KR20160121572A - 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄 Download PDF

Info

Publication number
KR20160121572A
KR20160121572A KR1020167025659A KR20167025659A KR20160121572A KR 20160121572 A KR20160121572 A KR 20160121572A KR 1020167025659 A KR1020167025659 A KR 1020167025659A KR 20167025659 A KR20167025659 A KR 20167025659A KR 20160121572 A KR20160121572 A KR 20160121572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
cyclopentyl
amino
benzamide
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020167025659A
Other languages
English (en)
Inventor
샬롯 필드하우스
안젤라 글렌
스테파니 메인
다쓰히코 후지모토
존 스티븐 로빈슨
Original Assignee
다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 filed Critical 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드
Publication of KR20160121572A publication Critical patent/KR20160121572A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물(식 (I) 중, L, X, Ra, Rb, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같음) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서의 이의 용도를 제공한다:

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄{1,2-SUBSTITUTED CYCLOPENTANES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 아마이드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서의 이의 용도, 특히 오렉신 하위유형 1 수용체와 연관을 가지는 병태의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
하이포크레틴(hypocretin)으로도 공지된 오렉신 펩타이드(오렉신 A 및 오렉신 B, OxA 및 OxB)는 1998년에 2개 그룹에 의해 발견되었다(Sakurai et al., Cell, 1998, 92, 573 및 De Lecea et al., Proc . Nat. Acad . Sci ., 1998, 95, 322). 이 신경펩타이드는 둘 다 공통 전구체 프리-프로-오렉신으로부터 유래하고, 외측 시상하부에서 생성된다. OxA는 Ox1R(오렉신 1 수용체) 및 Ox2R(오렉신 2 수용체) 둘 다에서 유사한 효력을 가지는 33개의 아미노산 잔기이지만, OxB는 28개의 아미노산으로 이루어지고 Ox2R에 선택적으로 결합한다.
오렉신 수용체는 식사 거동(Sakurai et al., Cell, 1998, 92, 573) 및 또한 수면 구성의 조절(Chemelli et al., Cell, 1999, 98, 437) 둘 다에 있어서 연루되는 것으로 생각된다. 더욱 최근에, 오렉신 수용체가 각성, 보상, 학습 및 기억에 연루되는 것으로 밝혀졌다(Harris et al., Trends Neurosci., 2006, 29, 571).
WO 2003/099276은 혈전색전증 장애를 치료하기 위한 Xa 인자 저해제로서 유용한 소정의 아마이드를 포함하는 광범위한 종류의 화합물을 기재한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 오렉신 수용체 길항제인 화합물의 종류를 발견하였다. 게다가, 본 발명의 소정의 화합물은 오렉신 2 수용체에 비해 오렉신 1 수용체에 대한 선택도를 나타낸다.
본 발명에 따라, 따라서 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알콕시카보닐아미노, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, -NR4R5, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C3 알킬카보닐옥시, C1-C3 알킬카보닐아미노, 설폰아미도(-SO2NH2), C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬설포닐아미노 및 -C(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고;
L은 결합, CH2, O 또는 NR12를 나타내며;
Ra는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기를 나타내고;
Rb는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기를 나타내며;
X는 CH2, CHF 또는 CF2를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내며;
R3은 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C2-C4 알케닐, C1-C3 알킬카보닐옥시, C1-C3 알콕시카보닐, -NR8R9, -C(O)NR10R11, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 헤테로아릴기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R4와 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R6과 R7은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R8과 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R10과 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R12는 R1에 연결하여 5원 또는 6원 고리를 형성하는 수소 원자, 메틸기 또는 C2-C3 알킬렌 사슬을 나타낸다.
본 명세서의 맥락에서, 달리 기재되지 않은 한, "알킬" 치환기 그룹 또는 치환기 그룹 내의 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-C8 알킬기/모이어티의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 2-메틸-3-뷰틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함한다.
"알케닐" 치환기 그룹 또는 치환기 그룹 내의 알케닐 모이어티는 1개 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬기를 의미한다. C2-C6 알케닐기/모이어티의 예는 에텐일, 프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1,3-뷰타다이엔일, 1,3-펜타다이엔일, 1,4-펜타다이엔일 및 1,4-헥사다이엔일을 포함한다.
"사이클로알킬" 치환기 그룹/모이어티는 예를 들어 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 하이드로카빌 고리이다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"할로알킬" 또는 "할로알콕시" 치환기 그룹/모이어티는 적어도 1개의 할로겐 원자, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐 원자를 포함한다. C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시기/모이어티의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시를 포함한다.
R4 및 R5가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 헤테로사이클릭 고리가 R4 및 R5가 부착된 질소 원자 이외에 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가의 고리 이종원자(예를 들어, 질소, 산소 또는 황 원자)를 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 임의의 불안정한 고리 구조 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하지 않는 것으로 이해될 것이다. 치환기가 고리에 존재하는 경우, 이것은 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 고리의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페라진일, 1,4-아자티아닐, 아제판일 및 1,4-옥사아제판일 모이어티를 포함한다. R6과 R7, R8과 R9, 및 R10과 R11이 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때 유사한 코멘트가 이들과 관련하여 적용된다.
"헤테로아릴"기는 1개 내지 4개의 고리 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 이종원자에 의해 대체된 5원 또는 6원 아릴기이다. 헤테로아릴기는 임의의 적합한 고리 원자에서(즉, 헤테로아릴 고리계의 임의의 탄소 또는 이종원자에서) 결합할 수 있다.
화학식 (I) 내의 임의의 화학 모이어티 또는 기가 임의로 치환되는 것으로 기재될 때, 모이어티 또는 기가 기재된 치환기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 치환기의 수 및 성질이 입체적으로 원치않는 조합을 피하도록 선택되는 것으로 이해될 것이다.
R1은 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 사이아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐아미노, C1, C2 또는 C3 할로알킬, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, -NR4R5, C3-C6 사이클로알킬아미노(사이클로프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노 또는 사이클로헥실아미노), C1, C2 또는 C3 알킬카보닐옥시, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐아미노 및 -C(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타낸다.
R1은 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타낸다. 이 R1 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 이종원자를 포함한다. 이러한 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 티에닐, 퓨릴, 퓨라잔일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 및 테트라진일을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, R1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타내고, 헤테로아릴기는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 사이아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐아미노, C1, C2 또는 C3 할로알킬, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, -NR4R5, C3-C6 사이클로알킬아미노(사이클로프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노 또는 사이클로헥실아미노), C1, C2 또는 C3 알킬카보닐옥시, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐아미노 및 -C(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시형태에서, R1은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타내고, 헤테로아릴기는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 사이아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐아미노, C1, C2 또는 C3 할로알킬, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, -NR4R5, C5-C6 사이클로알킬아미노, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐옥시, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐, C1, C2 또는 C3 알킬설포닐아미노 및 -C(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가의 실시형태에서, R1은 유일한 고리 이종원자로서 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타내고, 헤테로아릴기는 할로겐(특히 불소, 염소 및 브롬), 사이클로프로필, C1, C2 또는 C3 알킬(특히 메틸, 에틸 및 아이소프로필), C1, C2 또는 C3 알콕시(특히 메톡시), C1, C2 또는 C3 할로알킬(특히 트라이플루오로메틸) 및 C1, C2 또는 C3 할로알콕시(특히 트라이플루오로메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개(특히 1개 또는 2개)의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
훨씬 추가의 실시형태에서, R1은 하기 모이어티 중 임의의 하나를 나타내거나, 임의의 조합으로 이러한 모이어티의 2개 이상을 함유하는 기로부터 선택된다;
(i) 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(ii) 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(iii) 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일,
(iv) 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(v) 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일,
(vi) 5-클로로피리딘-2-일,
(vii) 5-브로모피리딘-2-일,
(viii) 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(ix) 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(x) 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(xi) 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일,
(xii) 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
(xiii) 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일,
(xiv) 5-에틸피리미딘-2-일,
(xv) 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
(xvi) 5-클로로피라진-2-일,
(xvii) 5-(에틸)피라진-2-일,
(xviii) 5-(사이클로프로필)피라진-2-일,
(xix) 5-(아이소프로필)피라진-2-일,
(xx) 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
(xxi) 3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
(xxii) 3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일, 및
(xxiii) 3-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일.
일 실시형태에서, R1은 1치환된 6원 헤테로아릴기(치환기는 바람직하게는 모이어티 -L-의 부착점에 대해 파라 위치에서 부착됨), 또는 5원 고리(모이어티 -L-이 결합을 나타내는 경우)를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에서, L은 CH2, O 또는 NR12를 나타낸다.
추가의 실시형태에서, L은 NR12를 나타낸다.
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 또는 C1, C2 또는 C3 할로알킬기를 나타낸다.
일 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소 원자를 나타내고, Ra 및 Rb 중 다른 하나는 C1 알킬(즉, 메틸) 또는 할로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸)기를 나타낸다.
추가의 실시형태에서, Ra는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, Rb는 수소 원자를 나타낸다.
X는 CH2, CHF 또는 CF2를 나타낸다.
일 실시형태에서, X는 CH2를 나타낸다.
R2는 수소 원자 또는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)기를 나타낸다.
일 실시형태에서, R2는 수소 원자 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, R2는 수소 원자를 나타낸다.
R3은 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 사이아노, C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 할로알킬, C1, C2 또는 C3 하이드록시알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, C2, C3 또는 C4 알케닐, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐옥시, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐, -NR8R9, -C(O)NR10R11, C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), C3-C6 사이클로알킬옥시(사이클로프로필옥시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시), C3-C6 사이클로알킬메틸(사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸) 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 헤테로아릴기 자체는 C1-C6, 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알킬, C1-C6 또는 C1-C4 또는 C1-C2 알콕시 및 C1-C6, 또는 C1-C4 또는 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R3은 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타낸다. 이 R3 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 이종원자를 포함한다. 이러한 5원 또는 6원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 티에닐, 퓨릴, 퓨라잔일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 및 테트라진일을 포함한다.
R3 페닐 또는 헤테로아릴기는 적어도 1개의 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. "헤테로아릴" 치환기 그룹은, 본 문맥에서 사용되면서, 전체 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함하고, 이들 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 이종원자이다.
이러한 헤테로아릴 치환기 그룹의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 티에닐, 퓨릴, 퓨라잔일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 및 테트라진일을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, R3은 페닐기 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타내고, 이들 모두 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 사이아노, C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 할로알킬, C1, C2 또는 C3 하이드록시알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, C2, C3 또는 C4 알케닐, C1, C2 또는 C3 알킬카보닐옥시, C1, C2 또는 C3 알콕시카보닐, -NR8R9, -C(O)NR10 R11, C3-C5 사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬옥시, C3-C5 사이클로알킬메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일 및 이미다졸릴)로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 헤테로아릴기 자체는 C1-C6 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, C1-C6 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시 및 C1-C6 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시형태에서, R3은 페닐기 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타내고, 이들 모두 불소, 염소, 브롬, C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3, C1, C2 또는 C3 알콕시, C1, C2 또는 C3 할로알콕시, 사이클로프로필, -NR8R9(예를 들어, 피페리딘일), 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미딘일 및 이미다졸릴)로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 헤테로아릴기 자체는 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가의 실시형태에서, R3은 불소, 염소, C1, C2 또는 C3 알킬, C1, C2 또는 C3 알콕시 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개(특히 1개 또는 2개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기(예컨대, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 및 피리미딘일)를 나타내고, 헤테로아릴기 자체는 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 할로알콕시, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
훨씬 추가의 실시형태에서, R3은 하기 모이어티 중 임의의 하나를 나타내거나, 임의의 조합으로 이러한 모이어티의 2개 이상을 함유하는 기로부터 선택된다:
(i) 2-플루오로페닐,
(ii) 2-클로로페닐,
(iii) 2-메틸페닐,
(iv) 2-사이클로프로필페닐,
(v) 2-메톡시페닐,
(vi) 2-에톡시페닐,
(vii) 2-(다이플루오로메톡시)페닐,
(viii) 3-메틸페닐,
(ix) 3-메톡시페닐,
(x) 2,6-다이플루오로페닐,
(xi) 2,6-다이클로로페닐,
(xii) 2,6-다이메톡시페닐,
(xiii) 2,6-다이에톡시페닐,
(xiv) 2-에톡시-5-메틸페닐,
(xv) 2,5-다이메톡시페닐,
(xvi) 2-플루오로-6-메톡시페닐,
(xvii) 5-플루오로-2-메톡시페닐,
(xviii) 3-플루오로-2-메톡시페닐,
(xix) 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐,
(xx) 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxi) 5-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
(xxii) 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxiii) 5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
(xxiv) 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxv) 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐,
(xxvi) 2-(피리미딘-2-일)페닐,
(xxvii) 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐,
(xxviii) 2-(1H-피라졸-1-일)페닐,
(xxix) 2-(1H-이미다졸-1-일)페닐,
(xxx) 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
(xxxi) 2-(피리미딘-2-일)-5-플루오로페닐,
(xxxii) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxxiii) 2-메톡시-5-메틸페닐,
(xxxiv) 2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxxv) 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐,
(xxxvi) 5-트라이플루오로메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xxxvii) 2-플루오로-6-(피라졸-1-일)페닐,
(xxxviii) 5-플루오로-2-(피라졸-1-일)페닐,
(xxxix) 5-메틸-2-(피라졸-1-일)페닐,
(xl) 2-브로모-6-메톡시페닐,
(xli) 2-메톡시-6-(피라졸-1-일)페닐,
(xlii) 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xliii) 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xliv) 5-트라이플루오로메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
(xlv) 5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
(xlvi) 2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xlvii) 5-사이클로프로필-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(xlviii) 5-클로로-2-(피라졸-1-일)페닐,
(xlix) 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(l) 2-(다이플루오로메틸)페닐,
(li) 2-(트라이플루오로메틸)페닐,
(lii) 3,6-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
(liii) 2-사이클로프로필-6-플루오로페닐,
(liv) 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)페닐,
(lv) 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일,
(lvi) 3-에톡시-6-메틸피리딘-2-일,
(lvii) 3-(피라졸-1-일)피리딘-2-일,
(lviii) 3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일,
(lix) 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일,
(lx) 3-(에톡시)피리딘-2-일,
(lxi) 3-(사이클로프로필)피리딘-2-일,
(lxii) 3-클로로피리딘-2-일,
(lxiii) 3-브로모피리딘-2-일,
(lxiv) 3-메톡시피리딘-2-일,
(lxv) 3-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일,
(lxvi) 6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일,
(lxvii) 3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일, 및
(lxviii) 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일.
훨씬 추가의 실시형태에서, R3이 치환된 페닐기 또는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일)를 나타낼 때, 치환기(들)는 독립적으로 하기 모이어티 중 임의의 하나이고/이거나, 임의의 조합으로 이러한 모이어티의 2개 이상을 함유하는 기로부터 독립적으로 선택된다:
(i) 메틸,
(ii) 메톡시,
(iii) 에톡시,
(iv) 아이소프로필옥시,
(v) 다이플루오로메톡시,
(vi) 트라이플루오로메톡시,
(vii) 불소,
(viii) 염소,
(ix) 브롬,
(x) 다이플루오로메틸,
(xi) 트라이플루오로메틸,
(xii) 피페리딘일(예를 들어 피페리딘-1-일),
(xiii) 트라이아졸릴(예를 들어 1,2,3-트라이아졸-2-일, 1,2,3-트라이아졸-1-일 또는 1,2,4-트라이아졸-1-일),
(xiv) 피라졸릴(예를 들어 피라졸-1-일),
(xv) 옥사다이아졸릴,
(xvi) 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일,
(xvii) 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일,
(xviii) 피리미딘일(예를 들어 피리미딘-2-일),
(xix) 5-에톡시피리미딘-2-일,
(xx) 이미다졸릴(예를 들어 이미다졸-1-일), 및
(xxi) 사이클로프로필.
R3이 치환된 페닐기 또는 치환된 6원 헤테로아릴기를 나타낼 때, 치환기(들)는 바람직하게는 아마이드 모이어티, -NR2C(O)-의 부착점에 대해 오르토 및/또는 메타 위치에서 부착된다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)기를 나타내거나, R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실 및 C1, C2 또는 C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
일 양상에서, 포화 헤테로사이클릭 고리는 단일 고리 이종원자(R4 및 R5가 부착된 질소 원자임)를 함유할 수 있다.
대안적인 양상에서, 포화 헤테로사이클릭 고리는 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 제2 고리 이종원자를 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 또는 C3-C6 또는 C3-C5 또는 C5-C6 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필기를 나타내거나, R4와 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 불소, 염소, 브롬, 하이드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
제2 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 수소 원자를 나타낸다.
제3 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제4 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 수소 원자를 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나는 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제5 실시형태에서, R4 및 R5 중 하나는 사이클로프로필기를 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나는 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제6 실시형태에서, R4와 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 불소, 하이드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티딘일 또는 피롤리딘일 고리를 형성한다.
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)기를 나타내거나, R6과 R7은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
일 양상에서, 포화 헤테로사이클릭 고리는 단일 고리 이종원자(R6 및 R7이 부착된 질소 원자임)를 함유할 수 있다.
대안적인 양상에서, 포화 헤테로사이클릭 고리는 질소 또는 산소 원자로부터 선택된 제2 고리 이종원자를 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1, C2 또는 C3 알킬 또는 C3-C6 또는 C3-C5 또는 C5-C6 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필기를 나타내거나, R6과 R7은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 불소, 염소, 브롬 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 또는 5원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
제2 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 수소 원자를 나타낸다.
제3 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제4 실시형태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소 원자를 나타내고, R6 및 R7 중 다른 하나는 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제5 실시형태에서, R6 및 R7 중 하나는 사이클로프로필기를 나타내고, R6 및 R7 중 다른 하나는 C1-C3 알킬기를 나타낸다.
제6 실시형태에서, R6 및 R7은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 불소 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티딘일 또는 피롤리딘일 고리를 형성한다.
R8 및 R9는 상기 R4 및 R5에 대해 정의된 바와 같다.
R10 및 R11은 상기 R6 및 R7에 대해 정의된 바와 같다.
R12는 R1에 연결하여 5원 또는 6원 고리를 형성하는 수소 원자, 메틸기 또는 C2-C3 알킬렌 사슬을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 하기 모이어티는 R12가 C3 알킬렌 사슬을 나타내고, R1이 피리딘-2-일기를 나타낼 때 형성될 수 있다:
Figure pct00002
본 발명의 일 실시형태에서, R12는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, R12는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서,
R1은 할로겐, 사이클로프로필, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고;
L은 CH2, O 또는 NR12를 나타내며;
Ra는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
Rb는 수소 원자를 나타내며;
X는 CH2 또는 CF2를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 사이클로뷰틸기를 나타내며;
R3은 불소, 염소, 브롬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 사이클로프로필, 피페리딘일, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘일기를 나타내고, 헤테로아릴기 자체는 적어도 1개의 C1-C2 알킬 또는 C1-C2 알콕시기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
R1은 상기 정의된 바와 같고;
Ra1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R3a는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타낸다.
일 양상에서, 화학식 (Ia) 내의 R3a는 트라이아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트라이아졸-2-일) 또는 피리미딘일(예를 들어, 피리미딘-2-일)기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예는
2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-에틸피리미딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2R)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-브로모-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
2-에톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-에톡시-6-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-브로모-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-(피페리딘-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-사이클로프로필-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-(트라이플루오로메톡시)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
5-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-에톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-사이클로프로필-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
3,6-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-(다이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-6-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-플루오로-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1R,2R)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복스아마이드;
3-에톡시-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드,
2-클로로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-사이클로프로필-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
5-클로로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
3-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-(2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-(프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3- 트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[5-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}사이클로pentyi]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-에틸피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
2-플루오로-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
N-(2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[5-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
이의 거울상이성질체 및 임의의 상기의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상기 기재된 화학 화합물의 각각은 본 발명의 특정하고 독립적인 양상을 나타낸다는 것에 주목해야 한다.
본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 추가로 제공한다:
(ⅰ) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)과 반응시키는 단계:
Figure pct00004
(식 중, L, X, Ra, Rb, R1 및 R2는 화학식 (I) 내에 정의된 바와 같음):
Figure pct00005
(식 중, R20은 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자) 또는 하이드록실기를 나타내고, R3은 화학식 (I) 내에 정의된 바와 같음); 또는
(ⅱ) L이 NH 또는 N(CH3)을 나타낼 때, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물, R1 - LG1(식 중, LG1은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자)를 나타내고, R1은 화학식 (I) 내에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계:
Figure pct00006
(식 중, R25는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X, Ra, Rb, R2 및 R3은 화학식 (I) 내에 정의된 바와 같음);
및 이후 임의로
Figure pct00007
화학식 (I)의 화합물을 또 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 절차,
Figure pct00008
임의의 보호기를 제거하는 절차,
Figure pct00009
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계.
공정 (ⅰ)은 화학식 (II)의 아민을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중의 염기, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화학식 (III)의 산 클로라이드와 조합함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)와 DIPEA와 같은 염기와 임의의 공지된 커플링 시약, 예컨대 EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드) 및 HOAt(7-아자-1-하이드록시벤조트라이아졸)를 사용하여 화학식 (II)의 아민 및 화학식 (III)의 카복실산으로부터 수행될 수 있다. 또 다른 방법은 촉매 양의 DMF의 존재 하에 예를 들어 옥살릴 클로라이드에 의해 카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 인시츄로 활성화하는 것이다.
공정 (ⅱ)는 화학식 (IV)의 화합물을 DMSO, 아세토나이트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 화학식 (V)의 화합물과 임의로 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 반응시키고, 종래대로 또는 마이크로파 조사를 사용하여 가열함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물(식 중, L은 CH2를 나타내고, X는 CH2를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 수소임)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 헤테로사이클릭 브로모메틸렌 화합물은 상업적으로 구입 가능할 것이거나, 예를 들어 승온에서 사염화탄소 중의 N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드를 사용하여 상응하는 헤테로사이클릭 메틸 화합물의 브롬화에 의해 제조될 수 있다. 승온에서의 톨루엔 중의 헤테로사이클릭 브로모메틸렌 화합물과 트라이페닐포스핀의 반응은 상응하는 포스포늄 브로마이드를 제공할 것이고, 이것은 Boc 보호된 사이클릭 케톤의 존재 하에 n-뷰틸 리튬과 같은 염기에 의한 처리 시 상응하는 알켄을 제공할 것이다. 알켄은 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스를 사용하여 수소화에 의해 환원될 수 있다. 마지막으로, Boc 보호기는 당해 분야의 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 산 가수분해를 이용하여 제거될 수 있다.
Figure pct00010
화학식 (II)의 화합물(식 중, L은 산소 원자를 나타냄)은 하기 화학식의 화합물 (VI)을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00011
(식 중, X, Ra, Rb 및 R2는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같음).
화학식 (II)의 화합물(식 중, L은 NH 또는 N(CH3)를 나타냄)은 하기 화학식의 화합물 (VII)을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00012
(식 중, LG2는 tert-뷰틸옥시카보닐기와 같은 보호기를 나타내고, X, Ra, Rb, R2 및 R25는 상기 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같음).
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후 예를 들어 염산과 같은 산을 사용한 산 처리에 의한 보호기, LG2의 제거에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌에 널리 공지되어 있거나, 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 공정에서 시약 내의 소정의 작용기, 예컨대 페놀, 하이드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제법은 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 도입 및/또는 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', 편집자 J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 폼에이트, 헤미-폼에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 벤젠설포네이트(베실레이트), 사카린(예를 들어, 모노사카린), 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 발러레이트, 프로파노에이트, 뷰타노에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트(신나포에이트), 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 일 양상에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 보유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 방사성 동위원소 함유 시약을 사용함으로써 도입될 수 있거나, 화학식 (I)의 화합물을 방사능 금속 원자에 결합할 수 있는 킬레이팅 모이어티에 커플링시킴으로써 도입될 수 있다. 화합물의 이러한 방사성 동위원소 버전은 예를 들어 진단 영상화 연구에서 사용될 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기재된 임의의 원자는 또한 상기 원자의 동위원소일 수 있다. 예를 들어, 용어 "수소"는 1H, 2H 및 3H를 포함한다. 유사하게, 탄소 원자는 12C, 13C 및 14C를 포함하도록 이해되어야 하고, 질소 원자는 14N 및 15N을 포함하도록 이해되어야 하고, 산소 원자는 16O, 17O 및 18O를 포함하도록 이해되어야 한다.
