JP2020105224A - ω−3組成物、剤形および使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年6月6日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND
METHODS OF USE」との表題の米国仮出願第62/009,145号および2014年
6月30日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND METHODS OF USE
」との表題の米国仮出願第62/019,289号の両方に対する優先権を主張する。こ
れらの出願はいずれも、その全体が本明細書に参考として援用される。
本発明の実施形態は、一般に、医薬組成物、ならびにより具体的には、ω−3組成物、
剤形、および使用法に関する。
哺乳動物は、ω−3脂肪酸合成能が限られているので、一般に、5Z,8Z,11Z,
14Z,17Z−エイコサペンタエン酸(EPA)および4Z,7Z,10Z,13Z,
16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸(DHA)を得るためには他の供給源に頼っている
。
の研究によって、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、およびがんを含めた他の状態についても
潜在的な利益が同定された。
種々の実施形態の以下の詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図せず、種々
の実施形態の代表であるに過ぎない。本開示は、医薬組成物、およびより具体的には、ω
−3組成物、剤形、および使用法に関する。
れより多くの要素の比、量、もしくはパーセンテージに関して使用される場合、上記要素
の(測定されるとおりの)実際の比、量、およびパーセンテージならびに標準的補正方法
を使用する(例えば、各成分に関するフレームイオン化検出応答を補償するための)補正
後の比、量、およびパーセンテージの両方を包含する。例えば、脂肪酸(ω−3多価不飽
和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acid;PUFA)を包含する)を含む海
産物油(marine oil)であって、ここで上記脂肪酸のうちの少なくとも約50
%がトリグリセリド(TG)である海産物油は、上記脂肪酸のうちの少なくとも約50%
(補正ベースもしくは非補正ベースのいずれでも)がTGである海産物油を包含する。
を包含する)を含む海産物油を含む。これら組成物において、4Z,7Z,10Z,13
Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸(DHA)および5Z,8Z,11Z,14Z
,17Z−エイコサペンタエン酸(EPA)は、上記PUFAのうちの少なくとも一部を
構成し、DHA 対 EPAの比は、約3:2〜約4:1であり得る。例えば、一部の組
成物において、DHA 対 EPAの比は、約5:2である。
55〜70%)は、トリグリセリド(TG)である。一部の実施形態において、上記脂肪
酸のうちの少なくとも約55%は、TGである。
G)である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約0%〜約5%は、モノグリセ
リド(MG)である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約5%もしくは約5%
未満(または、より具体的には、約1%もしくは約1%未満)は、エチルエステルである
。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約60%は、PUFAである。一部の組成
物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約55%は、ω−3 PUFAである。一部
の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、DHAもしくはEPAの
いずれかである。
mono-unsaturated fatty acid)である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの
約0%〜約5%は、飽和脂肪酸である。一部の組成物において、上記PUFAのうちの少
なくとも約80%は、DHAおよびEPAである。一部の組成物において、上記海産物油
のうちの少なくとも約15%は、頭足類油に由来する。一部の組成物において、上記海産
物油のうちの約10%〜約25%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。
一部の組成物において、上記海産物油のうちの約25%〜約50%は、頭足類油に由来し
、その残りは、魚油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの少なくと
も約50%は、頭足類油に由来する。
