KR20170030474A - 오메가―３ 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 오메가-3 지방산 유사체 및 항-전이 치료법을 포함하는 암 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 새로운 지방산 유사체 및 항-전이 치료법을 포함하는 암 치료법에 관한 것이다.
식이 다중불포화 지방산 (dietary poly-unsaturated fatty acid; PUFA)의 2가지 주요 부류로는 각각 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 아라키돈산 (AA)으로 대표되는 오메가-3 및 오메가-6 PUFA가 있다. 이러한 PUFA들은 EPA가 AA에는 부재하는 추가의 올레핀 결합을 탄소 17과 탄소 18 사이에 갖는다는 것을 제외하고는 구조적으로 유사하다.
오메가-6 PUFA의 고 식이 섭취는 전립선암 및 기타 암의 위험의 증가와 관련되었으며, 반면에 오메가-3 PUFA 섭취는 위험을 감소시킨다 (문헌[Berquin et al. 2011]). 그러나, 변경된 식이 요법을 기반으로 하는 항암 계획은 낮은 환자 순응도 때문에 비현실적이다.
세포 내에서, 오메가-3 및 오메가-6 PUFA 둘 모두는 시토크롬 P450 (CYP), 리폭시게나아제 및 시클로옥시게나아제 효소에 의한 생체 내 변환 (biotransformation)을 겪는데, 이는 특유한 생물학적 작용을 갖는 유사한 시리즈의 에이코사노이드 대사산물을 생성하며, PUFA의 세포 효과의 대부분을 매개한다. 시클로옥시게나아제는 프로스타글란딘이 생기게 하며, 리폭시게나아제는 류코트리엔을 생성하고, CYP는 PUFA 에폭시드를 생성한다.
4가지의 모노에폭시드 거울상 이성질체 (또는 EET)가 오메가-6 PUFA AA의 각각의 5,6-, 8,9-, 11,12- 및 14,15-올레핀 이중 결합에서 CYP 산화에 의해 형성된다 (문헌[Chen et al. 1998]). 오메가-3 PUFA EPA의 경우에, CYP는 또한 C17-18에서의 다섯 번째 올레핀 결합과, 다른 4개의 이중 결합을 에폭시화한다 (epoxygenate).
식이 C17,18 오메가-3 PUFA 에폭시드는 암 위험을 감소시키는 것으로 이해되지만, 상기 에폭시드는 체내에서 치료 효과를 갖기에 충분한 양으로 생성되지 않으며, 그의 작용 지속 기간은 세포질 에폭시드 히드롤라아제 (cytosolic epoxide hydrolase; cEH) 효소에 의해 제한되는데, 상기 효소는 상기 에폭시드의 불활성 디올로의 수화를 매개한다 (문헌[Inceoglue et al. 2007]).
다양한 병기의 전이를 표적화하는 치료법을 비롯한 새로운 항-전이 치료법이 요구된다.
본 명세서에서의 임의의 종래 기술의 언급은 이 종래 기술이 오스트레일리아 또는 임의의 다른 관할 구역에서 보통의 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 또는 이 종래 기술이 당업자에 의해 관련이 있는 것으로 확인되고, 이해되고 간주되는 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 인정으로서 또는 임의의 형태의 제안으로서 취해지는 것은 아니며, 그렇게 취해져서는 안된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서,
A는 OR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, OP(O)(OR1)2, C(O)OP(O)(OR1)2, P(OR1)3, C(O)OP(OR1)3, C(O)P(OR1)3, OS(O)(OR1)2, C(O)S(O)(OR1)2, OS(O)2(OR1), C(O)S(O)2(OR1), OSR1, C(O)SR1, OSR1R2, C(O)SR1R2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
B는 7 내지 25개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬로서, 상기 탄화수소 사슬은 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형이며 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
W 및 Y는 CH2, O 및 NR1로부터 선택되며, W는 X 및 B와 함께 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
X는 CH2, O, NR1 및 S로부터 선택되고;
C는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 임의로 치환되고,
R1 및 R2는 H, OH, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 기는 임의로 치환된다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 증식성 질환의 치료, 아폽토시스 (apoptosis)의 유도 및/또는 증식 또는 전이의 억제에 있어서의 이 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면 및 전술한 단락에 기술된 측면의 추가의 실시 양태는 예로서 그리고 첨부된 도면을 참고로 하여 주어진 하기의 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1: CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 MTT의 감소.
도 2: CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 ATP의 형성.
도 3: 미토콘드리아 완전성 (integrity) 및 아폽토시스에 대한 JC-1 및 카스파아제 3/7의 활성 - (좌측) CP01 (10 μM, 48 h)로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 카스파아제 3/7의 활성화 및 (우측) CP01 (1 내지 20 μM, 4 h)로 처리된 MDA-MB-231 유방암 세포에서의 JC-1의 적색/녹색 형광 비.
도 4: (A) CP02 (B) CP04 및 (C) CP06을 이용한 처리 후 매트리겔(matrigel) 소적 밖으로의 MDA-MB-231 세포의 이동의 분석.
도 5: 대조군과 처리군 (CP01)에서의 체중 증가.
도 6: 대조군과 처리군 (CP03)에서의 체중 증가.
도 7: 종양 성장 (부피 기준)에 대한 CP01의 처리의 영향.
도 8: 최종 종양 중량에 대한 CP01 처리의 영향.
도 9: 종양 성장 (부피 기준)에 대한 CP03 처리의 영향.
도 10. 최종 종양 중량에 대한 CP03 처리의 영향.
도 11: 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP01의 영향.
도 12. 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP02의 영향.
도 13: 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP05의 영향.
실시 양태의 상세한 설명
이 명세서에서 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면으로부터 명백하거나 언급된 개별 특징들 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합 전부는 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.
일반적으로 화합물은 표준 명명법을 이용하여 본원에서 설명된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 달리 특정되지 않으면, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함됨이 이해될 것이다. 2개 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물은 또한 부분 입체 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 게다가, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z 및 E 형태로 나타날 수 있으며, 이때 이 화합물의 모든 이성질체 형태는 달리 특정되지 않으면 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 경우, 열거된 화합물은 임의의 하나의 특정 호변이성질체에 한정되지 않으며, 오히려 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 열거된 화합물은 1개 이상의 원자가 동위 원소, 즉, 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자로 대체된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
1개 이상의 입체 중심 (stereogenic centre)을 갖는 본원에 제공된 화학식에 따른 화합물은 50% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 예를 들어, 그러한 화합물은 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 가질 수 있다. 본 화합물의 일부 실시 양태는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 단일 거울상 이성질체들 (광학 활성 형태들)은 비대칭적 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 생합성 (예를 들어, 변형 CYP102, 예컨대 CYP BM-3을 사용함)에 의해, 또는 라세미체들의 분할, 예를 들어 효소적 분할 또는 통상적인 방법, 예컨대 분할제 (resolving agent)의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의한 분할에 의해 수득될 수 있음이 명백할 것이다.
특정 화합물이 R1, A, B, X, Y 및 Z와 같은 변수를 포함하는 일반 화학식을 사용하여 본원에서 설명된다. 달리 특정되지 않으면, 그러한 화학식 내의 각각의 변수는 임의의 다른 변수와는 독립적으로 정의되며, 화학식에서 1회보다 더 많이 나타나는 임의의 변수는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 기를 0, 1 또는 2개의 R*로 치환되는 것으로 나타낼 경우, 그 기는 비치환되거나 2개 이하의 R* 기로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R*는 R*의 정의와는 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체들 및/또는 변수들의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물, 즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대하여 테스트될 수 있는 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용가능한 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 그리고 바람직하게는 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉 상태로 사용하기에 적합한 것으로 본 기술 분야에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기 염이다. 그러한 염은 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 뿐만 아니라 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기 산 염도 포함한다.
적합한 제약상 허용가능한 염은 산, 예컨대 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모익산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산 (예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 6의 임의의 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임) 등의 염을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 이와 유사하게, 제약상 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 본원에 제공된 화합물의 추가의 제약상 허용가능한 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 제약상 허용가능한 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티 (moiety)를 포함하는 모 (parent) 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게는, 그러한 염은 이 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
화학식 I의 각각의 화합물은 수화물, 용매화물, 또는 비-공유적 복합체로서 존재할 수 있지만 이를 필요로 하지 않을 수 있음이 명백하다. 게다가, 다양한 결정 형태 및 다형체가 본 발명의 범주 내에 있으며, 이는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 프로드러그 (prodrug)가 그러한 바와 같다.
"프로드러그"는 본원에 제공된 화합물의 구조적 요건을 충분히 충족시키지는 않을 수 있지만 대상체 또는 환자에게의 투여 후 생체 내에서 변형된 본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 프로드러그는 본원에 제공된 화합물의 아실화 (acylated) 유도체일 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상체에게 투여될 때 각각 유리 히드록시, 카르복시, 아미노 또는 술프히드릴 기를 형성하도록 절단되는 히드록시, 카르복시, 아민 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본원에 제공된 화합물 내의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 화합물의 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용기의 변형에 의해 제조될 수 있으며, 상기 변형은 이 변형이 모 화합물을 생성하도록 생체 내에서 절단되는 그러한 방식이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치환체"는 관심 대상의 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, "고리 치환체"는 할로겐, 알킬 기, 헤테로알킬 기, 할로알킬 기, 또는 기타 치환체 (이는 고리 구성원인 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합됨)와 같은 모이어티일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치환된"이라는 용어는 표기된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지시된 치환체로부터 선택되는 것에 의해 대체되며, 단, 표기된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환체는 안정한 화합물, 즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대하여 테스트될 수 있는 화합물을 생성한다는 것을 의미한다. 치환체가 옥소, 즉, =O이면, 이 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 기는 -CH-가 -C(=O)-로 전환되게 하고 방향족성이 상실되게 한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 적합한 치환체의 예로는 알킬 (할로알킬, 예를 들어 CF3을 포함함), 헤테로알킬, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자), C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H), OH, =O, SH, SO3H, NH2, NH-알킬, NR1 3 + (예를 들어 N(CH3)3 +), =NH, N3 및 NO2 기가 있다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어 n-옥틸 기, 특히 1 내지 6개, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬 기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 및 2,2-디메틸부틸을 나타낸다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 산소, 질소 및 황 (특히 산소 및 질소)으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기에 정의된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로알킬 기의 구체적인 예로는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부톡시, tert-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2CH2OH, -CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소-프로필-에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸아미노 메틸, 디-이소-프로필아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소-프로필티오, 엔올 에테르, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N-메틸카르바모일이 있다. 헤테로알킬 기의 추가의 예로는 니트릴, 이소-니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소-시아네이트, 이소-티오시아네이트 및 알킬니트릴 기가 있다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐 기의 구체적인 예로는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐, 프로파르길, 이소-프레닐 및 헥스-2-에닐 기가 있다. 바람직하게는, 알케닐 기는 1 또는 2개의 이중 결합(들)을 갖는다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알키닐 기의 구체적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐 및 프로파르길 기가 있다. 바람직하게는, 알키닐 기는 1 또는 2개 (특히 바람직하게는 1개)의 삼중 결합(들)을 갖는다.
"시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 고리 (바람직하게는 1 또는 2개)를 포함하며, 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (예를 들어, 시클로알케닐 기) 환형 기를 나타낸다. 시클로알킬 기의 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보르닐, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 데칼리닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 테트랄린, 아다만탄 (즉, 트리사이클[3.3.1.13,7]데칸), 시클로펜틸시클로헥실 및 시클로헥스-2-에닐이 있다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 고리 탄소 원자가 각각 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자)로 대체된 상기에 정의된 시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자 (바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택됨)를 포함하는 1 또는 2개의 고리를 갖는다. 구체적인 예로는 피페리딜, 프롤리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 및 2-피라졸리닐 기와, 또한 락탐, 락톤, 환형 이미드 및 환형 무수물이 있다.
"알킬시클로알킬"이라는 용어는 상기 정의에 따른, 시클로알킬 및 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 둘 모두를 포함하는 기, 예를 들어 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알킬 및 알키닐시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 고리 시스템을 포함하는 시클로알킬 기와, 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 시클로알킬 기와 함께 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 시클로알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단일 수 있다.
"헤테로알킬시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자에 의해 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해) 대체된 상기에 정의된 알킬시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 헤테로알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 1 또는 2개의 고리 시스템, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기를 포함한다. 그러한 기의 예로는 알킬헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알케닐, 알케닐헤테로시클로알킬, 알키닐헤테로시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로알킬-헤테로시클로알킬 및 헤테로알킬헤테로시클로알케닐이 있으며, 환형 기는 포화되거나 단일불포화되거나, 이중불포화되거나, 삼중불포화된다.
"아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 (특히 6개)의 고리 탄소 원자를 포함하는 1개 이상의 고리를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐 기가 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개 (특히, 5 또는 6개)의 고리 원자를 포함하는 1개 이상의 고리를 포함하고, 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자 (바람직하게는 O, S 또는 N)를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 예로는 피리딜 (예를 들어, 4-피리딜), 이미다졸릴 (예를 들어, 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴 (예를 들어, 3-페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-비푸릴, 피라졸릴 (예를 들어, 3-피라졸릴) 및 이소-퀴놀리닐 기가 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴시클로알킬, 아릴-시클로알케닐, 알킬아릴시클로알킬 및 알킬아릴시클로알케닐 기와 같은, 상기 정의에 따른 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 시클로알킬 기 둘 모두를 포함하는 기를 나타낸다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단을 제공할 수 있다. 아르알킬의 구체적인 예로는 1H-인덴, 테트랄린, 디히드로나프탈렌, 인다논, 페닐시클로펜틸, 시클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이 있다. 바람직하게는 아르알킬 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 방향족 고리 시스템 (1 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 포함한다.
"헤테로아르알킬"이라는 용어는 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 각각 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된 상기에 정의된 아르알킬 기를 나타낸다. 즉, 각각 아릴 또는 헤테로아릴, 및 또한 상기 정의에 따른 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클로알킬 기를 포함하는 기. 바람직하게는 헤테로아르알킬 기는 5 또는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 방향족 고리 시스템 (1개 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 포함하며, 여기서, 이러한 탄소 원자 중 1, 2, 3 또는 4개는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체되었다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단을 제공할 수 있다.
예로는 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로시클로알케닐, 아릴알킬헤테로시클로알킬, 아릴알케닐-헤테로시클로알킬, 아릴알키닐헤테로시클로알킬, 아릴알킬-헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴-시클로알킬, 헤테로아릴시클로알케닐, 헤테로아릴헤테로-시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬-시클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴-헤테로알킬시클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬시클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로시클로알킬 기가 있으며, 환형 기는 포화되거나, 단일불포화되거나, 이중불포화되거나, 삼중불포화된다. 구체적인 예로는 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 벤조일이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로겐 원자"라는 표현은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 1, 2, 3개의 또는 이보다 더 많은 수소 원자가 서로 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자)에 의해 및/또는 C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H), OH, =O, SH, =S, SO3H, NH2, NH-알킬, NR1 3 + (예를 들어 N(CH3)3 +), =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 나타낸다. 또한 이 표현은 1, 2, 3개의 또는 이보다 더 많은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로 치환된 기를 나타낸다. 이러한 기들은 그 자신이 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 치환체는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다 (즉, 할로알킬 기일 수 있다). "할로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 할로겐 원자 (상기에 또한 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 기 (상기에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 할로알킬 기의 구체적인 예로는 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 디클로로메틸 및 요오도에틸이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 "1 내지 5"와 같은 길이의 범위의 한계를 정의하는 자구는 1 내지 5의 임의의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 환언하면, 명백하게 언급된 2개의 정수에 의해 정의된 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위 내에 포함되는 임의의 정수를 포함하고 개시함을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 양태에서, A는 C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, OP(O)(OR1)2, C(O)OP(O)(OR1)2, P(OR1)3, C(O)OP(OR1)3, C(O)P(OR1)3, OS(O)(OR1)2, C(O)S(O)(OR1)2, OS(O)2(OR1), C(O)S(O)2(OR1), OSR1, C(O)SR1, OSR1R2 및 C(O)SR1R2로부터 선택된다. 예를 들어, A는 C(O)R1, C(O)OR1 또는 C(O)NR1R2일 수 있다. 일 실시 양태에서, R1은 알킬 (예를 들어 C1-C6 알킬)이다. 예를 들어, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있으며, 상기 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 일 실시 양태에서, A는 C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH, C(O)OCH3 또는 C(O)OCH2CH3)이다.