본 발명의 추가의 양상에서, 화학식 (I)의 화합물은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "방사성 동위원소로 표지된" 화합물은 분자 내의 특정한 원자 위치에서 특정한 핵종의 풍부도가 자연에서 발생하는 수준 초과로 증가한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 양상을 형성하는 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은 알코올성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 일반 유기 용매에 의해 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 부분이성질체 형태로 존재할 수 있을 때, 본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체(회전장애이성질체 포함), 및 라세메이트를 포함하는 이들의 혼합물의 사용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변이체 및 이들의 혼합물의 사용은 또한 본 발명의 양상을 형성한다. 거울상이성질체상 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 비결정질 또는 다형 형태 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있고, 이들은 각각 본 발명의 양상을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약품으로서, 특히 오렉신 수용체 길항제로서 활성을 가지고, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애(예를 들어, 정신병적 장애, 정신병 또는 분열정동성 장애); 치매 및 다른 인지 장애; 불안 장애(예를 들어, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 광장공포증을 포함하는 공포증, 강박성 인격 장애, 트리클로필로마니아(trichlofillomania) 또는 신체 변형 장애); 기분 장애(예를 들어, 우울 장애, 주요 우울 장애, 양극성 I 및 II, 양극성 조증, 양극성 우울증을 포함하는 양극성 장애); 물질 의존성(예를 들어, 코카인, 아편제, 대마초 또는 처방 약물 의존성)을 포함하는 중독, 알코올 의존성, 니코틴 의존성 또는 도박 장애; 섭식 장애(예를 들어, 폭식 장애, 폭식증, 신경성 식욕부진증 또는 비만); 수면 장애(예를 들어, 급속 안구 운동 수면 장애); 유아, 어린이 또는 청소년에서 보통 처음에 진단된 장애(예를 들어, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 취약 X 증후군, 아스퍼거 증후군 및 파행성 거동 장애); 사지 불안 증후군; 통증(예를 들어, 화학치료제 유발 통증 또는 편두통을 포함하는 신경병증성 통증); 및 신경퇴행성 장애(예를 들어, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 발생 또는 증상이 오렉신 수용체 활성과 연결된 병태의 치료를 위한 치료에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 발생 또는 증상이 오렉신 수용체 활성과 연결된 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 또한 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료"는 구체적인 반대의 표시가 없는 한 또한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 이렇게 해석되어야 한다.
예방은 해당 장애 또는 병태의 이전의 삽화를 겪은 사람의 치료와 특히 관련되는 것으로 예상되거나, 그렇지 않으면 이의 위험이 증가한 것으로 생각된다. 특정한 장애 또는 병태를 발생시킬 위험에 있는 사람은 일반적으로 장애 또는 병태의 가족 병력을 가지는 사람, 또는 특히 장애 또는 병태를 발생시키기 쉬운 것으로 유전적 시험 또는 스크리닝에 의해 확인된 사람 또는 장애의 전구 상태에 있는 사람을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물(약제학적으로 허용 가능한 염 포함)은 정신분열증, 정신분열성 장애 또는 분열정동성 장애의 양성 증상(예를 들어, 목소리 또는 환각), 인지 장애(예컨대, 치매 및 학습 손상), 불안 장애(예컨대, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 장애), 또는 중독의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애(예를 들어, 정신병적 장애, 정신병 또는 분열정동성 장애); 치매 및 다른 인지 장애; 불안 장애(예를 들어, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 광장공포증을 포함하는 공포증, 강박성 인격 장애, 트리클로필로마니아 또는 신체 변형 장애); 기분 장애(예를 들어, 우울 장애, 주요 우울 장애, 양극성 I 및 II, 양극성 조증, 양극성 우울증을 포함하는 양극성 장애); 물질 의존성(예를 들어, 코카인, 아편제, 대마초 또는 처방 약물 의존성)을 포함하는 중독, 알코올 의존성, 니코틴 의존성 또는 도박 장애; 섭식 장애(예를 들어, 폭식 장애, 폭식증, 신경성 식욕부진증 또는 비만); 수면 장애(예를 들어, 급속 안구 운동 수면 장애); 유아, 어린이 또는 청소년에서 보통 처음에 진단된 장애(예를 들어, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 취약 X 증후군, 아스퍼거 증후군 및 파행성 거동 장애); 사지 불안 증후군; 통증(예를 들어, 화학치료제 유발 통증 또는 편두통을 포함하는 신경병증성 통증); 및 신경퇴행성 장애(예를 들어, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)와 연관된 적어도 하나의 증상 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 증상 및 병태는 불안, 초조, 적개심, 공황, 섭식 장애, 정서 증상, 기분 증상, 정신병 및 신경퇴행성 장애와 흔히 연관된 음성 및 양성 정신병적 증상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 언급된 치료학적 사용을 위해, 투여되는 투약량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 표시된 장애에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투약량은, 흡입되는 경우, 체중 1킬로그램당 0.05마이크로그램(㎍/㎏) 내지 체중 1킬로그램 100마이크로그램(㎍/㎏)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 화합물이 경구로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투약량은 체중 1킬로그램당 0.01마이크로그램(㎍/㎏) 내지 체중 1킬로그램당 100밀리그램(㎎/㎏)의 범위일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 화학식 (I) 화합물/염(활성 성분)이 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 회합된 약제학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 훨씬 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적합한 약제학적 제제의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는 예를 들어 문헌["Pharmaceutics - The Science of Dosage Form", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체는 약제학적 제제의 분야에서 종래에 사용되는 것이고, 당, 당 알코올, 전분, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글라이세린, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글라이세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 종래의 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. 용어 비경구는 본 명세서에 사용된 바대로 피하, 경피로, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 점적주사 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은 예를 들어 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 무균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤 물질(예를 들어, 트윈(Tween) 80 등) 및 현탁 물질을 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 희석제 및 사용될 수 있는 용매 중에 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균, 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 종래대로 사용한다. 이 목적을 위해, 합성 모노글라이세라이드 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글라이세라이드 유도체는, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전에서 천연 약제학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유에서와 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 산제, 과립, 및 수성 현탁액 및 용액(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 이들 제형은 약제학적 제제의 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조된다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘은 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화 및 현탁 물질과 배합된다. 원하는 경우, 소정의 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이 조성물은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 활성 성분을 방출하기 위해 직장에서 용융되는 적합한 비자극 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제의 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증대시키는 흡수 프로모터, 불화탄소, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산 물질을 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w(중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80%w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 70%w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 활성 성분을 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 전체 조성물에 기초한다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 상기 병태의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 또한 투여될 수 있다.
본 발명은 따라서 추가로 병용 치료에 관한 것이고, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제제는 이전에 표시된 하나 이상의 병태의 치료를 위해 또 다른 치료학적 물질 또는 물질들과 투여된다. 이러한 치료학적 물질은 하기로부터 선택될 수 있다:
(ⅰ) 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘로섹틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로바이조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티아넵틴, 티오니속세틴, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 보르티옥세틴 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅱ) 항정신병약, 예를 들어 아미술프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤지속시딜, 비페프루녹스, 브렉스피프라졸, 카르바마제핀, 카리프라진, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 루라시돈, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 퍼라핀, 퍼페나진, 페노티아진, 페닐뷰틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지크로나핀, 지프라시돈 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅲ) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들). 항불안제의 예는 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜하이드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 및 졸라제팜; 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들)을 포함한다;
(ⅳ) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트리진, 레베티라세탐 및 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅴ) 알츠하이머 치료제, 예를 들어 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 타크린, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅵ) 파킨슨병 치료제, 예를 들어 L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, 모노아민 옥시다제 B형(monoamine oxidase type B: MAO-B) 저해제, 예컨대 데프레닐, 셀레길린 및 라사길린, 카테콜-O-메틸 전환효소(catechol-O-methyl transferase: COMT) 저해제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 A-2 저해제, 도파민 재흡수 저해제, NMDA 길항제, 니코틴 효현제, 및 도파민 효현제 및 뉴런 일산화탄소 합성효소의 저해제, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅶ) 편두통 치료제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 보툴리늄 독소 A, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 다이하이드로에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수라이드, 나라트립탄, 페르골라이드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 토피라메이트, 졸미트립탄, 및 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅷ) 뇌졸중 치료제, 예를 들어 압식시맙, 악티바스, 시티콜린, 데스모테플라스, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅸ) 요실금 치료제, 예를 들어 다라페나신, 둘록세틴, 팔복세이트, 미라베그론, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 및 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(ⅹ) 신경병증성 통증 치료제, 예를 들어 캅사이신, 가바펜틴, 리도덤, 및 프레가발린, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(xi) 침해수용성 통증 치료제, 예를 들어 세페콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 독소프로펜, 나프폭센, 및 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(xii) 불면증 치료제, 예를 들어 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤즈옥타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에스조피클론, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 로레디플론, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 랄메테온, 롤레타미드, 수보렉산트, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 및 졸피뎀, 조피클론 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(xiii) 기분 안정화제, 예를 들어 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 및 베라파밀, 및 이의 등가물 및 약제학적으로 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물질(들);
(xiv) 5HT1B 리간드, 예를 들어 WO 99/05134 및 WO 02/08212에 개시된 화합물;
(xv) mGluR2 효현제;
(xvi) 알파 7 니코틴 효현제, 예를 들어 WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 및 WO 2004/019947에 개시된 화합물;
(xvii) 케모카인 수용체 CCR1 저해제; 및
(xviii) 델타 오피오이드 효현제, 예를 들어 WO 97/23466 및 WO 02/094794에 개시된 화합물.
이러한 복합제 생성물은 본 명세서에 기재된 투약 범위 내의 본 발명의 화합물 및 예컨대 공보 문헌에 기재된 허가된 용량 범위 및/또는 투약량 내의 다른 약제학적으로 활성제를 사용한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 (예를 들어, 정신분열증, 인지 장애 또는 통증의 치료를 위한) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 카르바마제핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 베라파밀, 라모트리진, 옥스카바제핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 지프라시돈 및 리튬으로부터 선택된 1종 이상의 물질의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에서 동시, 순차 또는 별개 사용을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 카르바마제핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 베라파밀, 라모트리진, 옥스카바제핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 지프라시돈 또는 리튬인 제2 활성 성분의 제제를 복합제로서 포함하는 약제학적 생성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 카르바마제핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 베라파밀, 라모트리진, 옥스카바제핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 지프라시돈 또는 리튬인 제2 활성 성분의 제제, 및 이를 필요로 하는 환자에 대한 제제의 동시, 순차 또는 별개 투여를 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 하기 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용된 방법은 하기 일반 반응식 및 하기 제조 실시예에 의해 예시되어 있다. 이 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 재료 및 시약은 상업 공급자로부터 구입 가능하다. 이 일반 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 방법의 예시이고, 이 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 본 개시내용에 관한 당해 분야의 당업자에게 제시될 것이다.
핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance: NMR) 스펙트럼은 400㎒에서 기록되고; 화학 이동(δ)은 백만분율에서 기록된다. 스펙트럼은 5㎜ BBFO 프로브 또는 DUL 프로브가 장착된 브루커 400 어드밴스(Bruker 400 Avance) 기기를 사용하여 기록된다. 기기 제어는, 달리 언급되지 않은 한, 브루커 탑스핀(TopSpin) 2.1 소프트웨어에 의한다.
50 또는 60℃에서 조작되는 액쿼티(Acquity) UPLC BEH 또는 HSS C18 칼럼(2.1㎜(내경) x 50㎜(길이))이 장착된 워터스 액쿼티 UPLC 시스템(Waters Acquity UPLC system)을 사용하여 광범위한 파장, 보통 220 내지 450㎚에 걸친 UV(광다이오드 어레이) 검출에 의해 UPLC를 사용하여 순도를 평가한다. 이동상은 통상적으로 0.05%의 폼산 또는 0.025%의 암모니아를 함유하는 물과 혼합된 아세토나이트릴 또는 메탄올로 이루어진다.
질량 스펙트럼은, 달리 언급되지 않은 한, 대기압 이온화를 사용하여 워터스 SQD 단일 쿼드러플 질량 분광기에 의해 기록된다.
바이오타지(Biotage) 또는 이소루트(Isolute) KPNH 카트리지, SCX 카트리지 및 SCX-2 고상 추출 카트리지를 사용하여 실리카 또는 알루미나 상의 정상 크로마토그래피, 또는 역상 크로마토그래프 방법을 이용하여 화합물을 정제한다.
통상적으로 20㎖/분으로 워터스 19㎜(내경) x 100㎜ 또는 19㎜(내경) x 250㎜ C18 칼럼, 예컨대 XBridge 또는 SunFire 5㎛ 재료를 사용하는 애질런트 테크놀로지스 1100 시리즈 시스템(Agilent Technologies 1100 Series system) 또는 워터스 자동정제 시스템(Waters autopurification system)을 사용하여 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행한다. 이동상은 통상적으로, 달리 언급되지 않은 한, 0.1%의 폼산 또는 0.1%의 암모니아를 함유하는 물과 혼합된 아세토나이트릴 또는 메탄올로 이루어진다.
하기 설명에서 "실온"은 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 의미한다.
구체적인 실시예에 사용된 약어는 하기 의미를 가진다:
Aza-HOBt(HOAt) = 7-아자-1-하이드록시벤조트라이아졸
BINAP = 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc = tert-뷰틸옥시카보닐
DCM = 다이클로로메탄
DIAD = 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
EDC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로
[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
IPA = 프로판-2-올
LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아민
MTBE = 2-메톡시-2-메틸프로판
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늅 테트라플루오로보레이트
TOTU = [비스(다이메틸아미노)메틸렌][(Z)-(1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥소늄 테트라플루오로보레이트
1. 중간체
중간체 1: ( 1S,2S )-1- N -[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00013
마이크로파 바이알에 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 1.0g, 4.99m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 0.997g, 5.49m㏖), DIPEA(2,62㎖, 14,98m㏖) 및 DMSO(16.6㎖)를 충전하였다. 반응물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하고 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 크림색의 고체를 얻었고, 이것에 이후 메탄올(10㎖) 및 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 6.24㎖, 24,97m㏖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.56-1.83 (m, 4H), 2.02-2.22 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 7.65-7.82 (m, 2H), 8.18 (br. s., 2H), 8.37 (br, s., 1H).
MS ES+: 246
중간체 2: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00014
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 0.84g, 4,12m㏖), tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 0.75g, 3.74m㏖), HATU(2.14g, 5.62m㏖) 및 트라이에틸아민(1.57㎖, 11.23m㏖)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 건조 DMF(12.5㎖) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 생성된 크림색의 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 여기에 이후 메탄올(10㎖) 및 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 4.68㎖, 18.72m㏖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.56-1.82 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 7.63-7.80 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.08-8.25 (br. s., 2H) 및 8.75-8.80 (m, 1H).
MS ES+: 287
중간체 3: N -[( 1S,2R )-2- 아미노사이클로펜틸 ]-2,6- 다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
건조 DCM(8.3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 721395-15-9; 0.50g, 2.50m㏖)의 용액에 DIPEA(1.3㎖, 7.49m㏖) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(CAS 번호 1989-53-3; 0.75g, 3.74m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 DCM과 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 50 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 생성된 고체에 이후 1,4-다이옥산(2㎖) 및 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 2㎖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 265
중간체 4: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00016
tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 1.58g, 7.94m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 1.64g, 8.68m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 2)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.48-1.79 (m, 4H), 1.93-2.10 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 1H), 8.08 (br. s., 2H), 8.18 (br. s., 2H) 및 8.62-8.68 (m, 1H).
MS ES+: 272
중간체 5 : N -[( 1S,2S )-2- 아미노사이클로펜틸 ]-2,6- 다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00017
tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 1.0g, 4.99m㏖) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(CAS 번호 1989-53-3; 1.50g, 7.99m㏖)로부터 N-[(1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸]-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 3)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응이 완료된 후, 이것을 DCM과 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 제조하였다. Boc 보호된 중간체를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 백색의 고체를 얻었다. 1,4-다이옥산 중의 HCl에 의한 탈보호 후, 톨루엔으로부터 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 265
중간체 6: 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산
Figure pct00018
0-10℃에서의 DMF(7.0㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 1.99g, 28.93m㏖)의 용액에 탄산세슘(4.7g, 14.45m㏖), 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.127g, 1.45m㏖), 요오드화구리(I)(0.068g, 0.36m㏖) 및 2-요오도-5-메틸벤조산(CAS 번호 52548-14-8; 3.79g, 14.46m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 물(20㎖)에 붓고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 2.42 (s, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 8.05 (s, 2H), 13.01 (s, 1H).
MS ES+: 204
중간체 7: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
건조 DCM(4.16㎖) 중의 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 6; 254㎎, 1.25m㏖)의 용액에 EDC(359㎎, 1.87m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(255㎎, 1.87m㏖), 트라이에틸아민(6.9㎖, 4.99m㏖) 및 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 250㎎, 1.25m㏖)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이후 DCM과 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 옅은 백색의 고체를 얻었다. 이 Boc 보호된 중간체를 1,4-다이옥산(4M, 3㎖) 중의 HCl 중에 용해시키고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 285
중간체 8 및 9: 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8) 및 5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 9)
Figure pct00020
DMF(14.0㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 4.0g, 57.97m㏖)의 용액에 0-10℃에서의 탄산세슘(18.84g, 57.97m㏖), 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.510g, 5.797m㏖), 요오드화구리(I)(0.276g, 1.449m㏖) 및 5-플루오로-2-요오도벤조산(CAS 번호 52548-63-7; 7.71g, 28.98m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이후 교반하면서 125℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 반응 덩어리를 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8)(또한 상업적으로 구입 가능한 CAS 번호 1186050-64-5) 및 미정제 5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 9)을 얻었다. 얻은 미정제 화합물(중간체 9)을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM), 이어서 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/물과 0.1%의 암모니아에 의해 용리)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9:
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 7.41-7.45 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
MS ES+: 208
중간체 10: N -[( 1S,2R )-2- 하이드록시사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤즈아마이드
Figure pct00021
트라이에틸아민(1.52㎖, 10.90m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(0.59g, 4.36m㏖) 및 EDC(0.84g, 4.36m㏖)를 DCM(10㎖) 중의 (1R,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(CAS 번호 137254-03-6; 0.50g, 3.63m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)헨존산(CAS 번호 1001401-62-2; 0.76g, 4.00m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 DCM(50㎖)에 의해 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액(2x20㎖)에 의해 세척하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.36-1.59 (m, 3H), 1.62-1.88 (m, 3H), 3.79-3.93 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 8.05 (s, 2H).
MS ES+: 273
중간체 11: N -[( 1S,2S )-2- 하이드록시사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤즈아마이드
Figure pct00022
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 531㎎, 2.81m㏖), (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(CAS 번호 68327-04-8; 368㎎, 2.67m㏖) 및 DIPEA(1401㎕, 8.02m㏖)로부터 N-[(1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 10)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DM-d 6) δ ppm 1.33-1.48 (m, 2H), 1.49-1.79 (m, 3H), 1.83-1.97 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.09-8.23 (m, 1H).
MS ES+: 273
Figure pct00023
중간체 12: 2 -{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1- 아민
Figure pct00024
단계 (i); 2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸리덴 } 사이클로펜탄 -1-온
톨루엔(15㎖) 중의 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드(CAS 번호 132470-83-8; 1.00g, 5.71m㏖) 및 4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)모폴린(CAS 번호 936-52-7; 0.90㎖, 5.60m㏖)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고 농축 HCl(2㎖) 및 물(2㎖)을 적하하였다. 반응물을 실온에서 20분 교반하고, 이후 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 중화시키고, 이후 2M NaOH(수성)에 의해 염기화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(2x40㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 2.01-2.10 (m, 2H), 2.34-2.48 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.83-8.94 (m, 1H).
MS ES+: 242
단계 (ii): 2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1-온
에틸 아세테이트(20㎖) 중의 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸리덴}사이클로펜탄-1-온(0.513g, 2.13m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50중량%, 0.226g, 0.11m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.44-1.67 (m, 1H), 1.68-1,89 (m, 1H), 1,94-2.05 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 1H), 2,74-2.95 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 1H), 7.27-7.47 (m, 2H), 8.59-8.80 (m, 1H).
MS ES+: 244
단계 (iii): 2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1-올
나트륨 보로하이드라이드(0.117g, 3.08m㏖)를 에탄올(10㎖) 중의 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-온(0.375g, 1.54m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 물(5㎖) 및 2M HCl(수성, 5㎖)에 의해 급냉시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(2x30㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-35%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 1: 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.42-1.70 (m, 3H), 1.72-1.94 (m, 3H), 1.97-2.13 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 1H), 7.30-7.49 (m, 2H), 8.59-8.77 (m, 1H).
MS ES+: 246
부분입체이성질체 2: 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.27-1.43 (m, 1H), 1.51-1.80 (m, 3H), 1.83-2.07 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 8.63-8.73 (m, 1H).
MS ES+: 246
단계 (iv): 2-(2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜틸 )-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온
DIAD(0.26㎖, 1.36m㏖)를 THF(5㎖) 중의 트라이페닐포스핀(0.350g, 1.34m㏖), 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 번호 136918-14-4; 0.197g, 1.34m㏖) 및 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올(부분입체이성질체 2)(0.252g, 1.03m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 추가의 트라이페닐포스핀(0.175g, 0,69m㏖) 및 DIAD(0.130㎖, 0,69m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.46-1.65 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 4.65-4.83 (m, 1H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7,63-7.81 (m, 4H), 8.50-8.58 (m, 1H).
MS ES+: 375
단계 (v): 2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1- 아민
메탄아민(40% 수성, 1㎖, 11.55m㏖)을 마이크로파 바이알 내에서 에탄올(6㎖) 중의 2-(2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(0.100g, 0.27m㏖)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.50-1.79 (m, 4H), 1.79-2.02 (m, 2H), 2.18-2.35 (m, 1H), 2.86-3.02 (m, 1H), 3.05-3.21 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H). 8.62-8.74 (m, 1H).
MS ES+: 245
Figure pct00025
중간체 13: 2 -{[5-{ 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1- 아민
Figure pct00026
단계 (i): 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(CAS 번호 87413-09-0; 13.17g, 31.10m㏖)을 DCM(60㎖) 중의 [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올(CAS 번호 31181-84-7; 5.00g, 28.2m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 티오설페이트의 포화 용액(수성, 100㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(60㎖)에 의해 추가로 추출하고 합한 유기물을 중탄산나트륨의 포화 용액(수성, 60㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 176
단계 (ii): 2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸리덴 } 사이클로펜탄 -1-온
톨루엔(50㎖) 중의 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드(3.32g, 18.96m㏖) 및 4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)몰폴린(CAS 번호 936-52-7; 2.97㎖, 18.58m㏖)의 용액을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고 농축 HCl(2㎖) 및 물(2㎖)을 적하하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 중화시키고, 이후 2M NaOH(수성)에 의해 염기화하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(2x40㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.94-2.13 (m, 2H), 2.31-2.51 (m, 2H), 3.11-3.36 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 1H), 7.51-7.72 (m, 1H), 7.87-8.09 (m, 1H), 8.95 (s, 1H).
MS ES+: 242
단계 (iii): 2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1-온
에틸 아세테이트(20㎖) 중의 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸리덴}사이클로펜탄-1-온(0.513g, 2.13m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50중량%, 0.226g, 0.11m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.50-1.67 (m, 1H), 1.71-1.88 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.82-3.02 (m, 1H), 3.16-3.41 (m, 1H), 7.18-7.50 (m, 1H), 7.80-8.00 (m, 1H), 8.80 (br. s., 1H).
MS ES+: 244
단계 (iv): 2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1-올
나트륨 보로하이드라이드(0.036g, 0.954m㏖)를 에탄올(5㎖) 중의 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-온(0.116g, 0.48m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 물(5㎖) 및 2M HCl(수성, 5㎖)에 의해 급냉시키고, 2M NaOH(수성)에 의해 염기화하고 에틸 아세테이트(2x30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
부분입체이성질체 1: 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 0.79-0.96 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 1H), 7.85-7.98 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).