ちの約55%〜約70%は、再エステル化された(re−esterified)トリグリ
セリド(rTG)であり、上記脂肪酸のうちの約25%〜約45%は、再エステル化され
たジグリセリド(rDG)である。
/もしくはモノグリセリドのうちの一部または全ては、再エステル化され得る。例えば、
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、rTGである。
産物油を含み、ここでDHAおよびEPAは、上記PUFAのうちの少なくとも一部を構
成する。このような剤形において、DHAの量は、少なくとも約450mgであり得、E
PAの量は、少なくとも約150mgであり得る。
:2)であり得る。
る。
トリグリセリドである。
において、EPAの量は、約150mg〜約300mgである。
あり、ここで上記液体は、本明細書で開示される海産物油である。
で届けられる。このような実施形態において、上記海産物油は、風味付けされたキャリア
中に分散されてもよい。
。
剤形において、上記脂肪酸のうちの約55%〜約70%は、TGである。
しくは1%未満)は、エチルエステルである。一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの
約1%未満は、エチルエステルである。
ある。
ある。
る。
Aである。
約50%)は、頭足類油に由来する。一部の剤形において、上記海産物油のうちの約10
%〜約25%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の剤形において
、上記海産物油のうちの約25%〜約50%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に
由来する。
処置方法において使用され得る。例えば、本開示は、本明細書で開示される組成物もしく
は剤形を投与することを包含する、被験体における死亡率のリスクを低減する方法を包含
する。
体の寿命を延ばす方法を包含する。
体における冠状動脈性心疾患(CHD)のリスクを低減する方法を包含する。
体における心臓突然死(SCD)のリスクを低減する方法を包含する。
体における心停止のリスクを低減する方法を包含する。
体の血液中の非絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
体の血液中の絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
体の赤血球におけるω−3インデックスを増大させる方法を包含する。このような実施形
態のうちの一部は、上記被験体の赤血球における約8% EPAおよび/もしくはDHA
という平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する。
体の安静時心拍数を低下させる方法を包含する。
体における高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−c)を増大させる方法を包含
する。
体における非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−c)を低下させる方法を
包含する。
体における総コレステロールを低下させる方法を包含する。
体の血液中のアポリポタンパク質B(Apo−B)を低下させる方法を包含する。
体における収縮期血圧を低下させる方法を包含する。
体における拡張期血圧を低下させる方法を包含する。
体における高トリグリセリド血症を処置する方法を包含する。より具体的には、本明細書
で開示される組成物もしくは剤形を使用して高トリグリセリド血症を処置するための一部
の方法は、高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することを包含する。
なくとも約1800mg/日(例えば、約1800mg/日〜約2400mg/日)であ
る。一部のこのような実施形態において、DHAの用量は、少なくとも約1800mg/
日であり、EPAの用量は、約700mg/日〜約1000mg/日である。このような
実施形態のうちの一部において、DHAの用量は、約900mg〜約1200mg、1日
2回であり、EPAの用量は、約350mg〜約500mg、1日2回である。
ポリポタンパク質B(Apo−B)を低減させ得、そして被験体の血液中のアポリポタン
パク質A−1(Apo−A−1)を増大させ得、それによって、Apo−B 対 Apo
−A−1の比を低下させ得る。
造され得る。例えば、一部の組成物は、少なくとも部分的に、粗製魚油もしくは粗製頭足
類(例えば、イカ)油から製造され得る。魚油および/もしくはイカ油を加工処理するた
めの以下の方法および/もしくは工程は、例示であり、本開示の範囲を限定することを意
味しない。
えば、NaOH)での処理によって脱酸され得、それによって、油の酸度を低下させる。
より具体的には、一部の方法において、水性NaOHは、上記粗製の魚油もしくはイカ油
に添加され、次いで、上記粗製油は、水相/有機相の分離および蒸留のうちの1もしくは
