KR20170016493A - 치환된 다이하이드로이소퀴놀린온 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물, 및 암을 비롯한 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 상기 화합물, 염 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00125

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, L, X 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 다이하이드로이소퀴놀린온 화합물{SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS}
본원은 2014년 6월 17일자 미국 가출원 제 62/013,410 호 및 2015년 5월 4일자 미국 가출원 제 62/156,533 호를 우선권 주장하고, 이들 각각은 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명은 화학식 I, I', II, II' 및 III의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 암과 같은 비정상적인 세포 증식성 질환을 치료하거나 개선하는데 유용할 수 있다.
후생적 변화는 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 비롯한 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 종양 억제 유전자의 후생적 침묵(silencing) 및 종양 유전자의 활성화는 CpG 섬 메틸화 패턴의 변화, 히스톤 변형, 및 DNA 결합 단백질의 이상조절을 통해 발생할 수 있다. 폴리콤(polycomb) 유전자는 일련의 후생적 효과기이다. EZH2(제스트 호몰로그 2의 강화제)는 히스톤 H3에서 리신 27(H3K27)을 메틸화함으로써 유전자 전사를 억제하는 보존된 다중-하위단위 착체인 폴리콤 억제 착체 2(PRC2)의 촉매 성분이다. EZH2는 분화 및 자가-재생과 같은 세포 운명 결정을 조절하는 유전자 발현 패턴을 조절하는 주요한 역할을 계획한다. EZH2는 특정한 암 세포에서 과발현되고, 이는 세포 증식, 세포 침입, 화학내성 및 전이와 관련되어 있다.
EZH2 과발현은 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 간암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 방광암을 비롯한 여러 암 유형에서 불량한 예후, 높은 등급 및 높은 단계와 관련되어 있다. 문헌[Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol . 2012, 83:184-193] 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하고; 또한 문헌[Kleer et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100:11606-11]; [Mimori et al., Eur . J. Surg . Oncol . 2005, 31:376-80]; [Bachmann et al., J. Clin . Oncol. 2006, 24:268-273]; [Matsukawa et al., Cancer Sci. 2006, 97:484-491]; [Sasaki et al. Lab. Invest. 2008, 88:873-882]; [Sudo et al., Br. J. Cancer 2005, 92(9):1754-1758]; [Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43]; [Lu et al., Cancer Res . 2007, 67:1757-1768]; [Ougolkov et al., Clin . Cancer Res . 2008, 14:6790-6796]; [Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629]; [Wagener et al., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550]; 및 [Weikert et al., Int. J. Mol. Med. 2005, 16:349-353]을 참조한다.
EZH2에서 체세포 돌연변이 재발은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 및 여포성 림프종(FL)에서 확인되었다. EZH2 티로신 641을 변경하는 돌연변이(예를 들면, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S 및 Y641H)는 보도에 따르면 배(germinal) 중심 B-세포 DLBCL의 22% 및 FL의 7%까지 관찰되었다(문헌[Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185]). 알라닌 677(A677) 및 알라닌 687(A687)의 돌연변이가 또한 보고되었다(문헌[McCabe et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2012, 109:2989-2994]; [Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451]). EZH2 활성화 돌연변이는 트라이메틸화된 H3K27(H3K27me3)의 상승된 수준을 야기하는 기질 특이성을 변경함이 제시되었다.
따라서, EZH2의 야생형 및/또는 돌연변이체 형태의 활성화를 억제하는 화합물은 암의 치료에 흥미로운 화합물일 수 있다.
본 발명은, 부분적으로, 신규한 화합물 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 상기 화합물은 EZH2의 활성을 조절함으로써, 예를 들면, 세포 증식 및 세포 침입을 억제하거나, 전이를 억제하거나, 세포자멸을 유도하거나, 혈관형성을 억제함으로써 생물학적 기능에 영향을 끼칠 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 처방제와 조합하여 포함하는, 약학 조성물 및 약제가 제공된다. 또한, 본 발명은, 부분적으로, 신규한 화합물, 이의 염 및 조성물, 및 이들의 사용 방법을 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(O)R5, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R12는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물에 나타낸 바와 같이 R1 및 R2 치환기를 갖는 탄소 원자에서 절대 입체화학을 갖는다:
[화학식 I-A]
Figure pct00002
[화학식 I-B]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R2, L, R3, R4, X 및 Z는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II, II-A, II-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 II-A]
Figure pct00005
[화학식 II-B]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1, L, R3 및 X는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고;
R4는 H, Cl, Br, F 또는 CH3이다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 및 R3은 함께 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 치료 방법 및 용도를 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
본원의 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 성장은 암이다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 야기한다: (1) 암 세포 증식을 억제하거나; (2) 암 세포 침입을 억제하거나; (3) 암 세포의 세포자멸을 유도하거나; (4) 암 세포 전이를 억제하거나; (5) 혈관형성을 억제함.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 EZH2에 의해 매개된 질환을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 EZH2에 의해 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 염은 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 EZH2의 야생형 및 특정 돌연변이체 형태를 억제할 수 있다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료에 사용하기 위해, 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료를 위해, 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 비정상적인 세포 성장의 치료용 약제의 제조를 위해, 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 성장은 암이고, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적일 수 있는 양의 항암 체료제 또는 처방제를 대상체에게 투여함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암 치료제는 항종양제, 항혈관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택되고, 이의 양은 상기 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적이다. 일부 상기 실시양태에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 개질제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 용도는 항종양제, 항혈관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합하여, 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약제는 항종양제, 항혈관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합하여 사용하기 위해 채택될 수 있다.
후술된 본 발명의 화합물의 각각의 실시양태는 조합되는 실시양태와 모순되지 않는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명에 후술되는 각각의 실시양태의 범주 내에서 고려된다. 따라서, "또는 이의 약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 포함된다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태 및 본원에 포함된 실시예의 후술되는 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 전문 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 목적을 위해서이고 제한하도록 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 전문 용어는 관련 분야에 공지된 이의 통상적인 의미로 주어짐이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수형은 달리 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들면, 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화된 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 치환기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자(C1-C20 알킬), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 알킬 잔기에 존재하는 총 수의 수소 원자까지 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알킬은 할로겐화된 알킬 기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화된 알킬 기, 예를 들면, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로에틸(즉, CF3 및 -CH2CHF2)을 포함한다.
본원에 기재된 알킬 기는, 달리 나타내지 않는 한 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총 수는, 상기 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지, 알킬 잔기에서 수소 원자의 총 수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기를 함유한다.
알킬에 적합한 임의적인 치환기는 비제한적으로 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORX, =NRX, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하되, 상기 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; Rx 및 Ry는 각각 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되되, 상기 R'은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
알킬에서 전형적인 치환기는 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴 및 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 포함하되, 상기 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴 및 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 각각 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 알킬은 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -O-C6-C12 아릴, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴 및 3 내지 12 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되되, 상기 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴 및 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 각각 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, 알킬은 할로, -OH, C1-C4 알콕시, -CN, -NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되되, 상기 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 예에서, 치환된 알킬 기는 치환기를 참고로 하여구체적으로 명명될 수 있다. 예를 들면, "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환되는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자(즉, C1-C6 할로알킬), 또는 종종 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자(즉, C1-C4 할로알킬)를 함유한다. 따라서, C1-C4 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸(-CF3) 및 다이플루오로메틸(-CF2H)을 포함한다. 더욱 구체적으로, 플루오르화된 알킬 기는 플루오로알킬 기, 예를 들면, C1-C6 또는 C1-C4 플루오로알킬 기로서 구체적으로 지칭될 수 있다.
유사하게, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시(즉, C1-C6 하이드록시알킬)를 함유한다. 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환되는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 상기 기는 종종 C1-C4 알킬옥시-C1-C6 알킬로서 본원에 기재된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 치환된 또는 비치환된 아미노 기로 치환되는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 상기 기는 본원에 추가로 정의된다. 아미노알킬 기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬 기는 예를 들면, 아미노메틸(-CH2NH2), N,N-다이메틸아미노에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
"알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(C2-C20 알켄일), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알켄일), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알켄일), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알켄일), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 알켄일)를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 알킬에 적합한 것으로서 본원에 기재된 것과 동일한 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 알킨일 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(C2-C20 알킨일), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알킨일), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알킨일), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알킨일), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 알킨일)를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 2개의 다른 기가 함께 연결될 수 있는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 종종, 이는 기 -(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 n은 1 내지 4이다)을 지칭한다. 명시된 경우, 알킬렌은 또한 다른 기로 치환될 수 있고 하나 이상의 불포화도(즉, 알켄일렌 또는 알킬렌 잔기) 또는 고리를 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대쪽 끝에 있을 필요가 없다. 따라서, 분지된 알킬렌 기, 예컨대 -CH(Me)- 및 -C(Me)2-는 또한 용어 "알킬렌"의 범주 내에 포함되고, 사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화 기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)이다. 알킬렌 기가 임의적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 치환기는 본원에 기재된 알킬 기에 전형적으로 존재하는 것을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 상기 기재된 알킬렌 기를 지칭하고, 이때 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비인접한 탄소 원자는 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)q-로 대체되되, R은 H 또는 C1-C4 알킬이고, q는 0 내지 2이다. 예를 들면, 기 -O-(CH2)1-4-는 'C2-C5'-헤테로알킬렌 기이고, 이때 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O로 대체된다.
"알콕시"는 1가 -O-알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시 기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알콕시), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알콕시)를 함유한다. 예를 들면, C1-C4 알콕시는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3 등을 포함한다. 상기 기는 또한 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부틸옥시 등으로 본원에서 지칭될 수 있다. 알콕시 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 알킬 부분에서 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, 알콕시 기는 알킬 부분에 존재하는 수소 원자의 총 수까지 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알콕시는 할로겐화된 알콕시 기, 예를 들면, 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시(즉, -OCF3 및 -OCH2CHF2)를 포함한다. 일부 예에서, 상기 기는 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 "할로알콕시"(또는, 플루오르화된 경우, 더욱 구체적으로 "플루오로알콕시") 기로서 지칭될 수 있고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자(즉, C1-C6 할로알콕시), 또는 종종 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자(즉, C1-C4 할로알콕시)를 함유한다. 따라서, C1-C4 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시(-OCF3) 및 다이플루오로메톡시(-OCF2H)를 포함한다. 더욱 구체적으로, 플루오르화된 알킬 기는 플루오로알콕시 기, 예를 들면, C1-C6 또는 C1-C4 플루오로알콕시 기로 구체적으로 지칭될 수 있다.
유사하게, "티오알콕시"는 1가 -S-알킬 기로 지칭되고, 이때 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고, 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 알킬 부분에서 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들면, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
"사이클로알킬"은 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기본 분자에 연결되는 모노사이클릭 고리 시스템, 가교된 또는 융합된 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있는, 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬)를 함유한다. 대표적인 예는, 예를 들면, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
사이클로알킬 고리의 예시적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure pct00008
"사이클로알킬알킬"은 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기본 분자에 연결되는 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 카보사이클릭 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총 수로 기재되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자(C4-C12 사이클로알킬알킬)를 함유한다. 따라서, 사이클로프로필메틸 기는 C4-사이클로알킬알킬 기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분에서 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로알리사이클릭"은 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리 시스템을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 C 또는 N일 수 있는, 고리 원자를 통해 기본 분자에 연결된다. 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 다른 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리에 융합될 수 있고, 이때 융합된 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 고리는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 함유하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 아민에 적합한 기, 예를 들면, 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 치환기 등으로 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 기(즉, S(O)q, 여기서 q는 0, 1 또는 2이다)로 임의적으로 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로사이클은 본원의 정의에 따라 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 기를 포함한다.
부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00009
가교된 또는 융합된 헤테로사이클릭 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00010
포화된 헤테로사이클릭 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 헤테로사이클릭 기는 탄소 및 비탄소 헤테로 원자 둘 다를 포함하는 3 내지 12개 고리 원, 바람직하게는 4 내지 6개 고리 원을 함유한다. 특정 실시양태에서, 3 내지 12 원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는, 상기 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지 각각이 임의적으로 치환될 수 있는, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 3 내지 12 원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는, 상기 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지 각각이 임의적으로 치환될 수 있는, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클은, 상기 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지 임의적으로 치환된 옥세탄일이다.
2개 이하의 N, O 또는 S 원자는 보통, 옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우, 또는 특정한 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고 보통 연속적으로 연결됨이 이해된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 명시된 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 명시된 크기의 헤테로사이클릭 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 전형적으로, 상기 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클을 함유한다. 그렇게 나타낸 경우, 상기 기는 알킬 기에 적합한 것으로 본원에 기재된 것과 동일한 기로 알킬렌 부분에서, 및 헤테로사이클릭 고리에 적합한 것으로 기재된 기로 헤테로사이클릭 부분에서 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴" 또는 "방향족"은 방향성의 널리 공지된 특징을 갖는, 임의적으로 치환된 모노사이클릭 고리 시스템, 바이아릴 또는 융합된 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 완전히 공액결합된 pi-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴 기는 고리 원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20 아릴), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-C14 아릴), 더욱 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자(C6-C12 아릴)를 함유한다. 융합된 아릴 기는 또 다른 아릴 고리에 융합되거나, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 아릴 고리(예를 들면, 페닐 고리)를 포함할 수 있다. 상기 융합된 아릴 고리 시스템에서 기본 분자에 대한 부착점은 고리 시스템의 방향족 부분의 C 원자, 또는 고리 시스템의 비방향족 부분의 C 또는 N 원자일 수 있다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 펜안트렌일, 인단일, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
유사하게, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 방향성의 널리 공지된 특징을 갖는 모노사이클릭 고리 시스템, 헤테로바이아릴 또는 융합된 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭하고 방향족 고리에서 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로 원자의 포함은 5 원 고리 및 6 원 고리에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴 기는 5 내지 20개의 고리 원자(5 내지 20 원 헤테로아릴), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자(5 내지 14 원 헤테로아릴), 더욱 바람직하게는 5 내지 12개의 고리 원자(5 내지 12 원 헤테로아릴)를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기본 분자에 부착된다. 따라서, 6 원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있는 반면, 5 원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴 기의 예는 종종, 비제한적으로, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트라이아진, 나프티리딘 및 카바졸을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 5 또는 6 원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴 기는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 기재된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는, 달리 명시되지 않는 한 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 치환기의 총 수는, 상기 치환이 화학적 의미를 만들고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우 방향성이 유지되는 정도까지, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기에서 수소 원자의 총 수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 함유한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴; 및 할로, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 상기 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; Rx 및 Ry는 각각 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R'은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이고; 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
전형적인 실시양태에서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에서 임의적인 치환기는 할로, C1-C8 알킬, -OH, C1-C8 알콕시, CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12 원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12 원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 포함하고; Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께, 각각이 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로 원자를 임의적으로 함유하는, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 임의적인 치환기로서 기재되거나 Rx 또는 Ry의 부분인 상기 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴, 5 내지 12 원 헤테로아릴, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3 내지 12 원 헤테로사이클릴), -O-(C6-C12 아릴) 및 -O-(5 내지 12 원 헤테로아릴)은 각각 할로, -OH, =O, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시-C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2 및 N-피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00012
융합된 고리 헤테로아릴 기의 예시적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
"아릴알킬" 기는 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 본원에 기재된 알킬 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총 수로 기재된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬 기는 7 내지 16개의 탄소 원자(C7-C16 아릴알킬)를 함유하고, 이때 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 상기 기는 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로서 나타낼 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 상기 기재된 헤테로아릴 기를 지칭하고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자인 "아릴알킬"과 상이하다. 헤테로아릴알킬 기는 종종, 치환기를 제외하고, 혼합된 고리 및 연결기에서 비수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 수에 따라 본원에 기재된다. 따라서, 예를 들면, 피리딘일메틸은 "C7"-헤테로아릴알킬로서 지칭될 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개의 비수소 원자(C, N, S 및 O 원자 포함)를 함유하고, 이때 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 상기 기는 -C1-C4 알킬렌-5 내지 12 원 헤테로아릴로서 나타낼 수 있다.
유사하게, "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 헤테로알킬렌 연결기(즉, -O-알킬렌-)를 통해 기본 분자에 부착된, 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭하고, 이때 상기 기는 혼합된 고리 및 연결기에서 비수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총 수에 따라 기재된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일 기는 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시 기로서 지칭될 수 있다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시 기가 임의적으로 치환된 것으로 기재될 경우, 치환기는 2가 연결기 부분, 또는 상기 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 존재할 수 있다. 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분에서 임의적으로 존재하는 치환기는 일반적으로, 알킬 또는 알콕시 기에 대하여 상기 기재된 것과 동일한 반면, 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 임의적으로 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대하여 상기 기재된 것과 동일하다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"아실옥시"는 -OC(O)알킬의 1가 기를 지칭하고, 여기서 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예를 들면, -OC(O)CH3을 포함한다.
"아실아미노"는 1가 -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬 부분은 명시된 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 아실아미노는 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예를 들면, -NHC(O)CH3을 포함한다.
"아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
"아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 적합한 치환기, 예를 들면, 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"비치환된 아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 아미노가 치환된 또는 임의적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 상기 용어는 -NRxRy형태의 기를 포함하고, 여기서 명시된 수의 원자를 갖고 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된 경우, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 예를 들면, "알킬아미노"는 기 -NRxRy를 지칭하고, 이때 Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고, 다른 하나는 H이고; "다이알킬아미노"는 -NRxRy를 지칭하고, 이때 Rx 및 Ry는 둘 다 명시된 수의 탄소 원자(예를 들면, -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2)를 갖는 알킬 잔기이다. 전형적으로, 아민에서 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또한, 상기 용어는, Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께, 각각이 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대하여 본원에 기재된 바와 같이 스스로 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로 원자를 함유할 수 있되, 상기 고리가 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는 경우, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도(F, Cl, Br, I)를 지칭한다. 바람직하게는 할로는 플루오로 또는 클로로(F 또는 Cl)를 지칭한다.
"헤테로형태"는 종종 예를 들면, 알킬, 아릴 또는 아실과 같은 기의 유도체를 지칭하기 위해 본원에 사용되고, 이때 나타낸 카보사이클릭 기의 1개 이상의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 대체된다. 따라서, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아릴 및 아릴알킬의 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아실, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일 기를 형성하는 경우를 제외하고, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자는 보통 순차적으로 연결됨이 이해된다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는, 후술된 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환된 또는 비치환된"은, 기재되는 특정한 기가 비수소 치환기를 가질 수 없거나(즉, 비치환됨), 상기 기가 하나 이상의 비수소 치환기를 가질 수 있음(즉, 치환됨)을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 경우, 존재할 수 있는 치환기의 총 수는, 상기 치환이 화학적 의미를 만드는 정도까지, 기재되는 기의 비치환된 형태로 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합, 예컨대 옥소(=O) 치환기를 통해 부착되는 경우, 상기 기는 2개의 이용가능한 원자가를 차지함으로써 포함될 수 있는 다른 치환기의 총 수를 2로 감소시킨다. 임의적인 치환기가 다른 목록으로부터 독립적으로 선택되는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(O)R5, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R12는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-A 또는 I-B에 나타낸 R1 및 R2 치환기를 갖는 탄소 원자에서 절대 입체화학을 갖는다:
[화학식 I-A]
Figure pct00016
[화학식 I-B]
Figure pct00017
상기 식에서,
R1, R2, L, R3, R4, X 및 Z는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I과 관련하여 본원에 기재된 각각의 양상 및 실시양태는 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물에 대하여 허용된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R4는 H, Cl, Br, F 또는 CH3이다. 일부 상기 실시양태에서, R4는 H 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 Cl이다. 또 하나의 실시양태에서, R4는 Cl 또는 Br이다.
화학식 I의 화합물에서, X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다. 일부 실시양태에서, Z는 C1-C4 알킬, 예를 들면 CH3 또는 C2H5(즉, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 실시양태에서, X는 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬 또는 C1-C4 알콕시이다. 특정 실시양태에서, X는 CH3, OCH3 또는 OCHF2(즉, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메톡시)이다. 또 하나의 실시양태에서, X는 CH3, OCH3 또는 OCHF2이고, Z는 CH3이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 H 또는 F이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은, 각각이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 알킬 또는 알콕시는 하나 이상의 OH 또는 CN으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 CH3, C2H5, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH3 또는 CH2CN(즉, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸 또는 시아노메틸)이다. 다른 특정 실시양태에서, R1은 OCH3(즉, 메톡시)이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 C(O)R5이되, 상기 R5는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R5는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1이 C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH2CH2OH 또는 C(O)CH(CH3)OH(즉, 아세틸, α-하이드록시아세틸, 3-하이드록시프로피온일 또는 2-하이드록시프로피온일)이도록, R5는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH(CH3)OH이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서, R1은 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된다.
일부 상기 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R1은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 옥세탄일이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 옥세탄일은 비치환된다.
또 다른 상기 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 5 내지 12 원 헤테로아릴이다. 일부 상기 실시양태에서, R1은 5 또는 6 원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 상기 5 또는 6 원 헤테로아릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 및 트라이아졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1이 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴인 경우, R7은 각각 독립적으로 CH3, OH, F, CN, OCH3, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 R13은, 각각이 OH로 임의적으로 치환된, CH3 또는 C2H5이다(예를 들면, R13은 CH3, CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH(CH3)OH이다).
화학식 I의 화합물에서, L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, L은 결합이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 메틸렌 또는 에틸렌이다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은, 각각이 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시, 특히 CH3 또는 OCH3(즉, 메틸 또는 메톡시)이다.
추가의 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 옥세탄일이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 옥세탄일은 비치환된다.
추가의 실시양태에서, L은 결합이고, R3은, 각각이 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, L은 결합이고, R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시, 특히 CH3 또는 OCH3(즉, 메틸 또는 메톡시)이다.
추가의 실시양태에서, L은 결합이고, R3은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다. 일부 상기 실시양태에서, L은 결합이고, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 상기 실시양태에서, L은 결합이고, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, L은 결합이고, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 옥세탄일이다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 옥세탄일은 비치환된다.
