KR20160045797A - 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 아미드 유도체 - Google Patents

리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 아미드 유도체 Download PDF

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윌리암 파나비
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알카 파르마르
수잔 롸이트
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00183

상기 화학식 (I)에서,
R1,X,m,R2,Y,R3,Z,n,R4,A및 B는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES AS LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 아미드 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서, 특히, 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
리소포스파티드산(LPA)은 증식, 분화, 생존, 이동, 접착성, 침입 및 형태 형성을 포함하는 기본적인 세포 기능에 영향을 미칠 수 있는 G 단백질 결합 막 관통 LPA 수용체와 상호작용하는 생물 활성 지질 매개체이다. 생리학적 농도에서 LPA의 효과는 6개의 고치환성 동족 LPA 수용체(LPA 1-6) 및 잠재적으로 적어도 3개의 추가의 추정 LPA 수용체에 의해 매개된다. 모든 공지된 LPA 수용체는 이들의 조직 분포 및 하류 신호전달 경로가 상이한 1형 로도스핀형 G 단백질 결합 수용체(GPCR)이다.
LPAR1은 동정된 최초 고친화성 LPA 수용체였다. LPAR2 및 3과 함께, LPAR 1은 내피 세포 분화 유전자(EDG) LPA 수용체 중의 하나이다. LPAR1 유전자는 뇌, 자궁, 고환, 폐, 소장, 심장, 위, 신장, 비장, 흉선, 태반 및 골격근에서 존재가 입증된 성체 마우스에서 널리 발현된다. 발현은 또한 인간에 널리 퍼져 있다. LPAR 1은 Gαi/o, Gαq/11 및 Gα12/13 G 단백질과 결합하고, 이를 활성화시켜 세포 반응의 범위를 유도한다. 작용성 LPA1 수용체 대립유전자 결핍 마우스를 사용한 연구는 폐 섬유증 및 신경병증성 통증의 발병에 LPAR1이 연루되었음을 시사한다. LPA의 척수강내 주입은 LPAR1-의존 방식으로 이질통, 통각 과민 및 후근의 탈수초화를 유도한다.
LPAR2는 LPAR1과 약 60% 아미노산 상동성을 갖고, 마우스에서 신장, 자궁, 고환 및 폐에서 발현되고, 위, 비장, 흉선, 뇌 및 심장에서 낮은 수준으로 발현된다. 인간 조직에서, 고발현은 고환 및 백혈구에서 검출되고, 중간 정도의 발현은 전립선, 비장, 흉선 및 췌장에서 검출된다. LPAR2는 LPAR2가 암 전이의 잠재적인 요인이 되도록 하는 세포 생존 및 세포 이동과 같은 공정과 관련된 신호전달을 갖는 Gαi/o, Gαq/11 및 Gα12/13 G 단백질과 결합한다. 암 세포에서, LPAR2의 비정상적 발현이 보고되어 종양 촉진 역할을 시사한다.
LPAR3의 발현은 인간 심장, 고환, 전립선, 췌장, 폐, 난소 및 뇌에서, 가장 풍부하게는 마우스 고환, 신장, 폐, 소장, 심장, 위, 비장, 뇌 및 흉선에서 볼 수 있다. LPAR3은 Gαi/o, Gαq/11과 결합할 수 있고, 또한 암 전이의 잠재적인 요인이다.
LPA 수용체 4, 5 및 6은 LPA 수용체의 비-EDG 패밀리를 구성한다. LPAR4(P2Y9/GPR23)는 P2Y 퓨린수용체에 보다 밀접하게 관련된다. LPAR4는 특히, 난소에서 풍부하게 인간에서 광범위하게 발현되는 것으로 나타나고, 마우스 심장, 피부, 흉선 및 난소에 존재한다. 다른 LPA 수용체의 경우와 같이, 이 GPCR은 다수의 경로, 즉 Gαs, Gαi, Gαq/11 및 Gα12/13을 경유하여 신호를 전달할 수 있다.
이전에 오펀(orphan) GPCR인 GPR92는 제5 LPA 수용체에서 동정되고, LPAR5로 개명된다. 인간 LPAR5는 염색체 12p13.31 상에 위치하고, 약 41kDa 단백질을 코딩한다. LPAR5는 뮤린 조직, 예를 들면, 소장, 피부, 비장, 위, 흉선, 폐, 심장, 간, 방광 요로 상피, 후근 신경절 및 척수에서 광범위하게 발현된다. LPA는 Gα12/13에 대한 결합을 통해 LPAR5-발현 세포에서 신경 돌기 수축 및 응력 섬유 형성을 유도하고, 또한 Gαs 및 Gαq/11을 활성화시킬 수 있다. LPAR5는 LPA 이외의 리간드, 즉 콜레스테롤 합성의 내인성 부산물, 예를 들면, 파르네실 피로포스페이트(FPP) 및 N-아라키도닐글리신(NAG)에 의해 활성화될 수 있다는 것이 제시되어 왔다. FPP에 의한 GPR92/LPAR5의 활성화는 농도 의존 방식으로 이노시톨 포스페이트 생성, cAMP 수준 및 Ca2 + 수준을 증가시킨다. 마우스 및 인간 후근 신경절의 TRPV1에서 고도로 발현되고, 크게 이와 공동 편재화되기 때문에 통증에서 LPAR5의 역할의 증거 및 FPP가 LPAR5-특이적 방식으로 DRG 뉴런에서 칼슘 유입을 유도한다는 사실이 존재한다. 마우스에서 LPAR5의 표적화 삭제는 진통제 표현형을 생성하고, LPAR5 호모접합 마우스는 다수의 시험에서 접촉 및 통증 자극에 덜 민감하고, 또한 신경병증성 통증의 발병에 내성이다. 추가로, LPAR5 녹-아웃 마우스는 감각 신호전달에서의 변화와 일치하는 비뇨기과 표현형을 나타낸다. LPA는 아테롬성 군단에 존재하는 농도에서 인간 혈소판의 응집을 유발하고; LPAR5는 이 공정에서 본질적인 역할을 갖는 것으로 나타나고 있다.
가장 최근에, P2Y5는 제6 LPA 수용체로서 명명되었다. 퓨린 수용체 패밀리의 이러한 원은 LPA1-3보다 LPAR4 및 5에 더욱 밀접하게 관련된다. 이 수용체는 인간 모발 성장의 중요한 매개체로서 동정되었다.
EP-A-1,553,075(오노 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.))는 다음 화학식의 LPA 수용체 길항제 또는 이의 염을 개시한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R은 치환될 수 있는 지방족 탄화수소기, 또는 치환체(들)를 가질 수 있는 환 그룹이고;
G는 결합 또는 이의 주쇄에 1 내지 8개의 원자를 갖는 스페이서이고;
T는 -CH2-, 또는 이의 주쇄에 하나의 원자를 갖는 스페이서이고, 상기 주쇄는 치환체(들)를 가질 수 있는 수소결합 허용가능한 기를 함유하고;
J는 질소원자 또는 탄소원자이고;
B는 치환될 수 있는 지방족 탄화수소기, 또는 치환체(들)를 가질 수 있는 환 그룹이고;
K는 (1) 결합, 또는 (2) R 중의 환 그룹의 치환체, 환 D 또는 환 D 상의 치환체와 함께 환을 형성할 수 있는 이의 주쇄에 1 내지 8개의 원자를 갖는 스페이서이고;
Q는 (1) 결합, 또는 (2) R 중의 환 그룹, R 또는 K 중의 환 그룹의 치환체와 함께 환을 형성할 수 있는 이의 주쇄에 1 내지 8개의 원자를 갖는 스페이서이고;
환 D는 추가의 치환체(들)를 가질 수 있는 환 그룹이고;
L은 결합, 또는 이의 주쇄에 1 내지 3개의 원자를 갖는 스페이서이고;
환 E는 추가의 치환체(들)를 가질 수 있는 환 그룹이고;
M은 결합, 또는 이의 주쇄에 1 내지 8개의 원자를 갖는 스페이서이고;
Z는 산성기이고; 그리고
t는 0 또는 1이다.
EP-A-2,481,725(아스텔라스 파마 인코포레이티드(Astellas Pharma Inc.))는 다음 화학식의 LPA 수용체 길항제를 개시한다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
A는 치환될 수 있는 아릴기 또는 치환될 수 있는 헤테로환 그룹이고,
B는 치환될 수 있는 5원 방향족 헤테로환 그룹이고,
X는 단일 결합 또는 -(CRX1RX2)n-이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
RX1 및 RX2는 서로 동일하거나 상이하고, H, 할로겐, 0H, -0-(치환될 수 있는 저급 알킬), 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, 또는
RX1 및 RX2는 서로 결합하여 옥소(=0)를 형성하거나, 또는
RX1 및 RX2는 서로 결합하여 치환될 수 있는 C2-5 알킬렌을 형성하고, 여기서 n이 2, 3 또는 4이면, RX1은 인접하는 RX1과 결합하여 새로운 결합을 형성할 수 있고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 서로 동일하거나 상이하고, CRY 또는 N이고,
RY는 서로 동일하거나 상이하고, H, OH, 할로겐, -0-(치환될 수 있는 저급 알킬), -S-(치환될 수 있는 저급 알킬), 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 또는 치환될 수 있는 사이클로알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
R3은 H 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R4는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 사이클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환 그룹, 또는 NR101R102이거나, 또는
R3 및 R4는 서로 결합하여 치환될 수 있는 C2-5 알킬렌을 형성할 수 있고,
R101 및 R102는 서로 동일하거나 상이하고, H, OH, -0-(치환될 수 있는 저급 알킬), -C(=0)-(치환될 수 있는 저급 알킬), -C(=0)-0-(치환될 수 있는 저급 알킬), -NH-C(=0)-(치환될 수 있는 저급 알킬), 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 사이클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로환 그룹이거나, 또는 R101 및 R102는 이들이 결합된 질소원자와 결합하여 질소 함유 단환식 포화된 헤테로환 그룹을 형성할 수 있고,
여기서, R4가 NR101R102이면, R3, R101 및 R102 중의 적어도 하나는 H이다.
또한, EP-A-1,229,034는 호흡기 질환을 치료하기 위한 PDE4 억제제로서 특정 아미드 유도체를 기재하고, US 2004/0176446은 심혈관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 특정의 아미드 유도체를 기재한다.
현재 매우 소수의 강력한 LPAR5-선택적 길항제가 존재한다. 'LPA5-길항제 4'는 사노피-아벤티드(Sanofi-Aventis)에 의해 공개되었고(참조: Kozian et al, 2012, Bioorg Med Chem Lett., 22(16):5239-43), LPAR5에 대해 낮은 효력(0.8μM)이 있는 것으로 보고되어 있다.
이러한 수용체가 역할을 하는 것으로 간주되는 죽상동맥경화증과 같은 통증 장애 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한, LPAR5 및/또는 LPAR1에 대해 강력한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명에 따라, 따라서 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이 제공된다:
Figure pct00003
상기 화학식 (I)에서,
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 하이드록실, C3-C6 사이클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 할로알콕시, -NR5R6, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐아미노, 설폰아미도(-SO2NH2), C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, -C(O)NR7R8, C1-C6 알킬(알킬기는 또한 적어도 하나의 할로겐, 하이드록실, 카복실 또는 C1-C6 알콕시카보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있다), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5원 내지 6원 환으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 C5-C10 아릴기이고, 상기 환 자체는 할로겐, 하이드록실, 옥소(=O), 카복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 산소원자 또는 -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH2NR17-, -NR17CH2-, -CHF- 또는 -CF2- 기이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐 원자 또는 하이드록실, C1-C6 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR15R16 기이고;
Y는 CR9R10이고, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고;
R3은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계이고, 선행 기들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C5-C6 아릴옥시, C5-C6아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시카보닐아미노, C1-C6 알콕시카보닐옥시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, -NR13R14, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬카보닐아미노, 설폰아미도(-SO2NH2), C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 알킬, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐, 하이드록실, 옥소(=O), 카복실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카보닐 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 CR11R12이고, 여기서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이지만 둘 다 동시에 메틸기일 수 없고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐 원자 또는 하이드록실, C1-C6 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR18R19 기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이거나, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이거나, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이거나, R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이거나, R15 및 R16은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
R17은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이거나, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
환 A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 환계이다.
임의의 특별한 이론에 결부되지 않고, 본 발명의 화합물은 이중 LPAR5/LPAR1 길항제 특성을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이중 길항제 특성은 섬유증과 같은 병태의 치료에 특별히 유익한 것으로 기대된다.
본 명세서의 문맥에서, 다르게 언급하지 않는 한, "알킬" 또는 "알케닐" 치환체 그룹 또는 치환체 그룹 중의 "알킬" 또는 "알케닐" 잔기는 선형이거나 분지될 수 있다. C1-C8 알킬기/잔기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함한다. C2-C8 알케닐기/잔기의 예는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 1-헥사디에닐을 포함한다.
"C1-C6 할로알킬" 또는 "C1-C6 할로알콕시" 치환체 그룹/잔기는 적어도 하나의 할로겐 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐 원자를 포함하고, 이의 예는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 펜타플루오로에틸을 포함한다.
"C1-C6 하이드록시알킬" 치환체 그룹/잔기는 적어도 하나의 하이드록실기, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 하이드록실기를 포함하고, 이의 예는-CH2OH, -CH2CH2OH-, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -CH(CH2OH)2를 포함한다.
"사이클로알킬" 치환체 그룹/잔기는, 예를 들면, 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화된 하이드로카빌 환이고, 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 10개 이하의 탄소원자, 예를 들면, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 임의의 안정한 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소계, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미하고자 한다.
R1의 정의에서, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5원 내지 6원 환은 지환식 또는 방향족 특성을 가질 수 있다. 불포화 환은 부분적으로 또는 완전 불포화된다. 비슷한 의견을 R3에서 정의된 바와 같은 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계에 적용한다. 두 경우에, 본 발명은 임의의 불안정한 환 구조 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하지 않고, 치환체는, 존재할 경우, 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
임의의 R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14, R15 및 R16 또는 R18 및 R19가 4원 내지 7원 포화 헤테로환일 경우, 헤테로환은 R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14, R15 및 R16 또는 R18 및 R19가 결합된 질소원자 이외에 하나 이상의 추가의 헤테로원자(예: 질소, 산소 또는 황원자)를 함유할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 (I)에서 임의의 화학적 잔기 또는 기가 임의로 치환되는 것으로 기재되면, 잔기 또는 기가 치환되지 않거나 하나 이상의 지정된 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 치환체의 수 및 특성은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택된다는 것이 이해될 것이다.
R1은
(i) 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
(ii) 시아노,
(iii) 니트로,
(iv) 카복실,
(v) 하이드록실,
(vi) C3-C6 또는 C5-C6 사이클로알킬,
(vii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시,
(viii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐,
(ix) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐아미노,
(x) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 할로알콕시,
(xi) -NR5R6,
(xii) C3-C6 또는 C5-C6 사이클로알킬아미노,
(xiii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬티오,
(xiv) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐,
(xv) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐옥시,
(xvi) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐아미노,
(xvii) 설폰아미도,
(xviii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬설포닐,
(xix) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬설포닐아미노,
(xx) -C(0)NR7R8,
(xxi) 알킬기가 또한 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 카복실 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬,
(xxii) 질소, 산소 및 황(바람직하게는, 질소 또는 산소)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 포함할 수 있고, 환 자체가 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 환으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 C5-C10 또는 C5-C6 아릴기이다. 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 환의 예는 하이드로카빌 환, 예를 들면, 페닐 및 헤테로환성 환, 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐 및 푸라닐을 포함한다.