1より多くによって単離される。一部の方法において、塩基の添加後、揮発性物質(例え
ば、遊離脂肪酸)は、ストリッピングガス(stripping gas)(例えば、高
温かつ低圧のスチーム)によってストリッピングされ得る。
反応によって、上記魚油もしくはイカ油から生成され得る。例えば、上記脱酸された魚油
もしくはイカ油は、エタノールと(例えば、ナトリウムエトキシド触媒性エステル交換反
応を通じて)反応させられて、エチルエステルを形成し得る。さらにもしくは代わりに、
一部の実施形態において、微生物のリパーゼは、このようなエステル交換反応のために使
用され得る。
され得る。一部の方法において、上記エチルエステルは、さらにもしくは代わりに、尿素
複合体化を通じて濃縮され得る。一部の尿素複合体化手順において、エチルエステルは、
適度に加熱しながら、尿素のエタノール性溶液と混合される。次いで、上記混合物は冷却
され、尿素が結晶化するようにされる。尿素は、直鎖飽和脂肪酸を収容するのに適切なサ
イズのチャネルを有する六方晶系の構造へと結晶化するので、低い不飽和度を有する脂肪
酸は、上記尿素と複合体化したままである一方で、より高い飽和度を有する脂肪酸(例え
ば、DHAおよびEPA)は、上記溶液中で分離され、濾過によって単離され得る。
化して、再エステル化されたトリグリセリドを生成することを包含し得る。例えば、エチ
ルエステルは、酵素によりトリグリセリドへと変換され得る。
ステル化されたトリグリセリドとしてのいずれか)は、ある時点で、漂白プロセスを経験
し得る。例えば、上記油は、加熱され得(例えば、およそ80〜85℃へと)、活性化漂
白粘土および/もしくは活性炭と混合され得る。上記漂白粘土、活性炭、もしくは他の漂
白剤は、石鹸、イオウ含有化合物、微量金属、顔料、および/もしくは他の成分を吸着し
得る。
、およびケトンまたは他の化合物もしくは物質を除去するために脱臭され得る。このよう
な脱臭の非存在下では、上記魚油は、不快な風味および/もしくは臭い特性を有し得る。
一部の実施形態において、揮発性物質は、ストリッピングガス(例えば、高温かつ低圧の
スチーム)によってストリッピングされる。
えば、一部の組成物もしくは剤形は、頭足類油および/もしくは魚油を含み得る。一部の
実施形態において、頭足類油は、魚油と組み合わされ得る。一部の状況において、上記油
は、大きな容器の中で組み合わされ得、それは、より小さな容器(例えば、消費者に個々
に販売するための窒素フラッシュしたボトル)に詰めるために使用される。さらに、一部
の実施形態において、抗酸化剤、矯味矯臭剤、トコフェロール、もしくは他の添加剤が、
エンドユーザーへの流通のために上記容器を密閉する前に添加され得る。
ることは、理解されるべきである。さらに、一部の組成物もしくは剤形は、上記の方法に
よって加工処理されなくてもよく、当該分野で公知の代替プロセスによって加工処理され
てもよい。また、一部の組成物もしくは剤形は、既に精製された油をブレンドすることに
よって加工処理され得る。
たEPAおよびDHAを包含する再エステル化されたトリグリセリド(rTG)を含む。
rTGは、他の脂肪酸(例えば、EPAおよびDHAのエチルエステル形態)と比較して
治療状況において利点を有し得る。例えば、以下の実施例1に示されるように、再エステ
ル化されたトリグリセリドを有する組成物を受容する群のトリグリセリドレベルは、EP
AおよびDHAのエチルエステル形態を受容した群のトリグリセリドレベルよりも大きな
程度で低下した。さらに、再エステル化されたEPAおよびDHAを有する組成物を受容
する群は、EPAおよびDHAのエチルエステル形態を受容した群と比較して、より低い
心拍数、より低いハザード比、より低い収縮期血圧および拡張期血圧、より高いω−3イ
ンデックス、増大したHDL−cレベル、より低い非HDL−cレベル、およびより低い
コレステロールレベルを有した。
のより低い比を有する組成物と比較して、1もしくは1より多くの利点を有し得る。例え
ば、以下の実施例1に示されるように、約5:2 DHA:EPAを受容した患者は、約
4:5 DHA:EPA(匹敵する総ω−3 PUFA量において)を受容した患者と比
較して、低下したトリグリセリドレベル、より低い心拍数、低下した血圧、および増大し
たω−3インデックスを有した。
血漿(1.7mM)〜500mg トリグリセリド/dL血漿(5.65mM))と診断
された119名の個体を、3種の異なる親油性組み合わせへのこのような個体の応答を8
週間の期間にわたって調査するために採用した。
群へと無作為に割り当てた。第1の群(これは、再エステル化されたトリグリセリド(r
TG)群と本明細書でいわれる)は、1日あたりLIPOMARTM 5.5g(2個の
1.375gカプセル剤を、1日に2回摂取)を処方された。処方されたLIPOMAR
TM 5.5gは、767mg EPAおよび1930mg DHA(すなわち、EPA
とDHAとを合わせて2696mg)を含んだ。上記LIPOMARTMカプセル剤の油
は、精製されかつ再エステル化されたイカ油および魚油のブレンドであった。第2の群(
これは、エチルエステル(EE)群と本明細書でいわれる)は、LOVAZATM 4.
