部分不饱和炭环环。这类环不包含环内相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。优选实例具体地包括四氢呋喃基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，二
Figure BDA0001331622530000163
烷基，吗啉基，
Figure BDA0001331622530000164
唑烷基和异
Figure BDA0001331622530000165
唑烷基。
当提及基团任选取代时，优选地任选存在1-3个取代基，更优选地任选存在1-2个取代基。
式(I)的某些化合物可以包含一个或两个或更多个手性中心，并且这类化合物可以提供作为纯对映异构体或纯非对映异构体，以及其以任何比的混合物。本发明的化合物还包括式(I)的化合物的所有互变异构形式。
在优选实施方式中，本发明提供如本文中所限定的式(I)的化合物和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中X1、X2和X3是N。
在另一优选实施方式中，(i)所述X1和所述X2是N，和所述X3是CH；(ii)所述X1和所述X3是N，和所述X2是CH；或(iii)所述X2和所述X3是N，和所述X1是CH，和优选地其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一实施方式中，(i)所述X1和所述 X2是N，和所述X3是CH；或(ii)所述X2和所述X3是N，和所述X1是CH，和优选地其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一优选实施方式中，所述X1和所述X3是N，和所述X2是CH；和优选地其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述Y是N，和优选地其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。在另一优选实施方式中，所述Y是CH，和优选地其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地是(i)式(II)的吗啉基；(ii)所述5 至6元杂芳基环W；(iii)所述饱和的4至6元杂环Z；(iv)所述OR12；或(v)所述NR15R16。
在另一优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000171
Figure BDA0001331622530000181
在另一优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000182
Figure BDA0001331622530000191
Figure BDA0001331622530000201
在另一优选实施方式中，R1和R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000202
在另一优选实施方式中，R1和R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000211
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自以下：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2- 胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4- 基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基 -
Figure BDA0001331622530000221
唑烷-2-酮；
(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530000231
唑烷-2-酮；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪 -2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺； 5-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure BDA0001331622530000232
并[2,3-c]吡咯-6-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3- 基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(氧杂环丁-3-氧基(oxetan-3-yloxy))-1,3,5-三嗪-2- 基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉 -3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
3-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]
Figure BDA0001331622530000251
唑烷-2-酮；
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-6-((2R,4S)-7-氧杂-9-氮杂三环 [3.3.1.02,4]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,6-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺；
5-[4,6-双(6,7-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺；
5-[4-(6-氨基-3-吡啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-哌嗪-2-基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1,2,4-***-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-1,2,4-***-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自一下：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2- 胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4- 基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自以下：
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基 -
Figure BDA0001331622530000271
唑烷-2-酮；
(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530000272
唑烷-2-酮；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪 -2-胺；
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪 -2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure BDA0001331622530000281
并[2,3-c]吡咯-6-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3- 基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉 -3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
3-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]
Figure BDA0001331622530000301
唑烷-2-酮；
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-6-((2R,4S)-7-氧杂-9-氮杂三环 [3.3.1.02,4]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,6-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺；
5-[4,6-双(6,7-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺；
5-[4-(6-氨基-3-吡啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-哌嗪-2-基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1,2,4-***-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-1,2,4-***-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自以下：
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
-5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；和
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自以下：
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代 -1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代 -1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
在另一非常优选的实施方式中，式(I)的所述化合物是(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物选自以下：
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基 -
Figure BDA0001331622530000322
唑烷-2-酮；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物是(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶 -5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530000323
唑烷-2-酮。
在另一优选实施方式中，式(I)的所述化合物是(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶 -5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530000324
唑烷-2-酮；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。在一个优选实施方式中，所述R1等同R2。在另一优选实施方式中，所述R1不等同R2。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述5至6元杂芳基环W。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述饱和的4至 6元杂环Z。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述OR12。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基和所述NR15R16。
在另一优选实施方式中，在式(II)的所述吗啉基内，
Figure BDA0001331622530000321
R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、 C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000331
其中箭头指示式(II)中的键。
在R3和R4一起形成二价残基并结合至邻位碳原子的例子中，形成了成环的吗啉基取代基。在R3和R4一起形成二价的残基并跨越吗啉环的例子中，形成了桥联的吗啉基取代基。在R3和R4一起形成二价的残基并结合至吗啉的相同碳原子的例子中，形成了螺吗啉基取代基。
在优选实施方式中，R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000332
并形成桥联的吗琳基取代基。
在另一优选实施方式中，所述R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基，其中R3和R4一起形成二价的残基，得到桥联的吗啉基，其中R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000333
其中箭头指示式(II)中的键。
在进一步优选实施方式中，式(II)的所述吗琳基
Figure BDA0001331622530000334
彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2- 或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000335
其中箭头指示式中的键(II)。
在进一步优选实施方式中，式(II)的所述吗琳基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是H或CH3。
在进一步优选实施方式中，式(II)的所述吗琳基彼此独立地是所述式(II)的吗啉基，其中R3和R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、 C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自–CH2–或C3亚烷基——优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、 -CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000341
其中箭头指示式中的键(II)。
在进一步优选实施方式中，式(II)的所述吗琳基彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000342
Figure BDA0001331622530000351
在进一步优选实施方式中，式(II)的所述吗琳基彼此独立地选自
Figure BDA0001331622530000352
在进一步优选实施方式中，R1或R2是所述5至6元杂芳基环W。
在进一步优选实施方式中，所述5至6元杂芳基环W的所述一至四个杂原子仅是N，和其中所述6-元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、 -OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，包含一至四个N的所述5至6元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、 CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，所述杂芳基环W是包含一至四个杂原子的6-元杂芳基环，其中所述杂原子仅是N，和其中所述6-元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素-优选地氟、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、 CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐.
在进一步优选实施方式中，所述5至6元杂芳基环W选自
Figure BDA0001331622530000353
Figure BDA0001331622530000361
在进一步非常优选的实施方式中，所述杂芳基环W是选自以下的6-元杂芳基环：
Figure BDA0001331622530000362
在进一步优选实施方式中，R1或R2是所述4-至6-元杂环环Z。
在进一步优选实施方式中，所述杂环环Z是包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个 R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、 -CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-。
在进一步优选实施方式中，所述杂环环Z是选自以下的饱和的5-至6-元杂环环Z：
Figure BDA0001331622530000363
在又进一步优选实施方式中，所述杂环环Z是选自以下的饱和的5-至6-元杂环环Z：
Figure BDA0001331622530000371
在优选实施方式中，所述杂环环Z是被以下任选取代的
Figure BDA0001331622530000373
唑烷基：卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基 C1-C3烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在进一步优选实施方式中，所述杂环环Z是
Figure BDA0001331622530000372
在进一步优选实施方式中，R1或R2是所述OR12。
在进一步优选实施方式中，所述R12是C1-C3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、 CH2CHF2、CH2CF3、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至2个R13任选取代的饱和的4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、 CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含1至2个独立地选自N、O和S 的杂原子、被1至3个R14任选取代的5至6元杂芳基环，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)。
在进一步优选实施方式中，所述R12是C1-C3烷基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、 CH2CHF2、CH2CF3、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基C3-C6环烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至2个独立地选自O和S——优选地选自O的杂原子、被1至2个R13任选取代的饱和的4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、 C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、 -NH2、NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含1至2个杂原子的5至6元杂芳基环，其中所述杂原子是N，和其中所述杂芳基环是被1至3个R14任选取代，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)。
在又进一步优选实施方式中，所述OR12选自
Figure BDA0001331622530000381
在进一步优选实施方式中，R1或R2是所述NR15R16。
在进一步优选实施方式中，所述R15和R16彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至2个独立地选自O和S——优选地选自O的杂原子、被1至 2个R13任选取代的饱和的4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含1至2个杂原子的5至 6元杂芳基环，其中所述杂原子是N，和其中所述杂芳基环被1至3个R14任选取代，其中 R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、 C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)。
在进一步优选实施方式中，所述R15和R16彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基；环P或C1-C2亚烷基环P，其中环P代表包含1至2个独立地选自O和S——优选地选自O的杂原子、被1至 2个R13任选取代的饱和的4至6元杂环，其中R13在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)；环Q或C1-C2亚烷基环Q，其中环Q代表包含1至2个杂原子的5至 6元杂芳基环，其中所述杂原子是N，和其中所述杂芳基环是被1至3个R14任选取代，其中R14在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)。
在又进一步优选实施方式中，所述NR15R16选自
Figure BDA0001331622530000382
在本发明的另一优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000391
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000392
其中箭头指示式(II)中的键。
在本发明的另一优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000393
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000394
其中箭头指示式(II)中的键；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在进一步优选实施方式中，所述R1等同于所述R2，和所述R1与所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000401
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000402
其中箭头指示式(II)中的键。
在进一步优选实施方式中，所述R1等同于所述R2，和所述R1与所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000403
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000404
其中箭头指示式(II)中的键；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在本发明的进一步优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000411
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000412
其中箭头指示式(II)中的键。
在本发明的进一步优选实施方式中，所述R1和所述R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000413
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000414
其中箭头指示式(II)中的键；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在本发明的进一步优选实施方式中，R1等同于R2，和所述R1和所述R2是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000421
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000422
其中箭头指示式(II)中的键。
在本发明的进一步优选实施方式中，R1等同于R2，和所述R1和所述R2是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000423
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000424
其中箭头指示式(II)中的键；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在另一方面和优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000431
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N 或CN；和其中
R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000432
其中箭头指示式(I)中的键；和R1不等同于R2，和所述R1和所述R2中至少一个是式(II) 的吗啉基，
Figure BDA0001331622530000433
其中R3和R4彼此独立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自–CH2–或C3亚烷基——优选地–CH2–、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000434
其中箭头指示式(II)中的键。
优选地，所述R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自–CH2–或C3亚烷基——优选地–CH2–、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000435
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述5至6元杂芳基环W，和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000441
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000442
其中所述箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000443
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含一至四个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R8任选取代的5至6 元杂芳基环W，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，优选地和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000444
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N 或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000451
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–、其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000452
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含一至四个杂原子的5至6元杂芳基环W，其中所述杂原子仅是N，和其中所述6-元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，所述包含一至四个N的5至6元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、 CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、 NHCH3或N(CH3)2；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000453
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000461
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000462
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含一至四个杂原子的5至6元杂芳基环W，其中所述杂原子仅是N，和其中所述5至6元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、 -OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000463
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000464
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000471
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含一至四个杂原子的5至6元杂芳基环W，其中所述杂原子仅是N，和其中所述5至6元杂芳基环W被1至3个R8任选取代，其中R8在每个存在处独立地是卤素、 -OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000472