또 다른 실시 양태에서, B는 10 내지 15개의 탄소 원자 (예를 들어 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 탄소 원자)를 포함하는 탄화수소 사슬이다. 일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 포화된다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 비분지형이다.
일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬의 헤테로원자는 S 원자이다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 2개 이상의 S 원자를 포함한다. 일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬의 헤테로원자는 O 원자이다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 2개 이상의 O 원자를 포함한다. 1개 초과의 헤테로원자가 존재할 경우, 헤테로원자는 동일한 헤테로원자일 수 있거나 (예를 들어 모든 헤테로원자가 S, N 또는 O임), 헤테로원자는 상이한 헤테로원자들 (예를 들어, 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자)의 혼합물일 수 있다.
일 실시 양태에서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 임의의 위치에 있다. 또 다른 실시 양태에서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 및/또는 13-위치에 있다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3- 및/또는 13-위치에 있다.
일 실시 양태에서, W 및 Y는 NR1이다 (R1은 예를 들어, H 또는 알킬일 수 있다). 일 실시 양태에서, R1은 알킬 (예를 들어 C1-C6 알킬)이다. 예를 들어, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있으며, 상기 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다.
일 실시 양태에서, X는 O이며, X와, X가 부착된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이다.
일 실시 양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 분지형 알킬 기 (예를 들어, tert-부틸 기)인 것이다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이며, 아릴 기는 5원 또는 6원 아릴 고리 (예를 들어, 페닐 기)이다. 바람직하게는, Z는 아릴 기이다. 아릴 기는 페닐 기일 수 있다. 일 실시 양태에서, 페닐 기는 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 요오드) 또는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 중 어느 하나로 치환된다.
또 다른 실시 양태에서, Z는 1개 이상의 할로겐, 1개 이상의 알킬 기, 1개 이상의 헤테로알킬 기, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 2개의 할로겐으로 치환된다. Z는 할로겐 및 알킬 기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 기는 (예를 들어, 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된) 알킬 기로 치환될 수 있다. 일 실시 양태에서, 치환된 알킬 기는 CF3이다. 또한 Z는 헤테로알킬 기 (예를 들어 메톡시 또는 에톡시 기)에 의해 치환될 수 있다. 일 실시 양태에서, Z는 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필)에 의해 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 전자 흡인 기 (예를 들어 CN, C(O)OR1 (예를 들어 C(O)O 또는 C(O)) 알킬), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H 또는 C(O) 알킬), CCl3, NO2, CF3, SO3H, NR1 3 + (예를 들어 N(알킬)3 +, 예컨대 N(CH3)3 +)에 의해 치환된다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예는 하기 표 1에 주어져 있다.
[표 1]
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 표 1로부터의 화합물 1 내지 12 (즉, CP01 내지 CP12)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 표 1로부터의 화합물 1 내지 6 (즉, CP01 내지 CP06)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적인 합성법은 하기 도식 1 내지 8에 주어져 있다.
도식 1: 술프히드릴 전구체의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.1 당량의 DIPEA, 2.0 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 1.1 당량의 이미다졸, EtOH, 실온, 30분; (ii) 1.1 당량의 KSAc, DMF, 실온, 12시간; (iii) 2 당량의 K2CO3, H2O/MeOH, N2, 실온, 1시간.
도식 2: 에틸 12-브로모도데카노에이트 (6)의 합성. 시약 및 조건: (i) 3 당량의 AcCl, EtOH, 실온, 3시간.
도식 3: 유사체 CP01 및 CP02의 합성. 시약 및 조건: (i) (1:1 믹스 (mix)), 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 12시간. (ii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (iv) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간. 그 후 1 M HCl.
도식 4: CP03 및 CP04의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.3 당량의 프탈산칼륨, 무수 DMF, N2, 70℃, 12시간; (ii) 3 당량의 N2H4, EtOH, 환류, 24시간; (iii) 50% HBr, H2O, 환류, 24시간; (iv) 1.1 당량의 DIPEA, 1.5 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 0.6 당량의 이미다졸, 실온, 30분; (v) 1 당량의 메틸 티오글리콜레이트, 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 18시간; (vi) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (vii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (viii) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 5. CP05 및 CP06의 합성. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 메틸 티오글리콜레이트, 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 18시간; (ii) (1:1 믹스) 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 12시간. (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 6. 위치 13에서의 에테르 유사체의 합성을 위한 합성 도식. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (ii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (iv) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 7. 위치 3에 헤테로 원자를 갖는 유사체들의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.1 당량의 DIPEA, 1.5 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 0.6 당량의 이미다졸, 실온, 30분; (ii) 1 당량의 에틸 글리콜레이트, 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 8. 디에테르 및 디티오에테르 화합물의 합성. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 에틸 글리콜레이트, 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (ii) 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
당업자라면, 예를 들어 분지형 알킬, 아릴 또는 시클로알킬 기를 보유하는 유사체가 요망될 경우, 상응하는 출발 재료 (예를 들어, 시클로알킬- 또는 아릴-이소시아네이트, 또는 분지형 알킬-이소시아네이트)가 사용될 필요가 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 높은 항-증식 및 항-전이 활성과, 특히, 암세포 사멸에서 높은 활성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 본원의 실시예에서, 특정 화합물은 증식을 억제하고/하거나, 아폽토시스 (apoptosis)의 마커를 유도하고/하거나 세포 이동을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자는 아릴 기를 함유하는 화합물 (예를 들어, Z가 페닐 기인 경우), 및 아릴 기가 1개 이상의 전자 흡인 기 (예컨대 NO2, CF3 및/또는 SO3H)에 의해 추가로 치환된 경우, 및 메틸렌 장쇄 (즉, 탄화수소 사슬 "B")가 헤테로원자, 예컨대 S 또는 O를 포함하는 경우가 일차 암세포에서 아폽토시스를 유도하는 데 특히 효과적임을 알아냈다.
증식을 겪고 있는 세포는 일반적으로 세포 주기의 G1, S, G2 또는 M기의 세포로서 분류될 수 있다. 특정한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 아폽토시스 또는 세포 사멸의 유도에 의해 세포가 이러한 시기들 중 어느 하나에 들어가는 것 또는 이러한 시기들 중 어느 하나를 떠나는 것을 억제할 수 있다.
특정한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 cEH-의존성 수화에 대하여 저항성을 가질 수 있지만, 여전히 오메가-3 17,18-에폭시-EPA의 유익한 항-증식 활성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 또한 제형 및 제약 조성물 (화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함함)의 치료적 용도가 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 또는 수화물, 및 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1가지의 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 1가지 이상의 담체 물질, 예를 들어 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 미셀 (micell) 또는 리포좀, 부형제 및/또는 아쥬반트 (adjuvant)를 포함한다. 제약 조성물은 예를 들어, 물, 완충제 (예를 들어, 중성 완충 염수 또는 인산 완충 염수), 에탄올, 광유, 식물유, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 및 만니톨), 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온, 및/또는 보존제 중 1가지 이상을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 1가지 이상의 다른 활성 성분이 본원에 제공된 제약 조성물에 포함될 수 있지만, 그럴 필요가 없을 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제, 항히스타민제, 비-스테로이드계 소염약, 질환 조절성 항류마티스약 (disease modifying anti-rheumatoid drug), 세포 증식 억제약 (cytostatic drug), 평활근 조절 활성을 갖는 약물, 본 발명의 화합물을 프로세싱하여 그의 효능을 감소시키는 효소들 중 1가지 이상의 억제제 (예를 들어, cEH 억제제), 또는 이들의 혼합물과 조합되어 이용될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 국소 (예를 들어, 경피 또는 안구), 경구, 협측, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 비경구라는 용어는 피하, 피내, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 경막내, 안내, 안구 주위, 안와내, 활액막내 및 복강내 주사와, 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정한 실시 양태에서, 경구 용도 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 적합한 경구 형태는 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁물, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함한다. 또 다른 실시 양태 내에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형이 피부 병태 (예를 들어, 화상, 가려움 또는 피부암)의 치료에서와 같은 특정한 상태에 바람직할 수 있다.
비경구 투여에 특히 바람직한 제형은 활성 화합물의 리포좀 제형이다 (즉, 활성 화합물이 리포좀에 함유되거나 봉지되는 경우).
본 발명의 화합물을 포함하는 리포좀은 본 발명의 1가지 이상의 화합물이 용해된 유기 용액을 형성하는 것, 상기 유기 용액을 수성 용액과 접촉시키는 것 및 이로부터 리포좀을 형성하기 위한 조건을 제공하는 것을 포함하는 표준 기술에 의해 만들어질 수 있다.
리포좀은 약 pH 7.0의 pH 감응도를 가질 수 있는데, 이는 리포좀이 pH 7.0 미만에서는 불안정하여서 리포좀의 지질 이중층은 pH 7.0 미만에서 파괴되게 됨을 의미한다. 리포좀은 약 50 nm 내지 200 ㎛의 범위의 직경을 가질 수 있다. 따라서, 리포좀은 역상 증발 (reverse phase evaporation; REV)에 의해, 프렌치 프레스 (french press; FPV)에 의해 또는 에테르 주입 (ether injection; EIV)에 의해 제조된 리포좀, 대형 단층 소낭 (large unilamellar vesicle; LUV), 또는 소형, 초음파 처리 단층 소낭 (small, sonicated unilamellar vesicle; SUV)일 수 있다. 요망되는 크기의 리포좀의 분획화 및 정제 방법을 포함하는 그러한 크기의 리포좀의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
리포좀은 리포좀 지질 이중층과 관련하여 단층일 수 있다. 그러나, 리포좀은 1개 초과의 지질 이중층을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 일 실시 양태에서, 리포좀은 대형, 와동 다층 소낭 (large, vortexed multilamellar vesicle (mLV))과 같은 다층 소낭일 수 있다.
리포좀을 표적 세포에 결합시키기 위한 전하를 리포좀에 제공하기 위한 화합물은 표적 지질 이중층과 리포좀 이중층 사이의 융합을 개선시키는 데 유리할 수 있다. 예를 들어, DOTAP는 리포좀 지질 이중층을 표적 세포에 결합시키기 위한 결합 수단으로서 특히 유용하다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 리포좀의 지질 이중층의 층 내에 포함될 수 있다. 이러한 실시 양태에서, 상기 분자의 덜 소수성인 부분은 리포좀의 내부 수성 코어와 접촉 상태로 있을 수 있거나 리포좀이 포함된 수성 용액과 접촉 상태로 있을 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기에 논의된 리포좀의 형태로 제공되는 경우, 일 실시 양태에서, 본 화합물은 본 화합물을 포함하는 리포좀, 또는 상기 리포좀을 포함하는 조성물을 주사에 의해 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
경구 사용용으로 의도된 조성물은 매력적인 그리고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 1가지 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 포함한다. 그러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무 (acacia), 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 비코팅될 수 있거나 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구 사용용 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 제시될 수 있다.
수성 현탁물은 수성 현탁물의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태의 활성 성분(들)을 포함한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 아라비아 고무, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁물은 1가지 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시 벤조에이트, 1가지 이상의 착색제, 1가지 이상의 착향제 및 1가지 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 포함할 수 있다.
유성 현탁물은 활성 성분을 식물유, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유에 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁물은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 개시된 것 및/또는 착향제를 첨가하여 구미에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 그러한 현탁물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁물의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1가지 이상의 보존제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 고무, 예컨대 아라비아 고무 또는 검 트래거캔스, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀레에이트를 포함한다. 에멀젼은 1가지 이상의 감미제 및/또는 착향제를 또한 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 1가지 이상의 완화제 (demulcent), 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 또한 포함할 수 있다.
화합물은 국부 또는 국소 투여용으로, 예컨대 눈에서와 같이 피부 또는 점막에의 국소 적용용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로 국소 투여용 제형은 추가의 임의적 성분을 포함하거나 포함하지 않고서, 활성제(들)와 조합되는 국소 비히클 (vehicle)을 포함한다. 적합한 국소 비히클 및 추가 성분은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 비히클의 선택은 전달의 특정한 물리적 형태 및 양식에 의존적임이 명백하다. 국소 비히클은 유기 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올, 이소-프로필 알코올 또는 글리세린), 글리콜, 예컨대 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜, 지방족 알코올, 예컨대 라놀린, 물과 유기 용매의 혼합물 및 유기 용매들, 예컨대 알코올과 글리세린의 혼합물, 지질계 물질, 예컨대 지방산, 광유와 같은 오일을 포함하는 아실글리세롤, 및 천연 또는 합성 기원의 지방, 포스포글리세리드, 스핑고지질 및 왁스, 단백질계 물질, 예컨대 콜라겐 및 젤라틴, 실리콘계 물질 (비휘발성 및 휘발성 둘 모두), 및 탄화수소계 물질, 예컨대 마이크로스펀지 (microsponge) 및 중합체 매트릭스를 포함한다.
조성물은 적용되는 제형의 안정성 또는 유효성을 향상시키도록 맞추어진 1가지 이상의 성분, 예컨대 안정제, 현탁제, 유화제, 점도 조정제, 겔화제, 보존제, 항산화제, 피부 투과 향상제, 보습제 및 서방성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분의 예는 문헌[Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)] 및 문헌[Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 제형은 마이크로캡슐, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자, 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어 고체, 페이스트, 크림, 폼, 로션, 겔 산제, 수성 리퀴드 (liquid), 에멀젼, 스프레이 및 스킨 패치를 포함하는 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 그러한 형태의 물리적 외관 및 점도는 제형에 존재하는 유화제(들) 및 점도 조정제(들)의 존재 및 양에 의해 좌우될 수 있다. 일반적으로 고체는 단단하고 부을 수 없으며, 보통 바아 (bar) 또는 스틱 (stick)으로, 또는 미립자 형태로 제형화된다. 고체는 불투명하거나 투명할 수 있으며, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 흔히 서로 유사하며, 주로 그의 점도 면에서 상이하다. 로션 및 크림 둘 모두는 불투명하거나, 반투명하거나 투명할 수 있으며, 흔히 유화제, 용매, 및 점도 조정제와, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 진하거나 높은 점도로부터 묽거나 낮은 점도까지의 범위의 점도를 갖는 겔이 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 로션 및 크림의 것과 같이, 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 리퀴드는 크림, 로션 또는 겔보다 더 묽으며, 흔히, 유화제를 함유하지 않는다. 흔히, 리퀴드 국소 제품은 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유한다.
국소 제형에서 사용하기 위한 유화제는 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 비이온성 유화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스-12, 세테아레스-20, 세테아레스-30, 세테아레스 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 점도 조정제는 보호 콜로이드 또는 비이온성 검, 예컨대 히드록시에틸셀룰로오스, 잔탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미정질 왁스, 밀랍, 파라핀 및 세틸 팔미테이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 겔 조성물은 겔화제, 예컨대 키토산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄 (polyquaternium), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 (carbomer) 또는 암모니아 처리된 글리시리지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라마이드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레스 술페이트 중 1가지 이상이 국소 제형 내에 사용될 수 있다.