R1 중의 적어도 하나의 치환체는 바람직하게는 R1의 X에의 결합점에 대해 오르토 위치에 결합된다. 예를 들면, R1이 페닐이면, 치환체가 결합된 바람직한 탄소원자는 이하 구조에서 별표로 제시된다:
Figure pct00004
본 발명의 구현예에서, R1은
(i) 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
(ii) 시아노,
(iii) 니트로,
(iv) 카복실,
(v) 하이드록실,
(vi) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시,
(vii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐,
(viii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐아미노,
(ix) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 할로알콕시,
(x) -NR5R6,
(xi) C3-C6 또는 C5-C6 사이클로알킬아미노,
(xii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬티오,
(xiii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐,
(xiv) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐옥시,
(xv) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬카보닐아미노,
(xvi) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬설포닐,
(xvii) C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬설포닐아미노,
(xviii) -C(0)NR7R8,
(xix) 알킬기가 또한 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 카복실 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, 및
(xx) 질소, 산소 및 황(바람직하게는, 질소 또는 산소)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 포함할 수 있고, 환 자체가 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시카보닐 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 환으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 C5-C6 아릴(바람직하게는 페닐)기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, R1은
(i) 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
(ii) 시아노,
(iii) 니트로,
(iv) 카복실,
(v) 하이드록실,
(vi) C1-C2 알콕시,
(vii) C1-C2 알콕시카보닐,
(viii) C1-Cb 알콕시카보닐아미노,
(ix) C1-C2 할로알콕시,
(x) -NR5R6,
(xi) C5-C6 사이클로알킬아미노,
(xii) C1-C2 알킬티오,
(xiii) C1-C2 알킬카보닐,
(xiv) C1-C2 알킬카보닐옥시,
(xv) C1-C2 알킬카보닐아미노,
(xvi) C1-C2 알킬설포닐,
(xvii) C1-C2 알킬설포닐아미노,
(xviii) -C(0)NR7R8,
(xix) 알킬기가 또한 적어도 하나의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(특히, 불소 원자)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2 알킬, 및
(xx) 질소, 산소 및 황(바람직하게는, 질소 또는 산소)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 포함할 수 있고, 환 자체가 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시카보닐 및 C1-C2 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된, 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 환으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C6 아릴기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, R1은
(i) 할로겐(예: 불소 또는 염소),
(ii) 시아노,
(iii) C1-C2 알콕시(특히, 메톡시), 및
(iv) 알킬기가 또한 적어도 1개의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자(특히, 불소 원자)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐기이다.
또 하나의 구현예에서, R1은 플루오로페닐(특히, 2-플루오로페닐), 클로로페닐(특히, 2-클로로페닐 또는 3-클로로페닐), 디플루오로페닐(특히, 2,6-디플루오로페닐), 클로로플루오로페닐(특히, 2-클로로-6-플루오로페닐), 플루오로메틸페닐(특히, 2-플루오로-6-메틸페닐), 메틸페닐(특히, 2-메틸페닐), 디메틸페닐(특히, 2,6-디메틸페닐), 시아노페닐(특히, 2-시아노페닐), 트리플루오로메틸페닐(특히, 2-트리플루오로메틸페닐), 메톡시페닐(예: 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐), 에톡시페닐(특히, 2-에톡시페닐), 2-플루오로-6-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐 또는 5-플루오로-2-메톡시페닐이다.
본 발명의 구현예에서, X는 산소원자 또는 -CH2-, -OCH2- 또는 -CH2O- 기이다.
또 하나의 구현예에서, X는 산소원자 또는 -CH2O-(여기서, 산소원자가 화학식 (I)의 환 A에 결합된다는 것이 이해될 것이다)이다.
또 하나의 구현예에서, X는 산소원자이다.
추가의 구현예에서, X는 -CH2O-이다.
추가의 구현예에서, X는 -CH2NR17-, 특히 -CH2NH-이다.
m이 1 또는 2이면, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 하이드록실, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR15R16 기이다. 바람직하게는, R2는 할로겐 원자(특히, 불소) 또는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬(특히, 메틸)기이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, m은 1이고, R2는 할로겐 원자(특히, 불소)이다.
추가의 구현예에서, m은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬(특히, 메틸)기이다.
추가의 구현예에서, m은 0이고, 환 A는 어떤 R2 치환체도 갖지 않는다.
하나의 측면에서, Y는 CH2 또는 CH(CH3), 바람직하게는 CH2이다.
R3은 C1-C8, 또는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2 알킬, C2-C8, 또는 C2-C6, 또는, C2-C4 알케닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원(예: 3원, 4원, 5원 또는 6원 내지 7원, 8원, 9원 또는 10원) 환계이고, 선행 기들 각각은
(i) 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
(ii) 시아노,
(iii) 하이드록실,
(iv) C3-C6또는 C5-C6사이클로알킬,
(v) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시,
(vi) C5-C6아릴옥시,
(vii) C5-C6아릴C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬옥시.
(viii) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시카보닐,
(ix) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시카보닐아미노,
(x) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시카보닐옥시,
(xi) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2할로알킬,
(xii) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2할로알콕시,
(xiii) -NR13R14,
(xiv) C3-C6또는 C5-C6사이클로알킬아미노,
(xv) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬티오,
(xvi) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬카보닐,
(xvii) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬카보닐옥시,
(xviii) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬카보닐아미노,
(xix) 설폰아미도,
(xx) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬설포닐,
(xxi) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬설포닐아미노,
(xxii) C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬, 및
(xxiii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원(예: 3원, 4원, 5원 또는 6원 내지 7원, 8원, 9원 또는 10원) 환계로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬, C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시, C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시카보닐 및 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환된다.
둘 이상의 환이 융합되고, 브릿징되거나 스피로일 수 있는 단환식 또는 다환식(예: 이환식)일 수 있는, 사용될 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계의 예는 하나 이상(임의의 조합)의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴), 테트라하이드로푸라닐, 디아바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴), 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
바람직한 환계는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 티에닐을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에서, R3은 C1-C4,또는 C1-C3,또는 C1-C2알킬, C2-C4알케닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계이고, 선행 기들 각각은
(i) 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드),
(ii) 시아노,
(iii) 하이드록실,
(iv) C3-C6또는 C5-C6사이클로알킬,
(v) C1-C2알콕시,
(vi) C5-C6아릴옥시,
(vii) C5-C6아릴C1-C2알킬옥시,
(viii) C1-C2알콕시카보닐,
(ix) C1-C2알콕시카보닐아미노,
(x) C1-C2알콕시카보닐옥시,
(xi) C1-C2할로알킬,
(xii) C1-C2할로알콕시,
(xiii) -NR13R14,
(xiv) C3-C6또는 C5-C6사이클로알킬아미노,
(xv) C1-C2알킬티오,
(xvi) C1-C2알킬카보닐,
(xvii) C1-C2알킬카보닐옥시,
(xviii) C1-C2알킬카보닐아미노,
(xix) 설폰아미도,
(xx) C1-C2알킬설포닐,
(xxi) C1-C2알킬설포닐아미노,
(xxii) C1-C2알킬, 및
(xxiii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시카보닐 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 측면에서, R3은 C1-C4,또는 C1-C3,또는 C1-C2알킬, C2-C4알케닐, 또는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 하이드로카빌 환계(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐)이고, 선행 기들 각각은
(i) 할로겐(예: 불소 또는 염소),
(ii) 하이드록실,
(iii) C3-C6사이클로알킬,
(iv) C1-C2알콕시,
(v) C5-C6아릴옥시,
(vi) C5-C6아릴C1-C2알킬옥시,
(vii) C1-C2할로알킬,
(viii) C1-C2알킬, 및
(ix) 질소, 산소 및 황 으로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 환 헤테로원자(예: 1개 또는 2개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계 (예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 및 티에닐)로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐(예: 불소 또는 염소), C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환된다.
추가의 측면에서, R3은 C1-C4,또는 C1-C3,또는 C1-C2알킬, 또는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 하이드로카빌 환계(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐)이고, 선행 기들 각각은
(i) 불소
(ii) 염소,
(iii) 하이드록실,
(iv) C3-C6사이클로알킬,
(v) C1-C2알콕시,
(vi) 페녹시,
(vii) 벤질옥시,
(viii) 트리플루오로메틸,
(ix) C1-C2알킬, 및
(x) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예: 1개 또는 2개의 환 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 및 티에닐)으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐(예: 불소 또는 염소), C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환된다.
또 하나의 측면에서, R3은 C1-C4,또는 C1-C3,또는 C1-C2알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 페닐이고, 선행 기들 각각은
(i) 불소,
(ii) 하이드록실,
(iii) 메톡시,
(iv) 사이클로프로필,
(v) 사이클로부틸, 및
(vi) 적어도 하나의 할로겐(예: 불소 또는 염소)에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 특별한 구현예에서, R3은 다음 잔기 중의 임의의 하나이거나, 이러한 잔기 중 임의의 둘 이상을 함유하는 기로부터 선택된다:
(i) 메틸,
(ii) 디플루오로메틸,
(iii) 트리플루오로메틸,
(iv) 에틸,
(v) 디플루오로에틸(예: 1,1-디플루오로에틸),
(vi) 트리플루오로에틸(예: 2,2,2,-트리플루오로에틸),
(vii) -CH2CH2CH3,
(viii) -CH(CH3)2,
(ix) -CH2CH(CH3)2,
(x) 사이클로프로필,
(xi) 사이클로프로필메틸,
(xii) 사이클로부틸,
(xiii) 사이클로부틸메틸,
(xiv) 3-메톡시사이클로부틸,
(xv) 페닐,
(xvi) 2-플루오로페닐,
(xvii) 3-메톡시페닐,
(xviii) 4-메톡시페닐,
(xix) 벤질,
(xx) 페닐에틸,
(xxi)(2-플루오로페닐)에틸,
(xxii)(3-플루오로페닐)에틸,
(xxiii) 페닐프로필,
(xxiv) 페닐사이클로프로필,
(xxv) -CH(OH)CH2-페닐.
Z는 CH2또는 CH(CH3),바람직하게는 CH2이다.
n이 1 또는 2이면, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 하이드록실, C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR18R19 기이다.
하나의 구현예에서, n은 1이고, R4는 할로겐 원자(특히, 불소) 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬(특히, 메틸) 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알콕시(특히, 메톡시)기이다.
또 하나의 구현예에서, n은 0이고, 환 B는 어떤 R4 치환체도 갖지 않는다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬기이거나, R5 및 R6은 그들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환(예: 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬기이거나, R7및 R8은 그들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환(예: 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬기이거나, R13및 R14는 그들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환(예: 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬기이거나, R15및 R16은 그들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환(예: 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R17은 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬(특히, 메틸 또는 에틸)기, 특히 수소원자이다.
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6,또는 C1-C4,또는 C1-C2알킬기이거나, R18및 R19는 그들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환(예: 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
환 A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자)를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 환계이다.
둘 이상의 환이 융합될 수 있는 단환식 또는 다환식(예: 이환식)일 수 있는, 사용될 수 있는 포화되거나 불포화된 5원 내지 10원 환계의 예는 하나 이상(임의의 조합)의 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴), 테트라하이드로푸라닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴), 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다. 바람직한 환계는 5원 또는 6원 환계, 예를 들면, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 환 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 환에 대한 R1-X-,R2및 C(O)의 결합점을 나타내는 환 A의 예는 이하 제시된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 환 B는 페닐, 티에닐 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 환에 대한 Z, R4 및 C(O)OH의 결합점을 나타내는 환 B의 예는 이하 제시된다:
Figure pct00007
추가의 구현예에서, 환 A 및 B는 둘 다 페닐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서:
R1은 할로겐, 시아노, C1-C2알콕시, 및 알킬기가 또한 적어도 하나의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐기이고;
X는 산소원자 또는 -CH2O-이고;
m은 0 또는 1이고;
존재할 경우, R2는 할로겐 원자이고;
Y는 CH2이고;
R3은 C1-C4알킬, 또는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 하이드로카빌 환계이고, 선행 기들 각각은 불소, 하이드록실, C1-C2알콕시, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 CH2이고;
n은 0 또는 1이고;
존재할 경우, R4는 할로겐 원자이고;
환 A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 환계이다.
본 발명의 화합물의 예는
4-((N-에틸-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-이소부틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-이소펜틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2-사이클로프로필에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2-사이클로부틸에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시벤질)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(4-메톡시벤질)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-(2-플루오로페닐)프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-((트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
(S)-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-3-페닐프로필)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
(R)-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-3-페닐프로필)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(4-페닐부틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-펜에틸-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-펜에틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2-시아노페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-에틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-이소부틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-에톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2-사이클로프로필에틸)-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-(2-사이클로프로필에틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2,6-디메틸페녹시)-N-이소펜틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2,6-디메틸페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2,6-디메틸페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(3-메톡시페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산.
4-((4-(4-메톡시페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(3-클로로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-벤질-4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산,
트랜스-4-((N-벤질-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)-메틸)벤조산,
시스-4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산,
트랜스-4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산,
2-플루오로-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시벤질)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2,2-디플루오로프로필)-4-(2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-부틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-(2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-메톡시페녹시)-피콜린아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(o-톨릴옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-에틸-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(2,2-디플루오로프로필)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-부틸-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로페녹시)-N-에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-플루오로페녹시)피콜린아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((4-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(3-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,
4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,
4-((5-(2-메톡시페녹시)-N-프로필피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다.
상기 나열된 화학적 화합물 각각은 본 발명의 특별하고 독립적인 측면이다는 것을 주의해야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은:
하기 화학식 (II)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계;
Figure pct00008
임의로, 그 후 하기 절차:
· 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환하는 것
· 임의의 보호기를 제거하는 것
· 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것 중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함하고,
상기 화학식 (II)에서,
L1은 이탈기(예: 알콕시, 예를 들면, 메톡시)이고,
R1,X,m,R2,Y,R3,Z,n,R4,A및 B는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
당해 방법은 실온 또는 승온에서, 예를 들면, 20℃ 내지 100℃의 범위에서 1,4-디옥산과 같은 용매 또는 물과 테트라하이드로푸란과 같은 용매 혼합물 중에서 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 편리하게 수행된다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염(예: 하이드로클로라이드 염)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00009
상기 화학식 (III) 및 (IV)에서,
R1,X,m,R2,A,L1,Y,R3,Z,n,R4 및 B는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
당해 반응은 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드, 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민 및 아미드 커플링제, 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재하에 편리하게 수행된다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 상응하는 알데히드를 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00010
상기 화학식 (V)에서,
R1,X,m,R2및 A는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
적합한 산화제는 아염소산나트륨을 포함한다.
X가 산소원자 또는 -CH2O-인 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1-(CH2)pX'H 화학식 (VI)
Figure pct00011
화학식 (VI) 및 (VII)에서,
p는 0 또는 1이고,
X'는 산소이고,
R1은 화학식 (V)에서 정의된 바와 같고,
L2는 이탈기(예: 할로겐 원자, 예를 들면, 불소)이고,
m, R2 및 A는 화학식 (V)에서 정의된 바와 같다.
X가 -CH2-인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 디클로로메탄을 포함하는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 착물(참조: 예를 들면, Katholieke Universiteit Leuven의 명칭의 WO 2012/080221)의 존재하에 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킨 다음, 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00012
R1-B(OH)2 화학식 (IX)
상기 화학식 (VIII) 및 (IX)에서,
L3은 이탈기(예: 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬)이고.
P1은 적합한 보호기(예: 알콕시기, 예를 들면, 메톡시)이고,
m, R2,A및 R1은 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
X가 -CH2CH2-인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 다음 수소화 반응에 이어 에스테르 가수분해에 의해 헤크 반응으로 제조할 수 있다.
Figure pct00013
R1-L4 화학식 (XI)
상기 화학식 (X) 및 (XI)에서,
P2는 상기 P1에 대해 정의된 바와 같고,
m, R2,A및 R1은 화학식 (III)에서 정의된 바와 같고,
L4는 이탈기(예: 할로겐 원자, 예를 들면, 요오드)이다.
X가 -OCH2-인 화학식 (III)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(참조: 예를 들면, Pfizer Limited의 명칭의 WO 2012/007868) 중에서 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킨 다음, 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
R1-X'H 화학식 (XII)
상기 화학식 (XII)에서,
R1및 X'는 화학식 (VI)에서 정의된 바와 같다.
X가 -CH2NR17인 화학식 (V)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 적합한 구리 촉매, 예를 들면, 요오드화구리(I)(참조: 예를 들면, Kwong et al., Organic Letters, 2002, volume 4, pages 581 to 584)의 존재하에 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1-CH2NR17H 화학식 (XIII)
상기 화학식 (XIII)에서,
R1및 R17은 화학식 (V)에서 정의된 바와 같다.
