KR20170012558A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 Download PDF

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KR20170012558A
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무송 김
수에트 정 용
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 화학식 J의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 호변이성질체 또는 혼합물을 제공한다. 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 활성에 대한 억제제이며, 1종 이상의 PI3K 이소형에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 출원은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 호변이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물, 및 1종 이상의 PI3K 이소형에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 J>
Figure pct00024

여기서 n, m, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 {PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS}
본 출원은 PI3K 이소형의 활성을 선택적으로 억제하는 신규 화합물 및 치유적 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
3'-인산화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어, 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역에 연루된 바 있다 (Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350, 1999). 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제 또는 PI3K)는 이들 인산화 신호전달 산물의 생성을 담당한다. PI3K는 초기에 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 그의 인산화 유도체를 인산화시키는, 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 단백질로서 확인되었다 (Panayotou et al., Trends Cell Biol., 2:358-60, 1992).
3종 부류의 PI 3-키나제 (PI3K)는 기질 특이성을 기준으로 하여 제안된다. 부류 I PI3K는 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (PIP2)를 인산화시켜 각각 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 생산한다. 또한, 부류 II PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 인산화시키고, 부류 III PI3K는 PI를 인산화시킨다.
PI 3-키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 이것이 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 이종이량체였음을 보였다 (Otsu et al., Cell, 65:91-104, 1991; Hiles et al., Cell, 70:419-29, 1992). 그 후에, 4종의 별개의 부류 I PI3K가 확인되고, PI3K α, β, δ, 및 γ 이소형으로서 지정되었다. 각각의 이소형은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어진다. PI3K α, β, 및 δ의 촉매 서브유닛 (즉, 각각 p110α, p110β, 및 p110δ)은, 개별적으로, 동일한 조절 서브 유닛 p85와 상호작용하지만, PI3K γ의 촉매 서브유닛 (p110γ)은 별개의 조절 서브유닛 p101과 상호작용한다.
연구는 또한 각각의 PI3K 이소형이 별개의 발현 패턴을 갖는 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, PI3Kα를 코딩하는 PIK3CA는 빈번하게 인간 암에서 돌연변이된다 (Engelman, Nat. Rev. Cancer, 9: 550-562, 2009). 또한, PI3Kδ는 일반적으로 조혈 세포에서 발현된다. 더욱이, PI3K 이소형은 암, 염증성 또는 자가면역 질환에서 증식 또는 생존 신호전달과 연관된 것으로 제시된다. 각각의 PI3K 이소형이 상이한 생물학적 기능을 갖기 때문에, PI3K 이소형은 암 또는 장애를 치료하기 위한 잠재적 표적이다 (미국 특허 번호 6,800,620; 8,435,988; 8,673,906; 미국 특허 출원 공개 번호 US2013/0274253).
따라서, PI3K에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 PI3K 이소형을 억제하는 치료제를 개발하는 것에 대한 필요가 존재한다.
본 출원은 PI3K 이소형의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 제약 조성물을 포함한 조성물, 상기 화합물을 포함하는 키트 및 상기 화합물을 사용 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 출원은 또한 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 출원은 추가로 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 출원은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
본 출원은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 C3-8 아릴, 임의로 치환된 C3-8 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 기 및 적어도 2개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 4- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 출원은 또한
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리 및 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, -NH2, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나, 또는 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물을 제공한다.
한 측면에서, 각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 일부 측면에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 특정 측면에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 다른 측면에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 일부 다른 측면에서, R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 피롤리디닐을 형성하는 것인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 추가의 측면에서, R4는 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 것인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물. 일부 추가의 측면에서, R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 피리미디닐인 화학식 I의 구조를 갖는 본 출원의 화합물.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 표 1로부터 선택된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 다른 추가의 실시양태에서, 화합물은 회전장애이성질체이다.
본 출원은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 담체, 아주반트, 및 부형제로부터 선택될 수 있다.
질환, 장애, 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 투여함으로써, 상기 인간에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 추가로 제공된다. 본 출원은 또한 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 PI3K에 연관되거나 그에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태는 염증성 장애이다. 다른 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태는 암이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 활성을 억제하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 또는 파괴성 면역 반응을 억제하는 방법이 추가로 제공된다.
암 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 추가로 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에서 그를 치료하는데 있어서 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 PI3K 활성과 연관되거나 그에 의해 매개될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 이러한 설명은 본 출원의 범주에 대해 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 대신에 예시적 실시양태로서 제공된다.
본원에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 상술될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떤 방향성도 화학적 기가 기재되거나 명명된 순서에 의해 나타내어지거나 암시되지 않는다.
접두어 "Cu-v"는 하기 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지정된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지정된 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명된 경우에, 그 개수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 그러한 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"아실"은 기 -C(=O)R에서 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(=O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(=O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다에서 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그의 각각이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다.
"아미노"는 기 -NRyRz에서 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그의 각각이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭) 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 아릴은, 그러나, 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉 적어도 1개의 알케닐을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기에서 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 이는, 반드시는 아니지만, 동일한 수소일 수 있다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"헤테로알킬"은 알킬 기에서 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것을 지칭한다. 예로서, 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3에서 R이 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 것을 포함한다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉 적어도 1개의 알케닐을 갖는 헤테로시클로알킬 기)를 포함한다. 헤테로시클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합, 가교된 것 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클로알킬), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클로알킬), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 헤테로시클로알킬), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 헤테로시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 헤테로시클로알킬)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R에서 R이 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 것을 지칭한다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.
통상적으로 사용되는 특정의 대안적인 화학적 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로서 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 언급된 경우에, 마지막에 언급된 기는 상기 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는, 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기가 존재할 수 있다. 무한히 부가된 추가의 치환기로 치환기를 정의함으로써 도달된 중합체 또는 유사 비규정 구조 (예를 들어 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴, 이는 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환되며, 이는 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환됨)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 치환된 아릴 기를 2개의 다른 치환된 아릴 기로 연속 치환시키는 것은 치환된 아릴 (치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 조정하는데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 여기서 기는 임의로 치환된 것으로서 기재되며, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 히드록실을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 및 시아노를 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 기 -SO2R에서 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴의 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 치환됨)로 추가로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 비치환됨)로 추가로 치환될 수 있다.