0g(2個の1.0mgカプセル剤を、1日に2回摂取)を処方された。処方されたLO
VAZATM 4.0gは、エチルエステル形態の1702mg EPAおよび1382
mg DHAを含んだ(すなわち、EPAとDHAとを合わせて3085mg)。第3の
群(プラセボ群と本明細書でいわれる)は、1日あたりオリブ油(OO) 4.0gを受
容した(2個の1.0mgカプセル剤を1日に2回摂取)。
1もしくは1より多くの血液サンプルを採取し、血液成分の濃度および/もしくは比を評
価するために使用した。例えば、上記患者の血液を、非絶食時トリグリセリドレベル、コ
レステロールレベル、赤血球膜のω−3インデックス、ならびに血中で見出される種々の
タンパク質およびリポタンパク質の濃度および/もしくは比を決定するために検査した。
血漿に対する他の検査もまた、行った。表1は、上記研究の各実験アームにおけるものの
特性のまとめを提供する。
ed)、上記研究の開始時に行った測定および検査を繰り返した。これら結果のまとめは
、以下の本文、ならびにその中で言及される表および図面の中に示される。
のグラフ表示を提供する。より具体的には、図1は、各群内で、上記研究の開始時に測定
されたベースラインレベルと上記研究の終結時に測定された血清トリグリセリドレベルと
の間の血清トリグリセリドレベルの変化を示す箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メ
ジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値(外れ値を除く)を
示す。外れ値データは、丸もしくはアスタリスクで示される。
時に測定される場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベル(mg/dL)の棒グラフ
を提供する。図3は、上記研究の終結時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリセ
リドレベルと比較した、上記研究の開始時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベル(mg/dL)の変化を示す。これら図に示されるように、上記研究のrT
GアームおよびEEアームに関するメジアン非絶食時トリグリセリドレベルは、ベースラ
インレベルより低下した(上記rTGアームに関しては2.79±1.12mM〜1.8
1±0.82mM、および上記EEアームに関しては2.70±1.39mM〜2.10
±1.23mM)。その一方で、上記プラセボアームに関するメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベルは、低下しなかった(2.46±1.38mMから2.69±1.62mM
へと変化)。
セリドレベルにおける低下は、統計的に有意であった(p値<0.001)。上記rTG
アームおよびEEアームの両方におけるトリグリセリドレベルの低下はまた、オリブ油を
受容するプラセボ群と比較した場合に統計的に有意であった(p値<0.001)。上記
プラセボ群内のトリグリセリドレベルの変化は、統計的に有意ではなかった(p値=0.
52)。
て異なる。より具体的には、上記エチルエステル処置アーム(すなわち、LOVAZA)
は、再エステル化されたトリグリセリドを受容する群より、重量でEPAとDHAとを合
わせて14%多く受容する。図4および図5は、図2および図3に類似であるが、供給さ
れるEPAとDHAとの総量におけるこの差を補正する。これら図に示されるように、上
記研究のrTGアームに関するメジアントリグリセリドレベルの低下は、EPAとDHA
とを合わせた総量(重量で)における差を考慮に入れるためにデータを補正する場合に、
さらにより顕著である。
を提供する棒グラフである。上記ハザード比は、Thomsen et al., Lo
w Nonfasting Triglycerides and Reduced A
ll−Cause Mortality: A Mendelian Randomiz
ation Study, 60 Clin. Chem 737-46 (2014)
(これは、本明細書に参考として援用される)に示されるように決定および定義される。
上記ハザード比は、上記EE群および上記プラセボ群の両方において上記研究全体を通じ
て一定のままであった。しかし、上記rTG群におけるものに関するハザード比は、上記
研究の開始時のハザード比と比較して上記研究の終結時に低下した。
するデータのグラフ表示を提供する。上記ω−3インデックスは、測定された赤血球膜に
おける全ての脂肪酸(EPAおよびDHAを包含する)の総数と比較して、測定された赤
血球膜におけるEPA脂肪酸とDHA脂肪酸との合わせた数の比として定義される。上記
比は、比もしくはパーセンテージのいずれかとして表される。図7は、上記研究の開始時
に測定されるベースラインレベルと上記研究の終結時に測定されるレベルとの間のω−3
インデックスの変化の箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値、お
よび下四分位値、ならびに最大値および最小値(外れ値を除く)を示す。rTG処置アー
ムおよびエチルエステル処置アームには、外れ値は存在しなかった。上記コントロール群
の4つの外れ値は、対応する箱ひげ図において丸およびアスタリスクで示される。図7に
示されるように、上記rTG処置アームおよびEE処置アームにおけるもののω−3イン
デックスは、一般に増大される一方で、上記プラセボ(オリブ油)群におけるもののω−
3インデックスは、一般に増大しなかった。
平均ω−3インデックスを示す。図9は、上記研究の過程を通しての平均ω−3インデッ
クスの変化を示す。これら図に示されるように、上記rTG処置アームおよびEE処置ア
ームにおける平均ω−3インデックスは、上記プラセボ群および各群内のベースラインレ
ベルの両方と比較して増大した。上記rTG処置アームおよびEE処置アームの両方にお
けるω−3インデックス値の増大は、上記プラセボ群およびベースライン値の両方と比較
して統計的に有意であった(p値<0.001)。上記EE群と比較した、上記rTG群
に関するω−3インデックス値の増大は、これら図に示されるように、統計的に有意でな
かった。さらに、ベースライン値と比較した上記プラセボ群におけるω−3インデックス
の変化は、統計的に有意でなかった。
ついて補正した。これら図に示されるように、ベースライン値と比較した平均ω−3イン
デックス値の増大は、処置アームにおいてEPAとDHAとの合わせた総量(重量で)に
おける差を考慮に入れるために上記データを補正する場合に、さらにより顕著である。
イン)からの上記研究の終了時に測定されるトリグリセリドレベル(mg/dL)の差を
y軸に、およびω−3インデックスの差(すなわち、上記研究の終結時のω−3インデッ
クスレベルから上記研究の開始時に測定されるベースラインω−3インデックスレベルを
引く)をx軸に示す散布図を提供する。ベストフィットラインの負の傾きによって証明さ
れるように、このプロットは、これら2つの変数の間の負の相関を示す(R2値=0.2
33)。
ル(mg/dL)を示す棒グラフを提供する。図13に示されるように、平均EPA濃度
は、上記研究の過程を通してrTG処置アームおよびEE処置アームの両方において増大
した一方で、上記プラセボ群の平均EPA濃度は増大しなかった。両方の処置群に関する
EPA濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった(p値<0.
