KR20170018825A - 오메가-3 조성물, 제형 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
오메가-3 조성물, 제형, 및 사용 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 오메가-3 조성물 및 제형은 DHA 및 EPA를 대략 5:2의 비율로 포함할 수 있다. 본원에 개시된 오메가-3 조성물 및 제형은 재에스테르화 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 조성물 및 제형을 사용하는 치료 방법이 또한 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 "오메가-3 조성물, 제형, 및 사용 방법"이라는 명칭으로 2014년 6월 6일자로 출원된 미국 가출원 제 62/009,145호 및 "오메가-3 조성물, 제형, 및 사용 방법"이라는 명칭으로 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 제 62/019,289호 모두의 우선권을 주장한다. 이들 출원 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 실시형태는 일반적으로 의약 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 오메가-3 조성물, 제형, 및 사용 방법에 관한 것이다.
포유동물은 오메가-3 지방산을 합성하는 제한된 능력만 가지므로 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid, EPA) 및 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid, DHA)을 얻기 위해 다른 공급원에 의존한다.
오메가-3 지방산은 심장 질환 예방과 같은 수많은 건강상의 이점과 관련이 있다. 일부 연구는 자가 면역 질환, 염증성 장 질환 및 암을 포함하는 그 밖의 질병에 대한 잠재적 이점을 확인하였다.
다양한 실시형태에 대한 다음의 상세한 설명은 본 개시의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라, 다양한 실시형태를 나타내고자 하는 것이다. 본 개시는 의약 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 오메가-3 조성물, 제형, 및 사용 방법에 관한 것이다
"대략"이라는 용어는, 조성물, 제형 또는 이들의 일부의 하나 이상의 요소의 비율, 양 또는 백분율과 관련하여 사용될 때, (측정된) 요소의 실제 비율, 양, 및 백분율 및 (예를 들어, 각 구성 요소의 불꽃 이온화 검출 응답(flame ionization detection response)을 보상하기 위해) 표준 보정 방법을 사용하여 보정한 후의 비율, 양 및 백분율을 모두 포함한다. 예를 들어, 지방산의 적어도 대략 50%는 트리글리세라이드(triglyceride, TG)인 오메가-3 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)을 포함하는 지방산으로 구성되는 수산 유지(marine oil)는 지방산의 적어도 대략 50%는 보정된 기준 또는 보정되지 않은 기준으로 TG인 수산 유지를 포함한다.
본원에 개시된 일부 조성물은 오메가-3 고도 불포화 지방산(PUFA)을 포함하는 지방산으로 구성되는 수산 유지를 포함한다. 이들 조성물에서, 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사엔산(DHA) 및 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z- 에이코사펜타엔산(EPA)은 PUFA의 적어도 일부를 포함하고, DHA 대 EPA의 비율은 대략 3:2 내지 대략 4:1 일 수 있다. 예를 들어, 일부 조성물에서, DHA 대 EPA의 비율은 대략 5:2이다.
일부 조성물에서, 지방산의 적어도 대략 50%(특히, 대략 55% 내지 70%)는 트리글리세라이드(TG)이다. 일부 실시형태에서, 지방산의 적어도 대략 55%는 TG이다.
일부 조성물에서, 지방산의 대략 25% 내지 대략 45%는 디글리세라이드(diglyceride, DG)이다. 일부 조성물에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 모노글리세라이드(monoglycerides, MG)이다. 일부 조성물에서, 지방산의 대략 5% 이하(또는 더욱 상세하게 대략 1% 이하)는 에틸 에스테르이다. 일부 조성물에서, 지방산의 대략 60%는 PUFA이다. 일부 조성물에서, 지방산의 적어도 대략 55%는 오메가-3 PUFA이다. 일부 조성물에서, 지방산의 적어도 대략 50%는 DHA 또는 EPA이다.
일부 조성물에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 35%는 단일-불포화(mono-unsaturated) 지방산이다. 일부 조성물에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 포화 지방산이다. 일부 조성물에서, PUFA의 적어도 대략 80%는 DHA 및 EPA이다. 일부 조성물에서, 수산 유지의 적어도 대략 15%는 두족류유(cephalopod oil)에서 유래된다. 일부 조성물에서, 수산 유지의 대략 10% 내지 대략 25%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유(fish oil)에서 유래된다. 일부 조성물에서, 수산 유지의 대략 25% 내지 대략 50%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래된다. 일부 조성물에서, 수산 유지의 적어도 대략 50%는 두족류유에서 유래된다.
일부 조성물에서, DHA 대 EPA의 비율은 대략 5:2이고, 지방산의 대략 55% 내지 대략 70%는 재에스테르화 트리글리세라이드(re-esterified triglyceride, rTG)이며, 지방산의 대략 25% 내지 대략 45%는 재에스테르화 디글리세라이드(re-esterified diglyceride, rDG)이다.
본원에 기재된 실시양태에서, 트리글리세라이드, 디글리세라이드 및/또는 모노글리세라이드의 일부 또는 전부는 재에스테르화될 수 있다. 예를 들어, 일부 조성물에서, 지방산의 적어도 대략 50%는 rTG이다.
본원에 개시된 일부 제형은 DHA 및 EPA가 적어도 일부의 PUFA를 포함하는 오메가-3 PUFA를 포함하는 지방산으로 구성되는 수산 유지를 포함한다. 이러한 제형에서, DHA의 양은 적어도 대략 450 mg일 수 있고, EPA의 양은 적어도 대략 150 mg일 수 있다.
일부 제형에서, DHA 대 EPA의 비는 대략 3:2 내지 대략 4:1(예를 들어, 대략 5:2) 일 수 있다.
일부 제형에서, 지방산의 적어도 대략 50%는 트리글리세라이드다.
일부 제형에서, 적어도 대략 50% 이상의 지방산은 재에스테르화 트리글리세라이드다.
일부 제형에서, DHA의 양은 대략 450 mg 내지 대략 700 mg이다. 일부 제형에서, EPA의 양은 대략 150 mg 내지 대략 300 mg이다.
일부 실시형태에서, 제형은 액체 충전 캡슐과 같은 캡슐이며, 액체는 본원에 개시된 수산 유지이다.
일부 실시형태에서, 제형은 150 밀리리터 병으로 전달되는 것과 같은 액체이다. 이러한 실시형태에서, 수산 유지는 향미제 담체에 분산될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형의 질량은 대략 1200 mg 내지 대략 1600 mg이다.
일부 제형에서, 지방산의 적어도 대략 55%는 TG이다. 일부 제형에서, 지방산의 대략 55% 내지 대략 70%는 TG이다.
일부 제형에서, PUFA의 대략 25% 내지 대략 45%는 DG이다.
일부 제형에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 MG이다.
일부 제형에서, 지방산의 대략 5% 이하(예를 들어, 1% 이하)는 에틸 에스테르이다. 일부 제형에서, 지방산의 대략 1% 미만은 에틸 에스테르이다.