PI3K 억제제 화합물
본 출원은 PI3K 이소형의 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 한 측면에서, PI3K 억제제는 화학식 J의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
<화학식 J>
Figure pct00002
여기서
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
W는 CH 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
R4는 할로, 시아노, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 출원은 또한 PI3K 이소형의 억제제로서 기능하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서
n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 C3-8 아릴, 임의로 치환된 C3-8 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 기 및 적어도 2개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 4- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리 및 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, -NH2, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나, 또는 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
일부 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리 및 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 12-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 모노시클릭 헤테로아릴은 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환되고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
일부 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
m은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리, 적어도 2개의 질소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
일부 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
m은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 피리미디닐이고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
일부 추가의 실시양태에서, 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리 및 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 12-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 모노시클릭 헤테로아릴은 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환되고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸이고;
R4는 적어도 1개의 방향족 고리, 적어도 2개의 질소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 비시클릭 헤테로아릴은 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 피리미디닐이고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R4는 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 피리미디닐이며, 이들 각각은 독립적으로 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필 및 -NH2로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
또한, 화학식 J 또는 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 가질 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
여기서
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00005
로부터 선택되고,
여기서 R4는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
R3 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R5는 수소인
화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
화학식 J 또는 I의 화합물은 또한 화학식 Ib의 구조를 가질 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00008
여기서
R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R4a는 독립적으로 할로, 시아노, -NH2, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은
R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R4a는 독립적으로 할로, 시아노, -NH2, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택된 것인
화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
각각의 R1a, R1b, R1c, R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고;
p는 1 또는 2이고;
각각의 R4a는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 선택된 것인
화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
각각의 R1a, R1b, R1c, R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고;
p는 1 또는 2이고;
각각의 R4a는 독립적으로 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 선택된 것인
화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물이다.
한 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, R1 모이어티는 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 위치에 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. R1 치환기 또는 모이어티 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. 2개의 R1 모이어티는 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 2개의 위치에 위치할 수 있다. 예로서, 제1 R1은 제2 R1에 대해 오르토, 메타, 또는 파라에 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 모든 R1 치환기 또는 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R1은 제3 R1과 동일하거나 상이할 수 있다. 3개의 R1 모이어티는 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 3개의 위치에 위치할 수 있다. 예를 들어, 제1 R1은 제2 R1에 대해 오르토에 있을 수 있고, 제1 R1은 제3 R1에 대해 파라에 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이다. 모든 R1 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 3개의 R1은 제4 R1과 동일하거나 상이할 수 있고, 2개의 R1은 제3 및 제4 R1과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 히드록시, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C4-8 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬술포닐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알킬술포닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 또는 프로필술포닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3), 메톡시, 메틸술포닐 (-SO2CH3), 시클로프로필메틸, 또는 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸술포닐, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 다른 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. m이 1인 경우에, R2 치환기 또는 모이어티는 피라진 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다. m이 2인 경우에, R2 치환기 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 임의로 치환된 C1-6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 플루오로메틸 (예를 들어, -CH2F), 디플루오로메틸 (예를 들어, -CHF2), 트리플루오로메틸 (예를 들어, -CF3), 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, -CHF2, 또는 -CF3이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C6-10 아릴이고, 여기서 C1-4 알킬은 C1-4 알콕시, C6-10 아릴, 또는 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시는 C6-10 아릴로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R3은 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C6-10 아릴이고, 여기서 C1-4 알킬은 C1-4 알콕시, C6-10 아릴, 또는 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시는 페닐, 시클로프로필, 또는 시클로부틸로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필메틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 여기서 메톡시 및 에톡시는 페닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 시클로프로필메틸, 또는 시클로프로필이다.
추가의 실시양태에서, R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정의 다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
추가 실시양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자 (예를 들어, 각각 탄소 및 질소)와 함께 임의로 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 4- 내지 7-원 고리이다. 일부 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 고리이다. 특정의 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 아제파닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐이다. 일부 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐이다. 하나의 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 할로로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬이다. 다른 추가의 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도로 치환된 피롤리디닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 수소, C3-6 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C1-4 알킬이며, 이는 히드록실, C6-10 아릴C1 -4 알콕시, 또는 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -C2H4OH, -C3H6OH, 벤질옥시메틸 (즉
Figure pct00009
), 또는 페닐 (즉
Figure pct00010
)이다.
추가 실시양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자 (예를 들어, 각각 탄소 및 질소)와 함께 임의로 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 (즉 3 내지 8 고리원을 가지며, 적어도 1개의 고리원은 헤테로원자인 헤테로시클로알킬)이다. 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 (즉 4 내지 7개의 고리원을 가지며, 적어도 1개의 고리원은 헤테로원자인 헤테로시클로알킬)이다. 한 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 5-원 헤테로시클로알킬이다. 특정의 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 C3-8 헤테로시클로알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 피롤리디닐이다. 하나의 다른 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 할로의 1 또는 2개의 구성원으로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬이다. 다른 추가의 실시양태에서, R3-R5 헤테로시클릭 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도의 1개의 구성원으로 치환된 피롤리디닐이다.
한 실시양태에서, R4는 적어도 2개의 질소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 R4 헤테로아릴은 할로, 시아노, -NH2, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4 헤테로아릴은 6- 내지 12-원 헤테로아릴 (즉 6 내지 12개의 고리원을 갖는 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R4 헤테로아릴은 6- 내지 10-원 헤테로아릴 (즉 6 내지 10개의 고리원을 갖는 헤테로아릴)이다. R4 헤테로아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 헤테로아릴은 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4 헤테로아릴은 적어도 1개의 방향족 고리, 적어도 2개의 질소 원자, 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정의 다른 실시양태에서, R4 헤테로아릴은 퓨리닐, 피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 또는 이미다조트리아지닐로부터 선택된다.
임의의 상기 화학식에서, R4는 할로, 시아노, -NH2, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R4 헤테로아릴은
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, R4는 퓨리닐, 피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 및 이미다조트리아지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R4는 퓨리닐, 피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 및 이미다조트리아지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 플루오로메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, R4는 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 및 이미다조트리아지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R4는 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 및 이미다조트리아지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 및 -NH2의 1개의 구성원으로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R4는 티아졸로피리미디닐, 피리도피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 푸로피리미디닐, 및 이미다조트리아지닐로부터 선택되며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 다른 실시양태에서, R4는 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 각각의 피리미디닐 또는 피라지닐은 적어도 1개의 -NH2로 치환된다. 특정의 다른 실시양태에서, R4는 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4는 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 적어도 2 또는 3개의 구성원으로 치환되며, 각각의 구성원은 독립적으로 -NH2, 플루오로메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 및 트리플루오로프로필로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00012
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. p는 1인 실시양태에서, R4a 모이어티는 피리미디닐 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다. p는 2인 경우에, R4a 치환기 또는 모이어티 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. p는 2인 실시양태에서, R4a 치환기 또는 모이어티 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있고; 각각의 2개의 R4a 모이어티는 피리미디닐 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다. p는 3인 실시양태에서, 모든 R4a 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R4a는 제3 R4a와 동일하거나 상이할 수 있다.
