KR20170058406A - 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명 대상은 일반적으로 CNS 질환, 질병, 및/또는 손상의 치료 및/또는 예방 화합물 및 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명 대상은 신경 보호제 및/또는 신경 재생제로서 포스포디에스테라아제 1(PDE1)의 억제제에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명 대상은 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험에 있는 개체에 관한 것이다.

Description

화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS}
관련 출원 참조
본 국체 출원은 먼저 출원된 미국 가출원인 2014년 9월 17일자 출원된 미국 가출원 US 62/051,735호 및 2014년 9월 18일자 출원된 US 62/052,283호를 우선권으로 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명 분야
본 발명 분야는 일반적으로 중추 신경계(CNS) 질환, 질병, 및/또는 손상의 치료 및/또는 예방 화합물 및 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명 분야는 신경 보호제 및/또는 신경 재생제로서 포스포디에스테라아제 1(PDE1)의 억제제에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명 분야는 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 개체에서 CNS 질환 또는 질병의 발병 예방에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제(PDE)는 이들 시클릭 뉴클레오티드를 그들의 각각의 5'모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해하여 세포 내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 하향 조절한다. 포스포디에스테라아제의 11개 패밀리가 동정되었으나, 패밀리 I의 PDE, Ca2+-칼모듈린에 의해 활성화되는 Ca2+/칼모듈린-의존성 포스포디에스테라아제(CaM-PDE)만이 칼슘 및 시클릭 뉴클레오티드(예컨대 cAMP 및 cGMP) 신호전달 경로를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 3가지 공지된 CaM-PDE 유전자, PDE1A, PDE1B, 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌에서 해마의 CA1 내지 CA3 층 및 소뇌에서는 더 높은 수준으로 발현되고 선조체에서는 더 낮은 수준으로 발현된다. PDE1A는 또한 폐 및 심장에서 발현된다. PDE1B는 주로 선조체, 치상회, 후삭 및 소뇌에서 발현되고, 그 발현은 도파민 신경지배 수준이 높은 뇌 영역과 상관관계가 있다. PDE1B는 주로 중추신경계에서 발현되지만, 심장에서도 검출되고, 호중구에 존재하며, 이 세포의 염증 반응에 관여하는 것으로 밝혀졌다. PDE1C는 후각 상피, 소뇌 과립 세포, 선조체, 심장 및 혈관 평활근에서 발현된다.
CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로 알려진 뇌 영역 내에서 신호 전달을 매개하는데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, NMDA-형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화는 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜, 칼모듈린-의존성 키나아제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린과 같은 작동인자의 활성화 및 CaM-PDE의 활성화를 일으키고, 결과적으로 cAMP 및 cGMP를 감소시킨다. 반면에, 도파민 D1 수용체 활성화는 아데닐산 고리화효소를 활성화하여, cAMP를 증가시킨다. 이 시클릭 뉴클레오티드는 차례로 단백질 키나아제 A(PKA; cAMP-의존성 단백질 키나아제)를 활성화한다. cGMP의 생성은 높은 세포 내 칼슘 수준에 의해 유도되는 산화질소 생성과 같은 여러 자극을 통해 인지 기능에 관련된 조직에서 일어나고, 추후 단백질 키나아제 G(PKG; cGMP-의존성 단백질 키나아제)를 활성화하는 것으로 알려져 있다. DARPP-32(도파민 및 cAMP-조절되는 인단백질) 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB)과 같은 PKG 및 PKA는 하류 신호 전달 경로 요소를 인산화한다. 이어서 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제함으로써 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 기질 단백질의 인산화 상태를 증가시켜 생리학적 반응을 유도한다. D1 수용체 신호전달은 정신분열증에서 파괴되어 질환에서 인지 장애의 원인이 된다. 인지 기능에서 cAMP 및 cGMP의 역할은 동물 연구에서 잘 확립되었다. 설치류에서의 연구는 또한 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통한 cAMP 및 cGMP 합성 유도가 일부 설치류에서 짝짓기 감수성과 연관된 척추전만 반응을 포함한 여러 가지 생리학적 반응과 연관된 프로게스테론 신호전달을 상승시킨다는 것을 시사하였다. 본원의 참고에 포함된 문헌(Mani, et al., Science (2000) 287: 1053)을 참조.
따라서, CaM-PDE는 기저핵(선조체)에서 도파민으로 조절되는 다른 세포 내 신호전달 경로에 영향을 줄 수 있는데, 이들 경로에는 산화질소, 노르아드레날린 작용제, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예컨대, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예컨대, A2A 수용체), 칸나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨펩티드(예컨대, ANP, BNP, CNP), DARPP-32, 및 엔돌핀 세포 내 신호전달 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
포스포디에스테라아제(PDE) 활성, 특히, 포스포디에스테라아제 1(PDE1) 활성은 뇌조직에서 운동 활동, 및 학습 및 기억의 조절인자로서 기능한다. PDE1은 바람직하게는 신경계에서 세포 내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료 표적이며, 이들 경로에는 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린 작용제, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예컨대, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예컨대, A2A 수용체), 칸나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨펩티드(예컨대, ANP, BNP, CNP), 엔돌핀 세포 내 신호전달 경로 및프로게스테론 신호전달 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP를 분해로부터 보호함으로써 도파민 D1 작용제의 효과를 강화하는 작용을 하고, 유사하게, D2 수용체 매개된 세포 내 칼슘 증가의 결과인 PDE1 활성 억제에 의해 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 억제한다. 세포 내 칼슘 수준의 만성적 상승은 수많은 질병, 특히 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 신경퇴행성 질환, 및 뇌졸중 및 심근경색을 일으키는 순환계 질병에서의 세포사와 연관된다. 따라서, PDE1 억제제는 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증, 및 인지 장애, 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지장애에 유용할 수 있다. PDE1 억제제는 또한 프로게스테론-신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환, 예를 들어 여성 성기능 장애에 유용하다.
또한, 신경발생은 동물 및 인간의 뇌에서의 필수적인 과정이며, 이것에 의해 새로운 신경 세포가 유기체의 수명을 통해 계속적으로 생성된다. 새로 형성된 세포는 중추 신경계의 기능적 세포로 분화하고 기존의 뇌내 신경 회로에 통합될 수 있다. 신경발생은 포유동물 뇌의 두 영역, 즉 측뇌실의 뇌실하대(SVZ) 및 해마의 치상회에서 성인기를 통해 지속되는 것으로 알려져 있다. 이들 영역에서, 다분화능 신경 전구 세포(NPC)가 계속적으로 나뉘어 새로운 기능적 뉴런 및 교세포를 생성한다. 예컨대, 부신적출술, 자발적 운동, 환경 강화, 해마 의존적 학습 및 항우울제와 같은 여러가지 요인들이 성인 해마 신경발생을 자극할 수 있는 것으로 나타났다. 부신 호르몬, 스트레스, 연령 및 약물 남용과 같은 다른 요인들은 신경발생에 부정적인 영향을 미친다.
신경발생의 중요성은 과언이 아니지만, 척수 손상 후 축삭의 재생 실패는 여전히 의학 및 신경과학이 당면하고 있는 최대의 도전 중 하나로 남아있다. 말초 신경계의 유수 축색과 달리, 중추 신경계의 유수 축색은 손상된 후 재생되지 않는다. 그러나, CNS 축색을 둘러싸는 수초에서 억제적 단백질을 동정하는 중요한 개발이 이루어졌다. 어떤 생활성 분자는 신경돌기 신장을 억제하여, CNS 신경 재생의 실패를 이끄는 것으로 보인다. 미엘린은 신경돌기 성장 과정을 억제하는 것으로 보이는 다수의 단백을 함유한다. 레티쿨론 패밀리의 일원인 NogoA는 신경돌기 신장 억제제로서 동정된 최초의 단백질이었다. 이것은 희소돌기아교세포 및 일부 뉴런에 의해 발현되고, 세포내에서도 세포 표면(특히 축색의 수초 상)에서도 발견될 수 있다. 축색 재생 억제에 기여할 수 있는 다른 단백질은 미엘린 결합 당단백질(MAG), 희소돌기아교세포-미엘린 당단백질(OMgp) 및 프로테오글리칸 버지칸을 포함한다.
따라서, CNS 환경이 손상 후 축삭 재생을 제한하는 것으로 보인다. 실제로, CNS 미엘린은 재생 실패에 기여하는 주요 인자로서 동정되었다. 수초 내에 존재하는 CNS 단백질이 축삭 성장 및 재생을 억제한다는 것을 보이는 증거가 존재한다.
축삭 재생의 억제를 해결하기 위한 여러가지 전략들이 제안되었다. 효과적인 전략은 세포 내 cAMP 수준을 상승시키는 것이었다. 이것은 말초부 병변 컨디셔닝, cAMP 유사체의 투여, 뉴트로핀에 의한 프라이밍 또는 포스포디에스테라아제 억제제 롤리프람(PDE4 억제제)에 의한 치료와 같은 여러가지 방식으로 달성될 수 있다. cAMP의 효과는 전사 의존적일 수 있고, CREB의 cAMP-매개 활성화는 아르기나아제 I 및 인터류킨-6과 같은 유전자의 상향조절 및 발현을 유도할 수 있다. 이들 유전자의 산물은, 다른 cAMP 조절된 유전자가 척수 손상의 치료에 유리한 추가의 제제를 생성할 수 있는 가능성을 증가시키는 축삭 재생을 촉진하는 것으로 생각된다. 그러나, IL-6의 발현을 증가시키는 것과 관련하여, 이 활성 메카니즘의 한 중요한 단점은 IL-6이 유해할 수 있는 전염증성 사이토카인이라는 것인데, 이것은 높은 수준의 IL-6이 실제로 척수 손상 후 일어나는 염증을 악화시키고, 이것은 이어서 세포사 증가를 증가시킬 수 있다는 것을 의미한다. 실제로, 이러한 우려를 뒷받침하는 요인은 IL-6 유전자 이식 마우스가 광범위한 아스트로글리오시스(astrogliosis), 신경퇴화 및 혈뇌 장벽의 붕괴를 갖는 것으로 관찰되었다는 것이다.