MS ES+: 246
부분입체이성질체 2: 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 0.80-0.95 (m, 1H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.51-1.78 (m, 3H), 1.84-2.05 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 1H), 7.79-7.94 (m, 1H), 8.78 (s, 1H).
MS ES+: 246
단계 (v): 2-(2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜틸 )-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온
DIAD(0.348㎖, 1.791m㏖)를 질소 하에 THF(2㎖) 중의 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 번호 136918-14-4; 0.263g, 1.791m㏖), 트라이페닐포스핀(0.470g, 1.791m㏖) 및 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-올(부분입체이성질체 2)(0.366g, 1.492m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.48-1.66 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.32-2.53 (m, 1H), 2.68-2.95 (m, 3H), 4.76 (m, 1H). 7.06-7.19 (m, 1H), 7.64-7.81 (m, 5H), 8.59 (s, 1H).
MS ES+: 375
단계 (vi): 2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜탄 -1- 아민
메탄아민(40% 수성, 3㎖, 34.7m㏖)을 에탄올(5㎖) 중의 2-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(0.316g, 0.84m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 추가로 메탄아민(40% 수성, 3㎖, 34.7m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 에탄올(5㎖) 및 메탄아민(40% 수성, 3㎖, 34.7m㏖) 중에 재현탁시켰다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/물과 0.1%의 암모니아에 의해 용리)에 의해 정제하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 50 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 245
중간체 14: ( 1S,2S )-1- N -[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00027
DMSO(50㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 5.01g, 20 27.5m㏖), tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 5g, 24.97m㏖) 및 DIPEA(13.08㎖, 74.9m㏖)의 용액을 밀봉 바이알에서 120℃에서 2시간 동안, 이어서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)와 물(200㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(3x100㎖) 및 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 5-40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 생성된 고체에 이후 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 30㎖, 120m㏖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 다이에틸 에터에 의해 분쇄하고 여과시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.49-1.88 (m, 4H), 2.02-2.22 (m, 2H), 3.24-3.47 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 1H), 7.99-8.14 (m, 1H), 8.18-8.48 (m, 5H).
MS ES+: 247
Figure pct00028
중간체 15: 2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산
Figure pct00029
DMF(14㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 4.0g, 57.97m㏖)의 용액에 0-10℃에서의 탄산세슘(18.84g, 57.97m㏖), 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.510g, 5.80m㏖), 요오드화구리(I)(0.276g, 1.45m㏖) 및 2-브로모-6-클로로벤조산(CAS 번호 93224-85-2; 6.78g, 28.98m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트(3x100㎖)와 물(100㎖)에 분배하였다. 수성 층을 2M HCl(수성)에 의해 산성화시켜 pH 2가 되게 하고, 이후 에틸 아세테이트(3x100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒ DMSO-d 6) δ ppm 7.62-7.67 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 13.73 (s, 1H).
MS ES+: 224, 226
Figure pct00030
중간체 16: 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실산
Figure pct00031
단계 (i): 메틸 3-브로모피리딘-2-카복실레이트
메탄올(15㎖) 중의 3-브로모피리딘-2-카복실산(CAS 번호 30683-23-9; 2,0g, 9.90m㏖)의 용액에 농축 H2SO4(3㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(3x75㎖)에 의해 추출하였다. 유기물을 물(50㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 3.91 (s, 3H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H).
MS ES+: 218
단계 (ii): 메틸 3-에텐일피리딘-2-카복실레이트
메틸 3-브로모피리딘-2-카복실레이트(1.0g, 4.63m㏖) 및 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(CAS 번호 13682-77-4; 0.744g, 5.56m㏖)를 IPA(15㎖) 중에 용해시켰다. 이것에 이후 트라이에틸아민(0.467g, 4.63m㏖)을 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하에 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0,075g, 0.092m㏖)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(75㎖)에 의해 희석하고 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)에 의해 추출하고, 물(25㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-18%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 3.88 (s, 3H), 5.49-5.52 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 7.3-7.10 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
MS ES+: 164
단계 (iii): 메틸 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트
-10℃에서의 건조 DCM(5㎖) 중의 다이요오도메탄(2.46g, 9.20m㏖)의 교반된 용액에 헥산 중의 다이에틸(1M, 9.2㎖, 9.20m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 이것에 이후 15분 기간에 걸쳐 DCM(5㎖) 중의 용액으로서 메틸 3-에텐일피리딘-2-카복실레이트(0.30g, 1.84m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 이후 실온으로 가온하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액(25㎖)에 의해 희석하고 유기물을 에틸 아세테이트(3x30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 물(25㎖), 염수(25㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 178
단계 (iv): 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실산
THF(2㎖) 및 물(2㎖) 중의 메틸 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트(80㎎, 0.45m㏖)의 용액에 수산화리튬(55㎎, 1.36m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 이후 1M HCl(수성)을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 DCM(3x50㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 물(30㎖), 염수(30㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 164
중간체 17: 3 ,6- 다이플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤조산
Figure pct00032
1,4-다이옥산(4.0㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 0.23g, 3.33m㏖)의 용액에 탄산세슘(1.0g, 3.33m㏖), 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.047g, 0.33m㏖), 요오드화구리(I)(0.015g, 0.08m㏖) 및 2-브로모-3,6-다이플루오로벤조산(CAS 번호 124244-65-1; 0.40g, 1.68m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 물(10㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2x30㎖)에 의해 추출하였다. 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-5%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 13.87 (br. s., 1H).
MS ES+: 225
Figure pct00033
중간체 18: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]- N -사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-( 사이클로뷰틸아미노 ) 사이클로펜틸 ] 카바메이트
건조 DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 600㎎, 3.00m㏖)의 용액에 사이클로뷰타논(CAS 번호 1191-95-3; 248㎕, 3.30m㏖), 아세트산(257㎕, 4.49m㏖) 및 분자체를 첨가하였다. 반응물을 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것에 이후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(952㎎, 4.49m㏖)를 첨가하고 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M NaOH(수성)를 첨가하여 염기성화하고 유기물을 DCM에 의해 추출하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다.
단계 (ii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-( N - 사이클로뷰틸 -2,6- 다이메톡시벤즈아미도 )사이클로펜틸]카바메이트
건조 DCM(5.3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-(사이클로뷰틸아미노)사이클로펜틸]카바메이트(400㎎, 1.573m㏖)의 용액에 DIPEA(1.3㎖, 7.86m㏖) 및 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드(CAS 번호 1989-53-3; 473㎎, 2.359m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 DCM과 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 419
단계 (iii): N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]- N -사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드
메탄올(11㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-(N-사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시벤즈아미도)사이클로펜틸]카바메이트(1.34g, 3.20m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 8.00㎖, 32.0m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 (밤새) 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 319
중간체 19: N -[( 1S,2S )-2- 아미노사이클로펜틸 ]-2- 클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
건조 DCM(8.3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 500㎎, 2.497m㏖)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(1.74㎖, 12.48m㏖) 및 2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 번호 609-65-4; 476㎕, 3.74m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. Boc 보호 중간체를 1,4-다이옥산(8㎖) 중에 용해시키고 이것에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 6.0㎖, 23.91m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.50-1.83 (m, 4H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.06-4.31 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 4H), 8.03-8.25 (m, 2H), 8.62-8.74 (m, 1H).
MS ES+: 239
중간체 20: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-2-플루오로-6-메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 500㎎, 2.50m㏖), 2-플루오로-6-메톡시벤조산(CAS 번호 137654-21-8; 637㎎, 3.74m㏖) 및 1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난,2,4,6-트라이프로필-, 2,4,6-트라이옥사이드(CAS 번호 68957-94-8; 에틸 아세테이트 중의 50%, 2.2㎖, 3.74m㏖)로부터 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 19)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 후속하여 HCl에 의해 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.51-1.79 (m, 4H), 1.95-2.14 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 1H), 6.77-6.99 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 2H), 8.64-8.78 (m, 1H).
MS ES+: 253
중간체 21: N -[( 1S,2S )-2- 아미노사이클로펜틸 ]-2,6- 다이플루오로벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
tert-뷰틸 N-[1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 500㎎, 2,50m㏖), 2,6-다이플루오로벤조산(CAS 번호 385-00-2; 592㎎, 3.74m㏖) 및 1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난,2,4,6-트라이프로필-, 2,4,6-트라이옥사이드(CAS 번호 68957-94-8; 에틸 아세테이트 중의 50%, 2.2㎖, 3.74m㏖)로부터 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 19)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 후속하여 HCl에 의해 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.49-1.79 (m, 4H), 1.94-2.13 (m, 2H). 3.34-3.41 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 6.77-6.98 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 1H), 7.93-8.11 (m, 2H), 8.66-8.78 (m, 1H).
MS ES+: 241
Figure pct00038
중간체 22: ( 1S,2S )-1- N - 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00039
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-( 다이벤질아미노 ) 사이클로펜틸 ] 카바메이트
DMF(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 500㎎, 2.50m㏖) 및 탄산칼륨(518㎎, 3.74m㏖)의 현탁액에 (브로모메틸)벤젠(CAS 번호 100-39-0; 356㎕, 3.00m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이것에 이후 추가로 (브로모메틸)벤젠(CAS 번호 100-39-0; 356㎕, 3.00m㏖)을 첨가하고 24시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)에 의해 희석하고 물(3x30㎖) 및 염수(30㎖)에 의해 세척하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.16-1.29 (m, 1H), 1.37-1.67 (m, 12H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 4.28-4.49 (m, 1H). 7.15-7.47 (m, 11H).
MS ES+: 381
단계 (ii): ( 1S,2S )-1- N ,1- N -다이벤질-2- N -메틸사이클로펜탄-1,2-다이아민
실온에서의 THF(2.8㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-(다이벤질아미노)사이클로펜틸]카바메이트(320㎎, 0.841m㏖)의 용액에 THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1M, 1.3㎖, 1.261m㏖)를 적하하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이후 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 급냉시키고, 여과시키고 THF 및 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.16-1.33 (m, 1H), 1.52-1.90 (m, 5H), 2.24-2.33 (m, 3H), 2.72-2.94 (m, 2H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.69-3.85 (m, 2H), 7.13-7.51 (m, 10H).
단계 (iii): ( 1S,2S )-1- N ,1 - N - 다이베시질 -2- N - 메틸 -2- N -[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민
DMSO(3.3㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 198㎎, 1.087m㏖), (1S,2S)-1-N,1-N-다이벤질-2-N-메틸사이클로펜탄-1,2-다이아민(291㎎, 0.988m㏖) 및 DIPEA(518㎕, 2.97m㏖)의 용액을 140℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(20㎖)에 의해 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액(3x20㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.43-1.58 (m, 2H), 1.61-1.93 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.17-3.33 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 5.12-5.29 (m, 1H), 7.03-7.29 (m, 10H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS ES+: 441
단계 (iv): ( 1S,2S )-1- N - 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
에틸 아세테이트(2㎖) 및 에탄올(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N,1-N-다이벤질-2-N-메틸-2-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(285㎎, 0.647m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50중량%, 100㎎, 0.094m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.37-1.56 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 3H), 1.88-2.08 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.24-3.42 (m, 1H), 4.52-4.71 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
MS ES+: 261
Figure pct00040
중간체 23: ( 1S,2S )-1- N -메틸-1- N -[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00041
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(20㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 2.0g, 10.98m㏖), tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 2g, 9.99m㏖) 및 DIPEA(5.23㎖, 30.0m㏖)의 용액을 밀봉하고 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(100㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(2x100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.32-1.66 (m, 11H), 1.71-1.96 (m, 2H), 2.07-2.24 (m, 1H), 2.30-2.51 (m, 1H), 3.76-4.04 (m, 2H), 4.69-4.92 (m, 1H), 6.7-6.24 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS ES+: 347
단계 (ii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
0℃에서의 건조 DCM(67㎖) 중의 tert-뷰틸 ((1S,2S)-2-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트(3.49g, 10.08m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(CAS 번호 128-08-5; 2.15g, 12.09m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(CAS 번호 128-08-5; 1.70g, 9.56m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고 반응물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.31-1.62 (m, 11H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 1H), 3.75-4.14 (m, 2H), 4.63-4.87 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS ES+: 425, 427
단계 (iii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
1,4-다이옥산(6.3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(800㎎, 1.88m㏖), 메틸붕소산(CAS 번호 13061-96-6; 338㎎, 5.64m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(217㎎, 0.19m㏖) 및 2M 탄산칼륨(수성, 3.8㎖, 7.53m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 배기시키고 퍼징하고, 이후 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(10㎖)에 의해 희석하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.34-1.53 (m, 11H), 1.73-1.93 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.48-2.64 (m, 1H), 3.73-3.89 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 6.45-6.57 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
MS ES+: 361
단계 (iv): ( 1S,2S )-1- N -메틸-1- N -[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
메탄올(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(480㎎, 1.332m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4 M, 3.33㎖, 13.32m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.58-1.85 (m, 4H), 1.99-2.23 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.46-3.65 (m, 1H), 4.28-4.46 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 1H), 8.13-8.37 (m, 4H).
MS ES+: 261
Figure pct00042
중간체 24: tert - 뷰틸 N -(2-아미노-1- 메틸사이클로펜틸 ) 카바메이트
Figure pct00043
단계 (i): 1-메틸-6-(4-메틸벤젠설포닐)-6-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
THF(2500㎖) 중의 1-메틸사이클로펜트-1-엔(CAS 번호 693-89-0; 50.0g, 609.75m㏖) 및 나트륨 클로로(4-메틸벤젠설포닐)아자나이드(CAS 번호 127-65-1; 192g, 680.85m㏖)의 용액에 트라이메틸페닐암모늄 트라이브로마이드(13.3g, 61.57m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1500㎖)에 붓고 유기물을 에틸 아세테이트(3x1000㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 물(500㎖), 염수(500㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 2.5%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.25 (m, 1H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H).
MS ES+: 251
단계 (ii): N -(2-아지도-2-메틸사이클로펜틸)-4-메틸벤젠-1-설폰아마이드
IPA(1000㎖) 및 물(1000㎖) 중의 1-메틸-6-(4-메틸벤젠설포닐)-6-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(55g, 219.12m㏖)의 용액에 나트륨 아자이드(57.0g, 876.92m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(1000㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 다이에틸 에터(3x500㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(250㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.30 (m, 4H), 1.45-1.63 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 3H).
MS ES+: 294
단계 (iii): N -(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-4-메틸벤젠-1-설폰아마이드
메탄올(1100㎖) 중의 N-(2-아지도-2-메틸사이클로펜틸)-4-메틸벤젠-1-설폰아마이드(52.0g, 176.87m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 10.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 3H), 1.20-1.22 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 1H), 4.11 (br. s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H).
MS ES+: 268
단계 (iv): tert - 뷰틸 N -[1- 메틸 -2-(4- 메틸벤젠설폰아미도 )- 사이클로펜틸 ] 카바메이트
DCM(1400㎖) 중의 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-4-메틸벤젠-1-설폰아마이드(48.0g, 179.10m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(27.13g, 268.65m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(CAS 번호 24424-99-5; 46.85g, 214.92m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(1000㎖)와 물(800㎖)에 분배하였다. 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 고체를 이후 헥산(300㎖)에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.18-1.57 (m, 14H), 1.92 (m, 1H) 2.67 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 6.24 (br. s, 1H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 3H).
MS ES+: 368
단계 (v): tert- 뷰틸 N -(2-아미노-1-메틸사이클로펜틸)카바메이트
건조 다이메톡시에탄(1900㎖) 중의 리튬 과립(7.17g, 1195m㏖) 및 나프탈렌(57.39g, 448.36m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진청색의 용액을 이후 0℃로 냉각시키고 건조 다이메톡시에탄(300㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[1-메틸-2-(4-메틸벤젠설폰아미도)사이클로펜틸]카바메이트(55.0g, 149.45m㏖)의 용액을 30분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 리튬을 여과에 의해 제거하고 1M HCl 용액(수성, 720㎖)을 여과액에 첨가하였다. 유기 층을 추가의 1M HCl(수성, 2x600㎖)에 의해 세척하였다. 합한 수성 층을 다이에틸 에터(2x600)에 의해 세척하고, 이후 2M NaOH(수성)에 의해 염기화하여 pH 12-14가 되게 하였다. 수성 층을 이후 에틸 아세테이트(5x600㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 4%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 3H), 1.14-1.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.72 (br. s, 2H), 3.09 (m, IH), 6.61 (br. s, 1H).
MS ES+: 214
중간체 25: ( 1S,2S )-1- 메틸 -1- N- [5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00044
방법 1:
Figure pct00045
단계 (i): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N- (2-{[( tert - 뷰톡시 )카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트
0℃에서의 DCM(87㎖) 중의 tert-뷰틸 N-(2-아미노-1-메틸사이클로펜틸)카바메이트(중간체 24; 5.49㎖, 26.1m㏖)의 용액에 DIPEA(4.56㎖, 26.1m㏖), 이어서 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 클로로포르메이트(CAS 번호 14602-86-9; 17.15g, 78m㏖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(150㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 용액 용액(200㎖)에 의해 희석하였다. 수성 층을 DCM(100㎖)에 의해 재추출하고 합한 유기물을 중탄산나트륨의 포화 용액(100㎖)에 의해 추가로 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 0.72-1.79 (m, 30H), 1.81-2.34 (m, 6H), 3,80-4.01 (m, 1H), 4.44-4.90 (m, 2H), 5.98-6.11 (m, 1H).
MS ES+: 397
단계 (ii): ( 1R,2S,5R )-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N -(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(35㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트(6.12g, 15.43m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 38.6㎖, 154m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 0.62-2.09 (m, 27H), 3.75-4.00 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 1H), 7.96 (br. s., 3H).
MS ES+: 297
단계 (iii): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N -[( 1R,2S )-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(51.5㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(5.14g, 15.44m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 2.097㎖, 16.98m㏖) 및 DIPEA(8.10㎖, 46.32m㏖)의 용액을 17시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(2x200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3x200㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 0.68-2.04 (m, 27H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.41-2.64 (m, 1H), 4.56-4.70 (m, 1H), 4.85-5.03 (m, 1H), 7.64-8.08 (m, 1H), 8.21 (br. s., 1H).
MS ES+: 443
단계 (iv): ( 1S,2S )-1- 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
아세트산(8㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(1.03g, 2.328m㏖)의 용액에 HBr(6M, 1.940㎖, 11.64m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉 바이알 내에서 20시간 동안 90℃로 가열하고, 이후 냉각시켰다. 이것에 이후 추가의 HBr(6M, 1.00㎖, 6m㏖)을 첨가하고 반응물을 90℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 5 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.32 (s, 3H), 1.37-1.51 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.85-2.22 (m, 3H), 3.17-3.35 (m, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)
MS ES+: 261
방법 2:
Figure pct00046
단계 (i): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(10㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 0.816㎖, 6.61m㏖), (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(중간체 27; 2.00g, 6.01m㏖) 및 DIPEA(3.15㎖, 18.02m㏖)의 용액을 140℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 용액(50㎖)에 의해 희석하였다. 유기물을 물(40㎖), 염수(40㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 443
단계 (ii): ( 1S,2S )-1- 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
아세트산(8㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(1.03g, 2.33m㏖)의 용액에 HBr(6M, 1.94㎖, 11.64m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 이것에 추가의 HBr(6M, 1.00㎖, 6.00m㏖)을 첨가하고 반응물을 90℃에서 36시간 동안 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.32 (s, 3H), 1.33-2.19 (m, 6H), 3.21-3.35 (m, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
MS ES+: 261
중간체 26: N -(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
건조 DCM(3.1㎖) 중의 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일 클로라이드(213㎎, 1,03m㏖)(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 0.194g, 1.03m㏖) 및 티오닐 클로라이드(0.112㎖, 1.541m㏖)로부터 제조됨)의 용액에 tert-뷰틸 N-(2-아미노-1-메틸사이클로펜틸)카바메이트(중간체 24; 200㎎, 0.93m㏖) 및 DIPEA(489㎕, 2.80m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 중탄산나트륨의 포화 용액과 DCM에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 이후 1,4-다이옥산(5㎖) 중에 용해시키고 이것에 이후 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 2.3㎖, 9.33m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 (s, 3H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.98 (br. s., 3H), 8.07 (s, 2H), 8.60-8.76 (m, 1H).
MS ES+: 286
Figure pct00048
중간체 27: ( 1R,2S,5R )-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N -(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드
Figure pct00049
단계 (i): 5-메틸-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온
0℃에서의 다이에틸 에터(220㎖) 중의 1-메틸사이클로펜트-1-엔(CAS 번호 693-89-0; 38.5㎖, 365m㏖)의 용액에 [(클로로설포닐)이미노]메타논(CAS 번호 1189-71-5; 33.3㎖, 383m㏖)을 적하하였다. 반응물을 이후 실온으로 가온하고, 이후 72시간 동안 36℃로 가열하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고 물(400㎖) 중의 아황산나트륨(73.5g)의 용액을 적하한 후, 15% w/v 수산화칼륨(500㎖)을 첨가하여 pH 7 내지 8이 되게 하였다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸 에터(2x200㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.23-1.36 (m, 1H), 1.37-1.81 (m, 8H), 2.82-2.95 (m, 1H), 7.60 (br. s., 1H).
단계 (ii): tert - 뷰틸 5- 메틸 -7-옥소-6- 아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 -6- 카복실레이트
THF(500㎖) 중의 5-메틸-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온(41.39g, 331m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(0.404g, 3.31m㏖), 트라이에틸아민(115㎖, 827m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(81㎖, 347m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 페트롤, 이어서 10%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이어서 20%의 에틸 아세테이트/페트롤(단계 구배))에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.30-1.69 (m, 15H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H).
단계 (iii): 메틸 2-{[( tert - 뷰톡시 ) 카보닐 ]아미노}-2- 메틸사이클로펜탄 -1- 카복실레이트
나트륨 메톡사이드(30%, 85㎖, 457m㏖)를 0℃에서의 메탄올(400㎖) 중의 tert-뷰틸 5-메틸-7-옥소-6-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트(51.52g, 229m㏖)의 용액에 적하하였다. 반응물을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(100㎖)에 분배하고 수성 상을 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 재추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 (iv): 2-{[( tert - 뷰톡시 ) 카보닐 ]아미노}-2- 메틸사이클로펜탄 -1- 카복실산
수산화리튬(23.50g, 981m㏖)을 THF(300㎖) 및 물(150㎖) 중의 메틸 2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실레이트(50.51g, 196m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열하고, 이후 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이후 농축 HCl에 의해 pH 7로 산성화시키고, 이후 2M HCl(수성)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 유기물을 에틸 아세테이트(3x300㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 (v): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N -(2-{[( tert - 뷰톡시 )카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트
실온에서의 톨루엔(250㎖) 중의 2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산(42.68g, 175m㏖) 및 트라이에틸아민(25.7㎖, 184m㏖)의 용액에 톨루엔(100㎖) 중의 용액으로서 {[아지도(페녹시)포스포릴]옥시}벤젠(CAS 번호 26386-88-9; 37.8㎖, 175m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 이후 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥산-1-올(CAS 번호 2216-51-5; 14.25g, 91m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 20시간 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트(200㎖)에 의해 희석하였다. 유기물을 중탄산나트륨의 포화 용액(2x100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 페트롤-10%의 에틸 아세테이트/페트롤-20%의 에틸 아세테이트/페트롤(단계 구배))에 의해 정제하여 표제 화합물(트랜스-아미노 화합물의 혼합물)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
단계 (vi): ( 1R,2S,5R )-5-메틸-2-{프로판-2-일)사이클로헥실 N -(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드
DCM(100㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트(25.2g, 63.5m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 60㎖, 240m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 1,4-다이옥산 중의 추가의 HCl(4M, 20㎖, 80m㏖)을 첨가하고 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 DCM/메탄올 중에 현탁시키고 이것에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 10㎖, 40m㏖)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 다이에틸 에터, 이어서 메탄올로부터 추가로 증발시켜 트랜스-아미노 화합물의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 0.68-1.76 (m, 22H), 1.77-2.09 (m, 5H), 3.81-4.00 (m, 1H), 4.35-4.54 (m, 1H), 7.29-7.46 (m, 1H), 7.88-8.10 (m, 3H).