본 출원에서, 각각의 R4a는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 -NH2로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, 및 -NH2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 선택된 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 및 -NH2이다. p 및 R4a의 각각의 및 모든 변형은 상기 기재된 바와 같은 n, m, R1, R2, R3, 및 R5의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
본 출원에서, R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 동일하거나 상이할 수 있다. 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택된다. 또한, R2a 및 R2b는 동일하거나 상이할 수 있다. 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1a는 클로로이고, R1b R1c, R1d, R2a, 및 R2b는 수소이다. 하나의 다른 실시양태에서, R1a 및 R1d는 클로로이고, R1b, R1c, R1d, R2a, 및 R2b는 수소이다. 일부 다른 실시양태에서, R1b는 클로로이고, R1d는 플루오로이고, R1b, R1c, R2a, 및 R2b는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R2a 및 R2b는 수소이다. 일부 추가의 실시양태에서, 각각의 R1a, R1b, R1c, 및 R1d는 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, W는 CH 또는 N이다. 특정의 다른 실시양태에서, W는 CH이다. 다른 실시양태에서, W는 N이다. W의 각각의 및 모든 변형은 상기 기재된 바와 같은 n, m, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
본 출원의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있다. 키랄 중심을 보유하는 화합물은 동일한 분자식 및 상이한 입체이성질체 명칭을 갖는 동일한 화학 명칭을 갖는다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 보유하는 하기 3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온은 (S) 및 (R) 거울상이성질체, (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 및 ((R)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온으로 분해될 수 있다.
Figure pct00013
본 출원의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거된다. 추가의 대표적인 화합물은 하기 표 1a에 열거된다. 화합물은, 예를 들어, 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0, 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한 화학 기술분야에 통상적으로 인지되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 예를 들어, 표 1 내의 화합물 2는 각각 IUPAC 또는 켐바이오드로우 울트라 12.0을 사용하여, 2,4-디아미노-6-[[(1S)-1-[3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-퀴나졸린-2-일]에틸]아미노]피리미딘-5-카르보니트릴 또는 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴로서 명명될 수 있다.
<표 1> 대표적인 화합물
Figure pct00014
Figure pct00015
<표 1a> 대표적인 화합물
Figure pct00016
본 출원은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 회전장애이성질체, 다형체, 전구약물 또는 그의 혼합물을 제공한다. 또한, 본 출원은, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수인 화합물을 제공한다. 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소인 것으로 공지되어 있다. 포유동물에 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 바 있는 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
용어 "본 출원의 화합물", "본원에 기재된 화합물", "본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물", 또는 그의 변형은 임의의 화학식 J, I, Ia, 및 Ib의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1-21이다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은 기저 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 화합물의 염을 지칭한다. 산 부가염 및 염기 부가염이 존재한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염 (각각 산 부가염 또는 염기 부가염)을 형성하기 위한 기저 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, 기저 화합물 (개시내용 상)로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 공급원에 개시되어 있다. 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 이성질체는 이중 결합 이성질체, 라세미체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체를 포함한다. 단일 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 이성질체의 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 이성질체 (예를 들어 라세미체)의 혼합물의 분해는, 예를 들어, 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. "이중 결합 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)를 지칭한다.
"회전장애이성질체"는 형태 이성질체를 지칭하며, 이는 분자의 다른 부분들과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내의 단일 결합 주위에서의 회전이 방지되거나 크게 저해되고 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭이며, 즉, 치환기가 입체중심을 필요로 하지 않는 경우에 발생한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고, 입체형태 사이의 상호전환이 충분히 느릴 경우에, 이성질체 종들의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 회전장애이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 기재는 개별 회전장애이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된 바와 같이, 회전장애이성질체는 상이한 회전장애이성질체 명칭을 갖는 동일한 화학 명칭에 의해 나타내어질 수 있다.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체 형태"는 1종 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 화합물은 이것이 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환이 있는 이중 결합을 보유하는 경우에 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 기재는 개별 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 결정하고 입체이성질체를 분리하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 양성자의 위치에서 상이한 화합물의 대안적 형태, 예컨대 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체 또는 헤테로아릴 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸을 지칭한다.
"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 임의의 화학식의 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체로서 제약 분야에서 정의된다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (S)-거울상이성질체이다. 상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (R)-거울상이성질체이다. 상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 회전장애이성질체이다.
본 출원은 또한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 혼합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화합물의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 과잉의 화합물의 (S)-거울상이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물의 (S)-거울상이성질체를 함유하고, 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 약 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, 또는 0.01%, 또는 그 미만의 (R)-거울상이성질체를 갖는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체를 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 적어도 또는 약 9:1, 적어도 또는 약 19:1, 적어도 또는 약 40:1, 적어도 또는 약 80:1, 적어도 또는 약 160:1, 또는 적어도 또는 약 320:1의 몰비로 우세하게 함유한다.
본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 화합물을 함유할 수 있다. 예로서, 95% (S)-이성질체 및 5% (R)-이성질체를 갖는 화합물은 90%의 e.e.를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 또는 약 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 e.e.를 갖는다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 회전장애이성질체이다. 또 다른 실시양태는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 회전장애이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예로서, 95%의 1종의 회전장애이성질체 및 5%의 다른 회전장애이성질체를 갖는 화합물. 일부 실시양태에서, 각각 약 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10%의 1종의 회전장애이성질체 및 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90%의 다른 회전장애이성질체를 갖는 화합물.
본 출원은 또한 본원에 기재된 화합물의 유리 염기 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 거울상이성질체, (R) 또는 (S)가 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 회전장애이성질체가 본원에 제공된다.
본 출원은 추가로 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 라세미 혼합물을 포함할 수 있으며, 혼합물은 거울상이성질체 과잉률의 1종의 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 함유한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게 본원에 명백히 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 다형체, 예컨대 결정질 및 무정형 형태가 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물 및 또 다른 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는 화합물 및 상기 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용 (또한 이온 결합으로 불림)을 통해 착물화가 발생할 수 있다.
화합물의 치료 용도
본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 출원은 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 또한, 1종 이상의 PI3K 이소형을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 사용하여 PI3Kδ 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 사용하여 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 본 출원은 추가로 이러한 방법에 사용하기 위한 방법을 제공한다. PI3K 이소형은 선택적으로 또는 특이적으로 억제될 수 있다. 추가적으로, 화합물은 치유적으로 또는 예방적으로 PI3K, 예컨대 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 출원에 따른 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 형태로 존재할 수 있다. 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 출원은, 요법, 예를 들어 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 조합 제제로서 포함하는 제품을 제공한다.