발명의 개요
본 발명은, 그 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체를 포함하는, 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) R1은 C1-4 알킬(예컨대, 메틸)이고;
(ii) R4는 H이고, R2 및 R3은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이며(예컨대, R2 및 R3는 모두 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3는 이소프로필임);
(iii) R5는 화학식 V의 피라졸로 부분에 있는 질소 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며
Figure pct00002
[식 중, X, Y 및 Z는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 H이며, R10은 할로겐(예컨대 클로로), 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜 또는 2-할로피리딜, (예컨대, 피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일 또는 6-플루오로피리드-2-일))임];
(iv) R6은 H, C1-4알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필), C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 아릴아미노(예컨대, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노) 또는 또는 티오C1-4알킬 (예컨대, 티오에틸)이고;
(v) n=0이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V)가 이하의 화학식 중 어느 것에 따른 화학식 V의 화합물이라고 고려한다:
1.1 R1이 메틸인, 화학식 V의 화합물;
1.2 R2 및 R3가 C1-4 알킬인, 화학식 V 또는 1.1의 화합물;
1.3 R2 및 R3가 모두 메틸인, 화학식 V 또는 1.1-1.2 중 어느 것의 화합물;
1.4 R10이 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 V 또는 1.1-1.3 중 어느 것의 화합물;
1.5 R10이 피리드-2-일인, 화학식 V 또는 1.1-1.4 중 어느 것의 화합물;
1.6 R10이 5-플루오로-피리드-2-일인, 화학식 V 또는 1.1-1.4 중 어느 것의 화합물;
1.7 R10이 6-플루오로-피리드-2-일인, 화학식 V 또는 1.1-1.4 중 어느 것의 화합물;
1.8 R6이 C1-4알킬인, 화학식 V 또는 1.1-1.7 중 어느 것의 화합물;
1.9 R6이 에틸인, 화학식 V 또는 1.1-1.8 중 어느 것의 화합물;
1.10 R6이 프로필인, 화학식 V 또는 1.1-1.8 중 어느 것의 화합물;
1.11 R6이 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴아미노인, 화학식 V 또는 1.1-1.7 중 어느 것의 화합물;
1.12 R6이 4-플루오로페닐아미노인, 화학식 V 또는 1.1-1.7 중 어느 것의 화합물;
1.13 화합물이, 그 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체를 포함하는, 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의, 하기 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 화학식 중 어느 것:
Figure pct00003
Figure pct00004
.
1.14 화합물이, 그 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체를 포함하는, 유리 형태, 염 형태 또는 프로드러그 형태의, 하기 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 화학식 중 어느 것:
Figure pct00005
일 양태에서, 상기 화학식(예컨대, 화학식 V 또는 1.1 - 1.14) 중 어느 것의 선택적 PDE1 억제제는 포스포디에스테라아제-매개 (예컨대, PDE1-매개, 특히 PDE1A 또는 PDE1C-매개) cGMP 가수분해를 억제하는 화합물이며, 예컨대, 바람직한 화합물은 유리 형태 또는 염 형태에서 고정화 금속 친화 입자 시약 PDE 분석에서 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50을 가진다.
PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)가 신경 보호제 및/또는 신경 재생제로서 작용할 수 있다는 것이 본 발명의 한 이점이다. CNS 손상(예컨대, 척수 손상), 질환, 또는 질병의 경우, 본원에 개시된 화합물 및 방법은 축삭 재생의 억제제가 존재하여도 신경돌기 신장 및 축삭 재생의 보조 또는 증대에 이용될 수 있다.
임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 본 발명의 적어도 하나의 이점은 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)의 투여가 세포 내 cAMP 수준을 증가시켜 CNS 질환, 질병, 또는 손상의 경우에 축삭 재생의 억제를 극복하고 신경돌기 신장 및/또는 축삭 재생을 촉진하는 데 필요한 유전자 전사를 개시하는 작용을 할 수 있는 것이라고 믿어진다. 예컨대, PDE1 억제로부터 결과하는 바와 같은 세포 내 cAMP 증가는 단백질 키나아제 C(PKC)와 같은 cAMP 의존성 단백질의 활성 증가를 유도한다.
또한, PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)의 투여는 세포 내 cAMP 및 cGMP 수준을 모두 상승시킬 수 있다고 믿어진다. 이론에 구속되지 않고, 이 cAMP 및 cGMP 둘 다의 상승은 세포 내 칼슘 수준의 만성적 증가와 연관될 수 있는 해로울 수 있는 효과를 상쇄하는 역할을 할 수 있다. 세포 내 칼슘 수준의 상승은 여러가지 퇴행성 질환의 발병과 관련될 수 있다는 것이 관찰되었다. 예컨대, 한 가지 가능한 설명은 세포 내 칼슘 수준의 상승(예컨대, 세포 내 칼슘 수준의 만성적 상승)이 PDE1의 활성화를 유도하고, 이것이 이후 cAMP 가수분해를 자극한다는 것이다. 이어서 cAMP 농도의 감소가 단백질 키나아제 C(PKC)와 같은 cAMP-의존성 단백질을 탈활성화한다.
그러나, 임의의 이론에 구속되지 않고, PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)를 투여하는 다른 가능한 이점은 세포 내 cGMP의 증가라고 믿어진다. 이 세포 내 cGMP 증가는 PKG의 활성 증가를 유도하여, 세포 내 칼슘 수준의 추가적 증가를 방지할 수 있다. 따라서, 임의의 이론에 구속되지 않고, PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)의 투여는, 예를 들어, 축삭 재생(및/또는 신경발생)에서 유리한 역할을 하면서 동시에 세포 내 칼슘 수준 증가와 연관될 수 있는 해로운 효과를 감소시킨다는 이중의 이점을 가질 수 있다.
일 실시양태에서 본 발명은 CNS 질환, 질병, 또는 손상 (예컨대, 척수 손상, 예컨대, 척수성 근위축, 예컨대, 운동 뉴런 손상)을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)를 투여하여 세포 내 cAMP 및/또는 cGMP 수준을 조절하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 이 세포 내 cAMP의 증가는 신경보호적이고/이거나 신경 생성 자극 또는 증가를 돕는다(예컨대, PDE1 억제제는 신경돌기 신장 및/또는 축삭 재생을 증가시킨다).
추가의 실시양태에서, 본 발명은 말초 신경계(PNS) 손상을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함하며, 상기 방법은 PDE1 억제제를 투여하여 세포 내 cAMP 및/또는 cGMP 수준을 증가시키는 것을 포함하며, 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 신경 재생을 증가시키고/증가시키거나 추가의 신경 손상에 대하여 보호한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 대상에서 상기 질환 또는 질병의 발병을 예방하는 조성물 및 방법을 포함하며, 상기 방법은 이하를 포함한다:
1.) 대상으로부터 CNS 샘플을 수득하는 단계;
2.) 샘플로부터 세포 내 칼슘 수준을 측정하는 단계;
3.) 생물학적 샘플 중의 세포 내 칼슘 수준과 기준 표준을 비교하는 단계;
4.) 기준 표준과 비교한 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 환자가 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 지 여부를 판별하는 단계;
5.) 대상의 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 대상에게 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것의 화합물)를 투여하는 (예컨대, 기준 표준에 비하여 대상의 세포 내 칼슘 수준이 높아졌기 때문에 대상에게 PDE1 억제제를 투여하는) 단계.
문맥으로부터 명확하거나 달리 명시되지 않은 경우, 본원에서 이하의 용어는 이하의 의미를 가진다:
(a) 본원에서 사용될 때 "알킬"은, 선형 또는 분지형일 수 있고 예컨대 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있는, 바람직하게는 탄소수 1∼6의, 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 탄화수소 모이어티이다.
(b) 본원에서 사용될 때 "시클로알킬"은 바람직하게는 탄소수 3∼9의 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 모이어티이며, 이 중 적어도 일부는 비방향족 단환식 또는 이환식 또는 가교환식 구조를 형성하고 예컨대 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬이 임의로 N 및 O 및/또는 S에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하는 경우, 상기 시클로알킬은 또한 헤테로시클로알킬일 수 있다.
(c) "헤테로시클로알킬"은, 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는 탄소수 3∼9의 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 모이어티이며, 이 중 적어도 일부는 비방향족 단환식 또는 이환식 또는 가교환식 구조를 형성하고, 여기서 1 이상의 탄소 원자는 N 및 O 또는 S로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 예컨대 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있다.
(d) 본원에서 사용될 때 "아릴"은 예컨대 알킬(예컨대, 메틸), 할로겐(예컨대, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴 (예컨대, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(e) 본원에서 사용될 때 "헤테로아릴"은, 예컨대 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있는, 방향족환을 구성하는 원자들 중 하나 이상이 탄소보다는 황 또는 질소인 방향족 모이어티, 예컨대 피리딜 또는 티아디아졸릴이다.
(f) 치환기가 예컨대 알킬렌, 페닐렌 또는 아릴알킬렌과 같이 "엔"으로 끝나는 경우, 상기 치환기는 다른 두 치환기에 가교되거나 연결된다는 의미이다. 따라서, 메틸렌은 -CH2-인 것을 의미하고 페닐렌은 -C6H4-인 것을 의미하며 아릴알킬렌은 예컨대 -C6H4-CH2- 또는 -CH2-C6H4-인 것을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않는다면, "본 발명의 화합물"과 같은 말은 임의의 형태, 예를 들어 유리 또는 산 부가 염의 형태 또는 화합물이 산성 치환기를 포함하는 경우 염기 부가 염의 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 제약용으로 의도되므로 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 제약 용도로 부적합한 염도 예를 들어 본 발명의 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분리 또는 정제에 유용할 수 있으므로 포함된다.