X가 -NR17CH2-인 화학식 (III)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 염기, 예를 들면, 탄산칼슘 및 용매, 예를 들면, 이소부티르아미드(참조: 예를 들면, AstraZeneca AB 및 Astex Therapeutics Limited의 명칭의 WO 2007/120096)의 존재하에 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킨 다음, 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
R1-NR17H 화학식 (XIV)
상기 화학식 (XIV)에서,
R1및 R17은 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
X가 -CHF-인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물을 유기리튬, 예를 들면, 페닐리튬의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 다음, 예를 들면, 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 사용하는 불소화 반응에 이어 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00014
상기 화학식 (XV)에서,
P3은 상기 P1에 대해 정의된 바와 같고,
m, R2및 A는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
X가 -CF2-인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (VIIa)의 화합물을 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킨 다음, 예를 들면, 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 사용하는 불소화 반응에 이어 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00015
상기 화학식 (VIIa)에서,
P4는 상기 P1에 대해 정의된 바와 같고,
m, R2및 A는 화학식 (VII)에서 정의된 바와 같다.
Z가 CH2또는 CH(CH3)인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 화학식 (XVII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R3-Y-NH2 화학식 (XVI)
Figure pct00016
상기 화학식 (XVI) 및 (XVII)에서,
R3,Y,L1,n,R4및 B는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같고,
R20은 수소 또는 메틸이다.
화학식 (V) 내지 XVII의 화합물은 시판되거나, 문헌에 익히 공지되어 있거나, 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
바람직하지 않은 부반응을 예방하기 위해, 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물의 합성 중의 임의의 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특히, 특정의 작용성기, 예를 들면, 하이드록실, 카복실 또는 아미노 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은 적합한 단계에서 하나 이상의 보호기의 도입 및/또는 제거를 포함할 수 있다.
작용성기의 보호 및 탈보호는 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 바람직하게는 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 벤젠설포네이트(베실레이트), 사카린(예: 모노사카린), 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 발레레이트, 프로파노에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트(사이나포에이트), 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 방사성 표지를 포함할 수 있다. 이러한 방사성 표지는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 방사성 표지 함유 시약을 사용하여 도입할 수 있거나, 화학식 (I)의 화합물을 방사성활성 금속 원자에 결합할 수 있는 킬레이트 잔기에 커플링시킴으로써 도입할 수 있다. 이러한 화합물의 방사성 표지된 변형은, 예를 들면, 진단 영상 연구에 사용될 수 있다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 지정된 임의의 원자는 또한 상기 원자의 동위원소일 수 있다. 예를 들면, 용어 "수소"는 1H, 2H및 3H를 포함한다. 유사하게, 탄소원자는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 것으로 이해되고, 질소원자는 14N 및 15N을 포함하는 것으로 이해되고, 산소원자는 l60, 170 및 180를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "동위원소로 표지된" 화합물은 분자 내의 특별한 원자 위치에서 특정 핵종의 풍부함이 자연에서 발생하는 수준 이상으로 증가된 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 측면을 형성하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물은 알콜성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하나, 이에 국한되지 않는 통상의 유기 용매로 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 입체이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체 및 라세미체를 포함하는 이의 혼합물의 사용을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 토오토머 및 이의 혼합물의 사용도 또한 본 발명의 측면을 형성한다. 에난티오머 순수 형태가 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염은 무정형이거나 다형성 형태 또는 이들 중의 임의의 혼합물로 존재일 수 있고, 이러한 형태 각각은 본 발명의 측면을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 특히 LPAR5의 조절제(예: 길항제)로서 및, 임의로, LPAR1의 조절제(예: 길항제)로서 활성을 갖고, 따라서 간, 신장, 피부, 폐, 심장 등과 같은 기관의 섬유증; 간 질환(급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간경변, 문맥압 항진증, 재생 장애, 비알콜성 지방 간염(NASH), 간 기능저하, 간 혈류 장애 등); 심혈관 장애(재협착, 죽상동맥경화증, 심부전, 심근증, 심근 경색, 심근 리모델링, 혈관 리모델링, 고혈압, 말초 동맥 폐쇄 질환, 혈전증, 혈관 투과성 장애 등); 세포 증식 질환(암(고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 등) 및 암 세포의 침윤성 전이 등); 염증성 질환(류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 신증, 폐렴 등); 이식 거부; 위장관 질환(과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 비정상적 췌장 분비 등); 신장 질환; 요로 연관 질환(양성 전립선 비대증 또는 신경인성 방광 질환, 척수 종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착, 당뇨병으로부터 유도된 증상, 하부 요로 질환(하부 요로의 폐색 등); 하부 요로의 염증성 질환(배뇨 장애; 과민성 방광, 간질성 방광염, 빈뇨 등); 췌장 질환; 비정상 혈관 신생 관련 질환(동맥 폐색 등); 국소 피부 경화증을 포함한 전신 경화증; 뇌 관련 질환(뇌경색, 뇌출혈 등); 통증(신경병성 통증, 말초 신경병증, 뇌 통증, 유령 통증, 슈팅 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경통, 조직 손상 통증 등); 안 질환(맥락막 신혈관형성, 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증, 증식성 유리체 망막병증(PVR), 반흔성 유천포장, 녹내장 여과 수술 흉터 등); 폐 질환(만성 폐색성 폐 질환, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군); 정신 장애; 신경퇴행성 질환; 뇌 및 말초 신경 장애; 반흔 장애; 및 상처 치유의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 특히 발병 또는 증상이 LPAR5 또는 LPAR1 활성에 관련되는 병태를 치료하기 위한 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 발병 또는 증상이 LPAR5 또는 LPAR1 활성에 관련되는 병태를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법" 및 "치료"는 또한 반대로 특별한 지시가 없는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적", "치료학적으로" 및 "치료하는"은 따라서 해석되어야 한다.
예방은 문제의 장애 또는 병태의 이전 에피소드를 겪었거나 다르게 이의 위험이 증가된 것으로 간주되는 사람의 치료에 특히 관련되는 것으로 예상된다. 특별한 장애 또는 병태가 발병할 위험에 있는 사람은 일반적으로 장애 또는 병태의 가족력을 갖는 사람들, 또는 장애 또는 병태가 발병함에 특히 민감한 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 동정된 사람들 또는 장애의 전구 증상 단계의 사람들을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물(약제학적으로 허용가능한 염 포함)은 통증(예: 신경병증 통증), 죽상동맥경화증 및 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
"통증"은 특수한 신경 말단의 자극으로부터 생성되는 불쾌감, 고통 또는 괴로움의 다소 국소화 감각을 의미한다. (상기 예시된 바와 같은) 많은 종류의 통증이 존재하고, 통증 치료의 목적은 치료 대상이 지각하는 통증의 정도 또는 중증도를 감소시키는 것이다.
본 발명은 또한 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예: 신경병증 통증), 죽상동맥경화증 또는 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기한 치료학적 용도를 위해, 투여된 용량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 지시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 1일 용량은, 흡입될 경우, 체중 1킬로그램당 0.05마이크로그램(㎍/kg) 내지 100㎍/kg의 범위내일 수 있다. 또는, 화합물이 경구 투여되면, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 체중 1킬로그램당 0.01마이크로그램(㎍/kg) 내지 체중 1kg당 100밀리그램(mg/kg)의 범위내일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물/염(활성 성분)이 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 관련되어 있는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체과 혼합함을 포함하는, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들면, 문헌(참조: "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988)에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체는 약제학적 제형 분야에 통상적으로 사용된 것들이고, 당, 당 알콜, 전분, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리세린, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 흡입 분무, 직장, 비내, 구강, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 또는 국소 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 종래의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 제제의 형태로, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예: 예를 들면, 트윈(Tween) 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 변형태 중의 천연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유도 마찬가지이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하나, 이에 국한되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 공지된 기술에 따라 제조된다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 목적하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 실온에서는 고체이지만, 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w(중량%), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80%w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70%w, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 활성 성분을 포함하고, 모든 중량%는 총 조성물을 기본으로 한다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염)은 또한 상기 병태의 치료용으로 사용된 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형은 동시에, 순차적으로 또는 이미 지시된 하나 이상의 병태의 치료를 위한 또 하나의 치료제 또는 치료제들과의 병용 제제로서 투여되는 병용 요법에 관한 것이다. 이러한 치료제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
(i) 오피오이드 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 예를 들면, 모르핀, 부프레노르핀, 알펜타닐, 펜타닐, 페티딘, 옥시코돈, 트라마돌 및 코데인, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들);
(ii) 항우울제, 예를 들면, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로바이조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 케타민, 보르티옥세틴, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들);
(iii) 예를 들면, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 항불안제. 항불안제 예는 아디나졸람, 알프라졸람, 바레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 사이크라제팜, 디아제팜, 디펜하이드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜 및 졸라제팜; 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함한다;
(iv) 예를 들면, 카바마제핀, 발프로에이트, 라모트리긴 및 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 항경련제;
(v) 예를 들면, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄 및 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 편두통 치료;
(vi) 예를 들면, 압식시맙, 악티바스, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 뇌졸중 치료;
(vii) 예를 들면, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신 및 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 요실금 치료;
(viii) 예를 들면, 가바펜틴, 리도덤 및 프레가블린, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들)을 포함하는 신경병증 통증; 및
(ix) 침해수용성 통증 치료, 예를 들면, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센 및 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 약제학적 활성 이성체(들) 및/또는 대사산물(들).
이러한 병용 제품은 본원에 기재된 용량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위 내의 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
본 발명은 다음 예시적 실시예를 참조하여 이하 추가로 설명될 것이다. 예시적인 실시예에서, 합성된 화합물은 둘 다 칭명되고 구조적으로 예시된다. 모든 노력이 화학적 명칭 및 화학적 구조가 일치한다는 것을 보장하기 위해 수행되는 반면, 임의의 불일치가 발생하는 경우, 예시된 화학적 구조가 화학적으로 불가능하지 않는 한, 예시된 화학적 구조가 올바른 것으로 취해져야 한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 전형적으로 400MHz에서 기록되었고; 화학적 이동(δ)은 백만당 부로 기록된다. 스펙트럼은 5mm BBFO 프로브 또는 DUL 프로브가 장착된 브루커 400 어밴스 기기를 사용하여 기록했다. 기기 조절은 다르게 기술되지 않는 한, 브루커 탑스핀 2.1 소프트웨어에 의해서였다.
순도는 50 또는 60℃에서 작동된 Acquity UPLC BEH 또는 HSS C18 컬럼(2.1mm id x 50mm 길이)이 장착된 워터스 Acquity UPLC 시스템을 사용하여 광범위한 범위 파장, 통상적으로 220 내지 450nm에서 UV(광다이오드 어레이)검출과 함께 UPLC를 사용하여 평가했다. 이동상은 전형적으로 0.05% 포름산 또는 0.025% NH4OH를 함유하는 물과 혼합된 MeCN 또는 MeOH로 이루어졌다. 질량 스펙트럼은 다르게 기술되지 않는 한, 대기압 이온화를 사용하여 워터스 SQD 단일 4중극 질량 분석계로 기록했다.
화합물은 실리카 또는 알루미나 상에서 정상 상 크로마토그래피를 사용하여 또는 Biotage 또는 Isolute KPNH 카트리지, SCX 카트리지 및 SCX-2 고체상 추출 카트리지를 사용하여 역상 크로마토그래피 방법에 의해 정제했다.
예비 HPLC는 전형적으로 실온에서 XBridge 또는 SunFire 5㎛ 물질과 같은 워터스 19mm id x 100mm 길이 C18 컬럼을 사용하여 Agilent Technologies 1100 시리즈 시스템 또는 워터스 자가정제 LC/MS 시스템을 사용하여 전형적으로 수행했다. 이동상은 전형적으로 다르게 기술되지 않는 한, 0.1% 포름산 또는 0.1% NH4OH를 함유하는 물과 혼합된 MeCN 또는 MeOH로 구성되었다.
화합물 명칭은 ChemBioDraw Ultra 12.0(Perkin Elmer Inc.)을 사용하여 생성했다.
일반적으로:
(i) 작업은 전형적으로 다르게 기술되지 않는 한, 주위 온도, 즉 15 내지 25℃의 온도에서 불활성 기체, 예를 들면, 질소 또는 아르곤 하에 수행했다.
(ii) 무기 용액은 다르게 기술되지 않는 한 수성이었다.
(iii) 용액의 건조는 황산마그네슘 또는 황산나트륨을 사용하여 또는 상-분리 카트리지를 사용하여 수행했다.
(iv) 농축화는 전형적으로 진공하에 회전 증발로 수행했다.
(v) 컬럼 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 실리카 또는 역상 C18 실리카 상에서 수행했고; 다르게 기술되지 않는 한, 예비 HPLC는 MeCN/물(둘 다 0.1% NH4OH포함)을 사용하여 수행했다.
(vi) 수율은, 존재할 경우, 반드시 최대 달성가능하지는 않다.
(vii) 일반적으로, 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼(MS) 기술을 사용하여 확인했고; 전기분무 이온화(포지티브 또는 네가티브 방식, ES+ 또는 ES-)질량 스펙트럼 데이터는 워터스 Amity SQD 분광계를 사용하여 수득했고, 적합할 경우, 양이온 데이터 및 음이온 데이터가 수집되었고; NMR 화학적 이동 값은 델타 스케일로 측정했고; 다음 약어가 사용되었다: s, 단일선; m, 다중선; br, 브로드; br s, 브로드한 단일선.
(viii) 중간체는 반드시 완전 정제되지는 않았지만, 이들의 구조 및 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가했다.
다음 약어가 사용된다:
bp 비점
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMSO-d 6 중수소화 디메틸 설폭사이드
eq 당량(들)
Et 에틸
Et20디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
IMS 공업용 메틸화 스피릿트
iPr 이소프로필
M 몰
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mmHg 수은의 밀리미터
mmol 밀리몰
NaOH 수산화나트륨
페트롤(petrol) 석유 에테르, 전형적으로 bp 40 내지 60℃
RT 실온, 전형적으로 15 내지 25℃
THF 테트라하이드로푸란
A. 산 중간체의 제조
Figure pct00017
중간체 A1 : 4-(2- 플루오로페녹시 )벤조산
Figure pct00018
단계 (i) 탄산칼륨(31.1g, 225mmol)을 DMF(100mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(7.96mL, 75mmol) 및 2-플루오로페놀(9mL, 98mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 질소하에 24시간 동안 100℃에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200mL) 및 물(150mL)에 분배했다. 수성 상을 EtOAc(200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-20% EtOAc/petrol)로 정제하여 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(조물질, 17.7g)를 수득하고, 이를 추가로 정제 또는 특성화 없이 다음 단계 (ii)에 사용했다.
단계 (ii) 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(조물질, 17.7g)를 THF(100mL), 3급-부탄올(100mL) 및 물(50mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 2-메틸-2-부텐(43.3mL, 409mmol), 인산이수소칼륨(27.8g, 205mmol) 및 아염소산나트륨(23.12g, 205mmol)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(100mL) 및 Et20(200mL)에 분배하고, 수성 상을 Et20(200mL)로 추출했다. 합한 유기 상을 포화된 티오황산나트륨 용액(100mL) 및 염수(100mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. EtOAc 및 petrol을 첨가하여 침전을 유도하고, 이를 여과 단리시키고 통풍 건조시켜 표제 화합물(11.95g, 63%)을 담황색 고체로서 수득했다.
MS ES-:231
중간체 A2 : 4-(2,6- 디메틸페녹시 )벤조산
Figure pct00019
단계 (i) 인산삼칼륨(9.27g, 43.7mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.490g, 2.18mmol)를 톨루엔(40mL) 중의 에틸 4-브로모벤조에이트(5g, 21.8mmol) 및 2,6-디메틸페놀(3.73g, 30.6mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 약 5분 동안 탈기시키고, 질소로 퍼징했다. 톨루엔(5mL) 중의 디-3급-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(1.390g, 3.27mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가의 2분 동안 탈기시키고, 질소로 퍼징하고 환류하에 1.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 EtOAc(각각 50mL)에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-20% EtOAc/petrol)로 정제하여 에틸 4-(2,6-디메틸페녹시)벤조에이트(조물질, 2g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계 (ii)에 사용했다.