또한, 치료제는 브루톤 티로신 키나제, 비장 티로신 키나제, 아폽토시스 신호-조절 키나제, 야누스 키나제, 리실 옥시다제, 리실 옥시다제-유사 단백질, 매트릭스 메탈로펩티다제, 브로모도메인-함유 단백질, 아데노신 A2B 수용체, 이소시트레이트 데히드로게나제, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체, 세린/트레오닌-단백질 키나제, IKK, MEK, EGFR, 히스톤 데아세틸라제, 단백질 키나제 C 또는 그의 임의의 조합의 활성을 억제 또는 조정하는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K (예컨대 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 범-PI3K) 억제제, JAK (야누스 키나제, 예컨대 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3) 억제제, SYK (비장 티로신 키나제) 억제제, BTK (브루톤의 티로신 키나제) 억제제, A2B (아데노신 A2B 수용체) 억제제, ACK (활성화된 CDC 키나제, 예컨대 ACK1) 억제제, ASK (아폽토시스 신호-조절 키나제, 예컨대 ASK1) 억제제, 아우로아 키나제, BRD (브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BRD4) 억제제, Bcl (B-세포 CLL/림프종, 예컨대 Bcl-1 및/또는 Bcl-2) 억제제, CAK (CDK-활성화 키나제) 억제제, CaMK (칼모듈린-의존성 단백질 키나제) 억제제, CDK (시클린-의존성 키나제, 예컨대 CDK1, 2, 3, 4, 및/또는 6) 억제제, CK (카세인 키나제, 예컨대 CK1 및/또는 CK2) 억제제, DDR (디스코이딘 도메인 수용체, 예컨대 DDR1 및/또는 DDR2) 억제제, EGFR 억제제, FXR (파르네소이드 x 수용체) 억제제, FAK (국소 부착 키나제) 억제제, GSK (글리코겐 신타제 키나제) 억제제, HDAC (히스톤 데아세틸라제) 억제제, IDO (인돌아민 2,3-디옥시게나제) 억제제, IDH (이소시트레이트 데히드로게나제, 예컨대 IDH1) 억제제, IKK (l-카파-B 키나제) 억제제, KDM5 (리신 데메틸라제) 억제제, LCK (림프구-특이적 단백질 티로신 키나제) 억제제, LOX (리실 옥시다제) 억제제, LOXL (리실 옥시다제 유사 단백질, 예컨대 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5) 억제제, MTH (mut T 동족체) 억제제, MEK (미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2 및/또는 MMP9) 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 억제제, PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 단백질 1) 억제제, PD-L1 (프로그램화된 사멸-리간드 1) 억제제, PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 억제제, 포스포릴라제 키나제 (PK) 억제제, PLK (폴로-유사 키나제, 예컨대 PLK1, 2, 3) 억제제, 단백질 키나제 (PK, 예컨대 단백질 키나제 A, B, C) 억제제, STK (세린/트레오닌 키나제) 억제제, STAT (신호 전달 및 전사) 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, TBK (탱크-결합 키나제) 억제제, TLR (톨-유사 수용체 조정제, 예컨대 TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12, 및/또는 TLR-13) 억제제, TK (티로신 키나제) 억제제, TPL2 (세린/트레오닌 키나제) 억제제, NEK9 억제제, Abl 억제제, p38 키나제 억제제, PYK 억제제, c-Kit 억제제, NPM-ALK 억제제, Flt-3 억제제, c-Met 억제제, KDR 억제제, TIE-2 억제제, VEGFR 억제제, SRC 억제제, HCK 억제제, LYN 억제제, FYN 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항-신생물제, 항암제, 항-증식 작용제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 켐드로우(ChemDraw)에 의해 명명된 바와 같이 N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드 (또한 CYT0387 또는 모멜로티닙으로서 지칭될 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,486,941에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, SyK 억제제는 켐드로우에 의해 명명된 바와 같이 6-(1H-인다졸-6-일)-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-8-아민) (또한 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민으로서 지칭될 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다른 실시양태에서, BTK 억제제는 켐드로우에 의해 명명된 바와 같이 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온 (또한 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온일 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,557,803에서의 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학요법제는 그의 작용 메카니즘에 의해, 예를 들어, 하기 군으로 카테고리화될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈); 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제, 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드); DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사시키고, 자체 아스파라긴 합성 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/ 항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 및 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐; 항이동제; 항분비제 (브수준딘); 면역억제 타크롤리무스 시롤리무스 아자티오프린, 미코페놀레이트; 화합물 (TNP-470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소 또는 디프테리아 독소 및 카스파제 활성화제; 및 염색질.
본원에 사용된 용어 "화학요법제" 또는 "화학요법작용제" (또는 화학요법제를 사용한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것을 의미한다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에밀레루민 및 메밀라멜라민 예컨대 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메밀롤로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (예컨대 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (예컨대 그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (예컨대 합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (예컨대 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(r); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에밀라민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)(r) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)(r)); 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)(r)); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)(r)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 폴피리 (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸) 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 1종 이상의 화학요법제가 본 출원에 사용되거나 포함된다.
"화학요법제"의 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (예컨대 놀바덱스(Nolvadex)™), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)(r)); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제의 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)(r)), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(Rivisor)(r)), 레트로졸 (페마라(Femara)(r)), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)(r).); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.
항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)(r), 엔도스타틴(ENDOSTATIN)(r), 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (대게 쉘로부터 제조됨), 황산화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 대사의 조정제, 예컨대 예를 들어, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, .알파.-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드; 혈관신생억제 스테로이드, 카르그복신아미놀미다졸; 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB94를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자에 대한 모노클로날 항체: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2를 포함한다. 문헌 [Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364]을 참조한다.
항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침착과 연관된 질환 및 상태의 치료에서의 그의 용도와 관련한 미국 특허 번호 4,965,288 (팔프레이만(Palfreyman) 등에게 1990년 10월 23일자로 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 다양한 병리학적 섬유화 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물과 관련한 미국 특허 번호 4,997,854 (카간(Kagan) 등에게 1991년 3월 5일자로 허여됨, 영문명칭 "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate") (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 억제제는 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물과 관련한 미국 특허 번호 4,943,593 (팔프레이만 등에게 1990년 7월 24일자로 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 뿐만 아니라, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,021,456; 미국 특허 번호 5,5059,714; 미국 특허 번호 5,120,764; 미국 특허 번호 5,182,297; 미국 특허 번호 5,252,608 (2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관련함); 및 미국 특허 출원 번호 2004/0248871 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민, 보다 특히 카르보닐과의 결합 후에 생성되며, 생성물은 공명에 의해 안정화되는 것인 것들, 예컨대 하기 1급 아민: 에밀렌마민, 히드라진, 페닐히드라진 및 그의 유도체, 세미카르바지드 및 우레아 유도체, 아미노니트릴, 예컨대 베타-아미노프로피오니트릴 (BAPN) 또는 2-니트로에밀아민, 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, p-할로벤질아민, 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다. 또한, 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 간접 억제제 예컨대 리실 옥시다제에 의해 리실 및 히드록실리릴 잔기의 산화성 탈아미노화로부터 유래되는 알데히드 유도체를 차단하는 화합물, 예컨대 티올아민, 특히 D-페니실라민, 또는 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산, 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.
면역요법제는 환자를 치료하는데 적합한 치료 항체; 예컨대 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 오비누투주맙, CC49 및 3F8을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 치료 항체는 추가로 표지되거나 또는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합될 수 있다.
본 출원은 또한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합을 진행 중인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 1종 이상의 항암제 또는 억제제는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합의 투여 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료는 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Lymphoma incidence patterns in the United States is profiled in Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 재검토된다.