다른 상기 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌이고, R3은, 각각이 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 OH, CN, C(O)R8 또는 COOR9이고, 이때 R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 상기 실시양태에서, L은 결합이고, R3은 OH, CN, C(O)R8 또는 COOR9이고, 이때 R8 및 R9는 상기와 같이 기재된다.
다른 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌이고, R3은 OH, CN, C(O)R8 또는 COOR9이고, 이때 R8 및 R9는 상기와 같이 기재된다. 특정 실시양태에서, L은 C1-C4 알킬렌, 예를 들면 메틸렌 또는 에틸렌이고, R3은 OH 또는 CN이다.
추가의 실시양태에서, R3은 OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고, R12는, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
일부 상기 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같이, L은 결합이고, R3은 OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이다. 다른 상기 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같이, L은 C1-C4 알킬렌이고, R3은 OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물에서, R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R6은 OH 또는 F이다.
화학식 I의 화합물에서, R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R7은 C(O)R13이고, 이때 R13은 임의적으로 하나 이상의 R15로 추가로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R7은 SO2R13이고, 이때 R13은 임의적으로 하나 이상의 R15로 추가로 치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, 하나 이상의 R7은 OH, F 또는 C1-C4 알킬, 예를 들면, CH3이다.
특정 실시양태에서, R1 및/또는 R3은 하나 이상의 R7로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 하나 이상의 R7은 CHO 또는 C(O)R13이고, R7이 CHO, C(O)CH3, C(O)CH2OH 또는 C(O)CH2CN(즉, 각각 포름일, 아세틸, 하이드록시아세틸 또는 시아노아세틸)이도록, R13은 CH3, CH2OH 또는 CH2CN이다.
특정 실시양태에서, R1 및/또는 R3은 하나 이상의 R7로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 하나 이상의 R7은 SO2R13이고, R7이 SO2CH3, SO2CH2OH 또는 SO2CH2CN이도록, R13은 CH3, CH2OH 또는 CH2CN이다.
추가의 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R3은 하나 이상의 R7로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 하나 이상의 R7은 OH이다.
화학식 I의 화합물에서, R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R9는 H이다. 다른 상기 실시양태에서, R9는 상기 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, R10 및 R11은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
R14 및 R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴이고;
R2가 H이고;
L이 C1-C4 알킬렌이고;
R3이 OH 또는 CN이고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2가 H이고;
L이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3이 C1-C4 알킬, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬은 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R6이 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R8이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9가 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R10 및 R11이 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R14 및 R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 H이고;
L이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3이 C1-C4 알킬, OH, C(O)R8 및 3 내지 12 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬은 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R6이 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R8이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R14 및 R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2가 H이고;
L이 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3이 OR12이고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R6이 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R12가 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C4 알콕시이고;
R2가 H이고;
L이 결합이고;
R3이 바람직하게는, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 바람직하게는, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고;
R2가 H이고;
L이 결합이고;
R3이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R4가 H 또는 Cl이고;
R6이 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시인, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00018
[화학식 II-A]
Figure pct00019
[화학식 II-B]
Figure pct00020
상기 식에서,
R1, L, R3 및 X는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고;
R4는 H, Cl, Br, F 또는 CH3이다.
또한, 화학식 I, I-A 및 I-B에 대하여 본원에 기재된 실시양태는 일치하지 않는 정도까지 화학식 II, II-A 및 II-B의 화합물에 대하여 적용가능하다.
추가의 양상에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00021
상기 식에서,
R1 및 R3은 함께 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R2는 F 또는 CH3이다.
화학식 III의 화합물에서, R1 및 R3은 함께 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 호모피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 상기 실시양태에서, 상기 3 내지 12 원 헤테로사이클릴은, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물에서, R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 CHO, C(O)R13 또는 SO2R13이고, 이때 R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, R13은 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이다. 특정 실시양태에서, R13은 OH로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R7이 C(O)CH3, C(O)CH2OH, SO2CH3 또는 SO2CH2OH(즉, 아세틸, -하이드록시아세틸, 메틸설폰일 또는 -하이드록시메틸설폰일)이도록, R13은 CH3 또는 CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, CH3 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, Z는 CH3이다.
일부 실시양태에서, X는 CH3 또는 OCH3이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 F 또는 CH3이고;
R1 및 R3이 함께 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4가 H, CH3 또는 Cl이고;
Z가 CH3이고;
X가 CH3 또는 OCH3인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 F 또는 CH3이고;
R1 및 R3이 함께, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 호모피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4가 H, CH3 또는 Cl이고;
R7이 C(O)R13 또는 SO2R13이고;
R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R15가 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z가 CH3이고;
X가 CH3 또는 OCH3인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(O)R5, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O 또는 C(O)R13이고;
R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R12는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
R13은 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I-A' 또는 I-B'에 나타낸 바와 같이 R1 및 R2 치환기를 갖는 탄소 원자에서 절대 입체화학을 갖는다:
[화학식 I-A']
Figure pct00023
[화학식 I-B']
Figure pct00024
상기 식에서,
R1, R2, L, R3, R4, X 및 Z는 화학식 I에 대한 바와 같이 기재된다.
또한, 화학식 I, I-A 및 I-B에 대하여 본원에 기재된 실시양태는 일치하지 않는 정도까지 화학식 I', I-A' 및 I-B'의 화합물에 적용가능하다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II', II-A' 및 II-B'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II']
Figure pct00025
[화학식 II-A']
Figure pct00026
[화학식 II-B']
Figure pct00027
상기 식에서,
R1, L, R3 및 X는 화학식 I'에 대한 바와 같이 정의되고;
R4는 H, Cl, Br, F 또는 CH3이다.
또한, 화학식 I, I-A 및 I-B에 대하여 본원에 기재된 실시양태는 일치하지 않는 정도까지 화학식 II', II-A' 및 II-B'의 화합물에 대하여 적용가능하다.
"약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 활성 성분으로서 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 2개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 항암 치료제 또는 처방제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 상기 실시양태에서, 하나 이상의 추가 약제 또는 약품은 후술되는 바와 같은 항암제이다. 일부 상기 실시양태에서, 조합은 첨가제보다 더 크거나 상승적인 항암 효과의 첨가제를 제공한다. 일부 상기 실시양태에서, 하나 이상의 항암 치료제는 항종양제, 항혈관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 양의 항암 치료제 또는 처방제를 대상체에게 투여함을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암 치료제는 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 양의, 항종양제, 항혈관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 개질제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 성장은 암이다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 야기한다: (1) 암 세포 증식을 억제하거나; (2) 암 세포 침입을 억제하거나; (3) 암 세포의 세포자멸을 유도하거나; (4) 암 세포 전이를 억제하거나; (5) 혈관형성을 억제함.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 EZH2에 의해 매개된 질환을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 EZH2에 의해 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대하여 본원에서의 모든 언급은, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 착체, 및 이의 염의 용매화물, 수화물 및 착체, 예컨대 이의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태, 예컨대, 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물의 산 부가 염 및 염기 부가 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들면, 자연에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산을 갖는 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 할지라도, 실제로 먼저 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 단리하고, 이어서 후자를 알칼리 시약으로 처리하여 자유 염기 화합물로 다시 단순 전환한 후 후자 자유 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은, 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 실질적으로 동량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 용매를 증발시키자마자, 목적한 고체 염이 수득된다. 목적한 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가하여 유기 용매 중 자유 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
상기 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 팜오에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
염의 예는, 비제한적으로, 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트(예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 다이하이드로클로라이드, 다이하이드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-설포네이트, 메틸설페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팜오에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수브아세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오도드, 및 발레레이트 염을 포함한다.
적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
염기성 잔기, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산을 갖는 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 이러한 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물을 갖는 무독성 염기 염을 형성하는 것을 포함한다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토 금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조될 수 있다. 또한, 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적한 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조될 수 있다. 각각의 경우에, 반응 완전성 및 목적한 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론 양의 시약이 사용될 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물을 갖는 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 무독성 염기 염은, 비제한적으로, 상기 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토 금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염은 또한 예를 들면 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염을 형성할 수 있다.
적합한 염에 관한 리뷰를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 화합물의 용액 및 목적한 산 또는 염기를 함께 혼합하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전 이온화부터 거의 비이온화까지 다를 수 있다.
염기성 작용기를 갖는 자유 염기 형태의 본 발명의 화합물은 화학량론 초과량의 적절한 산으로 처리하여 산 부가 염으로 전환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은, 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학량론 초과량의 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 상응하는 자유 염기로 재전환될 수 있다. 자유 염기 형태는 통상의 방식에 의해, 예컨대 유기 용매를 사용하여 추출함으로써 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염의 차등 가용성, 산의 휘발성 또는 산도의 장점을 취하거나, 적합하게 적재된 이온 교환 수지로 처리하여 상호교환될 수 있다. 예를 들면, 상호교환은 본 발명의 화합물의 염을 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의, 약간 화학량론 초과량의 산과 반응시켜 수행될 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로, 상기 방법을 위해 배지로서 사용되는 용매의 0℃ 내지 비점에서 수행된다. 유사한 교환은 전형적으로 자유 염기 형태의 중개를 통해 염기 부가 염으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 밀착하여 결합한 경우, 착체는 습도와는 관계없이 명확한 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 느슨하게 결합한 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따를 것이다. 상기 경우에, 비화학량론이 표준일 것이다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 용매가 물일 때 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물, 예를 들면, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO를 포함한다.
또한, 착체, 예컨대 내포체, 상기한 용매화물에 대한 약물-숙주 포함 착체(약물 및 숙주는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재한다)가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 화학량론 또는 비화학량론 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체가 포함된다. 생성된 착체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 상기 착체에 대한 리뷰를 위해 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하고, 이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
또한, 본 발명은 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는, 대상체에게 투여될 때, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌['Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있고, 이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다. 본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 지칭할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)](이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다)에 기재된 "전구잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체하여 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 가능한 전구약물의 일부 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
(i) 예를 들면, 화합물이 카복실산 작용기(-COOH) 또는 이의 에스터를 함유하는 경우, 수소를 (C1-C8)알킬로 대체하고;
(ii) 예를 들면, 화합물이 알코올 작용기(-OH) 또는 이의 에터를 함유하는 경우, 수소를 (C1-C6)알칸오일옥시메틸로 대체하고;
(iii) 예를 들면, 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 여기서 R은 H가 아니다) 또는 이의 아미드를 함유하는 경우, 1 또는 2개의 수소를 적합하게 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카바메이트, 우레아, 포스포네이트, 설포네이트 등으로 대체한다.
상기한 예 및 다른 가능한 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가 예는 상기한 문헌에서 찾을 수 있다.
최종적으로, 특정한 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 가능한 전구약물로서 스스로 작용할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물, 즉, 약물의 투여시 생체내 형성된 화합물의 대사물이 본원의 범주 내에 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure pct00028
), 고체 웨지(
Figure pct00029
), 또는 점선 웨지(
Figure pct00030
)를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은 탄소 원자가 포함된 모든 가능 입체이성질제(즉, 특정 거울상이성질체, 라세믹 혼합물 등)를 나타냄을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 또는 점선 웨지 중 하나의 사용은 보여진 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 의미이다. 본 발명의 화합물은 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 그러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 의미이다. 예를 들면, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 이의 라세미체 및 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 고체 또는 점선 웨지의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 의미이다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서, 예컨대 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 아트로프이성질체, 형태이성질체, 및 하나 초과 유형의 이성질체화를 나타내는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 호변이성질체; 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체의 쌍)을 포함할 수 있다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염, 예를 들면, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세믹, 예를 들면, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
라세미체가 결정질인 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능할 수 있다. 제 1 유형은, 1개의 균일한 형태의 결정이 등몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하여 생성되는 상기 언급된 라세믹 화합물(실제 라세미체)이다. 제 2 유형은, 결정의 2개 형태가 각각 단일 거울상이성질체를 포함하여 등몰량으로 생성되는 라세믹 혼합물 또는 응집체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질성 및 구조 이성질성 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 화합물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태, 기하이성질체, 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태일 수 있다. 상기 호변이성질체 형태는 모두 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태 중에서, 보통 1개 호변이성질체가 지배적이다. 1개 호변이성질체가 기재될 수 있을지라도, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 아트로프이성질체(예를 들면, 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 아트로프이성질체는, 단일 결합의 양쪽 끝에서 분자의 다른 부분 및 치환기와의 입체 상호작용이 비대칭인 결과로서, 분자에서 단일 결합에 대한 회전이 방해되거나, 크게 느려질 때 발생하는 형태 입체이성질체이다. 아트로프이성질체의 상호전환은 소정된 조건 하에서 분리 및 단리를 허용할 정도로 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능할 수 있다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성, 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응시킬 수 있거나, 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 1 또는 2개의 부분입체이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방식으로 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)는 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20% 이소프로판올, 0 내지 5% 알킬아민 및 전형적으로 0.1% 다이에틸아민을 함유하는 탄화 수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상으로 비대칭 수지에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체-풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축하여 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체의 응집체는 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술로 분리될 수 있고, 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel(Wiley, New York, 1994)](이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다)을 참조한다.
본원에 사용된 "거울상이성질체적으로 순수한"은 단일 거울상이성질체로서 존재하고 거울상이성질체 초과량(e.e.)에 관하여 기재되는 화합물을 기술한다. 바람직하게는 화합물은 거울상이성질체로서 존재하고, 상기 거울상이성질체는 약 80% 이상의 거울상이성질체 초과량, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상의 거울상이성질체 초과량, 더욱더 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상이성질체 초과량, 더욱더 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상이성질체 초과량, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상이성질체 초과량으로 존재한다. 유사하게, 본원에 사용된 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 부분입체이성질체로서 존재하고 부분입체이성질체 초과량(d.e.)에 관하여 기재되는 화합물을 기술한다. 바람직하게는 화합물은 부분입체이성질체로서 존재하고, 상기 부분입체이성질체는 약 80% 이상의 부분입체이성질체 초과량, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상의 부분입체이성질체 초과량, 더욱더 바람직하게는 약 95% 이상의 부분입체이성질체 초과량, 더욱더 바람직하게는 약 98% 이상의 부분입체이성질체 초과량, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 부분입체이성질체 초과량으로 존재한다.
또한, 본 발명은 제공된 화학식 중 하나에 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실에 의해 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 달리 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분산 분석에서 유용할 수 있다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 잠재적으로 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 잠재적으로 증가된 생체내 반감기 또는 잠재적으로 감소된 투여 요건을 야기하는 특정한 잠재적 치료 이점을 제공할 수 있고, 이런 이유로 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행하여 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물, 또는 이의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들면 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 처방제와 조합하여 투여함을 포함하는, 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
일 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 양의 항종양제와 함께 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법을 제공한다. 일부 상기 실시양태에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 개질제, 항체, 세포독성제, 항호르몬제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 즉, 본원에 제공되고 정의된 화학식 I, I', II, II', I-A, I-A', I-B, I-B', II-A, II-A', II-B, II-B' 및 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 세포 증식을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포 증식의 억제 방법을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 세포 침입을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포 침입의 억제 방법을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 세포자멸을 유도하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 세포자멸의 유도 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본원에 기재된 화학식 중 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 세포자멸의 유도 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 성장은 암이고, 상기 암은 기저 세포 암, 수모세포종, 간암, 횡문근육종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 1차 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 하수체선종, 또는 상기한 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 특정 암과 관련된 H3K27의 트라이메틸화가 억제되도록, EZH2의 돌연변이체 형태에 대하여 선택적이다. 본원에 제공된 방법 및 용도는 여포성 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 비롯한 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암, 예컨대 뇌암, 유방암, 자궁암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암/위암, 두경부암, 간세포암, 후두암, 폐암, 구강암, 난소암, 전립선암, 고환암 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료받고 있는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하는, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료에 관하여, 치료 효과량은 (1) 암의 크기를 줄이고/줄이거나, (2) 종양 전이를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게는 멈춤), (3) 어느 정도까지 종양 성장 또는 종양 침입을 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게는 멈춤), (4) 어느 정도까지 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 완화하는 (또는, 바람직하게는 제거하는) 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 지칭한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 상기 용어를 적용하는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 완화하거나 이의 진행을 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의된 "치료하는"과 같이 치료하는 작용을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신-보조 치료를 포함한다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상적인 조절 기작과는 관계없는 세포 성장(예를 들면, 접촉 저지의 손실)을 지칭한다. 비정상적인 세포 성장은 양성(암성이 아님), 또는 악성(암성)일 수 있다. 이는 (1) EZH2의 증가된 발현을 나타내는 종양 세포(종양); (2) EZH2가 과발현되는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; (3) 변동 EZH2 활성화에 의해 증식되는 종양; 및 (4) 변종 EZH2 활성화가 발생하는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
본원에 사용된 "암"은 비정상적인 세포 성장에 의해 야기된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 이를 형성하는 세포 유형에 따라 혈액암, 골수암 또는 림프계암으로 명명된 고형 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는, 비제한적으로, 육종 및 암종을 포함한다. 혈액암의 예는 비제한적으로 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 용어 "암"은 비제한적으로, 신체의 특정한 부위에서 기원하는 원발성 암, 신체의 다른 부분에서 시작하여 이로부터 퍼지는 전이성 암, 차도 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 후자로부터 상이한 유형의 기존 암 병력을 갖는 사람에서 신규 원발성 암인 2차 원발성 암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 EZH2를 억제할 수 있고, 따라서 포유동물, 특히 인간에서 항증식제(예를 들면, 암) 또는 항종양제(예를 들면, 고형 종양에 대한 효과)로서 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 인간 과증식성 질환, 예컨대 악성 또는 양성 비정상적인 세포 성장의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 비제한적으로, 하기 기관의 암을 비롯한 암의 치료에 유용할 수 있다:
순환계, 예를 들면, 심장(육종[혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격 및 흉막, 및 다른 흉곽내 장기, 관 종양 및 종양-관련된 관 조직;
기도, 예를 들면, 비강 및 중이, 부비강, 후두, 기도, 기관지 및 폐, 예컨대 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 기관지원성 암종(편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 거대 세포, 선암종), 치조(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 기관지내 과오종, 중피종;
위장관계, 예를 들면, 식도(편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 위장, 췌장(관성 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마(vipoma)), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종);
비뇨생식관, 예를 들면, 신장(선암종, 빌름스 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도(편평상피 세포 암종, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유 선종, 유선종선 종양, 지방종);
간, 예를 들면, 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 췌장 내분비성 종양(예컨대 크롬친화성 세포종, 인슐린종, 혈관활성 장 펩티드 종양, 소도 세포 종양 및 글루카곤종);
골, 예를 들면, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들면, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종[송과체종], 교아세포종 다형태, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천적 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종);
생식계, 예를 들면, 부인과, 자궁(자궁내막 암종), 자궁경관(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종 [혈청 낭종암, 점액소 낭종암, 미분류된 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문(편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종(태생성 횡문근육종), 나팔관(암종) 및 여성 생식기 기관과 관련된 다른 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환, 및 남성 생식기 기관과 관련된 다른 부위;
혈액계, 예를 들면, 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종];
구강, 예를 들면, 입술, 혀, 잇몸, 입바닥, 입천장, 및 입의 다른 부분, 귀밑샘, 및 침샘, 편도선, 인두 중앙부, 비인두, 이상동, 하인두의 다른 부분, 및 입술, 구강 및 인두의 다른 부위;
피부, 예를 들면, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드;
부신: 신경아세포종; 및
연결 조직 및 연조직, 복막후강 및 복막, 눈, 안구내 흑색종, 및 부속기, 유방, 머리 및/또는 목, 항문 부위, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비샘 및 관련 구조, 림프절의 2차 및 비특정 악성 신생물, 호흡계 및 소화계의 2차 악성 신생물, 및 다른 부위의 2차 악성 신생물을 비롯한 다른 조직.
더욱 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용될 때, "암"의 예는 폐암(NSCLC 및 SCLC), 두경부암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 유방암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 비호지킨 림프종, 척추 종양, 또는 상기한 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택되는 암을 포함한다.
더욱더 구체적으로, 본 발명과 관련하여 본원에 사용될 때, "암"의 예는 폐암(NSCLC 및 SCLC), 유방암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암 또는 상기한 암 중 하나 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 비암성 질환은 상기 과형성 질환, 예컨대 피부의 양성 과형성(예를 들면, 건선) 및 전립선의 양성 과형성(예를 들면, BPH)을 포함한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 세포의 증식을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포 증식의 억제 방법을 제공한다.
또 하나의 양상에서, 본 발명은 세포의 세포자멸을 유도하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 세포와 접촉시킴을 포함하는, 세포의 세포자멸의 유도 방법을 제공한다.
"접촉시킴"은 본 발명의 화합물이 EZH2의 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 끼칠 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 EZH2를 발현하는 세포를 함께 제공함을 지칭한다. 접촉시킴은 시험관내에서(즉, 인공적인 환경에서, 예컨대, 비제한적으로, 시험관 또는 배양 배지에서) 또는 생체내에서(즉, 생물 내에서, 예컨대, 비제한적으로, 마우스, 래트 또는 토끼 내에서) 수행될 수 있다
일부 실시양태에서, 세포는 세포주, 예컨대 암 세포주에 존재한다. 다른 실시양태에서, 세포는 조직 또는 종양에 존재하고, 조직 또는 종양은 인간을 비롯한 대상체에 존재할 수 있다.
투여 형태 및 양생법
본 발명의 화합물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주입(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 투입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여 양생법은 최적의 목적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 따라 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 긴급 사태에 의해 지시된 바에 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료되는 포유류 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별도의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 목적한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 설명은 (a) 화학치료제의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개인에서 민감성의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 제형화하는 분야에서 고유한 제한에 따라 직접적으로 서술될 수 있다.