단계 (ii) 에틸 4-(2,6-디메틸페녹시)벤조에이트(조물질, 2g)를 MeOH(7mL)에 용해시켰다. NaOH(2M, 7mL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하에 가열했다. 혼합물을 pH 1(2M HCl)로 산성화시키고, 물(50mL)로 희석시키고, EtOAc(50mL)로 추출시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50mL)에 용해시키고/현탁시키고, 모액을 농축시켰다. 이 공정을 Et20:EtOAc(4:1,20mL)에 이어, Et20(20mL)로 반복시켜 표제 화합물(조물질, 800mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 A3 : 4-(2,6- 디플루오로페녹시 )벤조산
Figure pct00020
단계 (i) 4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈알데히드는 2당량의 탄산칼륨 및 1.2당량의 페놀을 사용하는 것 이외에는 4-플루오로벤즈알데히드 및 2,6-디플루오로페놀로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(중간체 Al, 단계 (i))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.12-7.21 (m, 2H) 7.32-7.50 (m, 3H) 7.90-7.99 (m, 2H) 9.94 (s, 1H)
단계 (ii) 4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈알데히드(0.500g, 2.14mmol)를 3급-부탄올(6mL) 및 물(3mL)에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐(THF 중의 2M, 5.34mL, 10.67mmol), 인산이수소칼륨(0.73g, 5.34mmol) 및 아염소산나트륨(0.72g, 2.14mmol)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30mL) 및 Et20(30mL)에 분배했다. 수성 상을 HCl(2M, 10mL)로 산성화시키고, Et20(30mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 포화된 티오황산나트륨 용액(15mL) 및 염수(15mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 음이온 교환 카트리지 상에 적재했다. MeCN으로 세척 후, 생성물을 2M HCl/MeCN으로 용출시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(0.367g, 69%)을 백색 고체로서 수득했다.
MS ES-:249
중간체 A4 : 4-(2- 플루오로 -6- 메틸페녹시 )벤조산
Figure pct00021
단계 (i) 4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈알데히드를 4-플루오로벤즈알데히드 및 2-플루오로-6-메틸페놀로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(중간체 A1, 단계 (i))에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계 (ii)에 사용했다.
단계 (ii) 표제 화합물은 EtOAc/petrol로부터 생성물의 재결정화와 함께 4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈알데히드(상기 단계 (i))로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 Al, 단계 (ii))에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 A5 : 4-(2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 )벤조산
Figure pct00022
단계 (i) 4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)벤즈알데히드를 4-플루오로벤즈알데히드 및 2-클로로-6-플루오로페놀로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(중간체 A1, 단계 (i))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, OMSO-d 6 ) δ ppm 7.07-7.17 (m, 2H) 7.40-7.60 (m, 3H) 7.89-7.99 (m, 2H) 9.93 (s, 1H)
단계 (ii) 표제 화합물은 4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)벤즈알데히드(상기 단계 (i))로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 A1, 단계 (ii))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES-:265
중간체 A6 : 2- 플루오로 -4-(2- 플루오로페녹시 )벤조산
Figure pct00023
단계 (i) 2-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드는 페놀 1당량을 사용하고 80℃에서 가열하는 것 이외에는 2,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-플루오로페놀로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(중간체 A1, 단계 (i))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES+:235
단계 (ii) 표제 화합물은 2-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)벤즈알데히드(상기 단계 (i))로부터 4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 A1, 단계 (ii))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES+:251
중간체 A7 : 4-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 )벤조산
Figure pct00024
단계 (i) 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.177g, 4.43mmol)을 DMF(20mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(0.437mL. 4.03mmol) 및 (2-플루오로페닐)메탄올(0.508g, 4.03mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 질소하에 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 잔사로서 4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈알데히드를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계 (ii)에 사용했다.
단계 (ii) 표제 화합물은 4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈알데히드(상기 단계 (i))로부터 4-(2,6-디플루오로페녹시)벤조산(중간체 A3, 단계 (ii))에 대해 기재된 바와 같이 제조하고, 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 A8 : 2- 플루오로 -4-(2- 메톡시페녹시 )벤조산
Figure pct00025
제1 단계에서, 2,4-디플루오로벤즈알데히드를 2-메톡시페놀과 반응시켜 2-플루오로-4-(2-메톡시페녹시)벤즈알데히드를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이, 추가의 산화 단계에 사용하여 표제화 화합물을 수득하는 중간체 A1에 대해 기재된 바와 유사한 2단계 공정에 의해 제조했다.
다수의 최종 화합물의 제조에 사용된 중간체 4-(2-메틸페녹시)벤조산 및 4-(2-클로로페녹시)벤조산이 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific)과 같은 화학적 공급원으로부터 시판되고 있다.
B. 4-( 아미노메틸 ) 벤조에이트 및 유사체의 제조
Figure pct00026
이하 표 1에 제시된 화학식 (B)의 중간체는 다음 방법 R1 내지 R6 중의 하나에 따라서 제조했다:
방법 R1
IMS 또는 EtOH(100mL) 중의 아민(50mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(50mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeOH(400mL)에 용해시켰다. 생성되는 용액을 빙수욕에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(40mmol)을 전형적으로 10분 동안 다수의 분량으로 첨가했다. 혼합물을 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물(20mL)에서 교반했다. 혼합물을 HCl(2M)로 산성화시키고, DCM(3 x 20mL)으로 추출시켰다. 수성 상을 고체 NaOH로 염기성화하고, DCM(3 x 50mL)으로 추출시켰다. 후자 추출물을 건조시키고, 농축시켜 화학식 (B)의 중간체를 수득했다.
방법 R2
수소화붕소나트륨 반응물을 농축시킨 후, 잔사를 HCl(2M) 또는 HCl(1,4-디옥산 중의 4M)에 용해시키고/현탁시키는 것 이외에는 방법 R1의 경우와 같다. 생성되는 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 화학식 (B)의 중간체의 하이드로클로라이드 염을 수득했다.
방법 R3
아민(5mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(5mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 DCM(20mL)에서 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(10mmol)에 이어, 아세트산(6mmol)을 첨가했다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, NaOH(2M, 20mL) 또는 포화된 중탄산나트륨(20mL)으로 세척했다. 수성 상을 DCM(20mL)으로 추출시키고, 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 화학식 (B)의 중간체를 수득했다.
방법 R4
수소화붕소나트륨 반응물을 농축시키고 물 및 HCl을 첨가한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 염기성화하고, EtOAc로 추출시키는 것 이외에는 방법 R1과 같다. 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 잔사를 유기 용매, 전형적으로 EtOAc 또는 Et20에 용해시키고/현탁시켰다. HCl(MeOH 중 4M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 생성되는 침전을 여과시키고, 필터 케이크를 통풍 건조시켜 화학식 (B)의 중간체의 하이드로클로라이드 염을 수득했다.
방법 R5
(a) 이민 형성에서, 트리에틸아민(전형적으로 1당량)을 첨가하고, (b) 수소화붕소나트륨 반응물을 농축시킨 후, 잔사를 (i) 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨 및 (ii) EtOAc 또는 DCM 사이에 분배한 것 이외에는 방법 R1과 같다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 화학식 (B)의 중간체를 수득했다. 일부 경우에, 잔사를 유기 용매, 전형적으로 EtOAc 또는 Et20에 용해시키고/현탁시켰다. HCl(MeOH 중 4M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 생성되는 침전을 여과시키고, 필터 케이크를 통풍 건조시켜 화학식 (B)의 중간체의 하이드로클로라이드 염을 수득했다. 일부 경우에, 잔사를 수성 HCl(2M)에 용해시키고/현탁시켰다. 생성되는 침전을 여과시키고 물로 세척하고, 건조시켜 화학식 (B)의 중간체의 하이드로클로라이드 염을 수득했다.
방법 R6
수소화붕소나트륨 반응을 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl(2M)로 급냉시키는 것 이외에는 방법 R1과 같다. 생성되는 침전을 여과 단리시키고, 진공하에 건조시켜 화학식 (B)의 중간체의 하이드로클로라이드 염을 수득했다.
Figure pct00027
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
* 아민 1: 사이클로부틸메탄아민 하이드로클로라이드
THF 중의 보란의 용액(1M, 296mL, 296mmol)을 아르곤하에 THF(60mL) 중의 사이클로부탄카보니트릴(20g, 247mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열했다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 MeOH(120mL)를 적가했다. MeOH 중의 HCl(4M, 300mL)을 첨가하고, 다시 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. 생성되는 용액을 환류하에 2.5시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 MeOH(100mL)로 희석시키고 농축시키고, 이 공정을 반복했다. 에테르를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 여과시키기 전에 30분 동안 교반하여 표제 화합물(25.9g, 86%)을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.70-1.86 (m, 4H) 1.97-2.04 (m, 2H) 2.46-2.61 (m, 1H) 2.75-2.84 (m, 2H) 8.02 (br s, 3H)
** 아민 2: 2 - 사이클로프로필에탄아민
황산(17.25mL, 324mmol)을 아르곤하에 빙수욕에서 Et20(900mL)중의 수소화알루미늄리튬의 현탁액(24.56g, 647mmol)에 적가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. Et20(100mL)중의 2-사이클로프로필아세토니트릴(17.5g, 216mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 비등이 중단될 때까지 황산나트륨 10수화물을 첨가했다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(조물질, 18.6g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용했다.
*** 아민 3: 2 - 사이클로부틸에탄아민
2-사이클로부틸아세토니트릴로부터 아민 2에 대해 기재된 바와 같이 제조하고 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 B20 : (S) - 메틸 4-(((2- 하이드록시 -3- 페닐프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00034
단계 (i) (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(II)(0.048g, 0.080mmol), THF(0.25mL) 및 아세트산(0.018mL, 0.318mmol)을 2-벤질옥시란(4.27g, 31.8mmol)에 첨가했다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 물(0.129mL, 7.16mmol)을 한번에 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하(2mmHg, bp 60-80℃)에 증류시켜 (S)-2-벤질옥시란(조물질, 2.74g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 (ii) (S)-2-벤질옥시란(상기 단계 (i))(2.74g, 20.42mmol)을 MeOH(300mL) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(7.41g, 36.8mmol) 및 DIPEA(8.92mL, 51.1mmol)의 용액에 첨가했다. 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 포화된 탄산수소나트륨 용액(200mL) 및 DCM(2 x 200mL)에 분배했다. 수성 상을 DCM(200mL)으로 추출했다. 합한 유기 상을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)에 이어, C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피(0.1% NH4OH와 함께 0-95% MeOH/H2O를 사용하여 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(3.27g, 53%)을 담갈색 고무로서 수득했다.
MS ES+:300
중간체 B21 : (R) - 메틸 4-(((2- 하이드록시 -3- 페닐프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00035
단계 (i) (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(II)를 사용하여 (R)-2-벤질옥시란을 수득하여 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용한 것 이외에는, (S)-2-벤질옥시란(중간체 B48, 단계 (i))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
단계 (ii) (R)-2-벤질옥시란(상기 단계 (i)) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드로부터 (S)-메틸 4-(((2-하이드록시-3-페닐프로필)아미노)메틸)벤조에이트(중간체 B20, 단계 (ii))에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 담갈색 고무로서 수득했다.
MS ES+:300
C. 중간체 에스테르의 제조
이하 표 2 내지 4에 제시된 화학식 C의 중간체는 다음 방법 E1 내지 E5 중의 하나에 따라서 제조했다:
Figure pct00036
방법 E1
트리에틸아민(6mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(2.4mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)(2.4mmol)를 THF(10mL) 중의 관련 아민 또는 아민 하이드로클로라이드(2mmol) 및 4-페녹시벤조산(2mmol)의 용액/현탁액에 첨가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. (아민 하이드로클로라이드가 사용된 경우에, 추가의 2mmol 트리에틸아민을 첨가했다.) 혼합물을 (i) 물 또는 포화된 탄산수소나트륨 용액(10mL) 및 (ii) DCM 또는 EtOAc(10mL)에 분배했다. 수상 상을 추가의 DCM 또는 EtOAc로 추출시키고, 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(전형적으로 0-100% EtOAc/petrol)로 정제했다.
방법 E2
DIPEA(2.2mmol) 및 HBTU(1.1mmol)를 DMF(5mL) 중의 관련 산의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반했다. 관련 아민 또는 아민 하이드로클로라이드(0.95mmol) 및 DBU(1.5mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. (아민 하이드로클로라이드를 사용한 경우에, 추가의 1mmol DIPEA를 첨가했다.) 혼합물을 EtOAc(30mL) 및 물 또는 포화된 탄산수소나트륨 용액(30mL)에 분배했다. 일부 경우에, 수성 상을 EtOAc로 추가로 추출시켰다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(전형적으로 0-100% EtOAc/petrol)로 정제했다.
방법 E3
티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드(3-12mmol)를 빙수욕에서 DCM(10mL) 중의 산(3mmol)의 용액에 첨가했다. 일부 경우에, 수 방울의 DMF를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조악한 산 클로라이드를 수득하고, 이를 THF(3mL)에 용해시키고, THF(10mL) 중의 아민 하이드로클로라이드(2mmol) 및 탄산칼륨(10mmol)의 용액/현탁액에 첨가했다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배했다. 유기 상을 건조시켜 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-50% EtOAc/petrol)로 정제했다.
방법 E4
HATU(1.1mmol)를 DMF 또는 THF(2mL) 중의 산(1mmol) 및 DIPEA(2.2mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 정치시켰다. 5분 후, 관련 아민 또는 아민 하이드로클로라이드(1.1mmol)를 첨가했다. (일부 경우에, 0.9mmol의 아민 또는 아민 하이드로클로라이드를 사용했다.) 아민 하이드로클로라이드가 사용된 경우, DBU(1.5mmol)를 이 단계에서 첨가했다. 10분 후, 혼합물을 EtOAc 또는 DCM(30mL)으로 희석하고, HCl(1M, 20mL) 또는 포화된 중탄산나트륨 용액(20mL) 또는 물(20mL)로 세척했다. 일부 경우에, 수성 상을 추가로 EtOAc 또는 DCM으로 추출했다. 합한 유기 상을 물(2 x 20mL)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 일부 경우에, 추가의 정제를 실리카 크로마토그래피(전형적으로 0-100% EtOAc/petrol), (전형적으로 5-95% MeCN/물로 용출시키는) C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피 또는 예비 HPLC로 수행했다.
Figure pct00037
방법 E5
단계 (i) 트리에틸아민(1.351mL, 9.69mmol)을 질소하에 실온에서 DCM(20mL) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드(0.851g, 3.88mmol) 및 메틸 4-((펜에틸아미노)메틸)-벤조에이트(중간체 B14)(0.870g, 3.23mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(30mL,), 물(10mL) 및 HCl(2M, 10mL)로 희석하고, 상을 분리했다. 수성 상을 DCM(30mL)으로 추출시키고, 합한 유기 상을 물(10mL)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-50% EtOAc/petrol)로 정제하여 메틸 4-((4-브로모-N'-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트(1.21g, 83%)를 엷은 오렌지색 오일로서 수득했다.
MS ES+:452,454
단계 (ii) 인산삼칼륨(2mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.1mmol) 및 디-3급-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(0.15mmol)을 톨루엔(5mL) 중의 메틸 4-((4-브로모-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트(상기 단계 (i))(1mmol) 및 관련 페놀(1.2mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 약 5분 동안 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 120℃에서 20시간 동안 열적으로 또는 마이크로파 조사로 가열했다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 철저히 세척했다. 여액을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(전형적으로 0-100% EtOAc/petrol) 또는 예비 HPLC로 정제했다.
[표 2]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
[표 3]
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
[표 4]
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
중간체 C58 : 메틸 4- ( (4-(2- 플루오로페녹시 )- N- ((3- 메톡시사이클로부틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤조에이트 ( 시스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)
Figure pct00064
단계 (i) 3-메톡시사이클로부탄카복실산(500mg, 3.84mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(940mg, 4.23mmol)로부터 상기 방법 E4에 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조하여 N-(4-브로모벤질)-3-메톡시사이클로부탄카복스아미드(시스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)(880mg, 77%)를 수득했다.