Figure pct00050
중간체 28: 1 - N -[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1- 메틸사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00051
단계 (i): ( 1 R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N -(2-{[3- 플루오로 -5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트
DMSO(10㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(중간체 27; 1.00g, 3.00m㏖), 2,3-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 89402-42-6; 0.412㎖, 3.30m㏖) 및 DIPEA(1.57㎖, 9.01m㏖)의 용액을 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 이후 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 12%의 다이에틸 에터/페트롤)에 의해 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 0.68-2.17 (m, 26H), 2.51-2.72 (m, 1H), 4,02-4.23 (m, 1H), 4.53-4.69 (m, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 7.15-7.32 (m, 2H), 8.03-8.19 (m, 1H).
MS ES+: 460
단계 (ii): 1- N -[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]-1- 메틸사이클로펜탄 -1,2-다이아민
아세트산(4㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트(0.533g, 1.16m㏖)의 용액에 HBr(6M, 0.98㎖, 5.80m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이것에 이후 추가의 HBr(6M, 0.50㎖, 3.0m㏖)을 첨가하고 반응물을 90℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.28-1.50 (m, 4H), 1.59-1.79 (m, 4H), 1.88-2.25 (m, 3H), 3.25-3.45 (m, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 7.21-7.36 (m, 1H), 8.08-8.19 (m, 1H).
MS ES+: 278
Figure pct00052
중간체 29: N -[( 1S,2S )-2-([3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00053
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(17㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 1g, 4.99m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 1.09g, 5.99m㏖) 및 DIPEA(2.62㎖, 14.98m㏖)의 용액을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ ppm 1.35 (s, 9H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.03-2.23 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 7.84-7.98 (m, 1H), 8.18-8.29 (m, 1H).
MS ES+: 347
단계 (ii): ( 1S,2S )-1- N -[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에 0℃에서의 건조 DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(1.04g, 3.00m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(CAS 번호 128-08-5; 0.80g, 4.50m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 이것에 이후 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 7.51㎖, 30.0m㏖)을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.58-1.83 (m, 4H), 2,00-2.16 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 1H), 7.80-8.04 (m, 4H), 8.42-8.53 (m, 1H).
MS ES+: 281
단계 (iii): N -[( 1S,2S )-2-{[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
건조 DMF(5.6㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(530㎎, 1.67m㏖)의 용액에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 348㎎, 1.84m㏖), HATU(953㎎, 2,51m㏖) 및 트라이에틸아민(699㎕, 5.01m㏖)을 첨가하고, 이후 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기물을 물, 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.49-1.77 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.33-4.44 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 3H), 8.41-8.57 (m, 2H).
MS ES+: 452
중간체 30a 및 30b: N -[( 1S,2S )-2-[(5-브로모피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 30a) 및 N -[( 1S,2S )-2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 30b)
Figure pct00054
DMSO(11㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 1.00g, 3.25m㏖), 2-브로모-5-클로로피라진(CAS 번호 912773-21-8; 0.691g, 3.57m㏖) 및 DIPEA(1.7㎖, 9.75m㏖)의 용액을 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이어서 0 내지 20%의 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 둘 다의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00055
중간체 31: N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-5-클로로-2-(2H-1,2.3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00056
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-[5- 클로로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸]카바메이트
DMF(3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 120㎎, 0.60m㏖), 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a; CAS 번호 1293284-54-4; 134㎎, 0.60m㏖), TBTU(231㎎, 0.72m㏖) 및 DIPEA(0.116g, 0.9m㏖)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30㎖)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(3x30㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 물(20㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.20-1.42 (m, 11H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.45-8.47 (m, 1H).
MS ES+: 406
단계 (ii): N -[( 1S,2S )-2-아미노사이클로펜틸]-5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-[5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸]카바메이트(170㎎, 0.418m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 3㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 다이에틸 에터(3x1㎖)에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSCO-d) δ ppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 4H), 8.76-8.78 (m, 2H).
MS ES+: 306
Figure pct00057
중간체 33: ( 1S,2S )-1- N -[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00058
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(35㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 2g, 9.99m㏖), 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 72537-17-8; 1.44㎖, 10.98m㏖), DIPEA(1.744㎖, 9,99m㏖)의 용액을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)에 의해 재추출하였다. 합한 유기물을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.31 (s, 9H), 1.39-1.77 (m, 4H), 1.81-1.95 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 6.78-7.10 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
MS ES+: 380
단계 (ii): ( 1S,2S )-1- N -[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(20㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(2.23g, 5.87m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 15㎖, 60.0m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1-57-1.83 (m, 4H), 1.98-2.19 (m, 2H), 4.35-4.53 (m, 1H), 7.17-7.36 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.15 (br. s., 3H), 8.31-8.44 (m, 1H).
MS ES+: 280
Figure pct00059
중간체 34: ( 1S,2S )-1- N -[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00060
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(35㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 2g, 9.99m㏖), 2,3-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 89402-42-6; 2.011g, 10.98m㏖) 및 DIPEA(1.744㎖, 9.99m㏖)의 용액을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)에 의해 재추출하였다. 합한 유기물을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 15%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.47-1.65 (m, 2H), 1.73-1.92 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 2.29-2.48 (m, 1H), 3.78-4.17 (m, 2H), 4.93-5.15 (m, 1H), 5.86-6.03 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 1H), 8.08-8.21 (m, 1H).
MS ES+: 364
단계 (ii): ( 1S,2S )-1- N -[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(25㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(2,57g, 7.08m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 20㎖, 80m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.51-1.83 (m, 4H), 1.99-2.20 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 1H), 4.29-4.47 (m, 1H), 7.54-7.69 (m, 1H), 7.73-7.89 (m, 1H), 8.11-8.33 (m, 4H).
MS ES+: 264
Figure pct00061
중간체 35: ( 1S,2S )-1- N -[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00062
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(35㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 2g, 9.99m㏖), 3-브로모-2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 71701-92-3; 2.86g, 10.98m㏖), DIPEA(1.74㎖, 9.99m㏖)의 용액을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)에 의해 재추출하였다. 합한 유기물을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 2.09-2.53 (m, 2H), 3.77-4.19 (m, 2H), 4.80-5.09 (m, 1H), 6.20-6.37 (m, 1H), 7.72-7.89 (m, 1H), 8.21-8.38 (m, 1H).
MS ES+: 425
단계 (ii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1.5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(1.26g, 2.96m㏖), 메틸붕소산(CAS 번호 13061-96-6; 0.532g, 8. 88m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.342g, 0.296m㏖) 및 탄산칼륨(1.303g, 9.43m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 배기시키고 퍼징하고, 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(2x20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 60%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 (s, 9H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 4H), 3.81-3.97 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 1H), 6.31-6.47 (m, 1H), 6.86-7.00 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 1H), 8.11-8.21 (m, 1H).
MS ES+: 360
단계 (iii): ( 1S,2S )-1- N -[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(580㎎, 1.614m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 4㎖, 16.00m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.74-1.96 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.77-4.94 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8.53-8.86 (m, 4H).
MS ES+: 260
Figure pct00063
중간체 36: 2-{{5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00064
단계 (i): [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올
-78℃에서의 톨루엔(250㎖) 중의 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 100366-75-4; 10g, 69.4m㏖)의 용액에 헥산 중의 n-BuLi(2.5M, 15.0㎖, 37.5m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이것에 이후 DMF(3.5㎖)를 적하하고, 이후 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(2.74g, 72,0m㏖) 및 메탄올(50㎖)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고 이것에 이후 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였다. 유기물을 에틸 아세테이트(2x200㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 4.66-4.65 (m, 2H), 5.69-5.66 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
MS ES+: 178
단계 (ii): 2-(브로모메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
DCM(50㎖) 중의 [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올(5,0g, 28.24m㏖)의 용액에 0℃에서의 트라이브로모포스판(0.58g, 3.50m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 물(50㎖)에 붓고 유기물을 DCM(2x50㎖)에 의해 추출하고, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS ES+: 240, 242
단계 (iii): 다이에틸 {[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 포스포네이트
톨루엔(100㎖) 중의 2-(브로모메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(3.0g, 12,5m㏖)의 용액에 트라이에틸 포스파이트(6.2g, 37.0m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 환류시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 1.06-1.27 (m, 6H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 4H), 7.61-7.59 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.90-8.89 (m, 1H).
MS ES+: 298
단계 (iv): tert - 뷰틸 N -[(2 E )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸리덴 }사이클로펜틸]카바메이트
0℃에서의 THF(50㎖) 중의 다이에틸 ((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)포스포네이트(2.0g, 6.71m㏖)의 현탁액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(1.5g, 13.42m㏖)를 첨가하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이후 THF(20㎖) 중의 tert-뷰틸 N-(2-옥소사이클로펜틸)카바메이트(CAS 번호 477585-30-1; 1.62g, 8.05m㏖)의 용액을 첨가하고 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 환류에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물(50㎖)에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 15%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 343
단계 (v): tert - 뷰틸 N -(2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 } 사이클로펜틸 )카바메이트
메탄올(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(2E)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸리덴}사이클로펜틸]카바메이트(1.5g, 4.38m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식, 300㎎) 및 2M NaOH(5㎖)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 70%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 345
단계 (vi): 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드
0℃에서의 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)카바메이트(1.0g, 2.9m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(12%, 15.0㎖)을 적하하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 이것에 이후 DCM(50㎖) 및 중탄산나트륨의 용액(수성, 7.5%, 15㎖)을 첨가하였다. 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 2%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하고, 이후 1,4-다이옥산 중의 HCl(12%, 5㎖)에 의해 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 다이에틸 에터에 의해 분쇄하여 단일 부분입체이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 1.40-1.76 (m, 5H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.75 (bs, 3H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.90 (s, 1H).
MS ES+: 245
중간체 37a 및 37b: 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b)
Figure pct00065
0-10℃에서의 DMF(4㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 1.0g, 10.86m㏖)의 용액에 탄산세슘(4.71g, 14.49m㏖), 요오드화구리(I)(68㎎, 0.36m㏖), 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(200㎎, 1.44m㏖) 및 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 번호 702641-04-1; 2.28g, 7.24m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 15분 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트(2x100㎖)와 물(50㎖)에 분배하였다. 수성 층을 HCl(수성, 2M)에 의해 산성화시켜 pH 2가 되게 하고, 유기물을 에틸 아세테이트(3x100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a; 또한 상업적으로 구입 가능한 CAS 번호 1384066-81-2)을 얻었다. 혼합 분획을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM), 이어서 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b)을 얻었다.
중간체 37a:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 8.07-8.08 (m, 3H), 8.20 (s, 2H), 13.57 (bs, 1H).
MS ES+: 258
중간체 37b:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.90-7.97 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 13.65 (bs, 1H).
MS ES+: 258
중간체 38a 및 38b: 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a) 및 5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 38b)
Figure pct00066
2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 1.0g, 10.86m㏖) 및 5-클로로-2-요오도벤조산(CAS 번호 13421-00-6; 2.00g, 7.24m㏖)으로부터 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 고형분을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a; 또한 상업적으로 구입 가능한 CAS 번호 1293284-54-4)을 얻었다. 혼합 분획을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 추가로 정제하여 5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 38b)을 얻었다..
중간체 38a:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.76-7.83 (m, 3H), 8.12 (s, 2H), 13.42 (bs, 1H).
MS ES+: 224
중간체 38b:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.66-7.68 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 13.50 (bs, 1H).
MS ES+: 224
중간체 39a 및 39b: 2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 39a) 및 2,3-다이플루오로-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 39b)
Figure pct00067
1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(0.2㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 0.75g, 10.86m㏖) 및 2,3-다이플루오로-6-요오도벤조산(CAS 번호 333780-75-9; 1.54g, 5.43m㏖)으로부터 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 고형분을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 39a)을 얻었다. 혼합 분획을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM), 이어서 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 2,3-다이플루오로-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 39b)을 얻었다.
중간체 39a:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.73-7.79 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 14.05 (bs, 1H).
MS ES+: 226
중간체 39b:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.60-7.63 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 14.17 (bs, 1H).
MS ES+: 226
중간체 40a 및 40b: 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 40a) 및 3,5-다이플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 40b)
Figure pct00068
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸(CAS 번호 288-36-8; 1.0g, 10.86m㏖) 및 2-브로모-3,5-다이플루오로벤조산(CAS 번호 651027-01-9; 1.27g, 5.43m㏖)으로부터 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 고형분을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM)를 사용함으로써 정제하여 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 40a)을 얻었다. 혼합 분획을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 3%의 메탄올/DCM), 이어서 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 3,5-다이플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 40b)을 얻었다.
중간체 40a:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.63-7.66 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 13.63 (bs, 1H).
MS ES+: 226
중간체 40b:
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 7.68-7.71 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 13.70 (bs, 1H).
MS ES+: 226
Figure pct00069
중간체 41: ( 1S,2S )-1- N -[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00070
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(20㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 2.0g, 10.98m㏖), tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 2g, 9.99m㏖) 및 DIPEA(5.23㎖, 30.0m㏖)의 용액을 밀봉하고 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(100㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(2x100㎖), 염수(100㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.32-1.66 (m, 11H), 1.71-1.96 (m, 2H), 2.07-2.24 (m, 1H), 2,30-2.51 (m, 1H), 3.76-4.04 (m, 2H), 4.69-4.92 (m, 1H), 6.7-6.24 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS ES+: 347
단계 (ii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
0℃에서의 건조 DCM(67㎖) 중의 tert-뷰틸((1S,2S)-2-((5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)사이클로펜틸)카바메이트(3.49g, 10.08m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(CAS 번호 128-08-5; 2.15g, 12.09m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온의 추가 부분(CAS 번호 128-08-5; 1,70g, 9.56m㏖)을 첨가하고 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.31-1.62 (m, 11H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2,08-2.24 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 1H), 3.75-4.14 (m, 2H), 4.63-4.87 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS ES+: 425, 427
단계 (iii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 에텐일 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(0.8㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(650㎎, 1,53m㏖), 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAS 번호 75927-49-0; 942㎎, 6.11m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(177㎎, 0.15m㏖) 및 탄산칼륨(845㎎, 6.11m㏖)의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x20㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 다이클로로메탄-d 2) δ ppm 1.30-1.62 (m, 11H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.41-2.61 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.81-4.95 (m, 1H), 5.62-5.74 (m, 1H), 6.30-6.42 (m, 1H), 6.71-6.90 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
MS ES+: 373
단계 (iv): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
메탄올(12㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-에텐일-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(460㎎, 1.24m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(131㎎, 0.124m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시켰다. 이것에 이후 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(131㎎, 0.124m㏖)을 추가로 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.24-1.64 (m, 14H), 1.71-1.89 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 1H), 2.61-2.80 (m, 2H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.82-4.97 (m, 1H), 6.36-6.55 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS ES+: 375
단계 (v): ( 1S,2S )-1- N -[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(366㎎, 0.98m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 3㎖, 12.0m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.16-1.29 (m, 3H), 1.53-1.84 (m, 4H), 1.95-2.20 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 2H), 3.43-3,71 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 8.16 (br. s., 3H), 8.30 (s, 1H)
MS ES+: 275
Figure pct00071
중간체 42: N -(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00072
단계 (i): 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸]-4-메톡시벤젠
질소 하에 0℃에서의 건조 THF(357㎖) 중의 사이클로펜트-3-엔-1-올(CAS 번호 14320-38-8; 15g, 178m㏖)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 9.27g, 232m㏖)를 첨가하였다. 피징을 중지시킨 후, 이것에 이후 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(CAS 번호 824-94-2; 31.4㎖, 232m㏖)을 적하하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하고, 이후 메탄올을 첨가하여 급냉시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 DCM/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 2.33-2.47 (m, 2H), 2.49-2.66 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.62-5.75 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 2H).
단계 (ii): 3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산
질소 분위기 하에 0℃에서의 건조 DCM(52㎖) 중의 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)메틸]-4-메톡시벤젠(9.64g, 47.2m㏖)의 용액에 3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산(CAS 번호 937-14-4; 16.29g, 94m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 실온으로 가온시키고, 이후 여과시켰다. 여과액을 나트륨 티오설페이트의 포화 용액, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.86-2.17 (m, 4H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.59 Hz, 2H).
단계 (iii): 2-[ 비스(프로프-2-엔-1-일)아미노 ]-4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 사이클로펜탄 -1-올
에탄올(66㎖) 중의 3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(10.21g, 46.4m㏖)의 용액에 비스(프로프-2-엔-1-일)아민(CAS 번호 124-02-7; 13.51g, 139m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉 바이알에서 105℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이어서 0 내지 30%(0.1%의 암모니아/메탄올)/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.33-1.54 (m, 1H), 1.56-1.73 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 1H), 2.06-2.25 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 1H), 2.99-3.23 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.94 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.02-5.25 (m, 4H), 5.71-5.90 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.60 Hz, 2H).
MS ES+: 318
단계 (iv): 4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ]-1- N ,1 - N - 비스(프로프-2-엔-1-일)사이클로펜탄 -1,2-다이아민
질소 하에 0℃에서의 건조 MTBE(92㎖) 중의 2-[비스(프로프-2-엔-1-일)아미노]-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]사이클로펜탄-1-올(8.75g, 27.6m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(7.68㎖, 55.1m㏖) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.58㎖, 33.1m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이후 트라이에틸아민(7.68㎖, 55.1m㏖)을 추가로 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 수산화암모늄(25% 수성, 82㎖, 590m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 실온으로 가온시키고, 이후 MTBE와 물에 분배하였다. 수성 층을 MTBE에 의해 재추출하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.28-2.21 (m, 4H), 2.72-3.29 (m, 6H), 3.66-3.78 (m, 3H), 3.81-3.99 (m, 1H), 4.25-4.43 (m, 2H), 5.00-5.32 (m, 4H), 5.65-5.93 (m, 2H), 6.82-6.98 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 2H).
MS ES+: 317
단계 (v): tert - 뷰틸 N -{2-[ 비스(프로프-2-엔-1-일)아미노 ]-4-[(4- 메톡시페닐 )메톡시]사이클로펜틸}카바메이트
질소 하에 0℃에서의 THF(56㎖) 중의 4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-N,1-N-비스(프로프-2-엔-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이아민(9.79g, 30.9m㏖)의 용액에 탄산나트륨(46.4㎖, 46.4m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(CAS 번호 24424-99-5; 10.77㎖, 46.4m㏖)의 포화 용액을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 실온으로 가온시키고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 5 내지 95%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.93-2.21 (m, 1H), 2.91-3.07 (m, 3H), 3.07-3.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79-3.98 (m, 2H), 4.24-4.41 (m, 2H), 4.93-5.26 (m, 4H), 5.66-5.89 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.34 Hz, 2H).
MS ES+: 417
단계 (vi): tert - 뷰틸 N -{2-아미노-4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ] 사이클로펜틸 }-카바메이트
건조 DCM(21㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{2-[비스(프로프-2-엔-1-일)아미노]-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]사이클로펜틸}카바메이트(1.77g, 4.25m㏖)의 용액에 1,3-다이메틸-1,3-다이아지난-2,4,6-트리온(CAS 번호 769-42-6; 1.161g, 7.44m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스판) 팔라듐(0.113g, 0.098m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.28-1.42 (m, 10H), 1.44-1.61 (m, 1H), 1.81-2.7 (m, 1H), 2.12-2.37 (m, 1H), 2.72-3.09 (m, 1H), 3.18-3.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81-3.95 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.30 Hz, 2H).
MS ES+: 337
단계 (vii): tert - 뷰틸 N -{4-[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ]-2-[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트
건조 DMF(17㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{2-아미노-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]사이클로펜틸}-카바메이트(1.71g, 5.08m㏖)의 용액에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 1.06g, 5.59m㏖), HATU(2.90g, 7.62m㏖) 및 트라이에틸아민(2.13㎖, 15.25m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 1H), 3.67-3.79 (m, 4H), 3.83-4.01 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H).
MS ES+: 508
단계 (viii): tert - 뷰틸 N -{4- 하이드록시 -2-[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤즈아미도 ]사이클로펜틸}카바메이트
질소 분위기 하에 0℃에서의 DCM(36㎖) 및 물(0.364㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트(1.85g, 3.64m㏖)의 용액에 4,5-다이클로로-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이엔-1,2-다이카보나이트릴(CAS 번호 84-58-2; 1.655g, 7.29m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 중탄산나트륨의 포화 용액과 DCM에 분배하고, 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이어서 0 내지 30%의 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.25-1.48 (m, 10H), 1.55-1.86 (m, 2H), 2.11-2.27 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.57-4.71 (m, 1H), 6.64-6.86 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 1H), 7.71-7.83 (m, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 8.19-8.36 (m, 1H).
MS ES+: 388
단계 (ix): tert - 뷰틸 N -{4-옥소-2-[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤즈아미도 ]사이클로펜틸}카바메이트
질소 분위기 하에 0℃에서 건조 DCM(12㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{4-하이드록시-2-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트(910㎎, 2.35m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3.4g, 7.99m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, PMSO-d 6) δ ppm 1.28-1.47 (m, 10H), 1.56-1.87 (m, 2H), 2.07-2.27 (m, 1H), 3.82-4.00 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 6.58-6.79 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.55-7.71 (m, 1H), 7.73-7.85 (m, 1H), 7.93-8.06 (m, 2H), 8.17-8.40 (m, 1H).
MS ES+: 386
단계 (x): tert - 뷰틸 N-{4,4- 다이플루오로 -2-[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트
질소 분위기 하에 0℃에서의 건조 DCM(12.3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{4-옥소-2-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트(950㎎, 2.47m㏖)의 용액에 건조 DCM 중의 용액(12.3㎖)으로서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(CAS 번호 38078-09-0; 1.63㎖, 12.32m㏖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 이것에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(CAS 번호 38078-09-0; 1.63㎖, 12.32m㏖)를 추가로 첨가하였다. 반응물을 이후 17시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 이후 0℃로 냉각시키고 탄산나트륨(2M, 수성)을 조심스럽게 첨가하여 염기화시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 페트롤 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 3.93-4.09 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.57-7.70 (m, 1H), 7.75-7.86 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.46-8.60 (m, 1H).
MS ES+: 408
단계 (xi): N -(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드
건조 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 tert-뷰틸 N-{4,4-다이플루오로-2-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아미도]사이클로펜틸}카바메이트(640㎎, 1.57m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 3.9㎖, 15.71m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSG-d 6) δ ppm 2.01-2.42 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.30-3.54 (m, 1H). 3.60-3.75 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 2H), 7.80-7.91 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.51 (br. s, 3H), 8.72-8. 88 (m, 1H).
MS ES+: 308
중간체 43: N - 클로로 -2- 메틸 -N- 소디오프로판 -2- 설폰아마이드
Figure pct00073
10℃ 이하의 온도에 유지되고, 암소 중의, 신속히 교반된 차아염소산나트륨 용액(25㎖, 12.76m㏖)에 단일 분획으로 아세트산(1.85㎖, 12.76m㏖) 및 2-메틸프로판-2-올(1.22㎖, 12.76m㏖)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분배하고 유기물을 10%의 수성 탄산나트륨 및 물에 의해 세척하고, 염화칼슘 위로 건조시키고 여과시켜 tert-뷰틸 하이포클로라이트(845㎎, 7.78m㏖)를 얻었다. 이것을 실온에서의 수산화나트륨 용액(1M, 20.60㎖, 20.6m㏖) 중의 2-메틸프로판-2-설폰아마이드(2g, 14.58m㏖)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 다이에틸 에터에 의해 분쇄하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
문헌[ Organic Letters 1999, 1, 783-786 ]에 기재된 바대로 제조하였다.