따라서, 당업자는, 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 투여량 및 투여 양생법이 치료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정됨을 이해할 수 있다. 즉, 최대 허용가능한 용량은 용이하게 수립될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위해 각각의 약제를 투여하는 시간적인 요건이 측정될 수 있는 바와 같이 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 효과량이 또한 측정될 수 있다. 따라서, 특정한 투여량 및 투여 양생법은 본원에 예시되지만, 이러한 예시는 본 발명을 실행하여 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 양생법을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
투여 값은 완화되는 질환의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음에 주목하여야 한다. 임의의 특정한 대상체를 위한 특정한 투여 양생법을 개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정하여야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시이고 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 제한하는 것으로 의도되지 않음을 추가로 이해하여야 한다. 예를 들면, 투여량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 매개변수에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 측정되는 환자 내부 선량 증가를 포함한다. 화학치료제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 양생법의 결정은 관련 분야에 널리 공지되어 있고 본원에 개시된 교시가 제공되는 경우 당업자에 의해 포괄됨을 이해할 수 있다.
투여된 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 질병 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 따를 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로, 하루에 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg의 인간의 경우, 이러한 양은 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일일 수 있다. 일부 예에서, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준은 적절할 수 있지만, 다른 경우에 더욱 많은 투여량은 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고 이용될 수 있고, 하루에 걸쳐 투여하기 위해 먼저 여러 작은 용량으로 나눠서 제공된다.
투여 제형 및 경로
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 유의미한 자극을 야기하지 않고 활성 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 특징과 같은 요인에 크게 좌우될 것이다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은, 바람직한 경우, 추가 성분, 예컨대 향미료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 함께 및 결합제, 예컨대 수크로즈, 겔라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는, 비제한적으로, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 겔라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 겔라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는, 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 이에 대한 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요한 경우, 유화제 또는 현탁제와 조합하여, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 함께 조합될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지연 방출 제형, 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수성 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 필요한 경우 적절하게 완충될 수 있다.
약학 조성물은 정확한 양의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
활성제의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있고, 이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼킴을 수반할 수 있거나, 구강 또는 설하 투여는, 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 들어감으로써 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 입자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(액체 충전 포함), 저작(chew), 다중- 및 나노-입자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름(점막 점착제 포함), 배주(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 예를 들면, 샤셰로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같이 사용될 수 있고, 상기 문헌의 개시 내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
정제 투여 형태를 위해, 활성제는 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 구성될 수 있다. 상기 활성제 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 접착 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 겔라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 자연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 임의적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대 규소 다이옥사이드 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 0.2 중량% 내지 5 중량%의 정제이고, 활주제는 전형적으로 0.2 중량% 내지 1 중량%의 정제이다.
또한, 정제는 일반적으로 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 활택제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%로 존재한다.
다른 통상의 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 활성제, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 활택제를 함유할 수 있다.
정제 블렌드는 직접 압축되거나 롤러에 의해 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분은 다르게는 타정 전에 습식-과립화되거나 건식-과립화되거나 용융-과립화되거나, 용융-응고되거나, 압출된다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 비코팅될 수 있고 캡슐화된다.
정제 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-X)]에서 상세히 논의되고, 이의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 저작 검의 용도는 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이러한 참고 문헌의 개시 내용은 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육내로 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(마이크로 바늘 포함) 주사, 무바늘 주사 및 투입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수성 용액이지만, 일부 적용을 위해 적합한 비히클, 예컨대 멸균 주사용 증류수와 함께 사용되도록 멸균 비수성 용액 또는 건조 형태로 더욱 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들면 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는, 당업자에게 널리 공지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 본 발명의 화합물의 가용성은 적절한 제형 기술의 사용, 예컨대 가용성-강화제의 혼입에 의해 잠재적으로 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고체 또는 반고체로서, 또는 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 임플란트 데폿으로서 투여하기 위한 틱소트로픽 액체로서 잠재적으로 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부로 또는 피부내로 잠재적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 발포제, 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있고, 예를 들면, 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무바늘(예를 들면, 파우더젝트(Powderject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이러한 참조 문헌의 개시내용은 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 혼합물, 예를 들면 락트스와 건조 배합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들면, 인지질로 혼합된, 예컨대 포르파티딜콜린으로서), 또는 적합한 추진체, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 어토마이저(atomizer)(바람직하게는 미세 분진을 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 어토마이저), 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이로 잠재적으로 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생물접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로데스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 어토마이저 또는 네뷸라이저는 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올을 포함하는 본 발명의 용액 또는 현탁액, 또는 활성물질을 분산시키거나, 용해하거나, 이의 방출을 연장하기 위한 적합한 대체제, 용매와 같은 추진체 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유할 수 있다.
건조 분말 또는 현탁 제형에 사용하기 전에, 본 화합물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미분될 수 있다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균일화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 겔라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하기 위해 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물일 수 있거나 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 분진을 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하여 어토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동당 1 ㎍ 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 상기 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 달라질 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미료, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입용/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입용/비강내 투여를 위한 제형은 예를 들면, 폴리(DL-락트산-코글리콜산)(PGLA)을 사용하여 즉시 방출 및/또는 변형 방출 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
분말 건조 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 측정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 계량된 양 또는 목적한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 "퍼프"루 투여자에게 준비된다. 전체 일일 용량은 단일 용량으로, 또는 더욱 통상적으로 하루 동안 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들면, 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 잠재적으로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체제가 적절한 경우 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 잠재적으로 전형적으로 미분된 현탁액 또는 등장성 pH 조절된 멸균 염수의 용액의 점적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생물분해성(예를 들면, 흡착성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생물분해성(예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함할 수 있다. 중합체, 예컨대 교차결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들면, 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 또한, 상기 제형은 이온영동으로 전달될 수 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램화 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 임의의 상기된 투여 방식에 사용하기 위해 이의 가용성, 분해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 가용성 매크로분자 개체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 합해질 수 있다.
예를 들면, 약물-사이클로데스트린 착체는 상이한 투여 형태 및 투여 경로에 유용할 수 있다. 포함 및 비-포함 화합물이 둘 다 잠재적으로 사용될 수 있다. 약물과 직접 착화하기 위해 대체제로서, 사이클로덱스트린이 첨가 보조제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로데스트린은 이러한 목적을 위해 가장 흔히 사용되고, 이의 예는 PCT 출원 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있고, 이들의 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
투여량
투여된 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 분해 및 의사의 재량에 따를 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 전형적으로 단일 용량 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2500 mg/일의 양일 수 있다. 일부 예에서, 상기한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 매우 적당할 수 있지만, 다른 경우에 여전히 더 많은 양이 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고 사용될 수 있고, 상기 더 많은 양은 전형적으로 하루 동안 투여를 위해 여러 적은 용량으로 세분된다.
부품 키트
예를 들면, 특정한 질병 또는 질환의 치료 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2개 이상의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)은 조성물의 공동-투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 별도의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명의 화합물을 함유한다)을 포함하고, 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할 병, 또는 분할 호일 패킷을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용된 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들면 경구 및 비경구로 투여하기에, 상이한 투여 간격으로 별도의 조성물을 투여하기에, 또는 서로에 대하여 별도의 조성물을 적정하기에 특히 적합할 수 있다. 규정 준수를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고 기억 보조 장치와 함께 제공될 수 있다.
조합 요법
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가 약학적 또는 의학적 약제(예를 들면, 항암제)와 함께 순차적 또는 동시 투여함을 지칭한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 후술되는 하나 이상의 추가 항암제와 조합하여 잠재적으로 사용될 수 있다. 조합 요법이 사용될 때, 하나 이상의 추가 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가 항암제는 본 발명의 화합물과 동시에 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이고, 상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물(상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)을 항혈관형성제 및 신호 전달 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제 및 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하고, 이때 활성제와 조합 항암제의 양은, 전체로서 취할 때, 상기 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 치료 효과적이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용된 항암제는 항혈관형성제(예를 들면, 신규한 혈관을 발달시켜 종양을 중지시키는 제제)이다. 항혈관형성제의 예는 예를 들면 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포에틴 억제제, PKCβ 억제제, COX-2(사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린(알파-v/베타-3), MMP-2(기질-메탈로프로티에나제 2) 억제제 및 MMP-9(기질-메탈로프로티에나제 9) 억제제를 포함한다.
바람직한 항혈관형성제는 수니티닙(수텐트(Sutent: 상표)), 베바시주맙(아바스틴(Avastin: 상표)), 악시티닙(AG 13736), SU 14813(화이자(Pfizer)), 및 AG 13958(화이자)을 포함한다.
추가 항혈관형성제는 바탈라닙(CGP 79787), 소라페닙[넥사바르(Nexavar: 상표)], 페가프타닙 옥타나트륨[마쿠겐(Macugen: 상표)], 반데타닙[작티마(Zactima: 상표)], PF-0337210(화이자), SU 14843(화이자), AZD 2171[아스트라제네카(AstraZeneca)], 라니비주맙[루센티스(Lucentis: 상표)], 네오바스타트(Neovastat: 상표)(AE 941), 테트라티오몰리브데이타[코프렉사(Coprexa: 상표)], AMG 706[암젠(Amgen)], VEGF 트랩(Trap)(AVE 0005), CEP 7055[사노피-아벤티스(Sanopi-Aventis)], XL 880[엑셀릭시스(Exelixis)], 텔라티닙(BAY 57-9352) 및 CP-868,596(화이자)을 포함한다.
다른 항혈관형성제는 엔자스타우린(LY 317615), 미도스타우린(CGP 41251), 페리포신(KRX 0401), 테프레논[셀벡스(Selbex: 상표)] 및 UCN 01[교와 하코(Kyowa Hakko)]를 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있는 항혈관형성제의 다른 예는 셀레콕십[셀레브렉스(Celebrex: 상표)], 파레콕십[다이나스타트(Dynastat: 상표)], 데라콕십(SC 59046), 루미나콕십[프레이게(Preige: 상표)], 발데콕십[벡스트라(Bextra: 상표)], 로페콕십[비옥스(Vioxx: 상표)], 이구라티모드[카레람(Careram: 상표)], IP 751[인베두스(Invedus)], SC-58125[파마시아(Pharmacia)] 및 에토리콕십[아르콕시아(Arcoxia: 상표)]를 포함한다.
다른 항혈관형성제는 엑시술린드[아프토신(Aptosyn: 상표)], 살사레이트[아미게식(Amigesic: 상표)], 다이플루니살[돌로비드(Dolobid: 상표)], 이부프로펜[모트린(Motrin: 상표)], 케토프로펜[오루디스(Orudis: 상표)], 나부메톤[렐라펜(Relafen: 상표)], 피록시캄[펠덴(Feldene: 상표)], 나프록센[알레브(Aleve: 상표), 나프로신(Naprosyn: 상표)], 디클로페낙[볼타렌(Voltaren: 상표)], 인도메타신[인도신(Indocin: 상표)], 술린닥[클리노릴(Clinoril: 상표)], 톨메틴[톨렉틴(Tolectin: 상표)], 에토돌락[로딘(Lodine: 상표)], 케토롤락[토라돌(Toradol: 상표)] 및 옥사프로진[데이프로(Daypro: 상표)]을 포함한다.
다른 항혈관형성제는 ABT 510[애봇트(Abbott)], 아프라타스타트(TMI 005), AZD 8955(아스트라제네카), 인사이클리니드(메타스타트(상표)) 및 PCK 3145[프로시온(Procyon)]를 포함한다.
다른 항혈관형성제는 아시트레틴[네오티가손(Neotigason: 상표)], 플리티뎁신[아플리딘(Apolidin: 상표)], 실렝티드(EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4(CA4P), 펜레티니드(4HPR), 할로푸기논[템포스타틴(Tempostatin: 상표)], 판젬(Panzem: 상표)(2-메톡시에스트라다이올), PF-03446962(화이자), 레비마스타트(BMS 275291), 카투막소맙[레모밥(Removab: 상표)], 레날리도미드[레블리미드(Revlimid: 상표)], 스쿠알라민[에비존(EVIZON: 상표)], 탈리도미드[탈로미드(Thalomid: 상표)], 유크라인(Ukrain: 상표)(NSC 631570), 비탁신(Vitaxin: 상표)(MEDI 522) 및 졸레드론산[조메타(Zometa:상표)]을 포함한다.
또 하나의 실시양태에서, 항암제는 소위 신호 전달 억제제(예를 들면, 세포 내로 주고 받은 세포 성장, 분화 및 생존의 근본적인 과정을 통제하는 제어 분자로 억제함)이다. 신호 전달 억제제는 작은 분자, 항체 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 전달 억제제는 예를 들면 키나제 억제제(예를 들면, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제를 포함한다. 더욱 구체적으로, 신호 전달 억제제는, 예를 들면, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, EGF 억제제, ErbB-1(EGFR), ErbB-2, 판(pan) erb, IGF1R 억제제, MEK, c-Kit 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로 억제제 및 소위 다중 표적된 키나제 억제제를 포함한다.
바람직한 신호 전달 억제제는 게피티닙(이레싸(Iressa: 상표)), 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux: 상표)), 에를로티닙(타르세바(Tarceva: 상표)), 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin: 상표)), 수니티닙(수텐트(상표)), 이마티닙(글리벡(Gleevec: 상표)) 및 PD325901(화이자)을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있는 신호 전달 억제제의 추가 예는 BMS 214662[브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)], 로나파르닙[사라사르(Sarasar: 상표)], 펠리트렉솔(AG 2037), 마투주맙(EMD 7200), 니모투주맙(테라CIM h-R3(상표)), 파니투무맙[벡티빅스(Vectibix: 상표)], 반데타닙(작티마(상표)), 파조파닙(SB 786034), ALT 110[알테리스 테라퓨틱스(Alteris Therapeutics)], BIBW 2992[뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)] 및 세르벤(Cervene: 상표)(TP 38)을 포함한다.
신호 전달 억제제의 다른 예는 PF-2341066(화이자), PF-299804(화이자), 카네르티닙(CI 1033), 페르투주맙[옴니타르그(Omnitarg: 상표)], 나파티닙[티세르브(Tycerb: 상표)], 펠리티닙(EKB 569), 밀테포신[밀테포신(Miltefosin: 상표)], BMS 599626(브리스톨-마이어스 스퀴브), 나푸류셀-T[네우벤게(Neuvenge: 상표)], 네우박스(NeuVax: 상표)(E75 암 백신), 오시뎀(Osidem: 상표)(IDM 1), 무브리티닙(TAK-165), CP-724,714(화이자), 파니투무맙(벡티빅스(상표)), 나파티닙(티세르브(상표)), PF-299804(화이자), 펠리티닙(EKB 569) 및 페르투주맙(옴니타르그(상표))을 포함한다.
신호 전달 억제제의 다른 예는 ARRY 142886[어레이 바이오팜(Array Biopharm)], 에버롤리무스[세르티칸(Certican: 상표)], 조타롤리무스[엔데아보르(Endeavor: 상표)], 템시롤리무스[토리셀(Torisel: 상표)], AP 23573[아리아드(ARIAD)] 및 VX 680[베르텍스(Vertex)]을 포함한다.
추가로, 다른 신호 전달 억제제는 XL 647(엑셀릭시스), 소라페닙(넥사바르(상표)), LE-AON[조지타운 유니버시티(Georgetown University)] 및 GI-4000[글로브이뮨(Globelmmune)]을 포함한다.
다른 신호 전달 억제제는 ABT 751(애봇트), 알보시딥(플라보피리돌), BMS 387032(브리스톨 마이어스), EM 1421[에리모스(Erimos)], 인디술람(E 7070), 셀리시클립(CYC 200), BIO 112[온크 바이오(Onc Bio)], BMS 387032(브리스톨-마이어스 스퀴브), PD 0332991(화이자) 및 AG 024322(화이자)를 포함한다.
본 발명은 고전적인 항신생물제와 함께 본 발명의 화합물의 용도를 고려한다. 고전적인 항신생물제는 비제한적으로 호르몬 조절제, 예컨대 호르몬, 항호르몬, 안드로겐 작용제, 안드로겐 길항제 및 항에스트로겐 치료제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 유전자 침묵제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오소믹, 토포이소머라제 I 억제제, 캄토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1) 억제제, 마이크로투불린 억제제, 항생제, 식물 유래 방추 억제제, 백금-배위된 화합물, 유전자 치료제, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 관 표적제(VTA) 및 스타틴을 포함한다.
본 발명의 화합물, 임의적으로 하나 이상의 다른 제제와의 조합 요법에 사용된 고전적인 항신생물제의 예는, 비제한적으로, 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 및 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트[메가스(Megace)], 미페프리스톤(RU-486), 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제[SERM; 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피스페미펜, 오르멜록시펜, 오스페미펜, 테스밀리펜, 토레미펜, 트릴로스탄 및 CHF 4227(체이시(Cheisi))], 선택적인 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD; 예컨대 풀베스트란트), 엑세메스탄[아로마신(Aromasin)], 아나스트로졸(아리미덱스), 아타메스탄, 파드로졸, 레트로졸[페마라(Femara)], 고나도트로핀-방출 호르몬[GnRH; 보통 황체 형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH)으로도 지칭됨] 작용제, 예컨대 부세렐린[수프레팩트(Suprefact)], 고세렐린[졸라덱스(Zoladex)], 류프로렐린[루프론(Lupron)], 및 트립토렐린[트렐스타르(Trelstar)], 아바렐릭스[플레낙시스(Plenaxis)], 비칼루타미드[카소덱스(Casodex)], 사이프로테론, 플루타미드(율렉신), 메게스트롤, 닐루타미드(닐란드론), 및 오스테론, 두타스테리드, 에프리스테리드, 피나스테리드, 세레노아 레펜, PHL 00801, 아바렐릭스, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린, 비칼루타미드, 타목시펜, 엑세메스탄, 아나스트로졸, 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용된 고전적인 항신생물제의 다른 예는, 비제한적으로, 수베롤아닐리드 하이드록삼산[SAHA, 머크 인코포레이티드(Merck Inc.)/아톤 파마슈티칼스(Aton Pharmaceuticals)], 데프시펩티드(FR901228 또는 FK228), G2M-777, MS-275, 피발로일옥시메틸 부티레이트 및 PXD-101; 온코나제(란피르나제), PS-341(MLN-341), 벨카드(보르테조밉), 9-아미노캄토테신, 벨로테칸, BN-80915[로슈(Roche)], 캄토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸[다이히(Daiichi)], 기마테칸, 10-하이드록시캄토테신, 이리노테칸 HCl[캄토사르(Camptosar)], 루르토테칸, 오라테신(루비테칸, 수페르겐), SN-38, 토포테칸, 캄토테신, 10-하이드록시캄토테신, 9-아미노캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 아드리아마이신, 아모나피드, 암루비신, 아나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 갈라루비신, 하이드록시카바미드, 네모루비신, 노반트론(미톡사트론), 피라루비신, 피잔트론, 프로카바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 진카드(덱스트라족산), 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지퀴온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부설판, 카보퀴온, 카무스틴, 클로람부실, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴, 마포스파미드, 메클로에타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미톡사트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 및 백금-배위된 알킬화 화합물, 예컨대 시스플라틴, 파라플라틴(카보플라틴), 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴(옥살리플라틴, 사노피), 스트렙토조신, 사트르플라틴, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 약제 및 이들의 조합과 함께 본 발명의 화합물의 용도를 고려한다: 다이하이드로폴레이트 환원효소 억제제[예컨대 메토트렉세이트 및 네우트렉신(트라이메트레세이트 글루쿠로네이트)], 퓨린 길항제[예컨대 6-머캅토퓨린 리보시드, 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈(클로라르(Clolar)), 플루다라빈, 넬라라빈 및 랄티트렉세드], 피리미딘 길항제[예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 알림타(Alimta)(프리메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 카페시타빈[젤로다(Xeloda: 상표)], 사이토신 아라비노시드, 겜자르(Gemzar: 상표)[겜시타빈, 엘리 릴리(Eli Lilly)], 테가푸르(UFT 오르젤 또는 우포랄, 및 테가푸르, 기메스타트 및 오토스타트의 TS-1 조합 포함), 독시플루리딘, 카르모푸르, 사이타라빈(옥포스페이트, 포스페이트 스테아레이트, 지연 방출 및 리포솜 형태 포함), 에노시타빈, 5-아자시티딘[비다자(Vidaza)], 데시타빈 및 에틴일사이티딘] 및 다른 항대사물질, 예컨대 에플로르니틴, 하이드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉세드[티미타크(Thymitaq)], 트리아핀, 트리메트렉세이트, N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산, AG-014699(화이자 인코포레이티드), ABT-472(애봇트 래보래토리즈), INO-1001[이노텍 파마슈티칼스(Inotek Pharmaceuticals)], KU-0687[쿠도스 파마슈티칼스(KuDOS Pharmaceuticals)] 및 GPI 18180(귈포드 팜 인코포레이티드).