MS ES+:298,300
단계 (ii) 수소화알루미늄리튬(THF 중의 1M 용액, 2.62mL, 2.62mmol)을 실온에서 THF(20mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 N-(4-브로모벤질)-3-메톡시사이클로부탄카복스아미드(780mg, 2.62mmol)의 용액에 첨가했다. 18시간 교반 후, 혼합물을 포화된 황산나트륨 12수화물 용액(5mL)으로 급냉시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 DCM(50mL)에 용해시키고, NaOH(2M, 50mL)로 세척했다. 유기 상을 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-30% EtOAc/petrol)로 정제하여 N-(4-브로모벤질)-1-(3-메톡시사이클로부틸)메탄아민(시스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)을 수득하고, 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 (iii) 4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 Al)(310mg, 1.337mmol) 및 상기 단계 (ii)로부터의 N-(4-브로모벤질)-1-(3-메톡시사이클로부틸)메탄아민 (380mg, 1.337mmol)으로부터 상기 방법 E4에 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조하여 상응하는 데스-브로모 유사체 N-벤질-4-(2-플루오로페녹시)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)벤즈아미드(또한, 시스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)와 함께 목적하는 화합물, N-(4-브로모벤질)-4-(2-플루오로페녹시)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)벤즈아미드(시스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)를 수득했다. 이 물질(브로모:데스-브로모 화합물의 약 1:1 혼합물, 총 684mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. MS ES+:498,500
단계 (iv) MeOH(5mL) 및 DMF(3mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(27.0mg, 0.120mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(49.7mg, 0.120mmol) 및 상기 단계 (iii)으로부터의 N-(4-브로모벤질)-4-(2-플루오로페녹시)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)벤즈아미드(300mg, 0.602mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소하에 퍼징했다. 트리에틸아민(0.168mL, 1.204mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 배기하고, 일산화탄소를 용액을 통해 통과시켰다. 70℃에서 18시간 동안 일산화탄소하에 교반한 후, 혼합물을 MeOH-증발시키고, 잔사를 DCM(20mL)에 용해시켰다. 유기 상을 물(20mL)로 세척하고 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-30% EtOAc/petrol)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다(115mg, 50% 순수한 출발 물질을 기본으로 80%).
MS ES+:478
중간체 C59 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-2- 플루오로 -4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조에이트
Figure pct00065
2-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 A6) 및 메틸 4-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B5)로부터 상기 방법 E1에 기재된 EDC 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:452
중간체 C60 : 메틸 4- (( N- 벤질-4-(2-플루오로페녹시) - 사이클로헥산카복스아미도 ) 메틸 ) 벤조에이트 ( 시 스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)
Figure pct00066
단계 (i) 4-톨루엔설포닐 클로라이드(18.29g, 96mmol)를 수회 분량으로 빙수욕에서 피리딘(100mL) 중의 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(29.5g, 90mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온으로 가온되도록 했다. 고체를 용해시킨 후, 혼합물을 정치시켰다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 및 EtOAc(각각 100mL)에 분배했다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 에틸 4-(토실옥시)사이클로헥산카복실레이트(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(조물질, 29.5g)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 1.20-1.30 (m, 3H) 1.44-2.08 (m, 8H) 2.21-2.43 (m, 1H) 2.48 (s, 3H) 4.08-4.20 (m, 2H) 4.40-4.50 및 4.70-4.78 (둘 다 m, 총 1H) 7.28-7.40 (m, 2H) 7.78-7.86 (m, 2H)
단계 (ii) 2-플루오로페놀(2.145mL, 23.25mmol)을 DMF(100mL) 중의 상기 단계 (i)로부터의 에틸 4-(토실옥시)사이클로헥산카복실레이트 및 탄산세슘(7.58g, 23.25mmol)의 용액/현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석시키고, 포화된 탄산수소나트륨 용액(100mL) 및 염수(100mL)로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-100% EtOAc/petrol)로 정제하여 에틸 4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실레이트(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(조물질, 3.41g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용했다.
단계 (iii) 수산화리튬(0.307g, 12.80mmol)을 1,4-디옥산(30mL) 및 물(30mL) 중의 상기 단계 (ii)로부터의 에틸 4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실레이트(조물질, 3.41g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하에 가열했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 음이온 교환 카트리지 상에 적재했다. MeCN으로 세척한 후, 생성물을 2M HCl/MeCN으로 용출시키고, 농축시켜 4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(조물질, 1.0g)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단게에 사용했다.
MS ES-:237
단계 (iv) 표제 화합물은 상기 단계 (iii)으로부터의 4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산 및 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B10)로부터 상기 방법 E4에 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:476
중간체 C61 : 메틸 4-(( 트랜스 - N- 벤질 -4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 ) 메틸 ) 벤조에이 트
Figure pct00067
단계 (i) THF(150mL) 중의 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(5g, 29mmol), 2-메톡시페놀(3.96g, 31.9mmol), 트리페닐포스핀(8.38g, 31.9mmol) 및 트랜스-디이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트(DIAD)(6.21mL, 31.9mmol)의 용액을 실온에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액(50mL) 및 염수(50mL)로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-100% EtOAc/petrol)로 정제하여 에틸 4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복실레이트(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(조물질, 4.0g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용했다.
단계 (ii) 4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복실산은 상기 단계 (i)로부터의 에틸 4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복실레이트를 사용하여 4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산(중간체 C60, 단계 (iii))에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES+:249
단계 (iii) 표제 화합물은 4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복실산(상기 단계 (ii)) 및 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B10)로부터 상기 방법 E4에서 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:488
중간체 C62 : 메틸 4-(( 시스 - N- (3-(3- 플루오로페닐 )프로필)-4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 )메틸)벤조에이트
및
중간체 C63 : 메틸 4-(( 트랜스 - N- (3-(3- 플루오로페닐 )프로필)-4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복 스아미도)메틸)벤조에이트
Figure pct00068
표제 화합물은 4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복실산(시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)(중간체 C61, 단계 (ii)) 및 메틸 4-(((3-(3-플루오로페닐)프로필)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B18)로부터 상기 방법 E4에 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조하고, 예비 HPLC로 분리했다.
MS ES+:두 경우에 534
중간체 C64 : 메틸 2- 플루오로 -4-((4-(2- 플루오로페녹시 )- N- (3-메톡시벤질) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00069
단계 (i) 탄산칼륨(3.70g, 26.7mmol)을 DMF(350mL) 중의 4-시아노-2-플루오로벤조산(4g, 24.3mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.66mL, 26.7mmol)을 첨가했다. 플라스크를 마개를 막고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 DCM(50mL) 및 염수(50mL)에 분배했다. 유기 상을 실리카를 통해 통과시키고, 농축시켜 메틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트(4.1g, 94%)를 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDC13)δ ppm 3.96 (s, 3H) 7.44-7.48 (m, 1H) 7.49-7.53 (m, 1H) 8.01-8.05 (m, 1H)
단계 (ii) 라니 니켈(2.0g)을 아세트산(200mL) 및 물(100mL) 중의 메틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트(상기 단계 (i)에서 기재된 바와 같이 수득됨)(10.1g, 61.6mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 20bar에서 아르곤하에 실온에서 교반했다. 18시간 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 물(1000mL)로 철저히 세척했다. 여액을 EtOAc(3 x 300mL)로 추출했다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 아세트산의 제거를 돕기 위해 톨루엔을 첨가하여 메틸 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트(조물질, 6.06g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 (iii) 메틸 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트(상기 단계 (ii))(1g, 5.4mmol)를 클로로포름(40mL) 및 THF(5mL)에 용해시켰다. 산화망간(IV)(2.36g, 27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 추가의 산화망간(IV)(2.36g, 27mmol)을 첨가하고, 60℃에서 계속 가열했다. 18시간 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 3.95 (s, 3H) 7.58-7.62 (m, 1H) 7.63-7.67 (m, 1H) 8.08-8.12 (m, 1H) 10.04 (s, 1H)
단계 (iv) 메틸 2-플루오로-4-(((3-메톡시벤질)아미노)메틸)벤조에이트는 (3-메톡시페닐)메탄아민 및 메틸 2-플루오로-4-포르밀벤조에이트(상기 단계 (iii))로부터 상기 방법 R3에 기재된 환원성 아민화 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:304
단계 (v) 옥살릴 클로라이드(0.30mL, 3.51mmol)를 실온에서 DCM(10mL) 중의 4-(2-플루오로페녹시)벤조산(중간체 Al)(746mg, 2.34mmol)의 용액에 첨가했다. DMF(1방울)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온으로 가온되도록 했다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM(5mL)에 용해시키고, 메틸 2-플루오로-4-(((3-메톡시벤질)아미노)메틸)벤조에이트(상기 단계 (iv))(708mg, 23.4mmol) 및 트리에틸아민(0.49mL, 3.51mmol)의 용액에 첨가했다. 2시간 후, 혼합물을 물(30mL) 및 DCM(30mL)에 분배했다. 유기 상을 포화된 탄산나트륨 용액, 시트르산(물 중 20%) 및 물로 순차적으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 C65 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-2- 플루오로 -4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤 조에이트
Figure pct00070
2-플루오로-4-(2-메톡시페녹시)벤조산(중간체 A8) 및 메틸 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B5)로부터 상기 방법 E4에 기재된 HATU 커플링 절차를 사용하여 제조했다. 이러한 경우에, 산, 아민 하이드로클로라이드 및 DIPEA를 먼저 DMF에서 조합하고, HATU를 나중에 첨가했다.
MS ES+:464
중간체 C65a : 메틸 4-((4- 브로모 - N- ( 사이클로프로필메틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00071
4-브로모벤조일 클로라이드 및 메틸 4-((프로필아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B19a)로부터 상기 방법 E5에 기재된 바와 유사한 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:390,392
중간체 C6F6 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 플루오로 -6- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00072
2,4,6-트리메틸피리딘(3mL) 중의 메틸 4-((4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65a)(300mg(0.75mmol), 2-플루오로-6-메톡시페놀(212mg, 1.49mmol) 및 산화구리(I)(107mg, 0.75mmol)의 혼합물을 220℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 가열했다. 추가로, 2-플루오로-6-메톡시페놀(212mg, 1.49mmol)을 첨가하고, 혼합물을 220℃에서 추가의 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열했다. 혼합물을 물 및 EtOAc(20mL, 각각)로 희석하고, 규조토를 통해 여과시켰다. 상을 분리했다. 수성 상을 HCl(2M)의 첨가로 pH 약 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조에이트(90mg, 26%)를 무색 고무로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.12-0.31 (m, 2H) 0.38-0.61 (m, 2H) 0.77-1.15 (m, 1H) 2.99-3.50 (m, 2H) 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 4.59-5.09 (m, 2H) 6.68-7.58 (m, 9H) 7.93-8.10 (m, 2H)
중간체 C67 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤 조에이트
Figure pct00073
혼합물을 220℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 추가의 페놀은 전혀 필요하지 않고, 약간의 변형이 후처리 및 정제에 수행된 것 이외에는, 메틸 4-((4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65a) 및 4-플루오로-2-메톡시페놀로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다. 이러한 경우에, 조악한 반응 혼합물을 HCl(2M, 30mL)에 붓고, 생성되는 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 NaOH(1M) 및 염수의 혼합물(약 1:1, 총 30mL)로 세척하고, 건조시켜 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(20-40% EtOAc/헵탄)로 정제했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm -0.15-0.30 (m, 2H) 0.40-0.59 (m, 2H) 0.78-1.01 (m, 1H) 2.98-3.45 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.64-5.05 (m, 2H) 6.58-7.50 (m, 9H) 7.96-8.10 (m, 2H)
중간체 C67a : 메틸 4-((4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )- N- 프로필벤즈아미도 )메틸)벤조에이트
Figure pct00074
혼합물을 18시간 동안 공기 중에서 환류에서 열적으로 가열하고, 합한 유기 상을 HCl(1M), 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 염수(100mL, 각각)로 세척하고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(10-20% EtOAc/헵탄)로 정제한 것 이외에는 메틸 4-((4-브로모-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65b) 및 4-플루오로-2-메톡시페놀로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES+:452
중간체 C67b : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 벤 조에이트
Figure pct00075
합한 유기 상을 HCl(1M), NaOH(2M) 및 염수(25mL, 각각)로 세척한 것 이외에는 메틸 4-((4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65a) 및 5-플루오로-2-메톡시페놀로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.10-0.30 (m, 2H) 0.34-0.62 (m, 2H) 0.75-1.20 (m, 1H) 3.00-3.60 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.70-5.00 (m, 2H) 6.70-7.01 (m, 5H) 7.20-7.50 (m, 4H) 7.96-8.06 (m, 2H)
중간체 C67c : 메틸 4-((4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )- N- 프로필벤즈아미도 )메틸)벤조에이트
Figure pct00076
혼합물을 210℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 합한 유기 상을 HCl(1M), 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 염수(50mL, 각각)로 세척하고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헵탄)로 정제하고, 수득된 물질을 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용한 것 이외에는, 메틸 4-((4-브로모-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65b) 및 5-플루오로-2-메톡시페놀로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 C67d : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )벤즈아미도)메틸)벤조에이트
Figure pct00077
혼합물을 210℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 합한 유기 상을 HCl(1M), 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 염수(100mL, 각각)로 세척하고, 잔사를 예비 HPLC로 정제한 것 이외에는, 메틸 4-((4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C65a) 및 3-플루오로-2-메톡시페놀(문헌(참조: Synthetic Communications, 1985, 15(1), 61-69)에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
MS ES+:464
중간체 C67e : 메틸 4-((5- 브로모 - N- ( 사이클로프로필메틸 ) 피콜린아미도 ) 메틸 )벤조에이트
Figure pct00078
1.3당량의 HATU 및 6당량의 DIPEA를 사용하여 5-브로모피콜린산 및 메틸 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B5)로부터 상기 방법 E4에 기재된 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:403,405
중간체 C68 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 메톡시페녹시 ) 피콜린아미도 )메틸)벤조에이트
Figure pct00079
5당량의 페놀 및 2.5당량의 산화구리(I)를 사용하고, 혼합물을 40시간 동안 공기 중에서 환류에서 열적으로 가열하고, 수성 상을 pH 약 7로 조정하고, 잔기를 실리카 크로마토그래피(20-40% EtOAc/헵탄)로 정제한 것 이외에는, 메틸 4-((5-브로모-N-(사이클로프로필메틸)피콜린아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C67e) 및 2-메톡시페놀로부터 중간체 C66에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.10-0.27 (m, 2H) 0.32-0.57 (m, 2H) 0.85-1.35 (m, 1H) 3.27-3.41 (m, 2H) 3.69-3.85 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.89-5.05 (m, 2H) 6.87-7.47 (m, 8H) 7.62-7.71 (m, 1H) 7.90-8.06 (m, 2H)
중간체 C69 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 플루오로페녹시 ) 피콜린아미도 )메틸)벤조에이트
Figure pct00080
4당량의 페놀을 사용하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하지 않고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(40% EtOAc/헵탄)로 정제한 것 이외에는, 메틸 4-((5-브로모-N-(사이클로프로필메틸)피콜린아미도)메틸)벤조에이트(중간체 C67e) 및 2-플루오로페놀로부터 중간체 C68에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.50-0.22 (m, 2H) 0.37-0.52 (m, 2H) 0.95-1.10 (m, 1H) 3.28-3.37 (m, 2H) 3.89 (s, 3H) 4.96 (s, 2H) 7.05-7.40 (m, 7H) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.91-8.03 (m, 2H), 8.19-8.34 (m, 1H)
중간체 C70 : 5-(2- 플루오로페녹시 )피리미딘-2- 카복실산
Figure pct00081
단계 (i) 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.258g, 6.42mmol)을 빙수욕에서 피리딘(15mL) 중의 2-플루오로페놀(0.492mL, 5.34mmol)의 용액에 첨가했다. 브롬화구리(I)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 연마하고, 실리카 크로마토그래피(20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카보니트릴(555mg, 47%)을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.20-7.40 (m, 4H) 8.46 (s, 2H)
단계 (ii) 5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카보니트릴, NaOH(2M, 10mL) 및 IMS(2mL)를 합하고, 70℃에서 18시간 동안 가열했다. IMS를 제거하기 위한 농축 후, HCl(2M)을 pH가 3일 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM(50mL)으로 추출시켰다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카복실산(250mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 C71 : 5-(2- 메톡시페녹시 )피리미딘-2- 카복실산
Figure pct00082
단계 (i) 중간체 C70의 단계 (i)와 같이 제조하여 5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카보니트릴(555mg, 47%)을 수득했다.