일부 제형에서, 지방산의 적어도 대략 60%는 PUFA이다.
일부 제형에서, 지방산의 적어도 대략 55%는 오메가-3 PUFA이다.
일부 제형에서, 지방산의 적어도 대략 50%는 오메가-3 PUFA이다.
일부 제형에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 35%는 단일-불포화 지방산이다.
일부 제형에서, 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 포화 지방산이다.
일부 제형에서, PUFA의 적어도 대략 80%는 DHA 및 EPA이다.
일부 제형에서, 수산 유지의 적어도 대략 15%(예를 들어, 적어도 대략 50%)는 두족류유에서 유래된다. 일부 제형에서, 수산 유지의 대략 10% 내지 대략 25%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래된다. 일부 제형에서, 수산 유지의 대략 25% 내지 대략 50%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래된다.
상기한 조성물 및 제형(및 본원에 개시된 다른 조성물 및 제형)은 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 사망 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 수명을 연장시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease, CHD)의 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서의 급성 심장사(sudden cardiac death, SCD)의 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 심장마비의 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 혈액에서 비-공복 트리글리세라이드 수치를 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 혈액에서 공복 트리글리세라이드 수치를 감소시키는 방법을 포함한다.
본원은 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 적혈구에서 오메가-3 지수를 증가시키는 방법을 포함한다. 일부 이러한 실시형태는 대상의 적혈구에서 평균 대략 8% 미만의 EPA 및/또는 DHA를 갖는 대상을 확인하는 단계를 더 포함한다.
본원은 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 안정시 심박수를 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 고밀도 지단백-콜레스테롤(HDL-c)을 증가시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 비-고밀도 지단백-콜레스테롤(비-HDL-c)을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 총 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상 혈액에서 아포리포단백질 B(Apo-B)를 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 수축기 혈압을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 확장기 혈압을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서의 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)을 치료하는 방법을 포함한다. 더욱 상세하게, 본원에 개시된 조성물 또는 제형을 사용하여 고중성지방혈증을 치료하는 일부 방법은 고중성지방혈증을 갖는 대상을 확인하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 치료 방법의 각각의 일부 실시양태에서, DHA의 투여량은 적어도 대략 1800 mg/일(예를 들어, 대략 1800 mg/일 내지 대략 2400 mg/일)이다. 일부 이러한 실시양태에서, DHA의 투여량은 적어도 대략 1800 mg/일이고 EPA의 투여량은 대략 700 mg/일 내지 대략 1000 mg/일이다. 일부 실시양태에서, DHA의 투여량은 대략 900 mg 내지 대략 1200 mg, 하루 2 회이며, EPA의 투여량은 대략 350 mg 내지 대략 500 mg, 하루 2 회이다.
본원에 개시된 치료 방법의 각각의 일부 실시양태는 대상의 혈액에서 아포리포단백질 B(Apo-B)를 감소시키고 대상 혈액에서 아포리포단백질 A-1(Apo-A-1)을 증가시킴으로써 Apo-B 대 Apo-A-1의 비율을 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 조성물의 전구체는 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 조성물은 적어도 부분적으로는 어유 원유 또는 두족류유(예를 들어, 오징어유(squid oil)) 원유로부터 제조될 수 있다. 어유 및/또는 오징어유를 처리하기 위한 다음의 방법 및/또는 단계는 예시적인 것이며 본 개시의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
일부 방법에서, 오징어유 원유 또는 어유 원유는 NaOH와 같은 하나 이상의 염기로 처리하여 탈산화(deacidified)됨으로써, 오일 산도를 감소시킬 수 있다. 더욱 상세하게, 일부 방법에서, 수성 NaOH를 어유 원유 또는 오징어유 원유에 첨가하고, 이어서 원유를 하나 이상의 수상/유기상 분리 및 증류로 분리한다. 일부 방법에서, 염기의 첨가 이후, 휘발성 물질(예를 들어, 유리 지방산)은 스트리핑 가스(stripping gas)(예를 들어, 고온 및 저압에서의 증기)에 의해 스트리핑될 수 있다.
일부 방법에서, 에틸 에스테르는 탈산화 어유 또는 오징어유와의 화학 반응에 의해 어유 또는 오징어유로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 탈산화 어유 또는 오징어유는 에탄올과 반응하여(예를 들어, 나트륨 에톡시드-촉매화 에스테르 교환 반응(sodium ethoxide-catalyzed transesterification reaction)을 통해) 에틸 에스테르를 형성 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 미생물 리파아제(microbial lipase)가 이러한 에스테르 교환 반응에 사용될 수 있다.
일부 방법에서, 생성된 에틸 에스테르는 이후 분자 증류에 의해 농축될 수 있다. 일부 방법에서, 에틸 에스테르는 추가적으로 또는 대안적으로 요소 복합체화(urea complexation)를 통해 농축될 수 있다. 일부 요소 복합체화 공정에서, 에틸 에스테르는 적당한 가열과 함께 요소의 에탄올성 용액과 혼합된다. 이어서, 혼합물을 냉각시킴으로써 요소를 결정화한다. 요소는 직쇄형 포화 지방산을 수용할 수 있는 적절한 크기의 채널을 갖는 육각형 구조로 결정화되기 때문에, 불포화 정도가 낮은 지방산은 요소와 복합체화되는 반면, 포화도가 높은 지방산(예를 들어, DHA 및 EPA)은 용액에서 분리되며 여과에 의해 분리될 수도 있다.
어유 원유 또는 오징어유 원유를 처리하는 방법은 에틸 에스테르 지방산을 재에스테르화하여 재에스테르화 트리글리세라이드를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에틸 에스테르는 효소적으로 트리글리세라이드로 전환될 수 있다.
일부 방법에서, 어유 또는 오징어유(에틸 에스테르 형태 또는 재에스테르화 트리글리세라이드)는 일부 시점에서 표백 공정을 거칠 수 있다. 예를 들어, 오일은 가열되고(예를 들어, 대략 80 내지 85℃로), 활성화 표백 점토 및/또는 활성탄과 혼합될 수 있다. 표백 점토, 활성탄 또는 그 밖의 표백제는 비누, 황 함유 화합물, 미량 금속, 안료 및/또는 그 밖의 성분을 흡착 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 어유 또는 오징어유는, 그 중에서도, 유리 지방산, 알데히드 및 케톤 또는 다른 화합물 또는 물질을 제거하기 위해 탈취될 수 있다. 이러한 탈취가 없는 경우, 어유는 불쾌한 맛 및/또는 냄새 특성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 휘발성 물질은 스트리핑 가스(예를 들어, 고온 및 저압에서의 증기)에 의해 스트리핑된다.
본원에 개시된 일부 조성물은 별개의 공급원으로부터의 오일의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 조성물 또는 제형은 두족류유 및/또는 어유를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두족류유는 어유와 결합될 수 있다. 경우에 따라서, 오일은 대형 용기에서 결합되어 작은 용기(예를 들어, 소비자에게 개별 판매를 위한 질소-플러시된 병)를 충전하는데 사용될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 최종 사용자에게 보급하기 위한 용기를 밀봉하기 전에 항산화제, 향료, 토코페롤 또는 다른 첨가제가 첨가될 수 있다.