면역요법제의 예는 리툭시맙 (예컨대 리툭산), 알렘투주맙 (예컨대 캄파트, 맙캄파트), 항-CD19 항체, 항-CD20 항체, 항-MN-14 항체, 항-TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 항-CD74 항체, 아폴리주맙, 베바시주맙, CHIR-12.12, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 갈릭시맙, ha20, 이브리투모맙 티욱세탄, 루밀릭시맙, 밀라투주맙, 오파투무맙, PRO131921, SGN-40, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 토시투모맙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96 및 벨투주맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 면역요법 작용제는 개별 환자의 종양의 유전자 구성을 기초로 하는 암 백신을 사용하는 것을 포함하며, 예컨대 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다.
화학요법제의 예는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, ABT-199, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄파트-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈 (류스타린), 클로람부실 (류케란), 쿠르쿠민, 시클로스포린, 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT 페이스(PACE), 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 아드리블라스틴), 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈 (플루다라), 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 림포카인-활성화 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센 (게나센스) 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴 (니펜트), 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 빈크리스틴 (온코빈), 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트 (SAHA), 보리노스타트 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), 과다CVAD (과다 분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-ICE (리툭시맙-ICE), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다.
치유적 치료는 줄기 세포 이식 또는 치료와 함께 임의의 상기 언급된 요법으로 보충될 수 있거나, 또는 그와 조합될 수 있다. 변형된 접근법의 한 예는 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar®)), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin®)), 벡사르®와 CHOP를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지원 하의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 PI3Kβ 및/또는 PI3Kδ의 발현 또는 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 갖고 있거나 갖는 것으로 여겨지는 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 환자는 포유동물 또는 인간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간일 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 늦추거나 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체적 완화를 제공하는 것, 또 다른 투약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발달되지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 그에 대한 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 바 있거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. "이를 필요로 하는 인간"은 특정의 치료로부터 이익을 얻을 질환 또는 장애 또는 상태; 예를 들어, 본 출원에 따른 화합물의 PI3K 억제제로 치료될 것을 가질 수 있거나 가질 것으로 의심되는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 화학요법 치료를 포함한 어떠한 치료도 받은 바 없는 인간, (ii) 적어도 1종의 항암 치료에 대해 실질적으로 불응성인 인간, (iii) 화학요법을 사용한 치료 후에 재발을 갖는 인간이거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 실시양태의 일부에서, 대상체는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 대한 용어 "치료 유효량"은 치료 이익 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 PI3Kδ 및 PI3Kβ 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
치료 용도에 더하여, 본원에 기재된 화합물은 특정 PI3K 이소형에 대한 선택성 또는 선택적 억제를 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물은 PI3Kβ에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서 화합물은 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. PI3K 이소형에 대한 선택성은 하기 실시예에 기재된 검정 또는 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 특정 PI3K 이소형을 억제하는데 있어서 화합물의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 조건 (예를 들어 시약 농도 또는 인큐베이션 온도)은 달라질 수 있고, 검정의 결과는 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 예에서, 값은 1 내지 3배의 범위 내에서 달라질 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 감소를 나타낸다. 용어 "PI3K 이소형의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 부재 하에서의 PI3K 이소형의 활성 대비 이러한 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 임의의 PI3K 이소형 (예를 들어, 알파, 베타, 감마, 또는 델타)에서의 활성의 감소를 지칭한다. "PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본원에 기재된 화합물의 부재 하에서의 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ의 활성 대비 이러한 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PI3K 이소형 활성의 억제는 치료 전의 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체와 비교될 수 있다.
어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, PI3K의 활성의 감소는 화합물과 PI3K의 직접 상호작용으로 인한 것일 수 있거나, 또는 본원에 기재된 화합물과, PI3K활성에 영향을 미치는 1종 이상의 다른 인자와의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물의 존재는 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ에 직접적으로 결합함으로써, (직접적으로 또는 간접적으로) 또 다른 인자가 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성을 감소시키도록 유발함으로써, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ의 양을 감소시킴으로써 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ의 활성을 감소시킬 수 있다.
용어 "PI3K 억제제" 또는 그의 변형은 PI3K의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3K 이소형 선택적 억제제" 또는 그의 변형은 1종 이상의 PI3K 이소형의 활성을, 다른 나머지 PI3K 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 예로서, 용어 "PI3Kβ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kβ 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭하고, 용어 "PI3K δ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kδ 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "이중 PI3Kδ/β 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kδ 및 PI3Kβ 이소형 둘 다의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K α 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다.
효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화합물의 상대적인 효능은, 각각의 화합물이 활성을 소정의 정도로 억제하는 농도를 결정한 다음, 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 PI3K 이소형의 억제제로서의 화합물의 효능은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"에 의해 측정될 수 있다. IC50 값의 결정은 하기 실시예에 기재된 기술을 포함한 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 하의 소정 농도 범위의 화합물의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 얻은 효소 활성 값은 사용된 화합물 농도에 대해 플로팅될 수 있다. (임의의 억제제의 부재 하에서의 활성과 비교 시) 50% 효소 활성을 나타내는 억제제의 농도는 IC50 값으로서 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 결정을 통해 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 세팅에서는, 90% 억제 농도, 즉, IC90을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
본 출원에 따르면, PI3Kβ 선택적 억제제는 PI3Kα 또는 PI3Kγ, 또는 PI3Kα 및 PI3Kγ 둘 다와 관련한 50% 억제 농도 (IC50)보다 PI3Kβ와 관련하여 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배 또는 적어도 500배 더 낮은 IC50을 나타내는 화합물이다. 또한, PI3Kδ/β 선택적 억제제는, PI3Kα 또는 PI3Kγ와 관련한 50% 억제 농도 (IC50)보다 PI3Kβ 및 PI3Kδ와 관련하여, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 75배, 적어도 100배, 적어도 200배 및 적어도 500배 더 낮은 IC50을 나타내는 화합물이다. 이중 PI3Kδ/β 선택적 억제제는 PI3Kδ 및 PI3Kβ 둘 다와 동일하거나 유사한 IC50을 가질 수 있거나 PI3Kδ 또는 PI3Kβ와 상이한 IC50을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "효력", "효능" 또는 그의 변형은 100 nM 미만인 IC50 값을 나타내는 화합물을 지칭한다. 2종의 화합물을 비교 시, 보다 낮은 IC50 값을 나타내는 화합물은 보다 강력한 억제제인 것으로서 지칭된다.