보존제는 항미생물제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데히드와, 물리적 안정제 및 항산화제, 예컨대 비타민 E, 아스코르브산나트륨/아스코르브산 및 프로필 갈레이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 보습제는 락트산 및 기타 히드록시 산 및 그의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 연화제는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광유를 포함한다. 적합한 방향제 및 착색제는 FD&C 적색 40호 및 FD&C 황색 5호를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 국소 제형에 포함될 수 있는 다른 적합한 추가 성분은 연마제, 흡수제, 케이킹 방지제 (anticaking agent), 소포제, 정전기 방지제, 수렴제 (예컨대 위치 헤이즐 (witch hazel)), 알코올 및 허브 추출물, 예컨대 카모마일 추출물, 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 분사제, 불투명화제, pH 조정제 및 보호제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
국소 조성물의 전형적인 전달 양식은 손가락을 이용한 적용, 물리적 어플리케이터 (applicator), 예컨대 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러시를 이용한 적용, 미스트 (mist), 에어로졸 또는 폼 스프레이를 포함하는 스프레이, 점적기 적용, 살수, 침지, 및 린스를 포함한다. 조절 방출 비히클이 또한 사용될 수 있으며, 조성물은 경피 투여용으로 (예를 들어, 경피 패치로서) 제형화될 수 있다.
제약 조성물은 스프레이, 미스트 또는 에어로졸을 포함하는 흡입 제형으로 제형화될 수 있다. 흡입 제형에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 흡입 방법을 통하여 전달될 수 있다. 그러한 흡입 방법 및 장치는 CFC 또는 HFA와 같은 분사제 또는 생리학적으로 그리고 환경적으로 허용가능한 분사제를 포함하는 정량 흡입기 (metered dose inhaler)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 장치로는 호흡 작동식 흡입기, 다회용 건조 분말 흡입기 (multidose dry powder inhaler) 및 에어로졸 분무기가 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 에어로졸 제형은 전형적으로 분사제, 계면활성제 및 공용매를 포함하며, 적합한 계량 밸브에 의해 닫혀지는 통상적인 에어로졸 용기 내에 충전될 수 있다.
흡입 조성물은 분무 및 기관지내 사용에 적합한 활성 성분을 포함하는 액체 또는 분말형 조성물, 또는 계량된 용량을 분배하는 에어로졸 유닛 (unit)을 통하여 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 수성의 제약상 허용가능한 흡입 용매, 예컨대 등장성 염수 또는 정균수 중 활성 성분을 포함한다. 용액은 펌프 또는 스퀴즈-작동식 (squeeze-actuated) 분무 스프레이 디스펜서 (dispenser)에 의해, 또는 필요한 투여량의 액체 조성물이 환자의 폐 내로 흡입되는 것을 야기하거나 가능하게 하는 임의의 다른 통상적인 수단에 의해 투여된다. 담체가 액체인, 예를 들어 비강 스프레이 또는 점비제 (nasal drop)로서 투여하기에 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
제약 조성물은 또한 직장 투여를 위한 것과 같은 좌약의 형태로 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 약물을 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
제약 조성물은 투여 후 조절제의 느린 방출을 생성하는 캡슐과 같은 서방성 제형으로 제형화될 수 있다. 일반적으로 그러한 제형은 잘 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있고 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 임플란테이션 (implantation)에 의해, 또는 요망되는 표적 부위에서의 임플란테이션에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형 내에서 사용하기 위한 담체는 생체적합성이며, 또한 생분해성일 수 있다. 바람직하게는, 본 제형은 상대적으로 일정한 수준의 조절제 방출을 제공한다. 서방성 제형 내에 포함되는 조절제의 양은 예를 들어 임플란테이션 부위, 방출의 속도 및 예상 지속 시간, 및 치료되거나 예방될 병태의 성질에 따라 달라진다.
증식성 장애, 특히 전이성 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물의 용량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있으며, 개별 요건에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따른 활성 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 바람직한 용량은 체중 1 kg당 일일 약 0.1 mg 내지 약 140 mg (예를 들어 환자당 일일 약 0.5 mg 내지 약 7 g)의 범위이다. 일일 용량은 단회 용량으로서 또는 복수의 용량으로 투여될 수 있다. 단회 투여 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 양식에 따라 달라진다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
그러나, 임의의 특정 환자의 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 종합 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 병용 (즉, 환자의 치료에 사용되는 다른 약물들), 및 치료법을 받고 있는 특정 장애의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라짐이 이해될 것이다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 증식성 및/또는 전이성 장애의 증상을 개선시키거나 교정시키는 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 특성을 갖는다. 그러한 특성은 상기에 논의된 바람직한 경구 투여 형태가 생체 내에서 본 화합물의 치료적 유효 수준을 제공할 수 있도록 하는 경구적 생체이용성을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 환자 (예를 들어, 인간)에게 경구 투여되거나 비경구 투여되며, 환자의 적어도 하나의 체액 또는 조직 내에 존재한다. 따라서, 추가로 본 발명은 증식성 장애 (전이성 장애를 포함함)를 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 장애-변경 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함한다. 이것은, 증상의 중증도 및/또는 지속 시간의 감소 및/또는 병태 또는 장애의 치유를 위한 치료적 치료, 즉, 증상의 발병 후의 치료적 치료를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는, 증상의 중증도 및/또는 병태 또는 장애의 예방, 지연 또는 감소를 위한 예방적 치료, 즉, 증상의 발병 전의 예방적 치료를 포함한다. 환자는 영장류, 특히 인간, 길들여진 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 말 및 가축, 예컨대 소, 돼지, 양을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니며, 이때 투여량은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 (전이를 포함하는) 세포 증식과 결부된 병태 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기술된 실시 양태들 중 임의의 것에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방 방법에서 사용될 때의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 활성 성분을 갖는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은, 증식성 장애의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물의 본질적으로 유일한 활성 성분이다. 일 실시 양태에서, 증식성 장애는 전이성 장애이다.
세포 증식과 결부된 병태 및 장애의 예는 종양 또는 신생물을 포함하며, 여기서, 세포의 증식은 비조절되고 진행성이다. 일부의 그러한 비조절 증식 세포는 양성이지만, 다른 것은 "악성"으로 칭해지며, 이는 유기체의 사망을 초래할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 공격적인 세포 증식을 나타내는 것에 더하여 이것이 주변 조직에 침입하여 전이시킬 수 있다는 점에서 양성 성장과는 구별된다. 게다가, 악성 신생물은 이것이 서로에 비하여 그리고 그의 주변 조직에 비하여 더 큰 분화의 손실 (더 큰 "탈분화") 및 더 큰 그의 조직화의 손실을 나타낸다는 것을 특징으로 한다. 이러한 특성은 "역형성 (anaplasia)"로도 칭해진다. 본 발명에 의해 치료가능한 신생물은 고체상 종양/악성 종양, 즉, 암종, 국소 진행성 종양 및 인간 연조직 육종을 또한 포함한다. 암종은 주변 조직을 침윤하여 (침입하여) 림프 전이를 포함하는 전이성 암이 생기게 하는 상피 세포로부터 유래된 악성 신생물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 암 발달의 감소에 있어서 그리고 전이성 암 (세포 증식 및 이동 모델에서의 것을 포함함)에 대하여 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한 본 발명의 화합물은 일차 암세포의 사멸에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
선암은 선상 조직으로부터 유래되는 또는 인식가능한 선상 구조를 형성하는 암종이다. 암의 또 다른 넓은 카테고리는 육종을 포함하며, 이는 그의 세포가 원섬유상 (fibrillar) 또는 균질 물질, 예컨대 배아 결합 조직 중에 매립된 종양이다.
또한 본 발명은 백혈병, 림프종, 및 전형적으로 종양 덩어리로는 나타나지 않지만 혈관계 또는 림프망상계 내에 분포된 다른 암을 포함하는, 골수계 또는 림프계의 암의 치료를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 치료를 잘 받아들일 수 있는 암 또는 종양 세포의 유형은 예를 들어 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암, 식도암, 위암, 결장직장암, 결장직장 신생물과 결부된 폴립, 췌장암 및 담낭암을 포함하는 소화관 암, 부신 피질의 암, ACTH-생성 종양, 방광암, 내인성 뇌 종양, 신경모세포종, 성상 세포 뇌 종양, 신경교종, 및 중추 신경계의 전이성 종양 세포 침입을 포함하는 뇌암, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 구강암 및 후두암을 포함하는 두경부암, 신장 세포 암종을 포함하는 신장암, 간암, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 악성 흑색종, 인간 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 및 혈관주위세포종을 포함하는 피부암, 중피종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 골종 및 육종, 예컨대 섬유육종 및 골육종을 포함하는 뼈암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 난소 여포에서의 난소 (생식 세포) 암 및 고형 종양, 질암, 외음부암 및 자궁 경부암을 포함하는 자성 생식관의 암, 유방암 (소세포암 및 관암), 음경암, 망막모세포종, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 및 빌름스 종양 (Wilms' tumour)을 포함한다.
또한 본 발명은 세포, 특히, 세포 분열을 겪고 있는 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 세포를 본원에서 논의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 본원에서 논의된 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 세포 이동을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 세포를 본원에서 논의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 본원에서 논의된 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을, 본원에 개시된 바와 같이 치료 목적을 위한 본 발명의 화합물에 의해 대처될 수 있는 장애 및 병태의 진단을 위한 진단제로서 또는 진단제의 제조를 위하여 사용하는 것이 또한 본 발명 내에 있다.
다양한 응용을 위하여, 본 발명의 화합물은 동위원소, 형광 또는 발광 마커, 항체 또는 항체 단편, 임의의 다른 친화성 표지체, 예컨대 나노바디 (nanobody), 압타머 (aptamer), 펩티드 등, 효소 또는 효소 기질에 의해 표지될 수 있다. 본 발명의 이러한 표지된 화합물은 살아 있는 대상체 또는 다른 물질에서 수용체를 특성화하기 위한, 양전자 방출 단층 촬영 (positron emission tomography; PET) 영상화, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (single photon emission computerized tomography; SPECT) 등을 위한 방사성 추적자로서, 그리고 오토라디오그래피 (autoradiography)를 통한 조직 박편에서와 같은 생체 내, 엑스 비보 (ex vivo), 시험관 내 및 원위치에서의 수용체의 위치의 지도화에 유용하다. 본 발명에 따른 표지된 화합물은 치료법, 진단 및 다른 응용, 예컨대 생체 내 및 시험관 내에서의 연구 툴 (tool), 특히 본원에 개시된 응용에서 이용될 수 있다.
실시예
합성
tert-부틸-(3-브로모프로필)카르바메이트 (2)
질소 가스 유동 하에 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드 1 (4.000 g, 18.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.987 g, 36.6 mmol)를 무수 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 교반 용액에 DIPEA (3.50 mL, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이것에 이미다졸 (18.7 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석시키고, 1% HCl 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 2 (4.389 g, 95%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
S-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필} 에탄티오에이트 (3)
티오아세트산칼륨 (2.207 g, 19.3 mmol)을 DMF (50 mL) 중 화합물 2 (4.184 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하고, 물 (3 x 300 mL)로 세척하였다. 합한 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조 물질 3을 고형물 (3.630 g)로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.78 (br, 1H), 3.15 (t, J = 67.0 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸-(3-술파닐프로필)카르바메이트 (4)
질소 가스 유동 하에 탄산칼륨 (4.312 g, 31.2 mmol)을 50:50의 물:메탄올 (80 mL) 중 화합물 3 (3.630 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 내에 붓고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 생성된 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 4 (2.431 g, 82%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.58 (br, 1H), 3.24 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
에틸 12-브로모도데카노에이트 (6)
아세틸 클로라이드 (3.84 mL, 53.7 mmol)를 12-브로모도데칸산 5 (5.000 g, 17.9 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 (300 mL) 내에 용해시키고, 0.75 M NaOH (3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 8을 오일로서 생성하였다 (6.111 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 15H).
에틸 12-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}술파닐)도데카노에이트 (7)
질소 가스 하에 화합물 6 (0.400 g, 1.3 mmol) 및 화합물 4 (0.249 g, 1.3 mmol)를 건조 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 건조 질소 가스로 버블링시키고, 탄산칼륨 (0.540 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 화합물을 디에틸 에테르 (3 x 30 mL) 내로 추출하였다. 합한 에테르 분획을 물, 염수로 세척하고, 그 후 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 9 (0.275 g, 50%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.63 (br, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 17H).
N-Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차
BOC 보호된 아민 (0.59 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (16 mL)에 용해시켰다. TFA (4 mL)를 적가하여 대략 2.5 M TFA의 최종 농도를 달성하였다. 상기 반응물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 용매를 제거하고, 포화 탄산나트륨 (50 mL) 용액을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 분획을 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 그 후 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 아민을 생성하였다.
에틸 12-[(3-아미노프로필)술파닐]도데카노에이트 (8)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 7로부터 화합물 8을 제조하였다. 담황색 고형물, 86%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 17H).
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차
적절하게 치환된 아릴 이소시아네이트 (0.32 mmol)를 질소 하에 3시간 동안 건조 THF (5 mL) 중 아민 (0.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하였다.
에틸 12-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}도데카노에이트 (9)
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 8로부터 화합물 9를 제조하였다.
백색 고형물, 56%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 17H).
에틸 12-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]도데카노에이트 (10)
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 8로부터 화합물 10을 제조하였다.
백색 고형물, 48%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.14 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.53 (br, 1H), 5.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 5H), 1.78 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 17H).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차
에스테르 (0.18 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응물 부피를 진공에서 절반까지 감소시키고, 그 후 냉각시키고, 1 M HCl 용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 침전물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL) 내로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 카르복실산을 생성하였다.
12-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}도데칸산 (CP01).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 9로부터 CP01을 제조하였다.
왁스질 고형물, 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.560 (br, 2H), 2.50 (br, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 14H).
12-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]도데칸산 (CP02).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 10으로부터 CP02를 제조하였다.
백색 고형물, 85%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (br, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.23 (br, 1H), 3.12 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55-2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.31 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 12H).
2-(13-히드록시트리데실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (12)
질소 가스 하에 13-브로모트리데칸-1-올 11 (4.854g, 17.4 mmol) 및 프탈산칼륨 (4.311g, 23.0 mmol)을 무수 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 상기 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 내로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 6.059 g의 조 생성물을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 3.75-7.60 (m, 4H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 18H).
13-아미노트리데칸-1-올 (13)
에탄올 (200 mL) 중 히드라진 1수화물 (2.55 mL, 52.5 mmol) 및 화합물 12 (6.053 g, 17.5 mmol)의 용액을 하룻밤 환류시키고, 그 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (200 mL) 및 염수로 세척하고, 증발 건조시켜 화합물 13 (3.402 g)을 조 생성물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.35 (m, 18H).
13-브로모트리데칸-1-아민 히드로브로마이드 (14)
화합물 13 (3.402 g, 15.8 mmol)을 50% 브롬화수소산 용액 (100 mL)에서 24시간 동안 환류시키고, 그 후 반응물을 실온에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과시켰다. 침전물을 아세톤에서 재결정화하고, 냉 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 14를 건조 갈색 분말로서 생성하였다 (4.056 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 3.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (br, 2H), 1.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (br, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 16H).
tert-부틸 (13-브로모트리데실)카르바메이트 (15)
질소 가스 하에 화합물 14 (0.502 g, 1.39 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.456 g, 2.09 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. DIPEA를 첨가하였으며 (270 μL, 1.53 mmol), 발포가 관찰되었다. 상기 반응물을 하룻밤 교반시키고, 그 후 이미다졸 (0.057 g, 0.84 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 반응하도록 두었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 1% HCl 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 화합물 15를 황색 점성 오일로서 생성하였다 (0.455 g, 86%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (br, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 13H), 1.35 - 1.25 (m, 16H).
메틸 ({13-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]트리데실}술파닐)아세테이트 (16)
질소 가스 하에 화합물 15 (0.205 g, 0.54 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (47.3 μL, 0.54 mmol)를 건조 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.220 g, 1.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 물 (3x300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 탄산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 16을 담황색 오일로서 생성하였다 (0.174 g, 82%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.49 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 11H), 1.36 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 16H).