일부 실시예에 대해, 상기한 처리 단계의 일부만이 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 일부 조성물 또는 제형은 상기한 방법에 의해 처리되지 않고 본 기술 분야에 공지된 다른 방법에 의해 처리될 수 있다. 또한, 일부 조성물 또는 제형은 이미 정제된 오일을 혼합하여 가공될 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 제형의 일부 실시양태는, 재에스테르화 EPA 및 DHA를 포함하는 재에스테르화 트리글리세라이드(rTG)를 포함한다. rTGs는 에틸 에스테르 형태의 EPA와 DHA와 같은 다른 지방산에 비해 치료 환경에서 이점을 가질 수 있다. 예를 들어, 아래의 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 재에스테르화 트리글리세라이드를 함유하는 조성물을 복용한 군의 트리글리세라이드 수치는 에틸 에스테르 형태의 EPA 및 DHA를 복용한 군의 트리글리세라이드 수치보다 더 크게 감소되었다. 또한, 재에스테르화 EPA 및 DHA를 함유하는 조성물을 복용한 군은 에틸 에스테르 형태의 EPA와 DHA를 복용한 군에 비해 낮은 심박수, 낮은 위험 비율, 낮은 수축기 및 확장기 혈압, 높은 오메가-3 지수, 증가된 HDL-c 수치, 낮은 비-HDL-c 수치, 및 낮은 콜레스테롤 수치를 보였다.
비교적 높은 DHA 대 EPA 비율을 포함하는 조성물 및 제형은 DHA 대 EPA 비율이 더욱 낮은 조성물에 비해 하나 이상의 이점을 가질 수 있다. 예를 들어, 아래의 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 대략 4:5의 DHA:EPA(비교 가능한 총 오메가-3 PUFA 양에서)를 복용한 환자와 비교할 때 대략 5:2의 DHA:EPA를 복용한 환자는 감소된 트리글리세라이드 수치, 낮은 심박수, 감소된 혈압, 및 증가된 오메가-3 지수를 보였다.
도 1은 실시예 1에 개시된 연구 동안 혈청 트리글리세라이드(triglyceride) 수치의 변화를 보여주는 박스 플롯(box-and-whisker plot)이다.
도 2는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치의 막대 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 보정된 비-공복 트리글리세라이드 수치의 막대 그래프이다.
도 5는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 보정된 비-공복 트리글리세라이드 수치의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 실시예 1에 개시된 연구의 각 실험군에서의 총-사망률(all-cause mortality)에 대한 위험 비율(hazard ratio)을 제공하는 막대 그래프이다.
도 7은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수 변화의 박스 플롯이다.
도 8은 치료 전후 모두에서, 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 오메가-3 지수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 치료 전후 모두에서, 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 투여량이 보정된 평균 오메가-3 지수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수의 투여량이 보정된 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 트리글리세라이드 수치의 변화 및 동일 연구 과정에 걸쳐 관찰된 오메가-3 지표의 변화의 산점도(scatter plot)이다.
도 13은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점 모두에서 적혈구의 평균 EPA 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 적혈구의 평균 DHA 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 실시예 1에 개시된 연구 과정에 걸쳐 관측된 심박수 변화의 박스 플롯이다.
도 16은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 심박수의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 17은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 변화를 나타내는 박스 플롯이다.
도 18은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 평균 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 19는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 평균 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 20은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 비-고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 막대 그래프이다.
도 21은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 총 콜레스테롤 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 22는 실시예 1에서 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 아포리포단백질 B(apolipoprotein B) 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 23은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 아포리포단백질 B 농도의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 24는 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 아포리포단백질 B 대 아포리포단백질 A의 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 25는 실시예 1에 개시된 연구 기간 동안의 아포리포단백질 B/아포리포단백질 A 비율의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 26은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 수축기 혈압을 나타내는 막대 그래프이다.
도 27은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 확장기 혈압을 나타내는 막대 그래프이다.
도 28은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 C-반응성 단백질의 평균 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 29는 실시예 1에 개시된 연구 과정에 걸쳐 결정된 다양한 측정치 및 수치의 퍼센트 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 30은 실시예 1에 개시된 연구의 재에스테르화(re-esterified) 트리글리세라이드 군에서 사용된 오일의 크로마토그램이다.
도 2는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치의 막대 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 보정된 비-공복 트리글리세라이드 수치의 막대 그래프이다.
도 5는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 측정한 중앙값의 보정된 비-공복 트리글리세라이드 수치의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 실시예 1에 개시된 연구의 각 실험군에서의 총-사망률(all-cause mortality)에 대한 위험 비율(hazard ratio)을 제공하는 막대 그래프이다.
도 7은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수 변화의 박스 플롯이다.
도 8은 치료 전후 모두에서, 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 오메가-3 지수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 치료 전후 모두에서, 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 투여량이 보정된 평균 오메가-3 지수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 오메가-3 지수의 투여량이 보정된 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 트리글리세라이드 수치의 변화 및 동일 연구 과정에 걸쳐 관찰된 오메가-3 지표의 변화의 산점도(scatter plot)이다.
도 13은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점 모두에서 적혈구의 평균 EPA 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 적혈구의 평균 DHA 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 실시예 1에 개시된 연구 과정에 걸쳐 관측된 심박수 변화의 박스 플롯이다.
도 16은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 심박수의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 17은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 변화를 나타내는 박스 플롯이다.
도 18은 실시예 1에 개시된 연구 시작 및 종료 시점에서 평균 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 19는 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 평균 고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 20은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 비-고밀도 지단백-콜레스테롤 농도의 막대 그래프이다.
도 21은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 총 콜레스테롤 수치를 나타내는 막대 그래프이다.
도 22는 실시예 1에서 개시된 연구의 각 군에 대한 평균 아포리포단백질 B(apolipoprotein B) 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 23은 실시예 1에 개시된 연구 과정 동안의 아포리포단백질 B 농도의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 24는 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에 대한 아포리포단백질 B 대 아포리포단백질 A의 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 25는 실시예 1에 개시된 연구 기간 동안의 아포리포단백질 B/아포리포단백질 A 비율의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 26은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 수축기 혈압을 나타내는 막대 그래프이다.
도 27은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 확장기 혈압을 나타내는 막대 그래프이다.
도 28은 실시예 1에 개시된 연구의 각 군에서 C-반응성 단백질의 평균 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 29는 실시예 1에 개시된 연구 과정에 걸쳐 결정된 다양한 측정치 및 수치의 퍼센트 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 30은 실시예 1에 개시된 연구의 재에스테르화(re-esterified) 트리글리세라이드 군에서 사용된 오일의 크로마토그램이다.