MS ES+:228
단계 (ii) 5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카보니트릴로부터 중간체 C70의 단계 (ii)와 같이 제조하여 5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복실산을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.77 (s, 3H) 7.03-7.07 (m, 2H) 7.15-7.19 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 1H) 8.44 (s, 2H)
중간체 C72 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 플루오로페녹시 )피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조에이트
Figure pct00083
5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카복실산(중간체 C70) 및 메틸 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B5)로부터 상기 방법 E4에서 기재된 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:436
중간체 C73 : 메틸 4-(( N- ( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 메톡시페녹시 )피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조에이트
Figure pct00084
5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복실산(중간체 C71) 및 메틸 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B5)로부터 상기 방법 E4에서 기재된 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:448
중간체 C74 : 메틸 4-((5-(2- 메톡시페녹시 )- N- 프로필피리미딘 -2- 카복스아미도 )메틸)벤조에이트
Figure pct00085
5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복실산(중간체 C71) 및 메틸 4-((프로필아미노)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(중간체 B19a)로부터 상기 방법 E4에 기재된 커플링 절차를 사용하여 제조했다.
MS ES+:436
실시예의 제조
상기 중간체 C6 내지 C74로부터 유도된 화합물은 방법 H1 또는 H2에 따라 제조했다:
방법 H1
수산화리튬 또는 수산화리튬 1수화물(5mmol)을 물(2mL) 중의 관련 에스테르(1mmol) 및 THF 또는 1,4-디옥산(4mL)의 용액에 첨가했다. 일부 경우에, THF 이외에 MeOH를 첨가했다. 혼합물을 전형적으로 실온에서 18시간, 50℃에서 4시간 동안 또는 100℃에서 20분 동안 교반했다. 일부 경우에, 반응물을 NaOH(2M)로 희석하고, EtOAc 또는 DCM으로 추출시키고, 생성되는 수성 상을 HCl(2M)로 산성화하고, EtOAc로 추출시켰다. 다른 경우에, 조악한 혼합물을 HCl(2M) 및 EtOAc에 분배했다. 산성 수성 상의 추출로부터 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 일부 경우에, 잔사를 음이온 교환 카트리지 상에 적재했다. MeCN으로 세척 후, 생성물을 1M HCl/MeCN으로 용출시킨 다음, 농축시켰다. 일부 경우에, 수득된 물질을 C18 실리카 상에서 역상 크로마토그래피(전형적으로 0.1% NH4OH와 함께 5-95% MeOH/H2O를 사용하여 용출시킴)로 정제했다. 일부 경우에, 조악한 생성물을 HCl(4M) 중에서 환류하에 가열하고, 냉각시키고 여과했다. 일부 경우에, 최종 생성물은 전형적으로 다음 중의 하나 이상을 사용하여 재결정화했다: 물, EtOH, EtOAc, 메틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, 펜탄, 헵탄.
방법 H2
수산화나트륨(2M, 6mmol)을 THF(3mL) 중의 관련 에스테르(2mmol)의 용액에 첨가했다. 일부 경우에, MeOH를 THF 대신 또는 THF 이외에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하거나 100℃에서 5분 동안 마이크로파 조사하에 가열했다. 혼합물을 HCl(1M) 및 EtOAc(30mL, 각각)에 분배했다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 음이온 교환 카트리지 상에 적재했다. MeCN으로 세척 후, 생성물을 4M HCl/1,4-디옥산으로 용출시킨 다음, 농축시켰다.
실시예 1 : 4 -(( N- 에틸-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00086
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C6)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84-1.36 (m, 3H) 3.05-3.64 (m, 2H) 4.67 (br s, 2H) 6.73-7.09 (m, 2H) 7.09-7.61 (m, 8H) 7.74-8.05 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:394
실시예 2 : 4 -(( N -(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00087
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C7)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.57-3.91 (m, 2H) 4.71 (br s, 2H) 5.95-6.52 (m, 1H) 6.82-7.08 (m, 2H) 7.10-7.57 (m, 8H) 7.79-7.98 (m, 2H) 12.93 (br s, 1H)
MS ES+:430
실시예 3 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00088
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C8)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.14-4.36 (m, 2H) 4.76 (s, 2H) 6.92-7.10 (m, 2H) 7.16-7.37 (m, 5H) 7.39-7.55 (m, 3H) 7.84-7.99 (m, 2H) 12.94 (br s, 1H)
MS ES+:448
실시예 4 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N - 이소부틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00089
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C9)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.50-1.08 (m, 6H) 1.77-2.17 (m, 1H) 3.00-3.25 (m, 2H) 4.49-4.86 (m, 2H) 6.88-7.13 (m, 2H) 7.13-7.57 (m, 8H) 7.83-8.04 (m, 2H) 12.69-13.02 (m, 1H)
MS ES+:422
실시예 5 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00090
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C10)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.13-0.26 (m, 2H) 0.30-0.50 (m, 2H) 0.75-1.06 (m, 1H) 2.97-3.22 (m, 2H) 4.79 (br s, 2H) 6.88-7.12 (m, 2H) 7.12-7.55 (m, 8H) 7.86-7.97 (m, 2H) 12.87 (br s, 1H)
MS ES+:420
실시예 6 : 4 -(( N -( 사이클로부틸메틸 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00091
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C11)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 1.37-2.15 (m, 6H) 2.49-2.82 (m, 1H) 3.34-3.58 (m, 2H) 4.60-4.78 (m, 2H) 6.90-7.04 (m, 2H) 7.14-7.29 (m, 5H) 7.33-7.49 (m, 3H) 7.82-8.03 (m, 2H)
MS ES+:434
실시예 7 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -((3- 메톡시사이클로부틸 ) 메틸 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산( 시 스 및 트랜스 환 이성체의 혼합물)
Figure pct00092
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C58)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.64-2.30 (m, 4H) 3.04 (br s, 3H) 3.16-3.70 (m, 4H) 4.65 (br s, 2H) 6.85-7.14 (m, 2H) 7.14-7.59 (m, 8H) 7.82-8.00 (m, 2H)
MS ES+:464
실시예 8 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N - 이소펜틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00093
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C12)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.48-1.00 (m, 6H) 1.39 (br s, 3H) 3.21 (br s, 2H) 4.49-4.84 (m, 2H) 7.01 (br s, 2H) 7.17-7.57 (m, 8H) 7.88-7.97 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:436
실시예 9 : 4 -(( N -(2- 사이클로프로필에틸 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00094
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C13)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm -0.22-0.17 (m, 2H) 0.26-0.51 (m, 2H) 0.52-0.79 (m, 1H) 1.35-1.64 (m, 2H) 3.35-3.63 (m, 2H) 4.58-4.79 (m, 2H) 6.90-7.08 (m, 2H) 7.13-7.34 (m, 5H) 7.37-7.54 (m, 3H) 8.06-8.22 (m, 2H)
MS ES+:434
실시예 10 : 4 -(( N -(2- 사이클로부틸에틸 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00095
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C14)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.24-2.30 (m, 9H) 2.88-3.40 (m, 2H) 4.48-4.82 (m, 2H) 7.01 (br s, 2H) 7.19-7.54 (m, 8H) 7.88-7.96 (m, 2H) 12.90 (brs, 1H)
MS ES+:448
실시예 11 : 4 -(( N- 벤질 -4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00096
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C15)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.37-4.80 (m, 4H) 6.92-7.06 (m, 2H) 7.11-7.60 (m, 13H) 7.85-7.99 (m, 2H)
MS ES+:456
실시예 12 : 4 -(( N- (2- 플루오로벤질 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00097
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C16)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.45-4.66 (m, 4H) 6.96-7.03 (m, 2H) 7.03-7.45 (m, 10H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.78-7.89 (m, 2H)
MS ES+:474
실시예 13 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(3-메톡시벤질) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00098
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C17)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.72 (s, 3H) 4.42-4.71 (m, 4H) 6.55-7.10 (m, 5H) 7.16-7.62 (m, 9H) 7.76-7.99 (m, 2H) 12.92 (br s, 1H)
MS ES+:486
실시예 14 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(4-메톡시벤질) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00099
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C18)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.74 (s, 3H) 4.24-4.80 (m, 4H) 6.83-7.65 (m, 14H) 7.84-8.05 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:486
실시예 15 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N - 펜에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00100
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C19)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 2.40-3.07 (m, 2H) 3.07-4.11 (m, 2H) 4.11-4.95 (m, 2H) 6.55-7.49 (m, 15H) 7.86-8.05 (m, 2H)
MS ES+:470
실시예 16 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(3-(2- 플루오로페닐 )프로필) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00101
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C20)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.66-1.98 (m, 2H) 2.17-2.80 (m, 2H) 3.05-3.52 (m, 2H) 4.44-4.90 (m, 2H) 6.83-7.55 (m, 14H) 7.85-8.01 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:502
실시예 17 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(3-(3- 플루오로페닐 )프로필) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00102
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C21)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.70-1.95 (m, 2H) 2.30-2.40 (m, 2H) 3.30-3.40 (m, 2H) 4.74 (br s, 2H) 6.80-7.56 (m, 14H) 7.87-7.99 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:502
실시예 18 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(( 트랜스 -2- 페닐사이클로프로필 ) 메틸 - 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00103
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C22)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CD2C12)δ ppm 0.92 (br s, 2H) 1.20-1.35 (m, 1H) 1.52-1.78 (m, 1H) 3.42 (s, 2H) 4.75-4.99 (m, 2H) 6.86-7.10 (m, 4H) 7.10-7.29 (m, 6H) 7.29-7.50 (m, 5H) 8.00-8.12 (m, 2H)
MS ES+:496
실시예 19 : (S) -4-((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(2- 하이드록시 -3- 페닐프로필 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00104
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C23)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.60-2.76 (m, 1H) 2.95-3.30 (m, 2H) 3.88-4.17 (m, 1H) 4.65 (br s, 2H) 4.85-4.97 (m, 1H) 5.00-5.29 (m, 1H) 6.85-7.33 (m, 12H) 7.33-7.50 (m, 3H) 7.79-7.90 (m, 2H)
MS ES+:500
실시예 20 : (R) -4-((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(2- 하이드록시 -3- 페닐프로필 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00105
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C24)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.55-2.79 (m. 1H) 2.92-3.40 (m, 2H) 3.83-4.17 (m, 1H) 4.72 (br s, 2H) 4.85-5.05 (m, 1H) 5.06-5.23 (m, 1H) 6.83-7.53 (m, 15H) 7.84-7.97 (m, 2H)
MS ES+:500
실시예 21 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(4- 페닐부틸 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00106
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C25)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29-1.70 (m, 2H) 2.32-2.84 (m, 2H) 3.10-3.55 (m, 2H) 4.62 (br s, 2H) 6.86-7.46 (m, 15H) 7.77-7.95 (m, 2H) 12.57 (br s, 1H)
MS ES+:498
실시예 22 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-( o - 톨릴옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00107
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C26)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm -0.25-0.25 (m, 2H) 0.25-0.50 (m, 2H) 0.74-1.11 (m, 1H) 2.13 (s, 3H) 2.87-3.47 (m, 2H) 4.78 (br s, 2H) 6.75-7.62 (m, 10H) 7.83-7.98 (m, 2H) 12.87 (br s, 1H)
MS ES+:416
실시예 23 : 4 -(( N -( 사이클로부틸메틸 )-4-( o - 톨릴옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00108
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C27)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.23-1.99 (m, 7H) 2.15 (s, 3H) 2.40-2.74 (m, 2H) 4.65 (br s, 2H) 6.76-7.64 (m, 10H) 7.87-8.02 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:430
실시예 24 : 4 -(( N - 벤질 -4-( o - 톨릴옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00109
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C28)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.14 (s, 3H) 4.58 (br s, 4H) 6.62-7.04 (m, 3H) 7.07-7.60 (m, 12H) 7.84-8.00 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:452
실시예 25 : 4 -(( N - 펜에틸 -4-( o - 톨릴옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00110
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C29)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.15 (br s, 3H) 2.72-2.98 (m, 2H) 3.34-3.59 (m, 2H) 4.43-4.88 (m, 2H) 6.82-7.02 (m, 4H) 7.28 (br s, 11H) 7.88-7.96 (m, 2H)
MS ES+:466
실시예 26 : 4 -(( N - 펜에틸 -4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00111
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C30)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.71-2.99 (m, 2H) 3.34-3.59 (m, 2H) 4.43-4.87 (m, 2H) 6.89-7.42 (m, 12H) 7.43-7.54 (m, 1H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.77-7.85 (m, 1H) 7.88-7.98 (m, 2H)
MS ES+:520
실시예 27 : 4 -(( N - 벤질 -4-(2- 시아노페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00112
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C31)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 4.40-4.76 (m, 4H) 7.00-7.77 (m, 15H) 7.85-8.00 (m, 2H) 12.97 (br s, 1H)
MS ES+:463
실시예 28 : 4 -(( N -에틸-4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00113
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C32)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.01-1.11 (m, 3H) 3.22-3.33 (m, 2H) 3.73 (s, 3H) 4.68 (br s, 2H) 6.79-6.88 (m, 2H) 6.96-7.03 (m, 1H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.16-7.28 (m, 2H) 7.40 (br s, 4H) 7.89-7.96 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:406
실시예 29 : 4 -(( N -(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00114
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C33)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.64-3.86 (m, 5H) 4.74 (br s, 2H) 6.07-6.44 (m, 1H) 6.78-6.92 (m, 2H) 6.96-7.03 (m, 1H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.15-7.46 (m, 6H) 7.87-7.97 (m, 2H) 12.93 (br s, 1H)
MS ES+:442
실시예 30 : 4 -(( N -이소부틸-4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00115
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C34)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.58-0.97 (m, 6H) 1.80-2.13 (m, 1H) 3.06-3.19 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.68 (s, 2H) 6.77-6.90 (m, 2H) 6.94-7.05 (m, 1H) 7.05-7.13 (m, 1H) 7.16- 7.53 (m, 6H) 7.87-7.97 (m, 2H) 12.91 (br s, 1H)
MS ES+:434
실시예 31 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00116
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C35)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.14-0.20 (m, 2H) 0.30-0.44 (m, 2H) 0.81-1.03 (m, 1H) 3.15 (br s, 2H) 3.70 (s, 3H) 4.79 (br s, 2H) 6.78-6.91 (m, 2H) 6.96-7.03 (m, 1H) 7.08-7.14 (m, 1H) 7.16-7.28 (m, 2H) 7.30-7.50 (m, 4H) 7.87-7.96 (m, 2H) 12.88 (s, 1H)
MS ES+:432
실시예 32 : 4 -((4-(2- 메톡시페녹시 )- N -(3- 페닐프로필 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00117
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C36)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 (br s, 2H) 2.40 (br s, 2H) 3.22 (br s, 2H) 3.73 (s, 3H) 4.70 (br s, 2H) 6.77-6.82 (m, 2H) 6.95-7.44 (m, 13H) 7.88-7.93 (m, 2H) 12.89 (s, 1H)
MS ES+:496
실시예 33 : 4 -(( N -(3-(3- 플루오로페닐 )프로필)-4-(2- 메톡시페녹시 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00118
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C37)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.84 (br s, 2H) 2.42 (br s, 2H) 3.21 (br s, 2H) 3.73 (s, 3H) 4.70 (br s, 2H) 6.76-6.82 (m, 2H) 6.83-7.47 (m, 12H) 7.86-7.94 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:514
실시예 34 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 에톡시페녹시 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00119
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C38)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.24-0.60 (m, 4H) 0.69-1.41 (m, 4H) 2.87-3.31 (m, 2H) 3.80-4.15 (m, 2H) 4.76 (br s, 2H) 6.60-7.57 (m, 10H) 7.75-8.00 (m, 2H) 12.86 (br s, 1H)
MS ES+:446
실시예 35 : 4 -((4-(2- 클로로페녹시 )- N -( 사이클로프로필메틸 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00120
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C39)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm ppm -0.30-0.23 (m, 2H) 0.23-0.50 (m, 2H) 0.74-1.12 (m, 1H) 2.81-3.41 (m, 2H) 4.79 (br s, 2H) 6.86-7.04 (m, 2H) 7.12-7.66 (m, 8H) 7.84-7.97 (m, 2H) 12.87 (br s, 1H)
MS ES+:436
실시예 36 : 4 -((4-(2- 클로로페녹시 )- N - 펜에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00121
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.72-2.95 (m, 2H) 3.35-3.60 (m, 2H) 4.41-4.88 (m, 2H) 6.88-7.01 (m, 3H) 7.14-7.54 (m, 11H) 7.58-7.66 (m, 1H) 7.87-7.98 (m, 2H) 12.89 (br s, 1H)
MS ES+:486
실시예 37 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2,6- 디플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00122
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C41)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.00 (br s, 2H) 0.38 (br s, 2H) 0.92 (br s, 1H) 3.12 (br s, 2H) 4.80 (br s, 2H) 7.01 (br s, 2H) 7.24-7.56 (m, 7H) 7.84-7.99 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:438
실시예 38 : 4 -(( N -(2- 사이클로프로필에틸 )-4-(2,6- 디플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00123
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C42)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.27-0.10 (m, 2H) 0.18-0.75 (m, 3H) 1.25-1.57 (m, 2H) 3.14-3.47 (m, 2H) 4.52-4.81 (m, 2H) 6.87-7.11 (m, 2H) 7.22-7.56 (m, 7H) 7.84-8.00 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:452
실시예 39 : 4 -(( N - 벤질 -4-(2,6- 디플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00124
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C43)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.40-4.68 (m, 4H) 6.95-7.04 (m, 2H) 7.11-7.44 (m, 10H) 7.45-7.55 (m, 2H) 7.86-7.94 (m, 2H)
MS ES+:474
실시예 40 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 플루오로 -6- 메틸페녹시 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00125