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述5至6元杂芳基环W，其中所述 R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000473
Figure BDA0001331622530000481
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000491
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述5至6元杂芳基环W，其中所述 R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000492
Figure BDA0001331622530000501
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述饱和的4至6元杂环Z，和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000502
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000503
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000511
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、 -NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至 4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，优选地和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000512
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000513
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000521
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含1至3个独立选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的4 至6元杂环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、被一个或两个OH任选取代的 C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、 -NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至 4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
和其前体药物、代谢物、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，优选地和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在优选实施方式中，本发明提供(I)化合物，
Figure BDA0001331622530000522
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N 或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000523
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000531
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、 CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、 C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000532
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是中至少两个X1、X2和X3是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000533
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、 -CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000534
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、 CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、 C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000541
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000542
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000551
其中箭头指示式(II)中的键；和
(ii)包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、 CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、 C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–、其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000552
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure BDA0001331622530000553
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、 CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，其选自C1-C3亚烷基——优选地C1-C2亚烷基、-CH2CF2-、 -CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure BDA0001331622530000554
其中箭头指示式中的键(II)；和
(ii)包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、 CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、 C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，其选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000561
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述饱和的4至6元杂环Z，其中所述 R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000562
Figure BDA0001331622530000571
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000581
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述饱和的4至6元杂环Z，其中所述 R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000582
Figure BDA0001331622530000591
条件是
(a)当R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基时；那么R2不是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；
(b)当R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3- 氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1- 基、或4-硫代吗啉基时；那么R1不是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基。
在进一步优选实施方式中，本发明提供(I)的化合物，
Figure BDA0001331622530000601
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；Y是N或CN；和其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述饱和的4至6元杂环Z，其中所述 R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure BDA0001331622530000602
Figure BDA0001331622530000611
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述OR12。
在进一步方面和优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的所述吗琳基和所述NR15R16。
在另一优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘 -4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是 4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1] 辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基。
在另一优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘 -4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是 4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1] 辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基，并且X1、X2和X3是N；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地Y 是N或CN；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂 -3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2-甲基 -4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3-氮杂 -8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在进一步优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环 [3.2.1]辛-8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基，并且X1和X3是N，和X2是CH；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地Y是N或CN；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4- 吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛 -8-基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8- 基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基，并且X1和X2是N，和X3是CH；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CN；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、 8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8- 基、3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基，并且X2和X3是N，和X1是CH；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。优选地，Y是N或CN；R1是4-吗啉基、2-甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、 8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基或3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基；和R2是4-吗啉基、2- 甲基-4-吗啉基、3-甲基-4-吗啉基、八氘-4-吗啉基、8-氮杂-3-氧杂二环[3.2.1]辛-8-基、3- 氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、或4-硫代吗啉基；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，式(I)的化合物选自以下：
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2- 胺；
-5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；和
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，式(I)的化合物选自以下：
-4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
-4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
-5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4- 基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4'-(二氟甲基)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
-5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
-(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
-5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4'-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；和
-(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，式(I)的化合物选自4-(二氟甲基)-5-(6-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)嘧啶 -4-基)吡啶-2-胺和4'-(二氟甲基)-6-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，式(I)的化合物选自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2- 胺和4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，式(I)的化合物选自以下：
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
-5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2- 胺；
-5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；和
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
和其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
优选的是其中R1和R2是4-吗啉基的化合物。
另外优选的是其中R1和R2是3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基的化合物。
另外优选的是其中R1和R2是(S)-3-甲基-4-吗啉基的化合物。
另外优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是(S)-3-甲基-4-吗啉基的化合物。
另外优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基的化合物。
另外优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是4-哌嗪-1-基的化合物。
另外优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是4-硫代吗啉基的化合物。
更优选的是其中R1和R2是4-吗啉基，和Y是CH的式(I)的化合物。
同等优选的是其中R1和R2是4-吗啉基，和Y是N的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1和R2是3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基，和Y是CH的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1和R2是(S)-3-甲基-4-吗啉基，和Y是N的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是4-哌嗪-1-基，和Y是N的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是(S)-3-甲基-4-吗啉基，和Y是CH的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基，和Y是N的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是(S)-3-甲基-4-吗啉基和R2是3-氮杂-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基，和 Y是CH的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是(S)-3-甲基-4-吗啉基和R2是4-哌嗪-1-基，和Y是CH的式(I)的化合物。
另外优选的是其中R1是(S)-3-甲基-4-吗啉基和R2是4-哌嗪-1-基，和Y是N的式(I)的化合物。
更优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是4-硫代吗啉基，和Y是CH的式(I)的化合物。
另外优选的是其中R1是4-吗啉基和R2是4-硫代吗啉基，和Y是N的式(I)的化合物。
甚至更优选的是其中X1，X2和X3是N的式(I)的化合物。
另外优选的是其中X1和X3是N，和X2是CH的式(I)的化合物。
最优选的是通过以下化学式显示的下面的化合物：
(使用Cambridge Soft Corp.,Cambridge MA的Chem Draw Ultra 13.0.1版本以及其低级或高级软件版本产生对应结构的名称)。
化合物1:
Figure BDA0001331622530000651
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物2:
Figure BDA0001331622530000652
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物3:
Figure BDA0001331622530000653
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物4:
Figure BDA0001331622530000654
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物5:
Figure BDA0001331622530000661
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物6:
Figure BDA0001331622530000662
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物7:
Figure BDA0001331622530000663
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物8:
Figure BDA0001331622530000664
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物9:
Figure BDA0001331622530000665
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物10:
Figure BDA0001331622530000671
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物11:
Figure BDA0001331622530000672
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物12:
Figure BDA0001331622530000673
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物13:
Figure BDA0001331622530000674
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物14:
Figure BDA0001331622530000675
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物15:
Figure BDA0001331622530000681
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物16:
Figure BDA0001331622530000682
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物17:
Figure BDA0001331622530000683
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物18:
Figure BDA0001331622530000684
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
化合物19:
Figure BDA0001331622530000685
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物20:
Figure BDA0001331622530000691
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物21:
Figure BDA0001331622530000692
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
进一步优选的是下面的化合物
化合物22:
Figure BDA0001331622530000693
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4- 基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物23:
Figure BDA0001331622530000694
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺
化合物24:
Figure BDA0001331622530000695
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联 嘧啶]-2′-胺
化合物25:
Figure BDA0001331622530000701
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物26:
Figure BDA0001331622530000702
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物27:
Figure BDA0001331622530000703
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物28:
Figure BDA0001331622530000704
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物29:
Figure BDA0001331622530000705
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物30:
Figure BDA0001331622530000711
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物31:
Figure BDA0001331622530000712
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物32:
Figure BDA0001331622530000713
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺
化合物33:
Figure BDA0001331622530000714
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物34:
Figure BDA0001331622530000715
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物35:
Figure BDA0001331622530000721
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮
化合物36:
Figure BDA0001331622530000722
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮
化合物37:
Figure BDA0001331622530000723
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物38:
Figure BDA0001331622530000724
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物39:
Figure BDA0001331622530000725
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物40:
Figure BDA0001331622530000731
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物41:
Figure BDA0001331622530000732
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物42
Figure BDA0001331622530000733
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物43:
Figure BDA0001331622530000734
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物44:
Figure BDA0001331622530000735
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物45:
Figure BDA0001331622530000741
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺
化合物46:
Figure BDA0001331622530000742
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 基]吡啶-2-胺
化合物47:
Figure BDA0001331622530000743
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物48:
Figure BDA0001331622530000744
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基 -
Figure BDA0001331622530000746