본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 예컨대 산 부가 염과 같이 염 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서는 달리 명시하지 않는 한 "본 발명의 화합물"과 같은 말은 임의의 형태, 예컨대 유리 형태 또는 산 부가 염 형태 또는 화합물이 산 치환기를 포함하는 경우 염기 부가 염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물은 제약용으로 의도되므로 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 제약 용도로 부적합한 염도 예를 들어 본 발명의 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분리 또는 정제에 유용할 수 있으므로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 일부 경우 프로드러그 형태로 존재할 수 있다. 프로드러그 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어 본 발명 화합물이 히드록시 또는 카르복시 치환기를 포함하는 경우, 이들 치환기는 생리학적으로 가수분해 가능하고 허용가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "생리학적으로 가수분해 가능하고 허용가능한 에스테르"는 생리학적 조건에서 가수분해되어 투여 용량에서 그 자체가 생리학적으로 허용가능한 산(히드록시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우) 또는 알콜(카르복시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우)을 생성하는 본 발명 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 히드록시기를 포함하는 경우, 예를 들어 화합물-OH인 경우, 이러한 화합물의 아실 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-O-C(O)-C1-4알킬은 체내에서 가수분해되어 한편으로는 생리학적으로 가수분해 가능한 알코올(화합물-OH)을 다른 한편으로는 카르복실산(예컨대, HOC(O)-C1-4알킬)을 형성할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물이 카복실산을 포함하는 경우, 예를 들어 화합물-C(O)OH인 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드러그, 즉 화합물-C(O)O-C1-4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 알콜 HO-C1-4알킬을 형성할 수 있다. 따라서 인식되어 있는 바와 같이 상기 용어는 통상의 약학적 프로드러그 형태를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 개시되고 예시된 방법 및 그와 유사한 방법 및 화학 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기에 개시된 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 제조 공정을 위한 출발 물질은, 구입할 수 없는 경우, 공지된 화합물의 합성과 비슷하거나 유사한 기술을 이용하는 화학 기술로부터 선택되는 절차에 의해 제조될 수 있다.
여러가지 출발 물질 및/또는 본 발명의 화합물은 US 2008-0188492 A1호, US 2010-0173878 A1호, US 2010-0273754 A1호, US 2010-0273753 A1호, WO 2010/065153호, WO 2010/065151호, WO 2010/065151호, WO 2010/065149호, WO 2010/065147호, WO 2010/065152호, WO 2011/153129호, WO 2011/133224호, WO 2011/153135호, WO 2011/153136호, WO 2011/153138호, US 2014/0194396호, PCT/US14/30412호에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 각 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체뿐 아니라, 그 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범위 내의 몇몇 개개 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합이란 표현은 이중 결합의 E 및 Z 이성체 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 범위 내의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성체 및 입체이성체의 임의의 조합의 사용을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 그의 안정한 및 불안정한 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 즉, 본 발명의 화합물은 구조의 임의의 원자 또는 1 초과의 원자가 그 원자의 임의의 안정한 또는 불안정한 동위원소 변이체에 의해 대체된 것 또는 농후화된 것을 포함한다. 동위원소는 가변적인 수의 중성자를 포함하는 동일한 원소의 원자이다. 동위원소 변이체는 그 자연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 임의의 원소의 임의의 동위원소이다. 동위원소 변이체는 동일한 원소의 자연적으로 가장 풍부한 핵종에 비하여 하나 이상의 추가의 또는 하나 이상의 더 적은 중성자를 포함한다. 동위원소는 안정하거나(비방사성) 또는 불안정할 수 있다(방사성). 예를 들어, 자연적으로 가장 풍부한 탄소의 핵종은 12C이고, 탄소의 한 공지된 안정한 동위원소는 13C이다. 원소의 동위원소들은 일반적으로 동일한 특징적인 전자적 성질 및 화학적 성질을 공유한다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지될 것이고 이러한 화합물은 또한 비동위원소 유사체의 약동학적 측정에 유용할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 원자 위치에서 수소 원자가 중수소로 대체(또는 농후화)될 수 있다. 공지된 안정한 동위원소의 예는 중수소(2H), 13 　C,　15 　N 및　18 　O를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 공지된 불안정한 동위원소의 예는 3H, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F를 포함한다. 불안정한 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성 이미징 및/또는 약동학적 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 원자 위치는 임의의 공지된 동위원소 변이체로 대체되거나 또는 농후화될 수 있다. 화학물질 및 시약의 천연 공급원은 일반적으로 동위원소적으로 순수하지 않으므로, 종래의 화학적 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 동위원소 존재율에 있어 약간의 정상적인 자연적 변화를 가질 것이다. 예를 들어, 탄소 원소의 자연적 존재율은 대략 98.93% 12C 및 1.07% 13C로 이루어진다. 따라서, 종래의 화학적 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 일반적으로 구조의 각 탄소 원자에서 약 98.93%의 12C 및 1.07%의 13C로 이루어진다. 농후화는 화학 구조에 소수 동위원소가 자연적 존재율보다 많이 존재함을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 탄소 원자 위치에서 13C의 존재에 있어 농후화될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "대체"는 약 95%를 초과하는 동위원소 변이체의 농후화를 의미한다.
용융점은 보정되지 않으며 "dec"은 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지고; 달리 언급되지 않는다면, 실온 또는 주위 온도, 즉 18∼25℃ 범위에서 조작이 수행된다. 크로마토그래피는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트에서 수행된다. NMR 데이터는 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만부당 부(ppm)로 주어지는 주요 진단 양성자의 델타 값을 이용하여 나타내어진다. 신호 형태에 대해 통상적인 약어를 사용한다. 결합 상수(J)는 Hz로 주어진다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분열이 다중 질량 스펙트럼 피크를 생성하는 분자에 대하여 최저 질량 주이온이 보고된다. 용매 혼합물 조성은 부피 퍼센트 또는 부피 비율로 주어진다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우 진단 신호만이 보고된다.
용어 및 약어:
BOC = tert-부톡시카보닐,
BOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
BuLi = n-부틸리튬,
ButOH = tert-부틸 알콜,
CAN = 질산세륨암모늄(IV),
DBU = 1,8-디아자시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 술폭시드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량(들),
h = 시간(들),
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피,
LDA = 리튬 디이소프로필아미드,
MeOH = 메탄올,
NBS = N-브로모숙신이미드,
NCS = N-클로로숙신이미드,
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
Pd2(dba)3 = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 옥시염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
TFMSA = 트리플루오로메탄술폰산,
THF = 테트라히드로푸란.
본 발명에 유용한 합성 방법을 이하에 예시한다. R기에 대한 정의는 달리 명시하지 않는 한 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것에 대해 상기 개시한 바와 같다.
화학식 IIb의 중간 화합물은, 임의로 가열하면서(예컨대 약 3 시간 동안 약 90℃까지), 화학식 IIa의 화합물을 아세트산 중 아세트산 무수물 및 말론산과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00006
상기에서, R1은 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
화학식 IIc의 중간체는 임의로 소량의 물 및/또는 가열(예컨대 약 4 시간 동안 약 80℃로 가열)과 더불어 화학식 IIb의 화합물을 POCl3과 같은 염소화 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00007
화학식(IId)의 중간체는, 가열하면서 또는 실온에서 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기와, DMF와 같은 용매 중에서 예를 들어, 시약 P1-L과 화학식(IIc)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00008
여기서, P1 은 보호기(예컨대, PMB 또는 BOC)이고; L은 예컨대 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다. 바람직하게는, P1은 PMB이고 염기는 탄산칼륨이다.
화학식(IIe)의 중간체는 바람직하게는 가열(예컨대 약 4 시간 동안 환류)하면서 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식(IId)의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00009
화학식(IVa)의 중간체는 화학식(IIe)의 화합물을 POCl3 및 DMF와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00010
화학식(IVb)의 중간체는 화학식(IVa)의 화합물을 실온에서 탄산칼륨과 같은 염기와 DMF와 같은 용매 중에서 화학식 F1-X의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00011
여기서, F1은 보호제(예컨대, 4-브로모벤질과 같은 치환된 벤질기)이고 X는 할로겐(예컨대, Br)이다.
화학식(IVc)의 중간체는 적절한 방법을 이용하여 보호기(P1)를 제거함으로써 화학식(IVb)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, P1이 PMB기이면, 이것은 상온 또는 승온에서 TFA/TFMSA로 제거될 수 있고, P1이 BOC이면, 이것은 TFA와 같은 산 또는 수성 염화수소산을 이용하여 제거될 수 있다:
Figure pct00012
화학식(IVd)의 중간체는 임의로 열(예컨대 2일 이상 동안 환류 또는 밀봉 용기 내에서 5∼10분 동안 150∼200℃에서 마이크로파 조사)과 더불어 화학식(IVc)의 화합물을 POCl3과 같은 염소화 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00013
화학식(IVe)의 중간체는 임의로 가열하면서 DMF와 같은 용매 중에서 염기성 조건 하에 화학식(IVd)의 화합물을 아미노 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00014
여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것에 대하여 앞에서 정의한 바와 같다.
별법으로, 중간체(IVe)는 DBU와 같은 염기의 존재하에 아미노 알콜 및 BOP와 같은 커플링 시약과의 반응에 의해 화학식(IVc)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다:
Figure pct00015
여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것에 대하여 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식(IVf)의 중간체는 35℃에서 가열하면서 또는 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식(IVe)의 화합물을 SOCl2와 같은 탈수/할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00016
화학식(IVg)의 중간체는 가열하면서 NMP와 같은 용매 중에서 화학식(IVf)의 화합물을 구리염 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온과 같은 촉매 및 탄산세슘과 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00017
여기서, F2는 디아릴 에테르이다.
화학식(IVh)의 중간체는 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식(IVg)의 화합물을 TFA 및 TFMSA와 같은 산성 계와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00018
화학식(IVi)의 중간체는 실온에서 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식(IVh)의 화합물을 화학식 R5-(CH2)n-L의 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00019
여기서, n은 0이고, R5는 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 어느 것에 대하여 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 A의 모이어티이며, L은 할로겐(예컨대, Br)과 같은 이탈기이다.