Figure pct00074
중간체 44: 벤질 N -[2-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 )-4- 옥소사이클로펜틸 ]- N -[( 1R )-1-페닐에틸]카바메이트
Figure pct00075
단계 (i): 1,4-다이옥사스피로[4.4]논-7-엔
-78℃에서의 DCM(12㎖) 중의 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(CAS 번호 27607-77-8; 0.22㎖, 1.22m㏖)의 용액에 2,2,7,7-테트라메틸-3,6-다이옥사-2,7-다이실라옥탄(CAS 번호 7381-30-8; 2.51g, 12.18m㏖) 및 사이클로펜트-3-엔-1-온(CAS 번호 14320-37-7; 1g, 12.18m㏖)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 트라이에틸아민(2㎖, 14.35m㏖)에 의해 급냉시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고 다이에틸 에터에 의해 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 2.59 (s, 4H), 3.96 (s, 4H), 5.71 (s, 2H).
단계 (ii): 6-(2- 메틸프로판 -2- 설포닐 )-6- 아자스피로 [ 바이사이클로[3.1.0]헥산 -3,2'-[1,3]다이옥솔란]
아세토나이트릴(16㎖) 중의 1,4-다이옥사스피로[4,4]논-7-엔(370㎎, 2,93m㏖) 및 N-클로로-2-메틸-N-소디오프로판-2-설폰아마이드(중간체 43; 965㎎, 4.99m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 트라이메틸페닐암모늄 트라이브로마이드(CAS 번호 4207-56-1; 110㎎, 0.29m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 여과시키고, 다이에틸 에터에 의해 세척하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 다이에틸 에터/석유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.45-1.53 (m, 9H), 2.16-2.23 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.77-3,86 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H).
단계 (iii): 2- 메틸 - N -(8-{[( 1R )-1- 페닐에틸 ]아미노}-1,4- 다이옥사스피로[4.4]노난 -7-일)프로판-2-설폰아마이드
아세토나이트릴(10㎖) 중의 6-(2-메틸프로판-2-설포닐)-6-아자스피로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,2'-[1,3]다이옥솔란](477㎎, 1.83m㏖)의 용액에 리튬 퍼클로레이트(20㎎, 0.19m㏖) 및 (R)-1-페닐에탄아민(CAS 번호 3886-69-9; 0.29㎖, 2.28m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 리튬 퍼클로레이트(12㎎, 0.11m㏖) 및 (R)-1-페닐에탄아민(0.20㎖, 1.57m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 바이알로 옮기고, 이후 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 이것에 이후 물(1㎖)을 첨가하고, 진공 하에 농축시킴으로써 용적을 1/3으로 감소시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 70%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 383
단계 (iv): 벤질 N -[8-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 )-1,4- 다이옥사스피로[4.4]노난 -7-일]-N-[( 1R )-1-페닐에틸]카바메이트
0℃에서의 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중의 2-메틸-N-(8-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}-1,4-다이옥사스피로[4.4]노난-7-일)프로판-2-설폰아마이드(274㎎, 0.72m㏖) 및 탄산나트륨(114㎎, 1.074m㏖)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(CAS 번호 501-53-1; 0.13㎖, 0.90m㏖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 70%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 515
단계 (v): 벤질 N -[2-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 )-4- 옥소사이클로펜틸 ]- N -[( 1R )-1-페닐에틸]카바메이트
THF(1.1㎖) 중의 벤질 N-[8-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)-1,4-다이옥사스피로[4.4]노난-7-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(331㎎, 0.64m㏖)의 용액에 HCl(수성, 2M, 1.65㎖, 3.30m㏖)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 473
Figure pct00076
중간체 45 : 4 ,4- 다이플루오로 -1-N-[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00077
단계 (i): 벤질 N -[4,4- 다이플루오로 -2-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 ) 사이클로펜틸 ]- N -[( 1R )-1-페닐에틸]카바메이트
0℃에서의 DCM(3.5㎖) 중의 벤질 N-[2-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)-4-옥소사이클로펜틸]-N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(중간체 44; 330㎎, 0.70m㏖)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(CAS 번호 38078-09-0; 0.92㎖, 6.98m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 급냉시키고 DCM에 의해 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 493
단계 ( ii ): N -(2-아미노-4,4- 다이플루오로사이클로펜틸 )-2- 메틸프로판 -2-설폰아마이드
메탄올(3.5㎖) 중의 벤질 N-[4,4-다이플루오로-2-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)사이클로펜틸]-N-[(1R) - 1-페닐에틸]카바메이트(130㎎, 0.26m㏖) 및 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 100㎎, 0.14m㏖)의 용액을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 257
단계 (iii): N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-메틸프로판-2-설폰아마이드
DMSO(650㎕) 중의 N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-메틸프로판-2-설폰아마이드(66㎎, 0.26m㏖)의 용액에 DIPEA(135㎕, 0.77m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 47㎎, 0.26m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 120℃에서 18시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 60%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 1H), 2.68-2.85 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.9-6.04 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS ES+: 403
단계 (iv): 4,4- 다이플루오로 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
0℃에서의 DCM(3㎖) 중의 N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-메틸프로판-2-설폰아마이드(45㎎, 0.11m㏖)의 용액에 아니솔(CAS 번호 100-66-3; 0.22㎖, 2,01m㏖)을 첨가한 후, DCM(0.2M, 2.5㎖, 0.500m㏖) 중의 트라이플루오로메탄설폰산을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산(0.2M, 0.5㎖, 0.100m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 pH 11이 얻어질 때까지 수산화나트륨(0.1M)에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 이후 DCM에 의해 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 283
Figure pct00078
중간체 46: N -[( 1S,2S )-2-아미노-4,4- 다이플루오로사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00079
단계 (i): 벤질 N -[( 1S,2S )-4,4- 다이플루오로 -2-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 )사이클로펜틸]- N -[( 1R )-1-페닐에틸]카바메이트
0℃에서의 DCM(67,6㎖) 중의 벤질 N-[2-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)-4-옥소사이클로펜틸]-N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(중간체 44; 6,39g, 13.52m㏖)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(CAS 번호 38078-09-0; 8.93㎖, 67.6m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(3㎖, 22.71m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. pH 7이 달성될 때까지 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 이후 0℃에서 급냉시켰다. 반응 혼합물을 이후 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 35-60%의 다이에틸 에터/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 493
단계 (ii): N -[( 1S,2S )-2-아미노-4,4- 다이플루오로사이클로펜틸 ]-2- 메틸프로판 -2-설폰아마이드
메탄올(65㎖) 중의 벤질 N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)사이클로펜틸]-N-[(1R)-1-페닐에틸]카바메이트(2,24g, 4.53m㏖) 및 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(20%, 1.59g, 2.26m㏖)의 용액을 수소 가스의 벌룬 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.44 (s, 9H), 1.84-2.17 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.68-2.85 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H).
MS ES+: 257
단계 (iii): N -[( 1S,2S )-4,4- 다이플루오로 -2-(2- 메틸프로판 -2- 설폰아미도 ) 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
건조 DCM(13.4㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-메틸프로판-2-설폰아마이드(1.03g, 4.02m㏖)의 용액에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 0.91g, 4.82m㏖), EDC(2.31g, 12.06m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(1,64g, 12.06m㏖) 및 DIPEA(2.11㎖, 12.6m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 30 내지 80%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.36-1.44 (m, 9H), 1.93-2.08 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 1H), 2.65-2.84 (m, 2H), 3.75-3.96 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 1H), 4.89-5.06 (m, 1H), 6,35-6.52 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.90 (s, 2H).
MS ES+: 428
단계 (iv): N -[( lS,2S )-2-아미노-4,4- 다이플루오로사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
0℃에서의 DCM(100㎖) 중의 N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(1.7g, 3,98m㏖)의 용액에 아니솔(CAS 번호 100-66-3; 7.82㎖, 71.6m㏖)을 첨가한 후, DCM 중의 트라이플루오로메탄설폰산(0.2M, 1.55㎖, 17.5m㏖)을 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. pH 11이 얻어질 때가지 반응 혼합물을 수산화나트륨(0.2M)에 의해 급냉시키고, 이후 DCM에 의해 추출하고, 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 308
Figure pct00080
중간체 47: 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)벤조산
Figure pct00081
단계 (i): 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조나이트릴
DMF(5㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로피리미딘(CAS 번호 947533-45-1; 301㎎, 1.70m㏖), 탄산칼륨(705㎎, 5.10m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(62㎎, 0.085m㏖)의 현탁액을 퍼징하고 질소에 의해 배기시켰다. 이것에 이후 (2-사이아노페닐)붕소산(CAS 번호 138642-62-3; 300㎎, 2,04m㏖)을 첨가하고 반응물을 140℃에서 10분 및 이후 130℃에서 35분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)에 분배하고 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시켰다. 유기물을 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 7.54-7.65 (m, 1H), 7.67-7.79 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 1H), 8.27-8.40 (m, 1H), 8.78 (s, 2H).
MS ES+: 200
단계 (ii): 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)벤조산
에탄올(1㎖) 중의 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤조나이트릴(40㎎, 0.20m㏖)의 용액에 수산화나트륨(3M, 3㎖, 9.0m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류로 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 물에 의해 희석하고 pH 2가 도달될 때까지 농축 HCl을 적하하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 243
Figure pct00082
중간체 48: ( 1S,2S )-1- N -[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
Figure pct00083
단계 (i): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
DMSO(160㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 6.78㎖, 54.9m㏖), tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]카바메이트(CAS 번호 586961-34-4; 10g, 49.9m㏖) 및 DIPEA(26.2㎖, 150m㏖)의 용액을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(200㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x100㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3x100㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 황산마그네슘 위로 추가로 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0-40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하였다. 불순한 분획을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 40%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 추가로 정제하고 합하여서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.86-2.10 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 6.83-6.96 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 8.28-8.37 (m, 1H).
MS ES+: 347
단계 (ii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
0℃에서의 DCM(70㎖) 및 아세토나이트릴(35㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(11.61g, 33.5m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(12.53g, 70.4m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.42-1.73 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 1H), 3.92-4.17 (m, 2H), 6.90-7.01 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 8.43 (s, 1H)
MS ES+: 425, 427
단계 (iii): tert - 뷰틸 N -[( 1S,2S )-2-{[3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트
1,4-다이옥산(15㎖) 및 물(4㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(2.44g, 5.73m㏖), 사이클로프로필붕소산(2.46g, 28.6m㏖), 탄산칼륨(3.17g, 22.9m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.662g, 0.57m㏖)의 현탁액을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)에 의해 추출하고 합한 유기물을 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 0.83-0.91 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1,44-1.58 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 1H), 6. 88-7.00 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS ES+: 387
단계 (iv): ( 1S,2S )-1- N -[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(14㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]카바메이트(1.54g, 3.99m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중의 HCl(4M, 10㎖, 40m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 0.80-0.92 (m, 1H), 0.94-1.12 (m, 3H), 1.57-1.89 (m, 4H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 1H), 4.30-4.48 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 1H), 8.15-8.40 (m, 4H).
MS ES+: 287
Figure pct00084
중간체 50: 1 - 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00085
단계 (i): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N -(2- 메틸 -2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)카바메이트
건조 DMSO(15㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(중간체 27; 2.0g, 6.01m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 1.21g, 6.61m㏖) 및 DIPEA(3.15㎖, 18.02m㏖)의 용액을 140℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x100㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3x125㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 다이에틸 에터/페트롤)에 의해 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 443
단계 (ii): 1- 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
아세트산(8㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-{프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)카바메이트(1.04g, 2.35m㏖)의 용액에 HBr(1.28㎖, 23.48m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 가열하고 밀봉하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 이것에 이후 HBr(1.28㎖, 23.48m㏖)을 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가의 아세트산(5㎖) 및 HBr(5㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔에 의해 공비로 증류시켰다. 생성된 잔류물을 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.25-1.43 (m, 4H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 8.32-8.56 (m, 2H).
MS ES+: 261
Figure pct00086
중간체 51: 1 - 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
Figure pct00087
단계 (i): ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(프로판-2-일) 사이클로헥실 N-(2- 메틸 -2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)카바메이트
DMSO(10㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(중간체 27; 1.50g, 4.51m㏖), 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 69045-82-5; 0.652㎖, 5.41m㏖) 및 DIPEA(2.36㎖, 13.5m㏖)의 용액을 140℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 용액(100㎖)에 의해 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50㎖), 염수(50㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 20%의 다이에틸 에터/페트롤)에 의해 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 442
단계 (ii): 1- 메틸 -1- N -[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일] 사이클로펜탄 -1,2-다이아민
아세트산(3㎖) 중의 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)카바메이트의 용액에 HBr(6M, 1.68㎖, 10.10m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이것에 이후 HBr(6M, 1.68㎖, 10.10m㏖)을 추가로 첨가하고 반응물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 5 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 단일 트랜스-거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.33 (s, 3H), 1.43-1.58 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 1H), 5.14-5.21 (m, 1H), 6.43-6.55 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 1H), 8.25-8.33 (m, 1H).
MS ES+: 260
2. 실시예
실시예 1: 2 ,6- 다이메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00088
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 266㎎, 1.46m㏖), N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 5; 400㎎, 1.33m㏖), DIPEA(0.70㎖, 3.99m㏖) 및 DMSO(4.8㎖)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 냉각 시, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하고 합한 유기물을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다이-아이소프로필 에터에 의한 분쇄에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.39-1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 4.03-4.20 (m, 2H), 6.59-6.78 (m, 3H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.65 7.69 (m, 1H) 및 8.08 (m, 1H).
MS ES+: 410
실시예 2: 2 ,6- 다이메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00089
마이크로파 바이알에 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 5; 80㎎, 0.27m㏖), DIPEA(0.139㎖, 0.80m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 0.058㎎, 0.32m㏖) 및 건조 NMP(0.9㎖)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 250℃에서 20분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 미정제 재료를 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/물과 0.1%의 암모니아에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.45-1.75 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.18-4.33 (m, 2H), 6.51-6.69 (m, 2H), 7.16-7.38 (m, 1H), 8.03 (m, 2H) 및 8.60 (s, 2H).
MS ES+: 411
실시예 3: 5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 ] 벤즈아마이드
Figure pct00090
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 100㎎, 0.31m㏖) 및 NMP(1㎖)의 혼합물에 DIPEA(0.200㎎, 1.56m㏖) 및 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(70㎎, 0.31m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 냉각 시, 반응 덩어리를 물(5㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2x10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3CN) δ ppm 1.52-1.59 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 2H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.30-7.30 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 8.52 (s, 2H).
MS ES+: 432
실시예 4: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 에틸피리미딘 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-5- 메틸 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00091
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 100㎎, 0.31m㏖), 톨루엔(1㎖), BINAP(19㎎, 0.03m㏖), 탄산세슘(404㎎, 0.12m㏖) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 번호 111196-81-7; 48㎎, 0.34m㏖)의 혼합물을 질소 가스에 의해 5분 동안 퍼징한 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(14㎎, 0.02m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하고 냉각 시 물(3㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3x10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.02-1.15 (m, 3H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33-2.39 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.22-7.22 (m, 1H), 7.38-740 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H).
MS ES+: 392
실시예 5: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 클로로피리딘 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-5- 메틸 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00092
톨루엔(1.0㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 100㎎, 0.31m㏖)의 용액에 BINAP(19㎎, 0.03m㏖), 탄산세슘(405㎎, 1.25m㏖) 및 2-브로모-5-클로로피리딘(CAS 번호 40473-01-6; 72㎎, 0.38m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 질소에 의해 퍼징하고, 이후 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(14㎎, 0.02m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 덩어리를 물(3㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x10㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.40-1.52 (m, 2H), 1.63-1.64 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 2H), 6.56-6.58 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H).
MS ES+: 396
실시예 6: 5 - 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00093
마이크로파 바이알에 건조 DMSO(6.7㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 650㎎, 2.02m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 403㎎, 2.22m㏖) 및 DIPEA(1058㎕, 6,06m㏖)을 충전하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 및 이후 140℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 냉각 시, 혼합물을 물 및 염수에 의해 세척하면서 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카 0 내지 100%의 DCM/페트롤)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.43-1.59 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 4.00-4.45 (m, 2H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H).
MS ES+: 431
실시예 7: 5 - 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00094
마이크로파 바이알에 건조 DMSO(4.7㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 450㎎, 1.40m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 306㎎, 1.68m㏖) 및 DIPEA(733㎕, 4.20m㏖)를 충전하였다. 반응물을140℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물, 염수에 의해 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 크림색의 고체를 얻고, 이후 이것을 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.45-1.60 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 8.03-8.08 (br. s., 1H), 8.36 (s, 2H).
MS ES+: 432
실시예 8: 2 -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00095
건조 DMF(852㎕) 중의 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 57.4㎎, 0.28m㏖), (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 72㎎, 0.26m㏖), HATU(146㎎, 0.38m㏖) 및 트라이에틸아민(107㎕, 0.77m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고,. 반응물을 DMSO에 의해 희석하고 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.42-1.78 (m, 4H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 4.10-4.29 (m, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 7.56-7.63 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 9: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 클로로피라진 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-5- 메틸 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00096
NMP(1.0㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 100㎎, 0.31m㏖)의 용액에 DIPEA(160㎎, 1.24m㏖) 및 2,5-다이클로로피라진(CAS 번호 19745-07-4; 92㎎, 0.62m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반하고 마이크로파 조사 하에 180℃에서 15분 동안 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(3㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3x10㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.44-1.56 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.80-7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H).
MS ES+: 398
실시예 10: 5 - 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00097
5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8; 72㎎, 0.26m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 61㎎, 0.28m㏖)로부터 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 8)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.42-1.59 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 4.2-4.23 (m, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.26-8.29 (br. s., 1H), 8.46-8.51 (m, 1H).
MS ES+: 435
실시예 11: 2 -(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00098
2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 55317-53-8; 53㎎, 0.28m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 72㎎, 0.26m㏖)로부터 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 8)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.38-1.53 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 3.95-4.18 (m, 2H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.74 (s, 1H).
MS ES+: 416
실시예 12 : 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00099
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 57㎎, 0.28m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 72㎎, 0.26m㏖)로부터 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 8)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.37-1.60 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 4.02-4.20 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H) 7.26-7.35 (m, 1H), 7.37-7.53 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.27 (br. s., 1H), 8.37-8.45 (m, 1H).
MS ES+: 417
실시예 13: 2 -(피리미딘-2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00100
2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 56㎎, 0.28m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 72㎎, 0.26m㏖)로부터 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 8)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.37-1.73 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.27 (br. s., 2H), 8.83-8.85 (m, 2H).
MS ES+: 428
실시예 14: 5 - 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00101
5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-57-7; 61㎎, 0.28m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 72㎎, 0.26m㏖)로부터 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 8)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.42-1.75 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.76-8.92 (m, 2H).
MS ES+: 446
실시예 15: 2 -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00102
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 2; 100㎎, 0.31m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 68㎎, 0,37m㏖)으로부터 2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 1)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 반응물을 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.45-1.76 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.16-4.32 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.99-8.09 (m, 2H), 8.35 (br. s., 1H), 8.56-8.63 (m, 1H).
MS ES+: 433
실시예 16: 2 -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)- N -[( 1S,2S ) -2- {[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00103
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 2; 100㎎, 0.31m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 68㎎, 0.37m㏖)으로부터 2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 1)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 반응물을 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1,45-1.73 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.21-4.37 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.51-8.64 (m, 3H).
MS ES+: 433
실시예 17: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00104
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 100㎎, 0.33m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 59㎎, 0.33m㏖)으로부터 2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 1)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 반응물을 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm 1.43-1.59 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.06 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39-8.44 (m, 1H).
MS ES+: 418
실시예 18: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00105
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 100㎎, 0.325m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 59.3㎎, 0.325m㏖)으로부터 2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 1)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 미정제 반응물을 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45-1.59 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H).7.92 (s, 2H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.62 (m, 2H).
MS ES+: 418
실시예 19: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00106
THF 중의 LiHMDS(1.0M, 0.477㎖, 0.477m㏖)를 질소 하에 0℃에서의 THF(3㎖) 중의 N-[(1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 10; 0.100g, 0.37m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 0.059㎖, 0.48m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 물(2㎖)에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트(30㎖)에 의해 추출하였다. 유기물을 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.31-1.43 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 5.46-5.52 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7,77-7.86 (m, 4H) 및 8.30 (s, 1H).
MS ES+: 419
실시예 20: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00107
건조 DMF(1.2㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 11; 200㎎, 0.73m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 29.4㎎, 0.73m㏖)을 첨가하였다. 이것에 이후 건조 DMF(1.2㎖) 중의 용액으로서 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 81565-18-6; 133㎎, 0.73m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.52-1.78 (m, 4H), 2.00-2.13 (m, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.40-8.48 (m, 2H).
MS ES+: 418
실시예 21: 2 ,6- 다이메톡시 -N-[( 1S,2S )-2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00108
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 11; 100㎎, 0.37m㏖) 및 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 175205-81-9; 100㎎, 0.45m㏖)으로부터 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 20)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 후처리 후, 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.64-1.79 (m, 4H), 2.04-2.14 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.25-4.31 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H).
MS ES+: 411
실시예 22: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -(2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드
Figure pct00109
DCM(3㎖) 중의 2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-아민(중간체 12; 0.058g, 0.24m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 0,054g, 0.29m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.099㎖, 0.71m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(0.039g, 0.29m㏖) 및 EDC(0.055g, 0.29m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 DCM(40㎖)에 의해 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액(10㎖)에 의해 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 80%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.19-1.31 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H). 6.45-6.53 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.82 (s, 2H) 및 8.59-8.62 (m, 1H).
MS ES+: 416
실시예 23: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -(2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드
Figure pct00110
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드(실시예 22)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 SFC(20%의 에탄올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 다이셀(Daicel) IA 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스(Waters) 분취(prep)30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 제조하여서, 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.15-1.35 (m, 1H), 1.35-1.79 (m, 4H), 1.85-2.06 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 1H), 2.64-2.79 (m, 1H), 2.95-3.16 (m, 1H), 4.28-4.53 (m, 1H), 6.44-6.59 (m, 1H), 7.26-7.43 (m, 2H), 7.43-7.68 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.54-8.68 (m, 1H).
MS ES+: 416
실시예 24: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -(2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드
Figure pct00111
2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-아민(중간체 13; 33㎎, 0.14m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 31㎎, 0.16m㏖)으로부터 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드(실시예 22)에 대한 절차에 따라 제조하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.22-1.32 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.84-7.86 (m, 1H) 및 8.67-8. 7 1 (m, 1H).
MS ES+: 416
실시예 25: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -(2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드
Figure pct00112
2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드(실시예 24)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 SFC(20%의 에탄올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 다이셀 IA 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 제조하여서, 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.14-1.35 (m, 1H), 1.35-1.81 (m, 4H), 1.86-2.08 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 1H), 2.62-2.81 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 4.29-4.50 (m, 1H), 6.35-6.49 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.44-7.67 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.77-7.88 (m, 3H), 8.69 (s, 1H).
MS ES+: 416
실시예 26: 5 - 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -(2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드
Figure pct00113
DMF(5㎖) 중의 2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(중간체 36; 0.60g, 2,44m㏖)의 용액에 DIPEA(0.63g, 4.80m㏖), TBTU(0.94g, 2.93m㏖)를 첨가하고 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 6; 0.49g, 2.44m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(10.0㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖)에 의해 추가로 추출하고 합한 유기물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 2%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ ppm 1.61-1.38 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
MS ES+: 430
실시예 27: 2 ,6- 다이메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00114
마이크로파 바이알에 건조 NMP(1㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 5; 80㎎, 0.266m㏖)를 충전하였다. 이것에 이후 DIPEA(138㎕, 0.798m㏖) 및 2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 94239-04-0; 53㎎, 0.319m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 200℃에서 30분 동안 및 이후 250℃에서 20분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응 혼합물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 바로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44-1.58 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 6.55-6.67 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 8.2-8.09 (m, 1H).