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C44)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.16-0.24 (m, 2H) 0.26-0.48 (m, 2H) 0.77-1.08 (m, 1H) 2.15 (s, 3H) 2.94-3.32 (m, 2H) 4.78 (br s, 2H) 6.88 (br s, 2H) 7.09-7.28 (m, 3H) 7.42 (br s, 4H) 7.85-7.96 (m, 2H) 12.87 (br s, 1H)
MS ES+:434
실시예 41 : 4 -(( N -( 사이클로부틸메틸 )-4-(2- 플루오로 -6- 메틸페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00126
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C45)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36-2.01 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.22-3.42 (m, 3H) 4.64 (br s, 2H) 6.80-6.95 (m, 2H) 7.17-7.29 (m, 3H) 7.32-7.56 (m, 4H) 7.81-8.02 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:448
실시예 42 : 4 -((4-(2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 )- N -( 사이클로프로필메틸 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00127
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C46)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.00 (br s, 2H) 0.38 (br s, 2H) 0.93 (br s, 1H) 3.13 (br s, 2H) 4.80 (br s, 2H) 6.95 (br s, 2H) 7.24-7.60 (m, 7H) 7.86-7.99 (m, 2H) 12.88 (br s, 1H)
MS ES+:454
실시예 43 : 4 -((4-(2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 )- N -(2- 사이클로프로필에틸 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00128
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C47)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.29-0.77 (m, 5H) 1.23-1.57 (m, 2H) 3.15-3.52 (m, 2H) 4.49-4.84 (m, 2H) 6.95 (m, 2H) 7.21-7.57 (m, 7H) 7.89-7.96 (m, 2H) 12.89 (br s, 1H)
MS ES+:468
실시예 44 : 4 -(( N - 벤질 -4-(2- 클로로 -6- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00129
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C48)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.39-4.70 (m, 4H) 6.87-6.99 (m, 2H) 7.08-7.59 (m, 12H) 7.86-7.95 (m, 2H) 12.97 (br s, 1H)
MS ES+:490
실시예 45 : 4 -((4-(2,6- 디메틸페녹시 )- N - 이소펜틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00130
방법 H2를 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C49)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.39-1.61 (m, 9H) 2.06 (s, 6H) 2.75-3.48 (m, 2H) 4.47-4.86 (m, 2H) 6.62-6.89 (m, 2H) 7.05-7.25 (m, 3H) 7.25-7.58 (m, 4H) 7.85-8.02 (m, 2H) 12.89 (br s, 1H)
MS ES+:446
실시예 46 : 4 -(( N - 벤질 -4-(2,6- 디메틸페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00131
방법 H2를 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C51)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 (s, 6H) 2.62-3.04 (m, 2H) 3.10-3.70 (m, 2H) 4.35-4.98 (m, 2H) 6.65-7.63 (m, 14H) 7.85-8.03 (m, 2H)
MS ES+:480
실시예 47 : 4 -((4-(2,6- 디메틸페녹시 )- N - 펜에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00132
방법 H2를 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C51)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.07 (s, 6H) 2.62-3.04 (m, 2H) 3.10-3.70 (m, 2H) 4.35-4.98 (m, 2H) 6.65-7.63 (m, 14H) 7.85-8.03 (m, 2H)
MS ES+:480
실시예 48 : 4 -((4-(3- 메톡시페녹시 )- N - 펜에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00133
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C52)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.72-2.95 (m, 2H) 3.35-3.61 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.40-4.88 (m, 2H) 6.54-6.66 (m, 2H) 6.72-6.80 (m, 1H) 6.90-7.11 (m, 3H) 7.13-7.57 (m, 9H) 7.86-8.01 (m, 2H) 12.87 (br s, 1H)
MS ES+:482
실시예 49 : 4 -((4-(4- 메톡시페녹시 )- N - 펜에틸벤조아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00134
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C53)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.70-2.96 (m, 2H) 3.35-3.57 (m, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.40-4.87 (m, 2H) 6.85-7.56 (m, 15H) 7.85-8.00 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:482
실시예 50 : 4 -((4-(3- 클로로페녹시 )- N - 펜에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00135
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C54)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.73-2.98 (m, 2H) 3.36-3.62 (m, 2H) 4.42-4.90 (m, 2H) 6.87-7.57 (m, 15H) 7.93 (br s, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:486
실시예 51 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00136
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C55)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm ppm -0.22-0.25 (m, 2H) 0.26-0.47 (m, 2H) 0.77-1.08 (m, 1H) 2.73-3.45 (m, 2H) 4.77 (br s, 2H) 5.15 (s, 2H) 6.98-7.63 (m, 10H) 7.85-7.97 (m, 2H) 12.84 (br s, 1H)
MS ES+:434
실시예 52 : 4 -(( N -( 사이클로부틸메틸 )-4-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 벤즈아미도 )- 메틸 )벤조산
Figure pct00137
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C56)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.20-2.20 (m, 7H) 2.26-2.74 (m, 2H) 4.64 (s, 2H) 5.18 (s, 2H) 6.97-7.66 (m, 10H) 7.83-8.07 (m, 2H) 12.81 (br s, 1H)
MS ES+:448
실시예 53 : 4 -(( N - 벤질 -4-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00138
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C57)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 4.56 (br s, 4H) 5.16 (s, 2H) 7.00-7.61 (m, 15H) 7.87-7.99 (m, 2H) 12.92 (br s, 1H)
MS ES+:470
실시예 54 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-2- 플루오로 -4-(2- 플루오로페녹시 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00139
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C59)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.06-0.28 (m, 2H) 0.31-0.52 (m, 2H) 0.73-1.15 (m, 1H) 2.99-3.41 (m, 2H) 4.55-4.97 (m, 2H) 6.73-7.07 (m, 2H) 7.25-7.56 (m, 7H) 7.86-8.02 (m, 2H) 12.91 (br s, 1H)
MS ES+:438
실시예 55 : 4 -(( N - 벤질 -4-(2- 플루오로페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 )- 메틸 )벤조산( 시스 및 트랜스 환 이성체의 약 1:1 혼합물)
Figure pct00140
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C60)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.27-2.13 (m.8H) 2.61-2.86 (m, 1H) 4.00-4.40 (m, 1H) 4.45-4.73 (m, 4H) 6.88-7.00 (m, 1H) 7.05-7.44 (m, 10H) 7.85-8.00 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:462
실시예 56 : 트랜스 -4-(( N - 벤질 -4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00141
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C61)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.10-2.11 (m, 8H) 2.57-2.78 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 4.11-4.25 (m, 1H) 4.46-4.74 (m, 4H) 6.81-7.04 (m, 4H) 7.15-7.44 (m, 7H) 7.86-8.00 (m, 2H) 12.90 (br s.1H)
MS ES+:474
실시예 57 : 시스 -4-(( N -(3-(3- 플루오로페닐 )프로필)-4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 )메틸)벤조산
Figure pct00142
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C62)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.34-1.98 (m, 10H) 2.39-2.66 (m, 3H) 3.15-3.40 (m, 2H) 3.71-3.87 (m, 3H) 4.37-4.51 (m, 1H) 4.52-4.78 (m, 2H) 6.79-7.12 (m, 7H) 7.19-7.39 (m, 3H) 7.82-8.01 (m, 2H) 12.80 (br s, 1H)
MS ES+:520
실시예 58 : 트랜스 -4-(( N -(3-(3- 플루오로페닐 )프로필)-4-(2- 메톡시페녹시 ) 사이클로헥산카복스아미도 )메틸)벤조산
Figure pct00143
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C63)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.19-2.13 (m, 10H) 2.36-2.65 (m, 3H) 3.15-3.49 (m, 2H) 3.67-3.81 (m, 3H) 4.09-4.24 (m, 1H) 4.51-4.78 (m, 2H) 6.79-7.10 (m, 7H) 7.18-7.40 (m, 3H) 7.81-8.00 (m, 2H) 12.86 (br s, 1H)
MS ES+:520
실시예 59 : 2 - 플루오로 -4-((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(3-메톡시벤질) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00144
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C64)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, CDC13)δ ppm 3.79 (s, 3H) 4.34-4.91 (m, 4H) 6.57-7.34 (m, 12H) 7.34-7.61 (m, 2H) 7.90-8.07 (m, 1H)
MS ES+:504
실시예 60 : 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N - 프로필벤조아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00145
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C25a)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.65-1.06 (m, 3H) 1.48-1.79 (m.2H) 3.11-3.52 (m, 2H), 4.56-4.85 (m, 2H) 6.87-7.52 (m, 10H) 8.06-8.12 (m, 2H)
MS ES+:408
실시예 61 : 4 -((4-(2- 메톡시페녹시 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00146
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40a)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.79 (s, 3H) 3.84-4.12 (m, 2H) 4.77-4.95 (m, 2H) 6.85-7.47 (m, 10H) 8.03-8.12 (m, 2H)
MS ES+:460
실시예 62: 4 -((4-(2- 메톡시페녹시 )- N - 프로필벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00147
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40b)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.65-1.05 (m, 3H) 1.41-1.78 (m, 2H) 3.12-3.52 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 4.55-4.87 (m, 2H) 6.81-7.51 (m, 10H) 8.04-8.12 (m, 2H)
MS ES+:420
실시예 63 : 4 -(( N -(2,2- 디플루오로프로필 )-4-(2- 메톡시페녹시 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00148
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40c)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.32-1.84 (m, 3H) 3.45-4.02 (m, 5H) 4.65-5.06 (m, 2H) 6.79-7.50 (m, 10H) 7.99-8.15 (m, 2H)
MS ES+:456
실시예 64 : 4 -((4-(2- 메톡시페녹시 )- N -(3,3,3- 트리플루오로프로필 )- 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00149
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40d)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.35-2.67 (m, 2H) 3.50-3.69 (m, 5H) 4.58-4.81 (m, 2H) 6.80-7.48 (m, 10H) 8.06-8.14 (m, 2H)
MS ES+:474
실시예 65 : 4 -(( N -부틸-4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00150
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40e)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.67-1.01 (m, 3H) 1.01-1.74 (m, 4H) 3.11-3.56 (m, 2H) 4.56-4.90 (m, 2H) 6.80-7.58 (m, 10H) 8.03-8.14 (m, 2H)
MS ES+:434
실시예 66 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-2- 플루오로 -4-(2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00151
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C65)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.06-0.29 (m, 2H) 0.30-0.53 (m, 2H) 0.78-1.16 (m, 1H) 2.98-3.45 (m, 2H) 3.77 (s, 3H) 4.57-4.98 (m, 2H) 6.59-6.87 (m, 2H) 6.98-7.51 (m, 7H) 7.84-8.00 (m, 2H) 12.90 (br s, 1H)
MS ES+:450
실시예 67 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 플루오로 -6- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00152
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C66)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.10-0.28 (m.2H) 0.37-0.58 (m, 2H) 0.78-1.15 (m, 1H) 2.98-3.50 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 4.68-5.05 (m, 2H) 6.69-7.50 (m, 9H) 8.02-8.11 (m, 2H)
MS ES+:450
실시예 68 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00153
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C67)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.09-0.29 (m, 2H) 0.44-0.58 (m, 2H) 0.78-1.17 (m, 1H) 3.01-3.55 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 4.70-5.05 (m, 2H) 6.70-7.52 (m, 9H) 8.03-8.12 (m, 2H)
MS ES+:450
실시예 69 : 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 메톡시페녹시 )- 피콜린아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00154
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C68)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.08-0.68 (m, 4H) 0.85-1.33 (m, 1H) 3.16-3.56 (m, 2H) 3.61-4.04 (m, 3H) 4.78-5.19 (m, 2H) 6.80-8.55 (m, 11H)
MS ES+:433
실시예 70: 4 -((4-( o - 톨릴옥시 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00155
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40f)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 2.18 (s, 3H) 4.02 (br s, 2H) 4.85 (br s, 2H) 6.81-7.58 (m, 1 OH) 8.00-8.20 (m, 2H)
MS ES+:444
실시예 71: 4 -((4-(2- 플루오로페녹시 )- N -(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00156
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C25b)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 2.35-2.65 (m, 2H) 3.53-3.68 (m, 2H) 4.60-4.78 (m, 2H) 6.88-7.45 (m, 10H) 8.06-8.13 (m, 2H)
MS ES+:462
실시예 72: 4 -((4-(2- 클로로페녹시 )- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00157
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40g)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 3.81-4.18 (m, 2H) 4.84 (br s, 2H) 6.88-7.57 (m, lOH) 8.01-8.16 (m, 2H)
MS ES+:464
실시예 73: 4 -(( N -에틸-4-( o- 톨릴옥시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00158
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40h)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.92-1.12 (m, 3H), 2.11 (s, 3H) 3.08-3.40 (m, 2H) 4.46-4.78 (m, 2H) 6.74-7.50 (m, 10H) 7.82-7.93 (m, 2H)
MS ES+:390
실시예 74: 4 -(( N -(2,2- 디플루오로프로필 )-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 메틸 )벤조산
Figure pct00159
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C25c)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 1.24-1.92 (m, 3H) 3.36-4.08 (m, 2H) 4.57-5.13 (m, 2H) 6.79-7.58 (m, 10H) 7.90-8.20 (m, 2H)
MS ES+:444
실시예 75: 4 -(( N -부틸-4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00160
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C25d)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 0.66-1.77 (m, 7H) 3.08-3.57 (m, 2H) 4.49-4.93 (m, 2H) 6.81-7.57 (m, 10H) 8.04-8.18 (m, 2H)
MS ES+:422
실시예 76: 4 -((4-(2- 클로로페녹시 )- N - 에틸벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00161
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40i)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.78-1.23 (m, 3H) 2.98-3.65 (m, 2H) 4.40-4.82 (m, 2H) 6.70-7.70 (m, 10H) 7.77-8.01 (m, 2H)
MS ES+:410
실시예 77: 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 플루오로페녹시 ) 피콜린아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00162
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C69)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm -0.06-0.25 (m, 2H) 0.38-0.56 (m, 2H) 0.77-1.33 (m, 1H) 3.27-3.40 (m, 2H) 4.99 (s, 2H) 7.07-8.44 (m, 11H)
MS ES+:421
실시예 78: 4 -((4-(2- 클로로페녹시 )- N -(2,2- 디플루오로에틸 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00163
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C40j)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 3.59-3.81 (m, 2H) 4.80 (br s, 2H) 5.05-6.40 (m, 1H) 6.81-7.53 (m, 10H) 8.04-8.17 (m, 2H)
MS ES+:446
실시예 79: 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00164
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C67b)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ -0.12-0.32 (m, 2H) 0.41-0.58 (m, 2H) 0.78-1.15 (m, 1H) 3.02-3.52 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 4.68-5.08 (m, 2H) 6.69-7.08 (m, 5H) 7.19-7.58 (m, 4H) 8.04-8.12 (m, 2H)
MS ES+:450
실시예 80: 4 -((4-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )- N - 프로필벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00165
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C67a)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, CDC13)δ ppm 0.65-1.08 (m, 3H) 1.47-1.74 (m, 2H) 3.10-3.50 (m, 2H) 3.77 (s, 3H) 4.55-4.98 (m, 2H) 6.58-7.58 (m, 9H) 7.90-8.23 (m, 2H)
MS ES+:438
실시예 81: 4 -((4-(5- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )- N - 프로필벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00166
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C67c)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 0.65-1.12 (m, 3H) 1.40-1.84 (m, 2H) 3.03-3.58 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) 4.48-5.01 (m, 2H) 6.67-7.12 (m, 5H) 7.20-7.67 (m, 4H) 8.00-8.22 (m, 2H)
MS ES+:438
실시예 82: 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-4-(3- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 ) 벤즈아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00167
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C67d)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ -0.09-0.27 (m, 2H) 0.42-0.58 (m, 2H) 0.78- 1.15 (m, 1H) 3.03-3.55 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 4.70-5.08 (m, 2H) 6.72-6.87 (m, 1H) 6.87-7.08 (m, 4H) 7.22-7.58 (m, 4H) 8.03-8.12 (m, 2H)
MS ES+:450
실시예 83: 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 플루오로페녹시 )피리미딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00168
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C72)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ -0.06-0.20 (m, 2H) 0.38-0.57 (m, 2H) 0.91- 1.14 (m, 1H) 3.01-3.43 (m, 2H) 4.64-5.06 (m, 2H), 7.12-7.33 (m, 4H) 7.40-7.53 (m, 2H) 8.01-8.10 (m, 2H) 8.38-8.57 (m, 2H)
MS ES+:422
실시예 84: 4 -(( N -( 사이클로프로필메틸 )-5-(2- 메톡시페녹시 )피리미딘-2- 카복스아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00169
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C73)로부터 제조했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.12-0.20 (m, 2H) 0.26-0.42 (m, 2H) 0.76- 1.12 (m, 1H) 2.82-3.30 (m, 2H) 3.68-3.76 (m, 3H) 4.35-4.79 (m, 2H), 6.95-7.34 (m, 6H) 7.69-7.82 (m, 2H) 8.39-8.49 (m, 2H)
MS ES+:434
실시예 85: 4 -((5-(2- 메톡시페녹시 )- N - 프로필피리미딘 -2- 카복스아미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00170
방법 H1을 사용하여 모체 메틸 에스테르(중간체 C74)로부터 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CDC13)δ ppm 0.63-0.99 (m, 3H) 1.48-1.77 (m, 2H) 3.03-3.50 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 3H) 4.49-4.93 (m, 2H) 6.93-7.53 (m, 6H) 7.96-8.14 (m, 2H) 8.28-8.52
MS ES+:422
3. 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성
시험관내 LPA5 수용체 검정
이의 리간드, 올레오일-L-α-리소포스파티드산(LPA)에 의한 LPA5 수용체의 참여는 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 수준에서 Gq-구동된 증가를 통해 매개된 세포질에의 칼슘의 세포내 저장의 방출을 유도한다. Gq는 포스포리파제 C를 활성화하는 헤테로삼량체 G 단백질 서브유닛이다.