X가 할로겐(예컨대, Cl)인 화학식(IVj)의 중간체는 저온에서 THF와 같은 용매 중에서 화학식(IVi)의 화합물을 할로겐화제(예컨대 NCS 또는 NBS) 및 LiHMDS와 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00020
이어서 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 할로겐(X)을 아릴아민 또는 알킬머캅탄으로 치환함으로써 화학식(IVj)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이용 방법
본 발명은 또한 방법 I을 제공하며, 이 방법 I은 중추 신경계의 질환, 질병 및 손상의 예방 및/또는 치료를 포함하고, 유효량의 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1 - 1.14의 임의의 화합물)를 투여하여 세포 내 cAMP 수준을 조절하는 것을 포함한다.
예를 들어, 방법 I은 또한 이하를 포함한다:
1.1. PDE1 억제제의 투여가 신경퇴행성 병태에서 축삭 성장 또는 재생을 증대시키고/증대시키거나 이러한 세포의 손실을 둔화 또는 역전시키는 것인 방법 I.
1.2. CNS 질환, 질병 또는 손상이 CNS의 정상적인 기능에 직접 또는 간접적으로 영향을 주는 손상을 의미하는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.3. CNS 질환, 질병 또는 손상이 구조적, 물리적, 또는 기계적 부전일 수 있고, 신경 섬유의 파쇄, 압축 또는 연신과 같은 물리적 충격에 의해 야기될 수 있는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.4. CNS 질환, 질병 또는 손상이 척수 손상인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.5. PDE1 억제제가 척수 손상의 진행을 둔화 또는 정지시키는 것인, 1.4의 방법.
1.6. PDE1 억제제가 축삭 필라멘트 열화를 둔화 또는 정지시키는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.7. CNS 질환, 질병 또는 손상이 운동 뉴런 외상과 관련이 있는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.8. 질환, 질병 또는 손상이, 신경 외상 및 손상, 외상 및/또는 손상 관련 수술, 망막 손상 및 외상, 뇌전증 관련 손상, 척수 손상, 뇌 손상, 뇌 수술, 뇌 손상 관련 외상, 척수 손상 관련 외상, 암 치료 관련 뇌 손상, 암 치료 관련 척수 손상, 감염 관련 뇌 손상, 염증 관련 뇌 손상, 감염 관련 척수 손상, 염증 관련 척수 손상, 환경 독소 관련 뇌 손상, 및 환경 독소 관련 척수 손상으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.9. CNS 질환, 질병 또는 손상이, 질병(예컨대, 파킨슨병), 화학적 불균형, 또는 무산소증(예컨대, 졸중), 동맥류, 또는 재관류 손상과 같은 생리학적 기능 부전에 의해 파괴 또는 열화된 뉴런 또는 신경 섬유를 포함하는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.10. CNS 질환, 질병 또는 손상이 신경퇴행성 장애인 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.11. 신경퇴행성 질환, 질병 또는 손상이, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 척수성 근위축, 녹내장, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비, 프리온병, 헌팅톤병, 다계통 위축증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 유전적 경련성 하반신 마비, 척수소뇌 변성증, 프리드라이히 운동실조, 아밀로이드증, 대사 (당뇨병) 관련 질환, 독소 관련 질환, 만성 CNS 염증, 샤르코 마리 투스병, 당뇨병성 신경병증, (예컨대, 빈카 알칼로이드 및 독소루비신에 의한) 암 화학요법으로 인한 손상, 졸중과 관련된 뇌 손상, 졸중과 관련된 허혈증, 및 3차 신경통, 설인 신경통, 벨마비, 중증 근무력증, 근육성 이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 유전성 근위축증, 헤르니아, 파열성 또는 탈출성 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 예컨대, 납, 아크릴아미드, 감마-디케톤, 이황화탄소, 답손에 의해 유발되는 것과 같은 말초 신경병증, 틱병, 포르피린증, 및 길랑-바레 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경퇴행과 관련된 여러가지 말초 신경병성 및 신경성 장애를 포함하는 그러나 이에 한정되지 않는 신경성 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 1.10의 방법.
1.12. CNS 질환, 질병, 또는 손상이 CNS 병변, 발작 또는 발작(예컨대, 간질 발작)으로 인한 손상, 방사선 손상, 화학요법으로 인한 손상 및/또는 졸중 또는 기타 허혈성 손상인 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.13. PDE1 억제제의 투여가 뉴런 및/또는 신경교세포의 보충, 대체 및/또는 보완에 사용되는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.14. PDE1 억제제가 이를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 투여되는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.15. PDE1 억제제가 세포 내 cAMP의 발현 또는 수준을 증가시키는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.16. PDE1 억제제가 세포 내 cAMP의 발현 또는 수준을 감소시키는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.17. PDE1이 PKA 또는 PKG의 활성을 조절하는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.18. PDE1 억제제가 PKA 또는 PKG의 활성을 증가시키는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.19. PDE1 억제제의 투여가 cAMP 및 cGMP 모두의 수준을 증가시키는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.20. PDE1 억제제의 투여가 세포 내 cAMP의 수준을 증가시키고, 이렇게 증가된 세포 내 cAMP의 수준이 신경보호적 및/또는 신경재생적 효과를 갖는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.21. 세포 내 칼슘 수준의 증가(예컨대, 만성적 증가)와 관련된 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 유효량의 PDE1 억제제를 투여하는 것을 포함하고 PDE1 억제제가 상기 칼슘 수준이 더 상승하는 것을 막는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.22. PDE1 억제제가 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.23. 질환, 질병, 또는 손상이 운동 뉴런과 관련되고, 운동 뉴런 질환, 질병, 또는 손상이 다발성 경화증인, 앞의 방법 I과 그 이하 중 어느 것.
1.24. PDE1 억제제를 다른 활성제와 조합하여 투여하여 다발성 경화증을 치료하는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
1.25. 활성제가 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주맙, Gilenya® (핀골리모드), Fampyra®, 면역억제제, 및 코르티코이드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 2.11의 방법.
다른 실시양태에서 본 발명은 방법 II를 제공하며, 이 방법 II는 말초 신경계(PNS) 질환, 질병, 또는 손상의 치료 또는 예방 조성물 및 방법을 포함하고, 유효량의 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물)를 투여하여 세포 내 cAMP 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
예를 들어, 방법 II는 또한 이하를 포함한다:
2.1. PNS 질환, 질병, 또는 손상이 CNS의 정상적인 기능에 직접적 또는 간접적으로 영향을 주는 손상인 방법 II.
2.2. PDE1 억제제가 이를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 투여되는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.3. PDE1 억제제가 세포 내 cAMP의 발현 또는 수준을 증가시키는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.4. PDE1 억제제가 PKA 및/또는 PKG의 활성을 (예컨대, 직접적으로 또는 간접적으로) 조절하는 것인 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.5. PDE1 억제제가 PKA 및/또는 PKG의 활성을 (예컨대, 직접적으로 또는 간접적으로) 증가시키는 것인 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.6. PDE1 억제제의 투여가 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 증가시키는 것인 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.7. PDE1 억제제의 투여가 세포 내 cAMP 수준을 증가시키고, 이렇게 증가된 세포 내 cAMP 수준이 신경 섬유를 보호하거나, 신경 섬유를 재생하거나, 또는 신경 섬유 성장(예컨대, 축삭 재생)을 촉진하는 것인 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.8. 세포 내 칼슘 수준의 증가(예컨대, 만성적 증가)와 관련된 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 유효량의 PDE1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.9. PDE1 억제제가 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여 투여되는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
2.10. 활성제가 IGF(예컨대, IGF-1) 또는 스테로이드에서 선택되는 것인 2.9의 방법.
2.11 PNS 질환, 질병, 또는 손상이, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증, 자율 신경병증, 및 단발신경병증), 좌골신경통, 손목 터널 증후군, 다발신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 및 흉곽 출구 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 앞의 방법 II와 그 이하 중 어느 것.
다른 실시양태에서, 본 발명은 방법 III을 제공하며, 이 방법 III은 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 대상에서 상기 질환 또는 질병을 예방하는 조성물 및 방법을 포함하고, 상기 방법은 이하의 단계를 포함한다:
1.) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계;
2.) 샘플로부터 세포 내 칼슘 수준을 측정하는 단계;
3.) 생물학적 샘플 중의 세포 내 칼슘 수준과 기준 표준을 비교하는 단계;
4.) 기준 표준과 비교한 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 환자가 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 지 여부를 판별하는 단계;
5.) 대상의 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 대상에게 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것의 화합물)를 투여하는 (예컨대, 기준 표준에 비하여 대상의 세포 내 칼슘 수준이 높아졌기 때문에 대상에게 PDE1 억제제를 투여하는) 단계
예를 들어, 방법 III은 또한 이하를 포함한다:
3.1. 샘플이 생물학적 샘플인 방법 III.
3.2. 환자의 세포 내 칼슘 수준이 화학 형광 프로브를 이용하여 측정되는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.3. 환자의 세포 내 칼슘 수준이 대조군(예컨대, 기준 표준)에 비하여 증가된 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.4. 대조군(예컨대, 기준 표준)에 비하여 세포 내 칼슘 수준이 증가된 것으로 나타난 환자에게 PDE1 억제제를 투여하는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.5. PDE1 억제제의 투여가 CNS 및/또는 PNS 질환 또는 질병의 발병을 둔화 또는 예방하고, CNS 질환 또는 질병이 세포 내 칼슘 수준의 증가(예컨대, 만성적 증가)와 상관관계가 있는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.6. PDE1 억제제의 투여가 개인이 CNS 및/또는 PNS 질환 또는 질병을 발병시킬 가능성을 감소시키고, CNS 및/또는 PNS 질환 또는 질병이 세포 내 칼슘 수준의 증가(예컨대, 만성적 증가)와 상관관계가 있는 것(예컨대, 방법 I과 그 이하 및 방법 II와 그 이하에 나열된 질환, 질병 또는 손상 중 어느 것)인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.7. 방법이 임의로 환자의 세포 내 cAMP 또는 cGMP 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.8. PDE1 억제제가 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여 투여되는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
3.9. 환자의 cAMP 및/또는 cGMP 수준이 대조군 대상에 비하여 낮기 때문에 PDE1 억제제가 투여되는 것인 앞의 방법 III과 그 이하 중 어느 것.