실시예
1
중등도의 공복 고중성지방혈증(즉, 혈장의 dL 당 150 mg 트리글리세라이드(1.7 mM) 내지 혈장의 dL 당 500 mg 트리글리세라이드(5.65 mM)으로 진단받은 119 명의 개인을 모집하여, 8 주에 걸쳐 세 가지 상이한 친유성 복합물에 대한 이들의 반응을 조사하였다.
119 명의 환자(중앙값의 연령 64 세)를 1:1:1의 비율로 세 군으로 무작위 배정하였다. 본원에서 재에스테르화 트리글리세라이드(rTG) 군으로 언급되는 제 1 군은 하루에 5.5 g의 LIPOMAR™(1 일 2 회 1.375 g 캡슐 2 개)을 처방하였다. 처방된 5.5 g의 LIPOMAR™은 767 mg EPA 및 1930 mg DHA(즉, 2696 mg의 복합 EPA 및 DHA)를 포함하였다. LIPOMAR™ 캡슐의 오일은 정제된 재에스테르화 오징어유 및 어유의 혼합물이었다. 본원에서 에틸 에스테르(EE)군으로 언급되는 제 2 군은 4.0 g의 LOVAZA™(1일 2 회 1.0 mg 캡슐 2 개)를 처방하였다. 처방된 4.0 g의 LOVAZA™는 에틸 에스테르 형태의 1702 mg EPA 및 1382 mg DHA(즉, 3085 g의 복합 EPA 및 DHA)를 포함하였다. 본원에서 위약군으로 언급되는 제 3 군은 하루에 4.0 g의 올리브유(olive oil, OO)(1 일 2 회 1.0 mg 캡슐 2 개)를 복용하였다.
연구 시작 시점에서, 각 개인의 안정시 심박수와 혈압을 측정하였다. 또한, 각 환자의 하나 이상의 혈액 샘플을 채취하여 혈액 성분의 농도 및/또는 비율을 평가하였다. 예를 들어, 비-공복 트리글리세라이드 수치, 콜레스테롤 수치, 적혈구 막의 오메가-3 지수, 및 혈액에서 발견되는 다양한 단백질과 지단백질의 농도 및/또는 비율을 결정하기 위해 환자의 혈액을 검사하였다. 혈장에 대한 다른 검사도 수행하였다. 표 1은 연구의 각 실험군에서 참가자들의 의 특성의 요약을 제공한다.
재에스테르화 트리글리세라이드 |
에틸 에스테르 | 올리브유 (위약) |
|
일반적 특성 | |||
참가자/군의 수 | N = 39 | N = 40 | N = 40 |
평균 연령 | 63.3 | 60.4 | 63.6 |
남성 참가자의 수 | 36 (92.3)1 | 26 (65.0) | 32 (80.0) |
BMI (평균) | 29 | 28 | 29 |
여성의 평균 체중(kg) | 82.1 | 71.1 | 81.8 |
여성 체중(kg)의 범위 | 68-98 | 54-86 | 55-96 |
남성의 평균 체중(kg) | 93.1 | 89.8 | 90.4 |
남성 체중(kg)의 범위 | 75-120 | 71-117 | 72-118 |
병력 (자기 선언) | |||
심혈관 질환 | 30 (76.9) | 30 (75.0) | 32 (80.0) |
이상지질혈증 | 30 (76.9) | 35 (87.5) | 30 (75.0) |
고혈압 | 22 (56.4) | 19 (47.5) | 20 (50.0) |
제2형 당뇨병 | 5 (12.8) | 6 (15.0) | 8 (20.0) |
정신 질환 | 1 (2.6) | 2 (5.0) | 1 (2.5) |
치료법 | |||
스타틴 치료 사용자 | 30 (76.9) | 29 (72.5) | 29 (72.5) |
에제티미브 사용자 | 3 (7.7) | 5 (12.5) | 2 (5.0) |
고혈압 치료 사용자 | 27 (69.2) | 26 (65) | 30 (75.0) |
정신 약물 | 3 (7.7) | 5 (12.5) | 2 (5.0) |
혈압(평균) | |||
수축기(mmHg) | 145 | 141 | 145 |
확장기(mmHg) | 84 | 83 | 85 |
심박수(맥박/분의 평균 수) | 67 | 63 | 65 |
지질 수치(평균) | |||
콜레스테롤(mg/dL) | 247 | 240 | 218 |
HDL(mg/dL) | 40.2 | 42.9 | 44.4 |
비-HDL(mg/dL) | 141.3 | 146.7 | 145.9 |
트리글리세라이드(mg/dL) | 247 | 240 | 218 |
오메가-3 지수(%) | 6.7 | 6.4 | 6.2 |
1 괄호 안의 숫자는 각 군의 참가자 중 관련 범주에 속하는 이들의 비율을 나타낸다.
4 주 및 8 주의 치료 후, 각 군의 개인들이 복귀하였고, 연구 시작 시점에서 수행된 측정 및 테스트를 반복하였다. 이러한 결과에 대한 요약은 아래의 본문 및 본원에서 언급된 표와 그림에 명시되어 있다.
도 1 내지 도 3은 연구의 각 군에서 트리글리세라이드 수치의 변화와 관련된 데이터의 그래픽 도시를 제공한다. 더욱 상세하게, 도 1은 각 군 내에서 연구 시작 시점에서 측정한 기준 수치 및 연구 종료 시점에서 측정한 혈청 트리글리세라이드 수치 간의 혈청 트리글리세라이드 수치의 변화를 도시하는 박스 플롯을 제공한다. 박스 플롯은 중앙값, 상·하 사분위수(quartile), 및 최대 및 최소값(이상치(outlier)제외)을 도시하고 있다. 이상치 데이터는 원 또는 별표로 표시되어 있다.
도 2는 연구 시작(즉, 기준선 레벨) 및 연구 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치(mg/dL)의 막대 그래프를 제공한다. 도 3은 연구 종료 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치에 대한 연구 시작 시점에서 측정한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치(mg/dL)의 변화를 나타낸다. 이들 수치로 도시된 바와 같이, 연구의 rTG군 및 EE군에 대한 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치는 기준 수치(rTG군 에 대해 2.79 ± 1.12 mM 내지 1.81 ± 0.82 mM 및 EE 군에 대해 2.70 ± 1.39 mM 내지 2.10 ± 1.23 mM)에서 낮아진 반면, 위약군에 비해 중앙값의 비-공복 트리글리세라이드 수치는 감소하지 않았다(2.46 ± 1.38 mM에서 2.69 ± 1.62 mM로 변함).
기준 수치에 비해 rTG군 및 EE 군에서의 트리글리세라이드 수치의 감소가 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.001). rTG군 및 EE군 모두에서의 트리글리세라이드 수치의 감소 또한 올리브유를 복용한 위약군과 비교했을 때 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.001). 위약군 내 트리글리세라이드 수치의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다(p-값 = 0.52).