인간 LPA5 수용체를 발현시키는 RH7777 세포로부터 저장된 칼슘의 LPA-구동된 세포내 방출을 방지하는 시험 화합물의 능력은 시험 화합물의 길항작용, 즉, 시험관내 활성을 측정하기 위한 다양한 시험 화합물의 존재하에 세포를 LPA로 자극시켜 검정했다.
블랙 투명한 기저부 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 플레이트(코닝(Corning)) 중의 검정 웰 당 정상 배양 배지(최소 필수 배지, 10% 소 태아 혈청) 중의 약 10,000개 세포를 분배했다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하기 전에 실온에서 30분 동안 침강되도록 했다. 분배 후 16 내지 20시간에, 배양 배지를 1.25mM 프로베네시드 및 1 x 칼슘 5 시약(Molecular Devices)을 함유하는 검정 완충제(1 x Hanks 완충 생리 식염수, 25mM HEPES, 0.1%w/v 지방산 비함유 BSA(소 혈청 알부민), pH 7.4)로 교환하여 세포에 칼슘 민감성 형광 염료를 적재했다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 배양하여 염료 흡수를 가능하게 했다.
길항제 활성을 시험하기 위해, 0.32nM 내지 10μM(검정 완충제로 희석됨)의 최종 농도 범위에서 시험 화합물을 검정 웰에 첨가하고, 15분 동안 배양되도록 했다. 시험 화합물로의 배양 후, 검정 플레이트를 FLIPR 테트라 시스템(Molecular Devices)에 위치시키고, LPA(검정 완충제로 희석됨)를 첨가하여 LPA5 수용체에 대해 이의 측정된 EC90에 등가인 최종 농도를 수득했다. 세포내 칼슘 수준에서 리간드-의존 변화는 470 내지 495nM에 대한 여기 후 515 내지 575nM에 대한 염료의 형광의 변화를 측정함으로써 결정되었다. 시험 화합물을 함유하지 않은 대조군 웰로부터의 판독은 퍼센트 억제 곡선이 4-파라미터 곡선 적합 알고리즘을 사용하여 플롯팅되도록 하고, IC50값이 각 화합물에 대해 계산되도록 했다.
결과
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
생체내 파르네실 피로포스페이트 유도된 염증 모델
파르네실 피로포스페이트(FPP)는 기록된 시험관내 EC5049nM및 다른 LPA 수용체에 비해 3배 선택성을 갖는 LPA5 수용체의 내인성 리간드이다(참조: Williams et al. (2009),' Unique Ligand Selectivity of the GPR92/LPA5 Lysophosphatidate Receptor Indicates Role in Human Platelet Activation', J Biol. Chem., 284(25):17304-17319). FPP-유도된 통각과민 모델은 LPA5의 작용제인 FPP를 뒷발의 발바닥 표면에 주입함으로써 통증을 유도함을 포함하는 약역학적 래트 모델이다. LPA5 수용체 길항제에 의한 전처리는 FPP에 의해 유도된 통각과민을 방지한다.
성체 웅성 래트에서 기준선 측정은 란달-셀리토 방법(Randall-Selitto method)에 따라 뒷발에 인가된 고통스러운 압력 자극에 대한 회피 역치를 평가함으로써 취해졌다(참조: Randall and Selitto (1957), 'A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue', Arch Int Pharmacodyn Ther., 111(4):409-19). 이어서, 동물에게 FPP(32nM에서 100μL) 또는 생리 식염수 비히클의 발바닥내 주입 이전 30 내지 120분에 시험 화합물 또는 비히클의 복강내(ip) 또는 경구(po) 용량을 투여했다. 탈퇴 반응은 동측 발에서 FPP의 주입 후 30 및 90분에 재평가했다.
결과
Figure pct00175
시험관내 LPAl 수용체 검정
이의 리간드, 올레오일-L-α-리소포스파티드산(LPA)에 의한 LPA1 수용체의 참여는 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 수준에서 Gq-구동된 증가를 통해 매개된 세포질에의 칼슘의 세포내 저장의 방출을 유도한다. Gq는 포스포리파제 C를 활성화하는 헤테로삼량체 G 단백질 서브유닛이다.
인간 LPA1 수용체를 발현시키는 RH7777 세포로부터 저장된 칼슘의 LPA-구동된 세포내 방출을 방지하는 시험 화합물의 능력은 시험 화합물의 길항작용, 즉, 시험관내 활성을 측정하기 위한 다양한 시험 화합물의 존재하에 세포를 LPA로 자극시켜 검정했다.
블랙 투명한 기저부 콜라겐 코팅된 384 웰 플레이트(Beckton Dickinson(벡톤 딕킨슨)) 중의 검정 웰 당 정상 배양 배지(둘베코 변형 이글 배지, 10% 소 태아 혈청) 중의 약 10,000개 세포를 분배했다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하기 전에 실온에서 30분 동안 침강되도록 했다. 분배 후 16 내지 20시간에, 배양 배지를 1.25mM 프로베네시드 및 1 x 칼슘 5 시약(Molecular Devices)을 함유하는 검정 완충제(1 x Hanks 완충 생리 식염수, 25mM HEPES, 0.1%w/v 지방산 비함유 BSA(소 혈청 알부민), pH 7.4)로 교환하여 세포에 칼슘 민감성 형광 염료를 적재했다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 배양하여 염료 흡수를 가능하게 했다.
길항제 활성을 시험하기 위해, 0.32nM 내지 10μM(검정 완충제로 희석됨)의 최종 농도 범위에서 시험 화합물을 검정 웰에 첨가하고, 25분 동안 배양되도록 했다. 시험 화합물로의 배양 후, 검정 플레이트를 FLIPR 테트라 시스템(Molecular Devices)에 위치시키고, LPA(검정 완충제로 희석됨)를 첨가하여 LPA1 수용체에 대해 이의 측정된 EC80에 등가인 최종 농도를 수득했다. 세포내 칼슘 수준에서 리간드-의존 변화는 470 내지 495nM에 대한 여기 후 515 내지 575nM에 대한 염료의 형광의 변화를 측정함으로써 결정되었다. 시험 화합물을 함유하지 않은 대조군 웰로부터의 판독은 퍼센트 억제 곡선이 4-파라미터 곡선 적합 알고리즘을 사용하여 플롯팅되도록 하고, IC50값이 각 화합물에 대해 계산되도록 했다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
생체내 블레오마이신 유도 강피증 모델
실험 개요
8 내지 10주령 성체 웅성 C57BL/6 마우스를 그룹에 할당하여 1주일 동안 순응시켰다. -1일 째에, 동물의 등 피부를 면도했다. 0일로부터 동물에게 면도된 피부에 피내 주사로 포스페이트 완충된 생리 식염수(PBS) 중의 블레오마이신 설페이트의 1mg/ml 용액 100㎕를 투여했다. 4주 동안 격일로 1cm2면적에 주사를 반복했다. 10마리 동물의 그룹(대조군)에 동일 용적의 PBS를 주사했다. 이하 표에 제시된 투여 계획에 따라서 치료를 제공했다. 동물은 0일째 실험 시작시 칭량한 다음, 연구 내내 1주일에 2회 칭량했다. 실험 말기에, 28일째에, 동물을 도태시키고, 등 피부 샘플을 추가 분석을 위해 취했다. 모든 그룹은 n=10이었고, 비히클은 증류수였고, 경구 위관영양법(p.o.)의 경우 투여 용적은 10mL/kg이었고; 국소 적용의 경우 투여 용적은 25㎕였다.
Figure pct00179
Figure pct00180
결과
체중은 평균의 표준 오차(SEM)와 함께 그래프화하고; 피부 샘플(동물당 2개 펀치 생검, 각각 직경 4mm) 샘플을 가수분해하고, 샘플의 하이드록시프롤린 함량을 연속 유동 분석기를 사용하여 반자동화 공정으로 분석으로부터 결정했다. 자동분석기 판독치는 하이드록시프롤린 표준 및 계산된 콜라겐 함량에 대해 교정했다. 실시예 5 화합물 처리기에서 관찰된 체중 손실은 비히클 처리기에서 관찰된 체중 손실과 상이하지 않았다. 일부 체중 손실 <10%가 블레오마이신 치료로 관찰되었다. 블레오마이신 투여는 대조군 생리 식염수 주사기(p < 0.01)과 비교하여 피부 콜라겐 함량에서 매우 유의한 증가를 유도했다. 이마티니브 및 베타메타손 0.1%는 비히클 처리기과 비교하여 피부 콜라겐 함량에서 비-유의한 감소를 유도했다. 0일부터 및 14일부터 투여된 실시예 5 화합물은 비히클 처리기(p < 0.05)과 비교하여 피부 콜라겐 함량에서 상당한 감소를 유도했다. 프로토픽 0.1%는 비히클 처리기(p < 0.001)과 비교하여 피부 콜라겐 함량에서 매우 유의한 감소를 유도했다. 따라서, 실시예 5의 화합물은 콜라겐 피부 함량에 의해 측정된 바와 같이 생체내 블레오마이신 유도 경피증 모델에서 항-섬유증 효과를 입증했다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염:
    Figure pct00181

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 하이드록실, C3-C6사이클로알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐아미노, C1-C6할로알콕시, -NR5R6,C3-C6사이클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시, C1-C6알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, -C(O)NR7R8,C1-C6알킬 (알킬기는 또한 적어도 하나의 할로겐, 하이드록실, 카복실 또는 C1-C6알콕시카보닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있다), 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5원 내지 6원 환으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 C5-C10아릴기이고, 상기 환 자체는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐 및 C1-C6하이드록시알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    X는 산소원자 또는 -CH2-,-OCH2-,-CH2O-,-CH2CH2-,-CH2NR17-,-NR17CH2-,-CHF-또는 -CF2-기이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐 원자 또는 하이드록실, C1-C6알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR15R16기이고;
    Y는 CR9R10이고, 여기서 R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고;
    R3은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계이고, 선행 기들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, C5-C6아릴옥시, C5-C6아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐아미노, C1-C6알콕시카보닐옥시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR13R14,C3-C6사이클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시, C1-C6알킬카보닐아미노, 설폰아미도, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원 내지 10원 환계로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 환계 자체는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 카복실, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐 및 C1-C6하이드록시알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Z는 CR11R12이고, 여기서 R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이지만 둘 다 동시에 메틸기일 수 없고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐 원자 또는 하이드록실, C1-C6알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C6알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 NR18R19기이고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, R5및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, R7및 R8은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, R13및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
    R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, R15및 R16은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고;
    R17은 수소원자 또는 C1-C6알킬기이고;
    R18및 R19는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, R18및 R19는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로환을 형성하고; 그리고
    환 A 및 B는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 환계임.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, C1-C2알콕시, 및 알킬기가 또한 적어도 하나의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C5-C10아릴기인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, X가 산소 또는 원자 또는 -CH2O-인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이거나, m이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-C6알킬기인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R3이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬기인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R3이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3원 내지 6원 하이드로카빌 환계인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  8. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 상기 임의의 치환체가 불소, 염소, 하이드록실, C3-C6사이클로알킬, C1-C2알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 환계로부터 선택되고, 상기 환계 자체가 할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH2인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이거나, n이 1이고, R4가 할로겐 원자이거나, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 기인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 환 A 및 B가 독립적으로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴), 테트라하이드로푸라닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에틸, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴), 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 환 A 및 B가 각각 페닐인, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  13. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물로서,
    4-((N-에틸-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-이소부틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-이소펜틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2-사이클로프로필에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2-사이클로부틸에틸)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2-플루오로벤질)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시벤질)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(4-메톡시벤질)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-(2-플루오로페닐)프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-((트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    (S)-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-3-페닐프로필)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    (R)-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-3-페닐프로필)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(4-페닐부틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-펜에틸-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-펜에틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2-시아노페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-에틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-이소부틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-에톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2-사이클로프로필에틸)-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2,6-디플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-(2-플루오로-6-메틸페녹시)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-(2-사이클로프로필에틸)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2,6-디메틸페녹시)-N-이소펜틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2,6-디메틸페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2,6-디메틸페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(3-메톡시페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산.
    4-((4-(4-메톡시페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(3-클로로페녹시)-N-펜에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로부틸메틸)-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-((2-플루오로벤질)옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-벤질-4-(2-플루오로페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산,
    트랜스-4-((N-벤질-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)-메틸)벤조산,
    시스-4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산,
    트랜스-4-((N-(3-(3-플루오로페닐)프로필)-4-(2-메톡시페녹시)사이클로헥산카복스아미도)메틸)벤조산
    2-플루오로-4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시벤질)벤즈아미도)-메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2,2-디플루오로프로필)-4-(2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-메톡시페녹시)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-부틸-4-(2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-2-플루오로-4-(2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-메톡시페녹시)-피콜린아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(o-톨릴옥시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-플루오로페녹시)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-에틸-4-(o-톨릴옥시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(2,2-디플루오로프로필)-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-부틸-4-(2-플루오로페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로페녹시)-N-에틸벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-플루오로페녹시)피콜린아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(2-클로로페녹시)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((4-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-프로필벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-4-(3-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-플루오로페녹시)피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,
    4-((N-(사이클로프로필메틸)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산,
    4-((5-(2-메톡시페녹시)-N-프로필피리미딘-2-카복스아미도)메틸)벤조산 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법으로서,
    화학식 (II)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계;
    Figure pct00182

    임의로, 그 후 하기 절차:
    · 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환하는 것
    · 임의의 보호기를 제거하는 것
    · 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것 중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함하고,
    상기 화학식 (II)에서,
    L1은 이탈기이고,
    R1,X,m,R2,Y,R3,Z,n,R4,A및 B는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은, 제조방법.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 발병 또는 증상이 LPAR5 활성과 관련되는 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  17. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 발병 또는 증상이 LPAR1 활성과 관련되는 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  18. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 통증 장애, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
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