唑烷-2-酮
化合物49:
Figure BDA0001331622530000745
(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530000755
唑烷-2-酮
化合物50:
Figure BDA0001331622530000751
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺
化合物51:
Figure BDA0001331622530000752
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺
化合物52:
Figure BDA0001331622530000753
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物53:
Figure BDA0001331622530000754
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物54:
Figure BDA0001331622530000761
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物55:
Figure BDA0001331622530000762
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物56:
Figure BDA0001331622530000763
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物57:
Figure BDA0001331622530000764
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺
化合物58:
Figure BDA0001331622530000765
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪 -2-胺
化合物59:
Figure BDA0001331622530000771
4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 胺
化合物60:
Figure BDA0001331622530000772
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物61:
Figure BDA0001331622530000773
5-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物62:
Figure BDA0001331622530000774
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪 -2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物63:
Figure BDA0001331622530000775
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure BDA0001331622530000776
并[2,3-c]吡咯-6-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物64:
Figure BDA0001331622530000781
4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物65:
Figure BDA0001331622530000782
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物66:
Figure BDA0001331622530000783
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物67:
Figure BDA0001331622530000784
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物68:
Figure BDA0001331622530000785
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3- 基]甲醇
化合物69:
Figure BDA0001331622530000791
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物70:
Figure BDA0001331622530000792
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物71:
Figure BDA0001331622530000793
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物72:
Figure BDA0001331622530000794
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物73:
Figure BDA0001331622530000801
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺
化合物74:
Figure BDA0001331622530000802
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺
化合物75:
Figure BDA0001331622530000803
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物76:
Figure BDA0001331622530000804
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物77:
Figure BDA0001331622530000805
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吗啉-3-基]甲醇
进一步优选的化合物是
化合物
Figure BDA0001331622530000811
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000812
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000813
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000814
5-[4,6-双(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000821
5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000822
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000823
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000824
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000825
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000831
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺
化合物
Figure BDA0001331622530000832
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000833
4-(二氟甲基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000834
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪 -2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000841
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000842
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-四氢吡喃-4-氧基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000843
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2- 胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000844
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000845
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000851
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧-1,3,5-三嗪-2-基] 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000852
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000853
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(氧杂环丁-3-氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000854
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000861
3-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]
Figure BDA0001331622530000865
唑烷-2-酮
化合物:
Figure BDA0001331622530000862
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-6-((2R,4S)-7-氧杂-9-氮杂三环 [3.3.1.02,4]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000863
5-[4,6-双(6,6-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基) 吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000864
5-[4,6-双(6,7-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000871
5-[4-(6-氨基-3-吡啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000872
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶 -2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000873
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000874
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-哌嗪-2-基-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000875
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000881
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000882
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1,2,4-***-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000883
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(1H-1,2,4-***-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物:
Figure BDA0001331622530000884
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
本发明的化合物的制备
通过包括与化学领域内熟知的那些方法类似的方法的合成途径来合成本发明的化合物，特别是根据本文中包含的描述。原材料通常是可从商业来源获得或者使用本领域技术人员熟知的方法容易制备的。
在制备本发明的化合物中，中间体的远端官能团(remote functionality)(如，伯胺或仲胺) 的保护可能是必要的。这类保护的需要将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。适合的氨基-保护基团包括叔丁氧羰基(BOC)、双-叔丁氧羰基或二甲基氨基亚甲基。对这种保护的需要易于由本领域技术人员确定。对于保护基团及其用途的一般描述，参见T. W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork,1991。
分离方法
在制备本发明的化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或将其与原材料分离可能是有利的。通过本领域常见的技术将每个步骤或系列步骤的所需产物分离和/或纯化(后文为分离)达到所需的同质性程度。通常，这类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法，包括例如：反相和正相；高压、中压和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；和制备性薄或厚层色谱，以及小规模薄层和急骤层析。
合适的分离方法的选择取决于所涉及的材料的特性，例如，在色谱中极性官能团的存在与否，多相萃取中在酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
实施例
实施例旨在说明本发明，而非限制本发明。
在实施例中描述的化学反应可容易地适应于制备本发明的许多其它脂质激酶抑制剂，并且制备本发明化合物的可选方法被认为落在本发明的范围之内。例如，根据本发明的非示例性化合物的合成可通过对于本领域技术人员显而易见的改变成功地进行，如，通过适当地保护干扰基团，通过利用本领域已知的上述试剂以外的其它适合的试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改来进行。可选地，认识到，本文公开的或本领域已知的其它反应具有制备本发明其它化合物的适用性。
作为规则，已经获得制备的化合物的1H NMR和质谱。在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度(℃)表示。试剂购自商业供应商如Sigma Aldrich、Fluorochem、Acros、Lancaster、TCl或Maybridge，并且无需进一步纯化即可使用，除非另有说明。下面阐述的反应通常都在氮气的正压下或利用在无水溶剂中的干燥管(除非另有说明)进行，且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器引入底物和试剂的橡胶隔片。玻璃器皿是烘箱干燥。柱色谱用Merck硅胶进行。1H NMR谱记录在以400MHz操作的Bruker仪器上。在各种氘代溶剂——诸如CDCl3、(CD3)2SO、CD3OD或(CD3)2CO中获得溶液的1H NMR谱。以ppm报告化学位移δ值并修正至氘代溶剂(对于CDCl3 7.26ppm)或TMS(0ppm) 的信号。关于CFCl3(δ＝0ppm)校准19F NMR谱作为外部标准。记录19F NMR谱1H-去偶联。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、quint(五重峰)、br(宽峰)。偶联常数(coupling constant)(当给出时)以赫兹(Hz)报告。MALDI-ToF质谱 (MS)已经在Voyager-DeTMPro获得，以m/z测量。
此后使用下面的缩写：BSA(牛血清白蛋白)、DMSO(二甲基亚砜)、ESI(电喷雾电离)、 HCl(盐酸)、M(摩尔)、MALDI(基质辅助激光吸附/电离)、MS(质谱法)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、TLC(薄层色谱)。
中间体化合物的制备
使用下面的方法制备用于生产式(I)的化合物的中间体化合物。
方法1:8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)- 3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i1)
Figure BDA0001331622530000901
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，2.00 g,13.4mmol,2.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(4.80mL,27.6mmol,4.1eq.)装料入烧瓶并溶于二氯甲烷(20mL)。将烧瓶置于冰浴中，随后溶液冷却至0℃。然后在0℃下将该溶液逐滴加入至氰尿酰氯在二氯甲烷(20mL)的溶液中。将得到的反应混合物搅拌一夜，同时使其温热至室温。添加额外的二氯甲烷(100mL)并利用硫酸氢钠的饱和水溶液清洗有机层。然后在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析(环己烷/乙酸乙酯4:1)进行纯化得到期望的中间体i1，为无色固体(79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ4.70-4.54(m,4H),3.80-3.58(m,8H),2.14-1.89(m,8H)；MS(MALDI):m/z＝338.4([M+H]+)。
方法1还用于制备下面的中间体化合物i2至i10，和中间体i79至i81。
Figure BDA0001331622530000902
Figure BDA0001331622530000911
Figure BDA0001331622530000921
方法2:2,4-二氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪(i11)
Figure BDA0001331622530000922
在2小时内，在78℃下向氰尿酰氯(18.1g,0.100mol,1.0eq.)在二氯甲烷(200mL)中的溶液逐滴加入吗啉(17.4g,0.200mol,2.0eq.)的***液。然后使得到的混合物温热至0℃，同时搅拌并与硫酸氢钠在水中的冰冷饱和溶液混合。进行相分离并利用半浓盐水清洗有机相，在硫酸钠上干燥，蒸发以得到标题化合物i11，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90-3.86(m,4H),3.77-3.72(m,4H)。
方法3:8-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 (i12)
Figure BDA0001331622530000931
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，200 mg,1.34mmol,1.1eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(470μL,2.69mmol,2.1eq.)装料入烧瓶并溶于乙醇(3mL)。将烧饼置于冰浴中。在0℃下将化合物i11(300mg,1.28mmol,1.0eq.)在乙醇(2mL)中的溶液添加至上述溶液。搅拌得到的混合物一夜，同时搅拌得到的混合物一夜，同时使其温热至室温。添加去离子水(20mL)并利用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水相。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析(环己烷/乙酸乙酯 9:1→8:2)进行纯化得到期望的中间体i12，为无色固体(78％产率)。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ4.69-4.56(m,2H),3.86-3.59(m,12H),2.12-1.91(m,4H)；MS(MALDI):m/z＝312.7 ([M+H]+)。
方法3还用于制备下面的中间体化合物i13至i16。
Figure BDA0001331622530000932
Figure BDA0001331622530000941
方法4:(S)-4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(i17)
Figure BDA0001331622530000942
在-50℃下，向氰尿酰氯(450mg,2.44mol,1.0eq.)在二氯甲烷(4mL)中的溶液缓慢加入是(S)-3-甲基吗啉(Activate Scientific，产品编号AS3424，0.28mL,2.44mol,1.0eq.)和三乙胺 (0.35mL,2.51mol,1.02eq.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下搅拌得到的混合物两小时，然后使其温热至0℃，同时搅拌并与硫酸氢钠在水中的冰冷饱和溶液混合。进行相分离，冰利用盐水清洗有机相，在硫酸钠上干燥并蒸发得到期望的标题化合物i17，为无色固体(95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.78-4.69(m,1H),4.43-4.39(m,1H), 3.98-3.96(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.37(m,1H), 1.36(m,3H)。
方法5:8-(4-氯-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷(i18)
Figure BDA0001331622530000943
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，383 mg,2.55mmol,1.1eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(1.0mL,5.60mmol,2.4eq.)装料入烧瓶并溶于乙醇(4mL)。将烧瓶置于冰浴中。在0℃下将化合物i17(580mg,2.33mmol,1.0eq.)在乙醇(2mL)中的溶液添加至上面的溶液。搅拌得到的混合物4小时，同时使其温热至室温。加入去离子水(20mL)并利用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水相。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析(环己烷/乙酸乙酯9:1→8:2)进行纯化得到期望的中间体i18，为无色固体(88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.75-4.52(m,3H), 4.37-4.24(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.64-3.61(m,3H),3.52-3.42(m,1H), 3.29-3.17(m,1H),2.11-1.89(m,4H),1.31(m,3H)。
方法6:4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(i19)
Figure BDA0001331622530000951
向氰尿酰氯(1.0g,5.42mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(4mL)的冷却(-50℃)溶液逐滴加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Sigma，产品编号343536，1.02g,5.48mmol,1.01eq.)和三乙胺(0.767mL, 5.53mmol,1.02eq.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下搅拌得到的混合物4小时。添加硫酸氢钠(10mL)和二氯甲烷(20mL)的饱和水溶液。将得到的混合物转移至分液漏斗。分离、利用硫酸氢钠(20mL)的饱和水溶液清洗、在无水硫酸钠上干燥、过滤有机层并然后在减压下蒸发溶剂，得到纯中间体i19(80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.88-3.85(m, 4H),3.53-3.51(m,4H),1.49(m,9H)。
方法7:4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基) 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(i20)
Figure BDA0001331622530000952
将3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·HCl(Advanced ChemBlocks Inc，产品编号A-861，235 mg,1.57mmol,1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(592μL,3.14mmol,2.1eq.)装料入烧瓶并溶于乙醇(6mL)。将烧瓶置于冰浴中。在0℃下，将化合物i19(500mg,1.5mmol,1.0eq.)在乙醇(2mL)中的溶液加入上面的溶液。搅拌得到的混合物一夜，同时使其温热至室温。加入去离子水(10mL)并利用乙酸乙酯萃取(3x30mL)水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析(环己烷/乙酸乙酯8:2)进行纯化得到期望的中间体i20，无色固体(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.60(m,2H),3.76-3.70(m, 6H),3.64-3.62(m,2H),3.47-3.45(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.48(brs,9H)；MS(MALDI): m/z＝411.8([M+H]+)。
方法7还用于制备下面的中间体化合物i21。
Figure BDA0001331622530000961
方法8:4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(i22)和4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二 吗啉(i23)
Figure BDA0001331622530000962
将2,4,6-三氯嘧啶(Manchester Organics，产品编号Y17832，11.2g,61mmol,1.0eq.)、 N,N-二异丙基乙基胺(23.3mL,134.2mmol,2.2eq.)和吗啉(11.7mL,134.2mmol,2.2eq.)装料入烧瓶和溶于乙醇(120mL)。烧瓶装配有回流冷凝器并置于在100℃下预热的油浴中。在该温度下搅拌反应混合物18小时。然后，将反应混合物冷却至室温并在减压下移除挥发物。将得到的混合物溶于二氯甲烷(100mL)并利用硫酸氢钠(2x80mL)的水溶液清洗两次。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并使用旋转蒸发器在减压下浓缩。通过急骤层析(环己烷/乙酸乙酯3:1→1:1)在硅胶上分离产物i22和i23。合并并蒸发产物馏分，得到i22，无色粉末(13.8g,80％)和i23，为无色粉末(2.2g,13％产率)。
4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(i22):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85(s，1H),3.71-3.75(m,12H),3.52-3.55(m,4H)；MS(MALDI):m/z:285.4([M+H]+)。
4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉(i23):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.38(s，1H),3.73-3.76(m,8H),3.52-3.54(m,8H)；MS(MALDI):m/z:285.2([M+H]+)。
方法9:8-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯嘧啶-2-基)-3-氧杂- 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i24)
Figure BDA0001331622530000971