본 발명의 화합물과 임의적으로 하나 이상의 다른 제제의 조합 요법에 사용된 고전적인 항종양성 세포독성제의 다른 예는, 비제한적으로, 아브락산[아브락시스 바이오사이언스 인코포레이티드(Abraxis BioScience, Inc.)], 바타불린(암젠), EPO 906[노바티스(Novartis)], 빈플루닌(브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니), 액티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카르지노스타틴[지노스타틴(Zinostatin)], 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈[나벨빈(Navelbine)], 도세탁셀[탁소테레(Taxotere)], 오르타탁셀, 파클리탁셀(탁소프렉신, DHA/파클리탁셀 접합물 포함), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴(엘록사틴), 사트라플라틴, 캄토사르, 카페시타빈(젤로다), 옥살리플라틴(엘록사틴), 탁소테레 알리트레티노인, 칸포스파미드(텔시타(Telcyta: 상표)), DMXAA[안티소마(Antisoma)], 이반드론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가제[온카스파르(Oncaspar: 상표)], 에파프록시랄[에파프록신(Efaproxyn: 상표) - 방사선 요법], 벡사로텐[타르그레틴(Targretin: 상표)], 테스밀리펜(DPPE - 세포독성제의 효능을 강화함), 테라토프(Teratope: 상표)[바이오미라(Biomira)], 트레티노인[베사노이드(Vesanoid: 상표)], 티라파자민[트리자온(Trizaone: 상표)], 모텍사핀 가돌리늄[엑스사이트린(Xcytrin: 상표)], 코타라(Kodara: 상표)(mAb), 및 NBI-3001[프로톡스 테라퓨틱스(Protox Therapeutics)], 폴리글루타메이트-파클리탁셀[자이오탁스(Xyotax: 상표)] 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 임의적으로 하나 이상의 다른 제제의 조합 요법에 사용된 고전적인 항신생물제의 추가 예는, 비제한적으로, 아드벡신(Advexin)(ING 201), TNF에라드(젠벡(GeneVec), 방사선요법에 응하여 TNF알파를 발현하는 화합물), RB94(베이로르 콜리지 오브 메디슨(Baylor College of Medicine)), 게나센스(Genasense)(오블리메르센(Oblimersen, 겐타(Genta)), 콤브레타스타틴 A4P(CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, 아토르바스타틴(리피토르(Lipitor), 화이자 인코포레이티드), 프로바스타틴(Pravachol, 브리스톨-마이어스 스퀴브), 로바스타틴(메바코르(Mevacor), 머크 인코포레이티드), 심바스타틴(조코르(Zocor), 머크 인코포레이티드), 플루바스타틴(레스콜(Lescol), 노바티스), 세리바스타틴(베이콜(Baycol), 바이엘(Bayer)), 로수바스타틴(크레스토르(Crestor), 아스트라제네카), 로보스타틴, 니아신(아드비코르(Advicor), 코스 파마슈티칼스(Kos Pharmaceuticals)), 카두엣, 리피토르, 토르세트라핍, 및 이들의 조합을 포함한다.
특히 관심 있는 본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 양을, 트라스투주맙, 타목시펜, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카페시타빈, 겜시타빈, 비노렐빈, 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제와 조합하여 유방암의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 양을을 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제와 조합하여 결장직장암의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 항암제의 예는 보조 화학요법에서 전형적으로 사용되는 것, 예컨대 폴폭스(FOLFOX), 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 카페시타빈(젤로다), 류코보린 및 옥살리플라틴(엘록사틴)의 조합을 포함한다. 특정한 항암제의 추가 예는 전이성 질병에 대한 화학요법에 전형적으로 사용되는 것, 예컨대 폴폭스, 또는 베바시주맙(아바스틴(Avastin))과 조합한 폴폭스; 및 폴피리(FOLFIRI), 5-FU 또는 카페시타빈, 류코보린 및 이리노테칸(캄토사르)의 조합을 포함한다. 추가 예는 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510(코팩터(CoFactor)), 아플리딘(플리티뎁신, 아플리딘(Aplidin)), 아로플라틴, 악시티닙(AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, 바실리우스 칼메트-궤린(BCG), 베바시주맙(아바스틴), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, 보르테조밉(벨카드), C-1311(시마덱스(Symadex)), 칸투주맙 메르탄신, 카페시타빈(젤로다), 세툭시맙(에르비툭스), 클로파라빈(클로파렉스(Clofarex)), CMD-193, 콤브레타스타틴, 코타라, CT-2106, CV-247, 데시타빈(다코겐(Dacogen)), E-7070, E-7820, 에도테카린, EMD-273066, 엔자스타우린(LY-317615), 에포틸론 B(EPO-906), 에를로티닙(타르세바), 플라보피리돌, GCAN-101, 게피티닙(이레싸), huA33, huC242-DM4, 이마티닙(글리벡(Gleevec)), 인디술람, ING-1, 이리노테칸(CPT-11, 캄토사르) ISIS 2503, 이사베필론, 나파티닙(티케르브(Tykerb)), 마파투무맙(HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522(아브레그린(Abregrin)), 미토마이신, MK-0457(VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, 오블리메르센(게나센, G3139), 온코벡스(OncoVex), ONYX 015(CI-1042), 옥살리플라틴(엘록사틴), 파니투무맙(ABX-EGF, 벡티빅스), 펠리티닙(EKB-569), 페메트렉세드(알림타), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001(에버롤리무스), RAV-12, 레스베라트롤, 렉신(Rexin)-G, S-1(TS-1), 셀리시클립, SN-38 리포솜, 나트륨 스티보글루코네이트(SSG), 소라페닙(넥사바르(Nexavar)), SU-14813, 수니티닙(수텐트), 템시롤리무스(CCI 779), 테트라티오몰리브데이트, 탈로미드, TLK-286(텔시타(Telcyta)), 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)), 트라벡테딘(욘델리스), 바탈라닙(PTK-787), 보리노스타트(사하(SAHA), 졸린자(Zolinza)), WX-UK1 및 ZYC300을 포함하고, 활성제의 양과 조합 항암제의 양은 함께 결장직장암을 치료하는데 효과적이다.
특히 관심있는 본 발명의 또 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물의 양을 악시티닙(AG 13736), 카페시타빈(젤로다), 인터페론 알파, 인터류킨-2, 베바시주맙(아바스틴), 겜시타빈(겜자르), 탈리도미드, 세툭시맙(에르비툭스), 바탈라닙(PTK-787), 수니티닙(수텐트(상표)), AG-13736, SU-11248, 타르세바, 이레싸, 나파티닙 및 글리벡으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제와 조합하여 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 신세포 암종의 치료 방법에 관한 것이고, 이때 활성제의 양과 조합 항암제의 양은 함께 신세포 암종을 치료하는데 효과적이다.
특히 관심있는 본 발명의 또 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물의 양을 인터페론 알파, 인터류킨-2, 테모졸로미드(테모다르(Temodar)), 도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀, 다카바진(DTIC), 카무스틴(BCNU로도 공지됨), 시스플라틴, 빈블라스틴, 타목시펜, PD-325,901, 악시티닙(AG 13736), 베바시주맙(아바스틴), 탈리도미드, 소라파닙, 바탈라닙(PTK-787), 수니티닙(수텐트(상표)), CpG-7909, AG-13736, 이레싸, 나파티닙 및 글리벡으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제와 조합하여 흑색종의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 흑색종의 치료 방법에 관한 것이고, 이때 활성제의 양과 조합 항암제의 양은 함께 흑색종을 치료하는데 효과적이다.
특히 관심있는 본 발명의 또 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물의 양을 카페시타빈(젤로다), 악시티닙(AG 13736), 베바시주맙(아바스틴), 겜시타빈(겜자르), 도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀, 프리메트렉세드 이나트륨(알림타), 타르세바, 이레싸, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 수니티닙(수텐트(상표)) 및 파라플라틴(카보플라틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 항암제와 조합하여 폐암의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 인간에서 폐암의 치료 방법에 관한 것이고, 이때 활성제의 양과 조합 항암제의 양은 함께 폐암을 치료하는데 효과적이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 예시적인 방법 및 당업자에게 공지된 이의 변형에 따라 제조될 수 있다. 또한, 본원에 청구된 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 다양한 화합물의 형성을 위한 합성 경로는 국제 출원 PCT/IB2013/060682에 기재되어 있고, 이의 내용은 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
이러한 방법 및 다른 방법은 본원에 제공된 실시예의 제조에서 예시된다. 출발 물질의 선택, 및 예를 들면, 락탐 고리의 형성, 융합된 락탐 또는 이의 전구체에서 다양한 치환기의 설치 및 조작, 및 피리딘온 잔기의 설치를 비롯한 단계의 특정한 순서는 적합한 합성 전략의 선택에 의해 달라질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
합성 실시예는 하기 실시예 및 표 1을 통해 제공된다. 야생형(WT) EZH2 및 돌연변이체 Y641N EZH2에 대한 EZH2 IC50 값(㎛)은 본 발명의 예시적인 화합물을 위해 표 2에 제공된다.
하기 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용되었다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "ACN" 또는 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "AIBN"은 아조비스이소부티로니트릴을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-t-부톡시카본일을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "BPO"는 다이벤조일 퍼옥사이드를 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "iBu"는 이소부틸을 의미하고, "sBu"는 s-부틸을 의미하고, "tBu"는 t-부틸을 의미하고, "tBuOK" 또는 "KOtBu"는 칼륨 t-부톡사이드를 의미하고, "CDI"는 카본일다이이미다졸을 의미하고, "DCE"는 1,2-다이클로로에탄을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "DEAD"는 다이에틸 아조다이카복실레이트를 의미하고, "DIAD"는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트를 의미하고, "DIPEA" 또는 "DIEA"는 다이이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DBU"는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "DIBAL-H"는 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미하고, "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DMAP"는 4-다이메틸아미노피리딘을 의미하고, "DME"는 다이메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N-N-다이메틸 포름아미드를 의미하고, "DMS"는 다이메틸설파이드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "dppf"는 (다이페닐포스피노)페로센을 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr" 또는 "iPr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "KHMDS"는 칼륨 헥사메틸다이실라자이드(칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸다이실라자이드(리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)를 의미하고, "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Ms"는 메탄설포네이트(보통 '메실레이트'로 명명됨)를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에터를 의미하고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고, "NCS"는 N-클로로숙신이미드를 의미하고, "NIS"는 N-요오도숙신이미드를 의미하고, "NMM"은 N-메틸모폴린을 의미하고, "NMP"는 1-메틸 2-피롤리딘온을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "RuPhos"는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐을 의미하고, "셀렉트플루오르"(Selectfluor)는 클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)를 의미하고, "TEA"는 트라이에틸아민을 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "Tf"는 트라이플루오로메탄설포네이트(보통 '트라이플레이트'로 명명됨)를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "TMS"는 트라이메틸실릴을 의미하고, "TMSA"는 트라이메틸실릴아자이드를 의미하고, "TsCl"은 톨루엔설폰일 클로라이드(보통 '토실레이트'로 명명됨)를 의미하고, "SFC"는 초임계 크로마토그래피를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 단편을 의미하고, "약"은 근사치를 의미하고, "rt"는 실온을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "eq."는 당량을 의미한다.
합성 중간체의 제조
화합물 D: 2-( 벤질옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4,6- 다이메틸피리딘
Figure pct00031
톨루엔(800 ㎖) 중 2-하이드록시-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(85.0 g, 0.574 mol) 및 벤질 클로라이드(87.0 g, 0.688 mol)의 용액에 Ag2O(146 g, 0.631 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE: 등록상표)를 통해 여과하고, 고체를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(Cpd A, 89 g, 65%)을 수득하였다.
44.5 g X 2 배치: 다이클로로메탄(500 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카보니트릴(Cpd A, 44.5 g, 187 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(224 ㎖, 224 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(200 ㎖)로 급랭하고, 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 4 N NaOH(20 ㎖)로 중화하고, 2상 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄(500 ㎖)으로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(200 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카브알데하이드(Cpd B, 70 g, 78%)를 수득하였다.
35 g X 2 배치: 메탄올(1000 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-카브알데하이드(Cpd B, 35.0 g, 145 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 보로하이드라이드(6.60 g, 174 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 NaHCO3(포화 수성)으로 희석하였다. 발포를 멈춘 후, 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 [2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메탄올(Cpd C, 43 g, 61%)을 수득하였다.
21.5 g x 2 배치: 무수 다이클로로메탄(400 ㎖) 중 [2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메탄올(Cpd C, 21.5 g, 88.5 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(16.0 g, 133 mmol)를 -40℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(300 ㎖)에 붓고, NaHCO3(고체)을 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(300 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트, 100:1)로 정제하여 백색 고체로서 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(Cpd D, 27.5 g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49(d, 2H), 7.41-7.37(t, 2H), 7.34-7.30(t, 1H), 6.62(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.73(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H). MS: 261.9 [M+H]+.
화합물 L: 2-( 벤질옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메틸피리딘
Figure pct00032
무수 테트라하이드로푸란(1200 ㎖) 중 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 중량% 현탁액, 59.9 g, 1500 mmol)의 냉각된(-10℃) 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중 말로노니트릴(100 g, 1190 mmol)의 용액을, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하기에 충분하도록 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 다이케텐(80.1 g, 1190 mmol)을, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하기에 충분하도록 서서히 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 4 N 수성 HCl로 중화하고, 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 4 N 수성 HCl(2000 ㎖) 중 잔여 현탁액을 환류에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 흡입 여과로 수집하였다. 필터 케익을 물(500 ㎖), 에탄올(500 ㎖) 및 MTBE(300 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 황색 분말로서 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(Cpd E, 108 g, 60.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40(br. s., 1H), 11.72(br. s., 1H), 5.82(s, 1H), 2.17(s, 3H).
클로로포름(1200 ㎖) 중 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(Cpd E, 91 g, 610 mmol), 인 옥시클로라이드(195 g, 1270 mmol) 및 인 펜타클로라이드(265 g, 1270 mmol)의 현탁액을 5 시간 동안 환류 가열하여 적색의 균일한 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하면서 조심스럽게 물(2000 ㎖)에 첨가한 후, 암모늄 하이드록사이드(28% 수성)로 중화하였다. 생성된 고체 침전물을 여과 제거하고, 다이클로로메탄(400 ㎖) 및 에탄올(500 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조하여 황색 고체로서 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(Cpd F, 78 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43(br. s., 1H), 6.53(s, 1H), 2.28(s, 3H).
무수 톨루엔(1500 ㎖) 중 4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보니트릴(Cpd F, 90 g, 530 mmol), 은(I) 옥사이드(136 g, 587 mmol) 및 벤질 클로라이드(81.1 g, 641 mmol)의 현탁액을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 필터 케익을 다이클로로메탄(500 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 잔사(약 100 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1 내지 30:1)로 정제하여 연황색 고체로서 2-(벤질옥시)-4-클로로-6-메틸니코티노니트릴(Cpd G, 70 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.47(m, 2H), 7.40-7.33(m, 3H), 6.91(s, 1H), 5.05(s, 2H), 2.50(s, 3H).
N,N-다이메틸포름아미드(300 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-클로로-6-메틸니코티노니트릴(Cpd G, 70 g, 270.58 mmol)의 교반된 용액에 세슘 아세테이트(156.0 g, 812 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고, 염수(3 x 400 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사(약 50 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 연황색 고체로서 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴(Cpd H, 31 g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28(br. s., 1H), 7.51-6.98(m, 5H), 6.50(s, 1H), 5.41(s, 2H), 2.34(s, 3H). MS 226.8 [M+Na]+.
N,N-다이메틸포름아미드(200 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴(Cpd H, 20.0 g, 83 mmol) 및 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(25.4 g, 166 mmol)의 현탁액에 칼륨 카보네이트(34.5 g, 250 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고 포화 수성 NH4Cl(3 x 400 ㎖) 및 염수(3 x 400 ㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사(18 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 연황색 고체로서 2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸니코티노니트릴(Cpd I, 16.3 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46(m, 2H), 7.40-7.33(m, 3H), 6.69(t, J=71 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 5.51(s, 2H), 2.52(s, 3H).
질소 하에 무수 다이클로로메탄(250 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸니코티노니트릴(Cpd I, 11 g, 38 mmol)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M, 72 ㎖, 72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4.0 M 수성 NaOH를 사용하여 중화하였다. 혼합물을 셀라이드(등록상표) 패드를 통해 여과 제거하고, 필터 케익을 다이클로로메탄(300 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 다이클로로메탄(2 x 500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(800 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 잔사(13.4 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 30:1 내지 10:1)로 정제하여 연황색 고체로서 2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸니코틴알데하이드(Cpd J, 6 g, 50%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.40(s, 1H), 7.49-7.48(m, 2H), 7.40-7.31(m, 3H), 6.68(t, J=72 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.53(s, 2H), 2.50(s, 3H).
메탄올(120 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸니코틴알데하이드(Cpd J, 12 g, 41 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.86 g, 49.16 mmol)를 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 급랭한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 잔사(약 13.1 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:EtOAc = 6:1)로 정제하여 백색 고체로서 (2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(Cpd K, 11.7 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46(m, 2H), 7.44-7.33(m, 3H), 6.60(t, J=73 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.46(s, 2H), 2.46(s, 3H).
무수 다이클로로메탄(120 ㎖) 중 (2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(Cpd K, 7.6 g, 26 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(3.67 g, 30.9 mmol)를 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 90 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사(약 6.1 g)를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물인 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘(Cpd L, 5.7 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(d, J = 7.2, 2H), 7.41-7.33(m, 3H), 6.64(t, J=73 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.47(s, 3H). MS: 314 [M+H]+.
화합물 S: 2-{[2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일] 메틸 }-7- 브로모 -5,8-다이클로로-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00033
N,N-다이메틸포름아미드(1 L) 중 3-클로로-2-메틸벤조산(100 g, 0.58 mol), N-클로로숙신이미드(90 g, 0.67 mol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(14.7 g, 65.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소 대기 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 세슘 카보네이트(378 g, 1.16 mol) 및 요오도에탄(317 g, 2.03 mol)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 L) 및 메틸 t-부틸 에터(800 ㎖)의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 제거하고, 여액 층을 분리하였다. 수층을 추가 메틸 t-부틸 에터(600 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1.2 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 50:1로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 3,6-다이클로로-2-메틸벤조에이트(Cpd N, 110 g, 약 80% 순도, 80% 수율)를 수득하였다.
클로로포름(1 L) 중 에틸 3,6-다이클로로-2-메틸벤조에이트(Cpd N, 120 g, 0.52 mol) 및 N-브로모숙신이미드(147 g, 0.82 mol)의 용액을 아조비스이소부티로니트릴(25.3 g, 0.15 mol)로 처리하고, 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다이클로로메탄(800 ㎖)으로 희석하고, 물(1.2 L)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(800 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1.5 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-(브로모메틸)-3,6-다이클로로벤조에이트(Cpd O, 160 g, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
물(300 ㎖) 중 나트륨 시아나이드(75.12 g, 1.53 mol)의 용액을 다이메틸설폭사이드(2.4 L) 중 에틸 2-(브로모메틸)-3,6-다이클로로벤조에이트(Cpd O, 320 g, 1.03 mol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(4 L) 및 메틸 t-부틸 에터(2 L)의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2 L) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 30:1로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 3,6-다이클로로-2-(시아노메틸)벤조에이트(Cpd P, 150 g, 약 75% 순도, 47% 수율)를 수득하였다.
코발트(II) 클로라이드 헥사수화물(166 g, 0.70 mol)을 에탄올(1.5 L) 중 에틸 3,6-다이클로로-2-(시아노메틸)벤조에이트(Cpd P, 90 g, 0.35 mol)의 실온 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(66.3 g, 1.74 mol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 환류하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 필터 케익 중 고체를 에틸 아세테이트(600 ㎖)에서 현탁한 후, 다시 여과하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 합한 여액을 원래의 여액 잔사에 첨가하고, 이 유기 용액을 물(800 ㎖) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(800 ㎖)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd Q, 29.3 g, 39% 수율)을 수득하였다.
60℃에서 농축 황산(200 ㎖) 중 5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd Q, 40 g, 0.186 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(49.7 g, 0.279 mol)를 한번에 첨가하였다. 60℃에서 2 시간 동안 계속 교반한 후, 추가 N-브로모숙신이미드(5 g. 28 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 이상 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 부은 후, 다이클로로메탄(3 x 500 ㎖)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(800 ㎖)으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 석유 에터(20 ㎖)에서 교반하고, 생성된 고체를 여과로 수집하고 진공 하에 건조하여 회백색 고체로서 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd R, 41 g, 75% 수율)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(1.0 M, 190 ㎖, 0.19 mol) 중 칼륨 t-부톡사이드 용액을 질소 대기 하에 무수 N,N-다이메틸포름아미드(500 ㎖) 중 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd R, 47 g, 0.16 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 5 분 동안 계속 교반한 후, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(Cpd D, 40.2 g, 0.15 mol)을 나눠서 첨가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축 아세트산(2 ㎖)으로 처리하고, 메틸 t-부틸 에터(600 ㎖)에 부었다. 유기 용액을 물(800 ㎖) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(800 ㎖)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 30:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 회백색 고체로서 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 50 g, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(s, 1H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.32-7.29(m, 3H), 6.76(s, 1H), 5.38(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.24(t, J = 6 Hz, 2H), 2.72(t, J = 6 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS: 521 [M+H]+.
화합물 T: 메틸 2-(2-((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-5,8- 다이클로로 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)아세테이트
Figure pct00034
무수 N,N-다이메틸포름아미드(18 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(C pd S, 1.0 g, 1.9222 mmol), 1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(1.09 g, 5.77 mmol), 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(98.2 mg, 0.192 mmol) 및 리튬 플루오라이드(299 mg, 11.5 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 물(20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(4 x 50 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 3:1, Rf 약 0.45)로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(Cpd T, 600 mg, 60.8%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.30(m, 4H), 6.62(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.28(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 2.32(s, 3H). MS: 535.0 [M+Na]+.
화합물 U: 메틸 2-(2-((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-5,8- 다이클로로 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)-2- 다이아조아세테이트
Figure pct00035
무수 아세토니트릴(8 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(500 mg, 0.974 mmol) 및 4-아세틸 아미노벤젠설폰일 아자이드(281 mg, 1.17 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.22 ㎖, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔사를 0 내지 40%의 EtOAc/헵탄의 구배 용리액으로 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 포말 유사 고체로서 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-다이아조아세테이트(Cpd U, 454 mg, 86% 수율)를 수득하였다. LCMS: 511.10/512.10(M-N2). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.64(s, 1H), 7.44(d, J=6.60 Hz, 2H), 7.29 - 7.39(m, 3H), 6.63(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.30(t, J=5.99 Hz, 2H), 2.74 - 2.86(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.36(s, 3H).