복합 EPA 및 DHA의 총량(중량 기준)은 연구의 두 실험군에서 다르다. 더욱 상세하게, 에틸 에스테르 처리군(즉, LOVAZA)은 재에스테르화 트리글리세라이드를 복용한 군보다 중량 기준으로 14% 더 많은 복합 EPA 및 DHA를 복용한다. 도 4 및 도 5는 도 2 및 도 3과 유사하지만, 공급된 EPA 및 DHA의 총량에서 이러한 차이를 보정한다. 이들 도면에 도시된 바와 같이, 연구의 rTG군에 대한 중앙값의 트리글리세라이드 수치의 감소는, 중량 기준으로 복합 EPA 및 DHA의 총량의 차이를 설명하기 위해 데이터가 보정될 때 더욱 두드러진다.
도 6은 연구의 각 실험군에서 모든 원인으로 총-사망률에 대한 위험 비율을 제공하는 막대 그래프이다. 위험 비율은 본원에 참조로서 인용되는 Thomsen 등의 문헌(Low Nonfasting Triglycerides and Reduced All - Cause Mortality : A Mendelian Randomization Study, 60 Clin. Chem 737-46 (2014))에 명시된 바와 같이 결정되고 정의된다. 위험 비율은 EE군 및 위약군에서 모두에서 연구 기간 내내 일정하게 유지되었다. 그러나, rTG군의 참가자들에 대한 위험 비율은 연구 시작 시점에서의 위험 비율에 비해 연구 종료 시점에서 낮아졌다.
도 7, 도 8 및 도 9는 연구 집단의 구성원의 오메가-3 지수 변화와 관련된 데이터의 그래픽 도시를 제공한다. 오메가-3 지수는 측정된 적혈구 막에서의 모든 지방산(EPA와 DHA 포함)의 총수에 대한 측정된 적혈구 막에서의 EPA와 DHA 지방산을 합친 수의 비율로 정의된다. 비율은 비율 또는 백분율로 표시된다. 도 7은 연구 시작 시점에서 측정한 기준 수치 및 연구 종료 시점에서 측정한 수치 간의 오메가-3 지수의 변화에 대한 박스 플롯을 제공한다. 박스 플롯은 중앙값, 상·하 사분위수, 및 최대 및 최소값(이상치 제외)을 도시하고 있다. rTG 및 에틸 에스테르 처리군에서는 이상치가 없었다. 대조군의 네 개의 이상치는 해당 박스 플롯에 원과 별표로 표시되어 있다. 도 7에 도시된 바와 같이, rTG 처리군 및 EE 처리군의 참가자들의 오메가-3 지수는 대체로 증가한 반면, 위약(올리브유)군의 오메가-3 지수는 대체로 증가하지 않았다.
도 8은 치료 전 및 치료 기간 종료 시점 모두에서의 연구의 각 군에 대한 평균 오메가-3 지수를 도시하고 있다. 도 9는 연구 기간 동안의 평균 오메가-3 지수의 변화를 도시하고 있다. 이들 도면에 도시된 바와 같이, rTG 처리군 및 EE 처리군의 평균 오메가-3 지수는 위약군 및 각 군에서 기준 수치 모두에 비해 증가하였다. rTG 처리군 및 EE 처리군 모두에서 오메가-3 지수 값의 증가는 위약군 및 기준치에 비해 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.001). 이들 도면에 도시된 바와 같이, EE군에 비해 rTG군의 오메가-3 지수 값의 증가는 통계적으로 유의하지 않았다. 기준 수치에 비해 위약군의 오메가-3 지수의 변화 또한 통계적으로 유의하지 않았다.
도 10 및 도 11은 도 8 및 도 9와 유사하지만, EPA 및 DHA의 총량에 대해 보정되었다. 이들 도면에 도시된 바와 같이, 기준 수치에 비해 평균 오메가-3 지수 값의 증가는, 처리군에서 복합 EPA 및 DHA의 총량(중량 기준)의 차이를 설명하기 위해 보정될 때 더욱 두드러진다.
도 12는 연구 시작 시점에서 측정한 트리글리세라이드 수치(즉, 기준 수치)에서 연구 종료 시점에서 측정한 트리글리세라이드 수치(mg/dL) 간의 차이를 y-축에서 도시하고, 오메가-3 지수의 차이(즉, 연구 종료 시점에서의 오메가-3 지수 수치에서 연구 시작 시점에서 측정한 기준 오메가-3 지수 수치를 뺀 값)를 x-축에 도시하고 있다. 최적선의 음의 기울기에 의해 입증된 바와 같이, 이 그래프는 이들 두 변수 사이에 음의 상관 관계를 보여준다(R2 값 = 0.233).
도 13은 연구 시작 시점 및 연구 종료 시점에서 적혈구의 평균 EPA 수치(mg/dL)를 나타내는 막대 그래프를 제공한다. 도 13에 도시된 바와 같이, 평균 EPA 농도는 rTG 처리군 및 EE 처리군 모두에서 연구 기간 동안 증가한 반면, 위약군의 평균 EPA 농도는 증가하지 않았다. 두 처리군 모두에서의 EPA 농도의 증가는 기준 수치에 비해 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.001). EE군에서의 EPA 농도의 증가는 rTG군에서의 EPA 농도의 증가보다 유의하게 더 컸다(p-값 < 0.043). 위약군의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 14는 치료 전후의 적혈구에서의 평균 DHA 수치(mg/dL)를 나타내는 막대 그래프를 제공한다. 도 14에 도시된 바와 같이, 연구 기간 동안 rTG 처리군 및 EE 처리군 모두에서 평균 DHA 농도가 증가한 반면, 대조군의 평균 DHA 농도는 증가하지 않았다. 두 처리군 모두에서의 DHA 농도의 증가는 기준 수치에 비해 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.001). rTG군에서의 DHA 농도 증가는 EE군에서의 DHA 농도의 증가보다 유의하게 더 컸다(p-값 < 0.001). 올리브유 위약군의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 15 및 도 16은 연구 기간 동안 수집된 심박수 데이터의 그래픽 도시를 제공한다. 더욱 상세하게, 도 15는 연구 시작 시점에서 측정한 기준 심박수 및 연구의 종료 시점에서 측정한 심박수 간의 심박수 변화(맥박/분)의 박스 플롯을 제공한다. 박스 플롯은 중앙값, 상·하 사분위수, 및 최대 및 최소값(이상치 제외)을 도시하고 있다. 이상치 데이터는 원 또는 별표로 표시되어 있다. 도 15에 도시된 바와 같이, 심박수 수치는 rTG군에서 대체로 감소한 반면, EE군 및 위약(올리브유)군의 참가자들의 심장수는 감소하지 않았다.