메틸 [(13-아미노트리데실)술파닐]아세테이트 (17)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 16으로부터 화합물 17을 제조하였다.
유성 잔사를 수득하였으며, 수율은 84%였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
메틸 {[13-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)트리데실]술파닐}아세테이트 (18)
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차에 의해 화합물 17로부터 화합물 18을 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 18H)
메틸 [(5-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}트리데실)술파닐]아세테이트 (19)
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차에 의해 화합물 17로부터 화합물 19를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 86%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): ?7.14 (m, 4H), 5.99 (br, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (s, 4H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
{[13-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)트리데실]술파닐}아세트산 (CP03).
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 의해 화합물 18로부터 CP03을 제조하였다. 백색 고형물, 수율: 93%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 18H).
[(5-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}트리데실)술파닐]아세트산 (CP04)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 의해 화합물 19로부터 CP04를 제조하였다. 왁스질 고형물, 수율: 58%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.59 (br, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.04 (br, 1H), 3.25 - 3.20 (s, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.41 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
메틸 [(9-브로모노닐)술파닐]아세테이트 (21)
질소 가스 하에 1,9-디브로모노난 (1421 μL, 6.99 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (0.625 μL, 6.99 mmol)를 건조 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.899 g, 20.97 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 물 (3x300 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 헥산/디클로로메탄을 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 21을 담황색 오일로서 생성하였다 (0.9819 g, 45%의 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 6H).
메틸 2,2-디메틸-4-옥소-3-옥사-9,19-디티아-5-아자 헨에이코산-21-오에이트 (22)
화합물 21 (0.9819 g, 3.154 mmol) 및 화합물 4 (0.602 g, 3.154 mmol)를 질소 하에 건조 DMF (20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.308 g, 9.463 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 하룻밤 교반시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (3x250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 22를 오일로서 생성하였다 (0.754 g, 57%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.63 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 ({9-[(3-아미노프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세테이트 (23)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 22로부터 화합물 23을 제조하였다. 유성 잔사를 수득하였으며, 수율은 99%였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 [(9-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}노닐)술파닐]아세테이트 (24)
우레아의 형성에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 23으로부터 화합물 24를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (br, 1H), 4.97 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 ({9-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세테이트 (25)
우레아의 형성에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 23으로부터 화합물 25를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 99%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15 (m, 4H), 6.10 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
[(9-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}노닐)술파닐]아세트산 (CP05)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 24로부터 CP05를 제조하였다.
유리질 액체로서 이는 2일에 걸쳐 백색 고형물을 형성하였음, 수율: 87%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 1.67 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 6H).
({9-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세트산 (CP06)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 25로부터 CP06을 제조하였다.
유리질 백색 고형물로서 이는 2일에 걸쳐 왁스질 고형물을 형성하였음, 수율: 69%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.90 (br, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.18 (br, 1H), 3.34 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.81 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.30 (m, 6H).
생물학적 효능
시험관 내에서의 실험
하기 실험에서 언급된 화합물은 표 1에 주어진 화합물 번호에 상응한다.
실험
세포 배양: 인간 MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 유방암 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC); 미국 버지니아주 매너서스 소재)으로부터 획득하였다. 세포를 MTT, ATP, 카스파아제 및 JC-1 분석을 위하여 웰당 1x104개의 세포의 밀도로 96웰 마이크로플레이트에 도말하였다. 10% (w/v) 소 태아 혈청 (미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 하이클론 (Hyclone)), 100 U/ mL의 페니실린 및 100 ㎍/ mL의 스트렙토마이신 (인비트로겐 (Invitrogen))이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM); 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐)에서 세포를 유지하였다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO2의 가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 융합성 (confluent) 세포 (80-90%)를 인산염 완충 염수에서 세척하고, 트립신/EDTA를 이용하여 수확하고, 카운테스 오토베이티드 셀 카운터 (Countess Automated Cell Counter) (인비트로겐)에서 트립판 블루 배제를 이용하여 카운팅한 후 계대하거나 분석에서 사용하였다.
MTT 분석: MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01 (24시간, 48시간 또는 72시간 동안 1, 5, 10 또는 20 μM)로 처리하였다. MTT (2.5 mg/mL의 용액 25 μL)를 2시간 동안 각각의 웰에 첨가하고, 그 후 MTT 및 배지를 제거하였다. 살아 있는 세포에 의해 MTT로부터 형성된 청색 포르마잔 생성물을 디메틸술폭시드 (DMSO; 100 μL/웰)에 용해시키고, 다중표지 카운터에서 540 nm에서 분광광도법에 의해 정량화하였다. 데이터는 내부적으로 삼중으로 행한 적어도 3회의 개별 실험의 평균 ± SEM이다.
ATP 분석: MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01 (24시간, 48시간 또는 72시간 동안 1, 5, 10 또는 20 μM)로 처리하였다. 처리 후, 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형화하고, 100 ㎕의 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)® 시약을 첨가하였다 (셀타이터-글로® 어세이 (Assay); 오스트레일리아 뉴사우스웨일스주 애넌데일 소재의 프로메가 (Promega)). 세포를 2분 동안 용해시키고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 발광을 다중표지 판독기에서 기록하였다. 데이터는 내부적으로 삼중으로 행한 적어도 3회의 개별 실험의 평균 ± SEM이다.
카스파아제 3 활성: MDA-MB-231 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01로 48시간 동안 처리하였다. 카스파아제 3 활성을 제조업자의 프로토콜 (프로메가; 오스트레일리아 뉴사우스웨일즈주 애넌데일)에 따라 카스파아제-글로 3/7 분석 키트를 이용하여 정량화하였다. 간략하게는, 48시간의 처리 후, 신선 무혈청 배지를 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 30분 동안 평형화하고, 용해 완충액 중 카스파아제 3/7 기질을 첨가하고, 발광을 측정하였다. 상대적인 카스파아제 3/7 활성을 [(처리군에서의 발광 - 대조군에서의 발광)/대조군에서의 발광 x 100]으로 계산하였다.
JC-1 분석: 처리 마지막에, 배지를 제거하고, 세포를 무혈청 DMEM 중 1 ㎍/ mL의 JC-1과 함께 암소에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 원심분리하고 (1250 rpm, 실온, 5분) PBS를 이용하여 3회 세척하여 염색제를 제거한 후, JC-1 단량체 및 이량체의 형광을 530 nm/590 nm (이량체; 적색, 미토콘드리아 건강을 나타냄) 및 485/538 nm (단량체; 녹색, 미토콘드리아 손상을 나타냄)의 필터 쌍을 이용하여 플루오로스칸 어센트 FL 마이크로플레이트 판독기 (Fluoroskan Ascent FL microplate reader) (스웨덴 소재의 랩시스템즈 (Labsystems))에서 측정하였다. 적색/녹색 형광 비를 대조구 (1.0으로 취함)에 대하여 결정하였다.
매트리겔 분석: MDA-MB-231 세포를 트립신 처리하고 무혈청 DMEM 배지에 재현탁시켰다 (3.5x106개의 세포/ mL). 상기 세포 현탁물을 매트리겔 용액 (오스트레일리아 뉴사우스웨일즈주 키라위 소재의 바이오 사이언티픽 (Bio Scientific))과 1:1로 혼합하였다. 분취물 (3.5x104개의 세포를 포함하는 20 μL)을 6웰 조직 배양 디쉬 내에 넣어서 명확한 소적을 형성하고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 반고체화를 가능하게 하였다. 이동용 배지를, 20% 소 태아 혈청, 표피 성장 인자 10 pg/ mL, 히드로코르티손 0.4 ng/ mL, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF, 1 pg/ mL), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF, 20 pg/ mL), 인슐린-유사 성장 인자-1 (40 pg/ mL), 아스코르브산 (2 ng/ mL) 및 헤파린 (45 ng/ mL)을 함유하는 DMEM으로서 신선하게 제조하였다. 화합물을 이동용 배지 (3 mL/웰)에 첨가하고, 그 후 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 소적에서 이동한 세포를 위상차 현미경 관찰법 및 디지털 영상 분석 (올림푸스 (Olympus))을 이용하여 스코어링하였다.
결과
MTT 감소
화합물 CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 MTT 감소. MTT 감소에 대한 24시간, 48시간 또는 72시간 처리 (1, 5, 10, 20 μM)의 영향을 (상부) MDA-MB-231, (중간) MDA-MB-468, 및 (하부) T-47D 세포주에서 평가하였다 (도 1 참조). P-값을 ANOVA 및 피셔 (Fisher)의 PLSD 검정에 의해 계산하였다. 데이터는 내부적 삼중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
ATP 형성
화합물 CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 ATP 형성. MTT 감소에 대한 24시간, 48시간 또는 72시간 처리 (1, 5, 10, 20 μM)의 영향을 (상부) MDA-MB-231, (중간) MDA-MB-468, 및 (하부) T-47D 세포주에서 평가하였다 (도 2 참조). P-값을 ANOVA 및 피셔의 PLSD 검정에 의해 계산하였다. 데이터는 내부적 삼중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
미토콘드리아 완전성 및 아폽토시스에 대한 JC-1 및 카스파아제 3/7 활성. 좌측, CP01 (10 μM, 48시간)로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 카스파아제 3/7 활성화, 우측, CP01 (1-20 μM, 4시간)로 처리된 MDA-MB-231 유방암 세포에서의 JC-1 적색/녹색 형광 비 (도 3 참조). 데이터는 내부적 이중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
매트리겔 이동 분석
(A) CP02 (B) CP04 및 (C) CP06으로 처리한 후 매트리겔 소적에서의 MDA-MB-231 세포의 이동의 분석 (도 4 참조). 화합물을 1, 5 및 10 μM의 농도에서 시험하였으며, 이는 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM으로서; 이들 모두는 적어도 P<0.01에서 유의하게 감소한다.
생체 내에서의 실험
인간 MDA-MB-231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 누드 (nude) 마우스에서의 유방 종양 성장에 대한 화합물 CP01 및 CP03의 용량-반응 효과 (유선 지방체 내에서의 피하 주사)
실험
마우스의 종 및 성별: nu/nu Balb/c, 암컷.
연령: 주문했을 때 5주령, 이종이식하였을 때 6주령.
마우스 중량 범위: IP 처리 시작시에 중량 범위는 제1일에 13.1 g 내지 18.1 g이었으며, 제37일에 17.1 g 내지 21.3 g의 범위까지 증가되었다.
종양 세포 및 이종이식: 인간 MDA-MB-231 세포, 4x105개의 세포/100 μL (1:1의 매트리겔:PBS)/마우스, 세 번째 유선 지방체 내로의 피하 주사.
군 및 마우스 수: 7개의 군, 각각의 군에서 5마리의 마우스. 세포 주사 후, 7개의 케이지를 각 케이지의 5마리의 마우스의 평균 마우스 체중에 따라 7개의 군으로 랜덤하게 나누었다.
● 대조구
● CP01-2.5 mg/kg
● CP01-10 mg/kg
● CP01-40 mg/kg
● CP03-2.5 mg/kg
● CP03-10 mg/kg
● CP03-40 mg/kg
화합물 스톡:
고형 CP01 또는 CP03 분말을 40℃에서 DMSO에 400 mg/mL의 최종 농도까지 용해시켰다.
[표 2]
처리 및 투여: 암세포를 이종이식한지 4일 후, 화합물 CP01 또는 CP03의 IP 투여를 시작하였다 (2.5, 10 및 40 mg/kg). 화합물을 4% DMSO를 함유하는 옥수수유에 희석시켰다. 주사 부피는 20 g 체중을 갖는 각각의 마우스에서 50 μL였다. IP 주사를 총 37일의 지속 시간 동안 주당 6일간 일일 1회 투여하였다. 추가의 연구에서 (하기 참조), MDA-MB-231 이식편을 지닌 누드 마우스에게 상이한 용량의 CP01, CP03 및 CP05를 투여하였다 (각각 도 11, 도 12, 및 도 13). 이 실험에서의 종점은 종양 부피였으며, 실험을 32일 동안 행하였다.
관찰: 체중을 주당 6일 기록 하였으며, 종양 크기를 3일 내지 4일마다 한 자루의 캘리퍼스를 이용하여 측정하였다.
결과
대조군 및 처리군에서의 마우스 체중의 증가
CP01 또는 CP03으로 처리한 군에서 (도 5 및 도 6), 처음 IP 주사 후, 체중이 조금 감소하였다. 후속적으로, 모든 마우스는 전체 실험 절차 동안 고정적으로 그리고 유사한 속도로 체중이 늘었다. 대조군에서의 마우스와 비교하여 처리 마우스에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 독성의 증거는 없었다.
종양 성장에 대한 (표 3 및 도 7 참조) 그리고 최종 종양 중량에 대한 (표 4 및 도 8 참조) CP01 처리의 영향
종양 성장의 억제는 2.5, 10 및 40 mg/kg의 용량에서 종양 크기의 각각 59%, 39% 및 30%의 감소로 표시된다.
[표 3]
[표 4]
종양 성장에 대한 (표 5 및 도 9 참조) 그리고 최종 종양 중량에 대한 (표 6 및 도 10 참조) CP03 처리의 영향
종양 성장의 억제는 2.5, 10 및 40 mg/kg의 용량에서 종양 크기의 각각 44%, 65% 및 38%의 감소로 표시된다.
[표 5]
[표 6]
이러한 결과는 모든 용량에서의 강한 종양 억제 추세를 나타낸다. 용량 반응은 2.5 (CP01) 또는 10 (CP03) mg/kg의 용량에서의 더 큰 활성 추세를 나타내는데, 이는 용량 반응성에 있어서의 약간의 복잡성을 나타낼 수 있다.
인간 MDA MB 231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 Balb/c 누드 마우스에서의 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP01, CP03 및 CP05의 영향
실험
용량 범위가 다르다는 것을 제외하고는 상기에 설명한 바와 같이 이 실험을 실시하였다.
결과
본 발명의 화합물을 이용한 유방 종양의 처리는 인간 MDA MB 231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 Balb/c 누드 마우스에서의 유방 종양 성장의 억제와 관련하여 효과적인 것으로 밝혀졌다 (t-검정, p<0.05) (도 11 내지 도 13 참조).
생체 내에서의 실험의 요약
본 발명의 화합물은 유방 종양 성장을 억제한다. 이러한 실험에서 관찰된 용량 반응은 이례적이다. 그러나, 더 낮은 용량이 더 높은 용량보다 반드시 더 효과적이라는 결론을 내려서는 안된다. 이는, 농도 차이에 대한 반응이 작용 중인 약동학적 및 약력학적 요인으로 인하여 복합적이고 따라서 항상 선형인 것은 아니기 때문이다.
참고 문헌
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Chen JK, Falck JR, Reddy KM, Capdevila J, Harris RC. Epoxyeicosatrienoic acids and their sulfonimide derivatives stimulate tyrosine phosphorylation and induce mitogenesis in renal epithelial cells. J Biol Chem . 1998, 273(44):29254-61.
Inceoglue B, Schmelzer KR, Morisseau C, Jinks SL, Hammock BD. Soluble epoxide hydrolase inhibition reveals novel biological functions of epoxyeicosatrienoic acids (EETs). Prostaglandins Other Lipid Mediat . 2007, 82(1-4):42-9.
본 명세서에 개시되고 정의된 발명은 본 텍스트 또는 도면으로부터 명백하거나 이에 언급된 개별 특징들 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합 전부가 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.
도 2: CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 ATP의 형성.
도 3: 미토콘드리아 완전성 (integrity) 및 아폽토시스에 대한 JC-1 및 카스파아제 3/7의 활성 - (좌측) CP01 (10 μM, 48 h)로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 카스파아제 3/7의 활성화 및 (우측) CP01 (1 내지 20 μM, 4 h)로 처리된 MDA-MB-231 유방암 세포에서의 JC-1의 적색/녹색 형광 비.