화합물 W: 메틸 2-(2-((2-( 벤질옥시 )-4-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-5,8- 다이클로로 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)아세테이트
Figure pct00036
테트라하이드로푸란(1.0 M, 3.2 ㎖, 3.2 mmol) 중 칼륨 t-부톡사이드 용액을 무수 N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd R, 750 mg, 2.54 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 무수 N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘(Cpd L, 798 mg, 2.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 용액을 물(30 ㎖)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 7:1)로 정제하여 연황색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd V, 0.97 g, 67%)을 수득하였다.
무수 N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd V, 500 mg, 0.874 mmol), 1-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(494 mg, 2.62 mmol), 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(67 mg, 0.313 mmol) 및 리튬 플루오라이드(136 mg, 5.24 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기한 후, 100℃로 마이크로파 반응기에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 2:1, Rf: 약 0.35)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(Cp d W, 175 mg, 35.4%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.41(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.29-7.27(m, 3H), 6.66(t, J=72 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.26(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46(s, 3H).
화합물 Z: 2-((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-7- 브로모 -8- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00037
N,N-다이메틸포름아미드(10 ㎖) 중 7-아미노-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1.01 g, 6.23 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(832 mg, 6.23 mmol)의 용액을 55℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 농축하고, 잔여 DMF를 고 진공에서 밤새 제거하였다. 생성된 진한 오일을 실리카 겔(바이오타지 SNAP, 50 g, 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 백색 고체로서 7-아미노-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd X, 0.539 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87(br. s., 1H), 6.96(d, J=8.19 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.19 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.20(dt, J=3.79, 6.17 Hz, 2H), 2.69(t, J=6.24 Hz, 2H); MS 197 [M+H]+.
아세토니트릴(20 ㎖) 중 구리(I) 브로마이드(1.04 g, 7.28 mmol)의 현탁액을 60℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이소아밀 니트라이트(0.348 ㎖, 2.91 mmol)를 첨가한 후, 7-아미노-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd X, 0.477 g, 2.43 mmol)을 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc를 상기 용액에 첨가하고, 2상 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔(바이오타지 SNAP, 10 g, HP-Sil, 헵탄 중 40 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 황색 고체로서 7-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd Y, 0.287 g, 45%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70(d, J=8.07 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.07 Hz, 1H), 6.14(br. s., 1H), 3.43-3.57(m, 2H), 2.95(t, J=6.36 Hz, 2H); MS 260, 262 [M+H]+.
칼륨 t-부톡사이드(1.3 ㎖, 1.3 mmol, THF 중 1.0 M)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 ㎖) 중 7-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd Y, 0.287 g, 1.10 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(Cpd D, 0.311 g, 1.19 mmol)을 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 아세트산(3 방울)으로 급랭하고, MTBE로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 생성된 오일을 실리카 겔(바이오타지 SNAP, 10 g, 헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 투명한 검으로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd Z, 0.387 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.61(d, J=8.07 Hz, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.28-7.38(m, 3H), 6.89(d, J=8.07 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.22-3.29(m, 2H), 2.60-2.66(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.34(s, 3H); MS 485, 487 [M+H]+.
화합물 FF : 2-((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-5- 브로모 -8- 클로로 -7- 요오도 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00038
2개 배치를 하기 조건 하에 동시에 실행한 후, 후 후처리 및 정제를 위해 합하였다: 무수 THF(300 ㎖) 중 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트산(25.0 g, 100.2 mmol)의 실온(15 내지 20℃) 용액에 옥살릴 클로라이드(14.5 g, 9.97 ㎖, 114 mmol) 및 DMF(150 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 가스 진화를 시작하였다. 출발 산의 완전한 소모가 TLC에 나타날 때까지 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 내부 온도를 40℃로 올리기 위해 암모늄 하이드록사이드(물 중 28 중량%, 154 ㎖)를 나눠서 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 2개 배치를 합하고, 물(500 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 1000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 500 ㎖), 1 N 수성 HCl(500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 황색 고체로서 조질 생성물(약 50 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 석유 에터/에틸 아세테이트(5:1, 200 ㎖ x 2)로부터 결정화하고 건조하여 백색 고체로서 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트아미드(Cpd AA, 44.0 g, 2개 배치에 대하여 혼합된 수율: 88%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.16(dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.67(br s, 1H), 5.50(br s, 1H), 3.70(s, 2H).
2개 배치를 하기 조건 하에 동시에 실행한 후 정제를 위해 합하였다: 보란-THF 착체(THF 중 1.0 M, 400 ㎖, 400 mmol)를 무수 THF(300 ㎖) 중 2-(2-브로모-5-클로로페닐)아세트아미드(Cpd AA, 22.0 g, 88.5 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 적가하였다. 생성된 투명한 용액을 80℃로 2 시간 동안 가열한 후, 0℃로 다시 냉각하였다. 혼합물을 물(45 ㎖) 및 농축 HCl(120 ㎖)을 순차적으로 첨가하여 급랭하여 유의미한 가스 진화를 야기하였다. 상기 혼합물을 농축하여 THF를 제거한 후, 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 수성 잔사를 0℃로 냉각한 후, 12 N 수성 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 11로 조정하였다. 염기성화된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 조질 생성물(약 25 g)을 수득하였다. 이러한 조질 생성물의 2개 배치(약 25 g)을 합하고, 4 N HCl/MeOH(500 ㎖)로 처리하고, 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(500 ㎖)에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 필터 케익을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 고체를 물(500 ㎖)에 용해하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트(2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 수층을 고체 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트(2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄-1-아민(Cpd BB, 30.0 g, 2개 배치에 대하여 혼합된 수율: 72%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.98(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86(t, J=6.8 Hz, 2H), 1.28(m, 2H).
무수 1,2-다이클로로에탄(600 ㎖) 중 2-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄-1-아민(Cpd BB, 28.0 g, 119 mmol) 및 나트륨 카보네이트(32.3 g, 304 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 4-니트로페닐 클로로포름에이트(25.5 g, 127 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(1000 ㎖)로 희석하고, 다이클로로메탄(3 x 1000 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1000 ㎖) 및 염수(1000 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물(약 55 g, 황색 고체)을 석유 에터/EtOAc(2 x 100 ㎖, 5:1)로부터 결정화하여 백색 고체로서 4-니트로페닐(2-브로모-5-클로로펜에틸)카바메이트(Cpd CC, 40.0 g, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.51(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31(m, 3H), 7.13(dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.22(br s, 1H), 3.57(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05(t, J=6.8 Hz, 2H).
트라이플루오로메탄설폰산(150 g, 1000 mmol)을 무수 1,2-다이클로로에탄(300 ㎖) 중 4-니트로페닐(2-브로모-5-클로로펜에틸)카바메이트(Cpd CC, 40.0 g, 100 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 적가하였다. 첨가 과정에 걸쳐 고체가 점진적으로 용해되어 투명한 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 60 내지 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 빙수(1000 ㎖)에 붓고 얼음이 전부 녹을 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(2 x 1000 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 N 수성 나트륨 하이드록사이드(3 x 500 ㎖), 물(500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물(약 30 g 갈색 고체)을 석유 에터/에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖, 2:1)로부터 결정화하여 갈색 고체로서 5-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd DD, 20.7 g, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25(br s, 1H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.12(t, J=4.4 Hz, 2H), 2.95(t, J=6.2 Hz, 2H).
N-요오도숙신이미드(53.7 g, 239 mmol)를 농축 황산(98% w/w, 300 ㎖) 중 5-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd DD, 20.7 g, 79.6 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 빙수(1000 ㎖)에 붓고, 얼음이 전부 녹을 때까지 교반하였다. 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 1000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHSO3(2 x 500 ㎖), 2 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2 x 500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물(약 30 g, 황색 고체)을 석유 에터/에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖, 1:1)로 결정화하여 회백색 고체로서 5-브로모-8-클로로-7-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd EE, 23.0 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35(br. s, 1H), 8.33(s, 1H), 3.30-3.25(2H, m), 2.89(t, J = 6.0 Hz, 2H). MS: 386 [M+H]+.
칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1.0 M 용액, 7.30 ㎖, 7.30 mmol)를 무수 DMF(30 ㎖) 중 5-브로모-8-클로로-7-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd EE, 2.35 g, 6.08 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 DMF(10 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(Cpd D, 1.75 g, 6.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물(1 x 100 ㎖) 및 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하고, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5-브로모-8-클로로-7-요오도-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd FF, 2.95 g, 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11(s, 1H), 7.40 - 7.47(m, 2H), 7.27 - 7.37(m, 3H), 6.62(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.25(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.68(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 2.32(s, 3H). MS: 611, 613 [M+H]+.
화합물 KK : 2-( 벤질옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4- 메톡시 -6- 메틸피리딘
Figure pct00039
벤질 브로마이드(19.1 g, 112 mmol)를 THF(100 ㎖) 중 에틸 2,4-다이하이드록시-6-메틸니코티네이트(20.0 g, 101.4 mmol) 및 은 카보네이트(15.4 g, 55.8 mmol)의 실온 용액에 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티네이트(Cpd GG, 18 g, 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.36(t, J=7.34 Hz, 2H), 7.27-7.33(m, 1H), 6.44(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.23(q, J=7.13 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.22(t, J=7.09 Hz, 3H). MS: 288 [M+H]+.
DMF(50 ㎖) 중 에틸 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티네이트(Cpd GG, 18.0 g, 62.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트(9.52 g, 68.9 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 요오도메탄(9.98 g, 68.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 에틸 2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸니코티네이트(Cpd HH, 16.7 g, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.42(m, 4H), 7.26-7.33(m, 1H), 6.75(s, 1H), 5.36(s, 2H), 4.22(q, J=7.13 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.20(t, J=7.09 Hz, 3H).). MS: 302 [M+H]+.
리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중 2.0 M)을 THF(100 ㎖) 중 에틸 2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸니코티네이트(Cpd HH, 16.7 g, 55.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 18 시간 동안 교반하면서 실온으로 점차적으로 가온하도록 하였다. 혼합물을 THF(200 ㎖)로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 물(3.4 ㎖), 15% 수성 나트륨 하이드록사이드 및 물(10.2 ㎖)을 순차적으로 적가하여 급랭하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 무색 오일로서 (2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(Cpd JJ, 14 g, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(d, J=7.09 Hz, 2H), 7.36(t, J=7.40 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 1H), 6.63(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.37-4.46(m, 3H), 3.82(s, 3H), 2.35(s, 3H). MS: 260 [M+H]+.
티온일 클로라이드(6.57 g, 54.7 mmol)를 에틸 아세테이트(300 ㎖) 중 (2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(Cpd JJ, 13.5 g, 52.1 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하여 고체 침전물을 형성하였다. 슬러리를 냉각 욕에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 고체를 용해하였다. 상을 분리한 후, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사를 헵탄에 용해하고 다시 농축 건조하여 백색 고체로서 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘(Cpd KK, 13.9 g, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47(d, J=7.34 Hz, 2H), 7.38(t, J=7.40 Hz, 2H), 7.27-7.34(m, 1H), 6.71(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS: 260 [M+H]+.
화합물 RR : 8- 클로로 -7- 요오도 -5- 메틸 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00040
무수 2-메틸테트라하이드로푸란(200 ㎖) 중 5-클로로-2-메틸벤조산(20.0 g, 117 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, 보란 다이메틸설파이드 착체(28.0 g, 35.0 ㎖, 369 mmol)를, 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되기에 충분하도록 1 시간에 걸쳐서 서서히 적가하였다. 가스 진화가 관찰되고, 일부 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 메탄올(50 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 상기 혼합물을 급랭하였다. 용액을 농축 건조하고, 잔사를 에터(200 ㎖)와 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(200 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일로서 에틸 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티네이트(Cpd LL, 18.4 g, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(d, J=2.08 Hz, 1H), 7.13 - 7.19(m, 1H), 7.04 - 7.11(m, 1H), 4.63(s, 2H), 2.27(s, 3H), 2.12(s, 1H).
무수 톨루엔(300 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-4-하이드록시-6-메틸니코티네이트(Cpd LL, 18.0 g, 115 mmol)의 용액을 내부 온도 10℃ 미만으로 냉각하였다. 티온일 클로라이드(21.3 g, 179 mmol)를, 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되기에 충분하도록 서서히 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 농축하여 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 나트륨 바이카보네이트(200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 오일로서 4-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠(Cpd MM, 17.5 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(d, J=2.20 Hz, 1H), 7.20 - 7.25(m, 1H), 7.14(d, J=8.07 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 2.39(s, 3H).
DMSO(200.0 ㎖) 및 물(50.0 ㎖) 중 4-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠(Cpd MM, 17.5 g, 100 mmol)의 용액에 고체 나트륨 시아나이드(5.88 g, 120 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 생성물은 약간 발열성이고, 반응 혼합물의 내부 온도를 43℃로 올렸다. 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)와 물(300 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트(300 ㎖) 및 염수(300 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 오일로서 2-(5-클로로-2-메틸페닐)아세토니트릴(Cpd NN, 16.1 g, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37(d, J=1.96 Hz, 1H), 7.21 - 7.26(m, 1H), 7.13 - 7.17(m, 1H), 3.64(s, 2H), 2.32(s, 3H).
보란 다이메틸설파이드 착체(22.3 g, 293 mmol, 26.0 ㎖)를 2-메틸 테트라하이드로푸란(150 ㎖) 중 2-(5-클로로-2-메틸페닐)아세토니트릴(Cpd NN, 16.0 g, 96.6 mmol)의 용액에 적가하여 가스 진화를 야기하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 더이상 거품이 생성되지 않을 때까지 메탄올을 첨가하여 혼합물을 급랭하였다. 용액을 농축 건조하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고 4 M HCl/다이옥산 용액(100 ㎖)으로 처리하여 붕산 착체를 분해하였다. 용액을 농축 건조하였다. 백색 고체 잔사를 최소량의 메탄올(약 20 ㎖)에 용해하고, 에틸 아세테이트(약 200 ㎖)를 첨가하고, 두꺼운 페이스트가 형성될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 백색 고체로서 2-(5-클로로-2-메틸페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(Cpd OO, 9.5 g, 48% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24(br. s., 3H), 7.26(s, 1H), 7.20(d, J=1.34 Hz, 2H), 2.84 - 3.02(m, 4H), 2.27(s, 3H). MS: 170 [M+H]+.
DMF(200 ㎖) 중 2-(5-클로로-2-메틸페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(Cpd OO, 8.41 g, 40.8 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 트라이에틸아민(10.3 g, 102 mmol)으로 10 분 동안 교반한 후, 고체 4-니트로페닐 클로로포름에이트(8.14 g, 38.8 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 두꺼운 페이스트가 형성되었고, 반응 혼합물은 약간 황색이 되었다. 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)와 물(300 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물(200 ㎖), 10% 나트륨 카보네이트(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세척한 후, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 고체로서 4-니트로페닐(5-클로로-2-메틸펜에틸)카바메이트(Cpd PP, 9.94 g, 73% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.29(m, 2H), 7.24 - 7.32(m, 2H), 7.11 - 7.17(m, 3H), 5.28(br. s., 1H), 3.45 - 3.53(m, 2H), 2.85 - 2.92(m, 2H), 2.32(s, 3H).
무수 1,2-다이클로로에탄(120 ㎖) 중 4-니트로페닐(5-클로로-2-메틸펜에틸)카바메이트(Cpd PP, 9.94 g, 29.7 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액을 신선하게 개봉된 트라이플루오로메틸설폰산(45.8 g, 305 mmol, 27.0 ㎖)으로 처리하고, 0℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 조심스럽게 붓고, 얼음이 전부 녹을 때까지 교반하였다. 2상 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2 M 나트륨 카보네이트(200 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(200 ㎖)으로 재추출하였다. 다이클로로메탄 추출물을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 고체로서 8-클로로-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd QQ, 4.17 g, 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 - 7.22(m, 1H), 7.08(d, J=13.69 Hz, 1H), 6.46(br. s., 1H), 3.43 - 3.51(m, 2H), 2.88(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.28(s, 3H). MS: 196 [M+H]+.
8-클로로-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd QQ, 6.0 g, 30.7 mmol)을 함유하는 플라스크를 빙욕에서 냉각하였다. 농축 황산(125.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. N-요오도숙신이미드(20.7 g, 92.0 mmol)를 고체로서 나눠서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수(300 ㎖)에 조심스럽게 부어, 침전물을 형성하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기 상 및 수성 상은 둘 다 침전물을 함유하였다. 유기 상을 10% Na2S2O3(300 ㎖)으로 세척하여 과잉 요오드를 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하였다. 고체 잔사를 메탄올(100 ㎖)에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 수집하고, 침전물(약 14 g, 백색 고체)을 탄소 다이설파이드(100 ㎖) 중에 슬러리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 탄소 다이설파이드로 세척하고, 진공 하에 건조하여 고체로서 8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd RR, 8.57 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(br. s., 1H), 7.94(s, 1H), 3.26(td, J=6.17, 4.03 Hz, 2H), 2.75(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.22(s, 3H). MS; 321 [M=H]+.
화합물 SS : 2-((2-( 벤질옥시 )-4- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-7- 브로모 -5,8-다 이클 로로-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00041
에틸 아세테이트(300 ㎖) 중 7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd R, 14.9 g, 50.4 mmol)의 실온 현탁액을 칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1.0 M 용액, 65.5 ㎖, 65.5 mmol)로 처리하여, 고체를 용해시켰다. 몇 분 후, 침전물이 형성되기 시작하였다. 이에 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘(Cpd KK, 14.0 g, 50.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 75℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 2회 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd SS, 21.96 g, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05(s, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.18-7.25(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.36(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.16(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.71(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.38(s, 3H). MS: 535, 537 [M+H]+.
화합물 TT : 2-((2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 클로로 -7- 요오도 -5- 메틸 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00042
무수 DMF(20 ㎖) 중 8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd RR, 1.52 g, 4.73 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 고체 칼륨 t-부톡사이드(796 mg, 7.09 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 계속 교반한 후, 무수 DMF(5 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리딘(Cpd D, 1.18 g, 4.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 20 분 이상 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 빙수(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(4 x 50 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물(약 2.4 g 황색 고체)을 석유 에터/에틸 아세테이트(5:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd TT, 1.7 g, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.45(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36-7.30(m, 3H), 6.62(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.24(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50(t, J = 6 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 3H). MS: 547 [M+H]+.
화합물 UU : 2-((2-( 벤질옥시 )-4- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-8- 클로로 -7-요 오 도-5- 메틸 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00043
무수 DMF(50 ㎖) 중 8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd RR, 3.2 g, 9.95 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 고체 칼륨 t-부톡사이드(1.68 g, 14.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 계속 교반한 후, 무수 DMF(50 ㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘(Cpd KK, 2.63 g, 14.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 이상 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(4 x 100 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물(약 5 g 황색 고체)을 석유 에터 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 석유 에터(30 ㎖)에 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지(30 분) 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조하여 백색 고체를 수득하였다. 침전물의 TLC는 여전히 불순물을 나타내었고, 이를 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 재정제하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd UU, 2.8 g, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.38(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.14(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.13(s, 3H). MS: 563 [M+H]+.
실시예
일반적인 방법 및 대표적인 실시예
방법 A
실시예 1: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{(1R)-2- 하이드록시 -1-[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일]에틸}-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 2: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{(1R*)-2- 하이드록시 -1-[(3S*)- 테트라하이드로푸란 -3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 3: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{(1S*)-2- 하이드록시 -1-[(3R*)- 테트라하이드로푸란 -3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 4: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{(1S)-2- 하이드록시 -1-[(3S)- 테트라하이드로푸란 -3-일]에틸}-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00044
무수 N,N-다이메틸포름아미드(70 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(Cpd T, 800 mg, 0.487 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 중량% 분산, 125 mg, 3.12 mmol)로 처리한 후, 10℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 3-요오도테트라하이드로푸란(463 mg, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 빙초산(2 방울) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산(1a, 500 mg, 56.3%), 및 황색 고체로서 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(1b, 150 mg, 16.5%)를 수득하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(8 ㎖) 중 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산(1a, 650 mg, 1.14 mmol), 칼륨 카보네이트(315 mg, 2.28 mmol) 및 요오도메탄(324 mg, 2.28 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(1b 600 mg, 90.1%)를 수득하였다.
리튬 보로하이드라이드(28 mg, 1.29 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세테이트(1b, 250 mg, 0.428 mmol)의 실온 용액에 나눠서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 급랭한 후, 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(5 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 제조용 TLC(석유 에터/EtOAc = 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(4개 입체이성질체의 혼합물, 160 mg, 67.2%)을 수득하였다. 이러한 입체이성질체 혼합물의 합한 배치(총 500 mg)를 제조용 키랄 SFC(키랄팩 AD, 250 x 30mm I.D., 5 ㎛, 이동상 35% EtOH + NH3·H2O, 유속 50 ㎖/분)로 용해하여 백색 고체로서 분리된 이성질체 1c(피크 1, 80 mg, 15.9%), 2c(피크 2, 90 mg, 17.9%), 3c(피크 3, 110 mg, 21.9%) 및 4c(피크 4,100 mg, 19.9%)를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학은 이 단계에서 측정되지 않았다.
다이클로로메탄(3 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(3 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 입체이성질체 1c(80 mg, 0.144 mmol)의 용액을 35℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올(10 ㎖)에서 취하고, 10℃로 냉각하고, 칼륨 카보네이트(99.5 mg, 0.720 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 10℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 패드를 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 10 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH = 10:1, CH2Cl2/MeOH = 10:1 중 Rf = 0.4)로 정제하여 백색 고체로서 실시예 1(38 mg, 57%)을 수득하였다.
동일한 방법에 의해, 모두 백색 고체로서, 입체이성질체 2c(90 mg, 0.162 mmol)는 실시예 2(44 mg, 59%)를 수득하고; 입체이성질체 3c(110 mg, 0.198 mmol)는 실시예 3(61 mg, 66%)을 수득하고; 입체이성질체 4c(100 mg, 0.18 mmol)는 실시 예 4(35 mg, 41%)를 수득하였다.