도 16은 연구의 각 군에 대한 심박수의 평균 변화(맥박/분으로 표시)를 나타내는 막대 그래프이다. rTG군의 참가자들의 평균 심박수는 분당 2.5 맥박 이상 감소한 반면, EE군 및 위약군에서는 감소하지 않았다. rTG군의 심박수 감소는 위약군(p-값 = 0.045) 및 치료 전 기준 수치(p-값 = 0.038)에 비해 유의하였다. 기준 수치에 비해 EE군 및 위약군에서의 심박수의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 17, 도 18 및 도 19는 연구 기간 동안 측정한 고밀도 지단백-콜레스테롤(HDL-c) 농도 수치의 그래픽 도시를 제공한다. 더욱 상세하게, 도 17은 각 군 내에서, 연구 시작 시점에서 측정한 기준 수치와 연구 종료 시점에서 측정한 수치 간의 혈장 HDL-c 수치(mM)의 변화를 나타내는 박스 플롯을 제공한다. 박스 플롯은 중앙값, 상·하 사분위수, 및 최대 및 최소값(이상치 제외)을 도시하고 있다. 이상치 데이터는 원 또는 별표로 표시되어 있다.
도 17에 도시된 바와 같이, rTG군 및 에틸 에스테르군의 참가자들의 혈장에서의 HDL-c 농도는 대체로 증가한 반면, 위약군의 HDL-c 농도는 대체로 증가하지 않았다.
도 18은 연구의 각 군에 대한 HDL-c 수치의 막대 그래프를 제공한다. 도 19는 연구 기간 동안 각 군 내 HDL-c 농도의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프이다. 이 막대 그래프는 rTG 처리군 및 EE 처리군의 참가자들에 대한 평균 HDL-c 농도가 증가한 것을 보여 주지만 위약군의 참가자들의 HDL-c 농도는 감소하였다. rTG군 내 HDL-c 농도의 증가는 위약군(p-값 < 0.001) 및 치료 전 기준 값(p-값 < 0.001)에 비해 통계적으로 유의하였다. EE군 내 HDL-c 농도의 증가는 위약군(p = 0.025) 및 치료 전 기준치(p-값 = 0.026)와 비교하여 통계적으로 유의하였다.
도 20은 연구의 각 군에 대한 평균 비-HDL-c 농도(mg/dL)를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 이 막대 그래프는 rTG 처리군 및 EE 처리군의 참가자들에 대한 비-HDL-c 농도가 기준(즉, 전처리) 수치에 비해 감소한 것을 보여준다. 기준 수치에 대한 평균 비-HDL-c 수치의 감소는 rTG군 및 EE군 모두에서 통계적으로 유의하였다(p-값 ≤ 0.001). 또한, rTG군의 평균 HDL-c 농도의 감소는 위약군에 비해 유의한 반면(p = 0.027), EE군의 평균 HDL-c 농도 감소는 위약군에 비해 통계적으로 유의하지 않았다(p-값 = 0.064). 위약군 내 비-HDL-c 농도의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 21은 연구 시작 시점(즉, 기준 수치) 및 연구 종료 시점에서의 연구의 각 군에 대한 평균 총 콜레스테롤 수치(mg/dL)를 나타내는 막대 그래프이다. 이 막대 그래프는 rTG 처리군 및 EE 처리군의 참가자들에 대한 평균 총 콜레스테롤 수치가 기준(즉, 전처리) 수치에 비해 감소한 것을 보여준다. 이들 군에서의 총 콜레스테롤 수치의 감소는 기준 수치에 비해 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.05). 그러나 rTG군 및 EE군 대 위약군(올리브유) 간의 총 콜레스테롤 수치의 감소 및 기준 수치에 대한 위약군 내 콜레스테롤 수치의 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. 마찬가지로, EE군에 비해 rTG군 내 총 콜레스테롤 수치 변화의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 22 및 도 23은 연구의 각 군에서 혈장 아포리포단백질 B(Apo-B) 농도 수치(mg/dL)와 관련된 데이터의 그래픽 도시를 제공한다. 더욱 상세하게, 도 22는 연구 시작 시점(즉, 기준 수치) 및 연구 종료 시점에서의 각 군에 대한 평균 Apo-B 농도를 나타내는 막대 그래프이다. 도 23은 연구 기간 동안 각 군에서 평균 Apo-B 농도의 변화를 나타내는 막대 그래프이다. 이들 도면에 도시된 평균 Apo-B 농도의 감소는 rTG군 및 EE군 모두에서 기준(즉, 전처리) 수치에 비해 유의하였다(p-값 < 0.01). rTG군 및 EE군에서 발견된 Apo-B 농도의 변화는 올리브유 위약군에 비해 통계적으로 유의하지 않았다. 기준(즉, 전처리) 수치에 비해 올리브유 위약군에서 발견된 Apo-B 농도의 감소 또한 통계적으로 유의하지 않았다.
도 24 및 도 25는 연구의 각 군에서 참가자들의 혈장에서의 Apo-B 및 아포리포단백질 A(Apo-A)의 상대 농도에 관한 데이터의 그래픽 도시를 제공한다. 더욱 상세하게, 도 24는 연구 시작 및 종료 시점에서의 각 군에서의 Apo-B 대 Apo-A의 평균 비율을 나타내는 막대 그래프이다. 도 25는 연구 기간 동안 평균 Apo-B/Apo-A 농도의 변화를 나타내는 막대 그래프이다. 이들 도면은 rTG군 및 EE군 모두에서의 평균 Apo-B/Apo-A 비율의 감소를 나타낸다. rTG군 및 EE군에서 기준 비율에 대한 평균 Apo-B/Apo-A 비율의 감소는 통계적으로 유의하였으며, p-값은 각각 0.003 및 0.008이었다. rTG군의 평균 Apo-B/Apo-A 비율의 감소 또한 위약군에 비해 통계적으로 유의하였다(p-값 = 0.027). EE군의 평균 Apo-B/Apo-A 비율의 감소는 위약군에 비해 통계적으로 유의하지 않았다(p-값 = 0.182). 위약군 내 Apo-B/Apo-A 비율의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 26은 연구 시작 및 종료 시점에서의 각 군의 평균 수축기 혈압을 나타내는 막대 그래프이다. 도 27은 연구 시작 및 종료 시점에서의 각 군의 평균 확장기 혈압을 나타내는 유사한 막대 그래프이다. 기준 수치에 비해 rTG군 및 EE군 내에서의 수축기 및 확장기 혈압의 감소는 통계적으로 유의하였다(p-값 < 0.05). rTG군 및 EE군의 수축기 혈압과 확장기 혈압의 변화는 위약(올리브유)군에 비해 통계적으로 유의하지 않았다.
도 28은 연구 시작 및 종료 시점에서 연구의 각 군에서 C-반응성 단백질의 평균 농도(mg/L)를 나타내는 막대 그래프이다. C-반응성 단백질의 평균값은 rTG군 및 올리브유 위약군 모두에서 낮아졌지만, EE군에서는 증가하였다. rTG군 및 EE군에서의 이러한 변화 중 어느 것도 기준 수치 또는 위약군에 비해 유의하지 않았다.
도 29는 기준 수치(예를 들어, 전처리)에 대한 다음의 측정치 및 수치의 퍼센트 변화를 나타내는 막대 그래프이다: 기준(즉, 전처리) 수치에 대한 트리글리세라이드 농도, HDL-c 농도, 비-HDL-c 농도, 오메가-3 지수, 심박수, 및 Apo-B 대 Apo-A의 비율.