본 발명의 화합물은, 예컨대 도파민 및 산화질소(NO)와 같은 시클릭 뉴클레오티드 합성의 유도인자의 수준 감소 또는 억제로 인한 PDE1의 발현 증가 또는 cAMP 및 cGMP의 발현 감소의 결과로서 cAMP 및 cGMP 매개 경로의 파괴 또는 손상을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다. PDE1에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여 세포 내 cAMP 및 cGMP 수준을 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 강화한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, (예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물) 중 어느 것에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유효량의 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물)를 투여하여 이하의 병태 중 임의의 하나 이상을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다:
(i) 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 수전증, 운동 이상증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 약인성 운동 장애를 포함하는 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안, 수면 장애, 예컨대, 기면증, 인지 장애, 예컨대, 정신분열증의 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단, 및 약물 중독을 포함하는 정신 장애;
(iii) 그 전문이 본원에 참고에 포함되어 있는 국제 출원 PCT/US2014/16741호에 기재된 심혈관 질환 및 관련 장애를 포함하여, 뇌혈관질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 예컨대, 폐동맥 고혈압 및 성기능 장애를 포함하는 순환 및 심혈관 장애;
(iv) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 알레르기성 비염을 포함하는 호흡 및 염증 질환, 및 자가 면역 및 염증 질환;
(v) 여성 성기능 장애와 같은 프로게스테론 신호전달 증대에 의해 완화될 수 있는 질환;
(vi) 정신병, 녹내장, 또는 상승된 안압과 같은 질환 또는 질병;
(vii) 외상성 뇌 손상;
(viii) PDE1을 발현하는 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP (또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
(ix) 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태.
일 양태에서, 본 발명은 기면증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 실시양태에서, PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물)는 유일 치료체로서 이용될 수 있으나 다른 활성제와 조합하여 또는 다른 활성제와의 동시 투여를 위해 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 동일 기간에 치료 유효량의
(i) PDE1 억제제, 예를 들어, (예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물) 중 어느 것에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예컨대, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 및 페몰린; (b) 모다피닐, (c) 항우울제, 예컨대, 3환식(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민, 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 세르트랄린 포함); 및/또는 (d) 감마 히드록시부티레이트(GHB)로부터 선택되는 각성을 촉진하거나 수면을 조절하는 화합물
을 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태로 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기면증의 치료 방법을 또한 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 병태는 여성 성기능 장애, 속발성 무월경(예컨대, 운동 무월경, 무배란증, 폐경, 폐경기 증후군, 갑상선 기능 저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임증, 예컨대 반복 유산으로 인한 불임증, 불규칙한 월경 주기, 이상 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 및 갑상선 기능 저하증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 프로게스테론 신호전달을 상승시킴으로써, PDE1 억제제는 자궁의 내층에 대한 영향을 통해 난자 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역 반응 또는 낮은 프로게스테론 기능으로 인해 유산하기 쉬운 여성에서 임신 유지를 돕는 데 이용될 수 있다. 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 신규한 PDE1 억제제는 또한 예컨대 폐경 후 여성 및 에스트로겐 유도 자궁내막 증식증 및 암종에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 조합하여 투여되는 호르몬 대체 요법의 효과를 향상시키는데 유용할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 예를 들어 교배되는 비인간 암컷 포유동물에서 성적 감수성 및/또는 발정을 유도하여 동물 번식에 유용하다.
이 양태에서, PDE1 억제제는 단독 치료제로서 상기 치료 또는 예방 방법에 이용될 수 있으나, 다른 활성제와 조합하여 또는 다른 활성제와의 동시 투여를 위해, 예컨대 호르모 대체 요법과 함께 이용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의
(i) PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물, 및
(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예컨대, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예컨대, 프로게스틴)으로부터 선택된 호르몬
의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 동일한 기간에 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 방법을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 PDE1 활성을 억제하기에 충분한 양으로 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포 내 신호전달 활성의 상승 또는 강화 방법을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은, PDE1-관련 장애, 도파민 D1 수용체 세포 내 신호전달 경로 장애, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 상승에 의해 개선될 수 있는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 상기 장애의 치료 방법으로서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 PDE1을 억제하는 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고 PDE1 활성이 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조절하는 것인 상기 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물의 치료 유효량을 눈에 적합한 담체 내에서 녹내장 또는 상승된 안압의 치료가 필요한 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 녹내장 또는 상승된 안압의 치료 방법을 제공한다. 그러나, 치료는 별법으로 전신 요법을 포함할 수 있다. 전신 요법은 예를 들어 혈류에 직접 도달할 수 있는 치료 또는 경구 투여 방법을 포함한다.
추가로, 본 발명은 국소적 안과 용도를 위한 PDE1 억제제를 포함하는 약학 조성물; 예를 들어 유리 형태 또는 안과학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 안과학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 포함하는 점안액, 현탁액, 크림 또는 연고를 제공한다.
선택적으로, PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것)는 녹내장 또는 상승된 안압의 치료에 유용한 제2 약물과 동시에 또는 순차적으로 동시에 투여될 수 있다. 두 가지 활성제가 투여되는 경우, 각 제제의 치료 유효량은 단일요법으로서의 활성에 필요한 양보다 적을 수 있다. 따라서, 역치하량(subthreshold amount)(즉, 단일요법으로서 효능에 필요한 수준보다 적은 양)이 치료 효과적이라고 간주될 수 있으며 다르게는 유효량으로서도 언급될 수 있다. 실제로, 상이한 작용 기전 및 상이한 부작용 프로파일을 갖는 상이한 제제의 투여 이점은, 어느 한 제제 또는 두 제제 모두의 용량 및 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 단일요법으로서의 그들의 활성을 상승시키거나 강화시킬 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명은, 녹내장 및 상승된 안압으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제의 양과 PDE1 억제제의 양이 합해서 상기 병태를 치료하는데 효과적이도록, 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제의 유효량, 예를 들어, 역치하량과 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물의 유효량, 예를 들어 역치하량을 동일한 기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 방법을 제공한다.
일 양태에서, 제제 중 하나 또는 둘 다는 눈에 국소적으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제를 감소된 용량으로 PDE1 억제제의 유효량과 동일 기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 녹내장 또는 상승된 안압의 치료 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 전신 치료 투여와 같은 국소 투여 이외의 방법도 이용될 수 있다.
PDE1 억제제와 조합하여 사용되는 선택적인 추가의 제제(들)는 예를 들어 기존 약물로부터 선택될 수 있으며, 이것은 일반저으로 프로스타글란딘, 필로카르핀, 에피네프린, 또는 예컨대 티몰롤과 같은 피부 국소 베타 차단제의 점적 주입 뿐 아니라, 전신적으로 투여되는 탄산 무수화 효소의 억제제, 예컨대 아세타졸아미드를 포함한다. 피소스티그민 및 에코티오페이트와 같은 콜린에스테라아제 억제제도 이용될 수 있으며 필로카르핀과 유사한 효과를 가질 수 있다. 따라서, 현재 녹내장 치료에 사용되는 약물은, 예를 들어, 다음을 포함한다:
1. 수양액의 포도막 공막 유출을 증가시키는, 라타노프로스트(잘라탄), 비마트로프로스트(루미간) 및 트라보프로스트(트라바탄)와 같은 프로스타글란딘 유사체. 비마토프로스트도 또한 섬유주 유출을 증가시킨다.
2. 모양체에 의한 수양액 생성을 감소시키는, 티몰롤, 레보부놀올(베타간), 및 베탁솔롤과 같은 국소 베타 아드레날린 수용체 길항제.
3. 수양액 생성을 감소시키고 포도막 공막 유출을 증가시키는, 이중 기전에 의해 작용하는 브리모니딘(알파간)과 같은 알파2-아드레날린 작용제.
4. 에피네프린 및 디피베프린(프로피네)과 같은 저선택성 교감신경흥분제는 섬유주대를 통해, 그리고 가능하게는 포도막 공막 유출 경로를 통해, 아마도 베타2-작용제 작용에 의해 수양액 유출을 증가시킨다.
5. 필로카르핀과 같은 동공축소제(부교감신경흥분제)는 모양체근의 수축에 의해, 섬유주대의 조임에 의해 그리고 수양액 유출 증가를 허용함으로써 작용한다.
6. 도졸라미드(트루소프트), 브린졸라미드(아조프트), 아세타졸라미드(디아목스)와 같은 탄산 무수화 효소 억제제는 모양체 내 탄산 무수화 효소를 억제함으로써 수양액의 분비를 낮춘다.
7. 피소스티그민은 또한 녹내장 및 위배출 지연을 치료하는데 사용된다.
예를 들어, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물, 및 (i) 프로스타노이드, 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 또는 비마토프로스트; (ii) 브리모니딘, 아프라클로니딘, 또는 디피베프린과 같은 알파 아드레날린 작용제 및 (iii) 필로카르핀과 같은 무스카린 작용제로부터 선택된 제제를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 유리 형태 또는 안과적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE-1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 비마토프로스트, 아브리모니딘, 브리모니딘, 티몰롤, 또는 이의 조합과 함께 안과적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 포함하는 안과 제제를 제공한다. 그러나, 조합을 선택하는 것 이외에도, 당업자는 적절한 선택적 수용체 서브타입 작용제 또는 길항체를 선택할 수 있다. 예를 들어, 알파 아드레날린성 작용체의 경우, 예를 들어 알파 1 아드레날린 수용체에 선택적인 작용제, 또는 예컨대 브리모니딘과 같은 알파2 아드레날린 수용체에 선택적인 작용제를 선택할 수 있다. 베타-아드레날린 수용체 길항제의 경우, 적절한 치료 적용에 따라 β1, 또는 β2, 또는 β3에 선택적인 길항제를 선택할 수 있다. 또한, M1-M5와 같은 특정 수용체 서브타입에 선택적인 무스카린 작용제를 선택할 수 있다.
PDE1 억제제는 점안액, 크림 또는 연고를 포함하는 안과 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 안과 조성물은 안압 저하제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 개시된 PDE1 억제제는, 비마토프로스트 점안액, 브리모니딘 타르트레이트 점안액, 또는 브리모니딘 타르트레이트/티몰롤 말레이트 점안액일 수 있는, 역치하량의 안압저하제와 조합될 수 있다.