도 4: (A) CP02 (B) CP04 및 (C) CP06을 이용한 처리 후 매트리겔(matrigel) 소적 밖으로의 MDA-MB-231 세포의 이동의 분석.
도 5: 대조군과 처리군 (CP01)에서의 체중 증가.
도 6: 대조군과 처리군 (CP03)에서의 체중 증가.
도 7: 종양 성장 (부피 기준)에 대한 CP01의 처리의 영향.
도 8: 최종 종양 중량에 대한 CP01 처리의 영향.
도 9: 종양 성장 (부피 기준)에 대한 CP03 처리의 영향.
도 10. 최종 종양 중량에 대한 CP03 처리의 영향.
도 11: 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP01의 영향.
도 12. 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP02의 영향.
도 13: 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP05의 영향.
실시 양태의 상세한 설명
이 명세서에서 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면으로부터 명백하거나 언급된 개별 특징들 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합 전부는 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.
일반적으로 화합물은 표준 명명법을 이용하여 본원에서 설명된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 달리 특정되지 않으면, 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함됨이 이해될 것이다. 2개 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물은 또한 부분 입체 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 게다가, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z 및 E 형태로 나타날 수 있으며, 이때 이 화합물의 모든 이성질체 형태는 달리 특정되지 않으면 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 경우, 열거된 화합물은 임의의 하나의 특정 호변이성질체에 한정되지 않으며, 오히려 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 열거된 화합물은 1개 이상의 원자가 동위 원소, 즉, 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자로 대체된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
1개 이상의 입체 중심 (stereogenic centre)을 갖는 본원에 제공된 화학식에 따른 화합물은 50% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 예를 들어, 그러한 화합물은 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 가질 수 있다. 본 화합물의 일부 실시 양태는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 단일 거울상 이성질체들 (광학 활성 형태들)은 비대칭적 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 생합성 (예를 들어, 변형 CYP102, 예컨대 CYP BM-3을 사용함)에 의해, 또는 라세미체들의 분할, 예를 들어 효소적 분할 또는 통상적인 방법, 예컨대 분할제 (resolving agent)의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의한 분할에 의해 수득될 수 있음이 명백할 것이다.
특정 화합물이 R1, A, B, X, Y 및 Z와 같은 변수를 포함하는 일반 화학식을 사용하여 본원에서 설명된다. 달리 특정되지 않으면, 그러한 화학식 내의 각각의 변수는 임의의 다른 변수와는 독립적으로 정의되며, 화학식에서 1회보다 더 많이 나타나는 임의의 변수는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 기를 0, 1 또는 2개의 R*로 치환되는 것으로 나타낼 경우, 그 기는 비치환되거나 2개 이하의 R* 기로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R*는 R*의 정의와는 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체들 및/또는 변수들의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물, 즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대하여 테스트될 수 있는 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용가능한 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 그리고 바람직하게는 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉 상태로 사용하기에 적합한 것으로 본 기술 분야에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기 염이다. 그러한 염은 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 뿐만 아니라 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기 산 염도 포함한다.
적합한 제약상 허용가능한 염은 산, 예컨대 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모익산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산 (예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 6의 임의의 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임) 등의 염을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 이와 유사하게, 제약상 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 본원에 제공된 화합물의 추가의 제약상 허용가능한 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 제약상 허용가능한 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티 (moiety)를 포함하는 모 (parent) 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게는, 그러한 염은 이 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
화학식 I의 각각의 화합물은 수화물, 용매화물, 또는 비-공유적 복합체로서 존재할 수 있지만 이를 필요로 하지 않을 수 있음이 명백하다. 게다가, 다양한 결정 형태 및 다형체가 본 발명의 범주 내에 있으며, 이는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 프로드러그 (prodrug)가 그러한 바와 같다.
"프로드러그"는 본원에 제공된 화합물의 구조적 요건을 충분히 충족시키지는 않을 수 있지만 대상체 또는 환자에게의 투여 후 생체 내에서 변형된 본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 프로드러그는 본원에 제공된 화합물의 아실화 (acylated) 유도체일 수 있다. 프로드러그는 포유류 대상체에게 투여될 때 각각 유리 히드록시, 카르복시, 아미노 또는 술프히드릴 기를 형성하도록 절단되는 히드록시, 카르복시, 아민 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본원에 제공된 화합물 내의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 화합물의 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용기의 변형에 의해 제조될 수 있으며, 상기 변형은 이 변형이 모 화합물을 생성하도록 생체 내에서 절단되는 그러한 방식이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치환체"는 관심 대상의 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, "고리 치환체"는 할로겐, 알킬 기, 헤테로알킬 기, 할로알킬 기, 또는 기타 치환체 (이는 고리 구성원인 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합됨)와 같은 모이어티일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치환된"이라는 용어는 표기된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지시된 치환체로부터 선택되는 것에 의해 대체되며, 단, 표기된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환체는 안정한 화합물, 즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대하여 테스트될 수 있는 화합물을 생성한다는 것을 의미한다. 치환체가 옥소, 즉, =O이면, 이 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 기는 -CH-가 -C(=O)-로 전환되게 하고 방향족성이 상실되게 한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 적합한 치환체의 예로는 알킬 (할로알킬, 예를 들어 CF3을 포함함), 헤테로알킬, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자), C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H), OH, =O, SH, SO3H, NH2, NH-알킬, NR1 3 + (예를 들어 N(CH3)3 +), =NH, N3 및 NO2 기가 있다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어 n-옥틸 기, 특히 1 내지 6개, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬 기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 및 2,2-디메틸부틸을 나타낸다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 산소, 질소 및 황 (특히 산소 및 질소)으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기에 정의된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로알킬 기의 구체적인 예로는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부톡시, tert-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2CH2OH, -CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소-프로필-에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸아미노 메틸, 디-이소-프로필아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소-프로필티오, 엔올 에테르, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N-메틸카르바모일이 있다. 헤테로알킬 기의 추가의 예로는 니트릴, 이소-니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소-시아네이트, 이소-티오시아네이트 및 알킬니트릴 기가 있다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐 기의 구체적인 예로는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐, 프로파르길, 이소-프레닐 및 헥스-2-에닐 기가 있다. 바람직하게는, 알케닐 기는 1 또는 2개의 이중 결합(들)을 갖는다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 특히 2 내지 6개, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알키닐 기의 구체적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐 및 프로파르길 기가 있다. 바람직하게는, 알키닐 기는 1 또는 2개 (특히 바람직하게는 1개)의 삼중 결합(들)을 갖는다.
"시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 고리 (바람직하게는 1 또는 2개)를 포함하며, 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (예를 들어, 시클로알케닐 기) 환형 기를 나타낸다. 시클로알킬 기의 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보르닐, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 데칼리닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 테트랄린, 아다만탄 (즉, 트리사이클[3.3.1.13,7]데칸), 시클로펜틸시클로헥실 및 시클로헥스-2-에닐이 있다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 고리 탄소 원자가 각각 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자)로 대체된 상기에 정의된 시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자 (바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택됨)를 포함하는 1 또는 2개의 고리를 갖는다. 구체적인 예로는 피페리딜, 프롤리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 및 2-피라졸리닐 기와, 또한 락탐, 락톤, 환형 이미드 및 환형 무수물이 있다.
"알킬시클로알킬"이라는 용어는 상기 정의에 따른, 시클로알킬 및 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 둘 모두를 포함하는 기, 예를 들어 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알킬 및 알키닐시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 고리 시스템을 포함하는 시클로알킬 기와, 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 시클로알킬 기와 함께 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 시클로알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단일 수 있다.
"헤테로알킬시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자에 의해 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해) 대체된 상기에 정의된 알킬시클로알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는 헤테로알킬시클로알킬 기는 3 내지 10개 (특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 1 또는 2개의 고리 시스템, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기를 포함한다. 그러한 기의 예로는 알킬헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알케닐, 알케닐헤테로시클로알킬, 알키닐헤테로시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로알킬-헤테로시클로알킬 및 헤테로알킬헤테로시클로알케닐이 있으며, 환형 기는 포화되거나 단일불포화되거나, 이중불포화되거나, 삼중불포화된다.
"아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 (특히 6개)의 고리 탄소 원자를 포함하는 1개 이상의 고리를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐 기가 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개 (특히, 5 또는 6개)의 고리 원자를 포함하는 1개 이상의 고리를 포함하고, 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자 (바람직하게는 O, S 또는 N)를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 예로는 피리딜 (예를 들어, 4-피리딜), 이미다졸릴 (예를 들어, 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴 (예를 들어, 3-페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-비푸릴, 피라졸릴 (예를 들어, 3-피라졸릴) 및 이소-퀴놀리닐 기가 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴시클로알킬, 아릴-시클로알케닐, 알킬아릴시클로알킬 및 알킬아릴시클로알케닐 기와 같은, 상기 정의에 따른 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 시클로알킬 기 둘 모두를 포함하는 기를 나타낸다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단을 제공할 수 있다. 아르알킬의 구체적인 예로는 1H-인덴, 테트랄린, 디히드로나프탈렌, 인다논, 페닐시클로펜틸, 시클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이 있다. 바람직하게는 아르알킬 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 방향족 고리 시스템 (1 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 포함한다.
"헤테로아르알킬"이라는 용어는 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 각각 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된 상기에 정의된 아르알킬 기를 나타낸다. 즉, 각각 아릴 또는 헤테로아릴, 및 또한 상기 정의에 따른 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클로알킬 기를 포함하는 기. 바람직하게는 헤테로아르알킬 기는 5 또는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 방향족 고리 시스템 (1개 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 포함하며, 여기서, 이러한 탄소 원자 중 1, 2, 3 또는 4개는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체되었다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 알킬 기를 화학식 I의 화합물에 연결시키는 수단을 제공할 수 있다.
예로는 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로시클로알케닐, 아릴알킬헤테로시클로알킬, 아릴알케닐-헤테로시클로알킬, 아릴알키닐헤테로시클로알킬, 아릴알킬-헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴-시클로알킬, 헤테로아릴시클로알케닐, 헤테로아릴헤테로-시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬-시클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴-헤테로알킬시클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬시클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로시클로알킬 기가 있으며, 환형 기는 포화되거나, 단일불포화되거나, 이중불포화되거나, 삼중불포화된다. 구체적인 예로는 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 벤조일이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로겐 원자"라는 표현은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 1, 2, 3개의 또는 이보다 더 많은 수소 원자가 서로 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자)에 의해 및/또는 C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H), OH, =O, SH, =S, SO3H, NH2, NH-알킬, NR1 3 + (예를 들어 N(CH3)3 +), =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 나타낸다. 또한 이 표현은 1, 2, 3개의 또는 이보다 더 많은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로 치환된 기를 나타낸다. 이러한 기들은 그 자신이 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 치환체는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다 (즉, 할로알킬 기일 수 있다). "할로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 할로겐 원자 (상기에 또한 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 기 (상기에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 할로알킬 기의 구체적인 예로는 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 디클로로메틸 및 요오도에틸이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 "1 내지 5"와 같은 길이의 범위의 한계를 정의하는 자구는 1 내지 5의 임의의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 환언하면, 명백하게 언급된 2개의 정수에 의해 정의된 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위 내에 포함되는 임의의 정수를 포함하고 개시함을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 일 실시 양태에서, A는 C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, OP(O)(OR1)2, C(O)OP(O)(OR1)2, P(OR1)3, C(O)OP(OR1)3, C(O)P(OR1)3, OS(O)(OR1)2, C(O)S(O)(OR1)2, OS(O)2(OR1), C(O)S(O)2(OR1), OSR1, C(O)SR1, OSR1R2 및 C(O)SR1R2로부터 선택된다. 예를 들어, A는 C(O)R1, C(O)OR1 또는 C(O)NR1R2일 수 있다. 일 실시 양태에서, R1은 알킬 (예를 들어 C1-C6 알킬)이다. 예를 들어, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있으며, 상기 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 일 실시 양태에서, A는 C(O)OR1 (예를 들어 C(O)OH, C(O)OCH3 또는 C(O)OCH2CH3)이다.
또 다른 실시 양태에서, B는 10 내지 15개의 탄소 원자 (예를 들어 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 탄소 원자)를 포함하는 탄화수소 사슬이다. 일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 포화된다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 비분지형이다.
일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬의 헤테로원자는 S 원자이다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 2개 이상의 S 원자를 포함한다. 일 실시 양태에서, 탄화수소 사슬의 헤테로원자는 O 원자이다. 또 다른 실시 양태에서, 탄화수소 사슬은 2개 이상의 O 원자를 포함한다. 1개 초과의 헤테로원자가 존재할 경우, 헤테로원자는 동일한 헤테로원자일 수 있거나 (예를 들어 모든 헤테로원자가 S, N 또는 O임), 헤테로원자는 상이한 헤테로원자들 (예를 들어, 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자)의 혼합물일 수 있다.
일 실시 양태에서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 임의의 위치에 있다. 또 다른 실시 양태에서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 및/또는 13-위치에 있다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3- 및/또는 13-위치에 있다.
일 실시 양태에서, W 및 Y는 NR1이다 (R1은 예를 들어, H 또는 알킬일 수 있다). 일 실시 양태에서, R1은 알킬 (예를 들어 C1-C6 알킬)이다. 예를 들어, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있으며, 상기 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다.
일 실시 양태에서, X는 O이며, X와, X가 부착된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이다.
일 실시 양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 시클로알킬 기, 아릴 기 또는 분지형 알킬 기 (예를 들어, tert-부틸 기)인 것이다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이며, 아릴 기는 5원 또는 6원 아릴 고리 (예를 들어, 페닐 기)이다. 바람직하게는, Z는 아릴 기이다. 아릴 기는 페닐 기일 수 있다. 일 실시 양태에서, 페닐 기는 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 요오드) 또는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 중 어느 하나로 치환된다.
또 다른 실시 양태에서, Z는 1개 이상의 할로겐, 1개 이상의 알킬 기, 1개 이상의 헤테로알킬 기, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 2개의 할로겐으로 치환된다. Z는 할로겐 및 알킬 기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 기는 (예를 들어, 2개 이상의 할로겐 원자로 치환된) 알킬 기로 치환될 수 있다. 일 실시 양태에서, 치환된 알킬 기는 CF3이다. 또한 Z는 헤테로알킬 기 (예를 들어 메톡시 또는 에톡시 기)에 의해 치환될 수 있다. 일 실시 양태에서, Z는 알킬 기 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필)에 의해 치환된다. 일 실시 양태에서, Z는 전자 흡인 기 (예를 들어 CN, C(O)OR1 (예를 들어 C(O)O 또는 C(O)) 알킬), C(O)R1 (예를 들어 C(O)H 또는 C(O) 알킬), CCl3, NO2, CF3, SO3H, NR1 3 + (예를 들어 N(알킬)3 +, 예컨대 N(CH3)3 +)에 의해 치환된다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예는 하기 표 1에 주어져 있다.
[표 1]
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 표 1로부터의 화합물 1 내지 12 (즉, CP01 내지 CP12)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 표 1로부터의 화합물 1 내지 6 (즉, CP01 내지 CP06)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적인 합성법은 하기 도식 1 내지 8에 주어져 있다.
도식 1: 술프히드릴 전구체의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.1 당량의 DIPEA, 2.0 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 1.1 당량의 이미다졸, EtOH, 실온, 30분; (ii) 1.1 당량의 KSAc, DMF, 실온, 12시간; (iii) 2 당량의 K2CO3, H2O/MeOH, N2, 실온, 1시간.
도식 2: 에틸 12-브로모도데카노에이트 (6)의 합성. 시약 및 조건: (i) 3 당량의 AcCl, EtOH, 실온, 3시간.
도식 3: 유사체 CP01 및 CP02의 합성. 시약 및 조건: (i) (1:1 믹스 (mix)), 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 12시간. (ii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (iv) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간. 그 후 1 M HCl.