将2,4,6-三氯嘧啶(0.676mL,5.88mmol,1.0eq.)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷·盐酸(1.76g,11.8mmol,2.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(4.10mL,23.5mmol,4.0eq.)在乙酸乙酯 (18体积)中的溶液加热(100℃)16小时。然后，在减压下移除溶剂并在二氯甲烷(60体积) 中溶解残渣并利用饱和水溶液硫酸氢钠(3x60体积)清洗。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯3:1→1:1)在硅胶上进行纯化得到期望的中间体i24，为无色固体(1.23g,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.80(s，1H),4.59(s， 2H),4.35(m,2H),3.76(t,2JH,H＝10.8Hz,4H),3.59(d,2JH,H＝10.8Hz,4H),2.03(m,8H)； MS(MALDI):m/z＝337.7([M+H]+)。
方法9还用于制备下面的中间体化合物i25。
Figure BDA0001331622530000972
方法10:4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(i26)和4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(i27)
Figure BDA0001331622530000981
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(14.0mL,122mmol,1.0eq.)在EtOH(150mL)的溶液中逐滴加入吗啉(11.2mL,256mmol,2.1eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(44.6mL,256mmol,2.1eq.) 在EtOH(150mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物一夜并在减压下移除溶剂。利用二氯甲烷(3x100mL)萃取粗产物并利用饱和水溶液硫酸氢钠(3x400mL)连续清洗有机相。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发。通过急骤柱层析(SiO2，环己烷/乙酸乙酯9:1→3:1)纯化粗混合物，得到i26(5.02g,18％)和i27(16.7g,59％)，均为无色固体。 4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(i26):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.56(s，1H),3.78(m,4H)3.74(m,4H)。
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(i27):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(s，1H),3.78(m,4H), 3.65(m,4H)。
方法11:(S)-4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i28)
Figure BDA0001331622530000982
加热i27(694mg,2.97mmol,1.0eq.)、(S)-3-甲基吗啉(0.500mL,4.46mmol,1.5eq.)和 N,N-二异丙基乙基胺(1.29mL,7.43mmol,2.5eq.)在EtOH(5.0mL)中的溶液回流3天。然后，在减压下移除溶剂。在二氯甲烷(60体积)中溶解残渣残基并利用饱和的水溶液硫酸氢钠 (3x60体积)清洗。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤层析(SiO2，环己烷/乙酸乙酯3:1→1:1)纯化粗混合物，得到标题化合物(S)-4-(2-氯-6-吗啉代嘧啶-4- 基)-3-甲基吗啉(i28)，为无色固体(425mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.85(s，1H), 4.62(dd,2JH,H＝13.6Hz,3JH,H＝2.9Hz,1H),4.25(dd,2JH,H＝13.6Hz,3JH,H＝2.9Hz,1H),3.93(dd, 2JH,H＝11.4Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),3.75，(t，3JH,H＝5.0Hz,4H),3.71(s，1H),3.66(dd,2JH,H＝11.3 Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.53(m,5H),3.23(m,1H),1.26(d,2JH,H＝11.3Hz,3H)；MS(MALDI): m/z＝299.4([M+H]+)。
方法11还用于制备下面的中间体化合物i29。
Figure BDA0001331622530000991
方法12:(S)-4-(6-氯-2-吗啉代嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(i30)
Figure BDA0001331622530000992
将(S)-3-甲基吗啉(194mg,1.32mmol,1.5eq.)、i26(300mg,1.28mmol,1.0eq.)和N,N- 二异丙基乙基胺(3.0eq.)在DMF(17体积)中的溶液加热(130℃)16小时。然后在减压下移除溶剂。在二氯甲烷(100体积)中溶解残渣并利用饱和水溶液硫酸氢钠(3x100体积)清洗。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤层析(SiO2，环己烷/乙酸乙酯 5:1)纯化粗混合物，得到标题化合物i30，为无色固体(257mg,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.84(s，1H),4.18(m,1H),3.94(m,2H),3.71(m,10H),3.53，(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝3.1Hz,1H),3.20(dt,2JH,H＝12.8Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),1.27(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；MS(MALDI):m/z＝298.4([M]+)。
方法13:4-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-酮(i31)
Figure BDA0001331622530000993
向圆底烧瓶装料化合物i11(5.37g,22.9mmol,1.5eq)、吗啉-3-酮(1.54g,15.3mmol, 1.0eq)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(530mg,0.915mmol,0.06eq.)、碳酸铯(9.95g,30.5 mmol,2.0eq)和乙酸钯(II)(383mg,0.170mmol,0.04eq.)。利用氮气冲洗反应混合物并加入 1,4-二
Figure BDA0001331622530000994
烷(100mL)。在回流下(100℃)搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。利用二氯甲烷(2x30mL)清洗滤饼。在减压下移除溶剂并使用硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯1:0→1:3)纯化粗产物，得到标题化合物i31，为无色固体(390mg,31％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ4.32(s，2H),4.03-3.97(m,4H),3.93-3.86(m,4H),3.75-3.73(m,4H)； MS(MALDI):m/z＝299.6([M+H]+)。
方法14:8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i32)
Figure BDA0001331622530001001
将氰尿酰氯(1.97g,10.7mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-50℃。在5 小时的周期内缓慢添加盐酸3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.60g,10.7mmol,1.0eq.)和 N,N-二异丙基乙基胺(3.73mL,21.4mmol,2.0eq.)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。在该温度下搅拌混合物另外5小时。然后，添加二氯甲烷(20mL)和饱和的水溶液硫酸氢钠(50mL)并使混合物温热至室温。分层并利用饱和水溶液硫酸氢钠(2x50mL)清洗有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层并在减压下移除溶剂。从正庚烷/二氯甲烷(20mL/13mL)重结晶粗混合物，以得到标题化合物8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(i32)，为无色固体(2.47g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(m,2H),3.72(d,3JH,H＝1.5Hz,4H), 2.08(m,4H)。
方法14还用于制备下面的中间体化合物i33和i34。
Figure BDA0001331622530001002
方法15:9-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2- 基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i35)
Figure BDA0001331622530001011
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(184mg,0.700mmol,1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.170mL,0.970mmol,1.4eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001013
烷(1.0mL)中的溶液添加i32(100mg,0.770 mmol,1.1eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001014
烷(2.0mL)中的溶液。在70℃下加热得到的混合物1小时。然后，添加二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。利用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层，在无水硫酸钠上干燥合并的有机层并蒸发溶剂。通过在硅胶上自动化急骤层析(环己烷/乙酸乙酯2:1→0:1)纯化粗混合物，得到标题化合物9-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2- 基)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(i35)，为无色固体(192mg,77％)。1HNMR(400MHz, (CD3)2SO):δ4.70(m,1H),4.55(m,2H),4.44(m,1H),4.12(m,4H),3.90(m,4H),3.72(m,2H), 3.64(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,2H)；MS(MALDI):m/z＝354.3([M]+)。
方法16:9-(4-氯-6-((R)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮 杂双环[3.3.1]壬烷(i36)
Figure BDA0001331622530001012
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(173mg,1.27mmol,1.05eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.50mL,2.52mmol,2.1eq.)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加i33(300mg,2.52mmol, 2.1eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001015
烷(2.0mL)中的溶液。加热得到的混合物2小时(70℃)。然后，添加乙酸乙酯(20mL)和饱和的水溶液硫酸氢钠(20mL)。分离相并利用饱和的水溶液硫酸氢钠(2x20 mL)清洗有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层并在减压下移除溶剂。通过自动化急骤层析 (SiO2，环己烷/乙酸乙酯2:1→0:1)纯化粗混合物，得到标题化合物i36，为无色固体(316mg, 76％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.55-4.53(m,1H),4.42(m,1H),4.32(m,1H), 4.25-4.16(m,1H),4.01-3.97(m,4H),3.87(dd,3JH,H＝3.8Hz,2JH,H＝11.2Hz,1H),3.73-3.65(m, 5H),3.53(dd,3JH,H＝3.0Hz,2JH,H＝11.6Hz,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz, 3H)。
方法16还用于制备下面的中间体化合物i37至i53，和中间体i82。
Figure BDA0001331622530001021
Figure BDA0001331622530001031
Figure BDA0001331622530001041
Figure BDA0001331622530001051
方法17:9-(4-氯-6-(3,3-二甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧杂-9-氮 杂双环[3.3.1]壬烷(i54)
Figure BDA0001331622530001061
向3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(155mg,1.20mmol,1.05eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.42mL,2.40mmol,2.1eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001063
烷(5mL)中的溶液添加i34(300mg,1.14mmol,1 eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001064
烷(1mL)中的溶液。加热得到的混合物2小时(70℃)。然后，添加乙酸乙酯 (20mL)和饱和的水溶液硫酸氢钠(20mL)。分离相并利用饱和的水溶液硫酸氢钠(2x20mL) 清洗有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层并在减压下移除溶剂。通过自动化急骤层析(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2:1→0:1)纯化粗混合物，得到标题化合物i54，为无色固体(178mg,44％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ4.32(m,2H),4.05-3.98(m,4H),3.77(m,4H),3.71(m,4H), 3.44(m,2H),1.41(s，6H)。MS(MALDI):m/z＝356.3([M+H]+)。
方法17还用于制备下面的中间体化合物i55至i64。
Figure BDA0001331622530001062
Figure BDA0001331622530001071
Figure BDA0001331622530001081
方法18:4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure BDA0001331622530001082
在氮气氛下将乙酸钯(275mg,1.22mmol,0.05eq.)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Sigma-Aldrich，产品编号638064，1.17g,2.45mmol,0.10eq.)溶解在1,4-二
Figure BDA0001331622530001083
烷(10mL) 中，并在室温下使得到的混合物搅拌45分钟。然后，在氮气氛下将该溶液添加至氨基甲酸叔丁酯(Sigma，产品编号167398，4.30g,36.7mmol,1.5eq.)、Cs2CO3(15.9g,48.8mmol, 2.0eq.)和2-氯-4-二氟甲基-吡啶(Manchester Organics，产品编号U15343，4.00g,24.5mmol, 1.0eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001084
烷(80mL)中的混合物。然后在90℃下加热得到的混合物3小时，期间混合物变为呈褐色的。此后，使混合物冷却至室温。然后，利用乙酸乙酯稀释混合物，利用氯化铵(2x30mL)的饱和水溶液和去离子水清洗混合物。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在二
Figure BDA0001331622530001085
烷(50mL,过量)和甲醇(20mL)中呈褐色的残渣与4M HCl 混合，并然后在80℃下加热45分钟。添加去离子水并利用乙酸乙酯(3x)清洗水层。然后利用固体氢氧化钠碱化水层至pH＝9。利用乙酸乙酯(3x)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩至干燥。得到期望的产物i65，为无色固体，其在下一步中使用，而没有进一步纯化(98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,2JH,H＝5.2Hz, 1H),6.74(d,2JH,H＝4.8Hz,1H),6.59(s，1H),6.51(t，2JH,F＝56Hz,1H),4.61(brs,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.0(s，2F)。
方法19:5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i66)
Figure BDA0001331622530001091
在0℃下，在冰浴中向化合物i65(3.00g,20.8mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(60mL)中的溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(3.89g,21.9mmol,1.05eq.)。搅拌得到的混合物一夜，同时使其温热至室温。添加乙酸乙酯并利用碳酸钠水溶液(8％)清洗有机层。然后分离并利用3MHCl 水溶液酸化有机层。利用乙酸乙酯(3x50mL)清洗水层然后利用固体氢氧化钠碱化至pH＝10。利用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩至干燥。得到期望的产物i66，为呈褐色固体，其在下一步中使用，而没有进一步纯化(79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(s，1H),6.75(s，1H),6.71(t，2JH,F＝54 Hz,1H)；4.62(brs,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.9(s，2F)。
方法20:N'-(5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺 (formimidamide)(i67)
Figure BDA0001331622530001092
向化合物i66(3.68g,16.5mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(50mL)中的溶液添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(Manchester Organics，产品编号005030，3.30mL,24.8mmol,1.5eq.)和并在60℃下搅拌得到的混合物3小时。使混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1:1)上通过柱色谱纯化粗产物，得到期望的产物i67，为呈黄色固体(82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s，1H),8.34(brs,1H),7.17(s，1H),6.73(t，2JH,F＝54 Hz,1H),3.12(s，3H),3.10(s，3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.6(s，2F)；MS(MALDI): m/z＝278.5([M+H]+)。
方法21:N'-(4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶- 2-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺(i68)
Figure BDA0001331622530001101
在0℃下，向异丙基氯化镁(Sigma，产品编号230111，3.10mL,6.20mmol,1.15eq.)在四氢呋喃(6mL)中的2M溶液缓慢添加化合物i67(1.50g,5.39mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的呈褐色混合物45分钟，然后在室温下搅拌15分钟。此后，TLC监测(环己烷/乙酸乙酯1:1)显示完全消耗原材料。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(Manchester Organics，产品编号W23343，1.43mL,7.00mmol,1.3eq.)并在60℃下加热混合物3小时。然后将混合物置于锥形瓶中，利用冰浴冷却至0℃并利用15％的氯化铵水溶液猝灭。分离层并利用乙酸乙酯(3x40mL)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，干燥并在减压下蒸发溶剂。添加庚烷并利用碳酸氢钠的饱和水溶液清洗有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤然后在减压下浓缩至干燥。得到期望的产物i68，为呈褐色油，其在下一步中使用，而没有进一步纯化(94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ8.66(s，1H),8.51(s，1H),7.34-7.04(m,2H),3.12(s，3H),3.12(s，3H),1.34(s，12H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.6(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝326.0([M+H]+)。
方法22:4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i69)
Figure BDA0001331622530001102
在干冰/异丙醇浴中在-70℃下向乙基乙烯基醚(4.00mL,41.8mmol,1.0eq.)在吡啶 (4.10mL,50.7mmol,1.2eq.)和二氯甲烷(40mL)的混合物中的溶液逐滴添加2,2-二氟乙酸酐(Manchester Organics，(产品编号L24754，5.90mL,50.1mmol,1.2eq.)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液。一夜内使得到的溶液温热至室温。然后利用去离子水清洗混合物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到橙色油。
在室温下搅拌胍·HCl(Sigma，产品编号50940，4.80g,50.2mmol,1.2eq.)在乙醇(20mL) 中的溶液1小时。向该溶液一次性添加氢氧化钠珠(2.00g,50.0mmol,1.2eq.)。在室温下搅拌得到的悬浮液一晚。
利用二氯甲烷稀释得到的混合物并在1小时内逐滴添加。在室温下搅拌得到的悬浮液 2小时。在减压下蒸发二氯甲烷。将去离子水(25mL)添加至残渣。剧烈搅拌得到的混合物 2小时，然后在室温下使其静置一晚。过滤掉形成的固体，利用去离子水(2x)和庚烷(1x)清洗，然后真空干燥。获得期望的产物i69，为无色固体(65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,2JH,H＝4.8Hz,1H),7.02(brs,2H),6.76(d,2JH,H＝5.2Hz,1H),6.67(t，2JH,F＝55Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5(s，2F)。
方法23:5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i70)
Figure BDA0001331622530001111
在0℃下向化合物i69(3.00g,20.7mmol,1.0eq.)在四氢呋喃(90mL)中的溶液逐份添加 N-溴琥珀酰亚胺(3.86g,21.7mmol,1.0eq.)。在一夜内使得到的混合物温热至室温。在此后，在减压下蒸发溶剂。取残渣放入乙酸乙酯(200mL)，利用碳酸钠(4x)的饱和水溶液清洗，在无水硫酸钠上干燥，过滤然后在减压下浓缩至干燥。得到期望的产物i70，为呈黄色固体，其在下一步中使用，而没有进一步纯化(98％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.50(s， 1H),7.30(brs,2H),6.87(t，2JH,F＝53Hz,1H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-121.4(s，2F)。
方法24:羧酸N-叔丁酯-N-(5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-氨基甲酸酯(i71)
Figure BDA0001331622530001112
将化合物i70(4.35g,19.4mmol,1.0eq.)和4-(二甲基氨基)吡啶(480mg,3.92mmol,0.20 eq.)溶解在四氢呋喃(50mL)中。然后在0℃下添加N,N-二异丙基乙基胺(7.50mL,42.1 mmol,2.2eq.)和二叔丁基碳酸氢酯(9.33g,42.7mmol,2.2eq.)并在一夜内使得到的溶液温热至室温。在减压下蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯9:1→4:1)上通过柱色谱纯化粗产物，得到期望的产物i71，为无色固体(85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s，1H), 6.73(t，2JH,F＝53Hz,1H),1.47(s，18H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.4(s，2F)。
方法25:(4R,5R)-5-甲基-2-氧代
Figure BDA0001331622530001114
唑烷-4-羧酸甲酯(i72)
Figure BDA0001331622530001113
在氮气氛下，向装配有回流冷凝器的烘干的烧瓶装料H-D-别-苏氨酸甲基酯·HCl(Bachem，产品编号4044567，2.00g,11.8mmol,1.0eq.)和三光气(1.16g,3.91mmol,0.33eq.)。添加四氢呋喃(20mL)并加热得到的混合物回流1小时。然后冷却混合物至室温，添加NH4Cl水溶液(15％)，并利用二氯甲烷(3x)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1:1)上通过柱色谱进行纯化，得到期望的中间体i72，为无色油(66％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ7.98(brs,1H),4.91-4.82(m,1H),4.42(d,3JH,H＝8.4Hz,1H),3.71(s，3H),1.17(d,3JH,H＝6.5Hz,3H)。
方法26:(4S,5R)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-5-甲基-
Figure BDA0001331622530001123
唑烷-2-酮 (i73)
Figure BDA0001331622530001121
在0℃在氮气氛下向(4R,5R)-5-甲基-2-氧代
Figure BDA0001331622530001124