상기에 언급된 방법 이외에도, 놀랍게도 PDE1 억제제(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것)가 정신병, 예를 들어, 정신병 증상을 특징으로 하는 임의의 병태, 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 붕괴된 언어 및 사고, 예컨대, 정신분열증, 분열정동형 장애, 정신분열형 장애, 정신병성 장애, 망상 장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 임의의 이론에 구속되는 의도 없이, 클로자핀과 같은 전형적인 및 비전형적인 항정신병 약물은 주로 도파민 D2 수용체에서 그 길항적인 활성을 가지는 것으로 생각된다. 그러나, PDE1 억제제는 주로 도파민 D1 수용체에서 신호전달을 상승시키는 작용을 한다. D1 수용체 신호전달을 상승시킴으로써, PDE1 억제제는 다양한 뇌 영역, 예를 들어 측위 신경핵 뉴런 및 전전두엽 피질에서 NMDA 수용체 기능을 증가시킬 수 있다. 이러한 기능의 증가는 예를 들어 NR2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체에서 발견될 수 있고, 예컨대, 키나아제의 Src 및 단백질 키나아제 A 패밀리의 활성화를 통해 일어날 수 있다.
따라서, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 포스포디에스테라아제-1(PDE1) 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 예컨대, 정신분열증, 분열정동형 장애, 정신분열형 장애, 정신병성 장애, 망상 장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애의 신규한 치료 방법을 제공한다.
PDE 1 억제제는 단독 치료제로서 상기 치료 및 예방 방법에 사용될 수 있으나, 다른 활성제와 조합하여 또는 다른 활성제와의 동시 투여를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은
(i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제; 및
(ii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 항정신병제, 예컨대,
전형적인 항정신병제, 예컨대,
부티로페논, 예컨대 할로페리돌(할돌, 세레나세), 드로페리돌(드롤렙탄);
페노티아진, 예컨대, 클로르프로마진(토라진, 라르각틸), 플루페나진(프롤릭신), 페르페나진(트리라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜레릴), 트리플루오페라진(스텔라진), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페네르간), 피모지드(오랍);
티오잔텐, 예컨대, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔(데픽솔, 플루안졸), 티오틱센(나베인), 주클로펜틱솔(클로픽솔, 아쿠파세);
비전형적인 항정신병제, 예컨대,
클로자핀(클로자릴), 올란자핀(집렉사), 리스페리돈(리스페르달), 퀘티아핀(세로??), 지프라시돈(게오돈), 아미술프리드(솔리안), 팔리페리돈(인베가), 아리피프라졸(아빌리피), 비페프루녹스; 노르클리자핀
의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 동일한 기간에 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 예컨대, 정신분열증, 분열정동형 장애, 정신분열형 장애, 정신병성 장애, 망상 장애, 또는 조증의 치료 방법을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 정신분열증, 기면증, 녹내장 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 유효량의 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 비마토프로스트를 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량과 함께 속눈썹의 연장 또는 속눈썹의 성장 촉진을 필요로 하는 환자의 눈에 동일한 기간에, 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것에 의한, 속눈썹의 연장 방법 또는 속눈썹의 성장 촉진 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물의 치료 유효량을 외상성 뇌 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 외상성 뇌 손상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 외상성 뇌손상(TBI)은 국소 및 광범위 뇌 손상을 비롯한 1차 손상 및 2차 손상을 포함한다. 2차 손상은, 염증 반응에 의해 유발되거나 악화되고 초기(1차) 손상 후 진행하는 별개의 세포레벨 이하의 과정(예를 들어, 반응성 산소 종으로 인한 독성, 글루타메이트 수용체의 과다자극, 칼슘의 과잉 유입 및 염증성 상승조절)으로부터 일어나는 생물학적 반응의 다발성, 평행성, 상호작용성 및 상호의존성 캐스케이드이다.
본 발명은 또한
(i) 예를 들어 상기에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 임의의 방법 및 치료에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 상기 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물,
(ii) 상기에 개시된 바와 같은 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 (약제의 제조에서) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물의 용도,
(iii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 상기 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 포함하는 약학 조성물, 및
(iv) 본원에서 상기 개시한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 포함하는, 상기 개시한 바와 같은 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약학조성물
을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 질환 중 임의의 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방적 치료를 위한 (약제의 제조에서), 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 상기 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것에 따른 화합물, 또는 약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 용도 또는 약학 조성물 형태의 본 발명 화합물을 제공한다: 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 수전증, 운동 이상증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및/또는 약인성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 질환, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 예컨대, 정신분열증의 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단, 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 예컨대, 폐동맥 고혈압 및/또는 성기능장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및/또는 알레르기성 비염, 및 자가면역 및 염증 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경, 무배란증, 폐경, 폐경기 증후군, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙한 월경 주기, 이상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선 암, 갑상선 기능 저하증, 및/또는 에스트로겐 유도 자궁내막 증식증 및/또는 암종; 및/또는 PDE1를 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수준(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제) 및/또는 도파민 D1 수용체 신호전달 활성 저하를 특징으로 하는 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태.
또한, 본 발명은 하기 중 임의의 하나 이상의 치료 또는 예방적 치료를 위한 (약제의 제조에서) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다:
a) 녹내장, 상승된 안압,
b) 정신병, 예컨대, 정신병 증상을 특징으로 하는 임의의 병태, 예컨대 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 붕괴된 언어 및 사고, 예컨대, 정신분열증, 분열정동형 장애, 정신분열형 장애, 정신병성 장애, 망상 장애, 및 조증, 예컨대 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애,
c) 외상성 뇌 손상, 및/또는
d) 중추 및 말초 퇴행성 장애, 특히 염증 성분과 관련된 장애.
"본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 PDE1 억제제"란 구는 본원에 개시된 임의의 모든 화합물, 예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14의 화합물을 포함한다.
따라서, "치료" 및 "치료하는"이란 단어는 질환의 증상의 예방 및 치료 또는 개선 뿐 아니라 질환의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
치료 방법에서, 본원에서 사용되는 "유효량"이란 말은 CNS 또는 PNS 질환, 질병, 또는 손상의 병리학적 영향을 치료하거나 개선하기에 충분한 약물(예컨대, PDE1 억제제)의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량의 PDE1 억제제는,예컨대, 세포 내 cAMP 또는 cGMP 수준의 증가, 세포 내 칼슘 수준의 감소, 및/또는 신경 재생 증가에 충분한 양일 수 있다. 관련 있는 경우, 치료 유효량은 또한 CNS 또는 PNS 질환 또는 질병의 발병을 둔화하거나 예방하기에 필요한 PDE1 억제제의 양일 수 있다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 의미한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 인간 및 비인간을 모두 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 비인간 환자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 용어는 인간 환자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대조군 대상"은 CNS 또는 PNS 장애, 증후군, 질환, 병태 및/또는 증상을 갖지 않는 및/또는 갖는 것으로 의심되지 않는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "기준 표준"은 대조군 대상 또는 대조군 대상 군집에서의 이전 측정 및 결과 수득을 의미한다. 다른 양태에서, 용어 "기준 표준"은 CNS 또는 PNS 장애, 증후군, 질환, 병태 및/또는 증상의 발병 전 환자에서의 이전 측정 및 결과 수득을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은, 예컨대, 유기체, 체액, 배설물, 이의 세포 또는 세포 일부, 세포주, 생검, 조직 배양액 또는 세포 내 칼슘, cAMP, 또는 cGMP 수준을 갖는 다른 공급원에서 수득되는 생물학적 물질을 포함하는 임의의 샘플을 포함할 수 있다.
"신경발생제"는 제제 또는 시약이 없을 때의 신경발생의 양, 정도 또는 성질에 비하여 생체 내 또는 생체 외 또는 시험관 내에서 신경발생의 양 또는 정도 또는 성질을 촉진, 자극 또는 증가시킬 수 있는 화학적 제제 또는 시약으로서 정의된다.
본원에서 사용될 때 "CNS 손상"은, 예컨대, 망막 신경절 세포 손상, 외상성 뇌 손상, 졸중 관련 손상, 뇌동맥류 관련 손상, 단일 마비, 양쪽 마비, 다발성 마비, 편측 마비 및 사지 마비를 비롯한 척수 손상 또는 외상, 신경증식성 질병, 또는 신경병증성 통증 증후군을 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 때 "PNS 손상"은, 예컨대, 척수 및 뇌 신경 손상을 포함할 수 있으며, 여기서 손상은 병변 또는 일부 급성 또는 만성 외상을 포함할 수 있다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 상기 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 V 또는 1.1-1.14 중 임의의 것)은 단독 치료제로서 사용될 수 있지만, 다른 활성제와 조합하여 또는 다른 치료제와의 동시 투여를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용되는 용량은 물론, 예를 들어 치료하고자 하는 특정 질환 또는 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 요망되는 요법에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있지만 바람직하게는 경구로 투여된다. 일반적으로, 예를 들어 상기 개시한 바와 같은 질환의 치료를 위한 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg의 처방 용량으로 경구 투여시 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예컨대 인간에서, 경구 투여를 위해 지시되는 일일 용량은 약 0.75 내지 150 mg 범위에 있으며, 편리하게는 1회, 또는 2∼4회의 분리된 용량으로, 매일 또는 서방 형태로 투여된다. 따라서, 경구 투여용 단위 제형은 예를 들어 약 0.2∼75 또는 150 mg, 예컨대 약 0.2 또는 2.0∼50, 75 또는 100 mg의 본 발명의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 생약 분야에 공지된 종래의 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
7,8-디히드로-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00021
(a) 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
DMF(100 mL) 중 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(8.43 g, 29.4 mmol), 2-(4-(클로로메틸)페닐)-피리딘(6.0 g, 29.4 mmol) 및 K2CO3(4.07 g, 29.4 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 잔류물을 물(150 mL) 및 헥산(25 mL)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 여과한다. 필터 케이크를 물로 3회(3 × 50 mL) 세정한 다음 진공 건조하여 13 g의 미정제 생성물(수율: 97%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]+.