본 출원의 화합물은 PI3Kβ에 대한 예상외의 선택성을 나타낸다. 실시예에 제시된 바와 같이, 표 1 내의 특정 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kδ 둘 다에 대해 낮은 IC50 값 (예를 들어 1 내지 100 nM)을 나타낸다. 표 1a 내의 특정 화합물은 또한 PI3K 이소형에 대한 그러한 선택성을 나타내었다. 또한 화학식 I의 특정 화합물은 PI3Kγ보다 PI3Kβ에 대해 적어도 10배 내지 400배 더 낮은 IC50 값을 나타내었으며, 이는 PI3Kγ와 비교하여 PI3Kβ에 대한 보다 큰 선택성을 나타냄을 시사한다 (즉, PI3Kγ/PI3Kβ 비에 제시된 바와 같이 PI3Kβ 이소형의 활성을 PI3Kγ 이소형보다 더 효과적으로 억제함). 더욱이 본원에 기재된 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kδ 둘 다에 대한 선택성을 나타낸다. 미국 가출원 번호 61/745,437에 기재된 화합물 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴은 PI3Kγ에 대한 보다 작은 선택성을 나타내었다 (예를 들어 PI3Kγ/PI3Kβ 비는 1배 미만임). 본 출원의 결과는 본원에 기재된 화합물이 PI3Kδ 및 PI3Kβ의 이중 선택적 억제제이며, PI3Kγ와 비교하여 PI3Kβ에 대한 보다 큰 선택성을 나타냄을 시사한다. 본 출원에 기재된 각각의 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 포함된다.
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 살아있는 개체 내, 동물 또는 인간 내를 의미한다. 이러한 문맥에서, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치유적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 개체로부터 획득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한, 시험관내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 획득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검을 포함한다. 이러한 문맥에서, 화합물은 치유 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 PI3K 선택적 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 임상에서 사용되어 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정할 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나, 또는 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
다른 PI3K 이소형과 비교하여, PI3Kδ는 일반적으로 조혈 세포에서 발현된다. 또한, PI3Kβ는 일반적으로 특정 암 세포에서 잘못 조절된다. 세포의 이상증식은 종종 정상 조직 기능을 방해하며 이는 면역, 염증 및/또는 아폽토시스와 같은 비정상적 세포 반응을 유발할 수 있다. PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ에 대한 선택적 억제제는 암성 및/또는 조혈 세포의 이상 증식을 치료, 억제 또는 예방하고, 증상 및 속발성 상태를 호전시키는데 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 PI3K 이소형 또는 그의 활성과 연관된 다양한 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로서 지칭됨)를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "질환", "장애" "상태"는 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 적응증은, 예를 들어, 암, 예컨대 혈액 악성종양 (예를 들어 백혈병 및 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물) 및 고형 종양, 염증, 섬유증, 알레르기성 상태 (과민성 포함), 심혈관 질환, 신경변성 질환, 신장애, 바이러스 감염, 비만, 및 자가면역 질환을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PI3K 활성에 의해 매개되거나, 그에 의존적이거나 또는 그와 연관된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염증성 장애, 자가면역 질환 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 피부염, 탈모증, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 당뇨병 (제I형 당뇨병 포함), 이식된 기관의 급성 거부, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 신생물 및 고형 종양으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 질환은 고형 종양이다. 예로서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 직장암, 간암, 신장암, 위암, 피부암, 위의 암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암 (예를 들어, 신경모세포종), 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암 또는 연부 조직 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신암, 췌장암, 전립선암 또는 유방암이다.
본 출원은 또한 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성의 억제에 반응하거나 반응하는 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
추가적으로, 본 출원은 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 폴리펩티드를 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 혼합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 출원은, 유효량의 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 혼합물을 사용하여 세포 생존율을 감소시고, 세포 사멸 또는 아폽토시스를 증가시키고, PI3K 신호전달 경로 (AKT, S6RP, ERK 인산화 포함)와의 간섭을 증가시키고/거나 케모카인 생산을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 출원은 추가로 백혈구를 유효량의 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 백혈구 기능의 파괴를 필요로 하는 인간에서 백혈구 기능을 파괴하는 방법을 제공한다.
암 세포를 유효량의 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다.
키트
본 출원의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 추가로 사용에 대한 지침서를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 및 정맥주사용 백일 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여된다.
투여를 위한 한 방식은, 예를 들어, 주사에 의해 비경구 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여에 포함될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화학식의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 주어져 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 다바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 온 디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 임의의 상기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성하기 위해 제약 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 2종의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
투여
임의의 특정한 대상체를 위한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 구체적 용량 수준은 이용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중의 킬로그램당 화학식의 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.01 내지 200 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.01 및 150 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서 0.05 내지 100 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는 매우 서로 전혀 다른 크기의 대상체 사이의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하며, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우에 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에게 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 발생한다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일에 투여되는 해당 화학식의 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 화합물의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 2,000 mg, 약 1,000 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 1 내지 500 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 1 내지 100 mg/일, 약 1 내지 50 mg/일, 약 50 내지 100 mg/일, 약 100 내지 125 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 100 내지 175 mg/일, 약 100 내지 200 mg/일, 약 100 내지 225 mg/일, 약 100 내지 250 mg/일, 약 100 내지 350 mg/일, 약 100 내지 400 mg/일, 약 100 내지 450 mg/일, 또는 약 100 내지 500 mg/일일 수 있다.
경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg/일, 약 1 내지 100 mg/일, 약 1 내지 50 mg/일, 약 50 내지 100 mg/일, 100 내지 200 mg/일, 약 200 내지 300 mg/일, 약 300 내지 400 mg/일, 약 400 내지 500 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 150 내지 200 mg/일, 약 200 내지 250 mg/일, 약 75 내지 150 mg/일, 또는 약 150 내지 300 mg/일일 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 연속될 수 있고; 예를 들어, 통상의 치료는 치료 1 사이클에 대해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 연속될 것이다. 일부 치료에서, 화합물 또는 그의 조성물은 연속적으로, 즉 매일 투여될 수 있다. 치료 사이클은 암 화학요법에서 널리 공지되어 있고, 빈번히 약 1 내지 28일의 휴지기와 교대되며, 사이클 사이는 통상적으로 약 7일 또는 약 14일이다. 다른 실시양태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 초기 1일 용량 약 1 내지 500 mg의 상기 화학식의 화합물을 투여하는 단계, 및 임상 효능이 달성될 때까지 상기 용량을 증분식으로 증가시키는 단계를 포함한다. 약 1, 5, 10, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 1주 2회, 또는 1주 1회 증가될 수 있다.
화합물의 합성
본 출원의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용에 주어진 명백한 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 압력에서 안정하고 단리가능하다.
일반적 합성
본원에 기재된 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 감안하면, 일반적 반응식은 유사한 구조를 갖는 다른 물질로의 출발 물질의 치환에 의해 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있는 것이 명백할 것이다. 하기 합성의 기재는 출발 물질을 어떻게 변경하여 상응하는 생성물을 제공할 것인지의 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 감안하면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에서 기재된 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검토는 각 치환기의 식별을 제공할 것이다. 최종 생성물의 식별은 일반적으로, 본원의 실시예를 감안하여, 검사의 간단한 방법에 의해 필요한 출발 물질의 식별을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
화학식 J의 화합물은 반응식 I에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응식 I에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 R4는 임의로 치환된 피리미딘이다.