001)。上記EEアームにおけるEPA濃度の増大は、上記rTG群におけるEPA濃
度の増大より有意に大きかった(p値<0.043)。上記プラセボ群の変化は、統計的
に有意ではなかった。
す棒グラフを提供する。図14に示されるように、平均DHA濃度は、上記研究の過程を
通して上記rTG処置アームおよびEE処置アームの両方において増大した一方で、上記
コントロール群における平均DHA濃度は、増大しなかった。両方の処置群に関するDH
A濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった(p値<0.00
1)。上記rTGアームにおけるDHA濃度の増大は、上記EEアームにおけるDHA濃
度の増大より有意に大きかった(p値<0.001)。上記オリブ油プラセボ群の変化は
、統計的に有意ではなかった。
より具体的には、図15は、上記研究の開始時に測定されるベースライン心拍数と上記研
究の終結時に測定される心拍数との間の心拍数の変化(拍動/分)の箱ひげ図を提供する
。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小
値(外れ値を除く)を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクとして示される。図15
に示されるように、心拍数レベルは、一般に、上記rTG群において低下した一方で、上
記EE群およびプラセボ群(オリブ油)のものの心拍数は、低下しなかった。
ラフである。上記rTGアームにおけるものに関する平均心拍数は、1分あたり拍動2.
5回より多く低下した一方で、上記EE群およびプラセボ群では低下は観察されなかった
。上記rTG群における心拍数の低下は、上記プラセボ群(p値=0.045)および処
置前の上記ベースライン値(p値=0.038)の両方と比較して有意であった。ベース
ライン値と比較した上記EE群およびプラセボ群における心拍数の変化は、統計的に有意
ではなかった。
質−コレステロール(HDL−c)濃度レベルのグラフ表示を提供する。より具体的には
、図17は、各群内で、上記研究の開始時に測定されるベースラインレベルと上記研究の
終結時に測定されるレベルとの間の血漿HDL−cレベル(mM)の変化を示す箱ひげ図
を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値
および最小値(外れ値を除く)を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクで示される。
のHDL−c濃度は一般に増大した一方で、上記プラセボ群におけるもののHDL−c濃
度は一般に増大しなかった。
図19は、上記研究の過程を通しての、各群内の平均HDL−c濃度の変化を示す棒グラ
フである。これら棒グラフは、上記rTG処置アームおよびEE処置アームにおけるもの
に関する平均HDL−c濃度の増大を示し、一方で、上記プラセボ群におけるものの平均
HDL−c濃度は、低下した。上記rTG群内のHDL−c濃度の増大は、上記プラセボ
群(p値<0.001)および処置前のベースライン値(p値<0.001)の両方と比
較して統計的に有意であった。上記EE群内のHDL−c濃度の増大はまた、上記プラセ
ボ群(p=0.025)および処置前のベースライン値(p値=0.026)の両方と比
較して統計的に有意であった。
フである。この棒グラフは、ベースライン(すなわち、処置前(pre−treatme
nt))値と比較して、上記rTG処置アームおよびEE処置アームにおけるものに関す
る平均非HDL−c濃度の低下を示す。ベースライン値と比較した平均非HDL−cレベ
ルの低下は、上記rTG群およびEE群の両方に関して統計的に有意である(p値≦0.