唑烷-4-羧酸甲酯(i72，1.18g,7.41mmol, 1.0eq.)在四氢呋喃(15mL)中的溶液逐份添加LiBH4(200mg,9.18mmol,1.2eq.)。使反应混合物在0℃下搅拌10分钟并然后在室温下搅拌1.5小时。通过添加饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，在室温下搅拌额外的1小时，然后在减压下减少至干燥。利用乙酸乙酯和二氯甲烷(1:1)的混合物研制得到的残渣，过滤掉固体，利用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)清洗并在减压下减少滤液至干燥。然后将上面的残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。添加咪唑 (581mg,8.53mmol,1.2eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.23g,8.16mmol,1.1eq.)并在室温下搅拌得到的反应混合物一晚。添加盐水并利用乙酸乙酯(3x)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯3:1)上通过柱色谱进行纯化，得到期望的中间体i73，为无色固体(64％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO): δ7.41(brs,1H),4.72-4.63(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.58(brd,3JH,H＝4.4Hz,2H),1.32(d, 3JH,H＝6.6Hz,3H),0.86(s，9H),0.05(d,4JH,H＝2.6Hz,6H)。
通用步骤1:
Figure BDA0001331622530001122
将取代的一氯-三嗪或取代的一氯-嘧啶(1.0eq.)、化合物i68(1.1eq.)、三代磷酸钾(potassium phosphate tribasic)(2.0eq.)和氯(2-二环己基-膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]-钯(II)(Sigma-Aldrich，产品编号741825，0.05eq.)装料在烧瓶中。在氮气氛下，添加1,4-二
Figure BDA0001331622530001125
烷(30体积)和去离子水(1.5体积)，然后将得到的混合物直接置于在95℃下预热的油浴中。在该温度下搅拌反应混合物2小时。添加5M HCl水溶液(20 eq.)。将得到的混合物加热至60℃一夜。通过添加氢氧化钠的2M水溶液将得到的混合物的pH调节至8-9，然后利用乙酸乙酯(3x20体积)萃取混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，干燥并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析进行纯化得到结构(I)的期望的产物。
通用步骤2:
Figure BDA0001331622530001131
在氮气氛下将化合物i71(1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(Manchester Organics，产品编号M23170，1.5eq.)、乙酸钾(3.0eq.)和[1,1′-双(二苯膦基)- 二茂铁]-二氯钯(II)(Sigma-Aldrich，产品编号697230，0.099eq.)溶于1,4-二
Figure BDA0001331622530001133
烷(12.5体积)。在100℃下加热得到的混合物15分钟(溶液变黑)。TLC监测(环己烷/乙酸乙酯3:1)被用于显示完全消耗原材料。
向得到的混合物添加取代的氯-三嗪或取代的氯-嘧啶(1.1eq.)、碳酸钾的水溶液(2M， 3.0eq.)和三苯基膦(0.12eq.)和乙酸钯(0.04eq.)在四氢呋喃(100体积)中的先前混合的溶液。在60℃下加热得到的混合物2小时，并随后使其冷却至室温。
添加5M HCl水溶液(20eq.)。将得到的混合物加热至60℃一晚。通过添加2M的氢氧化钠的水溶液将得到的混合物的pH调节至8-9，然后利用乙酸乙酯(3x20体积)萃取混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，干燥并在减压下蒸发溶剂。通过急骤层析进行纯化，得到期望的产物。
方法27:N-叔丁氧基羰基-N-(5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲 基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i74)
Figure BDA0001331622530001132
在氮气氛下，在1,4-二
Figure BDA0001331622530001134
烷中混合中间体i71(2.00g,4.71mmol,1.0eq.)、双(频哪醇合) 二硼(1.80g,7.09mmol,1.5eq.)、KOAc(1.60g,16.3mmol,3.4eq.)和[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(350mg,478μmol,0.10eq.)并在95℃下加热45分钟。还制备乙酸钯(II)(43.0 mg,192μmol,0.04eq.)和三苯基膦(148mg,564μmol,0.12eq.)在四氢呋喃(2mL)中的预催化剂溶液并在室温下搅拌1小时。然后在室温下将该溶液添加至冷却的上述溶液中，随后添加4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉i11(1.65g,7.05mmol,1.5eq.)和K2CO3水溶液 (2.4M，5.90mL,14.2mmol,3.0eq.)。在55℃下加热得到的混合物一夜。此后，将混合物倾倒至NH4Cl水溶液(15％)并利用乙酸乙酯(3x)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1:0→4:1)上通过柱色谱纯化，得到产物i74，为无色固体(36％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s，1H),7.55(t，2JH,F＝54Hz,1H),3.99-3.91(m,4H), 3.84-3.76(m,4H),1.49(s，18H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.0(s，2F)。
方法28:(2R,3S)-3-氨基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)丁-2-醇(i75)
Figure BDA0001331622530001141
将D-别-苏氨醇(307mg,2.92mmol,1.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并添加咪唑(597mg,8.77mmol,3.0eq.)。5分钟之后，缓慢添加TBDPSCl(760μL,2.92mmol,1.0eq.)，然后在室温下搅拌反应混合物一夜。此后，在减压下蒸发溶剂。取得到的残渣放入乙酸乙酯中并利用碳酸氢钠(1x)的饱和水溶液和盐水(1x)清洗。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。在硅胶(100％乙酸乙酯)上通过柱色谱纯化，得到期望的中间体i75，为无色半固体(50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70-7.61(m,4H),7.47-7.36(m,6H), 3.82-3.73(m,1H),3.69(d,3JH,H＝5.8Hz,2H),2.58(q，3JH,H＝5.8Hz,1H),1.12(d,3JH,H＝6.5Hz,3H),1.07(s，9H)。
方法29:(4S,5R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-5-甲基
Figure BDA0001331622530001143
唑烷-2-酮 (i76)
Figure BDA0001331622530001142
在氮气氛下，在装配有回流冷凝器的烘干的烧瓶中，将中间体i75(433mg,1.26mmol, 1.0eq.)和三乙胺(440μL,3.15mmol,2.5eq.)溶于二氯甲烷(5mL)。然后，在0℃在冰浴中添加三光气(187mg,630μmol,0.5eq.)。搅拌得到的混合物一夜，同时使其温热至室温。然后通过添加NH4Cl水溶液(15％)猝灭反应，并利用二氯甲烷(3x)萃取水混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯1:0→3:2) 通过柱色谱纯化，得到期望的中间体i76，为无色固体(73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ7.66-7.61(m,4H),7.47-7.38(m,6H),4.99(brs,1H),4.82-4.74(m,1H),3.85-3.79(m,1H), 3.68-3.65(m,2H),1.34(d,3JH,H＝6.7Hz,3H),1.06(s，9H)。
方法30:(4S,5R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-3-(2,6-二溴嘧啶-4- 基)-5-甲基
Figure BDA0001331622530001144
唑烷-2-酮(i77)
Figure BDA0001331622530001151
在氮气氛下，将(4S,5R)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)甲基)-5-甲基
Figure BDA0001331622530001154
唑烷-2-酮(i76， 681mg,1.84mmol,1.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和并在冰浴中，在0℃下逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散体，155mg,3.88mmol,2.1eq.)。5分钟之后，添加2,4,6-三溴嘧啶(583mg,1.84mmol,1.0eq.)。搅拌得到的混合物一夜，同时使其温热至室温。然后通过添加NH4Cl水溶液(15％)猝灭反应并利用乙酸乙酯(3x)萃取水混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶上通过柱色谱(环己烷/乙酸乙酯 1:0→9:1)纯化，得到期望的产物i77，为无色泡沫(55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ8.25(s，1H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.33(m,6H),7.26-7.21(m,2H),4.85(quint，3JH,H＝6.9Hz, 1H),4.56-4.52(m,1H),4.14(dd,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝2.8Hz,1H),3.98(dd,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝1.4 Hz,1H),1.77(d,3JH,H＝6.5Hz,3H),1.04(s，9H)。
方法31:(4S,5R)-3-(6-溴-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基) 氧)甲基)-5-甲基
Figure BDA0001331622530001155
唑烷-2-酮(i78)
Figure BDA0001331622530001152
在乙腈(7mL)中将中间体i77(530mg,876μmol,1.0eq.)、吗啉(80.0μL,915μmol,1.0eq.) 和N,N-二异丙基乙基胺(200μL,1.15mmol,1.3eq.)混合，并在85℃下加热得到的混合物一晚。然后，使混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。经过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯 1:0→85:15)上通过柱色谱纯化得到期望的产物i78，为无色固体(12％产率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.70(s，1H),7.59-7.55(m,2H),7.46-7.31(m,6H),7.22-7.16(m,2H),4.82(quint，3JH,H＝6.2Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.09(dd,2JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.1Hz,1H),3.88(dd,2JH,H＝11 Hz,3JH,H＝1.3Hz,1H),3.69-3.33(m,8H),1.74(d,3JH,H＝6.6Hz,3H),1.01(s，9H)。
方法32:(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)
Figure BDA0001331622530001153
向吡啶(61.5mL,760.5mmol,1.2eq)在二氯甲烷(500mL)中的冷却(-70℃)的溶液添加乙基乙烯基醚(60mL,626.5mmol,1eq)，然后添加二氟乙酸酐(88.5mL,760.5mmol,1.2eq) 在二氯甲烷(75mL)中的溶液。然后，一夜内缓慢温热混合物至室温。将混合物转移至分液漏斗并利用水(6x800mL)清洗有机层，直到水层变为中性。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下移除溶剂，得到期望的产物i83，为橙色油(76.7g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ7.92(d,3JH,H＝12.5Hz,1H),6.34(t，2JH,F＝53.6Hz,1H),5.87(d,3JH,H＝12.5Hz,1H),4.14(q，3JH,H＝7,1Hz,2H),1.28(t，3JH,H＝7,1Hz,3H)；19F{1H}NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-127.39(s， 2F)。
方法33:(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羟基-戊-4-烯腈(i84)
Figure BDA0001331622530001161
向正丁基锂2.5M(102.9mL,256.7mmol,1eq)在四氢呋喃(435mL)中的冷却(-70℃)的溶液添加乙腈(13.4mL,256.7mmol,1eq)。形成白色悬浮液并在-70℃下搅拌1小时30分。将(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)(38.5g,256.7mmol,1eq)在四氢呋喃(65mL)中的溶液添加至白色悬浮液(混合物变为橙色溶液)。在-70℃下搅拌混合物1小时并缓慢温热至室温。添加水(400mL)。然后添加乙酸乙酯(600mL)。分离层并利用乙酸乙酯(3×600mL) 萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层并在减压下蒸发溶剂。使用环己烷/乙酸乙酯(3:1) 作为洗脱液，在硅胶的短垫(short pad)过滤，得到期望的产物i84，为深橙色油(43.4g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.66(d,3JH,H＝12.8Hz,1H),6.20(s，1H),5.79(t，2JH,F＝55.8Hz, 1H),4.75(d,3JH,H＝12.8Hz,1H),3.74(q，3JH,H＝7.0Hz,2H),2.88(d,3JH,H＝16.8Hz,1H),2.81(d, 3JH,H＝16.8Hz,1H),1.21(t，3JH,H＝7.0Hz,1H)；19F{1H}NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-129.32(d, 2JF,F＝311.2Hz,1F)，-130.05(d,2JF,F＝311.2Hz,1F)。
方法34:4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure BDA0001331622530001162
向(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羟基-戊-4-烯腈(i84)(8.1g,42.4mmol,1eq)在乙酸(80 mL)中的溶液添加盐酸O-甲基羟胺(Fluorochem，产品编号078603)(10.6g,127.2mmol, 3eq)。在50℃下搅拌混合物7小时。然后将反应混合物冷却至室温，并添加乙酸(33％)中氢溴酸(14.2mL,84.8mmol,2eq)。在90℃下搅拌反应混合物一夜。将反应混合物脱气并置于氮气下。利用具有冰的水浴将反应混合物维持在室温，同时逐份添加锌粉(8.12g,127.2 mmol,3eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在硅藻土的短垫上过滤混合物，并利用乙酸乙酯清洗饼。然后，在减压下移除溶大部分溶剂。添加60mL的氢氧化铵水溶液(28％)。利用二氯甲烷(3x150mL)萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层。从作为反溶剂的二氯甲烷和庚烷重结晶化合物i65(在旋转(rotavap)下溶剂交换)。通过过滤收集化合物i65，为亮黄色固体(5.12g,84％)。
制备本发明的化合物
实施例1:4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(1)
Figure BDA0001331622530001171
根据通用步骤1，由原材料i2和i68以73％产率获得化合物1，为无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ9.02(s，1H),7.65(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s，1H),4.85(brs,2H),3.89-3.79(m, 8H),3.77-3.72(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.9(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝393.9 ([M+H]+)。
实施例2:4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(2)
Figure BDA0001331622530001172
根据通用步骤2，由原材料i2和i71以74％产率获得化合物2，为无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ9.20(s，1H),7.62(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.97(brs,2H),3.91-3.68(m,16H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.5(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝395.2([M+H]+)。
实施例3:5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3)
Figure BDA0001331622530001181
根据通用步骤1，由原材料i1和i68以75％产率获得化合物3，为无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ9.04(s，1H),7.71(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s，1H),4.89(brs,2H),4.71-4.64(m, 4H),3.79-3.76(m,4H),3.67-3.62(m,4H),2.09-1.98(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3): δ-115.4-(-117.3)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.3([M+H]+)。
实施例4:5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪- 2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4)
Figure BDA0001331622530001182
根据通用步骤1，由原材料i12和i68以57％产率获得化合物4，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s，1H),7.68(m,1H),6.83(s，1H),4.94(brs,2H),4.70-4.65(m,2H),3.93-3.57(m,12H),2.14-1.92(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.0-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
实施例5:5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪- 2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(5)
Figure BDA0001331622530001183
根据通用步骤2，由原材料i71和i12以50％产率获得化合物5，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(s，1H),7.65(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.66(brs,2H),4.68(m,2H),3.90-3.61(m,12H),2.13-1.92(4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.4-(-121.5)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.9([M+H]+)。
实施例6:5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡 啶-2-胺(6)
Figure BDA0001331622530001191
根据通用步骤1，由原材料i3和i68以79％产率获得化合物6，为无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.87(s，1H),7.70(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.86(s，1H),5.48(brs,2H),4.73-4.72(m, 2H),4.41-4.38(m,2H),3.98(dd,JH,H＝11.6，3.8Hz,2H),3.78(d,JH,H＝12Hz,2H),3.67(dd, JH,H＝12，3.2Hz,2H),3.52(td,JH,H＝12，3.0Hz,2H),3.27(td,JH,H＝13，3.8Hz,2H),1.33(d, 3JH,H＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.4-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI): m/z＝421.9([M+H]+)。
实施例7:5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(7)
Figure BDA0001331622530001192
根据通用步骤2，由原材料i71和i3以52％产率获得化合物7，为无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ9.24(s，1H),7.66(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.77(brs,2H),4.73(brs,2H),4.45-4.32(m, 2H),3.98(dd,JH,H＝12，3.6Hz,2H),3.78(d,JH,H＝12Hz,2H),3.67(dd,JH,H＝11，2.8Hz,2H), 3.52(td,JH,H＝12，2.8Hz,2H),3.27(td,JH,H＝13，3.2Hz,2H),1.33(d,3JH,H＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-120.5-(-122.7)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝423.3([M+H]+)。
实施例8:(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)吡啶-2-胺(8)
Figure BDA0001331622530001193
根据通用步骤1，由原材料i13和i68以47％产率获得化合物8，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s，1H),7.70(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s，1H),4.78(brs,2H), 4.75(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84-3-366(m,10H),3.55-3.50(m,1H),3.30-3.25(m,1H),1.33(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.1-(-115.9)(m, 2F)；MS(MALDI):m/z＝408.9([M+H]+)。
实施例9:(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基)嘧啶-2-胺(9)
Figure BDA0001331622530001201
根据通用步骤2，由原材料i71和i13以60％产率获得化合物9，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s，1H),7.66(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.67(brs,2H),4.74(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.90-3.72(m,9H),3.68-3.36(m,1H),3.56-3.49(m,1H), 3.32-3.25(m,1H),1.33(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.3-(-121.6)(m, 2F)；MS(MALDI):m/z＝409.4([M+H]+)。
实施例10:5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉 代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(10)
Figure BDA0001331622530001202
根据通用步骤1，由原材料i18和i68以42％产率获得化合物10，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s，1H),7.69(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s，1H),4.85(brs,2H),4.71-4.65(m,3H),4.42-4.39(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.76(m,3H),3.70-3.65(m,3H), 3.56-3.53(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.10-1.99(m,4H),1.33(m,3H)；19F NMR(376MHz, CDCl3):δ-115.9-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝434.2([M+H]+)。
实施例11:5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉 代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(11)
Figure BDA0001331622530001203
根据通用步骤2，由原材料i71和i18以46％产率获得化合物11，无色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ9.25(s，1H),7.68(t，2JH,F＝55Hz,1H),5.81(brs,2H),4.71-4.65(m,3H), 4.42-4.38(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.81-3.60(m,6H),3.55-3.50(m,1H),3.31-3.24(m,1H), 2.11-2.00(m,4H),1.37-1.28(m,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.5-(-121.7)(m,2F)； MS(MALDI):m/z＝434.6([M+H]+)。