<반응식 I>
Figure pct00017
단계 1 - 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 탈수제의 존재 하에 화합물 A, B 및 C를 합함으로써 제조될 수 있다. 화합물 A, B 및 C는 상업적으로 입수가능하거나 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A에 관하여, R1은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 B에 관하여, R3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 C에 관하여, R2는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 A는 용매 예컨대 피리딘 중 커플링제 예컨대 디페닐 포스파이트의 존재 하에 화합물 B와 혼합될 수 있다. 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반한 후, 화합물 C가 첨가된다. 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한다. 화학식 1의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc)가 첨가되고, 이어서 약산, 물 및 염수로 세척될 수 있다. 유기 상이 농축되어 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 잔류물은 수성 후처리 없이 직접 정제될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 정제 없이 후속 단계에 사용될 수 있다.
단계2-화학식 2의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물은 보호기(들)를 화학식 1의 화합물로부터 제거함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 적합한 용매 중에 용해되고, 적합한 산으로 처리된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 또는 다른 적합한 용매를 포함할 수 있다. 적합한 산은, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 삼브로민화붕소 (BBr3)를 포함할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행될 수 있다. 반응이 완결된 후, 용매가 제거되어 화학식 2의 화합물을 제공한다. BBr3을 사용하는 반응의 경우에, 반응은 먼저 MeOH로 처리된 후 수성 후처리되어 화학식 2의 화합물을 제공할 수 있다.
단계 4-화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 5-치환된-2,4,6-트리할로피리미딘을 적합한 용매 예컨대 디옥산 중 수산화암모늄으로 처리함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 할로는 클로로 또는 플루오로이다. 반응은 30 내지 80℃의 승온에서 적합한 시간, 전형적으로 2 내지 8시간 동안, 또는 반응이 완결될 때 수행된다. 완결 시, 물이 첨가되어 용액을 냉각시키고, 침전물은 여과에 의해 수집된다. 니트릴은 표준 조건 하에 카르복스아미드로 전환될 수 있다.
단계 5-화학식 I의 화합물의 제조
화학식 Ia의 화합물은 일반적으로 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 화학식 3의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 디이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 반응은 전형적으로 50℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 수행된다. 대안적으로 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 마이크로웨이브에서 수행될 수 있다. 완료 시에 물이 첨가되어 반응을 켄칭할 수 있고, 침전물이 여과된 다음, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 용해될 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 감압 하에서의 용매의 제거에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 실리카 칼럼 상의 잔류물의 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 R4-X의 적절하게 치환된 헤테로사이클과 커플링시킴으로써 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
합성 후에, 화합물은 유리 염기 또는 염 형태 (이는 염산 염 형태 또는 트리플루오로아세트산 염 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)로 단리되고, NMR에 의해 특징화될 수 있다. 따라서, 생성된 화합물 및 그의 NMR 특징화는 유리 염기 또는 염일 수 있다. 모염 및 상응하는 염의 비는 결정되지 않는다.
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 제조
A. n은 2이고, R1은 클로로 및 플루오로이고, m은 0이고, R5는 H이고, R3은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조
Figure pct00018
피리딘 (4.9 mL, 60.5 mmol) 중 2-아미노-6-클로로-3-플루오로벤조산 (1.43 g, 7.6 mmol) 및 Boc-L-알라닌 (1.7 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 균질해질 때까지 45℃로 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였으며, 이때 디페닐 아인산염 (5.0mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 피라진-2,5-디아민 비스 HCl (1g, 9.1 mmol)로 단일 부분으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고, 10% 수성 염산 용액으로 3회 세척하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산에서 65% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 25 g 실리아셉(SiliaSep) 플래쉬 칼럼을 사용하여 크로마토그래피하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS 435.1 (M+H+).
B. 실시예 1A 및 반응식 I에 기재된 절차를 사용한 하기 화학식 1의 화합물의 제조:
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트; 및
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트.
실시예 2. 화학식 2의 화합물의 제조
A. n은 2이고, R1은 클로로 및 플루오로이고, m은 0이고, R5는 H이고, R3은 메틸인 화학식 2의 화합물의 제조.
Figure pct00019
디클로로메탄 (10 mL) 중 제공된 (S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (0.4g, 0.92 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 금색 무정형 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS 335.1 (M+H+).
B. 실시예 2A 및 반응식 I에 기재된 절차를 사용한 하기 화학식 2의 화합물의 제조:
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-6,8-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온.
실시예 3. 화학식 3의 화합물의 제조
A. R4는 CN이고, X는 Cl인 화학식 3의 화합물 (2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴)의 제조
Figure pct00020
수산화암모늄 (20 mL)을 실온에서 디옥산 (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (5.0 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (100 MHz, DMSO) 164.8, 162.6, 161.9, 115.8, 77.6. ES/MS m/z = 169.9 (M+H)+.
B. 실시예 3A 및 반응식 I에 기재된 절차를 사용한 하기 화학식 3의 화합물의 제조:
5-클로로-6-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
6-클로로-5-(메틸술포닐)피리미딘-2,4-디아민;
6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민; 및
2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복스아미드.
실시예 4. 화학식 I의 화합물의 제조
A. n은 2이고, R1은 클로로 및 플루오로이고, m은 0이고, R5는 H이고, R3은 메틸이며, (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온인 화학식 I의 화합물 (화합물 1)의 제조.
5-클로로-6-플루오로피리미딘-2,4-디아민 (0.11 g, 0.69 mmol) 및 DIEA (0.4 mL, 2.3 mmol)를 IPA 중 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (0.15 g, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 4시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.43 (s, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 477.1 (M+H+).
B. 실시예 4A 및 반응식 I에 기재된 절차를 사용한 하기 화학식 I의 화합물의 제조:
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 2).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.92 (m, 4H), 7.92 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 468.1 (M+H)+;
(S)-4-아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 3).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.4 Hz, 3H). ES/MS 453.1 (M+H)+;
(S)-2-(1-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노)에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 4).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.41 (m, 3H), 7.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 4H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 420.1 (M+H)+;
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-2-(1-(푸로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 5).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.91 - 7.67 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 453.1 (M+H+);
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 6).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1 H), 8.03 (s, 3H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 20.3, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.49 (brs, 1H), 7.02 - 6.71 (brs, 3H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 3H). ES/MS 450.1 (M+H)+;
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 7).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (brs, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (brs, 2H), 7.44 (brs, 2H), 6.84 (brs, 2H), 4.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 459.1 (M+H+);
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 8).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.57 (s, 1H), 0.46 (dp, J = 12.4, 7.3, 6.1 Hz, 2H), 0.16 (dq, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H). ES/MS 485.1 (M+H)+;
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 9).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.96 (brs, 2H), 4.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 0.57 (s, 1H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.17 (m, 1H). ES/MS 476.1 (M+H)+;
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 10).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.97 (m, 5H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.39 (m, 4H), 0.24 - 0.13 (m, 1H). ES/MS 510.1 (M+H+);
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 11).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.90 (m, 5H), 7.83 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.26 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 484.1 (M+H)+;
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 12).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 6.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 1.38 - 1.12 (m, 1H), 1.06 - 0.72 (m, 2H), 0.66 - 0.39 (m, 2H). ES/MS 519.1 (M+H)+;
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 13).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 5.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 493.0 (M+H+);
(S)-2-아미노-4-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 14).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.54 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.65 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 503.1 (M+H+);
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 15).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 3H), 7.92 (ddd, J = 10.3, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 468.1 (M+H+);
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6,8-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 16).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 10.4, 8.9, 2.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.39 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 4.99 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 461.9 (M+H+);
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 17).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.85 (tt, J = 7.8, 3.6 Hz, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.10 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 468.1 (M+H+);
(S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 18).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.23 - 4.91 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 477.1 (M+H+);
(S)-2-(1-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 19).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ES/MS 444.1 (M+H+);
(S)-2-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 20).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.62 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 4.67 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 0.51 - 0.27 (m, 4H), 0.27 - 0.07 (m, 1H). ES/MS 504.1 (M+H+); 및
(S)-2-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 21).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.81 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 3H), 6.61 (s, 4H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.44 (s, 4H), 0.34 (q, J = 4.5 Hz, 1H). ES/MS 470.1 (M+H+).