001)。さらに、上記rTG群に関する平均HDL−c濃度の低下は、上記プラセボ群
と比較して有意であり(p=0.027)、一方で、上記EE群に関する平均HDL−c
濃度の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではなかった(p値=0.064
)。上記プラセボ群内の非HDL−c濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。
両方での上記研究の各アームに関する平均総コレステロールレベル(mg/dL)を示す
棒グラフである。この棒グラフは、ベースライン(すなわち、処置前)値と比較した上記
rTG処置アームおよびEE処置アームにおけるものに関する平均総コレステロールレベ
ルの低下を示す。ベースラインレベルと比較したこれら群における総コレステロールレベ
ルの低下は、統計的に有意であった(p値<0.05)。しかし、上記プラセボコントロ
ール(オリブ油)と比較した上記rTG群とEE群との間の総コレステロールレベルの低
下も、ベースラインレベルと比較しての上記プラセボ群内のコレステロールレベルの低下
も、統計的に有意ではなかった。同様に、上記EE群と比較した上記rTG群内の総コレ
ステロールレベルの変化における差は、統計的に有意ではなかった。
o−B)濃度レベル(mg/dL)に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的
には、図22は、上記研究の開始時(すなわち、ベースラインレベル)および上記研究の
終結時の各アームに関する平均Apo−B濃度を示す棒グラフである。図23は、上記研
究を通しての各アームにおける平均Apo−B濃度の変化を示す棒グラフである。これら
図に示される平均Apo−B濃度の低下は、ベースライン(すなわち、処置前)レベルと
比較して上記rTG群およびEE群の両方において有意であった(p値<0.01)。上
記オリブ油プラセボ群と比較して上記rTG群およびEE群において見出される平均Ap
o−B濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。ベースライン(すなわち、処置前)値
と比較して上記オリブ油プラセボ群において見出されるApo−B濃度の低下もまた、統
計的に有意ではなかった。
アポリポタンパク質A(Apo−A)の相対濃度に関するデータのグラフ表示を提供する
。より具体的には、図24は、上記研究の開始時および終結時の両方での、各群における
Apo−B 対 Apo−Aの平均比を示す棒グラフである。図25は、上記研究の過程
を通しての平均Apo−B/Apo−A濃度の変化を示す棒グラフである。これら図は、
上記rTG群およびEE群の両方に関する平均Apo−B/Apo−A比の低下を示す。
上記rTG群およびEE群の両方におけるベースライン比と比較した平均Apo−B/A
po−A比の低下は、統計的に有意であり、それぞれ、p値は、0.003および0.0
08であった。上記rTG群に関する平均Apo−B/Apo−A比の低下はまた、上記
プラセボ群と比較して統計的に有意であった(p値=0.027)。上記EE群に関する
平均Apo−B/Apo−A比の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではな
かった(p値=0.182)。ベースライン値と比較しての上記プラセボ群内のApo−
B/Apo−A比の変化は、統計的に有意ではなかった。
す棒グラフである。図27は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平
均拡張期血圧を示す類似の棒グラフである。ベースラインレベルと比較しての上記rTG
群およびEE群内での収縮期血圧および拡張期血圧の低下は、統計的に有意であった(p
値<0.05)。上記プラセボ群(オリブ油)と比較しての上記rTG群およびEE群に
おける収縮期血圧および拡張期血圧の変化は、統計的に有意ではなかった。
応性タンパク質(mg/L)の平均濃度を示す棒グラフである。C反応性タンパク質の平
均値は、上記rTG群および上記オリブ油プラセボ群の両方において低下したが、上記E
E群では増大した。上記rTG群およびEE群のこれら変化はいずれも、ベースライン値
と比較しても上記プラセボ群と比較しても有意ではなかった。
は値のパーセント変化を示す棒グラフである:トリグリセリド濃度、HDL−c濃度、非
HDL−c濃度、ω−3インデックス、心拍数、およびApo−B 対 Apo−Aの比
。
ち、対応のあるt検定から導出されるp値)に関する統計データを提供する。上記で示さ
れる測定値、値、およびインデックスに加えて、上記表は、アラニントランスアミナーゼ
(ALAT)、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびHgbA1cのレベルの変
化に関する統計データを提供する。上記表はまた、上記研究におけるものの血液の凝固傾
向(INR検査を使用して測定されるとおり)およびボディーマスインデックス(BMI
)の変化に関する統計データを提供する。
成に関する情報を提供する。上記油を、気-液クロマトグラフィーによって分析して、脂
肪酸組成プロフィールを生成し、上記油中の脂肪酸の相対濃度を決定した。得られるクロ
マトグラムは、図30に示され、上記クロマトグラムに対応するデータは、表3に示され
る。表3に報告されるパーセンテージは、検出される脂肪酸の総量と比較してであり、上
記油組成物の総質量と必ずしも対応しない。この図に示されるように、上記油は、種々の
長さの複数の脂肪酸組成を含む。上記組成物中の2つの最も優勢な脂肪酸は、DHA(ピ
ーク29)およびEPA(ピーク22)である。
より多くの工程または行為を含み得る。上記方法の工程および/もしくは行為は、互いに
交換され得る。言い換えると、工程もしくは行為の特定の順序が上記実施形態の適切な操
作にとって必要とされるのでなければ、特定の工程および/もしくは行為の順序および/
もしくは使用は、改変されてもよい。さらに、本明細書で記載される方法のうちのサブル
ーチン(sub routines)もしくは一部のみが、本開示の範囲内の別個の方法
であってもよい。別段述べられる場合には、一部の方法は、より詳述される方法において
記載される工程のうちの一部のみを含んでいてもよい。
行われ得ることは、当業者に明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ω−3多価不飽和脂肪酸(PUFA)を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む組成物であって、ここで4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸(DHA)および5Z,8Z,11Z,14Z,17Z−エイコサペンタエン酸(EPA)は、該PUFAのうちの少なくとも一部を構成し、DHA 対 EPAの比は、約3:2〜約4:1である、組成物。