MS ES+: 410
실시예 28: 3 - 브로모 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00115
EDC(509㎎, 2.65m㏖)를 DCM(5.9㎖) 중의 3-브로모피리딘-2-카복실산(429㎎, 2.12m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(361㎎, 2.65m㏖), (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 500㎎, 1.77m㏖) 및 트라이에틸아민(0.74㎖, 5.31m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM에 의해 희석하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.57-1.82 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 2H), 2.19-2.35 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 1H), 4.24-4.39 (m, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.11-8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 29: 2 - 에톡시 -5- 메틸 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00116
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 75㎎, 0,27m㏖) 및 2-에톡시-5-메틸벤조산(CAS 번호 854645-34-4; 57㎎, 0.32m㏖)으로부터 3-브로모-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 28)에 대한 절차에 따라 제조하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.47 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.95 Hz, 2H), 4.35-4.49 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38-8.47 (m, 1H).
MS ES+: 409
실시예 30: 3 - 에톡시 -6- 메틸 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노]사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00117
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 75㎎, 0.27m㏖) 및 3-에톡시-6-메틸피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228188-14-4; 58㎎, 0.32m㏖)으로부터 3-브로모-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 28)에 대한 절차에 따라 제조하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.39-1.47 (m, 3H), 1.51-1.6 3 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.32-4.47 (m, 1H), 6.64-7.05 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 2H), 7. 97-8.10 (m, 2H), 8.23-8.25 (m, 1H).
MS ES+: 410
실시예 31: 2 -(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5- 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00118
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖), HATU(430㎎, 1.13m㏖), 트라이에틸아민(0.315㎖, 2.26m㏖) 및 2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 55317-53-8; 156㎎, 0.83m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 이후 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39-1.53 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2H), 6.27-6.31 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36-8.41 (m, 1H).
MS ES+: 417
실시예 32: 2 - 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00119
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖) 및 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1186050-58-7; 172㎎, 0.83m㏖)으로부터 2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 31)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43-1.59 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.06 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H) 및 8.60-8.65 (m, 1H).
MS ES+: 436
실시예 33: 2 ,6- 다이플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00120
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖) 및 2,6-다이플루오로벤조산(CAS 번호 385-00-2; 131㎎, 0.83m㏖)으로부터 2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 31)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44-1.60 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.99-8.09 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.79-8.87 (m, 1H).
MS ES+: 387
실시예 34: 2 ,6- 다이메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00121
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖) 및 2,6-다이메톡시벤조산(CAS 번호 1466-76-8; 151㎎, 0.83m㏖)로부터 2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 31)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43-1.60 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.13-4.24 (m, 2H), 6.60-6.64 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H) 및 8.34 (s, 1H).
MS ES+: 411
실시예 35: 2 -(1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00122
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1085458-53-2; 157㎎, 0.83m㏖)으로부터 2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 31)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35-1.49 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.87-2.09 (m, 2H), 4.01-4.19 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.55-7.69 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.98-8.07 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H).
MS ES+: 418
실시예 36: 5 - 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00123
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 213㎎, 0.75m㏖) 및 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8; 172㎎, 0.83m㏖)으로부터 2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 31)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41-1.60 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 4.02-4.26 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.00-8.08 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45-8.54 (m, 1H).
MS ES+: 436
실시예 37: 2 - 메톡시 -5- 메틸 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00124
건조 DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 75㎎, 0.27m㏖), 2-메톡시-5-메틸벤조산(CAS 번호 25045-36-7; 53㎎, 0.32m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(61㎎, 0,40m㏖), EDC(76㎎, 0.40m㏖) 및 트라이에틸아민(111㎕, 0.80m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3㎖)와 물(2㎖)에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.49-1.74 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 4H), 4.40-4.53 (m, 1H), 6.82-7.04 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.86-8.00 (m, 2H), 8.08-8.21 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
MS ES+: 395
실시예 38: 2 -(피리미딘-2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00125
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 75㎎, 0.27m㏖) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 64㎎, 0.32m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.44-1.59 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 6.53-6.71 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.97-8.08 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.51-8.60 (m, 2H).
MS ES+: 429
실시예 39 : 5 - 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00126
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14, 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-57-7; 69㎎, 0.32m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.48-1.70 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 2H), 2.17-2.43 (m, 2H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 6.47-6.61 (m, 1H), 6.83-7.05 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.96-8.08 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.53-8.62 (m, 2H).
MS ES+: 447
실시예 40: 2 - 클로로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00127
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.265m㏖) 및 2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 15; 71㎎, 0.318m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.52-1.67 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.21-2.41 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 6.14-6.29 (m, 1H), 6.47-6.62 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
MS ES+: 452
실시예 41: 5 - 플루오로 -2-(1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00128
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 9; 66㎎, 0.32m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.39-1.64 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 1H), 6.28-6.47 (m, 1H), 6.69-6.80 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
MS ES+: 436
실시예 42 : 5 - 메틸 -2-(1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00129
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1149352-55-5; 65㎎, 0.32m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.42-1.65 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 1H), 6.55-6.78 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS ES+: 432
실시예 43: 3 -(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00130
건조 DMF(0.8㎖) 중의 3-브로모-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 28; 100㎎, 0,23m㏖), 1H-피라졸(CAS 번호 288-13-1; 32㎎, 0.47m㏖), 탄산세슘(151㎎, 0.47m㏖), 요오드화구리(I)(2.2㎎, 0.012m㏖) 및 트랜스-1-N,2-N-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(1.7㎎, 0.012m㏖)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 물(x3) 및 염수에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCME-d 2 ) δ ppm 1.42-1.59 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 6.21-6.36 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.97-8.07 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.49-8.59 (m, 1H).
MS ES+: 418
실시예 44: 2 -(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00131
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 898289-64-0; 75㎎, 0.37m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.53-1.69 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.98-4.14 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 1H), 6.53-6.74 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
MS ES+: 433
실시예 45: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00132
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37a; CAS 번호 1384066-81-2; 94㎎, 0.37m㏖)으로부터 2-메톡시1-N-[(1S,2S)-2-{[5(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.49-1.73 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 2H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.58-6.67 (m, 1H), 6.67-6.89 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS ES+: 486
실시예 46: 2 - 플루오로 -6-(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00133
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 2-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1521055-55-9; 75㎎, 0.37m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.41-1.59 (m, 2H), 1.73-1.93 (m, 2H), 2.12-2.38 (m, 2H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS ES+:435
실시예 47: 5 - 플루오로 -2-(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00134
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1152964-04-9; 75㎎, 0.37m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d2) δ ppm 1.30-1.58 (m, 2H), 1.68-1.90 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 6.31-6.39 (m, 2H), 6.73-6.81 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS ES+: 435
실시예 48: 5 - 메틸 -2-(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00135
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1214622-46-4; 74㎎, 0.37m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.37-1.51 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS ES+: 431
실시예 49: 2 - 브로모 -6- 메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00136
(1S,2S)-1-N-[5-트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 250㎎, 0.88m㏖) 및 2-브로모-6-메톡시벤조산(CAS 번호 31786-45-5; 245㎎, 1.06m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.55-1.74 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.19-2.43 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H).
MS ES+: 559
실시예 50: 2 - 메톡시 -6-(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00137
2-브로모-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 49; 100㎎, 0.218m㏖) 및 1H-피라졸(30㎎, 0.435m㏖)로부터 3-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 43)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.34-1.59 (m, 2H), 1.69-1.90 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS ES+: 447
실시예 51: 3 -(피페리딘-1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00138
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖), 3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 898289-01-5; 66㎎, 0.32m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(54㎎, 0.40m㏖), EDC(76㎎, 0.40m㏖) 및 트라이에틸아민(0.111㎖, 0.80m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.46-1.63 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 6H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.91-4.05 (m, 1H), 4.35-4.52 (m, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7,44-7.54 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.17-8.27 (m, 2H), 8.86-8.95 (m, 1H).
MS ES+: 435
실시예 52: 5 - 클로로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00139
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 500㎎, 1.77m㏖) 및 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a; CAS 번호 1293284-54-4; 396㎎, 1.77m㏖)으로부터 3-(피페리딘-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 51)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.41-1.66 (m, 2H), 1.69-1.94 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 1H), 6.43-6.53 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),
MS ES+: 452
실시예 53: 3 - 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00140
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 126㎎, 0.45m㏖) 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-51-1; 111㎎, 0.54m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41-1.56 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.94-8.08 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.67-8.75 (m, 1H).
MS ES+: 436
실시예 54: 2 -(1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )- N -( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00141
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 126㎎, 0.45m㏖) 및 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(중간체 37b; 138㎎, 0.54m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36-1.52 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.86-2.09 (m, 2H), 3.93-4.07 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.53-7.72 (m, 2H), 7.87-8.03 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.45-8.53 (m, 1H).
MS ES+: 486
실시예 55: 5 - 클로로 -2-(1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00142
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 126㎎, 0.45m㏖) 및 5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산(중간체 38b; 120㎎, 0.54m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39-1.52 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.86-2.13 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 8.31 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.61-8.66 (m, 1H).
MS ES+: 452
실시예 56: 2 ,3- 다이플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00143
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 126㎎, 0.45m㏖) 및 2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 39a; 120㎎, 0.535m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.50-1.67 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 6.09-6.37 (m, 1H), 6.61-6.79 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS ES+: 454
실시예 57: 5 - 사이클로프로필 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00144
1,4-다이옥산(1.3㎖) 및 물(0.13㎖) 중의 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 52; 100㎎, 0.22m㏖), 사이클로프로필붕소산(CAS 번호 411235-57-9; 29㎎, 0,33m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(3㎎, 4.43μmol) 및 탄산칼륨(31㎎, 0.22m㏖)의 용액을 밀봉하고 질소에 의해 탈기시켰다. 반응물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 이것에 이후 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)-다이클로로팔라듐(II)(157㎎, 0.22m㏖)을 첨가하고 반응물을 130℃에서 추가로 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 0.68-0.81 (m, 2H), 0.99-1.10 (m, 2H), 1. 38-1. 59 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 6.40-6.58 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
MS ES+: 458
실시예 58: 3 -( 트라이플루오로메톡시 )- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00145
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 70㎎, 0.25m㏖), 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1221171-81-8; 86㎎, 0.42m㏖), EDC(71㎎, 0.37m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(51㎎, 0.37m㏖) 및 트라이에틸아민(0.104㎖, 0.74m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(2x10㎖) 및 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46-1.82 (m, 4H), 2.01-2.19 (m, 2H), 4.15-4.42 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.88-8.13 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.55-8.67 (m, 1H), 8.74-8.87 (m, 1H).
MS ES+: 436
실시예 59: 5 - 클로로 -2-(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00146
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 5-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(CAS 번호 1214622-57-7; 120㎎, 0.54m㏖)으로부터 2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 37)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41-1.58 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.92-2.09 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 6.30-6.36 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.96-8.08 (m, 2H), 8.35 (s, 1H) 및 8,52-8.60 (m, 1H).
MS ES+: 451
실시예 60: 3 - 에톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{|5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00147
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 150㎎, 0.53m㏖), 3-에톡시피리딘-2-카복실산(CAS 번호 103878-09-7; 106㎎, 0,64m㏖), EDC(153㎎, 0.80m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(108㎎, 0.80m㏖) 및 트라이에틸아민(0.222㎖, 1.59m㏖)의 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(20㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(2x20㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 30 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.08-1.29 (m, 3H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.94-4.09 (m, 2H), 4.16-4.34 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.96-8.16 (m, 3H), 8.26-8.46 (m, 2H).
MS ES+: 396
실시예 61: 3 ,5- 다이플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00148
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.27m㏖) 및 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 40a; 60㎎, 0.27m㏖)으로부터 3-(피페리딘-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드(실시예 51)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 40 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38-1.52 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 8.37 (s, 1H) 및 8.57 (d, J = 7,71 Hz, 1H).
MS ES+: 454
실시예 62: 2 -( 트라이플루오로메틸 )- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00149
DMF(3㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 60㎎, 0.21m㏖)의 용액에 2-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 번호 433-97-6; 60㎎, 0.21m㏖), TBTU(0.082g, 0.25m㏖) 및 DIPEA(0.1g, 0.84m㏖)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(25㎖)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(30㎖x3)에 의해 추출하였다. 유기물을 물(50㎖), 염수(25㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 45%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.23-1.62 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.01-2.33 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.62-75 (m, 3H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H).
MS ES+: 419
실시예 63: 3 - 사이클로프로필 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00150
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 75㎎, 0.30m㏖) 및 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실산(중간체 16; 50㎎, 0.31m㏖)으로부터 2-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 62)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 0.62-0.67 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 4.23-4.36 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.02-8.9 (m, 2H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.68-8.70 (m, 1H).
MS ES+: 392
실시예 64: 3 ,6- 다이플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00151
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 60㎎, 0.21m㏖) 및 3,6-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 17; 50㎎, 0.21m㏖)으로부터 2-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 62)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.43-1.44 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 7.56-7.69 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 3H), 8.37 (s, s 1H), 8.76-8.78 (m, 1H).
MS ES+: 454
실시예 65: 2 -( 다이플루오로메틸 )- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00152
DCM(2㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 100㎎, 0.35m㏖), 2-(다이플루오로메틸)벤조산(CAS 번호 799814-32-7; 61㎎, 0.35m㏖) 및 트라이에틸아민(0.148㎖, 1,06m㏖)의 용액에 1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난, 2,4,6-트라이프로필-, 2,4,6-트라이옥사이드(CAS 번호 68957-94-8; 에틸 아세테이트 중의 50%, 0.417㎖, 0.71m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이것에 이후 1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난, 2,4,6-트라이프로필-, 2,4,6-트라이옥사이드(CAS 번호 68957-94-8; 에틸 아세테이트 중의 50%, 0.417㎖, 0.71m㏖)를 추가로 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM과 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 다이에틸 에터에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.62-1.74 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 4.12-4.28 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 6.64-6.86 (m, 1H), 7.09-7.39 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS ES+: 401
실시예 66: 2 - 사이클로프로필 -6- 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00153
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 100㎎, 0.35m㏖) 및 2-사이클로프로필-6-플루오로벤조산(CAS 번호 1603213-26-8; 64㎎, 0.35m㏖)으로부터 2-(다이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 65)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것에 EDC(68㎎, 0.354m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(48㎎, 0.35m㏖) 및 트라이에틸아민(0.1㎖, 0,71m㏖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하고, 이후 헵탄/다이에틸 에터에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 0.55-0.69 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 0.81-0.91 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 3H), 2.24-2.43 (m, 2H), 4.06-4.23 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 6.38-6.40 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
MS ES+: 409
실시예 67: 5 - 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S ){[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00154
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 7; 70㎎, 0.21m㏖), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 436799-32-5; 73㎎, 0.32m㏖) 및 탄산세슘(280㎎, 0.87m㏖)을 톨루엔(3㎖) 중에 현탁시켰다. 반응물을 질소 하에 15분 동안 탈기시켰다. 이것에 이후 BINAP(13㎎, 0.021m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(19㎎, 0.021m㏖)을 첨가하고 생성된 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 덩어리를 물(20㎖)에 붓고 유기물을 에틸 아세테이트(3x20㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NM R (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.48-1.54 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H).
MS ES+: 431
실시예 68: N - 사이클로뷰틸 -2,6- 다이메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00155
건조 DMSO(1.9㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-N-사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 18; 200㎎, 0.56m㏖)의 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 153㎎, 0.85m㏖) 및 DIPEA(295㎕, 1.69m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)를 사용하여 정제하고, 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.19-1.36 (m, 1H), 1.39-1.95 (m, 7H), 1.96-2.20 (m, 3H), 2.88-3.10 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.76-3.99 (m, 2H), 4.35-5.12 (m, 1H), 6.41-6.79 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 1H) 및 8,12-8.29 (m, 1H).
MS ES+: 464
실시예 69: 2 - 클로로 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00156
건조 DMSO(1.2㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 19; 100㎎, 0.36m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 79㎎, 0.44m㏖) 및 DIPEA(190㎕, 1.09m㏖)의 용액을 밀봉하고 150℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탈지면을 통해 여과시키고 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43-1.64 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 4.12-4.32 (m, 2H), 6.60-6.69 (m, 1H), 7.25-7.48 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 1H), 8.25 (s, 1H) 및 8.44-8.54 (m, 1H).
MS ES+: 384
실시예 70: 2 - 클로로 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00157
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 19; 100㎎, 0.363m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 80㎎, 0.436m㏖)으로부터 2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 69)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51-1.64 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 2H), 4.24-4.40 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 4H), 8.09-8.16 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H) 및 8.58 (s, 2H).
MS ES+: 385
실시예 71: 2 - 플루오로 -6- 메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00158
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-플루오로-6-메톡시벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 20; 50㎎, 0.17m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 38㎎, 0.21m㏖)으로부터 2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 69)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42-1.59 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 8.24 (s, 1H) 및 8.40-8.47 (m, 1H).
MS ES+: 398
실시예 72: 2 ,6- 다이플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00159
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2,6-다이플루오로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 21; 100㎎, 0.36m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 79㎎, 0.43m㏖)으로부터 2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 69)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.42-1.58 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 2H), 6.61-6.67 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.25 (s, 1H) 및 8.77-8.84 (m, 1H).
MS ES+: 386
실시예 73: N -[( 1S,2S )-2-{ 메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일] 아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00160
DCM(2㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 22; 59㎎, 0.23m㏖), 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 51.5㎎, 0.27m㏖), EDC(65.2㎎, 0.34m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(52.4㎎, 0.34m㏖) 및 트라이에틸아민(0.095㎖, 0.68m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3㎖)에 의해 희석하고 HCl(수성, 1M, 2㎖), 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액(2㎖)에 의해 세척하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47-1.61 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.83-2.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.32-4.48 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.29-8.39 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 74: 5 - 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{ 메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일] 아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00161
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 22; 59㎎, 0.23m㏖) 및 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8; 56㎎, 0.27m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 73)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.48-1.61 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 3H), 1.81-2.03 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.70-4.88 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.28-8.34 (m, 1H), 8.41-8.50 (m, 2H).
MS ES+: 450
실시예 75: 2- 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{메틸[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸 ]-6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤즈아마이드
Figure pct00162
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 22; 59㎎, 0.23m㏖) 및 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1186050-58-7; 56㎎, 0.27m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 73)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.43-1.57 (m, 1H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 4.39-4.52 (m, 1H), 4.66-4.83 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H).
MS ES+: 450
실시예 76: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00163
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 60㎎, 0.20m㏖), 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 40㎎, 0.21m㏖), EDC(58㎎, 0.30m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(41㎎, 0.30m㏖) 및 트라이에틸아민(0.085㎖, 0.61m㏖)의 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 20 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39-1.84 (m, 4H), 1.95-2.24 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 4.17-4.44 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.17-8.33 (m, 2H), 8.62-8.70 (m, 1H), 8.71-8.81 (m, 1H).
MS ES+: 433
실시예 77: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-{ 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00164
건조 DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 80㎎, 0.31m㏖), 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 70㎎, 0.37m㏖), EDC(177㎎, 0.92m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(126㎎, 0.922m㏖) 및 DIPEA(161㎕, 0.92m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 유기물을 물(2x10㎖), 염수(10㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 펜탄/다이에틸 에터 중에 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.66-1.99 (m, 4H), 2.14-2.30 (m, 1H), 2.49-2.68 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.84 (s, 2H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.65-8.70 (m, 1H).
MS ES+: 433
실시예 78: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00165
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 60㎎, 0.20m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 40㎎, 0.21m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 76)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.36-1.61 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.49-2.60 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 6.04-6.17 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
MS ES+: 432
실시예 79: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸 ]-2-(피리미딘-2-일) 벤즈아마이드
Figure pct00166
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 60㎎, 0.20m㏖) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 41㎎, 0.20m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 76)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.77 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 1H), 2.09-2.27 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.89-7.99 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 2H).
MS ES+: 443
실시예 80: 5- 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸 ]-2-(피리미딘-2-일) 벤즈아마이드
Figure pct00167
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 60㎎, 0.20m㏖) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-57-7; 41㎎, 0.20m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2카복스아마이드(실시예 76)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.82 (m, 4H), 1.94-2.07 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 4.10-4.39 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.45-8.52 (m, 1H), 8.60-8.67 (m, 2H).
MS ES+: 461
실시예 81: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00168
(1S-2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 510㎎, 1.96m㏖) 및 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 445㎎, 2.35m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 물(20㎖)과 DCM(10㎖)에 분배하여 제조하였다. 유기물을 물(2x20㎖) 및 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 다이에틸 에터에 의해 분쇄하고 IPA/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.38 (s, 3H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.71-2.00 (m, 3H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H) 및 8.28 (s, 1H).
MS ES+: 432
실시예 82: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00169
건조 DMSO(3.4㎖) 중의 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 287㎎, 1.01m㏖)의 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 202㎎, 1.11m㏖) 및 DIPEA(527㎕, 3.02m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물, 염수에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이어서 0 내지 20%) 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이후 에틸 아세테이트에 의해 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (s, 3H), 1.55-1.74 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.36 (s, 1H) 및 8.53-8.59 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 83: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-{ 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00170
N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 287㎎, 1.01m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 202㎎, 1.11m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 82)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 SFC(20%의 에탄올, 칼럼 AY를 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)을 사용하여 키랄로 분리하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.56-1.75 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.55-8.62 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 84: 5 - 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00171
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 80㎎, 0.31m㏖) 및 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 8; 76㎎, 0.37m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 펜탄/다이에틸 에터 중에 분쇄하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (s, 3H), 1.53-1.75 (m, 3H), 1.87-2.02 (m, 2H), 2.17-2.30 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.54-8.63 (m, 1H).
MS ES+: 450
실시예 85: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00172
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 80㎎, 0.31m㏖) 및 3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1521232-19-8; 70㎎, 0.37m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 50 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤, 이후 0 내지 10%의 메탄올/에틸 아세테이트), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와 0 내지 100%의 물)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (s, 3H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.83-2.04 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.64-8.70 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 86: 3 - 에톡시 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00173
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 80㎎, 0.31m㏖) 및 3-에톡시피리딘-2-카복실산(CAS 번호 103878-09-7; 51㎎, 0.31m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.24-1.34 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.30-8.46 (m, 2H).
MS ES+: 410
실시예 87: 2 - 클로로 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00174
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 63㎎, 0.24m㏖) 및 2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 15; 65㎎, 0.29m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 다이에틸 에터/펜탄에 분쇄하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d2) δ ppm 1.43 (s, 3H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.68-2.18 (m, 4H), 2.52-2.67 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.83 (br. s., 1H), 7.89-8.01 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS ES+: 466
실시예 88: 2 ,6- 다이플루오로 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00175
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 63㎎, 0.24m㏖) 및 2,6-다이플루오로벤조산(CAS 번호 385-00-2; 46㎎, 0.29m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 3H), 1.50-1.87 (m, 4H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H).
MS ES+: 401
실시예 89: 3 - 사이클로프로필 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00176
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 48㎎, 0.15m㏖), 3-사이클로프로필피리딘-2-카복실산(중간체 16; 33㎎, 0.20m㏖) 및 트라이에틸아민(0.077㎖, 0.55m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 2.5%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 0.58-0.80 (m, 2H), 1.05-1.17 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.61-2.08 (m, 4H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.78-7.89 (m, 2H), 8.23-8.33 (m, 2H), 8.33-8.38 (m, 1H).
MS ES+: 406
실시예 90: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00177
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 48㎎, 0.15m㏖), 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1221171-81-8; 42㎎, 0.20m㏖) 및 트라이에틸아민(0.077㎖, 0.55m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.38 (s, 3H), 1.60-2.04 (m, 4H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 4.46-4.62 (m, 1H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54-8.60 (m, 1H).
MS ES+: 450
실시예 91: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00178
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 48㎎, 0.15m㏖), 2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 41㎎, 0.20m㏖) 및 트라이에틸아민(0.077㎖, 0.55m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.45 (s, 3H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.72-1.99 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 6.16-6.26 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.49-7.70 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.09-8.17 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.64-8.70 (m, 2H).
MS ES+: 443
실시예 92: 5 - 클로로 - N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00179
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 90㎎, 0.35m㏖) 및 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a; CAS 번호 1293284-54-4; 93㎎, 0.42m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 77)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, 다이에틸 에터/펜탄으로부터 재결정화하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (s, 3H), 1.51-1.77 (m, 3H), 1,8 6-2.04 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 7.57-7.76 (m, 3H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.58-8.68 (m, 1H).