实施例12:4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶- 2-胺(12)
Figure BDA0001331622530001211
根据通用步骤1，由原材料i68和i14以86％产率获得化合物12，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s，1H),7.74(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s，2H),6.75(s，1H),3.82-3.70(m,8H),3.69-3.60(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-115.4(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝393.8([M+H]+)。
实施例13:4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶- 2-胺(13)
Figure BDA0001331622530001212
根据通用步骤2，由原材料i71和i14以55％产率获得化合物13，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.23(s，1H),7.64(t，2JH,F＝55Hz,1H),5.60(brs,2H),3.83-3.75(m,12H),2.94-2.88(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-111.4(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝395.1([M+H]+)。
实施例14:(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)吡啶-2-胺(14)
Figure BDA0001331622530001213
根据通用步骤1，由原材料i21和i68以47％产率获得化合物14，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s，1H),7.67(t，2JH,F＝56Hz,1H),6.84(s，1H),4.90(brs,2H),4.74(s，1H),4.40(d,JH,H＝16Hz,1H),3.98(dd,JH,H＝4.0Hz,12Hz,1H),3.91(m,4H),3.78(d, JH,H＝12Hz,1H),3.68(dd,JH,H＝4.0，12Hz,1H),3.56(t，JH,H＝4.0Hz,1H),3.26(dt,JH,H＝4.0， 12Hz,1H),2.99(t，JH,H＝4.0Hz,4H),1.32(d,JH,H＝8.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3): δ-115.9(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝407.2([M+H]+)。
实施例15:(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2-基)嘧啶-2-胺(15)
Figure BDA0001331622530001221
根据通用步骤2，由原材料i71和i21以30％产率获得化合物15，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s，1H),7.66(t，2JH,F＝56Hz,1H),5.69(brs,2H),4.74(s，1H),4.40(d,JH,H＝16Hz,1H),4.38(dd,JH,H＝4.0，12Hz,1H),3.83(m,4H),3.78(d,JH,H＝12Hz,1H), 3.68(dd,JH,H＝4.0，12Hz,1H),3.54(dt,JH,H＝4.0，12Hz,1H),3.28(dt,JH,H＝4.0，12Hz,1H), 2.92(t，JH,H＝8.0Hz,4H),1.33(t，JH,H＝8.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.4(s， 2F)；MS(MALDI):m/z＝408.7([M+H]+)。
实施例16:4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(16)
Figure BDA0001331622530001222
根据通用步骤1，由原材料i22和i68以73％产率获得化合物16，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s，1H),7.30(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.85(s，1H),6.04(s，1H),4.73(brs,2H),3.81-3.72(m,12H),3.65-3.59(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.1(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝394.3([M+H]+)。
实施例17:4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺(17)
Figure BDA0001331622530001223
根据通用步骤2，由原材料i71和i22以7％产率获得化合物17，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s，1H),7.11(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.02(s，1H),5.46(brs,2H),3.80-3.74(m,12H),3.64-3.60(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.5(s，2F)； MS(MALDI):m/z＝394.3([M+H]+)。
实施例18:4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(18)
Figure BDA0001331622530001231
根据通用步骤1，由原材料i23和i68以89％产率获得化合物18，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(s，1H),7.61(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s，1H),5.50(s，1H),4.74(brs,2H),3.82-3.78(m,8H),3.61-3.57(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.4(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝393.3([M+H]+)。
实施例19:4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺(19)
Figure BDA0001331622530001232
根据通用步骤2，由原材料i71和i23以7％产率获得化合物19，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.16(s，1H),7.58(t，2JH,F＝55Hz,1H),5.75(brs,2H),5.50(s，1H),3.82-3.79(m,8H),3.61-3.58(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-121.1(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝395.3([M+H]+)。
实施例20:4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶- 2-胺(20)
Figure BDA0001331622530001233
根据通用步骤1，由原材料i15和i68以77％产率获得化合物20，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s，1H),7.65(t，J＝55Hz,1H),6.84(s，1H),4.83(brs,2H),4.23-4.07(m,4H),3.90-3.79(m,4H),3.79-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H)；19F NMR(376MHz, CDCl3):δ-116.0(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝410.3([M+H]+)。
实施例21:4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶- 2-胺(21)
Figure BDA0001331622530001241
根据通用步骤2，由原材料i71和i15以70％产率获得化合物21，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s，1H),7.60(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.90(brs,2H),4.22-4.06(m,4H),3.91-3.78(m,4H),3.78-3.71(m,4H),2.71-2.62(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3): δ-120.5-(-121.5)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝411.2([M+H]+)。
实施例22:5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双 环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(22)
Figure BDA0001331622530001242
根据通用步骤1，由原材料i24和i68以61％产率获得化合物22，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.34(s，1H),7.55(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.76(s，1H),6.60(brs,2H), 6.36(s，1H),4.64-4.47(m,4H),3.67-3.49(m,4H),3.56-3.49(m,4H),1.98-1.79(m,8H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-115.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝445.3([M+H]+)。
实施例23:5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)- 4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(23)
Figure BDA0001331622530001243
根据通用步骤1，由原材料i29和i68以54％产率获得化合物23，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ30(s，1H),7.30(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(s，1H),6.04(s，1H),4.85(brs, 2H),4.62(brs,2H),3.82-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,6H),2.09-2.00(m,2H),2.00-1.91(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.2-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝419.0([M+H]+)。
实施例24:2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉 代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺(24)
Figure BDA0001331622530001251
根据通用步骤2，由原材料i29和i71以72％产率获得化合物24，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.71(s，1H),7.35(s，2H),7.32(t，2JH,F＝54Hz,1H),6.45(s，1H),4.54(brs,2H),3.71-3.50(m,12H),1.95-1.78(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-119.2(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
实施例25:5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺 (25)
Figure BDA0001331622530001252
根据通用步骤1，由原材料i25和i68以57％产率获得化合物25，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.31(s，1H),7.52(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.76(s，1H),6.59(brs,2H), 6.30(s，1H),4.60-4.50(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.12-4.04(m,1H), 3.94-3.83(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.14-3.02(m,2H), 1.18(t，3JH,H＝7.2Hz,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-113.7-(-115.9)(m,2F)； MS(MALDI):m/z＝421.1([M+H]+)。
实施例26:4′-(二氟甲基)-2，6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4，5′-联嘧啶]-2′-胺 (26)
根据通用步骤2，由原材料i25和i71以56％产率获得化合物26，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s，1H),7.14(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.98(s，1H),5.48(brs,2H),4.71-4.62(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.08-3.92(m,3H),3.83-3.65(m,4H),3.61-3.49(m,2H), 3.25(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.6Hz,2H),1.33-1.27(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.5(s，1F)，119.7(m,1F)；MS(MALDI):m/z＝423.0([M+H]+)。
实施例27:(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶- 2-胺(27)
Figure BDA0001331622530001261
根据通用步骤1，由原材料i30和i68以74％产率获得化合物27，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s，1H),7.30(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.85(s，1H),6.02(s，1H),4.75(brs,2H),4.35-4.25(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.83-3.69(m,10H),3.58(dt,2JH,H＝12Hz, 3JH,H＝3.2Hz,1H),3.25(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.8Hz,1H),1.31(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.9-(-115.0)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝407.1([M+H]+)。
实施例28:(S)-4′-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]- 2′-胺(28)
Figure BDA0001331622530001262
根据通用步骤2，由原材料i30和i71以53％产率获得化合物28，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s，1H),7.13(t，2JH,F＝54Hz,1H),6.01(s，1H),5.47(brs,2H),4.71-4.63(m,1H),4.31(dd,2JH,H＝14Hz,3JH,H＝2.4Hz,1H),3.97(dd,2JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.4Hz, 1H),3.79(t，3JH,H＝4.6Hz,4H),3.72-3.66(m,2H),3.65-3.58(m,3H),3.58-3.50(m,2H), 3.30-3.21(m,1H),1.30(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-119.7(brs,2F)； MS(MALDI):m/z＝408.9([M+H]+)。
实施例29:5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺29
Figure BDA0001331622530001263
根据通用步骤1，由原材料i68和i81以89％产率获得化合物29，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s，1H),7.69(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(s，1H),4.85(brs,2H),4.50-4.24(m,8H),3.28-3.12(m,4H),1.94(brs,4H),1.86-1.71(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.1-(-117.2)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝446.3([M+H]+)。
实施例30:5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺30
Figure BDA0001331622530001271
根据通用步骤1，由原材料i68和i80以63％产率获得化合物30，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s，1H),7.71(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),3.81-3.56(m,12H),1.14(s，12H)；MS(MALDI):m/z＝451.2([M+H]+)。
实施例31:(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶- 2-胺(31)
Figure BDA0001331622530001272
根据通用步骤1，由原材料i28和i68以58％产率获得化合物31，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.31(s，1H),7.52(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.74(s，1H),6.59(brs,2H), 6.35(s，1H),4.59-4.51(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.72-3.50(m,10H), 3.44-3.35(m,1H),3.14-3.03(m,1H),1.16(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-113.7-(-115.3)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝407.1([M+H]+)。
实施例32:(S)-4′-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]- 2′-胺(32)
Figure BDA0001331622530001273
根据通用步骤2，由原材料i28和i71以63％产率获得化合物32，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s，1H),7.13(t，2JH,F＝54Hz,1H),5.99(s，1H),5.46(brs,2H),4.34-4.25(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.82-3.68(m,10H),3.58(dt,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H), 3.26(dt,2JH,H＝13Hz,3JH,H＝3.7Hz,1H),1.31(d,3JH,H＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz, (CD3)2SO):δ-119.5(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝408.7([M+H]+)。
实施例33:4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺33
Figure BDA0001331622530001281
根据通用步骤1，由原材料i68和i82以71％产率获得化合物33，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.74(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H),4.71-4.62(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.31-4.09(m,1H),3.90(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m, 3H),3.38(m,1H),3.13(m,1H),2.55(m,2H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),1.19(d,3JH,H＝6.9Hz, 6H)；MS(MALDI):m/z＝436.1([M+H]+)。
实施例34:5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶 -2-胺34
Figure BDA0001331622530001282
根据通用步骤1，由原材料i68和i79以75％产率获得化合物34，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s，1H),7.71(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H),4.64-4.46(m,4H),3.60-3.48(m,4H),2.63(m,4H),1.14(m,12H)；MS(MALDI): m/z＝450.0([M+H]+)。
实施例35:4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基]吗啉-3-酮(35)
Figure BDA0001331622530001283
根据通用步骤1，由原材料i31和i68以10％产率获得化合物35，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(s，1H),7.96(t，2JH,F＝56Hz,1H),6.86(s，1H),4.98(brs,2H),4.35(s，2H),4.07-4.00(m,4H),3.95(brs,2H),3.90(brs,2H),3.78(brs,4H)；19F NMR(376MHz, CDCl3):δ-117.4(s，2F)。
实施例36:4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2- 基]吗啉-3-酮(36)
Figure BDA0001331622530001291
根据通用步骤2，由原材料i31和i71以6％产率获得化合物36，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ9.22(s，1H),8.10(t，2JH,F＝56Hz,1H),7.97(brs,2H),4.28(s，2H),3.98(s，4H),3.90(brs,2H),3.81(brs,2H),3.70(brs,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-121.1(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝408.7([M+H]+)。
实施例37:5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(37)
Figure BDA0001331622530001292
根据通用步骤1，由原材料i7和i68以39％产率获得化合物37，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.85(s，1H),7.68(t，3JH,F＝55Hz,1H),6.87(brs,2H),6.74(s，1H),4.51(brs,2H),4.45(brs,2H),4.07-3.93(m,8H),3.79-3.67(m,8H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.8(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝478.1([M+H]+)。
实施例38:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(38)
Figure BDA0001331622530001293
根据通用步骤1，由原材料i35和i68以67％产率获得化合物38，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.73(t，3JH,F＝55Hz,1H),6.87(brs,2H),6.75(s，1H), 4.70-4.54(m,2H),4.53-4.43(m,2H),4.05-3.97(m,4H),3.79-3.67(m,4H),3.63-3.55(m, 4H)2.00-1.83(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.8(s，1F)，-115.9(s，1F)； MS(MALDI):m/z＝462.1([M+H]+)。
实施例39:5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基) 吡啶-2-胺(39)
Figure BDA0001331622530001301
根据通用步骤1，由原材料i4和i68以28％产率获得化合物39，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.78(s，1H),7.70(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.82(brs,2H),6.77(s， 1H),3.87-3.75(m,8H),3.45(brs,4H),1.49(s，12H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-114.9-(-115.1)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.1([M+H]+)。
实施例40:5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(40)
Figure BDA0001331622530001302
根据通用步骤1，由原材料i6和i68以42％产率获得化合物40，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s，1H),7.82(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.77(s， 1H),4.59-4.43(m,4H),3.82-3.73(m,4H),3.60-3.51(m,4H),1.29(d,2JH,H＝6.9Hz,12H)；19FNMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-115.0)(m,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.2([M+H]+)。