도식 4: CP03 및 CP04의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.3 당량의 프탈산칼륨, 무수 DMF, N2, 70℃, 12시간; (ii) 3 당량의 N2H4, EtOH, 환류, 24시간; (iii) 50% HBr, H2O, 환류, 24시간; (iv) 1.1 당량의 DIPEA, 1.5 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 0.6 당량의 이미다졸, 실온, 30분; (v) 1 당량의 메틸 티오글리콜레이트, 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 18시간; (vi) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (vii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (viii) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 5. CP05 및 CP06의 합성. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 메틸 티오글리콜레이트, 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 18시간; (ii) (1:1 믹스) 3 당량의 K2CO3, 무수 DMF, N2, 실온, 12시간. (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 6. 위치 13에서의 에테르 유사체의 합성을 위한 합성 도식. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (ii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iii) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (iv) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 7. 위치 3에 헤테로 원자를 갖는 유사체들의 합성. 시약 및 조건: (i) 1.1 당량의 DIPEA, 1.5 당량의 BOC2O, 무수 DCM, N2, 실온, 12시간. 그 후 0.6 당량의 이미다졸, 실온, 30분; (ii) 1 당량의 에틸 글리콜레이트, 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
도식 8. 디에테르 및 디티오에테르 화합물의 합성. 시약 및 조건: (i) 1 당량의 에틸 글리콜레이트, 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (ii) 1 당량의 NaH, 무수 DMF, N2, 60℃, 18시간; (iii) DCM 중 2.5 M TFA, 실온, 1시간; (iv) 1 당량의 이소시아네이트 (R-페닐 이소시아네이트), 무수 THF, N2, 실온, 3시간; (v) 0.25 M NaOH, H2O/EtOH, 40℃, 3시간, 그 후 1 M HCl.
당업자라면, 예를 들어 분지형 알킬, 아릴 또는 시클로알킬 기를 보유하는 유사체가 요망될 경우, 상응하는 출발 재료 (예를 들어, 시클로알킬- 또는 아릴-이소시아네이트, 또는 분지형 알킬-이소시아네이트)가 사용될 필요가 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 높은 항-증식 및 항-전이 활성과, 특히, 암세포 사멸에서 높은 활성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 본원의 실시예에서, 특정 화합물은 증식을 억제하고/하거나, 아폽토시스 (apoptosis)의 마커를 유도하고/하거나 세포 이동을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자는 아릴 기를 함유하는 화합물 (예를 들어, Z가 페닐 기인 경우), 및 아릴 기가 1개 이상의 전자 흡인 기 (예컨대 NO2, CF3 및/또는 SO3H)에 의해 추가로 치환된 경우, 및 메틸렌 장쇄 (즉, 탄화수소 사슬 "B")가 헤테로원자, 예컨대 S 또는 O를 포함하는 경우가 일차 암세포에서 아폽토시스를 유도하는 데 특히 효과적임을 알아냈다.
증식을 겪고 있는 세포는 일반적으로 세포 주기의 G1, S, G2 또는 M기의 세포로서 분류될 수 있다. 특정한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 아폽토시스 또는 세포 사멸의 유도에 의해 세포가 이러한 시기들 중 어느 하나에 들어가는 것 또는 이러한 시기들 중 어느 하나를 떠나는 것을 억제할 수 있다.
특정한 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 cEH-의존성 수화에 대하여 저항성을 가질 수 있지만, 여전히 오메가-3 17,18-에폭시-EPA의 유익한 항-증식 활성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 또한 제형 및 제약 조성물 (화학식 I의 화합물들의 혼합물을 포함함)의 치료적 용도가 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 또는 수화물, 및 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1가지의 화학식 I의 화합물, 및 임의로, 1가지 이상의 담체 물질, 예를 들어 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 미셀 (micell) 또는 리포좀, 부형제 및/또는 아쥬반트 (adjuvant)를 포함한다. 제약 조성물은 예를 들어, 물, 완충제 (예를 들어, 중성 완충 염수 또는 인산 완충 염수), 에탄올, 광유, 식물유, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 및 만니톨), 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온, 및/또는 보존제 중 1가지 이상을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 1가지 이상의 다른 활성 성분이 본원에 제공된 제약 조성물에 포함될 수 있지만, 그럴 필요가 없을 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제, 항히스타민제, 비-스테로이드계 소염약, 질환 조절성 항류마티스약 (disease modifying anti-rheumatoid drug), 세포 증식 억제약 (cytostatic drug), 평활근 조절 활성을 갖는 약물, 본 발명의 화합물을 프로세싱하여 그의 효능을 감소시키는 효소들 중 1가지 이상의 억제제 (예를 들어, cEH 억제제), 또는 이들의 혼합물과 조합되어 이용될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 국소 (예를 들어, 경피 또는 안구), 경구, 협측, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 비경구라는 용어는 피하, 피내, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 경막내, 안내, 안구 주위, 안와내, 활액막내 및 복강내 주사와, 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정한 실시 양태에서, 경구 용도 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 적합한 경구 형태는 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁물, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르를 포함한다. 또 다른 실시 양태 내에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형이 피부 병태 (예를 들어, 화상, 가려움 또는 피부암)의 치료에서와 같은 특정한 상태에 바람직할 수 있다.
비경구 투여에 특히 바람직한 제형은 활성 화합물의 리포좀 제형이다 (즉, 활성 화합물이 리포좀에 함유되거나 봉지되는 경우).
본 발명의 화합물을 포함하는 리포좀은 본 발명의 1가지 이상의 화합물이 용해된 유기 용액을 형성하는 것, 상기 유기 용액을 수성 용액과 접촉시키는 것 및 이로부터 리포좀을 형성하기 위한 조건을 제공하는 것을 포함하는 표준 기술에 의해 만들어질 수 있다.
리포좀은 약 pH 7.0의 pH 감응도를 가질 수 있는데, 이는 리포좀이 pH 7.0 미만에서는 불안정하여서 리포좀의 지질 이중층은 pH 7.0 미만에서 파괴되게 됨을 의미한다. 리포좀은 약 50 nm 내지 200 ㎛의 범위의 직경을 가질 수 있다. 따라서, 리포좀은 역상 증발 (reverse phase evaporation; REV)에 의해, 프렌치 프레스 (french press; FPV)에 의해 또는 에테르 주입 (ether injection; EIV)에 의해 제조된 리포좀, 대형 단층 소낭 (large unilamellar vesicle; LUV), 또는 소형, 초음파 처리 단층 소낭 (small, sonicated unilamellar vesicle; SUV)일 수 있다. 요망되는 크기의 리포좀의 분획화 및 정제 방법을 포함하는 그러한 크기의 리포좀의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
리포좀은 리포좀 지질 이중층과 관련하여 단층일 수 있다. 그러나, 리포좀은 1개 초과의 지질 이중층을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 일 실시 양태에서, 리포좀은 대형, 와동 다층 소낭 (large, vortexed multilamellar vesicle (mLV))과 같은 다층 소낭일 수 있다.
리포좀을 표적 세포에 결합시키기 위한 전하를 리포좀에 제공하기 위한 화합물은 표적 지질 이중층과 리포좀 이중층 사이의 융합을 개선시키는 데 유리할 수 있다. 예를 들어, DOTAP는 리포좀 지질 이중층을 표적 세포에 결합시키기 위한 결합 수단으로서 특히 유용하다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 리포좀의 지질 이중층의 층 내에 포함될 수 있다. 이러한 실시 양태에서, 상기 분자의 덜 소수성인 부분은 리포좀의 내부 수성 코어와 접촉 상태로 있을 수 있거나 리포좀이 포함된 수성 용액과 접촉 상태로 있을 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기에 논의된 리포좀의 형태로 제공되는 경우, 일 실시 양태에서, 본 화합물은 본 화합물을 포함하는 리포좀, 또는 상기 리포좀을 포함하는 조성물을 주사에 의해 개체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
경구 사용용으로 의도된 조성물은 매력적인 그리고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 1가지 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 포함한다. 그러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무 (acacia), 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 비코팅될 수 있거나 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구 사용용 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 제시될 수 있다.
수성 현탁물은 수성 현탁물의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태의 활성 성분(들)을 포함한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 아라비아 고무, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁물은 1가지 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시 벤조에이트, 1가지 이상의 착색제, 1가지 이상의 착향제 및 1가지 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 포함할 수 있다.
유성 현탁물은 활성 성분을 식물유, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유에 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁물은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 개시된 것 및/또는 착향제를 첨가하여 구미에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 그러한 현탁물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁물의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1가지 이상의 보존제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 고무, 예컨대 아라비아 고무 또는 검 트래거캔스, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모놀레에이트를 포함한다. 에멀젼은 1가지 이상의 감미제 및/또는 착향제를 또한 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 1가지 이상의 완화제 (demulcent), 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 또한 포함할 수 있다.
화합물은 국부 또는 국소 투여용으로, 예컨대 눈에서와 같이 피부 또는 점막에의 국소 적용용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로 국소 투여용 제형은 추가의 임의적 성분을 포함하거나 포함하지 않고서, 활성제(들)와 조합되는 국소 비히클 (vehicle)을 포함한다. 적합한 국소 비히클 및 추가 성분은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 비히클의 선택은 전달의 특정한 물리적 형태 및 양식에 의존적임이 명백하다. 국소 비히클은 유기 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올, 이소-프로필 알코올 또는 글리세린), 글리콜, 예컨대 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜, 지방족 알코올, 예컨대 라놀린, 물과 유기 용매의 혼합물 및 유기 용매들, 예컨대 알코올과 글리세린의 혼합물, 지질계 물질, 예컨대 지방산, 광유와 같은 오일을 포함하는 아실글리세롤, 및 천연 또는 합성 기원의 지방, 포스포글리세리드, 스핑고지질 및 왁스, 단백질계 물질, 예컨대 콜라겐 및 젤라틴, 실리콘계 물질 (비휘발성 및 휘발성 둘 모두), 및 탄화수소계 물질, 예컨대 마이크로스펀지 (microsponge) 및 중합체 매트릭스를 포함한다.
조성물은 적용되는 제형의 안정성 또는 유효성을 향상시키도록 맞추어진 1가지 이상의 성분, 예컨대 안정제, 현탁제, 유화제, 점도 조정제, 겔화제, 보존제, 항산화제, 피부 투과 향상제, 보습제 및 서방성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분의 예는 문헌[Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)] 및 문헌[Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 제형은 마이크로캡슐, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자, 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어 고체, 페이스트, 크림, 폼, 로션, 겔 산제, 수성 리퀴드 (liquid), 에멀젼, 스프레이 및 스킨 패치를 포함하는 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 그러한 형태의 물리적 외관 및 점도는 제형에 존재하는 유화제(들) 및 점도 조정제(들)의 존재 및 양에 의해 좌우될 수 있다. 일반적으로 고체는 단단하고 부을 수 없으며, 보통 바아 (bar) 또는 스틱 (stick)으로, 또는 미립자 형태로 제형화된다. 고체는 불투명하거나 투명할 수 있으며, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 흔히 서로 유사하며, 주로 그의 점도 면에서 상이하다. 로션 및 크림 둘 모두는 불투명하거나, 반투명하거나 투명할 수 있으며, 흔히 유화제, 용매, 및 점도 조정제와, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 진하거나 높은 점도로부터 묽거나 낮은 점도까지의 범위의 점도를 갖는 겔이 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 로션 및 크림의 것과 같이, 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 리퀴드는 크림, 로션 또는 겔보다 더 묽으며, 흔히, 유화제를 함유하지 않는다. 흔히, 리퀴드 국소 제품은 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염색제/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효능을 증가시키거나 향상시키는 기타 활성 성분을 함유한다.
국소 제형에서 사용하기 위한 유화제는 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 비이온성 유화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스-12, 세테아레스-20, 세테아레스-30, 세테아레스 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 점도 조정제는 보호 콜로이드 또는 비이온성 검, 예컨대 히드록시에틸셀룰로오스, 잔탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미정질 왁스, 밀랍, 파라핀 및 세틸 팔미테이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 겔 조성물은 겔화제, 예컨대 키토산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄 (polyquaternium), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 (carbomer) 또는 암모니아 처리된 글리시리지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라마이드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레스 술페이트 중 1가지 이상이 국소 제형 내에 사용될 수 있다.
보존제는 항미생물제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데히드와, 물리적 안정제 및 항산화제, 예컨대 비타민 E, 아스코르브산나트륨/아스코르브산 및 프로필 갈레이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 보습제는 락트산 및 기타 히드록시 산 및 그의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 연화제는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광유를 포함한다. 적합한 방향제 및 착색제는 FD&C 적색 40호 및 FD&C 황색 5호를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 국소 제형에 포함될 수 있는 다른 적합한 추가 성분은 연마제, 흡수제, 케이킹 방지제 (anticaking agent), 소포제, 정전기 방지제, 수렴제 (예컨대 위치 헤이즐 (witch hazel)), 알코올 및 허브 추출물, 예컨대 카모마일 추출물, 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 분사제, 불투명화제, pH 조정제 및 보호제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
국소 조성물의 전형적인 전달 양식은 손가락을 이용한 적용, 물리적 어플리케이터 (applicator), 예컨대 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러시를 이용한 적용, 미스트 (mist), 에어로졸 또는 폼 스프레이를 포함하는 스프레이, 점적기 적용, 살수, 침지, 및 린스를 포함한다. 조절 방출 비히클이 또한 사용될 수 있으며, 조성물은 경피 투여용으로 (예를 들어, 경피 패치로서) 제형화될 수 있다.
제약 조성물은 스프레이, 미스트 또는 에어로졸을 포함하는 흡입 제형으로 제형화될 수 있다. 흡입 제형에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 흡입 방법을 통하여 전달될 수 있다. 그러한 흡입 방법 및 장치는 CFC 또는 HFA와 같은 분사제 또는 생리학적으로 그리고 환경적으로 허용가능한 분사제를 포함하는 정량 흡입기 (metered dose inhaler)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 장치로는 호흡 작동식 흡입기, 다회용 건조 분말 흡입기 (multidose dry powder inhaler) 및 에어로졸 분무기가 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 에어로졸 제형은 전형적으로 분사제, 계면활성제 및 공용매를 포함하며, 적합한 계량 밸브에 의해 닫혀지는 통상적인 에어로졸 용기 내에 충전될 수 있다.
흡입 조성물은 분무 및 기관지내 사용에 적합한 활성 성분을 포함하는 액체 또는 분말형 조성물, 또는 계량된 용량을 분배하는 에어로졸 유닛 (unit)을 통하여 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 수성의 제약상 허용가능한 흡입 용매, 예컨대 등장성 염수 또는 정균수 중 활성 성분을 포함한다. 용액은 펌프 또는 스퀴즈-작동식 (squeeze-actuated) 분무 스프레이 디스펜서 (dispenser)에 의해, 또는 필요한 투여량의 액체 조성물이 환자의 폐 내로 흡입되는 것을 야기하거나 가능하게 하는 임의의 다른 통상적인 수단에 의해 투여된다. 담체가 액체인, 예를 들어 비강 스프레이 또는 점비제 (nasal drop)로서 투여하기에 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
제약 조성물은 또한 직장 투여를 위한 것과 같은 좌약의 형태로 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 약물을 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
제약 조성물은 투여 후 조절제의 느린 방출을 생성하는 캡슐과 같은 서방성 제형으로 제형화될 수 있다. 일반적으로 그러한 제형은 잘 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있고 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 임플란테이션 (implantation)에 의해, 또는 요망되는 표적 부위에서의 임플란테이션에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형 내에서 사용하기 위한 담체는 생체적합성이며, 또한 생분해성일 수 있다. 바람직하게는, 본 제형은 상대적으로 일정한 수준의 조절제 방출을 제공한다. 서방성 제형 내에 포함되는 조절제의 양은 예를 들어 임플란테이션 부위, 방출의 속도 및 예상 지속 시간, 및 치료되거나 예방될 병태의 성질에 따라 달라진다.