(項目2)
DHA 対 EPAの前記比は、約5:2である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、トリグリセリド(TG)である、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)
前記TGは、再エステル化されたTG(rTG)である、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約55%は、TGである、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(項目6)
前記脂肪酸のうちの約55%〜約70%は、TGである、項目1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
(項目7)
前記脂肪酸のうちの約25%〜約45%は、ジグリセリド(DG)である、項目1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
(項目8)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約5%は、モノグリセリド(MG)である、項目1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
(項目9)
前記脂肪酸のうちの約5%もしくは約5%未満は、エチルエステルである、項目1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
(項目10)
前記脂肪酸のうちの約1%未満は、エチルエステルである、項目1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
(項目11)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約60%は、PUFAである、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目12)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約55%は、ω−3 PUFAである、項目1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
(項目13)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、DHAもしくはEPAのいずれかである、項目1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
(項目14)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約35%は、一価不飽和脂肪酸である、項目1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
(項目15)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約5%は、飽和脂肪酸である、項目1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
(項目16)
前記PUFAのうちの少なくとも約80%は、DHAおよびEPAである、項目1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
(項目17)
前記海産物油のうちの少なくとも約15%は、頭足類油に由来する、項目1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
(項目18)
前記海産物油のうちの約10%〜約25%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目19)
前記海産物油のうちの約25%〜約50%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目1〜17のいずれかに記載の組成物。
(項目20)
前記海産物油のうちの少なくとも約50%は、頭足類油に由来する、項目1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目21)
DHA 対 EPAの前記比は、約5:2であり、前記脂肪酸のうちの約55%〜約70%は、トリグリセリド(TG)であり、前記脂肪酸のうちの約25%〜約45%は、ジグリセリド(DG)であり、該TGおよびDGは、それぞれ、再エステル化されたトリグリセリド(rTG)および再エステル化されたジグリセリド(rDG)である、項目1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
(項目22)
ω−3多価不飽和脂肪酸(PUFA)を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む剤形であって、ここで4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸(DHA)および5Z,8Z,11Z,14Z,17Z−エイコサペンタエン酸(EPA)は、該PUFAのうちの少なくとも一部を構成し、そしてここでDHAの量は、少なくとも約450mgであり、EPAの量は、少なくとも約150mgである、剤形。
(項目23)
DHA 対 EPAの比は、約3:2〜約4:1である、項目22に記載の剤形。
(項目24)
DHA 対 EPAの比は、約5:2である、項目22〜23のいずれか1項に記載の剤形。
(項目25)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、トリグリセリド(TG)である、項目22〜24のいずれか1項に記載の剤形。
(項目26)
前記TGは、再エステル化されたTG(rTG)である、項目25に記載の剤形。
(項目27)
DHAの前記量は、約450mg〜約700mgである、項目22〜26のいずれか1項に記載の剤形。
(項目28)
EPAの前記量は、約150mg〜約300mgである、項目22〜27のいずれか1項に記載の剤形。
(項目29)
前記剤形は、カプセル剤である、項目22〜28のいずれか1項に記載の剤形。
(項目30)
前記剤形は、液体充填カプセル剤である、項目22〜28のいずれか1項に記載の剤形。(項目31)
前記剤形は、液剤である、項目22〜28のいずれか1項に記載の剤形。
(項目32)
前記剤形の質量は、約1200mg〜約1600mgである、項目22〜31のいずれか1項に記載の剤形。
(項目33)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約55%は、TGである、項目22〜32のいずれか1項に記載の剤形。
(項目34)
前記脂肪酸のうちの約55%〜約70%は、TGである、項目22〜33のいずれか1項に記載の剤形。