실시예 4의 소분자 X-선 결정 구조는 절대 (S,S) 입체화학을 가짐을 나타냈다. 실시예 1의 1H NMR 스펙트럼은 실시예 4의 스펙트럼과 동일하기 때문에 절대 (R,R) 입체화학은 실시예 1에 기인하였다. 실시예 2 및 실시예 3의 1H NMR 스펙트럼은 서로 동일하고, 실시예 4의 스펙트럼과 명백하게 상이함으로, 각각의 절대 배열이 측정되지 않을지라도 이들은 (R,S) 및 (S,R) 입체이성질체로 제안된다.
실시예 1: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1R)-2-하이드록시-1-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(절대 입체화학은 거울상이성질체의 화합물의 결정 구조에 기초하여 할당됨). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.63(s, 1H), 6.12(s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.81-3.80(m, 3H), 3.59-3.57(m, 2H), 3.51-3.49(m, 2H), 3.17-3.10(m, 1H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.71(br s, 1H), 2.30(s, 3H), 2.29-2.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.83-1.78(m, 1H). MS: 465 [M+H]+. 키랄 분석: 95.66% ee/de; 체류 시간: 6.867 분; 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장 220 nm.
실시예 2: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1R*)-2-하이드록시-1-[(3S*)-테트라하이드로푸란-3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(상대 입체화학은 공지되지만, 절대 입체화학은 결정되지 않음). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.62(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.13-4.11(m, 1H), 3.78-3.75(m, 1H), 3.69-3.68(m, 2H), 3.61-3.59(m, 3H), 3.51-3.50(m, 2H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.65(br s, 1H), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.77-1.75(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H). MS: 465 [M+H]+. 키랄 분석: 98.70% ee/de; 체류 시간: 7.309 분; 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장 220 nm.
실시예 3: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1S*)-2-하이드록시-1-[(3R*)-테트라하이드로푸란-3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(상대 입체화학은 공지되지만, 절대 입체화학은 결정되지 않음). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.62(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.12-4.11(m, 1H), 3.80-3.78(m, 1H), 3.69-3.67(m, 3H), 3.67-3.62(m, 2H), 3.61-3.50(m, 2H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.65(br s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.77-1.74(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H). MS: 465 [M+H]+. 키랄 분석: 96.48% ee/de; 체류 시간: 8.021 분; 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장 220 nm.
실시예 4: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1S)-2-하이드록시-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(절대 입체화학은 X-선 결정 구조에 의해 결정됨). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.64(s, 1H), 6.13(s, 1H), 4.78(s, 2H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.83-3.81(m, 3H), 3.60-3.55(m, 2H), 3.55-3.52(m, 2H), 3.32-3.19, (m, 1H), 2.99-2.96(m, 2H), 2.75(br s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.31-2.29(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.84-1.79(m, 1H). MS: 465 [M+H]+. 키랄 분석: 99.18% ee/de; 체류 시간: 8.429 분; 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장 220 nm.
방법 B
실시예 5: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{1-[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 6: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A
실시예 7: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B
Figure pct00045
무수 다이클로로메탄(10 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-다이아조아세테이트(Cpd U, 800 mg, 1.48 mmol)의 빙욕-냉각된 용액에 HBr(800 ㎕, 4.42 mmol, HOAc 중 33 중량%)을 첨가하여 가스 진화를 야기하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트로 조심스럽게 급랭하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하고, 0 내지 10% MeOH/EA의 구배 용리로 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 고체로서 라세믹 메틸 2-브로모-2-(5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(5a, 655 mg, 88%)를 수득하였다. MS: 501.00/502.05. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.03(s, 1H), 4.76(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.68(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.98(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.37(s, 3H).
메틸 2-브로모-2-(5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아세테이트(5a, 162 mg, 0.323 mmol), (3R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(144 mg, 1.15 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.35 ㎖, 2.01 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸포름아미드(4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 조질 메틸 2-(5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)아세테이트(5b, 162 mg, 98% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: T = 510.15/511.10/512.20.
무수 테트라하이드로푸란(4.0 ㎖) 중 메틸 2-(5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)아세테이트 부분입체이성질체(5b, 152 mg, 0.298 mmol)의 조질 혼합물을 리튬 보로하이드라이드(THF 중 2.0 M 용액, 0.45 ㎖, 0.90 mmol)로 처리한 후, 몇 방울의 메탄올로 처리하였다. 첨가 과정을 4회 반복한 후, 반응 생성물을 2 M NH4Cl(20 ㎖)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하고, 제조용 HPLC로 정제하여 벤질계 탄소에서 부분입체이성질체의 혼합물로서 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 5, 32.2 mg, 2 단계에 걸쳐서 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66(br. s., 1H), 7.80(d, J=3.67 Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 5.15 - 5.43(m, 1H), 4.85(br. s., 1H), 4.69(s, 2H), 4.03 - 4.13(m, 1H), 3.66 - 3.84(m, 2H), 3.50 - 3.63(m, 2H), 3.02 - 3.10(m, 1H), 2.94 - 3.02(m, 2H), 2.71 - 2.90(m, 2H), 2.42 - 2.55(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.09 - 2.23(m, 1H), 1.87 - 2.08(m, 1H). MS: 482 [M+H]+.
5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 5, 20.0 mg, 0.0415 mmol)의 혼합물을 120 bar, 4 ㎖/분에서 10% MeOH/DEA로 용리하는 키랄셀(Chiralcel) OJ-3 4.6 x 100 mm 3u 컬럼에서 키랄 제조용 SFC로 분리하고, 동결 건조 후, 실시예 6(피크 1, 체류 시간 1.18 분, 5.65 mg, 28%) 및 실시예 7(피크 2, 체류 시간 1.42 분, 6.23 mg, 31%)을 수득하였다. 각각의 이성질체에서 벤질계 탄소의 절대 배열은 측정되지 않았다.
실시예 6: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A. MS: 482 [M+H]+. 키랄 분석: 약 88% de, [α]D = +62.1°(c 0.01 MeOH).
실시예 7: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B. MS: 482 [M+H]+. 키랄 분석: 약 98% de; [α]D = -58.9°(c 0.01 MeOH).
방법 C
실시예 8: (+)-5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{플루오로[1-( 하이드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 9: (-)-5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{플루오로[1-( 하이드록시아세틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00046
-40℃(아세토니트릴/무수 빙욕)에서 테트라하이드로푸란(5.0 ㎖) 및 1,4-다이옥산(0.5 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 311.0 mg, 0.598 mmol)의 용액에 iPrMgCl-LiCl(THF 중 1.3 M, 0.850 ㎖, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-Boc-4-포름일피페리딘(0.242 g, 1.14 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 빙욕에서 0℃로 가온하였다. 0℃에서 1 시간 후, 용액을 포화 수성 NH4Cl로 급랭하고, MTBE로 추출하였다. MTBE 층을 농축하고, 생성된 오일을 실리카 겔(이스코 레디셉Rf, 12 g, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 10 내지 70% 구배)에서 정제하여 백색 고체로서 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8a, 0.229 g, 59%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.66(s, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.18-7.31(m, 3H), 6.71(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.04(d, J=5.14 Hz, 1H), 4.83(d, J=1.96 Hz, 2H), 4.08(d, J=12.72 Hz, 2H), 3.23(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.73(t, J=6.11 Hz, 2H), 2.53-2.71(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.32-1.62(m, 13H); MS 654, 656 [M+H]+.
무수 빙/아세톤 욕에서 냉각된 다이클로로메탄(4 ㎖) 중 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8a, 88 mg, 0.13 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor: 상표)(THF 중 50%, 0.165 ㎖, 0.39 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 5 분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응 생성물을 급랭하고, 층을 분리하고, 다이클로로메탄 층을 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 겔(바이오타지 SNAP, HP-Sil, 10 g, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 0 내지 40% 구배)로 정제하여 백색의 점착성 고체로서 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8b, 0.075 g, 85%)를 수득하였다. MS: 656, 658 [M+H]+.
트라이플루오로아세트산(5.0 ㎖) 중 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8b, 0.075 g, 0.11 mmol)의 용액을 50℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올에 용해하고 다시 농축하였다. 잔여 백색 고체를 진공 하에 건조하여 TFA 염으로서 조질 라세믹 5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(플루오로(피페리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(8c, 0.085 g)을 수득하였다. MS 466, 468 [M+H]+. 이 물질을 다이클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(0.060 ㎖, 0.43 mmol) 및 이어서 2-아세톡시아세틸 클로라이드(0.017 ㎖, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 몇 방울의 메탄올을 첨가하여 과잉 시약을 급랭하였다. 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해하고 칼륨 카보네이트(0.100 g, 0.724 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4 시간 후, 반응 생성물을 여과하고, 농축하고, 제조용 키랄 SFC(OJ-H, 21 x 250 mm 컬럼, 32 ㎖ MeOH:8 ㎖ CO2, 100 bar, 40 ㎖/분)로 정제하여 백색 고체로서 분리된 거울상이성질체 실시예 8(피크 1, 9.6 mg, 15%) 및 실시예 9(피크 2, 8.1 mg, 13%)를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학은 측정되지 않았지만, 광학 회전 측정 값을 수득하였다.
실시예 8: (+)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{플루오로[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. MS 524, 526 [M+H]+. 광학 회전: [α]D = +9.9°(c, 0.1, DMSO). 키랄 분석: >99% ee; 체류 시간: 룩스(Lux) 셀룰로스-2 4.6 x 100 mm 3u 컬럼에서 8.13 분, 120 bar에서 60% MeOH, 4 ㎖/분.
실시예 9: (-)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{플루오로[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 11.55(s, 1H), 7.58(d, J=4.95 Hz, 1H), 5.88(s, 1H), 5.72 - 5.84(m, 1H), 4.55(q, J=13.75 Hz, 2H), 4.46(br. s., 1H), 4.30 - 4.42(m, 1H), 4.05 - 4.13(m, 1H), 3.97 - 4.04(m, 1H), 3.69(t, J=13.39 Hz, 1H), 3.45(t, J=5.78 Hz, 2H), 2.80 - 2.98(m, 3H), 2.20(d, J=18.71 Hz, 1H), 2.11(s, 3H), 1.61(br. s., 1H), 1.46(br. s., 1H), 1.34 - 1.42(m, 1H), 1.23(s, 5H); MS 524, 526 [M+H]+. 광학 회전: [α]D = -6.5°(c, 0.1, DMSO). 키랄 분석: 약 95% ee; 체류 시간: 룩스 셀룰로스-2 4.6 x 100 mm 3u 컬럼에서 10.29 분, 120 bar에서 60% MeOH, 4 ㎖/분.
방법 D
실시예 10: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A
실시예 11: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B
Figure pct00047
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 무수 메탄올(12 mg, 0.36 mmol) 및 다이로듐 테트라아세테이트(1.2 mg, 0.0028 mmol)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(5 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-다이아조아세테이트(Cpd U, 150 mg, 0.278 mmol)의 용액을 60 분간에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 생성물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10:1로 용리, Rf 약 0.3)로 정제하여 갈색 오일로서 라세믹 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시아세테이트(11a, 100 mg, 66%)를 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중 라세믹 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시아세테이트(11a, 100 mg, 0.184 mmol)의 교반된 용액에 고체 리튬 보로하이드라이드(12 mg, 0.55 mmol)를 나눠서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(15 ㎖)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(15 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물(91 mg)을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 1:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(11b, 60 mg, 63%)을 수득하였다.
다이클로로메탄(2 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(2 ㎖) 중 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(11b 60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 벤질 기의 완전 탈보호지만 피리돈 산소에서 일부 트라이플루오로아세테이트 에스터를 나타내므로, 상기 혼합물을 농축한 후, 메탄올(10 ㎖) 및 칼륨 카보네이트(80.9 mg, 0.585 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였고, 이 때 LC-MS 분석은 TFA-에스터의 완전 탈보호를 나타낸다. 상기 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 DCM/MeOH(10:1, 10 ㎖)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10:1로 용리, Rf 약 0.6)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(37 mg, 75%)을 수득하였다.
라세믹 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(총 100 mg, 0.235 mmol)의 합한 배치를 키랄팩 IC 250 mm x 30 mm, 10 ㎛ 컬럼에서 70 ㎖/분의 유속으로 50% EtOH/NH4OH로 용리하는 키랄 SFC로 분리하였다. 동결건조 후, 회백색 고체로서 실시예 10(피크 1, 33 mg, 33%) 및 실시예 11(피크 2, 35 mg, 35%)을 수득하였다. 각각의 이성질체에 대한 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 10: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.23(br. s., 1H), 7.53(s, 1H), 5.95(s, 1H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.78(s, 2H), 3.80-3.71(m, 1H), 3.68-3.62(m, 2H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.94(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS: 425 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee, 체류 시간 7.717 분, 컬럼: 키랄팩 IC-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.35 ㎖/분.
실시예 11: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(2-하이드록시-1-메톡시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.15(br. s., 1H), 7.53(s, 1H), 5.95(s, 1H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.78(s, 2H), 3.80-3.71(m, 1H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.55-3.51(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.94(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS: 425 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee, 체류 시간 11.063 분, 컬럼: 키랄팩 IC-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛; 이동상: CO2 중 40% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.35 ㎖/분.
방법 E
실시예 12: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{(1R)-2- 하이드록시 -1-[(2S)- 테트라하이드로푸란 -2-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 13: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{(1R)-2- 하이드록시 -1-[(2R)- 테트라하이드로푸란 -2-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00048
무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중 메틸 2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-다이아조아세테이트(Cpd U, 1.78 g, 3.29 mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중 구리(II) 트라이플레이트(120 mg, 0.332 mmol) 및 (S)-(-)-2,2'-이소프로필리덴-비스(4-페닐-2-옥사졸린)(130 mg, 0.389 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃ 오일욕에서 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 건조 농축하여 0 내지 40% EA/HEP의 구배 용리액으로 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 벤질계 탄소에서 (S) 기하학을 갖는 부분입체이성질체의 혼합물(문헌[Jimenez-Oses, G. et al., J. Org . Chem . 2013, 78, 5851-5857]과 유사한 입체화학적 배치)인 메틸 (2S)-2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-2-일)아세테이트(12a, 333 mg, 17%)를 수득하였다. MS: 583.10/584.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69(d, J=2.20 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.58 Hz, 2H), 7.30 - 7.39(m, 3H), 6.64(s, 1H), 5.45(s, 2H), 4.80 - 4.92(m, 2H), 4.41 - 4.59(m, 1H), 3.79 - 4.02(m, 1H), 3.72 - 3.80(m, 1H), 3.70(d, J=5.01 Hz, 3H), 3.23 - 3.31(m, 2H), 2.69 - 2.76(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.34(d, J=3.79 Hz, 3H), 1.93 - 2.18(m, 1H), 1.80 - 1.94(m, 2H), 1.55 - 1.80(m, 2H).
[동일한 조건 하에, 거울상이성질체 (R)-(-)-2,2'-이소프로필리덴-비스(4-페닐-2-옥사졸린) 리간드의 사용은 벤질계 위치에서 (R) 기하학을 갖는 부부입체이성질체의 혼합물인 메틸(2R)-2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-2-일)아세테이트를 생성한다].
리튬 보로하이드라이드(THF 중 2.0 M 용액, 1.0 ㎖, 2.0 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중 메틸 (2S)-2-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로푸란-2-일)아세테이트(12a, 333 mg, 0.571 mmol)의 용액에 첨가한 후 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 기체를 진화하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 M NH4Cl(10 ㎖)로 급랭하고, 물로 희석하고, 에터(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 건조 농축하여 벤질계 탄소에서 (R) 기하학을 갖는 부분입체이성질체의 혼합물로서 조질 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-((1R)-2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(12b, 280 mg, 88%)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 555.20/557.20.
트라이플루오로아세트산(8 ㎖) 중 부분입체이성질체의 조질 혼합물인, 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-((1R)-2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(12b, 280 mg, 0.504 mmol)의 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 과잉 트라이플루오로아세트산를 제거한 후, 잔사를 메탄올(10 ㎖)에 용해하고 4 M NaOH로 30 분 동안 50℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 pH 약 2 내지 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하고, 키랄 SFC(키랄팩 AD-3 4.6 x 100 mm 3u 컬럼; 3 분, 120 bar, 4 ㎖/분으로 5 내지 60% MeOH로 용리함)로 정제하여 분리된 부분입체이성질체의 생성물인 실시예 12(피크 1, 32 mg, 14%) 및 실시예 13(피크 2, 77 mg, 33%)을 수득하였다. 단리된 생성물의 입체화학은 문헌[Jimenez-Oses, G. et al., J. Org . Chem . 2013, 78, 5851-5857]과 유사하게 할당되었다.
실시예 12: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1R)-2-하이드록시-1-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.58(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.10 - 4.21(m, 1H), 3.86 - 3.99(m, 3H), 3.75 - 3.84(m, 1H), 3.64 - 3.72(m, 1H), 3.46 - 3.55(m, 2H), 2.91 - 3.01(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.73 - 1.97(m, 3H), 1.44 - 1.58(m, 1H). MS: 465 {M+H]+. 키랄 분석: 91% ee/de; 체류 시간: 키랄팩 AD-3 4.6 x 100 mm 3μ 컬럼에서 2.91 분; 3 분, 120 bar에서 5 내지 60% MeOH로 용리, 4 ㎖/분.
실시예 13: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(1R)-2-하이드록시-1-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.66(s, 1H), 6.10(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.27(dt, J=7.86, 6.16 Hz, 1H), 3.72 - 3.91(m, 3H), 3.67(t, J=6.79 Hz, 2H), 3.49(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.95(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.01 - 2.13(m, 1H), 1.68 - 1.92(m, 2H), 1.49 - 1.62(m, 1H). MS: 465 {M+H]+. 키랄 분석: 93% ee/de; 체류 시간: 키랄팩 AD-3 4.6 x 100 mm 3μ 컬럼에서 3.21 분; 3 분, 120 bar에서 5 내지 60% MeOH로 용리, 4 ㎖/분.
방법 F
실시예 14: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(프로판-2-일)-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00049
캡핑된 마이크로파 관 내에서 질소 하에 2-프로판올(15 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 500 mg, 0.961 mmol), 트라이에틸아민(0.30 ㎖, 2.2 mmol) 및 [1.1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메탄 착체(24 mg, 0.028 mmol)의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 에터(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(14a, 240 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.20(m, 3H), 7.18(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.35(s, 2H), 5.16(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.85(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 3.20(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.65(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.01(s, 3H). MS: 481 [M+H]+.
에틸 아세테이트(5 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(14a, 75 mg, 0.16 mmol) 및 백금(IV) 옥사이드(71 mg, 0.31 mmol)의 용액을 수소 풍선 하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(100 bar에서 8% MeOH로 SFC/자이모스페어 HAP 150 x 21.2 mm 컬럼, 58 ㎖/분)를 통해 정제하여 백색 고체로서 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(프로판-2-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 14; 7 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1 H), 5.90(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 3.63(t, J=6.30 Hz, 2 H), 3.5 - 3.6(m, 1 H), 2.90(t, J=6.11 Hz, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 1.24(d, J=6.85 Hz, 6 H). MS: 393 [M+H].
방법 G
실시예 15: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리 딘-3-일) 메틸 ]-7-(1- 메톡시프로필 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 이성질체 A
실시예 16 : 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-(1- 메톡시프로필 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 이성질체 B
Figure pct00050
다이옥산(2 ㎖) 및 물(0.4 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 200 mg, 0.384 mmol), (Z)-3-헥센일-3-보론산 카테콜 에스터(155 mg, 0.769 mmol) 및 세슘 플루오라이드(182 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(44.4 mg, 0.0384 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소로 다시 탈기한 후, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1, Rf: 약 0.5)로 정제하여 무색 오일로서 (E)-2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(헥스-3-엔-3-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15a, 150 mg, 74.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.45(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.34(m, 3H), 7.19(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.43(s, 2H), 5.28(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.28(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.43(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.19(5중항, J= 7.6 Hz, 2H), 1.04(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.89-0.86(m, 4H).
연보라색이 수득될 때까지(약 10분), -78℃에서 오존의 흐름을 메탄올(46 ㎖) 중 (E)-2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(헥스-3-엔-3-일)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15a, 864 mg, 1.65 mmol)의 교반된 용액을 통해 발포하였다. 보라색이 사라질 때까지, 질소를 용액내에 발포한 후, 다이메틸설파이드(0.4 ㎖)를 첨가하고, 상기 용액을 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 6:1, Rf: 약 0.5)로 정제하여 황색 오일로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-프로피온일-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15b, 346 mg, 42.1%)을 수득하였다.
나트륨 보로하이드라이드(52.6 mg, 1.39 mmol)를 메탄올(20 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-프로피온일-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15b, 346 mg, 0.696 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 10℃에서 계속 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl(30 ㎖)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 2:1, Rf: 약 0.6)로 정제하여 무색 오일로서 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-하이드록시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15c, 300 mg, 86.4%)을 수득하였다.
칼륨 t-부톡사이드(111 mg, 0.985 mmol) 및 요오도메탄(140 mg, 0.985 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(25 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-하이드록시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15c, 246 mg, 0.493 mmol)의 냉각된(10℃) 용액에 첨가하고, 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 ㎖)로 급랭하고, EtOAc(3 x 35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(35 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 5:1)로 정제하여 황색 오일로서 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15d, 148 mg, 58.5%)을 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(9 ㎖)을 다이클로로메탄(9 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15d, 218 mg, 0.423 mmol)의 교반된 용액에 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 10:1, Rf: 약 0.55)로 정제하여 분홍색 오일로서 라세믹 5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(1-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(15e, 150 mg, 83.8%)을 수득하였다. 이 라세믹 혼합물을 제조용 SFC[컬럼: AD(250 mm x 30 mm, 5 ㎛), 이동상: 25% MeOH + NH3·H2O, 유속: 50 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조]로 분리하여 백색 고체로서 이성질체 A(실시예 15, 45.65 mg, 31.4%) 및 회백색 고체로서 이성질체 B(실시예 16, 31.8 mg, 21.2%)를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 15: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.88(br s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.94(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.69-4.66(m, 1H), 3.65(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.93(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 0.96(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 체류 시간: 8.04 분; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 메탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장: 220nm.