MS ES+: 466
실시예 93: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00180
N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 200㎎, 0.70m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 141㎎, 0.77m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 82)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 0 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NM R (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (s, 3H), 1.58-1.74 (m, 3H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 8,54-8.66 (m, 2H) 및 8,68-8.73 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 94: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노] 사이클로펜틸 )-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00181
N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 200㎎, 0.70m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 141㎎, 0.77m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 93)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 SFC(다이에틸아민 개질제와 아세토나이트릴, 칼럼 Lux A2)를 사용하여 키랄로 분리하여 제조하여서, 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.58-1.77 (m, 3H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.54-8.67 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 95: N -(2- 메틸 -2-{[5- 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00182
N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 95㎎, 0.30m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 100㎎, 0.55m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 82)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 140℃에서 17시간 동안 가열하고, 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.37-1.51 (m, 1H), 1.68-1.90 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 6.34-6.55 (m, 1H), 6.92-7.23 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.57-7.69 (rn, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
MS ES+: 431
실시예 96: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00183
건조 톨루엔(1.6㎖) 중의 N-(2-아미노-2-메틸사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 26; 150㎎, 0.47m㏖), 2-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(CAS 번호 888327-36-4; 118㎎, 0.49m㏖), BINAP(29㎎, 0.047m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21.34㎎, 0.023m㏖) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(63㎎, 0.65m㏖)의 용액을 밀봉하고, 질소에 의해 배기시키고 퍼징하였다. 반응물을 140℃에서 17시간 동안 가열하고, 이후 물, 염수에 의해 세척하면서 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 70%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3H), 1.45-1.78 (m, 3H), 1.80-2.14 (m, 3H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.39-6.47 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.92-8.02 (m, 3H), 8.47-8.58 (m, 1H).
MS ES+: 447
실시예 97 : 5 - 클로로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
DMF(3㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 50㎎, 0.20m㏖)의 용액에 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 38a; CAS 번호 1293284-54-4; 45㎎, 0.204m㏖), TBTU(78㎎, 0.245m㏖) 및 DIPEA(40㎎, 0.306m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 물(25㎖)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(3x30㎖)에 의해 추출하였다. 유기물을 물(25㎖), 염수(20㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이후 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 45%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.50-1.60 (m, 4H), 1.66-2.08 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H) 7.62-7.70 (m, 2H) 7.80-7.82 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H).
MS ES+: 451
실시예 98: 3 - 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00185
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 50㎎, 0.20m㏖) 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-51-1; 42㎎, 0.20m㏖)으로부터 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 97)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.41-1.44 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H) 7.31-7.36 (m, 2H) 7.59-7.68 (m, 3H), 8.01 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H).
MS ES+: 435
실시예 99: 3 ,5- 다이플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노)사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00186
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸}피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 50㎎, 0.20m㏖) 및 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 40a; 46㎎, 0.20m㏖)으로부터 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 97)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.41-1.48 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H) 7.62-7.64 (m, 1H) 7.72-7.77 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
MS ES+: 453
실시예 100: 3 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00187
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸}피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 50㎎, 0.20m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 39㎎, 0.20m㏖)으로부터 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 97)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.46-1.77 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 6.65-6.67 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.23-8.28 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 1H), 8.68-8.76 (m, 1H).
MS ES+: 418
실시예 101: 3 -(1H- 피라졸 -1-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00188
(1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 50㎎, 0,20m㏖) 및 3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1521232-19-8; 38㎎, 0.20m㏖)으로부터 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 97)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.41-1.71 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 4.11-4.23 (m, 2H), 6.35-6.36 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.96-7.96 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H).
MS ES+: 417
실시예 102: 2 - 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일]- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00189
DCM(13㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 1; 1.09g, 3.87m㏖)의 용액에 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1186050-58-7; 0.802g, 3.87m㏖), DIPEA(2.027㎖, 11.61m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(0.579g, 4.26m㏖) 및 EDC(0.816g, 4.26m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이후 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고 IPA로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41-1.59 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
MS ES+: 435
실시예 103: N -(2-{[3- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00190
DCM(3㎖) 중의 1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-메틸사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 28; 57㎎, 0.21m㏖), 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 51㎎, 0.27m㏖), EDC(51㎎, 0.27m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(36㎎, 0.27m㏖) 및 트라이에틸아민(0.086㎖, 0.62m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 DCM(20㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 용액(10㎖)에 의해 희석하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.47 (s, 3H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.13 (s, 1H) 및 8.65-8.70 (m, 1H).
MS ES+: 450
실시예 105: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00191
건조 DMSO(1.1㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 100㎎, 0.33m㏖), 2,3-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 89402-42-6; 65㎎, 0.36m㏖) 및 DIPEA(42㎎, 0.33m㏖)의 용액을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 탈지면을 통해 여과시킨 후, 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41-1.77 (m, 4H), 1.91-2.15 (m, 2H), 4.17-4.40 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.54-7.66 (m, 1H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.14-8.22 (m, 1H), 8.35-8.46 (m, 1H).
MS ES+: 435
실시예 106: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00192
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 100㎎, 0.33m㏖) 및 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 72537-17-8; 71㎎, 0.36m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 105)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)를 사용하여 추가로 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46-1.63 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS ES+: 451
실시예 107: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 브로모 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00193
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 100㎎, 0.33m㏖) 및 3-브로모-2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 71701-92-3; 93㎎, 0.36m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 105)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40-1.62 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H).
MS ES+: 495, 497
실시예 108: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00194
1,4-다이옥산(450㎕) 중의 N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 107; 67㎎, 0.14m㏖), 메틸붕소산(CAS 번호 13061-96-6; 24㎎, 0.41m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(16㎎, 0.014m㏖) 및 탄산칼륨(수성, 2M, 271㎕, 0.54m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 배기시키고 퍼징하고, 이후 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 물, 염수에 의해 세척하면서 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38-1.51 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 3H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H).
MS ES+: 431
실시예 109: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00195
1,4-다이옥산(1.3㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 29; 170㎎, 0.38m㏖), 사이클로프로필붕소산(CAS 번호 411235-57-9; 97㎎, 1.13m㏖), 탄산칼륨(수성, 2M, 752㎕, 1.51m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(44㎎, 0.038m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 퍼징하고 배기시키고, 이후 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81-0.89 (m, 1H), 0.89-1.05 (m, 3H), 1.45-1.64 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H).
MS ES+: 458
실시예 110: N -[( 1S,2S )-2-{[3-(프로판-2-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00196
N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 29; 170㎎, 0.38m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란(CAS 번호 126726-62-3; 190㎎, 1.13m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 109)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 메탄올(1.4㎖) 중에 용해시키고 이것에 이후 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(15㎎, 0.014m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.11-1.15 (m, 3H), 1.14-1.17 (m, 3H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H).
MS ES+: 460
실시예 111: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00197
N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 29; 170㎎, 0.38m㏖) 및 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAS 번호 75927-49-0; 174㎎, 1.13m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 109)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 메탄올(1.4㎖) 중에 용해시키고 이것에 이후 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(15㎎, 0.014m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트"하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.15-1.19 (m, 3H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H).
MS ES+: 446
실시예 112: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 사이클로프로필피라진 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00198
1,4-다이옥산(778㎕) 중의 N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 및 N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 30a 및 30b; 100㎎, 0.23m㏖), 사이클로프로필붕소산(CAS 번호 411235-57-9; 60㎎, 0.70m㏖), 탄산나트륨(수성, 2M, 350㎕, 0.70m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(27㎎, 0.023m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 퍼징하고 배기시키고, 이후 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 이것에 이후 사이클로프로필붕소산(CAS 번호 411235-57-9; 60㎎, 0.70m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(27㎎, 0.023m㏖)을 추가로 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 질소에 의해 퍼징하고 배기시키고 140℃에서 20분 동안 마이크로파 조사로 다시 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 물, 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하고 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 0.77-0.92 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.68-1.94 (m, 3H), 2.14-2.29 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 7.43-7.59 (m, 4H), 7.64 (s, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H) 및 7.84 (br, s., 1H).
MS ES+: 390
실시예 113: N -[( 1S,2S )-2-{[5-(프로판-2-일) 피라진 -2-일]아미노} 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00199
N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 및 N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 30a 및 30b; 100㎎, 0.23m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란(CAS 번호 126726-62-3; 165㎎, 0.98m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-[(5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 112)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 에탄올(2.5㎖) 중에 용해시켜 제조하였다. 이것에 이후 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(26㎎, 0.025m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.13-1.20 (m, 6H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 6.72-6.78 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H).
MS ES+: 392
실시예 114: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 에틸피라진 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00200
N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 및 N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 30a 및 30b; 100㎎, 0.23m㏖) 및 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(CAS 번호 75927-49-0; 151㎎, 0.98m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-[(5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 112)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 오직 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 정제하고, 이후 에탄올(1.4㎖) 중에 용해시켜 제조하였다. 이것에 이후 탄소 상 팔라듐(10중량%, 50% 습식)(15㎎, 0.014m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스의 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.17-1.25 (m, 3H), 1.42-1.67 (m, 2H), 1.68-1.94 (m, 3H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 3.95 (br. s., 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 7.43-7.69 (m, 6H), 7.74-7.80 (m, 1H) 및 8.07 (br. s., 1H).
MS ES+: 378
실시예 115: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00201
건조 톨루엔(2.4㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 75㎎, 0,24m㏖), 2-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(CAS 번호 888327-36-4; 59㎎, 0.24m㏖), BINAP(15㎎, 0.024m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(11㎎, 0.012m㏖) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(33㎎, 0.34m㏖)의 혼합물을 밀봉하고, 질소에 의해 배기시키고 퍼징하고 110℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 물, 염수에 의해 세척하면서 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37-1.58 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 3H), 8.33-8.42 (m, 1H).
MS ES+: 433
실시예 117: 5 - 클로로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00202
톨루엔(10㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 31; 120㎎, 0.35m㏖), 2-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(CAS 번호 888327-36-4; 127㎎, 0.53m㏖) 및 칼륨 tert-뷰톡사이드(118㎎, 1.05m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 15분 동안 탈기시켰다. 이것에 이후 BINAP(22㎎, 0.035m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(32㎎, 0.035m㏖)을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 가열하고, 이후 물에 의해 희석하고, 규조토(상표명 "셀라이트" 하에 상업적으로 판매됨)를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기물을 물, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 2.5%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d) δ ppm 1.42-1.57 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H). 7.67-7.70 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 3H), 8.56-8.57 (m, 1H).
MS ES+: 468
실시예 118: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 브로모피리딘 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00203
톨루엔(4㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 300㎎, 0.98m㏖), 5-브로모-2-클로로피리딘(CAS 번호 53939-30-3; 225㎎, 1.17m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(150㎎, 1.56m㏖), BINAP(24㎎, 0.039m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18㎎, 0.019m㏖)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x20㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2x20㎖)에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 3.72-3.90 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 1H), 5.00-5.19 (m, 1H), 6.34-6.45 (m, 1H), 6.59-6.79 (m, 1H), 7.39-7.61 (m, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H).
MS ES+: 427, 429
실시예 119: N -[( 1S,2S )-2-[(5- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)아미노] 사이클로펜틸 ]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00204
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 300㎎, 0.98m㏖) 및 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘(CAS 번호 286947-03-3; 260㎎, 1.17m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 118)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 밤새 가열한 후, 이것에 이후 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘(CAS 번호 286947-03-3; 260㎎, 1.17m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(150㎎, 1.56m㏖), BINAP(24㎎, 0.039m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18㎎, 0.019m㏖)을 추가로 첨가하고 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x10㎖)에 의해 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H).
MS ES+: 457, 459
실시예 121: 2 -(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00205
N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 4; 200㎎, 0.65m㏖) 및 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 175205-81-9; 147㎎, 0.650m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 118)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 140℃에서 17시간 동안 가열하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38-1.59 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 3.96-4.15 (m, 2H), 6.71 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.39-7.54 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.17 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H).
MS ES+: 417
실시예 122: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00206
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 33; 100㎎, 0.32m㏖), 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 66㎎, 0.35m㏖), EDC(91㎎, 0.47m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(65㎎, 0.47m㏖) 및 트라이에틸아민(0.132㎖, 0.95m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5㎖)과 DCM(5㎖)에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.49-1.73 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.26-2.44 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 6.04-6.12 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.62-8.66 (m, 1H).
MS ES+: 452
실시예 123: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00207
(1S,2S)-1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 34; 100㎎, 0.33m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 66㎎, 0.35m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 122)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.48-1.73 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.23-2.47 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.97-8.03 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.61-8.66 (m, 1H).
MS ES+: 436
실시예 124: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00208
(1S,2S)-1-N-[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 35; 100㎎, 0.34m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 71㎎, 0.37m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 122)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34-1.55 (m, 1H), 1.57-1.79 (m, 3H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.15-2.28 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 6.52-6.65 (m, 1H), 7.42-7.58 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.15-8.31 (m, 2H), 8.60-8.72 (m, 1H), 8.77-8.89 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 125: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00209
(1S,2S)-1-N-[3-에틸-5-(트라이 플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 41; 266㎎, 0.86m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 179㎎, 0.94m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 122)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, (0.05%의 암모니아와) 5 내지 100%의 물/아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제하여 제조하여서, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.20-1.27 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.42-2.59 (m, 3H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 6.38-6.47 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8. 15 (s, 1H), 8.61-8.67 (m, 1H).
MS ES+: 447
실시예 126: N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00210
마이크로파 바이알에 건조 DMSO(630㎕) 중의 N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 42; 65㎎, 0.19m㏖), 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 38㎎, 0.21m㏖) 및 DIPEA(99㎕, 0.57m㏖)를 충전하였다. 반응물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.00-2.22 (m, 2H), 2.56-2.76 (m, 2H), 4.35-4.53 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.62-8.69 (m, 1H).
MS ES+: 454
실시예 127: N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00211
건조 DMSO(1.2㎖) 중의 N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 42; 120㎎, 0.39m㏖)의 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 번호 69034-12-4; 70㎎, 0.384m㏖) 및 DIPEA(183㎕, 1.047m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 바이알에서 140℃에서 17시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제한 후, SFC(20%의 아이소프로판올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 다이셀 AD 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.06-2.25 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 4.42-4.59 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.60-8.70 (m, 3H).
MS ES+: 454
실시예 128: N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00212
건조 DMSO(1.2㎖) 중의 N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 42; 120㎎, 0.349m㏖)의 용액에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 70㎎, 0.38m㏖) 및 DIPEA(183㎕, 1.05m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 바이알에서 140℃에서 17시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물에 의해 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카, 페트롤 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이후 SFC(10%의 에탄올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 다이셀 AD 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 2.02-2.23 (m, 2H), 2.73-2.94 (m, 2H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.90 (br. s, 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.53-7.67 (m, 4H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS ES+: 453
실시예 129: N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00213
N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 42; 120㎎, 0.349m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 52334-81-3; 70㎎, 0.38m㏖)으로부터 N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 128)에 대한 절차에 따라 제조하였다 및 이것을 이후 SFC를 사용하여 키랄로 분리하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 2.01-2.22 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 2H), 4.25-4.39 (m, 2H), 6.06 (br. s, 1H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 4H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
MS ES+: 453
실시예 130: N -(4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00214
방법 1:
N-(2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 42; 65㎎, 0.19m㏖) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS 번호 799557-87-2; 38㎎, 0.21m㏖)으로부터 N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(실시예 126)에 대한 절차에 따라 제조하고, 이것을 이후 SFC(16%의 아이소프로판올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 페노메넥스(Phenomenex) Lux-C-4 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
lH NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98-2.27 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 2H), 4.32-4.57 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.03-8.12 (m, 1H), 8.16-8.29 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
MS ES+: 454
방법 2:
건조 DCM(400㎕) 중의 4,4-다이플루오로-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 45; 35㎎, 0.12m㏖)의 혼합물에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 1001401-62-2; 28㎎, 0.15m㏖), EDC(71㎎, 0.37m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(51㎎, 0.38m㏖) 및 DIPEA(65㎕, 0.37m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 페트롤 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 이것을 이후 SFC(16%의 아이소프로판올, 30㎖/분, 40℃ 및 100bar에서의 페노메넥스 Lux-C-4 10㎜(내경)x250㎜(길이)의 칼럼을 사용하는 워터스 분취30/MS 시스템)를 사용하여 키랄로 분리하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.98-2.27 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 2H), 4.32-4.57 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.03-8.12 (m, 1H), 8.16-8.29 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
MS ES+: 454
실시예 131: N -[( 1S,2S )-4,4- 다이플루오로 -2-{[5-( 트라이플루오로메톡시 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00215
건조 톨루엔(1.6㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 46; 50㎎, 0.16m㏖)의 용액에 2-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(CAS 번호 888327-36-4; 40㎎, 0.17m㏖), BINAP(10㎎, 0.016m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(8㎎, 8.74μmol) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(22㎎, 0.23m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 위치시키고, 밀봉하고 120℃에서 17시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10 내지 70%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.87-2.22 (m, 2H), 2.53-2.78 (m, 2H), 4.23-4.43 (m, 2H), 6.52-6.66 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.58-8.66 (m, 1H).
MS ES+: 469
실시예 132: N -[( 1S,2S )-4,4- 다이플루오로 -2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00216
마이크로파 바이알에 건조 DMSO(485㎕) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 46; 50㎎, 0.15m㏖), 2,3-다이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 번호 89402-42-6; 29㎎, 0.16m㏖) 및 DIPEA(26㎕, 0.15m㏖)를 충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기물을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 60%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
lH NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.06-2.28 (m, 2H), 2.53-2.76 (m, 2H), 4.46-4.69 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H).
MS ES+: 471
실시예 135: 2 -(5- 에톡시피리미딘 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00217
건조 DCM(4㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 116㎎, 0.41m㏖), 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)벤조산(중간체 47; 100㎎, 0.41m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(84㎎, 0.61m㏖), EDC(118㎎, 0.61m㏖) 및 트라이에틸아민(0.171㎖, 1.23m㏖)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 물에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아와 물에 의해 용리됨), 이어서 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 폼산을 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d2) δ ppm 1.40-1.43 (m, 3H), 1.46-1.91 (m, 4H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.86-4.06 (m, 3H), 4.25-4.34 (m, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 3H).
MS ES+: 473
실시예 136: 2 - 플루오로 -6- 메톡시 - N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00218
DMF(0.25㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 14; 14㎎, 0.05m㏖), 2-플루오로-6-메톡시벤조산(CAS 번호 137654-21-8; 8.5㎎, 0.05m㏖), TOTU(20㎎, 0.06m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.008㎖, 0.075m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 메탄올에 의해 희석하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 제조용 HPLC(아세토나이트릴/0.1%의 암모니아를 함유하는 물에 의해 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d2) δ ppm 1.51-1.67 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 6.20 (br. s., 1H), 6.35-6.53 (m, 1H), 6.66-6.76 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS ES+: 399
실시예 137: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00219
DCM(3㎖) 중의 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 155㎎, 0.77m㏖), DIPEA(0.27㎖, 1.54m㏖) 및 (1S,2S)-1-N-[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 35; 200㎎, 0.68m㏖) 및 아세토나이트릴(5㎖)의 용액에 HATU(293㎎, 0.77m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.1%의 폼산)/아세토나이트릴), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 5-95%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.55 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 4.12-4.35 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 8.15-8.26 (m, 2H), 8.62-8.71 (m, 3H), 8.78-8.86 (m, 1H).
MS ES+: 443
실시예 138: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00220
(1S,2S)-1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 34: 263㎎, 1.00m㏖) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 200㎎, 1.00m㏖)으로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응이 완료된 후, 이것을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.05%의 암모니아)/메탄올)에 의해 정제하고 DCM/페트롤에 의해 분쇄하여서 제조하였다. 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.1%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.49-1.66 (m, 2H), 1.73-1.92 (m, 2H), 2.29-2.48 (m, 2H), 4.09-4.30 (m, 2H), 5.80-5.97 (m, 1H), 6.68-6.80 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.95-8.03 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.54-8.65 (m, 2H).
MS ES+: 446
실시예 139: 5 - 플루오로 - N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00221
(1S,2S)-1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 34: 200㎎, 0.76m㏖) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-57-7; 166㎎, 0.76m㏖)으로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응이 완료된 후, 이것을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.05%의 암모니아)/메탄올), 이어서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 DCM/페트롤에 의해 분쇄하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.50-1.66 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 2H), 2.27-2.46 (m, 2H), 4.05-4.23 (m, 2H), 5.64-5.81 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 1H), 8.56-8.62 (m, 2H).
MS ES+: 464
실시예 140: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00222
(1S,2S)-1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 34: 450㎎, 1.71m㏖) 및 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 349㎎, 1.71m㏖)로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응이 완료된 후, 이것을 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시켜서 제조하였다. 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d2) δ ppm 1.57-1.72 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.27-2.46 (m, 5H), 4.10-4.37 (m, 2H), 5.69-5.82 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.88-8.00 (m, 2H).
MS ES+: 450
실시예 141: 2 -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)- N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00223
(1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 452㎎, 1.74m㏖) 및 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 355㎎, 1.74m㏖)으로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 반응이 완료된 후, 이것을 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시켜서 제조하였다. 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 MTBE/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로폼-d) δ ppm 1.48-1.70 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.49-2.62 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 1H), 6.43-6.52 (m, 1H), 6.65-6.74 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
MS ES+: 447
실시예 142: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00224
(1S,2S)-1-N-[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1, 2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 48; 105㎎, 0.33m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 74㎎, 0.39m㏖)으로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 후처리 후, 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM, 이어서 메탄올 및 메탄올 중의 2M 암모니아에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켜서 제조하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.79-1.05 (m, 4H), 1.45-1.80 (m, 4H), 2.00-2.24 (m, 3H), 4.24-4.43 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.65-8.69 (m, 1H), 8.72-8.83 (m, 1H).
MS ES+: 459
실시예 143: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 사이클로프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00225
(1S,2S)-1-N-[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1, 2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 48; 105㎎, 0.33m㏖) 및 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 79㎎, 0.39m㏖)으로부터 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드(실시예 135)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 후처리 후, 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM, 이어서 메탄올 및 메탄올 중의 2M 암모니아에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켜서 제조하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81-1.03 (m, 4H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.68-8.71 (m, 2H), 8.72-8.77 (m, 1H).
MS ES+: 470
실시예 144: N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00226
DCM(5㎖) 중의 (1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 50㎎, 0.192m㏖), 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 46㎎, 0.231m㏖), 트라이에틸아민(80㎕, 0.576m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(34㎎, 0.250m㏖) 및 EDC(48㎎, 0.250m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20㎖)과 중탄산나트륨의 포화 용액(10㎖)에 분배하였다. 수성 층을 DCM(20㎖)에 의해 추가로 추출하고 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.42 (s, 3H), 1.64-1.99 (m, 4H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.73-8.76 (m, 2H).
MS ES+: 444
실시예 145: 2 -(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)- N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00227
(1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 190㎎, 0.73m㏖) 및 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 179㎎, 0.88m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 144)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 후처리 후, 미정제 재료를 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 MTBE로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.41 (s, 3H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.72-2.04 (m, 3H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 4.46-4.65 (m, 1H), 6.34-6.52 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 4H), 7.82 (br. s., 1H), 8.01-8.09 (m, 1H), 8.21-8.31 (m, 1H).
MS ES+: 447
실시예 146: N -(2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00228
아세토나이트릴(5㎖) 중의 1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-메틸사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 28; 0.225g, 0.81m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.134㎖, 1.217m㏖)의 용액에 TOTU(0.399g, 1.23m㏖) 및 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 0.163g, 0.81m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 DCM에 의해 희석하고 염수에 의해 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 SCX 크로마토그래피(메탄올 중의 2M 암모니아)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 10%의 메탄올/DCM)에 의해 정제하고 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 5-95%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1,45 (s, 3H), 1.65-1.98 (m, 5H), 2.52-2.59 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 8.67-8.73 (m, 3H), 8.94-9.00 (m, 1H).