(b) 5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
TFA(50 mL)를 염화메틸(80 mL) 중 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(13 g, 28.7 mmol)의 현탁액에 첨가하여 황갈색 용액을 얻은 후 TFMSA(4 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 잔류물을 물(150 mL)로 처리하고, 0℃로 냉각한 다음 28% 수산화암모늄(약 35 mL)을 이용하여 pH 8∼9로 조절한다. 여과 후, 수득된 고형분을 물로 3회(3 × 50 mL) 세정한 다음 진공 건조하여 12.8 g의 미정제 생성물(미정제 수율: 134%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+.
(c) 6-클로로-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(8.5 g, 25.5 mmol)을 POCl3(300 mL)에 현탁시킨 다음, 서서히 환류 온도까지 가열한다. 혼합물을 30 시간 동안 환류시킨 후, POCl3를 감압하에 제거한다. 수득된 잔류물을 물(300 mL)로 처리하고, 0℃로 냉각한 다음 28% 수산화암모늄(약 30 mL)을 이용하여 pH 8∼9로 조절한다. 여과 후, 수득된 고형분을 물로 5회(5 × 50 mL) 세정한 다음 진공 건조하여 8.6 g의 미정제 생성물(미정제 수율: 96%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 352.1 [M+H]+.
(d) 6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
DMA(20 mL) 중 6-클로로-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(4.0 g, 11 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(6.5 mL, 71 mmol) 및 DIPEA(3.4 mL, 20 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1 시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 잔류물을 물(200 mL)로 처리한다. 여과 후, 필터 케이크를 물로 2회(2 × 50 mL) 세정한 다음 진공 건조하여 3.7 g의 미정제 생성물(수율: 80%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+.
(e) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
염화티오닐(756 μL, 10.4 mmol)을 DMF (84 mL) 중의 미정제 6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-5-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(4.2 g, 10.4 mmol)의 용액에 적하 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 용매를 감압하에 제거한다. 수득된 잔류물을 염화메틸렌으로 처리한 다음 5% NaHCO3 수용액으로 3회 세정한다. 유기상을 증발 건조하여 6.1 g의 미정제 생성물(미정제 수율: 152%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 387.2 [M+H]+.
(f) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
0℃에서 THF 중 1.0 M의 LiHMDS(55.4 mL, 55.4 mmol)를 염화메틸렌(130 mL) 중 미정제 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(4.6 g, 11.9 mmol) 및 헥사클로로에탄(2.58 g, 10.9 mmol)의 용액에 적하 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 물(100 mL) 및 염화메틸(150 mL)으로 켄칭한다. 유기상을 물로 3회(3 × 70 mL) 세정한 다음 증발 건조시킨다. 수득된 미정제 생성물을 중성 산화알루미늄 칼럼에서 정제하여 1.5 g의 순수한 생성물을 수득한다(HPLC 순도: 96%; 수율: 30%). MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]+.
(g) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)- 5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
tert-아밀 알콜(3 mL) 중에서 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(550 mg, 1.31 mmol), 4-플루오로벤젠아민(125 μL, 1.31 mmol) 및 탄산칼륨(361 mg, 2.61 mmol)을 아르곤으로 탈기한 다음 Xantphos(15 mg, 0.026 mmol) 및 Pd2(dba)3(12 mg, 0.013 mmol)를 첨가한다. 현탁액을 다시 탈기한 다음 110℃로 서서히 가열한다. 아르곤 하에 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 다른 회분의 Pd2(dba)3(12 mg) 및 Xantphos(15 mg)를 첨가한다. 완전한 전환을 위해 반응을 110℃에서 추가로 24 시간 동안 가열한다. 통상의 워크업 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 352 mg의 최종 생성물을 베이지색 고체로서 얻는다(HPLC 순도: 97.4%; 수율: 54%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]+.
실시예 1의 화합물은 PDE1에 대한 양호한 선택성을 보이고 5 nM 이하의 IC50 값에서 PDE 활성을 억제한다.
실시예 2
7,8-디히드로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00022
합성 방법은 실시예 1과 유사한데, 여기서는 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-피리딘 대신 첨가한다. 최종 생성물을 회백색 고체(HPLC 순도: 99%)로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 6H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS (ESI) m/z 514.3 [M+H]+
실시예 3
7,8-디히드로-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00023
(a) 2-(4-브로모벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
실시예 1의 단계 (a) 내지 단계 (e)에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하는데, 여기서는 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-피리딘 대신 첨가하였다. MS (ESI) m/z 388.1 [M+H]+.
(b) 2-(4-페녹시벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
2-(4-브로모벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(118 g, 304 mmol)을 NMP(900 mL) 중 페놀(57 g, 606 mmol) 및 탄산세슘(200 g, 614 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온(7 mL, 33.5 mmol) 및 CuCl(15 g, 152 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 질소 분위기 하에 10 시간 동안 가열한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(4 L)로 희석한 다음 아세트산에틸로 추출한다. 합한 유기상을 증발 건조시킨다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 103 g의 생성물(수율: 84%)을 얻는다. MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]+.
(c) 7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
TFA(600 mL)를 염화메틸렌(210 mL) 중 2-(4-페녹시벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(103 g, 257 mmol)의 현탁액에 첨가하여 황갈색 용액을 얻은 다음 TFMSA(168 mL)를 첨가한다. 출발 물질이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉수(3 L)에 붓는다. 여과 후, 필터 케이크를 물로 2회 세정한 다음, 수산화암모늄 수용액으로 염기성화한 다음 교반하면서 아세트산에틸을 첨가한다. 침전된 고형분을 여과하고, 물로 3회, 아세트산에틸로 2회 및 메탄올로 1회 연속적으로 세정한 다음 진공 건조하여 45 g이 생성물(수율: 80%)을 얻는다. MS (ESI) m/z 220.2 [M+H]+.
(d) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
DMF(60 mL) 중 7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(1.5 g, 6.84 mmol), 2-(4-(브로모메틸)페닐)피리딘(1.7 g, 6.84 mmol) 및 K2CO3(2.83 g, 20.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 2∼3일 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 수득된 잔류물을 물(100 mL)로 처리하고, 초음파 분해한 다음 여과한다. 필터 케이크를 진공 건조하여 2.19 g의 미정제 생성물(수율: 83%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용한다. MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]+.
(e) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
THF 중 1.0 M LiHMDS(3.0 mL, 3.0 mmol)를 염화메틸렌(30 mL) 중 미정제 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(1.16 g, 3.0 mmol) 및 헥사클로로에탄(2.13 g, 9.0 mmol)의 용액에 적하 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음 냉수(200 mL)로 켄칭한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 3회(50 mL × 3) 추출하고, 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세정한 다음 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 중성 산화알루미나 칼럼에서 정제하여 960 mg의 순수한 생성물을 회백색 고체로서 수득한다(HPLC 순도: 96.8%; 수율: 76%). MS (ESI) m/z 421.2 [M+H]+.
(f) 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3-(3,4-디플루오로페닐아미노)- 5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
tert-아밀 알콜(2.8 mL) 중에서 7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(230 mg, 0.546 mmol), 3,4-디플루오로벤젠아민(106 mg, 0.821 mmol) 및 탄산칼륨(300 mg, 2.17 mmol)을 아르곤으로 탈기한 다음 Xantphos(26 mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol)를 첨가한다. 현탁액을 다시 탈기한 다음 110℃로 가열한다. 아르곤 하에 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 통상의 워크업 후, 미정제 생성물을 염기성 산화알루미나 칼럼 상에서 정제하여 194 mg의 최종 생성물을 베이지색 고체로서 얻는다(HPLC 순도: 99%; 수율: 69%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS (ESI) m/z 514.2 [M+H]+.
실시예 4
7,8-디히드로-2-(4-(피리딘2-일)벤질)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00024
합성 방법은 실시예 3과 유사한데, 여기서는 4-플루오로-3-메틸벤젠아민을 단계 (f)에서 3,4-디플루오로벤젠아민 대신 첨가하였다. 최종 생성물을 회백색 고체로서 얻는다(HPLC 순도: 97%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H). MS (ESI) m/z 510.2 [M+H]+
실시예 5
7,8-디히드로-2-(4-(5-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-에틸-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00025
(a) 7,8-디히드로-2-(4-(5-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
실시예 1의 단계 (a) 내지 (f)에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하는데, 여기서는 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-플루오로피리딘을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-피리딘 대신 첨가하였다. MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]+.
(b) 7,8-디히드로-2-(4-(5-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-에틸-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리디민-4(5H)-온
에틸마그네슘 브로마이드(에테르 중 3.0 M, 3 mL)를 아르곤 하에 0℃에서 ZnCl2(1.2 g, 8.8 mmol)를 함유하는 반응 용기에 적하 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 -78℃까지 냉각한다. 9-메톡시-9-보라비시클로[3.3.1]노난(헥산 중1.0 M, 8 mL)을 적하 첨가한다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 무수 DMF(15 mL) 중 7,8-디히드로-2-(4-(5-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온(352 mg, 0.8 mmol)을 혼합물에 서서히 첨가한 다음 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(S-Phos, 38 mg) 및 아세트산팔라듐(13 mg)을 첨가한다. 반용 용기를 밀봉하고 실온에서 30분 동안 교반한 다음 100℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(60 mL × 3)으로 추출한다. 합한 유기상을 감압 하에 증발 건조한다. 잔류물을 16분에 걸쳐 0.1%의 포름산을 함유하는 수중 0∼26% 아세토니트릴의 구비를 이용하여 역상 C18 칼럼이 장착된 세미 분취 HPLC 시스템으로 정제하여 177 mg의 생성물을 담황색 고체로서 얻는다(HPLC 순도: 99.5%; 수율: 51%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 433.3 [M+H]+.
실시예 6
7,8-디히드로-2-(4-(6-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-에틸-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00026
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하는데, 여기서는 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-플루오로피리딘 대신 첨가하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 433.2 [M+H]+.
실시예 5의 화합물은 PDE1에 대한 양호한 선택성을 보이고 30 nM 이하의 IC50 값에서 PDE 활성을 억제한다.