실시예 16: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-(1-메톡시프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.88(br s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.93(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.69-4.66(m, 1H), 3.67-3.63(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.93(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.78-1.73(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 0.96(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]+. 키랄 분석: 99.6% ee; 컬럼: 키랄팩 AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 체류 시간: 8.34 분; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 메탄올(0.05% DEA); 유속: 2.5 ㎖/분; 파장: 220 nm.
방법 H
실시예 75: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리 딘-3-일) 메틸 ]-7-{1-[1-( 하이드록시아세틸 )아제티딘-3- 일리덴 ]에틸}-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00051
무수 다이클로로메탄(16 ㎖) 중 트라이페닐포스핀(15.83 g, 60.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 5 분 동안 질소로 스파징하여 탈기하였다. 탄소 테트라브로마이드(9.98 g, 30.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후 무수 다이클로로메탄(7 ㎖) 중 3-옥소-아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(2.52 g, 14.7 mmol)의 용액을 주사기를 통해 1 분간에 걸쳐서 적가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 생성물을 실온에서 22.5 시간 동안 교반하도록 하였다. 헵탄(100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 회백색 고체(7.82 g)를 수득하였다. 이 고체를 헵탄(100 ㎖) 중에서 초음파 분해를 사용하여 교반한 후, 잔여 고체를 흡입 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 백색 고체로서 t-부틸 3-(다이브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(75a, 4.59 g, 95% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.32(s, 4H), 1.46(s, 9H). MS: 226, 228, 230 [M-Boc+H]+.
-78℃에서 THF(16.6 ㎖) 중 t-부틸 3-(다이브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(75a, 542 mg, 1.66 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M 용액, 1.86 ㎖, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 생성물을 요오도메탄(325 ㎕, 5.22 mmol)으로 처리하고, -78℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl로 급랭하고, MTBE로 추출하였다. 유기 층을 농축하고 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 투명한 오일로서 t-부틸 3-(1-브로모에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(75b, 0.230g, 53% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43(m, 2H), 4.31-4.37(m, 2H), 2.14(5중항, J=1.74 Hz, 3H), 1.46(s, 9H).
이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M 용액, 2.00 ㎖, 2.60 mmol, 2.00 ㎖)를 THF(12.6 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 657 mg, 1.26 mmol)냉각된(-40℃, 아세토니트릴/무수 빙욕) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 트라이-n-부틸주석 클로라이드(600 ㎕, 72.2 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 빙욕에서 30 분 동안 0℃로 가온하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl로 급랭하고 MTBE로 추출하였다. MTBE 층을 염수로 세척하고, 농축하고, 생성된 조질 오일을 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 깨끗하고 두꺼운 오이로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(트라이부틸스탄닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(75c, 0.699 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(d, J=7.09 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.22-7.34(m, 3H), 6.74(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.22(t, J=5.99 Hz, 2H), 2.72(t, J=5.87 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.51(5중항, J=7.76 Hz, 6H), 1.08-1.35(m, 12H), 0.85(t, J=7.34 Hz, 9H). MS: 731 [M+H]+ = 731.
1,4-다이옥산(4.00 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(트라이부틸스탄닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(75c, 251 mg, 0.344 mmol) 및 t-부틸 3-(1-브로모에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(75b, 103 mg, 0.393 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트라이페닐포스피노)팔라듐(0)(60.8 mg, 0.0526 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(10.0 mg, 0.0525 mmol)로 처리하였다. 질소를 혼합물을 통해 10 분 동안 발포한 후, 바이알을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2 시간 동안 조사하였다. 다이옥산을 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 투명한 검으로서 t-부틸 3-(1-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(75d, 49 mg, 23% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.49(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.21(s, 1H), 6.65(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.57(br. s., 2H), 4.24(br. s., 2H), 3.29(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.73(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.45(s, 9H). MS: 622, 624 [M+H]+.
트라이플루오로아세트산(5 ㎖, 70 mmol) 중 t-부틸 3-(1-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(75d, 49 mg, 0.079 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, SCX 컬럼(바리안 본드(Varian Bond) 용리 SCX, 2 g, 100% MeOH 내지 MeOH 중 3.5 M NH3)으로 정제하여 투명한 검으로서 조질 7-(1-(아제티딘-3-일리덴)에틸)-5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 74, 38 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 432, 434 [M+H]+.
다이클로로메탄(3.0 ㎖) 중 조질 7-(1-(아제티딘-3-일리덴)에틸)-5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 74, 24 mg, 0.056 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트라이에틸아민(10 ㎕, 0.072 mmol)을 첨가한 후 아세톡시 아세틸 클로라이드(6.5 ㎕, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 30 분 동안 교반한 후 메탄올로 급랭하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올(5 ㎖)에 재용해하고, 세슘 카보네이트(45 mg, 0.14 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 농축 건조하였다. 잔사를 DMF 중에 용해하고, 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{1-[1-(하이드록시아세틸)아제티딘-3-일리덴]에틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 75, 9.38 mg, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54(br. s., 1H), 7.51(s, 1H), 5.89(s, 1H), 4.81-4.99(m, 2H), 4.51-4.60(m, 3H), 4.48(br. s., 1H), 4.19(br. s., 1H), 3.83-4.01(m, 2H), 3.46(t, J=6.11 Hz, 2H), 2.88(t, J=5.87 Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.85(br. s., 3H). MS; 490, 492 [M+H]+.
방법 I
실시예 34: (±)-5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{[1-( 하이드록시아세틸 )피페리딘-4-일]( 메톡시 ) 메틸 }-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 35: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{[1-( 하이드록시아세틸 )피페리딘-4-일]( 메톡시 ) 메틸 }-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 이성질체 B
실시예 36: 5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리 딘-3-일) 메틸 ]-7-{[1-( 하이드록시아세틸 )피페리딘-4-일]( 메톡시 ) 메틸 }-3,4- 다이하 이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A
Figure pct00052
-40℃(아세토니트릴/무수 빙욕)에서 테트라하이드로푸란(5.0 ㎖) 및 1,4-다이옥산(0.5 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 311.0 mg, 0.598 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M, 0.850 ㎖, 1.10 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-Boc-4-포름일피페리딘(0.242 g, 1.14 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 빙욕에서 0℃로 가온하였다. 0℃에서 1 시간 후, 용액을 포화 수성 NH4Cl로 급랭하고, MTBE로 추출하였다. MTBE 층을 농축하고, 생성된 오일을 실리카 겔(이스코 레디셉Rf, 12 g, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 10 내지 70% 구배)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8a, 0.229 g, 59%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.66(s, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.18-7.31(m, 3H), 6.71(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.04(d, J=5.14 Hz, 1H), 4.83(d, J=1.96 Hz, 2H), 4.08(d, J=12.72 Hz, 2H), 3.23(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.73(t, J=6.11 Hz, 2H), 2.53-2.71(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.76-1.90(m, 1H), 1.32-1.62(m, 13H); MS 654, 656 [M+H]+.
THF(3.0 ㎖) 중 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(8a, 91.0 mg, 0.139 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 요오도메탄(34 mg, 0.24 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1.0 M 용액(0.155 ㎖), 0.155 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 30 분 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 염수와 MTBE 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 농축하여 검으로서 조질 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(메톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(34b, 97 mg, 100%)를 수득하였다. MS: 612, 614 [M+H - tBu]+.
트라이플루오로아세트산(0.10 ㎖, 1.35 mmol)을 다이클로로메탄(5.0 ㎖) 중 조질 라세믹 t-부틸 4-((2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(메톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(34b, 97 mg, 0.139 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안, 35℃에서 4 시간 동안, 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용액을 헵탄으로 희석하고 건조 농축하여 검으로서 조질 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(34c, 124 mg, 100%)을 수득하였다. MS: 568, 570 [M+H]+.
다이클로로메탄(3.0 ㎖) 중 조질 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(34c, 124 mg, 0.139 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트라이에틸아민(75 ㎕, 0.54 mmol) 및 2-아세톡시아세틸 클로라이드(16 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(2.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 이어서 40℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 용액을 건조 농축하고, 2 일 동안 고진공 하에 추가 건조하여 황금색 오일로서 조질 라세믹 2-(4-((5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(메톡시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(34d, 204 mg, 100%)를 수득하였다. MS: 578, 580 [M+H]+.
조질 라세믹 2-(4-((5,8-다이클로로-2-((4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)(메톡시)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트(34d, 204 mg, 0.139 mmol)를 메탄올(4 ㎖, 28 mmol NH3) 중 암모니아의 7 N 용액에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 건조 농축하여 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (±)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일](메톡시)메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 34, 19.87 mg, 8a로부터 27% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44(s, 1H), 6.01(s, 1H), 4.66(s, 2H), 4.56(d, J=5.62 Hz, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.02-4.17(m, 2H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.43(t, J=6.24 Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 2.86-2.92(m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.40-2.54(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.78-1.87(m, 1H), 1.60-1.69(m, 1H), 1.18-1.47(m, 3H). MS: 536, 538 [M+H]+.
라세미체(실시예 34)를 키랄 제조용 SFC로 추가 정제하고, 동결 건조한 후 백색 고체로서 실시예 35(이성질체 B, 체류 시간 13.019 분, 9.09 mg, 8a로부터 12% 수율) 및 실시 예 36(이성질체 A, 체류 시간 10.712 분, 8.36 mg, 8a로부터 11% 수율) 을 수득하였다. 각각의 이성질체에서 벤질계 탄소의 절대 배열은 측정되지 않았다.
실시예 35: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일](메톡시)메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B. MS: 536, 538 [M+H]+. 키랄 분석: 약 97% ee, 체류 시간: 50% MeOH로 용리하는 룩스 셀룰로스-4 4.6 x 100 mm 3u 컬럼에서 13.019 분, 120 bar, 4 ㎖/분.
실시예 36: 5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일](메톡시)메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A. MS: 536, 538 [M+H]+. 키랄 분석: >99% ee, 체류 시간: 50% MeOH로 용리하는 룩스 셀룰로스-4 4.6 x 100 mm 3u 컬럼에서 10.712 분, 120 bar, 4 ㎖/분.
실시예 81: 5,8- 다이클로로 -2-[(4- 메톡시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[(R)-메톡시( 옥세탄 -3-일) 메틸 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 82: 5,8- 다이클로로 -2-[(4- 메톡시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[(S)-메톡시( 옥세탄 -3-일) 메틸 ]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00053
다이클로로메탄(110 ㎖) 중 옥세탄-3-일메탄올(2.20 g, 24.97 mmol)의 교반된 실온 용액에 고체 피리디늄 다이클로메이트(5.87 g, 15.6 mmol)를 5 분량으로 첨가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 짙은 갈색 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과 케익을 다이클로로메탄(8 x 120 ㎖)으로 헹궜다. 합한 다이클로로메탄 여액을 감압 하에 실온에서(27 내지 30℃) 부분적으로 농축하여 NMR에 의해 다이클로로메탄 중 18.7 중량% 용액인 무색 용액으로서 옥세탄-3-카브알데하이드(81a, 3 g, 약 26% 수율)를 수득하였다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.95(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.87(m, 4H), 3.81(m, 1H).
무수 THF(7 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd SS, 500 mg, 0.932 mmol)의 용액을 -65℃로 냉각한 후, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M 용액, 2.15 ㎖, 2.80 mmol)를 3 분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 -65℃에서 10 분 동안 교반한 후, -10℃로 30 분 동안 가온하였다. 이에 옥세탄-3-카브알데하이드(81a, 약 2.2 g, 약 4.8 mmol, 다이클로로메탄 중 약 18.7 중량% 용액)를 2 분간에 걸쳐서 적가하여 연황색으로 색을 변화시켰다. -5℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 빙초산(0.5 ㎖)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3/포화 수성 NaCl(1/1 v/v, 3 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81b, 300 mg, 59% 수율, 라세미체)을 수득하였다. MS: 543 [M+H]+.
요오도메탄(133 mg, 0.938 mmol)을 무수 THF(5 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81b, 300 mg, 0.552 mmol)의 냉각된(-5℃) 현탁액에 적가하였다. 칼륨 t-부톡사이드(THF 중 1.0 M 용액, 0.938 ㎖, 0.938 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl(15 ㎖)과 MTBE(3 x 15 ㎖) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(30 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1로 용리)로 정제하여 황색 검으로서 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(메톡시(옥세탄-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81c, 280 mg, 91% 수율)을 수득하였다. MS: 557 [M+H]+.
에틸 아세테이트(4 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(메톡시(옥세탄-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81c, 100 mg, 0.179 mmol) 및 PtO2(21 mg, 0.092 mmol)의 실온 혼합물을 수소 풍선 하에 3 일 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 플라스크 및 필터 패드를 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 헹궜다. 합한 여액을 농축하고 제조용 박층 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 10:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[메톡시(옥세탄-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81d, 45 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
라세믹 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[메톡시(옥세탄-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(81d, 총 140 mg)의 다중 배치를 키랄 분리를 위해 제조용 SFC[컬럼: (R,R) Whelk O1 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 이동상: 염기-EtOH; 파장: 220 nm; 후처리: 동결건조]로 합하여 황색 고체로서 실시예 81(50.34 mg, 36% 수율)을 수득하고, 제조용 TLC(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 10:1로 용리)로 추가 정제 후 갈색 고체로서 실시 예 82(22.83 g, 16% 수율)를 수득하였다. 실시예 82의 소분자 X-선 결정 구조는 절대 (S) 입체화학을 가지는 것으로 보이므로, 절대 (R) 입체화학은 이의 거울상이성질체인 실시예 81에 기인한다.
실시예 81: 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[(R)-메톡시(옥세탄-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.34(brs, 1H), 7.49(s, 1H), 5.93(s, 1H), 5.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.78-4.61(m, 6H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.48(m, 2H), 3.38-3.37(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.94(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.35(s, 3H). MS: 489 [M+Na]+. 키랄 분석: 100% ee; 체류 시간 9.85 분; 컬럼: (R,R) Whelk O1, 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 파장 220 nm.
실시예 82: 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[(S)-메톡시(옥세탄-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.38(brs, 1H), 7.49(s, 1H), 5.92(s, 1H), 5.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.78-4.64(m, 6H), 3.87(s, 3H), 3.50-3.47(m, 2H), 3.38-3.37(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.93(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.35(s, 3H). MS: 467 [M+H]+. 키랄 분석: 98% ee; 체류 시간 8.65 분; 컬럼: (R,R) Whelk O1, 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 파장 220 nm.
실시예 83: 8- 클로로 -2-[(4- 메톡시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-{( R )-메톡시[(3 R )- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메틸 }-5- 메틸 -3,4- 다이하이 드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 84: 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{( R* )-메톡시[(3 S *)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메틸 }-5- 메틸 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 85: 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{( S *)-메톡시[(3 R* )-테트라하이드로푸란-3-일]메틸}-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 86: 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-{( S )-메톡시[(3 S )- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메틸 }-5- 메틸 -3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00054
수성 테트라하이드로푸란-3-카복스알데하이드 용액(물 중 50 중량%, 약 4.0 ㎖, 4.0 g)을 다이클로로메탄(2 x 2.5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉각하고(15℃), 인 펜톡사이드를 서서히 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 여과하여 고체를 제거하고, 황색 여액(NMR에 의해 다이클로로메탄 중 약 16 중량% 테트라하이드로푸란-3-카복스알데하이드)을 후술된 바와 같이 즉시 사용하였다.
이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M 용액, 3.73 ㎖, 4.85 mmol)를 무수 THF(10 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-요오도-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cp d UU, 910 mg, 1.617 mmol)의 냉각된(-70℃) 용액에 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 제조된 테트라하이드로푸란-3-카복스알데하이드 용액(다이클로로메탄 중 약 16 중량%, 3.98 g), 테트라하이드로푸란-3-카복스알데하이드(약 636 mg, 약 16.35 mmol)을 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. -70℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 빙초산(0.5 ㎖)으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(80 ㎖)로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3/포화 수성 NaCl(1/1 v/v, 3 x 35 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-(하이드록시(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(83a, 450 mg, 52% 수율, 4개 부분입체이성질체의 혼합물)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.46(m, 3H), 7.20-7.31(m, 3H), 6.39(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.22-5.31(m, 1H), 4.87(s, 2H), 3.88-4.02(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.65-3.82(m, 3H), 3.16(t, J=5.99 Hz, 2H), 2.71-2.89(m, 1H), 2.55(t, J=6.17 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.66-1.95(m, 3H).
요오도메탄(225 mg, 1.58 mmol)을 THF(15 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-(하이드록시(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(83a, 500 mg, 0.931 mmol)의 냉각된(-5℃) 현탁액에 적가한 후 THF(1.58 ㎖, 1.58 mmol) 중 1.0 M 칼륨 t-부톡사이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙초산(0.5 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3(3 x 20 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1로 용리)로 정제하여 4개 부분입체이성질체의 혼합물로서 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-(메톡시(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(400 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
입체이성질체를 제조용 키랄 SFC(컬럼: AD, 250 x 30 mm, 5 ㎛, 이동상: 30% IPA + NH3·H2O 60 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조)로 분리하여 백색 고체로서 피크 12(피크 1 및 2의 혼합물)(140 mg) 및 피크 34(피크 3 및 4의 혼합물)(120 mg)를 수득하였다.
피크 12 혼합물(140 mg)을 제조용 SFC(컬럼: AD, 250 x 30 mm, 5 ㎛, 이동상: 25% MeOH + NH3·H2O 60 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조)로 재분리하여 거울상이성질체-풍부한 피크 1(60 mg, 81% 키랄 순도, 후술된 바와 같이 추가 정제됨) 및 순수한 피크 2(1610b, 60 mg, 12% 수율, 96% 키랄 순도, 추가 정제 없이 사용됨)를 수득하였다.
피크 34 혼합물(120 mg)을 제조용 SFC(컬럼: AD, 250 x 30 mm, 5 ㎛, 이동상: 25% MeOH + NH3·H2O 60 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조)로 재분리하여 순수한 피크 3(1613b, 50 mg, 9.8% 수율, 95% 키랄 순도, 추가 정제 없이 사용됨) 및 거울상이성질체-풍부한 피크 4(50 mg, 88% 키랄 순도, 후술된 바와 같이 추가 정제됨)를 수득하였다.
거울상이성질체-풍부한 피크 1 물질(60 mg, 81% 키랄 순도)을 제조용 SFC(컬럼: AD, 250 x 30 mm, 5 ㎛, 이동상: 25% MeOH + NH3·H2O 70 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조)로 추가 정제하여 순수한 피크 1(83b, 45 mg, 8.7% 수율, 98% 키랄 순도)을 수득하였다.
거울상이성질체-풍부한 피크 4 물질(50 mg, 88% 키랄 순도)을 제조용 SFC(컬럼: AD, 250 x 30 mm, 5 ㎛, 이동상: 25% MeOH + NH3·H2O 70 ㎖/분, 파장: 220 nm, 후처리: 동결건조)로 추가 정제하여 순수한 피크 4(1613b, 45 mg, 8.7% 수율, 99% 키랄 순도)를 수득하였다. 각각의 이성질체의 절대 또는 상대 입체화학은 이 단계에서 측정되지 않았다.
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-클로로-7-(메톡시(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 피크 1(83b, 45 mg, 0.082 mmol)의 교반된 용액을 TFA(2 ㎖)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 30℃로 16 시간 동안 가열한 후, 용액을 다이클로로메탄(20 ㎖)으로 희석하고 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 10:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(R)-메톡시[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸}-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실 시예 83, 18.55 mg, 50% 수율, 100% ee)을 수득하였다. 실시예 83의 소분자 X-선 결정 구조는 절대 (R,R) 배열을 가짐을 확인하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.36(brs, 1H), 7.29(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.85-4.75(m, 3H), 3.89-3.83(m, 6H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.58-2.54(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H). MS: 461 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee; 체류 시간 34.91 분; 컬럼: 키랄팩 IC 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.0 ㎖/분; 파장: 220 nm.
동일한 방법에 의해, 피크 2 입체이성질체(1610b, 60.0 mg, 0.109 mmol)는 백색 고체로서 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(R*)-메톡시[(3S*)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸}-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 84, 30 mg, 60% 수율, 97% ee)을 수득하였다. 이러한 이성질체의 절대 입체화학은 측정되지 않았지만, 1H NMR 스펙트럼은 실시예 83의 스펙트럼과 분명한 차이를 보이고, 실시예 84는 R,S 또는 S,R 이성질체임을 제안하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.33(br. s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.84-4.77(m, 3H), 3.89-3.86(m, 4H), 3.73-3.68(m, 2H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.46-3.44(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.75-2.73(m, 2H), 2.64-2.62(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.98-1.95(m, 2H). MS: 461 [M+H]+. 키랄 분석: 97% ee, 체류 시간 39.01 분; 컬럼: 키랄팩 IC 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.0 ㎖/분; 파장: 220 nm.
동일한 방법에 의해, 피크 3 입체이성질체(85b, 50.0 mg, 0.091 mmol)는 백색 고체로서 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(S*)-메톡시[(3R*)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸}-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 85, 16.06 mg, 38% 수율, 100% ee)을 수득하였다. 이러한 이성질체의 절대 입체화학은 측정되지 않았지만, 1H NMR 스펙트럼은 실시예 83의 스펙트럼과 분명한 차이를 보이고, 실시예 84의 스펙트럼과는 동일하고, 실시 예 85는 S,R 또는 R,S 이성질체임을 제안하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.30(br s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.84-4.77(m, 3H), 3.89-3.86(m, 4H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.59-3.58(m, 1H), 3.46-3.44(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.75-2.73(m, 2H), 2.65-2.63(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.98-1.95(m, 2H). MS: 461 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee, 체류 시간 29.05 분; 컬럼: 키랄팩 IC 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상; CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.0 ㎖/분; 파장: 220 nm.