증식성 장애, 특히 전이성 장애의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물의 용량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있으며, 개별 요건에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따른 활성 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 바람직한 용량은 체중 1 kg당 일일 약 0.1 mg 내지 약 140 mg (예를 들어 환자당 일일 약 0.5 mg 내지 약 7 g)의 범위이다. 일일 용량은 단회 용량으로서 또는 복수의 용량으로 투여될 수 있다. 단회 투여 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 양식에 따라 달라진다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
그러나, 임의의 특정 환자의 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 종합 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 병용 (즉, 환자의 치료에 사용되는 다른 약물들), 및 치료법을 받고 있는 특정 장애의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라짐이 이해될 것이다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 증식성 및/또는 전이성 장애의 증상을 개선시키거나 교정시키는 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 특성을 갖는다. 그러한 특성은 상기에 논의된 바람직한 경구 투여 형태가 생체 내에서 본 화합물의 치료적 유효 수준을 제공할 수 있도록 하는 경구적 생체이용성을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 환자 (예를 들어, 인간)에게 경구 투여되거나 비경구 투여되며, 환자의 적어도 하나의 체액 또는 조직 내에 존재한다. 따라서, 추가로 본 발명은 증식성 장애 (전이성 장애를 포함함)를 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 장애-변경 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함한다. 이것은, 증상의 중증도 및/또는 지속 시간의 감소 및/또는 병태 또는 장애의 치유를 위한 치료적 치료, 즉, 증상의 발병 후의 치료적 치료를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는, 증상의 중증도 및/또는 병태 또는 장애의 예방, 지연 또는 감소를 위한 예방적 치료, 즉, 증상의 발병 전의 예방적 치료를 포함한다. 환자는 영장류, 특히 인간, 길들여진 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 말 및 가축, 예컨대 소, 돼지, 양을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니며, 이때 투여량은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 (전이를 포함하는) 세포 증식과 결부된 병태 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 명세서에 기술된 실시 양태들 중 임의의 것에서 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방 방법에서 사용될 때의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 증식성 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 활성 성분을 갖는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다. 또한 본 발명은 상기에 기술된 바와 같은, 증식성 장애의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물의 본질적으로 유일한 활성 성분이다. 일 실시 양태에서, 증식성 장애는 전이성 장애이다.
세포 증식과 결부된 병태 및 장애의 예는 종양 또는 신생물을 포함하며, 여기서, 세포의 증식은 비조절되고 진행성이다. 일부의 그러한 비조절 증식 세포는 양성이지만, 다른 것은 "악성"으로 칭해지며, 이는 유기체의 사망을 초래할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 공격적인 세포 증식을 나타내는 것에 더하여 이것이 주변 조직에 침입하여 전이시킬 수 있다는 점에서 양성 성장과는 구별된다. 게다가, 악성 신생물은 이것이 서로에 비하여 그리고 그의 주변 조직에 비하여 더 큰 분화의 손실 (더 큰 "탈분화") 및 더 큰 그의 조직화의 손실을 나타낸다는 것을 특징으로 한다. 이러한 특성은 "역형성 (anaplasia)"로도 칭해진다. 본 발명에 의해 치료가능한 신생물은 고체상 종양/악성 종양, 즉, 암종, 국소 진행성 종양 및 인간 연조직 육종을 또한 포함한다. 암종은 주변 조직을 침윤하여 (침입하여) 림프 전이를 포함하는 전이성 암이 생기게 하는 상피 세포로부터 유래된 악성 신생물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 암 발달의 감소에 있어서 그리고 전이성 암 (세포 증식 및 이동 모델에서의 것을 포함함)에 대하여 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한 본 발명의 화합물은 일차 암세포의 사멸에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
선암은 선상 조직으로부터 유래되는 또는 인식가능한 선상 구조를 형성하는 암종이다. 암의 또 다른 넓은 카테고리는 육종을 포함하며, 이는 그의 세포가 원섬유상 (fibrillar) 또는 균질 물질, 예컨대 배아 결합 조직 중에 매립된 종양이다.
또한 본 발명은 백혈병, 림프종, 및 전형적으로 종양 덩어리로는 나타나지 않지만 혈관계 또는 림프망상계 내에 분포된 다른 암을 포함하는, 골수계 또는 림프계의 암의 치료를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 치료를 잘 받아들일 수 있는 암 또는 종양 세포의 유형은 예를 들어 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암, 식도암, 위암, 결장직장암, 결장직장 신생물과 결부된 폴립, 췌장암 및 담낭암을 포함하는 소화관 암, 부신 피질의 암, ACTH-생성 종양, 방광암, 내인성 뇌 종양, 신경모세포종, 성상 세포 뇌 종양, 신경교종, 및 중추 신경계의 전이성 종양 세포 침입을 포함하는 뇌암, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 구강암 및 후두암을 포함하는 두경부암, 신장 세포 암종을 포함하는 신장암, 간암, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 악성 흑색종, 인간 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 및 혈관주위세포종을 포함하는 피부암, 중피종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 골종 및 육종, 예컨대 섬유육종 및 골육종을 포함하는 뼈암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 난소 여포에서의 난소 (생식 세포) 암 및 고형 종양, 질암, 외음부암 및 자궁 경부암을 포함하는 자성 생식관의 암, 유방암 (소세포암 및 관암), 음경암, 망막모세포종, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 및 빌름스 종양 (Wilms' tumour)을 포함한다.
또한 본 발명은 세포, 특히, 세포 분열을 겪고 있는 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 세포를 본원에서 논의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 본원에서 논의된 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 세포 이동을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 세포를 본원에서 논의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 본원에서 논의된 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을, 본원에 개시된 바와 같이 치료 목적을 위한 본 발명의 화합물에 의해 대처될 수 있는 장애 및 병태의 진단을 위한 진단제로서 또는 진단제의 제조를 위하여 사용하는 것이 또한 본 발명 내에 있다.
다양한 응용을 위하여, 본 발명의 화합물은 동위원소, 형광 또는 발광 마커, 항체 또는 항체 단편, 임의의 다른 친화성 표지체, 예컨대 나노바디 (nanobody), 압타머 (aptamer), 펩티드 등, 효소 또는 효소 기질에 의해 표지될 수 있다. 본 발명의 이러한 표지된 화합물은 살아 있는 대상체 또는 다른 물질에서 수용체를 특성화하기 위한, 양전자 방출 단층 촬영 (positron emission tomography; PET) 영상화, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (single photon emission computerized tomography; SPECT) 등을 위한 방사성 추적자로서, 그리고 오토라디오그래피 (autoradiography)를 통한 조직 박편에서와 같은 생체 내, 엑스 비보 (ex vivo), 시험관 내 및 원위치에서의 수용체의 위치의 지도화에 유용하다. 본 발명에 따른 표지된 화합물은 치료법, 진단 및 다른 응용, 예컨대 생체 내 및 시험관 내에서의 연구 툴 (tool), 특히 본원에 개시된 응용에서 이용될 수 있다.
실시예
합성
tert-부틸-(3-브로모프로필)카르바메이트 (2)
질소 가스 유동 하에 3-브로모프로필아민 히드로브로마이드 1 (4.000 g, 18.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.987 g, 36.6 mmol)를 무수 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 교반 용액에 DIPEA (3.50 mL, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이것에 이미다졸 (18.7 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석시키고, 1% HCl 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 2 (4.389 g, 95%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
S-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필} 에탄티오에이트 (3)
티오아세트산칼륨 (2.207 g, 19.3 mmol)을 DMF (50 mL) 중 화합물 2 (4.184 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하고, 물 (3 x 300 mL)로 세척하였다. 합한 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조 물질 3을 고형물 (3.630 g)로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.78 (br, 1H), 3.15 (t, J = 67.0 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸-(3-술파닐프로필)카르바메이트 (4)
질소 가스 유동 하에 탄산칼륨 (4.312 g, 31.2 mmol)을 50:50의 물:메탄올 (80 mL) 중 화합물 3 (3.630 g, 15.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 내에 붓고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 생성된 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 4 (2.431 g, 82%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.58 (br, 1H), 3.24 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
에틸 12-브로모도데카노에이트 (6)
아세틸 클로라이드 (3.84 mL, 53.7 mmol)를 12-브로모도데칸산 5 (5.000 g, 17.9 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 (300 mL) 내에 용해시키고, 0.75 M NaOH (3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 8을 오일로서 생성하였다 (6.111 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 15H).
에틸 12-({3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}술파닐)도데카노에이트 (7)
질소 가스 하에 화합물 6 (0.400 g, 1.3 mmol) 및 화합물 4 (0.249 g, 1.3 mmol)를 건조 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 건조 질소 가스로 버블링시키고, 탄산칼륨 (0.540 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 화합물을 디에틸 에테르 (3 x 30 mL) 내로 추출하였다. 합한 에테르 분획을 물, 염수로 세척하고, 그 후 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 9 (0.275 g, 50%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.63 (br, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 17H).
N-Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차
BOC 보호된 아민 (0.59 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (16 mL)에 용해시켰다. TFA (4 mL)를 적가하여 대략 2.5 M TFA의 최종 농도를 달성하였다. 상기 반응물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 용매를 제거하고, 포화 탄산나트륨 (50 mL) 용액을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 분획을 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 그 후 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 아민을 생성하였다.
에틸 12-[(3-아미노프로필)술파닐]도데카노에이트 (8)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 7로부터 화합물 8을 제조하였다. 담황색 고형물, 86%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 17H).
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차
적절하게 치환된 아릴 이소시아네이트 (0.32 mmol)를 질소 하에 3시간 동안 건조 THF (5 mL) 중 아민 (0.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하였다.
에틸 12-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}도데카노에이트 (9)
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 8로부터 화합물 9를 제조하였다.
백색 고형물, 56%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 17H).
에틸 12-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]도데카노에이트 (10)
우레아 기의 형성을 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 8로부터 화합물 10을 제조하였다.
백색 고형물, 48%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.14 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.53 (br, 1H), 5.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 5H), 1.78 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 17H).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차
에스테르 (0.18 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응물 부피를 진공에서 절반까지 감소시키고, 그 후 냉각시키고, 1 M HCl 용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 침전물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL) 내로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 카르복실산을 생성하였다.
12-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}도데칸산 (CP01).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 9로부터 CP01을 제조하였다.
왁스질 고형물, 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.560 (br, 2H), 2.50 (br, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 14H).
12-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]도데칸산 (CP02).
에스테르 기의 가수분해를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 10으로부터 CP02를 제조하였다.
백색 고형물, 85%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (br, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.23 (br, 1H), 3.12 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55-2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.31 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 12H).
2-(13-히드록시트리데실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (12)
질소 가스 하에 13-브로모트리데칸-1-올 11 (4.854g, 17.4 mmol) 및 프탈산칼륨 (4.311g, 23.0 mmol)을 무수 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 상기 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL) 내로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 6.059 g의 조 생성물을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 3.75-7.60 (m, 4H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 18H).
13-아미노트리데칸-1-올 (13)
에탄올 (200 mL) 중 히드라진 1수화물 (2.55 mL, 52.5 mmol) 및 화합물 12 (6.053 g, 17.5 mmol)의 용액을 하룻밤 환류시키고, 그 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (200 mL) 및 염수로 세척하고, 증발 건조시켜 화합물 13 (3.402 g)을 조 생성물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.35 (m, 18H).
13-브로모트리데칸-1-아민 히드로브로마이드 (14)
화합물 13 (3.402 g, 15.8 mmol)을 50% 브롬화수소산 용액 (100 mL)에서 24시간 동안 환류시키고, 그 후 반응물을 실온에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과시켰다. 침전물을 아세톤에서 재결정화하고, 냉 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 14를 건조 갈색 분말로서 생성하였다 (4.056 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 3.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (br, 2H), 1.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (br, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 16H).
tert-부틸 (13-브로모트리데실)카르바메이트 (15)
질소 가스 하에 화합물 14 (0.502 g, 1.39 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.456 g, 2.09 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. DIPEA를 첨가하였으며 (270 μL, 1.53 mmol), 발포가 관찰되었다. 상기 반응물을 하룻밤 교반시키고, 그 후 이미다졸 (0.057 g, 0.84 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 반응하도록 두었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 1% HCl 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 화합물 15를 황색 점성 오일로서 생성하였다 (0.455 g, 86%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (br, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 13H), 1.35 - 1.25 (m, 16H).
메틸 ({13-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]트리데실}술파닐)아세테이트 (16)
질소 가스 하에 화합물 15 (0.205 g, 0.54 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (47.3 μL, 0.54 mmol)를 건조 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.220 g, 1.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 물 (3x300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 탄산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 16을 담황색 오일로서 생성하였다 (0.174 g, 82%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.49 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 11H), 1.36 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 16H).
메틸 [(13-아미노트리데실)술파닐]아세테이트 (17)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 16으로부터 화합물 17을 제조하였다.
유성 잔사를 수득하였으며, 수율은 84%였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
메틸 {[13-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)트리데실]술파닐}아세테이트 (18)
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차에 의해 화합물 17로부터 화합물 18을 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 18H)
메틸 [(5-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}트리데실)술파닐]아세테이트 (19)
우레아의 형성을 위한 일반적인 절차에 의해 화합물 17로부터 화합물 19를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 86%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): ?7.14 (m, 4H), 5.99 (br, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (s, 4H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
{[13-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)트리데실]술파닐}아세트산 (CP03).
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 의해 화합물 18로부터 CP03을 제조하였다. 백색 고형물, 수율: 93%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 18H).
[(5-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}트리데실)술파닐]아세트산 (CP04)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 의해 화합물 19로부터 CP04를 제조하였다. 왁스질 고형물, 수율: 58%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.59 (br, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.04 (br, 1H), 3.25 - 3.20 (s, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.41 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 16H).
메틸 [(9-브로모노닐)술파닐]아세테이트 (21)
질소 가스 하에 1,9-디브로모노난 (1421 μL, 6.99 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (0.625 μL, 6.99 mmol)를 건조 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.899 g, 20.97 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 물 (3x300 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 헥산/디클로로메탄을 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 21을 담황색 오일로서 생성하였다 (0.9819 g, 45%의 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 6H).
메틸 2,2-디메틸-4-옥소-3-옥사-9,19-디티아-5-아자 헨에이코산-21-오에이트 (22)
화합물 21 (0.9819 g, 3.154 mmol) 및 화합물 4 (0.602 g, 3.154 mmol)를 질소 하에 건조 DMF (20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.308 g, 9.463 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 하룻밤 교반시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 물 (3x250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용한 계단식 구배 용출에 의해 실리카 겔에서 정제하여 화합물 22를 오일로서 생성하였다 (0.754 g, 57%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.63 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 ({9-[(3-아미노프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세테이트 (23)
Boc 기의 제거를 위한 일반적인 절차에 따라 화합물 22로부터 화합물 23을 제조하였다. 유성 잔사를 수득하였으며, 수율은 99%였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.74 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 [(9-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}노닐)술파닐]아세테이트 (24)
우레아의 형성에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 23으로부터 화합물 24를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (br, 1H), 4.97 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
메틸 ({9-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세테이트 (25)
우레아의 형성에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 23으로부터 화합물 25를 제조하였다.
왁스질 고형물, 수율: 99%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15 (m, 4H), 6.10 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
[(9-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)프로필]술파닐}노닐)술파닐]아세트산 (CP05)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 24로부터 CP05를 제조하였다.
유리질 액체로서 이는 2일에 걸쳐 백색 고형물을 형성하였음, 수율: 87%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 1.67 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 6H).
({9-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}프로필)술파닐]노닐}술파닐)아세트산 (CP06)
에스테르의 가수분해에 대하여 주어진 일반적인 절차에 따라 화합물 25로부터 CP06을 제조하였다.