实施例41:5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(41)
Figure BDA0001331622530001311
根据通用步骤1，由原材料i5和i68以98％产率获得化合物41，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s，1H),7.70(t，2JH,F＝52.0Hz,1H),6.84(s，1H),4.88(brs,2H),4.77-4.72(m,2H),4.41(d,2JH,H＝12.0Hz,2H),3.98(dd,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),3.78(d, 2JH,H＝12.0Hz,2H),3.68(dd,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),3.53(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0 Hz,2H),3.28(dt,2JH,H＝12.0Hz,3JH,H＝4.0Hz,2H),1.33(d,2JH,H＝8.0Hz,6H)；19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-115.9(s，1F)，-116.0(s，1F)；MS(MALDI):m/z＝421.7([M+H]+)。
实施例42:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪- 2-基]吡啶-2-胺(42)
Figure BDA0001331622530001312
根据通用步骤1，由原材料i16和i68以35％产率获得化合物42，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s，1H),7.73(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H), 3.85-3.76(m,4H),3.76-3.63(m,8H),3.45(brs,2H),1.49(s，6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-115.0/-116.3(s，2F)；MS(MALDI):m/z＝423.2([M+H]+)。
实施例43:5-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(43)
Figure BDA0001331622530001313
根据通用步骤1，由原材料i33和i68以43％产率获得化合物43，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ9.01(s，2H),7.81(t，2JH,F＝55Hz,2H),7.00(brs,4H),6.82(s，2H), 4.78-4.66(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.81-3.72(m,1H),3.65-3.58(m,1H), 3.52-3.42(m,1H),3.38-3.23(m,1H)1.30(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-114.3-(-117.2)(m,4F)；MS(MALDI):m/z＝465.1([M+H]+)。
实施例44:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(44)
Figure BDA0001331622530001321
根据通用步骤1，由原材料i37和i68以75％产率获得化合物44，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.89(s，1H),7.79(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H), 4.65(brs,1H),4.50(brs,2H),4.37-4.25(m,1H),3.93(dd,3JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H), 3.79-3.67(m,3H),3.59-3.51(m,3H),3.45-3.36(m,1H),3.22-3.11(m,1H),1.30(d,3JH,H＝6.7Hz, 6H),1.24(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI): m/z＝436.1([M+H]+)。
实施例45:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(45)
Figure BDA0001331622530001322
根据通用步骤1，由原材料i38和i68以71％产率获得化合物45，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s，1H),7.74(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H), 4.58(brs,1H),4.31-4.19(m,1H),3.93(dd,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝3.9Hz,1H),3.84-3.81(m,4H), 3.76-3.69(m,1H),3.58(dd,2JH,H＝11Hz,3JH,H＝3.2Hz,1H),3.46-3.38(m,3H),3.23-3.13(m,1H), 1.50(brs,6H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.8-(-115.5)(m, 2F)；MS(MALDI):m/z＝436.0([M+H]+)。
实施例46:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3- 甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(46)
Figure BDA0001331622530001331
根据通用步骤1，由原材料i39和i68以67％产率获得化合物46，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.77(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),4.67(brs,2H),4.44-4.24(m,2H),3.96-3.83(m,3H),3.75-3.63(m,2H),3.60-3.36(m,5H), 3.31(s，3H),3.21-3.04(m,2H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝452.3([M+H]+)。
实施例47:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6- [(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(47)
Figure BDA0001331622530001332
根据通用步骤1，由原材料i36和i68以85％产率获得化合物47，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s，1H),7.72(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.75(s，1H),4.64(brs,1H),4.53-4.42(m,2H),4.37-4.25(m,1H),4.05-3.96(m,4H),3.92-3.84(m,1H), 3.77-3.66(m,5H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.22-3.10(m,1H),1.23(d,3JH,H＝6.7Hz, 3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-114.9-(-117.1)(m,2F)；MS(MALDI): m/z＝450.0([M+H]+)。
实施例48:(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5- 三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530001334
唑烷-2-酮(48)
Figure BDA0001331622530001333
在氮气氛下将N-叔丁氧基羰基-N-(5-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶 -2-基)氨基甲酸叔丁酯(i74，350mg,643μmol,1.0eq.)、(4S,5R)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧)甲基)-5-甲基
Figure BDA0001331622530001335
唑烷-2-酮(i73，174mg,709μmol,1.1eq.)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(22.3mg,38.5μmol,0.06eq.)、碳酸铯(419mg,1.29mmol,2.0eq.)和乙酸钯(II)(5.80mg, 25.8μmol,0.04eq.)在1,4-二
Figure BDA0001331622530001342
烷(5mL)中混合，并在95℃下加热2小时。此后，使反应混合物冷却至室温，添加去离子H2O，并分离水层并利用乙酸乙酯(3x)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。
将上面的残渣溶于四氢呋喃(5mL)中并添加HCl水溶液(3M，2.00mL,6.00mmol,14eq.)。在60℃下加热得到的混合物一夜。然后添加饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离水层并利用乙酸乙酯(3x)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。在硅胶(100％乙酸乙酯)上通过柱色谱纯化，得到产物48，为无色固体(55％产率)。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ9.23(s，1H),8.23(t，2JH,F＝54Hz,1H),7.81-7.53(m,2H), 4.99(t，2JH,F＝5.2Hz,1H),4.82(q，2JH,F＝6.5Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.03-3.97(m,1H), 3.95-3.60(m,9H),1.50(d,2JH,F＝6.5Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-121.3(s，1F)， -121.4(s，1F)；MS(MALDI):m/z＝439.1([M+H]+)。
实施例49:(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4- 基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure BDA0001331622530001343
唑烷-2-酮(49)
Figure BDA0001331622530001341
在氮气氛下，在1,4-二
Figure BDA0001331622530001344
烷(2mL)中混合N-[5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(i71，44.0mg,104μmol,1.0eq.)、双(频哪醇合)二硼(27.0g,106μmol, 1.0eq.)、KOAc(31.0mg,316μmol,3.0eq.)和[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(7.70mg, 10.5μmol,0.10eq.)，并在95℃下加热55分钟。
此后，使上面的反应混合物冷却至室温。然后，添加化合物i78(64.0mg,105μmol,1.0 eq.)、三代磷酸钾(44.0mg,207μmol,2.0eq.)、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]-钯(II)(Sigma-Aldrich，产品编号741825，8.20mg,10.4μmol,0.10 eq.)、1,4-二
Figure BDA0001331622530001345
烷(2mL)和去离子H2O(0.5mL)，并在95℃下将得到的黑色混合物置于预热的油浴中持续16小时。此后，添加饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。分离水层并利用二氯甲烷(3x)萃取。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯1:0→1:1)上通过柱色谱纯化该中间体，以得到无色半固体。
然后将上面获得的半固体溶于四氢呋喃(2mL)并添加HCl在二
Figure BDA0001331622530001346
烷(1M，100μL,100μmol,1.0eq)中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物一夜。此后，蒸发溶剂并真空干燥残渣。
然后将上面的盐溶于四氢呋喃(2mL)并添加四丁基氟化铵水合物在四氢呋喃(1M，100μL,100μmol,1.0eq.)中的溶液。在室温下使反应混合物搅拌2天。此后，添加饱和的碳酸氢钠水溶液，并利用乙酸乙酯(3x)萃取产物。利用饱和的NH4Cl水溶液(3x)清洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体。利用二乙基醚(5x) 研制该固体并真空干燥。分离期望的产物49，为无色固体(5.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(s，1H),7.69(s，1H),7.15(t，2JH,F＝54Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.17(dd,2JH,H＝12Hz,3JH,H＝4.1Hz,1H),3.78(dd,2JH,H＝12 Hz,3JH,H＝1.5Hz,1H),3.72-3.61(m,8H),1.61(d,3JH,H＝6.6Hz,3H)；19F NMR(376MHz, CD3OD):δ-121.4(s，1F)，-121.5(s，1F)；MS(MALDI):m/z＝438.4([M+H]+)。
实施例50:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双 环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(50)
Figure BDA0001331622530001351
根据通用步骤1，由原材料i40和i68以52％产率获得化合物50，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s，1H),7.82(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.87(brs,2H),6.76(s，1H),4.55-4.51(m,1H),4.34-4.14(m,3H),4.12-4.25(m,2H),3.92-3.80(m,1H),3.76-3.68(m, 3H),3.55-3.51(m,1H),3.38(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.68(m,1H),1.78(m,1H),1.20(d, 3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI): m/z＝420.6([M+H]+)。
实施例51:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(51)
Figure BDA0001331622530001352
根据通用步骤1，由原材料i41和i68以36％产率获得化合物51，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.99(s，1H),7.89(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.77(s，1H),4.69(m,3H),4.37(m,1H),3.91-3.85(m,3H),3.75-3.53(m,4H),3.42-3.35(m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.12-3.08(m,1H),1.85(m,1H),1.24(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-116.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.6([M+H]+)。
实施例52:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂- 5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(52)
Figure BDA0001331622530001361
根据通用步骤1，由原材料i42和i68以44％产率获得化合物52，为无色固体(1:1旋转异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.89(m,1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),5.02-4.97(m,1H),4.68-4.66(m,2H),4.31(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.57-3.44(m,4H),3.22(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.2([M+H]+)。
实施例53:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂- 5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(53)
Figure BDA0001331622530001362
根据通用步骤1，由原材料i43和i68以53％产率获得化合物53，为无色固体(1:1旋转异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(m,1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),5.02-4.96(m,1H),4.68-4.62(m,2H),3.90(m,1H),3.80(m,1H),3.70(m,2H), 3.57(m,2H),3.45(m,3H),3.20(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝420.2([M+H]+)。
实施例54:5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(54)
Figure BDA0001331622530001363
根据通用步骤1，由原材料i8和i68以61％产率获得化合物54，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.77(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s， 1H),4.47(m,4H),3.89-3.81(m,4H),3.51-3.34(m,4H),3.12(m,2H),1.71(m,4H),0.86(m,6H)。19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.3([M+H]+)。
实施例55:5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4- (二氟甲基)吡啶-2-胺(55)
Figure BDA0001331622530001371
根据通用步骤1，由原材料i9和i68以59％产率获得化合物55，为无色固体。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.74(s，1H),7.65(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.81(brs,2H),6.75(s， 1H),3.68(m,8H),3.49(m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.25-2.16(m,4H),1.72-1.66(m,4H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝474.3([M+H]+)。
实施例56:5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲 基)吡啶-2-胺(56)
Figure BDA0001331622530001372
根据通用步骤1，由原材料i10和i68以59％产率获得化合物56，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.76(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.82(brs,2H),6.76(s，1H),4.50(m,2H),4.29(m,2H),4.02-3.84(m,4H),3.40(m,4H),3.08(m,2H),2.34(m,2H),1.02(m,6H),0.77(m,6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI): m/z＝478.4([M+H]+)。
实施例57:4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉- 4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺(57)
Figure BDA0001331622530001373
根据通用步骤1，由原材料i44和i68以45％产率获得化合物57，为无色固体(1:1旋转异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(m,1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),4.71-4.35(m,4H),3.92(m,1H),3.72(m,1H),3.56(m,1H),3.42(m,1H),3.23-3.18(m,4H),1.24(m,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-69，-115.0(brs,2F)； MS(MALDI):m/z＝435.1([M+H]+)。
实施例58:4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-N- (2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺(58)
Figure BDA0001331622530001381
根据通用步骤1，由原材料i45和i68以41％产率获得化合物58，为无色固体(1:1旋转异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(m,1H),8.07(m,1H),7.77(m, 1H),6.86(brs,2H),6.76(s，1H),4.65-4.77(m,1H),4.36-4.01(m,3H),3.83(m,1H),3.62(m,1H), 3.52(m,1H),3.35(m,1H),3.10(m,1H),1.18(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；MS(MALDI): m/z＝421.1([M+H]+)。
实施例59:4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-胺(59)
Figure BDA0001331622530001382
根据通用步骤1，由原材料i46和i68以32％产率获得化合物59，为无色固体(1:1旋转异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.89-8.84(m,1H),8.12-7.37(m,2H),6.81-6.75(m,3H),4.64(m,1H),4.30(m,1H),3.90(m,1H),3.72(m,1H),3.56(m,1H),3.39(m, 2H),3.14(m,2H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),1.04(m,1H),0.42(m,2H),0.22(m,2H)；19FNMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝393.0([M+H]+)。
实施例60:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧 基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(60)
Figure BDA0001331622530001391
根据通用步骤1，由原材料i47和i68以41％产率获得化合物60，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.96(s，1H),7.75(t，2JH,F＝55Hz,1H),7.07(brs,2H),6.80(s，1H),5.10-4.97(m,2H),4.78-4.54(m,1H),4.33(m,1H),3.91(m,1H),3.71(m,1H),3.57(m,1H), 3.41(m,1H),3.29(m,1H),1.27(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-69， -115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝422.3([M+H]+)。
实施例61:5-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2- 基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(61)
Figure BDA0001331622530001392
根据通用步骤1，由原材料i48和i68以60％产率获得化合物61，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.95(s，1H),7.89(t，2JH,F＝55Hz,1H),7.04(brs,2H),6.80(s，1H),6.37(m,1H),4.68-4.53(m,3H),4.25(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.55(m,1H),3.41(m,1H),3.25(m,1H),1.26(d,3JH,H＝6.9Hz,3H),19F NMR(376MHz,(CD3)2SO): δ-115.0(brs,2F)，-126；MS(MALDI):m/z＝404.1([M+H]+)。
实施例62:5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]-6- [(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(62)
Figure BDA0001331622530001393
根据通用步骤1，由原材料i49和i68以20％产率获得化合物62，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.90(s，1H),7.86(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.82(brs,2H),6.76(s，1H),4.67(m,1H),4.35(m,1H),3.93-3.43(m,14H),3.16(m,1H),2.99(m,2H),1.21(d,3JH,H＝6.9 Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝435.2([M+H]+)。
实施例63:5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure BDA0001331622530001404
并[2,3-c]吡咯-6- 基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(63)
Figure BDA0001331622530001401
根据通用步骤1，由原材料i50和i68以25％产率获得化合物63，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.92(s，1H),7.88(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),4.70(m,1H),4.36-4.26(m,3H),3.88(m,1H),3.79-3.53(m,12H),3.41(m,1H),3.09(m,1H), 1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝451.2([M+H]+)。