동일한 방법에 의해, 피크 4 입체이성질체(86b, 45.0 mg, 0.082 mmol)는 백색 고체로서 8-클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-{(S)-메톡시[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸}-5-메틸-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 86, 14.79 mg, 39% 수율, 100% ee)을 수득하였다. 상기 화합물이 키랄 컬럼에서 상이한 체류 시간을 갖을지라도, 이러한 화합물의 1H NMR 스펙트럼은 실시예 83의 스펙트럼과는 동일하고, 이는 X-선 결정 구조에 의해 R,R 배열을 가지는 것으로 보인다. 이 결과는 실시예 86이 S,S 입체이성질체임을 제안한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.29(br. s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.84-4.75(m, 3H), 3.89-3.83(m, 6H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H). MS: 461 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee, 체류 시간 32.28 분; 컬럼: 키랄팩 IC 250 x 4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: CO2 중 50% 에탄올(0.05% DEA); 유속: 2.0 ㎖/분; 파장: 220 nm.
방법 J
실시예 87: 5,8- 다이클로로 -2-[(4- 메톡시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)에틸]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 이성질체 A
실시예 88: 5,8- 다이클로로 -2-[(4- 메톡시 -6- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[1-(1- 메틸아제티딘 -3-일)에틸]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 이성질체 B
Figure pct00055
다이클로로메탄(100 ㎖) 중 1-boc-아제티딘-3-카복실산(5.00 g, 24.8 mmol) 및 CDI(4.23 g, 26.1 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.0 g, 29.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 물(3 x 30 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(3 x 30 ㎖) 및 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 t-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(87a, 5.1 g, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.14(br s, 2H), 4.05(t, J=8.6 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.20(s, 3H), 1.43(s, 9H).
메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M 용액, 10.4 ㎖, 31.3 mmol)를 무수 THF(100 ㎖) 중 t-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(87a, 5.1 g, 20.88 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(35 ㎖)으로 급랭한 후, 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 40 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 내지 3:1 석유 에터/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 연황색 오일로서 t-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카복실레이트(87b, 3.20 g, 77% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.05(d, J=7.6 Hz, 4H), 3.41(5중항, J=7.6 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 1.43(s, 9H).
무수 THF(15 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd SS, 1.20 g, 2.238 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각한 후, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M 용액, 5.16 ㎖, 6.71 mmol)를 주사기를 통해 3분간에 걸쳐서 적가하였다. -60℃에서 10 분 동안 계속 교반한 후, 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이에 t-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(87a, 892 mg, 4.48 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙초산(1 ㎖)으로 급랭하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 상을 NaHCO3/염수(v/v = 1/1, 3 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물(2.0 g, 황색 오일)을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 t-부틸 3-(1-(2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트(87c, 450 mg, 31% 수율)를 수득하였다. MS: 656 [M+H]+.
트라이플루오로메탄설폰산(0.54 ㎖, 6.15 mmol)을 무수 다이클로로메탄(10 ㎖) 중 라세믹 t-부틸 3-(1-(2-((2-(벤질옥시)-4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트(87c, 450 mg, 0.685 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 0℃로 재냉각하고, 추가 트라이플루오로메탄설폰산(0.54 ㎖, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 2 내지 5℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 용액의 pH를 약 8로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 다이클로로메탄을 제거하고, 수성 잔사를 THF(20 ㎖)로 희석하였다. 고체 나트륨 바이카보네이트(288 mg, 3.43 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(448 mg, 2.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 내지 5℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 15℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질 생성물(1 g, 황색 고체)을 수득하고, 이를 먼저 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리)로 정제한 후 제조용 SFC(컬럼: AD 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 이동상: 35% 염기-EtOH; 파장: 220 nm; 후처리: 농축)로 재정재하여 황색 고체로서 t-부틸 3-(1-(5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)비닐)아제티딘-1-카복실레이트(87d, 256 mg, 68.1%)를 수득하였다. MS: 548 [M+H]+.
에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중 t-부틸 3-(1-(5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)비닐)아제티딘-1-카복실레이트(87d, 236 mg, 0.43 mmol) 및 백금 옥사이드(80 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 실온에서 수소 풍선 하에 3 시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후, 여액을 농축하고 제조용 TLC(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 15:1)로 정제하여 백색 고체로서 라세믹 t-부틸 3-(1-(5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(87e, 180 mg, 76% 수율)를 수득하였다. MS: 549 [M+H]+.
다이클로로메탄(10 ㎖) 중 라세믹 t-부틸 3-(1-(5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸)아제티딘-1-카복실레이트(87e, 180 mg, 0.327 mmol)의 용액을 HCl(메탄올 중 4.0 M 용액, 5 ㎖, 20 mmol)과 함께 14℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하고, 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해하였다. 농축 NH4OH를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하고, 혼합물을 다시 건조 농축하여 백색 고체로서 조질 라세믹 7-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(87f, 180 mg, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
빙초산(0.1 ㎖)을 메탄올(5 ㎖) 중 조질 라세믹 7-(1-(아제티딘-3-일)에틸)-5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(87f, 180 mg, 0.327 mmol) 및 포름알데하이드(물 중 37 중량%, 79.5 mg, 0.980 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 45 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(41 mg, 0.653 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(2 ㎖)으로 급랭하고 15℃에서 30 분 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 10:1, 50 ㎖)에 용해하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 제조용 HPLC[컬럼: 페노메넥스 게미니 C18 250 x 50 10 ㎛; 이동상: 물 중 4% 내지 34% 아세토니트릴(0.225% 포름산 함유); 파장: 220 nm; 후처리: 동결건조]로 정제하여 백색 고체로서 (±)-5,8-다이클로로-2-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(110 mg, 66%)의 포름에이트 염을 수득하였다. 이 라세믹 염의 거울상이성질체를 제조용 SFC[컬럼: AD(250 mm x 30 mm, 5 ㎛); 이동상: 30% 염기-EtOH; 파장: 220 nm; 후처리: 동결건조]로 분리하고, 각각의 거울상이성질체 개별적으로 제조용 HPLC[컬럼: 페노메넥스 게미니 C18 250 x 50 10 ㎛; 이동상: 물 중 28% MeCN(0.05% 암모니아) 내지 물 중 48% MeCN(0.05% 암모니아); 파장: 220 nm; 후처리: 동결건조]로 재정제하여 백색 고체로서 이성질체 A(실시예 87, 15.67 mg, 16% 수율) 및 이성질체 B(실시예 88, 13.35 mg, 13% 수율)를 수득하였다. 각각의 이성질체에 대한 절대 입체화학은 측정되지 않았다.
실시예 87: 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 A. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.91(m, 3H), 3.77-3.68(m, 2H), 3.41-3.37(m, 3H), 3.16(t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]+. 키랄 분석: 99% ee; 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D.에서 체류 시간 5.511 분, 3 ㎛ 컬럼[이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5.0 분 내에 5% 내지 40%의 B 및 2.5 분 동안 40% 보유, 이어서, 2.5 분 동안 5%의 B; 파장: 220 nm].
실시예 88: 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)에틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 이성질체 B. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.91(m, 3H), 3.77-3.68(m, 2H), 3.41-3.37(m, 3H), 3.12(brs, 1H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]+. 키랄 분석: 100% ee; 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D.에서 체류 시간 5.997 분, 3 ㎛ 컬럼[이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 0.5 분 내에 5% 내지 40%의 B 및 2.5 분 동안 40% 보유, 이어서, 2.5 분 동안 5%의B; 파장: 220 nm].
방법 K
실시예 89: (±)-5,8- 다이클로로 -2-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-7-[1-( 모폴린 -4-일)에틸]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 90: (+)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-[1-(모폴린-4-일)에틸]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
실시예 91: (-)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일) 메틸 ]-7-[1-(모폴린-4-일)에틸]-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-온
Figure pct00056
무수 THF(50 ㎖) 및 1,4-다이옥산(5 ㎖) 중 2-{[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸}-7-브로모-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(Cpd S, 5.00 g, 9.61 mmol)의 냉각된(-40℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체(THF 중 1.3 M 용액, 22.2 ㎖, 28.8 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. -40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 아연 클로라이드(에터 중 1.0 M 용액, 11.5 ㎖, 11.5 mmol)를 첨가하였다. -40℃에서 30 분 동안 계속 교반한 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.11 g, 0.961 mmol) 및 아세틸 클로라이드(1.51 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 18 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하도록 하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl(5 ㎖)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 7-아세틸-2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89a, 4.00 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 7.38 - 7.27(m, 3H), 6.63(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.86(s, 2H), 3.29(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.75(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.34(s, 3H). MS: 483 [M+H]+.
나트륨 보로하이드라이드(47.0 mg, 1.24 mmol)를 메탄올(5 ㎖) 중 7-아세틸-2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89a, 200 mg, 0.414 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-하이드록시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89b, 190 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-하이드록시에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89b, 190 mg, 0.391 mmol) 및 트라이에틸아민(119 mg, 1.17 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 메탄설폰일 클로라이드(67.3 mg, 0.587 mmol)로 처리한 후, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 연속하여 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축 건조하여 백색 고체로서 조질 라세믹 1-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸 메탄설포네이트(89c, 225 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
아세토니트릴(5 ㎖) 중 1-(2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)에틸 메탄설포네이트(89c, 100 mg, 0.177 mmol), 모폴린(46.4 mg, 0.532 mmol) 및 칼륨 카보네이트(73.6 mg, 0.532 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류(85℃)에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 검으로서 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89d, 90 mg, 91% 수율, LCMS에 의해 80% 순도)을 수득하였다. MS: 576 [M+Na]+.
다이클로로메탄(5 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(2 ㎖) 중 라세믹 2-((2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일)메틸)-5,8-다이클로로-7-(1-모폴리노에틸)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(89d, 90 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조한 후, 잔사를 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, 몇 방울의 농축 NH4OH를 첨가하여 pH 8 내지 9로 염기성화하였다. 용액을 농축하고 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (±)-5,8-다이클로로-2-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-7-[1-(모폴린-4-일)에틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 89, 29.49 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 5.94(s, 1H), 4.87 - 4.70(m, 2H), 4.00(q, J=6.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.59(m, 6H), 2.99 - 2.81(m, 2H), 2.53(br. s., 2H), 2.36(m, 5H), 2.29(s, 3H), 1.24(d, J=6.5 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]+.
라세믹 물질(실시예 89)을 키랄 SFC 분리 조건으로 추가 정제하여 실시예 90 및 실시예 91의 화합물을 수득하였다.
본 발명의 추가 화합물은 본원에 예시된 방법을 변형시켜 제조되었다. 제조된 화합물 및 상응하는 특징 데이타를 선택하여 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00060
Figure pct00061
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생물학적 분석 및 데이타
야생형( WT ) 및 돌연변이체 EZH2 Y641N 의 정제
WT 및 돌연변이체 EZH2를 동일한 방법을 사용하여 정제하였다. EZH2, EED, SUZ12 및 RBBP4 단백질에 대한 유전자를 pBacPAK9 벡터(클론테크(Clontech)) 내에 클로닝하였다. RBBP4는 N-말단 끝에서 태깅된 FLAG이다. 이러한 단백질의 배큘로바이러스 발현을 사용하여 SF9 곤충 세포에 공동 감염시켰다. 곤충 세포 펠렛을 25 mM 트리스(pH 8.0), 300 mM NaCl, 0.5 mM TCEP, 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제(로슈), 0.1% NP-40을 함유한 완충액 중에서 용해하였다. 상기 용해물로부터의 상청액을 플래그(FLAG: 등록상표) M2 항체 수지(시그마)로 항온처리하였다. 상기 수지를 크로마토그래피 컬럼에서 세척하고 0.2 mg/ml FLAG 펩티드로 용리하였다. 용리액을 옴니클레이브 뉴클레아제(에피센트레 테크놀로지즈(Epicentre Technologies))와 4℃에서 밤새 항온처리한 후, 농축하고 슈퍼덱스(Superdex) 200(지이 헬스케어(GE Healthcare)) 컬럼 위에 로딩하였다. 슈퍼덱스 200 컬럼을 25 mM 트리스(pH 8.0), 150 mM NaCl, 0.5 mM TCEP로 용리하였다. PRC2 착체를 함유하는 분획을 모았다.
뉴클레오솜 분석 프로토콜: 동일한 프로토콜을 WT 및 돌연변이체 EZH2 Y6412N 분석을 위해 사용하였다.
A. 화합물 제조
1. 고체 물질로부터 100% DMSO 중에 10 mM 스톡 용액을 제조하였다.
2. 10 mM 화합물 스톡을 100% DMSO 중에 2 또는 3배 연속 희석하여 11-점 용량 반응을 위한 화합물을 생성하였다.
B. 시약 제조
1. 100 mM 트리스(pH 8.5), 4 mM DTT 및 0.01% 트윈(Tween)-20을 함유하는 1x 분석 완충액을 제조하였다.
2. 정제된 HeLa 올리고뉴클레오솜 및 재조합 히스톤 H1(뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs))을 1.67x로 분석 완충액 중에 희석하였다.
3. PRC2의 4개 단백질 착체(EZH2, EED, SUZ12, RbAp48)를 3.5x로 분석 완충액 중에 희석하였다.
4. 1.5 μM 최종 농도를 위해 0.94 μCi/웰의 방사성 SAM(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 충분히 비-표지된 SAM(시그마)을 사용하여 분석 완충액 중에 10x 3H SAM 용액을 제조하였다.
5. TCA를 DI 물 중 20%까지 희석하였다.
C. 효소 반응
1. 최종 반응 조건은 WT EZH2를 사용할 경우, 4 nM PRC2 4-단백질 착체이거나, 50 ㎕ 반응 용량 중 Y641N 돌연변이체 EZH2, 1.5 μM SAM, 25 ㎍/mL 올리고뉴클레오솜, 50 nM rH1을 사용할 경우, 6 nM PRC2 4-단백질 착체이다.
2. 희석된 화합물(1 ㎕)을 분석 플레이트(96-웰 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트)에 첨가하거나, 대조군 웰에 DMSO(1 ㎕)를 첨가하였다.
3. 뉴클레오솜(30 ㎕)을 분석 플레이트에 첨가하였다.
4. WT 또는 Y641N 돌연변이체 PRC2 4 단백질 착체(14 ㎕)를 분석 플레이트에 첨가하였다.
5. 3H SAM(5 ㎕)을 반응 시작시 첨가하였다.
6. 60 분 후 20% TCA(100 ㎕)를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
7. 급랭된 반응 생성물(150 ㎕)을 준비된 여과플레이트(밀리포어(Millipore) #MSIPN4B10)로 옮겼다.
8. 여과플레이트에 진공을 적용하여 막을 통해 반응 믹스를 여과하였다.
9. 여과플레이트를 PBS(5 x 200 ㎕)로 세척하고, 블롯을 건조하고 30 분 동안 오븐에서 건조하였다.
10. 마이크로신트-20 섬광 유체(퍼킨 엘머)(50 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 30 분 동안 기다리고, 액체 섬광 카운터에서 카운팅하였다.
11. 일부 화합물을 고 SAM 조건 하에 시험하였다. 이 경우, 반응 생성물이 15 μM SAM을 함유하는 것을 제외하고 상기 기재된 바와 같이 분석하였다. SAM을 첨가하여 총 14.5 uCi/웰의 3.3x 스톡으로서 분석하였다.
D. 데이타 분석
1. 독점 곡선 맞춤 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 IC50 방정식에 데이터를 맞춰 IC50 값을 측정하였다.
2. 고 SAM 조건 하에 시험된 화합물의 경우, 독점 곡선 맞춤 소프트웨어를 사용하여 경쟁 억제를 위한 모델에 대하여 용량 반응 곡선을 맞춰 Ki app 값을 수득하였다.
HeLa 올리고뉴클레오솜의 제조
시약
세포 펠렛: 15 L HeLa S3(아셀젠(Accelgen)) + 6 L HeLa S3(자체 제작)
엠나제(Mnase)(워싱턴 바이오케미칼스(Worthington Biochemicals))
장치
SW-28 회전기
다운스(Dounce) 균일기/B 페스틀(Pestle)
완충액
용리액 A: 20 mM Hepes(pH 7.5), 0.25 M 수크로스, 3 mM MgCl2, 0.5% 모니뎃 P-40, 0.5 mM TCEP, 1개의 로슈 프로테아제 정제
용리액 B: 20 mM Hepes(pH 7.5), 3 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 1개의 로슈 프로테아제 정제
MSB: 20 mM Hepes(pH 7.5), 0.4 M NaCl, 1 mM EDTA, 5% v/v 글리세롤, 0.5 mM TCEP, 0.2 mM PMSF
LSB: 20 mM Hepes(pH 7.5), 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 0.2 mM PMSF
NG: 20 mM Hepes(pH 7.5), 1 mM EDTA, 0.4 m NaCl, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
저장액: 20 mM Hepes(pH 7.5), 1 mM EDTA, 10% 글리세롤, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
프로토콜
A. 핵
1. 펠렛(약 10 L)을 다운스 균일기를 사용하여 용리액(2 x 40 ㎖) 중에 재현탁하였다.
3. 3000 xg로 15초 동안 회전시켰다.
3. 2회 이상 반복하였다.
4. 펠렛을 용리액 B(2 x 40 ㎖) 중에 재현탁하였다.
5. 3000 xg로 15초 동안 회전시켰다.
B. 핵 재현탁
1. 펠렛을 MSB(2 x 40 ㎖) 중에 재현탁하고, 5000 xg로 20초 동안 회전시켰다.
2. 펠렛을 HSB(2 x 15 ㎖) 중에 재현탁하였다.
3. DNA를 전단하기 위해 모으고 40 스트로크로 균일화하였다.
4. 펠렛을 10000 xg로 20초 동안 회전시켰다.
5. 배치 A를 제외하고 LSB 중에서 4℃에서 밤새 투석하고 이를 3 시간 동안 50 nM NaCl에서 LSB를 투석하였다.
C. 엠나제 소화
엠나제 소화(200 ㎕)를 시험하였다.
1. 37℃로 5초 동안 가온하였다.
2. 3 mM CaCl2를 첨가하고, 10U 엠나제를 첨가하였다.
3. 37℃에서 30초 동안 5초 마다 샘플(25 ㎕)을 취하였다.
4. 0.5M EDTA(1 ㎕), H2O(40 ㎕), 10% SDS(15 ㎕), 5 M NaCl(10 ㎕), 및 페놀-클로로포름(100 ㎕)을 각각 첨가한 후 볼텍싱하여 반응을 수행하였다.
5. 5초 동안 13k 회전시켰다.
6. 1% 아가로즈 겔에서 수성 상(5 ㎕)을 실행하였다.
7. 약 2kb 단편을 수득하는 시간을 취하였다.
8. 규모를 키우기 위해 A 및 B에 대하여 15초, C 및 D에 대하여 20초 선택하였다.
9. 0.6 M NaCl을 첨가하였다.
D. 수크로스 구배 1
1. AKTA 정제기를 사용하여 38.5 ㎖ 폴리알로머 관 내에 NG 중 5 내지 35% 구배의 수크로스(6 x 34 ㎖)를 부었다.
2. MN1 소화물의 상부에 약 4.0 ㎖를 도입하였다.
3. 26k에서 16 시간 동안 4℃에서 회전시켰다.
4. 상부로부터 분획(2 ㎖)을 취하였다.
5. 페이지 겔에서 실행하였다.
6. 배치 D가 2 시간 동안 2회 반복됨을 제외하고, 4 L LSB 중에서 분획 7 내지 14를 밤새 4℃에서 투석하였다.
7. 3회 반복하였다.
E. 최종 단계
1. 모두 모드고, 아미콘(Amicon) 내에서 노축하였다(다소 탁함).
2. 10% 글리세롤을 첨가하였다.
3. 5K에서 15초 동안 회전시켰다.
4. 80 ㎖에서 1.8 mg/mL으로 총 144 mg이었다.
생물학적 활성
EZH2 뉴클레오솜 분석에서 선택된 실시예의 생물학적 활성을 하기 표 2에 나타내었다. 데이터는 나타낸 바와 같이 WT 및 돌연변이체 Y641N EZH2 IC50 값(㎛) 또는 Ki app(㎛)로 제시하였다.
[표 2]
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다. 상기 발명이 예시 및 실시예의 방식으로 약간 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주에서 벗어나지 않고 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    R1은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(O)R5, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
    R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
    L은 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, C(O)R8, COOR9, NR10R11, OR12, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 각각 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
    R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R5는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
    R8은 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R9는 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R12는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 및 5 내지 12 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12 원 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환되고;
    R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
    X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 Cl, F, Br 또는 CH3인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH3, OCH3 또는 OCHF2이고, Z가 CH3인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알콕시인 화합물 또는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    C1-C4 알콕시가 OCH3인 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합이고, R3이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    3 내지 12 원 헤테로사이클릴이, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  10. 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알콕시이고;
    R2는 H이고;
    L은 결합이고;
    R3은 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴이고;
    R4는 H 또는 Cl이고;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
    R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
    X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3이, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  12. 5,8-다이클로로-2-[(4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)메틸]-7-[(R)-메톡시(옥세탄-3-일)메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 함께 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 H, F 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 H, 할로, 또는 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, OH, F, CN, C1-C4 알콕시, =O, CHO, C(O)R13, SO2R13 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고;
    R13은 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R15는 각각 독립적으로 OH, F, CN 또는 C1-C4 알콕시이고;
    X 및 Z는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 플루오로알콕시이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R3이 함께, 각각이 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환된, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 호모피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 12 원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물 또는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R7이 CHO, C(O)R13 또는 SO2R13이고, R13이 각각 독립적으로 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물 또는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    비정상적인 세포 성장이 암인 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에서
    대상체가 인간인 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체에서 비정상적인 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
















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