표 2는 군간(between-group) 분석(즉, ANOVA에서 유도된 p-값) 및 군내(within-group) 분석(즉, 페어드 t-테스트에서 유도된 p-값)에 대한 통계 데이터를 제공한다. 위에서 언급한 측정값, 수치, 및 지수 외에도, 표는 알라닌 아미노전이효소(alanine transaminase, ALAT), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase), 빌리루빈(bilirubin) 및 HgbA1c의 수치 변화에 대한 통계 데이터를 제공한다. 표는 또한 연구의 참가자들의 혈액 응고 경향(INR 테스트를 사용하여 측정함)과 체질량 지수(body mass index, BMI)의 변화에 대한 통계 데이터를 제공한다.
군의 차이, ANOVA, p-값 양측 검정 |
개인의 변화 페어드 -t-테스트 (전후) |
|||||
rTG 대 EE | rTG 대 OO | EE 대 OO | rTG | EE | OO | |
트리글리세라이드 | 0.785 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.138 |
총 콜레스테롤 | 0.996 | 0.213 | 0.180 | 0.010 | <0.001 | 0.323 |
HDL 콜레스테롤 | 0.088 | <0.001 | 0.025 | <0.001 | 0.026 | 0.131 |
비-HDL 콜레스테롤 | 0.930 | 0.027 | 0.064 | 0.001 | <0.001 | 0.521 |
Apo-B/Apo-A 비율 | 0.676 | 0.027 | 0.182 | 0.003 | 0.008 | 0.917 |
Apo-A | 0.478 | 0.478 | 1.000 | 0.682 | 0.131 | 0.277 |
Apo-B | 0.992 | 0.337 | 0.274 | 0.010 | 0.002 | 0.395 |
심박수 | 0.233 | 0.045 | 0.717 | 0.038 | 0.868 | 0.070 |
확장기 혈압 | 0.947 | 0.996 | 0.972 | 0.006 | 0.010 | 0.043 |
수축기 혈압 | 0.805 | 0.807 | 0.420 | 0.050 | 0.006 | 0.258 |
ALAT | 0.379 | 0.070 | 0.638 | 0.009 | 0.600 | 0.492 |
알칼리성 인산분해효소 | 0.837 | 0.110 | 0.311 | 0.003 | 0.026 | 0.863 |
빌리루빈 | 0.964 | 0.969 | 0.872 | 0.919 | 0.585 | 0.818 |
CRP | 0.410 | 0.469 | 0.994 | 0.243 | 0.651 | 0.739 |
INR | 0.068 | 0.031 | 0.999 | 0.021 | 0.604 | 0.239 |
HgbA1c | 0.993 | 0.563 | 0.631 | 0.041 | 0.227 | 0.842 |
BMI | 0.827 | 0.534 | 0.878 | 0.303 | 0.686 | 0.738 |
DHA | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.316 |
EPA | 0.043 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.690 |
O3 지수 | 0.788 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.173 |
도 30 및 표 3은 연구의 rTG군의 참가자들에게 처방된 오일의 지방산 조성에 관한 정보를 제공한다. 오일을 기체-액체 크로마토그래피로 분석하여 지방산 조성 프로파일을 생성하고 오일 중의 지방산의 상대적 농도를 측정하였다. 생성된 크로마토그램은 도 30에 도시되어 있고, 크로마토그램에 대응하는 데이터는 표 3에 나타내었다. 표 3에 나타낸 백분율은 검출된 지방산의 총량에 관련되고, 오일 조성물의 총 질량과 반드시 일치하지는 않는다. 이 도면에 도시된 바와 같이, 오일은 다양한 길이의 다수의 지방산 조성을 포함한다. 이 조성에서 가장 많이 분포하는 두 가지 지방산은 DHA(피크 29)와 EPA(피크 22)이다.
피크 # |
시간 | 성분명 | 면적 [%] |
보정된 면적 [%] |
오메가-3 면적 [%] | 포화 FAC 면적 [%] | 단일-불포화 FAC 면적 [%] | 고도불포화 FAC 면적 [%] |
1 | 6.035 | C14:0 | 0.13 | 0.1263 | 0.0000 | 0.1263 | 0.0000 | 0.0000 |
2 | 7.336 | 0.07 | ||||||
3 | 7.523 | C16:0 | 0.50 | 0.4839 | 0.0000 | 0.4839 | 0.0000 | 0.0000 |
4 | 7.781 | C16:1 n-7 | 0.31 | 0.3082 | 0.0000 | 0.0000 | 0.3082 | 0.0000 |
5 | 8.401 | 0.06 | ||||||
6 | 8.534 | 0.08 | ||||||
7 | 9.918 | C18:0 | 1.19 | 1.1554 | 0.0000 | 1.1554 | 0.0000 | 0.0000 |
8 | 10.213 | C18:1 n-9 | 3.26 | 3.1903 | 0.0000 | 0.0000 | 3.1903 | 0.0000 |
9 | 10.323 | C18:1 n-7 | 1.06 | 1.0641 | 0.0000 | 0.0000 | 1.0641 | 0.0000 |
10 | 10.530 | 0.11 | ||||||
11 | 10.949 | C18:2 n-6 | 0.40 | 0.3998 | 0.0000 | 0.0000 | 0.0000 | 0.3998 |
12 | 12.102 | C18:3 n-3 | 0.20 | 0.1960 | 0.1960 | 0.0000 | 0.0000 | 0.1960 |
13 | 12.707 | C18:4 n-3 | 0.39 | 0.3899 | 0.3899 | 0.0000 | 0.0000 | 0.3899 |
14 | 13.554 | C20;0 | 0.35 | 0.3468 | 0.0000 | 0.3468 | 0.0000 | 0.0000 |
15 | 13.867 | C20;1 n-11 | 6.93 | 6.9333 | 0.0000 | 0.0000 | 6.9333 | 0.0000 |
16 | 13.957 | C20;1 n-9 | 5.61 | 5.6066 | 0.0000 | 0.0000 | 5.6066 | 0.0000 |
17 | 14.150 | 0.65 | ||||||
18 | 15.014 | 0.74 | ||||||
19 | 16.179 | C20;4 n-6 | 1.63 | 1.6317 | 0.0000 | 0.0000 | 0.0000 | 1.6317 |
20 | 16.590 | 0.34 | ||||||
21 | 17.271 | C20;4 n-3 | 1.08 | 1.0842 | 1.0842 | 0.0000 | 0.0000 | 1.0842 |
22 | 17.871 | C20;5 n-3 | 16.58 | 16.5818 | 16.5818 | 0.0000 | 0.0000 | 16.5818 |
23 | 18.794 | C22;1 n-11 +13 | 10.97 | 11.0829 | 0.0000 | 0.0000 | 11.0829 | 0.0000 |
24 | 18.947 | C22;1 n-9 | 1.50 | 1.4992 | 0.0000 | 0.0000 | 1.4992 | 0.0000 |
25 | 19.202 | 0.42 | ||||||
26 | 20.810 | C21;5 n-3 | 0.90 | 0.8992 | 0.8992 | 0.0000 | 0.0000 | 0.8992 |
27 | 22.545 | C22;5 n-6 | 0.85 | 0.8484 | 0.0000 | 0.0000 | 0.0000 | 0.8484 |
28 | 23.666 | C22;5 n-3 | 2.77 | 2.9399 | 2.9399 | 0.0000 | 0.0000 | 2.9399 |
29 | 24.587 | C22;6 n-3 | 39.63 | 40.0274 | 40.0274 | 0.0000 | 0.0000 | 40.0274 |
30 | 24.821 | C24:1 | 1.30 | 1.3788 | 0.0000 | 0.0000 | 1.3788 | 0.0000 |
본원에 개시된 모든 방법은 설명된 방법을 수행하기 위한 하나 이상의 단계 또는 동작을 포함할 수 있다. 방법 단계 및/또는 동작은 서로 상호 교환될 수 있다. 다시 말해서, 특정 순서의 단계 또는 동작이 실시형태의 적절한 동작을 위해 필요하지 않는 한, 특정 단계 및/또는 동작의 순서 및/또는 사용은 변경될 수 있다. 또한, 본원에 설명된 방법의 서브루틴 또는 일부만이 본 개시의 범위 내의 별개의 방법일 수 있다. 달리 말하자면, 일부 방법은 더욱 상세한 방법으로 기술된 단계의 일부만을 포함할 수 있다.