实施例64:4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(64)
Figure BDA0001331622530001402
根据通用步骤1，由原材料i51和i68以61％产率获得化合物64，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s，1H),7.74(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.85(brs,2H),6.77(s，1H),4.70(m,1H),4.32(m,1H),3.99(m,5H),3.72(m,1H),3.56(m,1H),3.41(m,1H),3.18(m,1H),2.01(m,4H),1.21(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-95.5，-115.0(brs, 2F)；MS(MALDI):m/z＝442.0([M+H]+)。
实施例65:4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺 [3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(65)
Figure BDA0001331622530001403
根据通用步骤1，由原材料i52和i68以49％产率获得化合物65，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s，1H),7.75(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H),4.65(m,1H),4.35(m,5H),3.87(m,1H),3.70(m,5H),3.57(m,1H),3.43(m,1H),3.16(m,1H),1.79(m,4H),1.20(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝449.3([M+H]+)。
实施例66:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲 基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(66)
Figure BDA0001331622530001411
根据通用步骤1，由原材料i55和i68以61％产率获得化合物66，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.77(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H), 4.46(m,2H),3.81-3.77(m,6H),3.55(m,2H),3.44(m,2H),1.49(s，6H),1.28(d,3JH,H＝6.9Hz, 6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.0(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝450.4([M+H]+)。
实施例67:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲 基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(67)
Figure BDA0001331622530001412
根据通用步骤1，由原材料i56和i68以37％产率获得化合物67，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.84(s，1H),7.89(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.85(brs,2H),6.76(s，1H),4.60(m,1H),4.31(m,1H),3.92(m,2H),3.83(m,4H),3.65(m,1H),3.51-3.41(m,5H),3.28(s，3H),3.12(m,1H),1.49(s，3H),1.48(s，3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs, 2F)；MS(MALDI):m/z＝466.4([M+H]+)。
实施例68:[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉- 4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇(68)
Figure BDA0001331622530001421
根据通用步骤1，由原材料i57和i68以58％产率获得化合物68，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s，1H),7.77(m,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H),4.91(m,1H),4.35(m,2H),4.05(m,1H),3.97-3.70(m,6H),3.54-3.38(m,5H),3.12(m,1H),1.49(s，3H), 1.48(s，3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.5(brs,2F)；MS(MALDI): m/z＝453.2([M+H]+)。
实施例69:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂 双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(69)
Figure BDA0001331622530001422
根据通用步骤1，由原材料i54和i68以57％产率获得化合物69，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s，1H),7.69(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.85(brs,2H),6.76(s，1H),4.47-4.37(m,2H),4.01(m,4H),3.80-3.71(m,8H),3.45(m,2H),1.48(s，6H)；19F NMR(376 MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝464.3([M+H]+)。
实施例70:5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪- 2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(70)
Figure BDA0001331622530001423
根据通用步骤1，由原材料i58和i68以12％产率获得化合物70，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.82(s，1H),7.72(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H), 3.82(m,4H),3.71(m,4H),3.44(m,2H),2.58(m,4H),1.64(m,1H),1.44(s，6H),0.45(m,2H), 0.36(m,2H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(brs,2F)；MS(MALDI): m/z＝460.4([M+H]+)。
实施例71:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基) 哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(71)
Figure BDA0001331622530001431
根据通用步骤1，由原材料i59和i68以42％产率获得化合物71，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):8.82(s，1H),7.73(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.83(brs,2H),6.76(s，1H),3.88-3.69(m,10H),3.47-3.44(m,4H),3.24(m,3H),2.52-2.45(m,4H),1.44(s，6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.4(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝478.4([M+H]+)。
实施例72:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(氧杂环丁-3-氧基)- 1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(72)
Figure BDA0001331622530001432
根据通用步骤1，由原材料i60和i68以41％产率获得化合物72，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.86(s，1H),7.73(t，2JH,F＝55Hz,1H),7.02(brs,2H),6.78(s，1H), 5.62(m,1H),4.90(m,2H),4.63(m,2H),3.85(m,4H),3.49(m,2H),3.13(s，6H)；19F NMR(376 MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝409.3([M+H]+)。
实施例73:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3- 基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(73)
Figure BDA0001331622530001433
根据通用步骤1，由原材料i61和i68以44％产率获得化合物73，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.76(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.99(brs,2H),6.78(s，1H), 5.48(m,1H),3.84-3.73(m,8H),3.49(m,2H),2.21(m,1H),2.05(m,1H),1.52(s，3H)。1.51(s， 3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝423.3([M+H]+)。
实施例74:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-四氢呋喃-3- 基]氧-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(74)
Figure BDA0001331622530001441
根据通用步骤1，由原材料i62和i68以37％产率获得化合物74，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.76(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.99(brs,2H),6.78(s，1H), 5.48(m,1H),3.84-3.73(m,8H),3.49(m,2H),2.21(m,1H),2.05(m,1H),1.52(s，3H),1.51(s， 3H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.6(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝423.3([M+H]+)。
实施例75:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-四氢吡喃-4-氧基-1, 3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(75)
Figure BDA0001331622530001442
根据通用步骤1，由原材料i63和i68以61％产率获得化合物75，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.87(s，1H),7.76(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.99(brs,2H),6.78(s，1H), 5.15(m,1H),3.82(m,6H),3.48(m,4H),2.07-2.00(m,2H),1.74(m,2H),1.51(s，6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.7(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝437.4([M+H]+)。
实施例76:4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻 嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(76)
Figure BDA0001331622530001443
根据通用步骤1，由原材料i64和i68以56％产率获得化合物76，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.83(s，1H),7.68(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.88(brs,2H),6.77(s，1H), 4.19(m,4H),3.83(m,4H),3.47(m,2H),3.22(m,4H),1.52(s，6H)；19F NMR(376MHz,(CD3)2SO):δ-115.3(brs,2F)；MS(MALDI):m/z＝470.2([M+H]+)。
实施例77:[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗 啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇(77)
Figure BDA0001331622530001451
根据通用步骤1，由原材料i53和i68以31％产率获得化合物77，为无色固体。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO):δ8.88(s，1H),7.78(t，2JH,F＝55Hz,1H),6.84(brs,2H),6.76(s，1H), 4.96(m,1H),4.73(m,1H),4.58-4.24(m,3H),4.05(m,1H),3.90(m,2H),3.72(m,2H),3.59(m, 1H),3.51-3.36(m,4H),3.23-3.02(m,2H),1.23(d,3JH,H＝6.9Hz,3H)；MS(MALDI):m/z＝438.3([M+H]+)。
细胞内蛋白质印迹
在96孔平板中以20,000个细胞/孔平板接种A2058细胞(Perkin Elmer，Cat.No.6005558) 并在24小时后用不同化合物处理1小时。对于每个化合物，在细胞上施加7个不同浓度(5 μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM和0.04μM)。在室温下利用4％低聚甲醛固定细胞30分钟，利用在PBS中的1％BSA清洗2次，在室温下利用在 PBS/1％BSA中的0.1％TritonX-100透化(permabilize)30分钟，并在室温下在 PBS/1％BSA/0.1％TritonX-100中利用5％山羊血清进行封闭。在4℃下利用具有结合有小鼠抗-α-微管蛋白(1:2000；用于归一化；Sigma，Cat.No.T9026)的兔抗-pPKB S473(1:500； Cell SignalingTechnology，Cat.No.4058)或具有结合有小鼠抗-α-微管蛋白(1:2000；用于归一化)的兔抗-pS6S235/S236(1:500；Cell Signalling Technology，Cat.No.4856)的原发抗体染色细胞一晚。用PBS/1％BSA/0.1％triton清洗3次5分钟之后，利用二次抗体山羊-抗-小鼠IRDye680(LICOR，Cat.No.926-68070)和山羊-抗-兔IRDye800(LICOR，926-32211)(每个在PBS/1％BSA/0.1％triton中稀释1:500)处理细胞1小时，同时在黑暗中震荡。利用 PBS/1％BSA/0.1％triton对细胞清洗3次5分钟并利用Odyssey红外扫描***使用700和 800nm通道进行平板扫描。向细胞添加0％抑制载体(0.2％DMSO)作为对照。在数据分析中为了校正背景染色，仅利用二次抗体处理孔。
对于数据分析，分别从通道700nm和800nm中的每个信号减去来自通道700nm和800nm的均值背景信号。将每个通道中的信号归一化至0％抑制，然后执行800nm与700nm 的信号比以获得归一化至α-微管蛋白的pPKB S473或pS6S235/S236的值。
通过分别绘制归一化的pPBK S473和pS6S235/S236信号对化合物浓度(以对数刻度) 的曲线，然后通过使用GraphPadTMPrism将具有可变斜率的S形剂量-响应曲线拟合至数据来确定每个化合物的IC50。
表1:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001461
表2:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001462
表3:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001463
Figure BDA0001331622530001471
表4:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001472
表5:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001473
表6:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001474
表7:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001481
表8:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001482
表9:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001483
表10:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001491
表11:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001492
表12:比较性生物活性
Figure BDA0001331622530001493
表13:细胞内蛋白质印迹的结果
Figure BDA0001331622530001501
Figure BDA0001331622530001511
。

Claims (19)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA0002456018560000011
其中
X1、X2和X3彼此独立地是N或CH；条件是X1、X2和X3中至少两个是N；
Y是N或CH；
R1和R2彼此独立地是
(i)式(II)的吗啉基
Figure FDA0002456018560000012
其中箭头指示式(I)中的键；和
其中R3和R4彼此独立地是H、被一个或两个OH任选取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN、或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4一起形成二价的残基–R5R6–，所述–R5R6–选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或下面的结构中任一个
Figure FDA0002456018560000013
其中箭头指示式(II)中的键；
(ii)包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子、被1至3个R9任选取代的饱和的5-至6-元杂环环Z；其中R9在每个存在处独立地是卤素、-OH、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、＝O、-NH2、NHCH3或N(CH3)2；或两个R9取代基一起形成二价的残基–R10R11–，所述–R10R11–选自被1至4个F任选取代的C1-C3亚烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；
条件是R1和R2中至少一个是式II的吗啉基；
和其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X1、X2和X3是N；和其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure FDA0002456018560000021
Figure FDA0002456018560000031
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述R1和所述R2彼此独立地选自以下：
Figure FDA0002456018560000032
Figure FDA0002456018560000041
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下：
Figure FDA0002456018560000042
Figure FDA0002456018560000051
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下：
Figure FDA0002456018560000052
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure FDA0002456018560000071
唑烷-2-酮；
(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure FDA0002456018560000072
唑烷-2-酮；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure FDA0002456018560000073
并[2,3-c]吡咯-6-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
3-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]
Figure FDA0002456018560000081
唑烷-2-酮；
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-6-((2R,4S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,6-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,7-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-二吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-4,6-二吗啉代-[2,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-硫代吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-吗啉代-[4,5′-联嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4'-(二氟甲基)-2,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基吗啉代)-2-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
5-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-[4,5'-联嘧啶]-2'-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure FDA0002456018560000101
唑烷-2-酮；
(4S,5R)-3-[6-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-嘧啶-4-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure FDA0002456018560000102
唑烷-2-酮；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-乙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-异丙基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4a,5,7,7a-六氢-[1,4]二
Figure FDA0002456018560000111
并[2,3-c]吡咯-6-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
[(3R)-4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-基]甲醇；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-吗啉代-6-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
3-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]
Figure FDA0002456018560000121
唑烷-2-酮；
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-6-((2R,4S)-7-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,6-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(6,7-二氟-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-双((S)-3-甲基吗啉代)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；和
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
和其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；
和其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自：
4-[4-[6-氨基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
4-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吗啉-3-酮；
5-[4,6-双(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
5-[4,6-双(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4,6-双[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(4S,5R)-3-[4-[2-氨基-4-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(羟甲基)-5-甲基-
Figure FDA0002456018560000131
唑烷-2-酮。
13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是式(II)的吗啉基。
14.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其中R1等同于R2。
15.根据权利要求13所述的式(I)的化合物，其中R1不等同于R2。
16.包括根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
17.根据权利要求1至15中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中由PI3K和/或mTOR和/或PIKK调制的疾病或病症的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的化合物的用途，其中所述哺乳动物是人。
19.根据权利要求17所述的化合物的用途，其中所述疾病或病症是过度增生性疾病。
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