실시예 7
7,8-디히드로-2-(4-(5-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-프로필-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00027
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하는데, 여기서는 프로필마그네슘 브로마이드를 단계 (b)에서 에틸마그네슘 브로마이드 대신 첨가하였다. MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 7의 화합물은 PDE1에 대한 양호한 선택성을 보이고 15 nM 이하의 IC50 값에서 PDE 활성을 억제한다.
실시예 8
7,8-디히드로-2-(4-(6-플루오로피리딘2-일)벤질)-3-프로필-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00028
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하는데, 여기서는 프로필마그네슘 브로마이드를 단계 (b)에서 에틸마그네슘 브로마이드 대신에 첨가하고 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-5-플루오로피리딘 대신에 첨가하였다. MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]+.
실시예 9
7,8-디히드로-2-(4-클로로벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00029
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하는데, 여기서는 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠을 단계 (a)에서 2-(4-(클로로메틸)페닐)-피리딘 대신에 첨가하였다. MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+
실시예 9의 화합물은 PDE1에 대한 양호한 선택성을 보이고 5 nM 이하의 IC50 값에서 PDE 활성을 억제한다.
실시예 10: IMAP 포스포디에스테라아제 분석 키트를 이용한 시험관 내 PDEIB 억제의 측정
포스포디에스테라아제 IB(PDEIB)는 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환하는 칼슘/칼모듈린 의존성 포스포디에스테라아제 효소이다. PDEIB는 또한 형광 분자 cGMP-플루오레신과 같은 변형된 cGMP 기질을 상응하는 GMP-플루오레신으로 전환시킬 수 있다. cGMP-플루오레신으로부터 GMP-플루오레신의 생성은, 예를 들어, IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 고정된 금속 친화도 입자 시약을 이용하여 정량될 수 있다.
요약하면, IMAP 시약은 cGMP-플루오레신에서가 아니라 GMP-플루오레신에서 발견되는 유리 5'-인산에 높은 친화도로 결합한다. 생성되는 GMP-플루오레신 -IMAP 복합체는 cGMP-5 플루오레신에 비해 크다. 크고 천천히 회전하는 복합체에 결합된 작은 형광단은, 이들이 형광을 낼 때 방출되는 광자가 형광을 여기하는 데 사용되는 광자와 동일한 극성을 보유하기 때문에, 결합되지 않은 형광단과 구별될 수 있다.
포스포디에스테라아제 분석에서, IMAP에 결합될 수 없어 거의 형광 편광을 보유하지 않는 cGMP-플루오레신은 GMP-플루오레신으로 전환되고, 이것은 IMAP에 결합시 형광 편광의 큰 증가(Δmp)를 가져온다. 따라서, 포스포디에스테라아제의 억제가 Δmp의 감소로서 검출된다.
효소 분석
재료: IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)을 Molecular Devices사(Sunnyvale, CA)에서 입수할 수 있는 것을 제외하고, 모든 화학물질은 Sigma-Aldrich사(St. Louis, MO)에서 입수 가능하다.
분석: 이하의 포스포디에스테라아제 효소를 사용할 수 있다: 3',5'-시클릭-뉴클레오티드 특이적 소 뇌 포스포디에스테라아제(Sigma, St. Louis, MO)(주로 PDEIB), 및 예컨대 HEK 또는 SF9 세포에서 당업자에 의해 제조될 수 있는 재조합 전장 인간 PDE1A 및 PDE1B(각각 r-hPDE1A 및 r-hPDE1B). PDE1 효소를 50% 글리세롤로 2.5 U/ml로 재구성한다. 효소 1 단위는 pH 7.5, 30℃에서 1분당 1.0 μmol의 3',5'-cAMP를 5'-AMP로 가수분해한다. 1부의 효소를 1999부의 반응 완충액(30 μM CaCl2, 10 U/ml의 칼모듈린(Sigma P2277), 10mM 트리스-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.05% NaN3)에 첨가하여 최종 농도 1.25 mU/mL를 얻는다. 99 μL의 희석된 효소액을 100% DMSO 중에 용해된 1 μL의 시험 화합물이 첨가된 편평 바닥 96-웰 폴리스티렌 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 화합물을 혼합하고 실온에서 10분간 효소와 미리 인큐베이팅한다.
384-웰 미량정량 플레이트에 4부의 효소 및 억제제 혼합물과 1부의 기질 용액(0.225 μL)을 합하여 FL-GMP 전환 반응을 개시한다. 반응을 암실 내 실온에서 15분간 인큐베이팅한다. 60 μL의 결합 시약(1:1800 희석의 소포제가 보충된 결합 완충액 중 1:400 희석의 IMAP 비드)를 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 정지시킨다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하여 IMAP 결합이 완료되도록 한 후 Envision 멀티모드 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, Shelton, CT)에 놓아 형광 편광(Δmp)을 측정한다.
감소된 Δmp로서 측정되는 GMP 농도의 감소는 PDF 활성의 억제를 나타낸다. 0.0037 nM 내지 80,000 nM 범위의 8∼16 농도의 화합물의 존재하에서 효소 활성을 측정한 후 약물 농도 대 ΔmP를 플롯하여 IC50 값을 결정하며, 이것은 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)를 이용하여 IC50 값을 추정할 수 있게 한다.
실시예 1∼9의 여러가지 화합물은 PDE1에 대한 양호한 선택성을 입증하며, 본 분석에서는 50 nM 이하의 IC50 값에서 PDE1을 억제할 수 있다.
실시예 11
본 발명의 선택적 PDE1 억제제는 인간 마이크로솜 안정성 분석에서 마이크로솜 안정성을 입증한다. 상기 선택적 PDE1 억제제는 0.01 미만의 K 값을 보이고, 약 100∼1800 분의 T1/2의 반감기를 보인다.
실시예 12
본 발명의 선택적 PDE1 억제제는 혈뇌 장벽 횡단능을 입증한다. 적합한 마우스 모델에서 10 mg/kg의 주입 후, 상기 선택적 PDE1 억제제는 주입 후 약 0.5 시간 미만에 약 3 μM에서 검출가능하다.

Claims (25)

  1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    (i) R1은 C1-4 알킬(예컨대, 메틸)이고;
    (ii) R4는 H이고, R2 및 R3은, 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이며(예컨대, R2 및 R3는 모두 메틸이거나, 또는 R2는 H이고 R3는 이소프로필임);
    (iii) R5는 화학식 V의 피라졸로 부분에 있는 질소 중 하나에 결합되고 하기 화학식 A의 모이어티이며
    Figure pct00031

    [식 중, X, Y 및 Z는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 H이며, R10은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 피리딜 또는 2-할로피리딜, (예컨대, 피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일 또는 6-플루오로피리드-2-일))임];
    (iv) R6은 H, C1-4알킬, C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴아미노(예컨대, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노)이고;
    (v) n=0이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3가 C1-4 알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3가 모두 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 피리드-2-일인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 5-플루오로-피리드-2-일인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 6-플루오로-피리드-2-일인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 에틸인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 프로필인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴아미노인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 4-플루오로페닐아미노인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00032

    Figure pct00033
    .
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00034
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  17. 유효량의 PDE1 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하고, PDE1 억제제의 투여가 대상의 세포 내 cAMP 수준을 조절하며, PDE1 억제제가 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 약학 조성물인 것인, CNS 질환, 질병 및/또는 손상의 예방 및/또는 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, CNS 질환, 질병 또는 손상이 척수 손상인 방법.
  19. 제17항에 있어서, CNS 질환, 질병 또는 손상이 운동 뉴런 외상과 관련된 것인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 질환, 질병 또는 손상이, 신경 외상 및 손상, 외상 및/또는 손상 관련 수술, 망막 손상 및 외상, 뇌전증 관련 손상, 척수 손상, 뇌 손상, 뇌 수술, 뇌 손상 관련 외상, 척수 손상 관련 외상, 암 치료 관련 뇌 손상, 암 치료 관련 척수 손상, 감염 관련 뇌 손상, 염증 관련 뇌 손상, 감염 관련 척수 손상, 염증 관련 척수 손상, 환경 독소 관련 뇌 손상, 및 환경 독소 관련 척수 손상으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 질환, 질병 또는 손상이 신경퇴행성 장애인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 신경퇴행성 질환, 질병 또는 손상이, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 녹내장, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 피질기저핵 변성증, 진행성 핵상 마비, 프리온병, 헌팅톤병, 다계통 위축증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 유전적 경련성 하반신 마비, 척수소뇌 변성증, 프리드라이히 운동실조, 아밀로이드증, 대사 (당뇨병) 관련 질환, 독소 관련 질환, 만성 CNS 염증, 및 샤르코 마리 투스병으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  23. 유효량의 PDE1 억제제를 대상에게 투여하여 대상의 세포 내 cAMP 수준을 증가시키는 것을 포함하고, PDE1 억제제가 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 약학 조성물인 것인, PNS 질환, 질병 또는 손상의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대조군 대상(예컨대, 기준 표준)에 비하여 세포 내 칼슘 수준이 높아진 것으로 나타난 환자에게 PDE1 억제제를 투여하는 것인 방법.
  25. CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 대상에서 CNS 질환 또는 질병의 발병을 예방하는 방법으로서,
    1.) 대상으로부터 CNS 샘플을 수득하는 단계;
    2.) 샘플로부터 세포 내 칼슘 수준을 측정하는 단계;
    3.) 생물학적 샘플 중의 세포 내 칼슘의 수준과 기준 표준을 비교하는 단계;
    4.) 기준 표준과 비교한 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 환자가 CNS 질환 또는 질병의 발병 위험이 있는 지 여부를 판별하는 단계;
    5.) CNS 질환 또는 질병의 발병 위험에 처하게 하는 대상의 세포 내 칼슘 수준에 기초하여 대상에게 PDE1 억제제를 투여하는 (예컨대, 기준 표준에 비하여 대상의 세포 내 칼슘 수준이 높아졌기 때문에 대상에게 PDE1 억제제를 투여하는) 단계로서, 여기서 PDE1 억제제는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 약학 조성물인 단계를 포함하는 CNS 질환 또는 질병의 발병을 예방하는 방법.
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