본 개시의 기본 원리를 벗어나지 않고 상기한 실시형태의 세부 사항에 변화가 이루어질 수 있음이 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
Claims (70)
- 오메가-3 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)을 포함하는 지방산을 포함하는 수산 유지(marine oil)를 포함하는 조성물에 있어서,
4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사엔산(DHA) 및 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z- 에이코사펜타엔산(EPA)이 PUFA의 적어도 일부를 포함하고, DHA 대 EPA의 비율은 대략 3:2 내지 대략 4:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 DHA 대 EPA의 비율은 대략 5:2인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 50%는 트리글리세라이드(triglyceride, TG)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서,
상기 TG는 재에스테르화 트리글리세라이드(re-esterified triglyceride, rTG)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 55%는 TG인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 55% 내지 대략 70%는 TG인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 25% 내지 대략 45%는 디글리세라이드(diglyceride, DG)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 모노글리세라이드(monoglycerides, MG)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 5% 이하는 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 1% 미만은 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 60%는 PUFA인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 55%는 오메가-3 PUFA인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 50%는 DHA 또는 EPA인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 35%는 단일-불포화(mono-unsaturated) 지방산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 포화 지방산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 PUFA의 적어도 대략 80%는 DHA 및 EPA인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 적어도 대략 15%는 두족류유(cephalopod oil)에서 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 대략 10% 내지 대략 25%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유(fish oil)에서 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 대략 25% 내지 대략 50%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 적어도 대략 50%는 두족류유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DHA 대 EPA 비율은 대략 5:2이고, 상기 지방산의 대략 55% 내지 대략 70%는 트리글리세라이드(TG)이고, 상기 지방산의 대략 25% 내지 대략 45%는 디글리세라이드(DG)이고, 상기 TG 및 DG는 각각 재에스테르화 트리글리세라이드(rTG) 및 재에스테르화 디글리세라이드(rDG)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 오메가-3 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)을 포함하는 지방산을 포함하는 수산 유지를 포함하는 제형에 있어서,
4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-도코사헥사엔산(DHA) 및 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z- 에이코사펜타엔산(EPA)이 PUFA의 적어도 일부를 포함하고, 및
DHA의 양은 적어도 대략 450 mg이고 EPA의 양은 적어도 대략 150 mg인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항에 있어서,
DHA 대 EPA의 비율은 대략 3:2 내지 대략 4:1인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
DHA 대 EPA의 비율은 대략 5:2인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 50%는 트리글리세라이드(triglyceride, TG)인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 25 항에 있어서,
상기 TG는 재에스테르화 트리글리세라이드(re-esterified triglyceride, rTG)인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 DHA의 양은 대략 450 mg 내지 대략 700 mg인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 EPA의 양은 대략 150 mg 내지 대략 300 mg인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 캡슐인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 액체 충전 캡슐인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 액체인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형의 질량은 대략 1200 mg 내지 대략 1600 mg인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 55%는 TG인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 55% 내지 대략 70%는 TG인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 PUFA의 대략 25% 내지 대략 45%는 디글리세라이드(diglyceride, DG)인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 모노글리세라이드(monoglycerides, MG)인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 5% 이하는 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 1% 미만은 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 60%는 PUFA인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 55%는 오메가-3 PUFA인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 적어도 대략 50%는 DHA 또는 EPA인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 35%는 단일-불포화(mono-unsaturated) 지방산인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방산의 대략 0% 내지 대략 5%는 포화 지방산인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 PUFA의 적어도 대략 80%는 DHA 및 EPA인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 적어도 대략 15%는 두족류유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 대략 10% 내지 대략 25%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 대략 25% 내지 대략 50%는 두족류유에서 유래되고 나머지는 어유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수산 유지의 적어도 대략 50%는 두족류유에서 유래되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 대상에서 사망 위험을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 수명을 연장시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease, CHD)의 위험을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서의 급성 심장사(sudden cardiac death, SCD)의 위험을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 심장마비의 위험을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서의 고중성지방혈증을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 54 항에 있어서,
고중성지방혈증을 갖는 대상을 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 혈액에서 트리글리세라이드를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 적혈구에서 오메가-3 지수를 증가시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 57 항에 있어서,
대상의 적혈구에서 평균 대략 8% 미만의 EPA 및/또는 DHA를 갖는 대상을 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 안정시 심박수를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 고밀도 지단백-콜레스테롤(HDL-c)을 증가시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 비-고밀도 지단백-콜레스테롤(비-HDL-c)을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 총 콜레스테롤을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상 혈액에서 아포리포단백질 B(apolipoprotein B, Apo-B)를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 63 항에 있어서,
대상 혈액에서 아포리포단백질 A-1(Apo-A-1)을 증가시키고, Apo-B 대 Apo-A-1의 비율은 감소되는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 수축기 혈압을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상에서 확장기 혈압을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제 22 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 49 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
DHA의 투여량은 적어도 대략 1800 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 67 항에 있어서,
상기 DHA의 투여량은 대략 1800 mg/일 내지 대략 2400 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 67 항에 있어서,
EPA의 투여량은 대략 700 mg/일 내지 대략 1000 mg/일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 67 항에 있어서,
상기 DHA의 투여량은 대략 900 mg 내지 대략 1200 mg, 하루 2 회이며, 상기 EPA의 투여량은 대략 350 mg 내지 대략 500 mg, 하루 2 회인 것을 특징으로 하는 방법.
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