(項目35)
前記PUFAのうちの約25%〜約45%は、ジグリセリド(DG)である、項目22〜34のいずれか1項に記載の剤形。
(項目36)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約5%は、モノグリセリド(MG)である、項目22〜35のいずれか1項に記載の剤形。
(項目37)
前記脂肪酸のうちの約5%もしくは約5%未満が、エチルエステルである、項目22〜36のいずれか1項に記載の剤形。
(項目38)
前記脂肪酸のうちの約1%未満は、エチルエステルである、項目22〜37のいずれか1項に記載の剤形。
(項目39)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約60%は、PUFAである、項目22〜38のいずれか1項に記載の剤形。
(項目40)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約55%は、ω−3 PUFAである、項目22〜39のいずれか1項に記載の剤形。
(項目41)
前記脂肪酸のうちの少なくとも約50%は、DHAもしくはEPAのいずれかである、項目22〜40のいずれか1項に記載の剤形。
(項目42)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約35%は、一価不飽和脂肪酸である、項目22〜41のいずれか1項に記載の剤形。
(項目43)
前記脂肪酸のうちの約0%〜約5%は、飽和脂肪酸である、項目22〜42のいずれか1項に記載の剤形。
(項目44)
前記PUFAのうちの少なくとも約80%は、DHAおよびEPAである、項目22〜43のいずれか1項に記載の剤形。
(項目45)
前記海産物油のうちの少なくとも約15%は、頭足類油に由来する、項目22〜44のいずれか1項に記載の剤形。
(項目46)
前記海産物油のうちの約10%〜約25%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目22〜45のいずれか1項に記載の剤形。
(項目47)
前記海産物油のうちの約25%〜約50%は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目22〜45のいずれか1項に記載の剤形。
(項目48)
前記海産物油のうちの少なくとも約50%は、頭足類油に由来する、項目22〜45のいずれか1項に記載の剤形。
(項目49)
被験体における死亡率のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目50)
被験体の寿命を延ばす方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目51)
被験体における冠状動脈性心疾患(CHD)のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目52)
被験体における心臓突然死(SDC)のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目53)
被験体における心停止のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目54)
被験体における高トリグリセリド血症を処置する方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目55)
高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することをさらに包含する、項目54に記載の方法。
(項目56)
被験体の血液中のトリグリセリドを低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目57)
被験体の赤血球におけるω−3インデックスを増大させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目58)
前記被験体の赤血球において約8% EPAおよび/もしくはDHAという平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する、項目57に記載の方法。
(項目59)
被験体の安静時心拍数を低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目60)
被験体における高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−c)を増大させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目61)
被験体における非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−c)を低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目62)
被験体における総コレステロールを低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目63)
被験体の血液中のアポリポタンパク質B(Apo−B)を低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目64)
被験体の血液中のアポリポタンパク質A−1(Apo−A−1)を増大させることをさらに包含し、ここでApo−B 対 Apo−A−1の比が低下する、項目63に記載の方法。
(項目65)
被験体における収縮期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目66)
被験体における拡張期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目1〜21のいずれか1項に記載の組成物もしくは項目22〜48のいずれか1項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
(項目67)
DHAの用量は、少なくとも約1800mg/日である、項目49〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
DHAの前記用量は、約1800mg/日〜約2400mg/日である、項目67に記載の方法。
(項目69)
EPAの用量は、約700mg/日〜約1000mg/日である、項目67に記載の方法。
(項目70)
DHAの前記用量は、約900mg〜約1200mg、1日2回であり、EPAの前記用量は、約350mg〜約500mg、1日2回である、項目67に記載の方法。
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- 本明細書に記載の発明。
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