유리질 백색 고형물로서 이는 2일에 걸쳐 왁스질 고형물을 형성하였음, 수율: 69%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.90 (br, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.18 (br, 1H), 3.34 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.81 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.30 (m, 6H).
생물학적 효능
시험관 내에서의 실험
하기 실험에서 언급된 화합물은 표 1에 주어진 화합물 번호에 상응한다.
실험
세포 배양: 인간 MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 유방암 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC); 미국 버지니아주 매너서스 소재)으로부터 획득하였다. 세포를 MTT, ATP, 카스파아제 및 JC-1 분석을 위하여 웰당 1x104개의 세포의 밀도로 96웰 마이크로플레이트에 도말하였다. 10% (w/v) 소 태아 혈청 (미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재의 하이클론 (Hyclone)), 100 U/ mL의 페니실린 및 100 ㎍/ mL의 스트렙토마이신 (인비트로겐 (Invitrogen))이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM); 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐)에서 세포를 유지하였다. 모든 세포를 95% 공기 및 5% CO2의 가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 융합성 (confluent) 세포 (80-90%)를 인산염 완충 염수에서 세척하고, 트립신/EDTA를 이용하여 수확하고, 카운테스 오토베이티드 셀 카운터 (Countess Automated Cell Counter) (인비트로겐)에서 트립판 블루 배제를 이용하여 카운팅한 후 계대하거나 분석에서 사용하였다.
MTT 분석: MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01 (24시간, 48시간 또는 72시간 동안 1, 5, 10 또는 20 μM)로 처리하였다. MTT (2.5 mg/mL의 용액 25 μL)를 2시간 동안 각각의 웰에 첨가하고, 그 후 MTT 및 배지를 제거하였다. 살아 있는 세포에 의해 MTT로부터 형성된 청색 포르마잔 생성물을 디메틸술폭시드 (DMSO; 100 μL/웰)에 용해시키고, 다중표지 카운터에서 540 nm에서 분광광도법에 의해 정량화하였다. 데이터는 내부적으로 삼중으로 행한 적어도 3회의 개별 실험의 평균 ± SEM이다.
ATP 분석: MDA-MB-231, MDA-MB-468 및 T-47D 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01 (24시간, 48시간 또는 72시간 동안 1, 5, 10 또는 20 μM)로 처리하였다. 처리 후, 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형화하고, 100 ㎕의 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)® 시약을 첨가하였다 (셀타이터-글로® 어세이 (Assay); 오스트레일리아 뉴사우스웨일스주 애넌데일 소재의 프로메가 (Promega)). 세포를 2분 동안 용해시키고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 발광을 다중표지 판독기에서 기록하였다. 데이터는 내부적으로 삼중으로 행한 적어도 3회의 개별 실험의 평균 ± SEM이다.
카스파아제 3 활성: MDA-MB-231 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 (0.2 mL/웰), 화합물 CP01로 48시간 동안 처리하였다. 카스파아제 3 활성을 제조업자의 프로토콜 (프로메가; 오스트레일리아 뉴사우스웨일즈주 애넌데일)에 따라 카스파아제-글로 3/7 분석 키트를 이용하여 정량화하였다. 간략하게는, 48시간의 처리 후, 신선 무혈청 배지를 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 30분 동안 평형화하고, 용해 완충액 중 카스파아제 3/7 기질을 첨가하고, 발광을 측정하였다. 상대적인 카스파아제 3/7 활성을 [(처리군에서의 발광 - 대조군에서의 발광)/대조군에서의 발광 x 100]으로 계산하였다.
JC-1 분석: 처리 마지막에, 배지를 제거하고, 세포를 무혈청 DMEM 중 1 ㎍/ mL의 JC-1과 함께 암소에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 원심분리하고 (1250 rpm, 실온, 5분) PBS를 이용하여 3회 세척하여 염색제를 제거한 후, JC-1 단량체 및 이량체의 형광을 530 nm/590 nm (이량체; 적색, 미토콘드리아 건강을 나타냄) 및 485/538 nm (단량체; 녹색, 미토콘드리아 손상을 나타냄)의 필터 쌍을 이용하여 플루오로스칸 어센트 FL 마이크로플레이트 판독기 (Fluoroskan Ascent FL microplate reader) (스웨덴 소재의 랩시스템즈 (Labsystems))에서 측정하였다. 적색/녹색 형광 비를 대조구 (1.0으로 취함)에 대하여 결정하였다.
매트리겔 분석: MDA-MB-231 세포를 트립신 처리하고 무혈청 DMEM 배지에 재현탁시켰다 (3.5x106개의 세포/ mL). 상기 세포 현탁물을 매트리겔 용액 (오스트레일리아 뉴사우스웨일즈주 키라위 소재의 바이오 사이언티픽 (Bio Scientific))과 1:1로 혼합하였다. 분취물 (3.5x104개의 세포를 포함하는 20 μL)을 6웰 조직 배양 디쉬 내에 넣어서 명확한 소적을 형성하고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 반고체화를 가능하게 하였다. 이동용 배지를, 20% 소 태아 혈청, 표피 성장 인자 10 pg/ mL, 히드로코르티손 0.4 ng/ mL, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF, 1 pg/ mL), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF, 20 pg/ mL), 인슐린-유사 성장 인자-1 (40 pg/ mL), 아스코르브산 (2 ng/ mL) 및 헤파린 (45 ng/ mL)을 함유하는 DMEM으로서 신선하게 제조하였다. 화합물을 이동용 배지 (3 mL/웰)에 첨가하고, 그 후 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 소적에서 이동한 세포를 위상차 현미경 관찰법 및 디지털 영상 분석 (올림푸스 (Olympus))을 이용하여 스코어링하였다.
결과
MTT 감소
화합물 CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 MTT 감소. MTT 감소에 대한 24시간, 48시간 또는 72시간 처리 (1, 5, 10, 20 μM)의 영향을 (상부) MDA-MB-231, (중간) MDA-MB-468, 및 (하부) T-47D 세포주에서 평가하였다 (도 1 참조). P-값을 ANOVA 및 피셔 (Fisher)의 PLSD 검정에 의해 계산하였다. 데이터는 내부적 삼중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
ATP 형성
화합물 CP01로 처리된 유방암 세포주에서의 ATP 형성. MTT 감소에 대한 24시간, 48시간 또는 72시간 처리 (1, 5, 10, 20 μM)의 영향을 (상부) MDA-MB-231, (중간) MDA-MB-468, 및 (하부) T-47D 세포주에서 평가하였다 (도 2 참조). P-값을 ANOVA 및 피셔의 PLSD 검정에 의해 계산하였다. 데이터는 내부적 삼중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
미토콘드리아 완전성 및 아폽토시스에 대한 JC-1 및 카스파아제 3/7 활성. 좌측, CP01 (10 μM, 48시간)로 처리된 MDA-MB-231 세포에서의 카스파아제 3/7 활성화, 우측, CP01 (1-20 μM, 4시간)로 처리된 MDA-MB-231 유방암 세포에서의 JC-1 적색/녹색 형광 비 (도 3 참조). 데이터는 내부적 이중 반복을 이용한 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM이다.
매트리겔 이동 분석
(A) CP02 (B) CP04 및 (C) CP06으로 처리한 후 매트리겔 소적에서의 MDA-MB-231 세포의 이동의 분석 (도 4 참조). 화합물을 1, 5 및 10 μM의 농도에서 시험하였으며, 이는 적어도 3회의 독립 실험의 평균 ± SEM으로서; 이들 모두는 적어도 P<0.01에서 유의하게 감소한다.
생체 내에서의 실험
인간 MDA-MB-231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 누드 (nude) 마우스에서의 유방 종양 성장에 대한 화합물 CP01 및 CP03의 용량-반응 효과 (유선 지방체 내에서의 피하 주사)
실험
마우스의 종 및 성별: nu/nu Balb/c, 암컷.
연령: 주문했을 때 5주령, 이종이식하였을 때 6주령.
마우스 중량 범위: IP 처리 시작시에 중량 범위는 제1일에 13.1 g 내지 18.1 g이었으며, 제37일에 17.1 g 내지 21.3 g의 범위까지 증가되었다.
종양 세포 및 이종이식: 인간 MDA-MB-231 세포, 4x105개의 세포/100 μL (1:1의 매트리겔:PBS)/마우스, 세 번째 유선 지방체 내로의 피하 주사.
군 및 마우스 수: 7개의 군, 각각의 군에서 5마리의 마우스. 세포 주사 후, 7개의 케이지를 각 케이지의 5마리의 마우스의 평균 마우스 체중에 따라 7개의 군으로 랜덤하게 나누었다.
● 대조구
● CP01-2.5 mg/kg
● CP01-10 mg/kg
● CP01-40 mg/kg
● CP03-2.5 mg/kg
● CP03-10 mg/kg
● CP03-40 mg/kg
화합물 스톡:
고형 CP01 또는 CP03 분말을 40℃에서 DMSO에 400 mg/mL의 최종 농도까지 용해시켰다.
[표 2]
처리 및 투여: 암세포를 이종이식한지 4일 후, 화합물 CP01 또는 CP03의 IP 투여를 시작하였다 (2.5, 10 및 40 mg/kg). 화합물을 4% DMSO를 함유하는 옥수수유에 희석시켰다. 주사 부피는 20 g 체중을 갖는 각각의 마우스에서 50 μL였다. IP 주사를 총 37일의 지속 시간 동안 주당 6일간 일일 1회 투여하였다. 추가의 연구에서 (하기 참조), MDA-MB-231 이식편을 지닌 누드 마우스에게 상이한 용량의 CP01, CP03 및 CP05를 투여하였다 (각각 도 11, 도 12, 및 도 13). 이 실험에서의 종점은 종양 부피였으며, 실험을 32일 동안 행하였다.
관찰: 체중을 주당 6일 기록 하였으며, 종양 크기를 3일 내지 4일마다 한 자루의 캘리퍼스를 이용하여 측정하였다.
결과
대조군 및 처리군에서의 마우스 체중의 증가
CP01 또는 CP03으로 처리한 군에서 (도 5 및 도 6), 처음 IP 주사 후, 체중이 조금 감소하였다. 후속적으로, 모든 마우스는 전체 실험 절차 동안 고정적으로 그리고 유사한 속도로 체중이 늘었다. 대조군에서의 마우스와 비교하여 처리 마우스에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 독성의 증거는 없었다.
종양 성장에 대한 (표 3 및 도 7 참조) 그리고 최종 종양 중량에 대한 (표 4 및 도 8 참조) CP01 처리의 영향
종양 성장의 억제는 2.5, 10 및 40 mg/kg의 용량에서 종양 크기의 각각 59%, 39% 및 30%의 감소로 표시된다.
[표 3]
[표 4]
종양 성장에 대한 (표 5 및 도 9 참조) 그리고 최종 종양 중량에 대한 (표 6 및 도 10 참조) CP03 처리의 영향
종양 성장의 억제는 2.5, 10 및 40 mg/kg의 용량에서 종양 크기의 각각 44%, 65% 및 38%의 감소로 표시된다.
[표 5]
[표 6]
이러한 결과는 모든 용량에서의 강한 종양 억제 추세를 나타낸다. 용량 반응은 2.5 (CP01) 또는 10 (CP03) mg/kg의 용량에서의 더 큰 활성 추세를 나타내는데, 이는 용량 반응성에 있어서의 약간의 복잡성을 나타낼 수 있다.
인간 MDA MB 231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 Balb/c 누드 마우스에서의 유방 종양 성장에 대한 더 낮은 용량의 CP01, CP03 및 CP05의 영향
실험
용량 범위가 다르다는 것을 제외하고는 상기에 설명한 바와 같이 이 실험을 실시하였다.
결과
본 발명의 화합물을 이용한 유방 종양의 처리는 인간 MDA MB 231 유방암 세포 이종이식편을 갖는 Balb/c 누드 마우스에서의 유방 종양 성장의 억제와 관련하여 효과적인 것으로 밝혀졌다 (t-검정, p<0.05) (도 11 내지 도 13 참조).
생체 내에서의 실험의 요약
본 발명의 화합물은 유방 종양 성장을 억제한다. 이러한 실험에서 관찰된 용량 반응은 이례적이다. 그러나, 더 낮은 용량이 더 높은 용량보다 반드시 더 효과적이라는 결론을 내려서는 안된다. 이는, 농도 차이에 대한 반응이 작용 중인 약동학적 및 약력학적 요인으로 인하여 복합적이고 따라서 항상 선형인 것은 아니기 때문이다.
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본 명세서에 개시되고 정의된 발명은 본 텍스트 또는 도면으로부터 명백하거나 이에 언급된 개별 특징들 중 2가지 이상의 모든 대안적인 조합까지 연장됨이 이해될 것이다. 이러한 상이한 조합 전부가 본 발명의 다양한 대안적인 측면을 구성한다.
Claims (38)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 I]
(여기서,
A는 OR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, OP(O)(OR1)2, C(O)OP(O)(OR1)2, P(OR1)3, C(O)OP(OR1)3, C(O)P(OR1)3, OS(O)(OR1)2, C(O)S(O)(OR1)2, OS(O)2(OR1), C(O)S(O)2(OR1), OSR1, C(O)SR1, OSR1R2, C(O)SR1R2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
B는 7 내지 25개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬로서, 상기 탄화수소 사슬은 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형이며 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
W 및 Y는 CH2, O 및 NR1로부터 선택되며, W는 X 및 B와 함께 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
X는 CH2, O, NR1 및 S로부터 선택되고;
C는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 임의로 치환되고,
R1 및 R2는 H, OH, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 기는 임의로 치환됨). - 제1항에 있어서, A는 C(O)OR1인 화학식 I의 화합물.
- 제2항에 있어서, R1은 H 또는 알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서, 알킬은 메틸인 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서, 알킬은 에틸인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 13개의 탄소 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 14개의 탄소 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 포화된 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 비분지형인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 및 13-위치 중 하나 이상에 있는 화학식 I의 화합물.
- 제10항에 있어서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3- 또는 13-위치에 있는 화학식 I의 화합물.
- 제10항에 있어서, 헤테로원자(들)는 탄화수소 사슬을 따라 3- 및 13-위치에 있는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 1개의 S 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 2개의 S 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 1개의 O 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 사슬은 2개의 O 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W 및 Y는 둘 모두 NH이며, X는 O이며, X와, 이것이 부착된 원자 사이의 결합은 이중 결합인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 아릴 기인 화학식 I의 화합물.
- 제18항에 있어서, 아릴 기는 페닐 기인 화학식 I의 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 아릴 기는 알킬 기 또는 할로겐에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
- 제20항에 있어서, 알킬 기는 메틸 기인 화학식 I의 화합물.
- 제20항에 있어서, 할로겐은 불소 또는 염소인 화학식 I의 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 아릴 기는 1개 이상의 할로겐, 1개 이상의 알킬 기 또는 이들의 조합에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
- 제23항에 있어서, 아릴 기는 할로겐 및 알킬 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
- 제24항에 있어서, 할로겐은 염소인 화학식 I의 화합물.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
- 제26항에 있어서, 치환 알킬 기는 CF3인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 및 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 증식성 장애의 치료 방법으로서 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 증식성 장애의 치료 방법으로서 이를 필요로 하는 환자에게 제28항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 증식성 장애는 전이성 암인 방법.
- 세포, 특히 세포 분열을 겪고 있는 세포에서 아폽토시스 (apoptosis)를 유도하는 방법으로서 세포를 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 제28항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 세포 이동의 억제 방법으로서 세포를 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물, 또는 제28항에 따른 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 증식성 장애의 치료에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물의 용도.
- 증식성 장애의 치료에 있어서의 제28항에 따른 제약 조성물의 용도.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 증식성 장애는 전이성 암인 용도.
- 증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 혼합물의 용도.
- 제37항에 있어서, 증식성 장애는 전이성 암인 용도.
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