생물학적 실시예
화학식 I의 화합물은 PI3K 이소형에 대한 그의 효소적 활성을 특징으로 하였다. 활성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. TR-FRET는 GRP-1 플렉스트린 상동성 도메인 단백질에 결합하기 위해 형광 표지된 PIP3과 경쟁하는 3,4,5-이노시톨 트리포스페이트 분자의 형성을 모니터링하였다. 표지된 형광단이 GRP-1 단백질 결합 부위로부터 대체되기 때문에, 포스파티딜이노시티드 3-포스페이트 생성물의 증가는 TR-FRET 신호를 감소시켰다.
부류 I PI3K 이소형을 이종이량체 재조합 단백질로서 발현 및 정제하였다. TR-FRET 검정을 위한 모든 검정 시약 및 완충제는 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다. PI3K 이소형을 25 mM Hepes (pH 7.4), 및 2x Km ATP (75-500 μM), 2 μM PIP2, 5% 글리세롤, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% (v/v) Chaps, 1 mM 디티오트레이톨, 및 1% (v/v) DMSO의 존재 하에, 각 이소형에 대해 하기 농도: 25 내지 50 pM의 PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kδ 및 2 nM에서의 PI3Kγ에서 초기 비율 조건 하에 검정하였다. 표 1의 화합물 및 화합물 X ((S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴) 및 화합물 Y ((S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴)을 검정 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 10 mM EDTA, 10 nM 표지된-PIP3, 및 35 nM 유로퓸 표지된 GRP-1 검출기 단백질의 최종 농도를 사용하여 종결시킨 후, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100 μs 지연 및 500 μs 판독 윈도우) 상에서 TR-FRET를 판독하였다.
결과는 양성 (1 μM 워트만닌) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 하여 정규화하고, PI3K α, β, δ, 및 γ에 대한 IC50 값은 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3배 내로 결과를 생성하였다.
표 2는 PI3K 이소형 β, δ, 및 γ에 대한 IC50 (nM) 값을 요약한다. 결과는 화학식 I의 특정 화합물이 PI3Kδ 및 PI3Kβ 둘 다를 억제함을 나타낸다. 또한, 화합물 X는 0.2 nM의 PI3Kδ IC50, 11 nM의 PI3Kβ IC50, 7 nM의 PI3Kγ IC50을 나타내었다. 화합물 X에 대한 PI3Kγ/PI3Kβ 비는 0.6이다. 결과는 특정 화합물이 화합물 X와 비교하여 PI3Kγ 대비 PI3Kβ에 대한 보다 큰 선택성을 갖는다는 것을 나타낸다. 표 1a 내의 화합물을 동일한 검정을 사용하여 분석하였으며, 결과는 표 2a에 요약된다.
<표 2> PI3K 이소형 β, δ 및 γ에 대한 IC50 값 (nM).
Figure pct00021
<표 2a> PI3K 이소형 β, δ 및 γ에 대한 IC50 값 (nM).
Figure pct00022
본 명세서에서 언급되는 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물 모두는 본 발명의 설명과 비일치하지 않는 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재된 바 있을지라도, 본 출원의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00023

    여기서
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 술포닐, 임의로 치환된 C3-8 아릴, 임의로 치환된 C3-8 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 및 임의로 치환된 C3-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고;
    R4는 적어도 1개의 방향족 기 및 적어도 2개의 헤테로원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
    R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 4- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이고;
    R4는 적어도 1개의 방향족 고리 및 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 12-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 할로, 시아노, -NH2, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이거나, 또는 R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 또는 시클로부틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 피롤리디닐을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 구성원으로 치환된 피리미디닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-거울상이성질체인 화합물.
  11. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-거울상이성질체인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-4-아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노)에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-8-플루오로-2-(1-(푸로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2,4-디아미노-6-(((3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-(((3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-아미노-4-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6,8-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-3-(5-아미노피라진-2-일)-8-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    (S)-2-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)(시클로프로필)메틸)-3-(5-아미노피라진-2-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  14. 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 질환 또는 상태는 암, 혈액 악성종양, 백혈병, 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 고형 종양, 염증, 섬유증, 자가면역 장애, 알레르기성 상태, 과민성, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 신장애, 바이러스 감염, 비만, 및 자가면역 질환으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 질환 또는 상태가 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 피부염, 탈모증, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 당뇨병 (제I형 당뇨병 포함), 이식된 기관의 급성 거부, 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 직장암, 간암, 신장암, 위암, 피부암, 위의 암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암 (예를 들어, 신경모세포종), 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 또는 연부 조직 육종으로부터 선택된 것인 방법. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 폴리펩티드를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 활성을 억제하는 방법.
  16. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포의 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 성장 또는 증식을 억제하는 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제14항 또는 제15항의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.
  20. 제14항 또는 제15항의 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201692249A1 (ru) 2014-06-13 2017-05-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
CN106660994A (zh) 2014-06-13 2017-05-10 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
AU2015274637B2 (en) 2014-06-13 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2763104T3 (es) 2014-06-13 2020-05-27 Gilead Sciences Inc Derivados de quinazolinona como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3154960A1 (en) * 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TW201815787A (zh) * 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3165735A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
US20120040950A1 (en) * 2009-12-22 2012-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
RS55184B1 (sr) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze
WO2012037204A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
EP2624696B1 (en) 2010-10-06 2016-12-21 Glaxosmithkline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
LT2658844T (lt) 2010-12-28 2017-02-10 Sanofi Nauji pirimidino dariniai, jų gamyba ir jų farmacinis panaudojimas kaip akt (pkb) fosforilinimo slopiklių
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
AU2015274637B2 (en) 2014-06-13 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2763104T3 (es) 2014-06-13 2020-05-27 Gilead Sciences Inc Derivados de quinazolinona como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3154960A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692249A1 (ru) 2014-06-13 2017-05-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
CN106660994A (zh) 2014-06-13 2017-05-10 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂

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