MS ES+: 461
실시예 147: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00229
DCM(1㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 34; 379㎎, 1.44m㏖), 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 290㎎, 1.44m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(34㎎, 0.250m㏖)(294㎎, 2.16m㏖), EDC(415㎎, 2.16m㏖) 및 트라이에틸아민(0.604㎖, 4.32m㏖)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 첨가하고 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 여과시키고 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.1%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.42-1.74 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 1H), 4.06-4.34 (m, 2H), 5.93 (br, s., 1H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 1H), 8.11-8.31 (m, 2H), 8.57-8.67 (m, 1H), 8.66-8.76 (m, 2H).
MS ES+: 447
실시예 148: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00230
DCM(4㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 33; 327㎎, 1.03m㏖), 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 250㎎, 1.24m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(211㎎, 1.55m㏖), EDC(297㎎, 1.55m㏖) 및 트라이에틸아민(0.432㎖, 3.10m㏖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(10㎖)와 물(10㎖)에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤), 이어서 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 5-95%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44-1.57 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.69-8.72 (m, 3H).
MS ES+: 463, 465
실시예 149: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00231
DCM(5㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 41; 450㎎, 1.64m㏖), 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산(CAS 번호 475105-77-2; 335㎎, 1.64m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(335㎎, 2.46m㏖), EDC(472㎎, 2.46m㏖) 및 트라이에틸아민(0.687㎖, 4.92m㏖)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 물(0.1%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하고 MTBE/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 1.25-1.32 (m, 3H), 1.55-1.96 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H). 7.45-7.51 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS ES+: 461
실시예 150: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00232
(1S,2S)-1-N-[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 41; 450㎎, 1.64m㏖) 및 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 330㎎, 1.64m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 149)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 1.18-1.28 (m, 3H), 1.54-1.95 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.49-2.70 (m, 2H), 4.23-4.42 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 8.62-8.75 (m, 3H).
MS ES+: 458
실시예 151: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00233
(1S,2S)-1-N-[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 41; 450㎎, 1.64m㏖) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 400892-62-8; 328㎎, 1.64m㏖)으로부터 N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 149)에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 1.19-1.29 (m, 3H), 1.52-1.96 (m, 4H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 1H), 2.47-2.71 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 2H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.50-8.59 (m, 2H).
MS ES+: 457
실시예 153: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00234
DCM(4㎖) 중의 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 80㎎, 0.40m㏖), 1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 50; 103㎎, 0.40m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(81㎎, 0,60m㏖), EDC(114㎎, 0.60m㏖) 및 DIPEA(0.208㎖, 1.19m㏖)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(5㎖) 및 중탄산나트륨의 포화 용액(5㎖)에 의해 희석하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 5-95%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 3H), 1.61-1.84 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 8.51-8.66 (m, 2H), 8.68-8.71 (m, 1H), 8.72-8.75 (m, 2H), 8.80-8.86 (m, 1H).
MS ES+: 444
실시예 154: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00235
1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 50; 150㎎, 0.58m㏖) 및 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 110㎎, 0.58m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 153)에 대한 절차에 따라 제조하고, 이후 헵탄에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (s, 3H), 1,62-1.79 (m, 3H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.53-8.67 (m, 2H), 8.68-8.72 (m, 1H), 8.86-8.92 (m, 1H).
MS ES+: 433
실시예 155: N -2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00236
1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 51; 85㎎, 0.33m㏖), 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1252907-86-0; 75㎎, 0.33m㏖) 및 트라이에틸아민(0.14㎖, 0.98m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 153)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 이것을 이후 다이아이소프로필 에터/펜탄으로부터 재결정화하고, 이후 다이에틸 에터에 의해 분쇄하여 제조하여서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.44 (s, 3H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.74-2.05 (m, 3H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.49 (br. s., 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 6.85 (br. s., 1H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.25 (br. s., 1H). 8.65-8.70 (m, 1H).
MS ES+: 432
실시예 156: N -(2- 메틸 -2-{[5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]아미노} 사이클로펜틸 )-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00237
1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 51; 91㎎, 0.35m㏖), 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 85㎎, 0.42m㏖) 및 트라이에틸아민(0.147㎖, 1.06m㏖)으로부터 N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드(실시예 153)에 대한 절차에 따라 제조하지만, 단 후처리 후, 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 5 내지 100%의 물(0.05%의 암모니아)/아세토나이트릴)에 의해 정제하고, 이후 MTBE/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.44 (s, 3H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.75-2.02 (m, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 6.97 s (br. s., 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.63-8.66 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H).
MS ES+: 443
실시예 157: N -[( 1S,2S )-2-{[5-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일]아미노}-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00238
건조 톨루엔(3㎖) 중의 N-[(1S,2S)-2-아미노-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드(중간체 46; 100㎎, 0.33m㏖)의 용액에 2-브로모-5-(다이플루오로메톡시)피리딘(CAS 번호 845827-14-7; 89㎎, 0.33m㏖), BINAP(20㎎, 0.033m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(15㎎, 0.016m㏖) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(44㎎, 0.46m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 위치시키고, 밀봉하고 110℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트 및 물에 의해 용리시키면서 티올 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트 및 물에 의해 추가로 희석하고, 이후 분배하였다. 유기물을 물에 의해 세척하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하고, 이후 헵탄 및 다이에틸 에터에 의해 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2 ) δ ppm 1.88-2.23 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 2H), 4.07-4.32 (m, 2H), 6.19-6.69 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H).
MS ES+: 451
실시예 158: N -[( 1S,2S )-2-{[3-에틸-5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00239
DCM(5㎖) 중의 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(CAS 번호 1293284-57-7; 53㎎, 0.24m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(33㎎, 0.24m㏖), EDC(46.3㎎, 0.241m㏖) 및 트라이에틸아민(0.067㎖, 0.48m㏖)의 용액에 (1S,2S)-1-N-[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 41; 50㎎, 0.161m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 88시간 동안 교반하고, 이후 소수성 프릿을 통해 통과시키면서 DCM와 중탄산나트륨의 포화 용액에 분배하였다. 유기물을 양이온/음이온 혼합 모드 카트리지에 바로 로딩하고, DCM에 의해 용리시키고 진공 하에 농축시켰다. 이것을 이후 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 0 내지 100%의 아세토나이트릴/0.1%의 암모니아와 물)에 의해 정제하였다. 생성된 수성물을 진공 하에 농축시키고 DCM에 의해 추출하였다. 유기물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ ppm 1.18-1.29 (m, 3H), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.07-2.26 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.45-2.72 (m, 2H), 4.16-4.42 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 1H), 8.03-8.18 (m, 2H), 8.42-8.57 (m, 2H)
MS ES+: 475.
실시예 159: N -[( 1S,2S )-2-{[3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 피라진 -2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00240
DCM(1.2㎖) 중의 (1S,2S)-1-N-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(중간체 23; 100㎎, 0.34m㏖)의 용액에 3-피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실산(CAS 번호 1228431-21-7; 81㎎, 0.40m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(69㎎, 0.51m㏖), EDC(97㎎, 0.51m㏖) 및 트라이에틸아민(0.14㎖, 1.01m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 소수성 프릿을 통해 통과시키면서 물과 DCM에 분배하였다. 유기물을 진공 하에 농축시키고, 이후 칼럼 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.42-1.54 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 4.26-4.42 (m, 1H), 6.66-6.76 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.64-8.72 (m, 3H).
MS ES+: 444
실시예 160: 2 -(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)- N -[( 1S,2S )-2- 메틸 -2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
Figure pct00241
DCM(3㎖) 중의 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산(CAS 번호 898289-64-0; 82㎎, 0.40m㏖), (1S,2S)-1-메틸-1-N-[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민(중간체 25; 80㎎, 0.31m㏖), 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(54㎎, 0.40m㏖), EDC(77㎎, 0.40m㏖) 및 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.92m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM에 의해 희석하고 소수성 프릿을 통해 통과시키면서 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(C18 실리카, 5 내지 100%의 아세토나이트릴/0.05%의 암모니아와 물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DCM-d 2) δ ppm 1.36 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.71-1.92 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.23 (s, 1H).
MS ES+: 447
3. 본 발명의 화합물의 생물학적 효율
Ca2 + 민감 형광 염료를 사용하여 세포내 칼슘 수준의 변화를 측정함으로써 오렉신 길항제 활성을 결정하였다. 모레큘러 디바이시스, 엘엘씨(Molecular Devices, LLC)(미국)로부터 구입 가능한 형광 이미징 플레이트 판독기(Fluorescent Imaging Plate Reader: FLIPR(상표명)) 기술에 의해 형광 신호의 변화를 모니터링하였다. 오렉신-A에 의한 활성화 시 세포내 Ca2 + 농도의 오렉신 매개 증가가 용이하게 검출되었다. 검정 24시간 전에, 인간 오렉신 수용체 1 또는 인간 오렉신 수용체 2를 안정하게 발현하는 RBL-2H3 세포를 검정색의 투명한 바닥의 384웰 플레이트(코닝 인코포레이션(Corning Inc.)(미국)으로부터 상업적으로 구입 가능)에서 세포 배양 배지에서 파종하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 성장시켰다. 검정 일자에, 세포 배양 배지를 제거하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 칼슘 5 염료(모레큘러 디바이시스, 엘엘씨(미국)로부터 상업적으로 구입 가능)에 의해 1시간 동안 로딩하였다. (10μM로부터의 10점 반 로그 농도 반응 곡선에서) 시험 화합물을 모든 웰에 오렉신-A의 첨가 전에 15분 동안 첨가하여, 대략 80%의 최대 반응을 생성하는 최종 농도를 달성하였다. 10점 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 각각의 데이터 점에 대해 2개의 웰에 대한 평균을 사용하여 곡선을 생성하였다. 얻어진 결과가 하기 표에 기재되어 있다.
결과
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248

Claims (16)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00249

    식 중,
    R1은 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알콕시카보닐아미노, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, -NR4R5, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C3 알킬카보닐옥시, C1-C3 알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬설포닐아미노 및 -C(O)NR6R7로부터 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고;
    L은 결합, CH2, O 또는 NR12를 나타내며;
    Ra는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기를 나타내고;
    Rb는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬기를 나타내며;
    X는 CH2, CHF 또는 CF2를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내며;
    R3은 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, C2-C4 알케닐, C1-C3 알킬카보닐옥시, C1-C3 알콕시카보닐, -NR8R9, -C(O)NR10R11, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로아릴기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R4와 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R6과 R7은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R8과 R9는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록실 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내거나, R10과 R11은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 R1에 연결하여 5원 또는 6원 고리를 형성하는 수소 원자, 메틸기 또는 C2-C3 알킬렌 사슬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두 제1항에 정의된 바대로 임의로 치환된, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 하기로부터 선택된 기를 나타내는, 화합물:
    (i) 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (ii) 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (iii) 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일,
    (iv) 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (v) 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일,
    (vi) 5-클로로피리딘-2-일,
    (vii) 5-브로모피리딘-2-일,
    (viii) 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (ix) 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (x) 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (xi) 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일,
    (xii) 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일,
    (xiii) 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일,
    (xiv) 5-에틸피리미딘-2-일,
    (xv) 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
    (xvi) 5-클로로피라진-2-일,
    (xvii) 5-(에틸)피라진-2-일,
    (xviii) 5-(사이클로프로필)피라진-2-일,
    (xix) 5-(아이소프로필)피라진-2-일,
    (xx) 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
    (xxi) 3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일,
    (xxii) 3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일, 및
    (xxiii) 3-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH2를 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 NH를 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 원자를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두 제1항에 정의된 바대로 임의로 치환된, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 불소, 염소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기 자체는 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환기에 의해 임의로 치환된, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하기로부터 선택된 기를 나타내는, 화합물:
    (i) 2-플루오로페닐,
    (ii) 2-클로로페닐,
    (iii) 2-메틸페닐,
    (iv) 2-사이클로프로필페닐,
    (v) 2-메톡시페닐,
    (vi) 2-에톡시페닐,
    (vii) 2-(다이플루오로메톡시)페닐,
    (viii) 3-메틸페닐,
    (ix) 3-메톡시페닐,
    (x) 2,6-다이플루오로페닐,
    (xi) 2,6-다이클로로페닐,
    (xii) 2,6-다이메톡시페닐,
    (xiii) 2,6-다이에톡시페닐,
    (xiv) 2-에톡시-5-메틸페닐,
    (xv) 2,5-다이메톡시페닐,
    (xvi) 2-플루오로-6-메톡시페닐,
    (xvii) 5-플루오로-2-메톡시페닐,
    (xviii) 3-플루오로-2-메톡시페닐,
    (xix) 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xx) 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxi) 5-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xxii) 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxiii) 5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xxiv) 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxv) 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐,
    (xxvi) 2-(피리미딘-2-일)페닐,
    (xxvii) 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐,
    (xxviii) 2-(1H-피라졸-1-일)페닐,
    (xxix) 2-(1H-이미다졸-1-일)페닐,
    (xxx) 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xxxi) 2-(피리미딘-2-일)-5-플루오로페닐,
    (xxxii) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxxiii) 2-메톡시-5-메틸페닐,
    (xxxiv) 2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxxv) 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐,
    (xxxvi) 5-트라이플루오로메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xxxvii) 2-플루오로-6-(피라졸-1-일)페닐,
    (xxxviii) 5-플루오로-2-(피라졸-1-일)페닐,
    (xxxix) 5-메틸-2-(피라졸-1-일)페닐,
    (xl) 2-브로모-6-메톡시페닐,
    (xli) 2-메톡시-6-(피라졸-1-일)페닐,
    (xlii) 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xliii) 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xliv) 5-트라이플루오로메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xlv) 5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐,
    (xlvi) 2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xlvii) 5-사이클로프로필-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (xlviii) 5-클로로-2-(피라졸-1-일)페닐,
    (xlix) 3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (l) 2-(다이플루오로메틸)페닐,
    (li) 2-(트라이플루오로메틸)페닐,
    (lii) 3,6-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐,
    (liii) 2-사이클로프로필-6-플루오로페닐,
    (liv) 2-(5-에톡시피리미딘-2-일)페닐,
    (lv) 3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-일,
    (lvi) 3-에톡시-6-메틸피리딘-2-일,
    (lvii) 3-(피라졸-1-일)피리딘-2-일,
    (lviii) 3-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일,
    (lix) 3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일,
    (lx) 3-(에톡시)피리딘-2-일,
    (lxi) 3-(사이클로프로필)피리딘-2-일,
    (lxii) 3-클로로피리딘-2-일,
    (lxiii) 3-브로모피리딘-2-일,
    (lxiv) 3-메톡시피리딘-2-일,
    (lxv) 3-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일,
    (lxvi) 6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일,
    (lxvii) 3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일, 및
    (lxviii) 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일.
  11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 이의 거울상이성질체 및 임의의 상기의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-에틸피리미딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-클로로피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-(2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}사이클로펜틸)벤즈아마이드;
    2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-브로모-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    2-에톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-에톡시-6-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸}피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-메톡시-5-메틸-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-플루오로-6-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-브로모-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-메톡시-6-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-(피페리딘-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[ 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-클로로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,3-다이플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-사이클로프로필-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-(트라이플루오로메톡시)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    5-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-에톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(트라이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-사이클로프로필-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸]피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    3,6-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-(다이플루오로메틸)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-6-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-사이클로뷰틸-2,6-다이메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
    2-클로로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드
    2-플루오로-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{메틸[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1R,2R)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    3-에톡시-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-{트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    2-클로로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    2,6-다이플루오로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-사이클로프로필-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    5-클로로-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    3-(1H-피라졸-1-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]피리딘-2-카복스아마이드;
    2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-(2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-(프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-사이클로프로필피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-(프로판-2-일)피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-에틸피라진-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-[(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-(4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-{[5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-4,4-다이플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-[(1S,2S)-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    5-플루오로-N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-,2,4-옥사다이아졸-5-일]벤즈아마이드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸]-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸]-3(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노} 사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드;
    N-(2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-2-메틸사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)-피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-2-(피리미딘-2-일)-벤즈아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}사이클로펜틸)-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[5-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일]아미노}-4,4-다이플루오로사이클로펜틸]-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아마이드;
    N-[(1S,2S)-2-{[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]-3-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복스아마이드;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-[(1S,2S)-2-메틸-2-{[5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일]아미노}사이클로펜틸]벤즈아마이드.
  12. 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제11항 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법:
    (ⅰ) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
    Figure pct00250

    (식 중, L, X, Ra, Rb, R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같음):
    Figure pct00251

    (식 중, R20은 할로겐 원자 또는 하이드록실기를 나타내고, R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음); 또는
    (ⅱ) L이 NH 또는 N(CH3)을 나타낼 때, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물, R1- LG1(식 중, LG1은 이탈기를 나타내고, R1은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)과 반응시키고:
    Figure pct00252

    (식 중, R25는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X, Ra, Rb, R2 및 R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같음); 및
    임의로 이후,
    Figure pct00253
    화학식 (I)의 화합물을 또 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 절차,
    Figure pct00254
    임의의 보호기를 제거하는 절차,
    Figure pct00255
    약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 약제학적으로 허용 가능한 아쥬번트, 희석제 또는 담체, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제와 회합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료제는 카바마제핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 베라파밀, 라모트리진, 옥스카바제핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 지프라시돈 및 리듐으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  15. 조현병, 정신분열성 장애, 분열정동성 장애, 인지 장애 또는 통증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 외상후 스트레스 장애, 공황 장애 또는 중독을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
KR1020167025659A 2014-02-20 2015-02-19 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄 KR20160121572A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14156011.0 2014-02-20
EP14156011 2014-02-20
PCT/GB2015/050480 WO2015124932A1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160121572A true KR20160121572A (ko) 2016-10-19

Family

ID=50115776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167025659A KR20160121572A (ko) 2014-02-20 2015-02-19 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄

Country Status (27)

Country Link
US (3) US10011588B2 (ko)
EP (1) EP3107898B1 (ko)
JP (1) JP6433505B2 (ko)
KR (1) KR20160121572A (ko)
CN (1) CN106164047B (ko)
AR (1) AR099495A1 (ko)
AU (1) AU2015220551B2 (ko)
CA (1) CA2938855C (ko)
CL (1) CL2016002084A1 (ko)
CR (1) CR20160374A (ko)
EA (1) EA033758B1 (ko)
EC (1) ECSP16074478A (ko)
ES (1) ES2855499T3 (ko)
GE (1) GEP20186910B (ko)
IL (1) IL247194B (ko)
MA (1) MA39152B1 (ko)
MX (1) MX2016010848A (ko)
MY (1) MY182564A (ko)
PE (1) PE20161444A1 (ko)
PH (1) PH12016501624A1 (ko)
PL (1) PL3107898T3 (ko)
SG (2) SG11201605298RA (ko)
TN (1) TN2016000263A1 (ko)
TW (1) TW201613864A (ko)
UA (1) UA119552C2 (ko)
UY (1) UY36003A (ko)
WO (1) WO2015124932A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210089595A (ko) * 2020-01-08 2021-07-16 건국대학교 글로컬산학협력단 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
HRP20220642T1 (hr) 2016-03-10 2022-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Postupci za liječenje depresije uporabom antagonista receptora oreksina 2
ES2755815T3 (es) 2016-09-13 2020-04-23 Allergan Inc Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas
CN106580998B (zh) * 2016-12-08 2017-11-07 青岛市市立医院 一种治疗肾性高血压的药物组合物
CN107434788B (zh) * 2017-09-11 2018-06-15 威海迪素制药有限公司 一种格列吡嗪的制备方法
BR112020011189A2 (pt) 2017-12-05 2020-11-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. misturas não racêmicas e usos das mesmas
MX2020005517A (es) 2017-12-05 2020-11-09 Sunovion Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
US11160758B2 (en) 2019-06-04 2021-11-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof
CN113999142B (zh) * 2021-11-29 2023-01-24 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT77352A (hu) 1994-08-24 1998-03-30 Astra Aktiebolag Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
CN1294136C (zh) 2001-06-01 2007-01-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗的烟碱乙酰胆碱受体新型配体
WO2003002561A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0130341D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP4511196B2 (ja) 2002-04-18 2010-07-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ チエニル化合物
DE60328010D1 (de) 2002-04-18 2009-07-30 Astrazeneca Ab Heterocyclische verbindungen
CA2482311C (en) 2002-04-18 2009-12-08 Astrazeneca Ab Furyl compounds
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
JP2008514546A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
DE602006013945D1 (de) 2005-01-14 2010-06-10 Allergan Inc Substituierte cyclopentane oder cyclopentanone zur behandlung von augenhochdruck
WO2006127550A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
WO2008008517A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
AR064348A1 (es) 2006-12-15 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de estas, composiciones farmaceuticas que las comprenden, metodos para prepararlas y sus usos
TW200838497A (en) 2006-12-21 2008-10-01 Abbott Lab Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
CL2007003827A1 (es) 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
EP2176258A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
KR101204213B1 (ko) * 2007-12-21 2012-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체
JP2010155827A (ja) * 2008-12-04 2010-07-15 Takeda Chem Ind Ltd スピロ環化合物
ES2428288T3 (es) * 2009-05-12 2013-11-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novedosos derivados de oxazolidinona y su uso como antagonistas del receptor de la orexina
US8080541B2 (en) * 2009-08-27 2011-12-20 Hoffman-La Roche Inc. Carbocyclic GlyT-1 receptor antagonists
RU2013132930A (ru) * 2010-12-17 2015-01-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное пиразола
JP5987005B2 (ja) * 2011-02-18 2016-09-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ オレキシン拮抗薬として有用な新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体
ES2617863T3 (es) * 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
KR20150119012A (ko) * 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
GB201318222D0 (en) * 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP6466465B2 (ja) 2014-02-20 2019-02-06 武田薬品工業株式会社 オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン
TWI651310B (zh) 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
TW201613864A (en) * 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210089595A (ko) * 2020-01-08 2021-07-16 건국대학교 글로컬산학협력단 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물
KR20230023692A (ko) * 2020-01-08 2023-02-17 주식회사 뉴로벤티 리수리드 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 또는 관련 발달 장애 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN106164047B (zh) 2019-04-16
CN106164047A (zh) 2016-11-23
US20180282309A1 (en) 2018-10-04
US10689373B2 (en) 2020-06-23
ECSP16074478A (es) 2018-07-31
PE20161444A1 (es) 2017-01-06
WO2015124932A1 (en) 2015-08-27
PH12016501624A1 (en) 2016-11-07
US9156829B2 (en) 2015-10-13
UA119552C2 (uk) 2019-07-10
EA033758B1 (ru) 2019-11-22
TW201613864A (en) 2016-04-16
AU2015220551B2 (en) 2018-10-25
MA39152A1 (fr) 2017-11-30
MA39152B1 (fr) 2019-09-30
AU2015220551A1 (en) 2016-07-14
CA2938855C (en) 2022-06-21
JP2017506635A (ja) 2017-03-09
US10011588B2 (en) 2018-07-03
TN2016000263A1 (en) 2017-10-06
IL247194B (en) 2019-12-31
CA2938855A1 (en) 2015-08-27
EP3107898A1 (en) 2016-12-28
MY182564A (en) 2021-01-25
SG11201605298RA (en) 2016-07-28
UY36003A (es) 2015-09-30
EA201691674A1 (ru) 2017-02-28
JP6433505B2 (ja) 2018-12-05
IL247194A0 (en) 2016-09-29
AR099495A1 (es) 2016-07-27
US20170066744A1 (en) 2017-03-09
SG10201908582TA (en) 2019-11-28
PL3107898T3 (pl) 2021-06-14
EP3107898B1 (en) 2021-01-06
CR20160374A (es) 2017-01-27
MX2016010848A (es) 2017-01-23
US20150232460A1 (en) 2015-08-20
CL2016002084A1 (es) 2017-09-08
ES2855499T3 (es) 2021-09-23
GEP20186910B (en) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10550102B2 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
KR20160121572A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 1,2-치환된 사이클로펜탄
US9765067B2 (en) Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3164396B1 (en) Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
JP2024045225A (ja) 複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用
JP2016537324A (ja) シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用
JP2021522253A (ja) 化合物及びその使用
TW202128661A (zh) 對核受體具有活性之化合物
JP6466465B2 (ja) オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン