JP6422974B2 - リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬としてのアミド誘導体 - Google Patents
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Description
Gは結合または主鎖の炭素数が1〜8のスペーサを示し、
Tは、−CH2−、または主鎖の原子数が1のスペーサであって、その主鎖は置換基を有していてもよい水素結合可能基を有する、スペーサを示し、
Jは、窒素原子または炭素原子を示し、
Bは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環式基を示し、
Kは、(1)結合、または(2)Rの環式基、環Dまたは環Dの置換基と環を形成してもよい主鎖の炭素数が1〜8のスペーサを示し、
Qは、(1)結合、または(2)Rの環式基、Rの環式基の置換基またはKと環を形成してもよい主鎖の炭素数が1〜8のスペーサを示し、
環Dは、置換基を有していてもよい環を示し、
Lは、結合または主鎖の炭素数が1〜3のスペーサを示し、
環Eは、置換基を有していてもよい環式基を示し、
Mは、結合または主鎖の炭素数が1〜8のスペーサを示し、
Zは、酸性基を示し、
tは、0ないし1、またはその塩を示す。
Aは、置換されていてもよいアリールまたは置換されいてもよいヘテロ環基であり、
Bは、置換されていてもよい5員芳香族ヘテロ環基であり、
Xは、単結合または−(CRX1RX2)n−であり、
nは、1、2、3、または4であり、
RX1とRX2は、互いに同じまたは異なり、H、ハロゲン、OH、−O−(置換されていてもよい低級アルキル)または置換されていてもよい低級アルキルであるか、または
RX1とRX2は、互いに結合してオキソ(=O)を形成し、または
RX1とRX2は、互いに結合して、置換されていてもよいC2-5のアルキレンであり、nが2、3、または4の場合は、RX1は隣接するRX1と結合して新しい結合を形成し、
Y1,Y2,Y3,Y4およびY5は、それぞれ同一または異なり、CRYまたはNであり、
RYは、それぞれ同一または異なり、H、OH、ハロゲン、−O−(置換されていてもよい低級アルキル)、−S−(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
mは1、2、または3であり、
R3は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
R4は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、またはNR101R102であるか、または
R3とR4は、互いに結合して、置換されていてもよいC2-5のアルキレンを形成し、
R101とR102は、互いに同一でも異なっていてもよく、H、OH、−O―(置換されていてもよい低級アルキル)、−C(=O)−(置換されていてもよいアルキル)、−C(=O)−O−(置換されていてもよいアルキル)、−NH−C(=O)−(置換されていてもよいアルキル)、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロ環基であるか、またはR101とR102は、それらに結合した窒素原子と結びついて窒素含有単環飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R4がNR101とR102の場合は、R3、R101およびR102の内の少なくとも1つがHである。
式中
R1は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR5R6、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ基、−C(O)NR7R8基、C1〜C6アルキル(該アルキル基は、少なくとも1つのハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、またはC1〜C6アルコキシカルボニル基により任意に置換されてもよい)、飽和または不飽和の5または6員環(該5または6員環は、それぞれ独立して窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有していてもよく、該環自体はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)、カルボキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニルおよびC1〜C6ヒドロキシアルキル基からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい)から選択される少なくとも1つの置換基により置換されているC5〜C10のアリール基を示し、
Xは、酸素原子または−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2CH2−、−CH2NR17-、−NR17CH2−,−CHF−または−CF2−の基を示し、
mは、0、1、または2であり、
各R2は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、C1〜C6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR15R16基を示し、
Yは、R9とR10がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すCR9R10を示し、
R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、または飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい)を示し、前述の基はそれぞれ任意で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C5〜C6アリールオキシ、C5〜C6アリールC 1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR13R14、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−SO2NH2)、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキル、および飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)、カルボキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、およびC1〜C6ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意に置換されている)からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意で置換されており、
Zは、CR11R12(R11とR12は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すが、両方同時にメチル基を示せない)を示し、
nは0、1、または2であり、
各R4は、それぞれ独立してハロゲン原子かヒドロキシル、C1〜C6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR18R19基を示し、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR5およびR6は、それらに結合した窒素原子と共に、4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R7とR8は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6のアルキル基を示すか、もしくはR7とR8は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R13とR14は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR13とR14は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R15とR16は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR15とR16は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R17は、水素原子またはC1〜C6アルキル基を示し、
R18とR19は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR18とR19は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
環AおよびBは、それぞれ独立して飽和または不飽和の5〜10員の環系(窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有してもよい)を示す。
(ii)シアノ
(iii)ニトロ
(iv)カルボキシル
(v)ヒドロキシル
(vi)C3〜C6、またはC5〜C6シクロアルキル
(vii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシ
(viii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニル
(ix)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルアミノ
(x)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2ハロアルコキシ
(xi)-NR5R6
(xii)C3〜C6、またはC5〜C6シクロアルキルアミノ
(xiii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルチオ
(xiv)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニル
(xv)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニルオキシ
(xvi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニルアミノ
(xvii)スルホンアミド
(xviii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルスルホニル
(xix)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルスルホニルアミノ
(xx)−C(O)NR7R8
(xxi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルであって、該アルキル基がハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボニル、およびC1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個、4個などの少なくとも1つの置換基により置換されていてもよいアルキル基、および
(xxii)飽和または不飽和の5〜6員環であって、窒素、酸素および硫黄(好ましくは窒素または酸素)からそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、シアノ、C1〜C6、またはC1〜C4またはC1〜C2アルキル、C1〜C6、C1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニル、およびC1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい、飽和または不飽和の5〜6員環。飽和または不飽和の5〜6員環の例としては、フェニルなどのヒドロカルビル環や、ピロリジニル、ピペリジニ基、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルなどのヘテロ環式環が挙げられる。
(ii)シアノ
(iii)ニトロ
(iv)カルボキシル
(v)ヒドロキシル
(vi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシ
(vii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニル
(viii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルアミノ
(ix)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2ハロアルコキシ
(x)-NR5R6
(xi)C3〜C6、またはC5〜C6シクロアルキルアミノ
(xii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルチオ
(xiii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニル
(xiv)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニルオキシ
(xv)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニルアミノ
(xvi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルスルホニル
(xvii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルスルホニルアミノ
(xviii)−C(O)NR7R8
(xix)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキル基であって、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボニル基、およびC1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニル基からそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個、4個などの少なくとも1つの置換基により置換されていてもよいアルキル基
(xx)飽和または不飽和の5〜6員環であって、窒素、酸素および硫黄(好ましくは窒素または酸素)からそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、シアノ、C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキル、C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルおよびC1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の5〜6員環。
(ii)シアノ
(iii)ニトロ
(iv)カルボキシル
(v)ヒドロキシル
(vi)C1〜C2アルコキシ
(vii)C1〜C2アルコキシカルボニル
(viii)C1〜C2アルコキシカルボニルアミノ
(ix)C1〜C2ハロアルコキシ
(x)-NR5R6
(xi)C5〜C6のシクロアルキルアミノ基
(xii)C1〜C2アルキルチオ
(xiii)C1〜C2アルキルカルボニル
(xiv)C1〜C2のアルキルカルボニルオキシ基
(xv)C1〜C2アルキルカルボニルアミノ基
(xvi)C1〜C2アルキルスルホニル
(xvii)C1〜C2アルキルスルホニルアミノ
(xiii)−C(O)NR7R8
(xix)C1〜C2アルキルであって、該アルキル基は、少なくとも1つのハロゲン原子、好ましくは1〜3個のハロゲン原子(特にフッ素原子)により置換されていてもよいアルキル基、および
(xx)飽和または不飽和の5〜6員環であって、窒素、酸素および硫黄(好ましくは窒素または酸素)からそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシカルボニル、およびC1〜C2ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば1個、2個、3個または4個などの少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の5〜6員環。
(ii)シアノ基
(iii)C1〜C2アルコキシ(特にメトキシ)、および
(iv)少なくとも1つ、好ましくは1〜3個のハロゲン原子(特にフッ素原子)により置換されていてもよいC1〜C2のアルキル基
(ii)シアノ
(iii)ヒドロキシル
(iv)C3〜C6、またはC5〜C6シクロアルキル
(v)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシ
(vi)C5〜C6アリールオキシ
(vii)C5〜C6アリール、C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルオキシ基
(viii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルコキシカルボニル
(ix)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルアミノ
(x)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルコキシカルボニルオキシ
(xi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2ハロアルキル
(xii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2ハロアルコキシ
(xiii)-NR13R14
(xiv)C3〜C6、またはC5〜C6シクロアルキルアミノ
(xv)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルチオ
(xvi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2アルキルカルボニル
(xvii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルカルボニルオキシ
(xviii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルカルボニルアミノ
(xix)スルホンアミド
(xx)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルスルニル
(xxi)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキルスルホニルアミノ
(xxii)C1〜C6、またはC1〜C4、またはC1〜C2のアルキル、および
(xxiii)飽和または不飽和の3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9または10員)環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、環系自体が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1〜C6、またはC1〜C4またはC1〜C2のアルキル、C1〜C6、またはC1〜C4またはC1〜C2のアルコキシ、C1〜C6、またはC1〜C4またはC1〜C2のアルコキシカルボニル、C1〜C6、またはC1〜C4またはC1〜C2のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1個、2個、3個、または4個の置換基)で置換されていてもよい環系。
(ii)シアノ
(iii)ヒドロキシル
(iv)C3〜C6またはC5〜C6シクロアルキル
(v)C1〜C2アルコキシ
(vi)C5〜C6アリールオキシ
(vii)C5〜C6アリールC1〜C2アルキルオキシ
(viii)C1〜C2アルコキシカルボニル
(ix)C1〜C2アルコキシカルボニルアミノ
(x)C1〜C2アルコキシカルボニルオキシ
(xi)C1〜C2のハロアルキル
(xii)C1〜C2ハロアルコキシ
(xiii)−NR13R14
(xiv)C3〜C6またはC5〜C6シクロアルキルアミノ
(xv)C1〜C2アルキルチオ
(xvi)C1〜C2アルキルカルボニル
(xvii)C1〜C2アルキルカルボニルオキシ
(xviii)C1〜C2アルキルカルボニルアミノ
(xix)スルホンアミド
(xx)C1〜C2アルキルスルホニル
(xxi)C1〜C2のアルキルスルホニルアミノ
(xxii)C1〜C2のアルキル、および
(xxiii)飽和または不飽和の3、4、5、または6員の環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく、環系自体がハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルコキシカルボニル、およびC1〜C2ヒドロキシアルキル基からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基(例えば、1個、2個、3個、または4個の置換基)により置換されていてもよい環系。
(ii)ヒドロキシル
(iii)C3〜C6シクロアルキル
(iv)C1〜C2アルコキシ
(v)C5〜C6アリールオキシ
(vi)C5〜C6アリールC1〜C2アルキルオキシ
(vii)C1〜C2ハロアルキル
(viii)C1〜C2アルキル、および
(ix)飽和または不飽和の3、4、5または6員環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、1個または2個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびチエニル)、環系自体がハロゲン(例えば、フッ素または塩素)、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基(例えば1個、2個、3個、または4個の置換基)を含んでいてもよい環系。
(ii)塩素
(iii)ヒドロキシル
(iv)C3〜C6シクロアルキル
(v)C1〜C2アルコキシ
(vi)フェノキシ
(vii)ベンジルオキシ
(viii)トリフルオロメチル
(ix)C1〜C2アルキル、および
(x)飽和または不飽和の3、4、5または6員環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、1個または2個の環ヘテロ原子)を含んでいてもよく(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびチエニル)、環系自体がハロゲン(例えば、フッ素または塩素)、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基(例えば1個、2個、3個、または4個の置換基)を含んでいてもよい環系。
(ii)ヒドロキシル
(iii)メトキシ
(iv)シクロプロピル
(v)シクロブチル、および
(vi)少なくとも1つのハロゲン(例えば、フッ素または塩素)原子で置換されていてもよいフェニル。
(ii)ジフルオロメチル
(iii)トリフルオロメチル
(iv)エチル
(v)ジフルオロエチル(例えば、1,1ジフルオロエチル)
(vi)トリフルオロエチル(例えば、2,2,2−トリフルオロエチル)
(vii)−CH2CH2CH3
(viii)−CH(CH3)2
(ix)−CH2CH(CH3)2
(x)シクロプロピル
(xi)シクロプロピルメチル
(xii)シクロブチル
(xiii)シクロブチルメチル
(xiv)3−メトキシシクロブチル
(xv)フェニル
(xvi)2−フルオロフェニル
(xvii)3−メトキシフェニル
(xviii)4−メトキシフェニル
(xix)ベンジル
(xx)フェニルエチル
(xxi)(2−フルオロフェニル)エチル
(xxii)(3−フルオロフェニル)エチル
(xxiii)フェニルプロピル
(xix)フェニルシクロプロピル
(xx)−CH(OH)CH2−フェニル
R1は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキル(該アルキル基は少なくとも1つのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択された1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基を示し、
Xは酸素原子または−CH2O−を示し、
mは0または1であり、
R2は、存在する場合は、ハロゲン原子であり、
YはCH2を示し、
R3は、C1〜C4アルキル、または飽和または不飽和の3、4、5、または6員のヒドロカルビル環系であって、上記各基は、フッ素、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよいアルキルまたは環系を示すか、または飽和または不飽和の3、4、5、または6員の環系であて、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体がハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい環系を示し、
ZはCH2を示し、
nは0または1であり、
R4は、存在するならハロゲン原子であり、そして
環AとBは、それぞれ独立して飽和または不飽和の5または6員の環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい環系を示す。
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソブチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((3−メトキシシクロブチル)メチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロブチルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
N−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−フルオロベンジル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(2−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((トランス−2−フェニルシクロプロピル)メチル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
(S)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
(R)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−フェニルブチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−シアノフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−イソブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−エトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(2−シクロプロピルエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−ベンジル−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)−メチル)安息香酸、
シス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
2−フルオロ−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(o−トリルオキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(o−トリルオキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−エチルベンズアミド)メチル)安息香酸、4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((5−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、および
それらの薬学的に許容可能な塩。
式中
L1は、脱離基(例えばメトキシなどのアルコキシ)であり、R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A、およびBは式(I)で定義されたものと同様である。該製造プロセスは、その後以下の処理のうちの1つ以上を任意に含んでいてもよい。
・式(I)のある化合物を他の式(I)の他の化合物へ変換する
・任意の保護基を除去する
・薬学的に許容可能な塩を形成する
式中、R1、X、m、R2、およびAは、式(II)において定義したものと同様であり、
式中
L1、Y、R3、Z、n、R4、およびBは、式(II)にて定義したものと同様である。上記反応はテトラヒドロフランやN,N−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒や、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HBTU)などのアミド結合剤の存在下において好適に行われる。
式中、R1、X、m、R2、およびAは式(III)にて定義されたものと同様である。好適な酸化剤として塩化ナトリウムが挙げられる。
式中、L2は、脱離基(例えば、フッ素などのハロゲン原子)を示し、m、R2およびAは式(V)にて定義したものと同様である。
式中、L3は脱離基(例えば、臭素などのハロゲン原子)、P1は、好適な保護基(例えば、メトキシなどのアルコキシ基)、m、R2、およびAは、式(III)に定義されたものと同様である。
式中、P2は、上記で定義されたP1と同様であり、m、R2、およびAは式(III)で定義されたものと同様である。
上記で定義した式(IX)の化合物とを一酸化炭素とトリス−(ジベンジルイデネアセトン)ジパラジウム(0)などの好適なパラジウム触媒の存在下において反応させ、その後(例えば、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物などを使用した)フッ素化反応を行い、そしてエステル加水分解を行うことで得る事ができる。式中、P4は上記のP1の定義と同じであり、m、R2、およびAは式(VII)にて定義されたものと同じである。
(i)オピオイド作動薬、部分作用薬または拮抗薬(例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、フェンタニル、ぺチジン、オキシコドン、トラマドールおよびコデイン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(ii)抗鬱剤(例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ケタミン、ボルチオキセチン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(iii)精神安定剤(例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物;精神安定剤の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(iv)抗痙攣薬(例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(v)偏頭痛治療薬(例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(vi)卒中治療薬(例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物)
(vii)尿失禁治療薬(例えばダラフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物
(viii)神経因性疼痛治療薬(例えばガバペンチン、リドデルム、プレガブリン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物を含む)
(ix)侵害受容性疼痛治療薬(例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモル、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物)
(i)工程は、別途明記しない限り、通常窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気にて室温つまり15〜25℃の範囲で行った。
(ii)別途明記しない限り、無機溶液は水溶液であった。
(iii)溶液の乾燥は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム、もしくは相分離カートリッジを用いて行った。
(iv)濃縮化は、通常、真空化において回転蒸発にて行った。
(v)コラムクロマトグラフィと高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)はシリカ若しくは逆相Cl8シリカにて行われ、特に別途明記しない限り、分取HPLCは、MeCN/water(両者とも0.1%NH4OHを混合)を用いて行われた。
(vi)収率は、もしある場合は、必ずしも最大のものではない。
(vii)通常、式(I)の最終生成物の構造は核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル(MS)法にて確認した。エレクトロスプレイイオン化(プラスモードおよびマイナスモード、ES+またはES-)質量スペクトルデータをWaters社のAmitySQD分光計を用いて測定し、好適な場合は、プラスイオンデータとマイナスイオンデータを測定した。NMR化学シフト値はデルタスケールで測定した。下記の略語が使用されている:sは一重項、mは多重項、brは広い、br sは広い一重項
(viii)中間体は、必ずしも純粋なものではなく、それらの構造や純度は薄膜クロマトグラフィ(TLC)、HPLC、赤外線(IR)および/またはNMR分析にて評価した。
bp 沸点
DBU 1、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
eq 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N’−テトラメチルウラニウム ヘキサフルオロホスフェイト
HCl 塩酸
IMS 産業用変性アルコール
iPr イソプロピル
M モル
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mmHG 水銀柱ミリメートル
mmol ミリモル
NaOH 水酸化ナトリウム
ペトロール 石油エーテル、通常は沸点40〜60℃
RT 室温、通常は15〜25℃
THF テトラヒドロフラン
MS ES−:231
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.12−7.21(m,2H)7.32−7.50(m,3H)7.90−7.99(m,2H)9.94(s,1H)
MS ES−:249
1HNMR(400MHz,OMSO−d6)δppm7.07−7.17(m,2H)7.40−7.60(m,3H)7.89−7.99(m,2H)9.93(s,1H)
MS ES−:265
MS ES+:251
アミン(50mmol)とメチル4−ホルミル安息香酸塩(50mmol)をIMSまたはEtOH(100mL)に溶解した溶液を還流させながら2時間加熱した。冷却後、該混合液を濃縮し、残留物をMeOH(400mL)に溶解した。得られた溶液を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(40mmol)を通常数回に分けて10分間で添加した。該混合物を攪拌し、RTまで温度を上昇させた。2時間後、該混合物を濃縮した。残留物を水(20mL)中で攪拌した。該混合物をHCl(2M)で酸性にし、DCM(3×20ml)で抽出した。水相を固体のNaOHで塩基性にし、DC(3×50ml)で抽出した。後の抽出物を乾燥させ、濃縮して式(B)の中間体を得た。
水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮後、残留物をHCl(2M)またはHCl(1、4−ジオキサン中に4M)に溶解/懸濁させた点以外は方法R1同様である。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて式(B)の中間体の塩酸塩を得た。
アミン(5mmol)とメチル4−ホルミル安息香酸塩(5mmol)の溶液をDCM(20mL)中でRTにて2時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(10mmol)、その後酢酸(6mmol)を添加した。2時間攪拌後、該混合液をDCM(20mL)で希釈し、NaOH(2M、20mL)または飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮して式(B)の中間体を得た。
水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮し水とHClを添加後、該混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、EtOAcにて抽出した点以外は、方法R1と同様である。有機相を乾燥し、濃縮して、残留物をEtOAcまたはEt2Oなどの有機溶媒に溶解/懸濁した。HCl(MeOH中に4M)を添加し、該混合物をRTで攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式(B)の中間体の塩酸塩を得た。
(a)イミン形成においてトリエチルアミン(典型的には1eq)を添加し、(b)水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮後、残留物を(i)炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムと(ii)EtOAcまたはDCM間で分割した以外は方法R1と同様である。有機相を乾燥させ、濃縮して式(B)の中間体を得た。場合によっては、残留物をEtOAcまたはEt2Oなどの有機溶媒に溶解/懸濁した。HCl(MeOH中で4M)を添加し、該混合物をRTにて攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式(B)の中間体の塩酸塩を得た。場合によっては、残留物をHCl水溶液(2M)に溶解/懸濁した。HCl(MeOH中で4M)を添加し、該混合物をRTにて攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式(B)の中間体の塩酸塩を得た。
水酸化ホウ素ナトリウム反応液を1時間攪拌した後、該混合液をHCl(2M)で反応停止処理した点以外は方法R1と同様である。得られた沈殿物をろ過で分離し、真空下で乾燥して式(B)の中間体の塩酸塩を得た。
表1
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δpm 1.70−1.86(m,4H)1.97−2.04(m,2H)2.46−2.61(m,1H)2.75−2.84(m,2H)8.02 (br s,3H)
MS ES+:300
MS ES+:300
トリエチルアミン(6mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(2.4mmol)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(2.4mmol)を、対応するアミンまたはアミン塩酸塩(2mmol)と4−フェノキシ安息香酸(2mmol)をTHF(10mL)に溶解/懸濁した溶液/懸濁液に添加した。該反応液をRTで18時間攪拌した。(アミン塩酸塩を使用する場合は、さらに2mmolのトリエチルアミンが添加された。)該混合液を(i)水または飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)と(ii)DCMまたはEtOAc(10mL)間で分離した。水相をさらにDCMまたはEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ(通常0〜100%EtOAc/ペトロール)にて精製した。
DIPEA(2.2mmol)とHBTU(1.1mmol)を対応する酸をDMF(5mL)に溶解した溶液に添加し、該混合液をRTで5分攪拌した。対応するアミンまたはアミン塩酸塩(0.95mmol)とDBU(1.5mmol)を添加した。該混合液をRTで1時間攪拌した。(アミン塩酸塩を使用した場合は、さらに1mmolもDIPEAを添加した。)該混合液をEtOAc(30mL)と、水または飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)間で分離した。場合によっては、水相をさらにEtOAcにて抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ(通常0〜100% EtOAc/ペトロール)にて精製した。
塩化チオニルまたは塩化オキサリル(3〜12mmol)を、酸(3mmol)をDCM(10mL)に溶解した溶液に、溶液を氷水浴で冷やしながら添加した。場合によっては、DMFを数滴添加した。反応混合液をRTで4時間攪拌し、その後濃縮して粗酸塩化物を得、それをTHF(3mL)に溶解して、アミン塩酸塩(2mmol)と炭酸カリウム(10mmol)をTHF(10mL)に溶解した溶液に添加した。反応液を還流させながら18時間加熱した。冷却後、混合液を水とEtOAc間で分離した。有機相を乾燥させ濃縮して、残留物をシリカクロマトグラフィ(0〜50% EtOAc/ペトロール)にて精製した。
HATU(1.1mmol)を酸(1mmol)とDIPEA(2.2mmol)をDMFまたはTHF(2mL)に溶解した溶液に添加した。該混合液をRTにて攪拌し、放置した。5分後、対応するアミンまたはアミン塩酸塩(1.1mmol)を添加した。(場合によっては、0.9mmolのアミンまたはアミン塩酸塩を使用した。)アミン塩酸塩を使用した場合、DBU(1.5mmol)をこの時点で添加した。10分後、該混合液をEtOAcまたはDCM(30mL)で希釈し、HCl(1M、20ml)または飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)または水(20mL)で洗浄した。場合によっては、水相をさらにEtOAcまたはDCMで抽出した。合わせた有機相を水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。場合によっては、シリカクロマトグラフィ(通常0〜100% EtOAc/ペトロール)、C18シリカの逆相クロマトグラフィ(通常5〜95%のMeCN/水で溶出)、または分取HPLCにてさらに精製した。
ステップ(i)トリエチルアミン)(1.351mL、9.69mmol)をゆっくりと4−ブロモベンゾイルクロライド(0.851g、3.88mmol)とメチル4−((フェネチルアミノ(メチル)安息香酸塩(中間体B14)(0.870g、3.23mmol)をDCM(20mL)に混合した混合物に、RTにて窒素雰囲気下添加し、該混合液を18時間攪拌した。該混合液をDCM(30mL)、水(10mL)、およびHCl(2M,10mL)にて希釈し、相分離を行った。水相をDCM(30mL)で抽出し、合わせた有機相を水(10mL)で洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ(0〜50% EtOAc/ペトロール)にて精製し、メチル4−((4−ブロモ−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸塩(1.21g、83%)を薄オレンジオイルとして得た。
MS ES+:452、454
表2
表3
表4
MS ES+:298,300
MS ES+:498,500
MS ES+:478
MS ES+:452
1H NMR(400 MHz,CDC13)δpp1.20−1.30(m,3H)1 .44−2.08(m, 81H)2.2 1 −2.43(m,1H )2.48 (s,3H)4.08−4.20(m,2H )4.40−4.50および4.70−4.78(両方m,合計 1H)7.28−7.40(m,2H)7.78−7.86(m,2H)
MS ES-:237
MS ES+:476
MS ES+:249
MS ES+:488
中間体C63:メチル4−((トランス−N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸塩
MS ES+:534(両方)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm3.96(s,3H)7.44−7.48(m,1H)7.49−7.53(m,1H)8.01−8.05(m,1H)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ ppm3.95(s,3H)7.58−7.62(m,1H)7.63−7.67(m,1H)8.08−8.12(m,1H)10.04(s,1H)
MS ES+:304
MS ES+:464
MS ES+:402,404
MS ES+:390,392
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.12−0.31(m,2H)0.38−0.61(m,2H)0.77−1.15(m,1H)2.99−3.50(m,2H)3.90(s,3H),3.79(s,3H)4.59−5.09(m,2H)6.68−7.58(m,9H)7.93−8.10(m,2H)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.15−0.30(m,2H)0.40−0.59(m,2H)0.78−1.01(m,1H)2.98−3.45(m,2H)3.78(s,3H)3.91(s,3H)4.64−5.05(m,2H)6.58−7.50(m,9H)7.96−8.10(m,2H)
MS ES+:452
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.10−0.30(m,2H)0.34−0.62(m,2H)0.75−1.20(m,1H)3.00−3.60(m,2H)3.78(s,3H)3.91(s,3H)4.70−5.00(m,2H)6.70−7.01(m,5H)7.20−7.50(m,4H)7.96−8.06(m,2H)
MS ES+:464
MS ES+:403,405
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.10−0.27(m,2H)0.32−0.57(m,2H)0.85−1.35(m,1H)3.27−3.41(m,2H)3.69−3.85(m,3H)3.89(s,3H)4.89−5.05(m,2H)6.87−7.47(m,8H)7.62−7.71(m,1H)7.90−8.06(m,2H)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.50−0.22(m,2H)0.37−0.52(m,2H)0.95−1.10(m,1H)3.28−3.37(m,2H)3.89(s,3H)4.96(s,2H)7.05−7.40(m,7H)7.64−7.74(m,1H)7.91−8.03(m,2H),8.19−8.34(m,1H)
1HNMR(400MHz/CDCl3)δppm 7.20−7.40(m,4H)8.46(s,2H)
MS ES+:228
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.77(s,3H)7.03−7.07(m,2H)7.15−7.19(m,1H)7.28−7.34(m,lH)8.44(s,2H)
MS ES+:436
MS ES+:448
MS ES+:436
上記中間体C6〜C74から誘導された化合物は、方法H1またはH2に従って調整された。
水酸化リチウムまたは水酸化リチウム一水和物(5mmol)を適切なエステル(1mmol)を水(2mL)と、THFまたは1、4−ジオキサン(4mL)に溶解した溶液に添加した。場合により、MeOHをTHFに加えて添加した。該混合物を、通常室温で18時間、50℃で4時間、または100℃で20分間攪拌した。場合により、反応液をNaOH(2M)で希釈し、EtOAcまたはDCMで抽出し、得られた水相をHCl(2M)で酸性にしてEtOAcで抽出した。他の場合では、該粗混合物をHCL(2M)とEtOAc間で分離した。酸性水相の抽出で得られた有機相を合わせ、乾燥して濃縮した。場合によっては、残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。MeCNで洗浄後、生成物を1MのHCl/MeCNで溶出し、濃縮した。場合によっては、得られた物質をC18シリカの逆相クロマトグラフィ(通常、0.1%のNH4OHを加えた5〜95%のMeOH/H2Oで溶出)で精製した。場合によっては粗生成物を還流させながらHCl(4M)中で加熱し、放置して冷却し、ろ過した。場合によっては、最終生成物の再結晶を水、EtOH、EtOAc、酢酸メチル、メチルt−ブチルエーテル、ペンタン、ヘプタンの内の1つまたは複数を使用して行った。
水酸化ナトリウム(2M、6mmol)を適切なエステル(2mmol)をTHF(3mL)に溶解した溶液に添加した。場合によっては、MeOHをTHFの代わりにまたはTHFに追加して添加した。該混合液をRTにて18時間攪拌するか、もしくはマイクロ波照射にて100℃で5分間加熱した。該混合液をHCl(1M)とEtOAc(各30mL)間で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。MeCNで洗浄後、生成物を4MのHCl/1、4−ジオキサンで溶出し、濃縮した。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.84−1.36(m,3H)3.05−3.64(m,2H)4.67(br s,2H)6.73−7.09(m,2H)7.09−7.61(m,8H)7.74−8.05(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:394
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm3.57−3.91(m,2H)4.71(br s,2H)5.95−6.52(m,1H)6.82−7.08(m,2H)7.10−7.57(m,8H)7.79−7.98(m,2H)12.93(br s,1H)
MS ES+:430
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.14−4.36(m,2H)4.76(s,2H)6.92−7.10(m,2H)7.16−7.37(m,5H)7.39−7.55(m,3H)7.84−7.99(m,2H)12.94(br s,1H)
MS ES+:448
1HNMR(400MHz,OMSO−d6)δppm0.50−1.08(m,6H)1.77−2.17(m,1H)3.00−3.25(m,2H)4.49−4.86(m,2H)6.88−7.13(m,2H)7.13−7.57(m,8H)7.83−8.04(m,2H)12.69−13.02(m,1H)
MS ES+:422
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm−0.13−0.26(m,2H)0.30−0.50(m,2H)0.75−1.06(m,1H)2.97−3.22(m,2H)4.79(br s,2H)6.88−7.12(m,2H)7.12−7.55(m,8H)7.86−7.97(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+:420
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm1.37−2.15(m,6H)2.49−2.82(m,1H)3.34−3.58(m,2H)4.60−4.78(m,2H)6.90−7.04(m,2H)7.14−7.29(m,5H)7.33−7.49(m,3H)7.82−8.03
(m,2H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.64−2.30(m,4H)3.04(br s,3H)3.16−3.70(m,4H)4.65(br s,2H)6.85−7.14(m,2H)7.14−7.59(m,8H)7.82−8.00(m,2H)MS ES+:464
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.48−1.00(m,6H)1.39(br s,3H)3.21(br s,2H)4.49−4.84(m,2H)7.01(br s,2H)7.17−7.57(m,8H)7.88−7.97(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+: 436
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm−0.22−0.17(m,2H)0.26−0.51(m,2H)0.52−0.79(m,1H)1.35−1.64(m,2H)3.35−3.63(m,2H)4.58−4.79(m,2H)6.90−7.08(m,2H)7.13−7.34(m,5H)7.37−7.54(m,3H)8.06−8.22(m,2H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.24−2.30(m,9H)2.88−3.40(m,2H)4.48−4.82(m,2H)7.01(br s,2H)7.19−7.54(m,8H)7.88−7.96(m,2H)12.90(brs,1H)
MS ES+:448
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.37−4.80(m,4H)6.92−7.06(m,2H)7.11−7.60(m,13H)7.85−7.99(m,2H)
MS ES+:456
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.45−4.66(m,4H)6.96−7.03(m,2H)7.03−7.45(m,10H)7.45−7.54(m,2H)7.78−7.89(m,2H)
MS ES+:474
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.72(s,3H)4.42−4.71(m,4H)6.55−7.10(m, 5H)7.16−7.62(m,9H)7.76−7.99(m,2H)12.92(br s,1H)
MS ES+:486
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.74(s,3H)4.24−4.80(m,4H)6.83−7.65(m,14H)7.84−8.05(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:486
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.40−3.07(m,2H)3.07−4.11(m,2H)4.11−4.95(m,2H)6.55−7.49(m,15H)7.86−8.05(m,2H)
MS ES+:470
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66−1.98(m,2H)2.17−2.80(m,2H)3.05−3.52(m,2H)4.44−4.90(m,2H)6.83−7.55(m,14H)7.85−8.01(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:502
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.70−1.95(m,2H)2.30−2.40(m,2H)3.30−3.40(m,2H)4.74(br s,2H)6.80−7.56(m,14H)7.87−7.99(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:502
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.92(hr s,2H)1.20−1.35(m,1H)1.52−1.78(m,1H)3.42(s,2H)4.75−4.99(m,2H)6.86−7.10(m,4H)7.10−7.29(m,6H)7.29−7.50(m,5H)8.00−8.12(m,2H)
MS ES+:496
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.60−2.76(m,1H)2.95−3.30(m,2H)3.88−4.17(m,1H)4.65(br s,2H)4.85−4.97(m,1H)5.00−5.29(m,1H)6.85−7.33(m,12H)7.33−7.50(m,3H)7.79−7.90(m,2H)
MS ES+:500
1HNMR(400MHz,MSO−d6)δppm2.55−2.79(m,1H)2.92−3.40(m, 2H)3.83−4.17(m,1H)4.72(br s,2H)4.85−5.05(m,1H)5.06−5.23(m,1H)6.83−7.53(m,15H)7.84−7.97(m,2H)
MS ES+:500
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.29−1.70(m,2H)2.32−2.84(m,2H)3.10−3.55(m,2H)4.62(br s,2H)6.86−7.46(m,15H)7.77−7.95(m,2H)12.57(br s,1H)
MS ES+:498
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm−0.25−0.25(m,2H)0.25−0.50(m,2H)0.74−1.11(m,1H)2.13(s,3H)2.87−3.47(m,2H)4.78(br s,2H)6.75−7.62(m,10H)7.83−7.98(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+:416
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.23−1.99(m,7H)2.15(s,3H)2.40−2.74(m,2H)4.65(br s,2H)6.76−7.64(m,10H)7.87−8.02(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:430
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.14(s,3H)4.58(br s,4H)6.62−7.04(m,3H)7.07−7.60(m,12H)7.84−8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:452
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.15(br s,3H)2.72−2.98(m,2H)3.34−3.59(m,2H)4.43−4.88(m,2H)6.82−7.02(m,4H)7.28(br s,11H)7.88−7.96(m,2H)
MSES+:466
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.71−2.99(m,2H)3.34−3.59(m,2H)4.43−4.87(m,2H)6.89−7.42(m,12H)7.43−7.54(m,1H)7.64−7.73(m,1H)7.77−7.85(m,1H)7.88−7.98(m,2H)
MS ES+:520
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm4.40−4.76(m,4H)7.00−7.11(m,15H)7.85−8.00(m,2H)12.97(br s,1H)
MS ES+:463
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.01−1.11(m,3H)3.22−3.33(m,2H)3.73(s.3H)4.68(br s,2H)6.79−6.88(m,2H)6.96−7.03(m,1H)7.07−7.13(m,1H)7.16−7.28(m,2H)7.40(br s,4H)7.89−7.96(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:406
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.64−3.86(m,5H)4.74(br s,2H)6.07−6.44(m,1H)6.78−6.92(m,2H)6.96−7.03(m,1H)7.07−7.13(m,1H)7.15−7.46(m,6H)7.87−7.97(m,2H)12.93(br s,1H)
MS ES+:442
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.58−0.97(m,6H)1.80−2.13(m,1H)3.06−3.19(m,2H)3.72(s,3H)4.68(s,2H)6.77−6.90(m,2H)6.94−7.05(m,1H)7.05−7.13(m,1H)7.16−7.53(m,6H)7.87−7.97(m,2H)12.91(br s,1H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ−0.14−0.20(m,2H)0.30−0.44(m,2H)0.81−1.03(m,1H)3.15(br s,2H)3.70(s,3H)4.79(br s,2H)6.78−6.91(m,2H)6.96−7.03(m,1H)7.08−7.14(m,1H)7.16−7.28(m,2H)7.30−7.50(m,4H)7.87−7.96(m,2H)12.88(s,1H)
MS ES+:432
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.83(br s,2H)2.40(br s,2H)3.22(br s,2H)3.73(s,3H)4.70(br s,2H)6.77−6.82(m,2H)6.95−7.44(m,13H)7.88−7.93(m,2H)12.89(s,1H)
MS ES+:496
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.84(br s,2H)2.42(br s,2H)3.21(br s,2H)3.73(s,3H)4.70(br s,2H)6.76−6.82(m,2H)6.83−7.47(m,12H)7.86−7.94(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:514
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm−0.24−0.60(m,4H)0.69−1.41(m,4H)2.87−3.31(m,2H)3.80−4.15(m,2H)4.76(br s,2H)6.60−7.57(m,10H)7.75−8.00(m,2H)12.86(br s,1H)
MS ES+:446
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm ppm−0.30−0.23(m,2H)0.23−0.50(m,2H)0.74−1.12(m,1H)2.81−3.41(m,2H)4.79(br s,2H)6.86−7.04(m,2H)7.12−7.66(m,8H)7.84−7.97(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+:436
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.72−2.95(m,2H)3.35−3.60(m,2H)4.41−4.88(m,2H)6.88−7.01(m,3H)7.14−7.54(m,11H)7.58−7.66(m,1H)7.87−7.98(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+:486
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.00(br s,2H)0.38(br s,2H)0.92(br s,1H)3.12(br s, 2H)4.80(br s,2H)7.01(br s,2H)7.24−7.56(m,7H)7.84−7.99(m, 2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:438
ノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸
1HNMR(400MHz,OMSO−d6)δppm−0.27−0.10(m,2H)0.18−0.75(m,3H)1.25−1.57(m,2H)3.14−3.47(m,2H)4.52−4.81(m,2H)6.87−7.11(m,2H)7.22−7.56(m,7H)7.84−8.00(m,2H)12.88(br s,1H)
MSHS+:452
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.40−4.68(m,4H)6.95−7.04(m,2H)7.11−7.44(m,10H)7.45−7.55(m,2H)7.86−7.94(m,2H)
MS ES+:474
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm−0.16−0.24(m,2H)0.26−0.48(m,2H)0.77−1.08(m,1H)2.15(s,3H)2.94−3.32(m,2H)4.78(br s,2H)6.88(br s,2H)7.09−7.28(m,3H)7.42(br s,4H)7.85−7.96(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.36−2.01(m,6H)2.16(s,3H)3.22−3.42(m,3H)4.64(br s,2H)6.80−6.95(m,2H)7.17−7.29(m,3H)7.32−7.56(m,4H)7.81−8.02(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:448
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.00(br s,2H)0.38(br s,2H)0.93(br s, 1H)3.13(br s,2H)4.80(br s,2H)6.95(br s, 2H)7.24−7.60(m,7H)7.86−7.99(m,2H)12.88(br s,1H)
MS ES+:454
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm−0.29−0.77(m,5H)1.23−1.57(m,2H)3.15−3.52(m,2H)4.49−4.84(m,2H)6.95(m,2H)7.21−7.57(m,7H)7.89−7.96(m,2H)12.89(brs,1H)
MS ES+:468
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.39−4.70(m,4H)6.87−6.99(m,2H)7.08−7.59(m,12H)7.86−7.95(m,2H)12.97(brs,1H)
MS ES+:490
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.39−1.61(m,9H)2.06(s,6H)2.75−3.48(m,2H)4.47−4.86(m,2H)6.62−6.89(m,2H)7.05−7.25(m,3H)7.25−7.58(m,4H)7.85−8.02(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+:446
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.04(s,6H)4.35−4.79(m,4H)6.68−6.87(m,2H)7.02−7.58(m,12H)7.82−8.02(m,2H)12.89(br s,1H)
MS ES+:466
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.07(s,6H)2.62−3.04(m,2H)3.10−3.70(m,2H)4.35−4.98(m,2H)6.65−7.63(m,14H)7.85−8.03(m,2H)
MS ES+:480
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.72−2.95(m,2H)3.35−3.61(m,2H)3.74(s,3H)4.40−4.88(m,2H)6.54−6.66(m,2H)6.72−6.80(m,1H)6.90−7.11(m,3H)7.13−7.57(m,9H)7.86−8.01(m,2H)12.87(br s,1H)
MS ES+:482
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.70−2.96(m,2H)3.35−3.57(m,2H)3.76(s,3H)4.40−4.87(m,2H)6.85−7.56(m,15H)7.85−8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:482
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.73−2.98(m,2H)3.36−3.62(m,2H)4.42−4.90(m,2H)6.87−7.57(m,15H)7.93(br s,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:486
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm ppm−0.22−0.25(m,2H)0.26−0.47(m,2H)0.77−1.08(m,1H)2.73−3.45(m,2H)4.77(br s,2H)5.15(s,2H)6.98−7.63(m,10H)7.85−7.97(m,2H)12.84(br s,1H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.20−2.20(m,7H)2.26−2.74(m,2H)4.64(s,2H)5.18(s,2H)6.97−7.66(m,10H)7.83−8.07(m,2H)12.81(br s,1H)
MS ES+:448
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm4.56(br s,4H)5.16(s,2H)7.00−7.61(m,15H)7.87−7.99(m,2H)12.92(br s,1H)
MS ES+:470
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm−0.06−0.28(m,2H)0.31−0.52(m,2H)0.73−1.15(m,1H)2.99−3.41(m,2H)4.55−4.97(m,2H)6.73−7.07(m,2H)7.25−7.56(m,7H)7.86−8.02(m,2H)12.91(br s,1H)
MS ES+:438
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.27−2.13(m,8H)2.61−2.86(m,1H)4.00−4.40(m,1H)4.45−4.73(m,4H)6.88−7.00(m,1H)7.05−7.44(m,10H)7.85−8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:462
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.10−2.11(m,8H)2.57−2.78(m,1H)3.73(s,3H)4.11−4.25(m,1H)4.46−4.74(m,4H)6.81−7.04(m,4H)7.15−7.44(m,7H)7.86−8.00(m,2H)12.90(br s.1H)
MS ES+:474
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.34−1.98(m,10H)2.39−2.66(m,3H)3.15−3.40(m,2H)3.71−3.87(m,3H)4.37−4.51(m,1H)4.52−4.78(m,2H)6.79−7.12(m,7H)7.19−7.39(m,3H)7.82−8.01(m,2H)12.80(br s,1H)
MS ES+:520
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.19−2.13(m,10H)2.36−2.65(m,3H)3.15−3.49(m,2H)3.67−3.81(m,3H)4.09−4.24(m,1H)4.51−4.78(m,2H)6.79−7.10(m,7H)7.18−7.40(m,3H)7.81−8.00(m,2H)12.86(br s,1H)
MS ES+:520
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm3.79(s,3H)4.34−4.91(m,4H)6.57−7.34(m,12H)7.34−7.61(m,2H)7.90−8.07(m,1H)
MS ES+:504
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.65−1.06(m,3H)1.48−1.79(m,2H)3.11−3.52(m,2H),4.56−4.85(m,2H)6.87−7.52(m,10H)8.06−8.12(m,2H)
MS ES+:408
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.79(s,3H)3.84−4.12(m,2H)4.77−4.95(m,2H)6.85−7.47(m,10H)8.03−8.12(m,2H)
MS ES+:460
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.65−1.05(m,3H)1.41−1.78(m,2H)3.12−3.52(m,2H).3.80(s,3H)4.55−4.87(m,2H)6.81−7.51(m,10H)8.04−8.12(m,2H)
MS ES+:420
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32−1.84(m,3H)3.45−4.02(m,5H)4.65−5.06(m,2H)6.79−7.50(m,10H)7.99−8.15(m,2H)
MS ES+:456
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.35−2.67(m,2H)3.50−3.69(m,5H)4.58−4.81(m,2H)6.80−7.48(m,10H)8.06−8.14(m,2H)
MS ES+:474
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.67−1.01(m,3H)1.01−1.74(m,4H)3.11−3.56(m,2H)4.56−4.90(m,2H)6.80−7.58(m,10H)8.03−8.14(m,2H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm−0.06−0.29(m,2H)0.30−0.53(m,2H)0.78−1.16(m,1H)2.98−3.45(m,2H)3.77(s,3H)4.57−4.98(m,2H)6.59−6.87(m,2H)6.98−7.51(m,7H)7.84−8.00(m,2H)12.90(br s,1H)
MS ES+:450
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.10−0.28(m,2H)0.37−0.58(m,2H)0.78−1.15(m,1H)2.98−3.50(m,2H)3.79(s,3H)4.68−5.05(m,2H)6.69−7.50(m,9H)8.02−8.11(m,2H)
MS ES+:450
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.09−0.29(m,2H)0.44−0.58(m,2H)0.78−1.17(m,1H)3.01−3.55(m,2H)3.78(s,3H)4.70−5.05(m,2H)6.70−7.52(m,9H)8.03−8.12(m,2H)
MS ES+:450
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.08−0.68(m,4H)0.85−1.33(m,1H)3.16−3.56(m,2H)3.61−4.04(m,3H)4.78−5.19(m,2H)6.80−8.55(m,11H)
MS ES+:433
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.18(s,3H)4.02(br s,2H)4.85(br s,2H)6.81−7.58(m,10H)8.00−8.20(m,2H)
MS ES+:444
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.35−2.65(m,2H)3.53−3.68(m,2H)4.60−4.78(m,2H)6.88−7.45(m,10H)8.06−8.13(m,2H)
MS ES+:462
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.81−4.18(m,2H)4.84(br s,2H)6.88−7.57(m,10H)8.01−8.16(m,2H)
MS ES+:464
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92−1.12(m,3H)2.11(s,3H)3.08−3.40(m,2H)4.46−4.78(m,2H)6.74−7.50(m,10H)7.82−7.93(m,2H)
MS ES+:390
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24−1.92(m,3H)3.36−4.08(m,2H)4.57−5.13(m,2H)6.79−7.58(m,10H)7.90−8.20(m,2H)
MS ES+:444
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.66−1.77(m,7H)3.08−3.57(m,2H)4.49−4.93(m,2H)6.81−7.57(m,10H)8.04−8.18(m,2H)
MS ES+:422
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.78−1.23(m,3H)2.98−3.65(m,2H)4.40−4.82(m,2H)6.70−7.70(m,10H)7.77−8.01(m,2H)
MS ES+:410
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm−0.06−0.25(m,2H)0.38−0.56(m,2H)0.77−1.33(m,1H)3.27−3.40(m,2H)4.99(s,2H)7.07−8.44(m,11H)
MS ES+:421
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.59−3.81(m,2H)4.80(br s,2H)5.05−6.40(m,1H)6.81−7.53(m,10H)8.04−8.17(m,2H)
MS ES+:446
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ−0.12−0.32(m,2H)0.41−0.58(m,2H)0.78−1.15(m,1H)3.02−3.52(m,2H)3.78(s,3H)4.68−5.08(m,2H)6.69−7.08(m,5H)7.19−7.58(m,4H)8.04−8.12(m,2H)
MS ES+:450
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm0.65−1.08(m,3H)1.47−1.74(m,2H)3.10−3.50(m,2H),3.77(s,3H)4.55−4.98(m,2H)6.58−7.58(m,9H)7.90−8.23(m,2H)
MS ES+:438
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.65−1.12(m,3H)1.40−1.84(m,2H)3.03−3.58(m,2H),3.78(s,3H)4.48−5.01(m,2H)6.67−7.12(m,5H)7.20−7.67(m,4H)8.00−8.22(m,2H)
MS ES+:438
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ−0.09−0.27(m,2H)0.42−0.58(m,2H)0.78−1.15(m,1H)3.03−3.55(m,2H)3.86(s,3H)4.70−5.08(m,2H)6.72−6.87(m,1H)6.87−7.08(m,4H)7.22−7.58(m,4H)8.03−8.12(m,2H)
MS ES+:450
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ−0.06−0.20(m,2H)0.38−0.57(m,2H)0.91−1.14(m,1H)3.01−3.43(m,2H)4.64−5.06(m,2H),7.12−7.33(m,4H)7.40−7.53(m,2H)8.01−8.10(m,2H)8.38−8.57(m,2H)
MS ES+:422
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ−0.12−0.20(m,2H)0.26−0.42(m,2H)0.76−1.12(m,1H)2.82−3.30(m,2H)3.68−3.76(m,3H)4.35−4.79(m,2H),6.95−7.34(m,6H)7.69−7.82(m,2H)8.39−8.49(m,2H)
MS ES+:434
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.63−0.99(m,3H)1.48−1.77(m,2H)3.03−3.50(m,2H),3.71−3.86(m,3H)4.49−4.93(m,2H)6.93−7.53(m,6H)7.96−8.14(m,2H)8.28−8.52
MS ES+:422
LPA5受容体がそのリガンド、オレオイル−L−α−リソホスファチジン酸(LPA)と結合すると、細胞内に蓄積されたカルシウムが細胞質に放出されるが、これはGqによるイノシトールトリホスフェイト(IP3)量の増加により調整される。Gqはヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットで、ホスホリパーゼCを活性化する。
ファルネシル二リン酸(FPP)は、LPA5受容体の内生リガンドであり、インビトロではEC50が49nMであり、他のLPA受容体の3倍の選択力を有すると報告されている(Williamsら(2009),’Unique Ligand Selectivity of the GPR92/LPA5 Lysophosphatidate Receptor Indicates Role in Human Platelet Activations J Biol.Chem.,284(25):17304−17319)。FPPが誘導する痛覚過敏モデルは、LPA5受容体の作用薬であるFPPを後ろ足の足底に注射することで痛覚を誘導する薬力学ラットモデルである。LPA5受容体拮抗剤を事前投与するとFPP誘導の痛覚過敏症を防ぐことができる。
LPA1が、そのリガンドであるオレオイル−L−α−リゾホスファチジン酸(LPA)と結合すると、細胞内に蓄積されたカルシウムが細胞質に放出される、これはGqによるイノシトールトリホスフェイト(IP3)量の増加により調製される。Gqはヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットで、ホスホリパーゼCを活性化する。
成人のオスのC57BL/6マウス(8〜10週齢)を群に割当て、1週間順応させた。一日前にマウスの背中の皮を剃った。0日目よりマウスにブレオマイシン硫酸塩を溶解したリン酸緩衝食塩水(PBS)溶液(1mg/ml)100μLを、剃った皮膚に皮内注射で投与した。注射は、4週間一日おきに1平方センチメートル内で繰り返した。10匹のマウスの群(対照群)には同量のPBSを注射した。治療は下記の表に示した投与計画に則り行われた。0日目の実験開始時にマウスの体重を測定し、実験中週2回体重を測定した。実験の終了時、28日目には、マウスを処分し、背中の皮をの試料を更に分析した。全ての群はn=10であり、ビヒクルは蒸留水で投与量は強制飼養(経口)にて10ml/kgであった。局所塗布では投与量は25μlであった。
体重を標準誤差(SEM)と共にグラフにした。皮膚試料(各マウスにつき2枚の生体試料、各直径4mm)を加水分解し、試料のヒドロキシプロリン含有量を、連続フロー分析器を使用した半自動プロセスの分析で測定した。自動分析器の測定値をヒドロキシプロリン対照をと算出したコラーゲン含有量に対して調整した。体重の減少が、実施例5を投与された群で見られたが、ビヒクルを投与された群の体重の減少と変わりはなかった。ブレオマイシンの投与では、10%未満の体重の減少が見られた。ブレオマイシン投与は、対照や食塩水を投与した群と比較して皮膚コラーゲン含有量の非常に大きな増加を引き起こした(p<0.01)。イマチニブとベタメタゾン0.1%は、賦形剤を投与した群と比較して、皮膚コラーゲン含有量の顕著な減少を引き起こした(p<0.05)。0日目および14日目から投与された実施例5の化合物は、ビヒクルを投与された群と比較して皮膚コラーゲン含有量の非常に大きな増加を引き起こした(p<0.01)。プロトピック0.1%は、賦形剤を投与した群と比較して、皮膚コラーゲン含有量の非常に顕著な減少を引き起こした(p<0.001)。よって、実施例5の化合物は、コラーゲンの皮膚含有量の測定値としての抗線維症効果をインビボのブレオマイシン誘導強皮症モデルにて示した。
本発明は、以下の態様を提供する。
[1] 式(I)の化合物、
(式中、
R 1 は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、−NR 5 R 6 、C 3 〜C 6 シクロアルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、−C(O)NR 7 R 8 、C 1 〜C 6 アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1つのハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、またはC 1 〜C 6 アルコキシカルボニル基により任意に置換されてもよい)、飽和または不飽和の5または6員環(該5または6員環は、それぞれ独立して窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有していてもよく、該環自体はハロゲン基、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニルおよびC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されていてもよい)から選択される少なくとも1つの置換基により置換されているC 5 〜C 10 のアリール基を示し、
Xは、酸素原子または−CH 2 −、−OCH 2 −、−CH 2 O−、−CH 2 CH 2 −、−CH 2 NR 17 -、−NR 17 CH 2 −,−CHF−または−CF 2 −基を示し、
mは、0、1、または2であり、
各R 2 は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR 15 R 16 基を示し、
Yは、R 9 とR 10 がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すCR 9 R 10 を示し、
R 3 は、C 1 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、または飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい)を示し、前記基は、それぞれ任意で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 5 〜C 6 アリールオキシ、C 5 〜C 6 アリールC 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニルオキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、−NR 13 R 14 、C 3 〜C 6 シクロアルキルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルチオ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボニルオキシ、C 1 〜C 6 アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキル、および飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、およびC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意に置換されている)からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意で置換されており、
Zは、CR 11 R 12 (R 11 とR 12 は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すが、両方同時にメチル基を示せない)を示し、
nは0、1、または2であり、
各R 4 は、それぞれ独立してハロゲン原子かヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR 18 R 19 基を示し、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示すか、もしくはR 5 およびR 6 は、それらに結合した窒素原子と共に、4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R 7 とR 8 は、それぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 6 のアルキル基を示すか、もしくはR 7 とR 8 は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R 13 とR 14 は、それぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示すか、もしくはR 13 とR 14 は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R 15 とR 16 は、それぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示すか、もしくはR 15 とR 16 は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R 17 は、水素原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示し、
R 18 とR 19 は、それぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示すか、もしくはR 18 とR 19 は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
環AおよびBは、それぞれ独立して飽和または不飽和の5〜10員の環系(窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有してもよい)を示す)
または、その薬理学的に許容可能な塩。
[2] [1]に記載の化合物であって、R 1 は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、C 1 〜C 2 アルコキシ、C 1 〜C 2 アルキル(該アルキル基は少なくとも1つのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたC 5 〜C 10 のアリール基を示す前記化合物。
[3] [1]または[2]に記載の化合物であって、Xは酸素または原子または−CH 2 O−を示す前記化合物。
[4] [1]ないし[3]の何れか1項に記載の化合物であって、mは0、またはmは1ないし2であって、R 2 がそれぞれ独立してハロゲン原子またはC 1 〜C 6 アルキル基を示す前記化合物。
[5] [1]ないし[4]の何れか1項に記載の化合物であって、YがCH 2 を示す前記化合物。
[6] [1]ないし[5]の何れか1項に記載の化合物であって、R 3 が[1]に定義する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 〜C 3 のアルキル基を示す前記化合物。
[7] [1]ないし[5]の何れか1項に記載の化合物であって、R 3 が[1]に定義する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい飽和または不飽和の3〜6員のヒドロカルビル環系を示す前記化合物。
[8] [6]または[7]に記載の化合物であって、前記置換基が、フッ素、塩素、ヒドロキシル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 2 アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、C 1 〜C 2 アルキル、および飽和または不飽和の3、4、5または6員の環系であって、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系自体はハロゲン、C 1 〜C 2 アルキル、およびC 1 〜C 2 アルコキシから選択された少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい環系から選択されるものである前記化合物。
[9] [1]ないし[8]の何れか1項に記載の化合物であって、ZがCH 2 を示す前記化合物。
[10] [1]ないし[9]の何れか1項に記載の化合物であって、nが0またはnが1であって、R 4 がハロゲン原子またはC 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシ基を示す上記化合物。
[11] [1]ないし[10]の何れか1項に記載の化合物であって、環AおよびBが、それぞれ独立してシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル)、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾリル)、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルから選択される前記化合物。
[12] [1]ないし[10]の何れか1項に記載の化合物であって、環AおよびBがそれぞれフェニルを示す前記化合物。
[13] 下記からなる群から選択される化合物:
4−((N−エチル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソブチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((3−メトキシシクロブチル)メチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロブチルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−フルオロベンジル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(2−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((トランス−2−フェニルシクロプロピル)メチル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
(S)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
(R)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−フェニルブチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−シアノフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−イソブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−エトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(2−シクロプロピルエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−ベンジル−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)−メチル)安息香酸、
シス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
2−フルオロ−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(o−トリルオキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(o−トリルオキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−エチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((5−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、および
それらの薬学的に許容可能な塩。
[14] [1]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、好適な塩基の存在下において、式(II)の化合物の加水分解を含み、
式中
L 1 は、脱離基(例えばメトキシなどのアルコキシ基)であり、R 1 、X、m、R 2 、
Y、R 3 、Z、n、R 4 、A、およびBは式(I)で定義されたものと同様であり、
前記加水分解後に任意で、
・式(I)のある化合物を他の式(I)の他の化合物へ変換すること、
・保護基を除去すること、
・薬学的に許容可能な塩を形成すること、
の内の1つまたは複数を行うことを含む、前記製造方法。
[15] [1]ないし[13]のいずれか1項に記載の上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体、そして任意で1つ以上の他の治療剤と共に含む薬学的組成物。
[16] 発症または病状がLPAR5活性に関連している疾病の治療における使用のための[1]ないし[13]のいずれか1項に記載の上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[17] 発症または病状がLPAR1活性に関連している疾病の治療における使用のための[1]ないし[13]のいずれか1項に記載の上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[18] 疼痛性障害、アテローム性動脈硬化症、線維症の治療における使用のための[1]ないし[13]のいずれか1項に記載の上記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Claims (22)
- 式(I)の化合物、
(式中、
R1は、それぞれ独立して(i)ハロゲン、(ii)シアノ、(iii)C1〜C 2 アルコキシ、および(iv)C1〜C 2 アルキル基(該アルキル基は、少なくとも1つのハロゲン原子により任意に置換されてもよい)から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているフェニル基を示し、
Xは、酸素原子または−CH2O−を示し、
mは、0、1、または2であり、
各R2は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、C1〜C6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR15R16基を示し、
Yは、R9とR10がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すCR9R10を示し、
R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、または飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい)を示し、前記基は、それぞれ任意で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C5〜C6アリールオキシ、C5〜C6アリールC1〜C6アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR13R14、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C1〜C6アルキル、および飽和または不飽和の3〜10員環系(該環系は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、およびC1〜C6ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意に置換されている)からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの置換基により任意で置換されており、
Zは、CR11R12(R11とR12は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すが、両方同時にメチル基を示せない)を示し、
nは0、1、または2であり、
各R4は、それぞれ独立してハロゲン原子かヒドロキシル、C1〜C6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはNR18R19基を示し、
R 13とR14は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR13とR14は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R15とR16は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR15とR16は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
R 18とR19は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6アルキル基を示すか、もしくはR18とR19は、それらに結合した窒素原子と共に4〜7員の飽和ヘテロ環を形成し、
環AおよびBは、それぞれ独立して飽和または不飽和の5〜10員の環系(窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有してもよい)を示す)
または、その薬理学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、mは0、またはmは1もしくは2であって、R2がそれぞれ独立してハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基を示す前記化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、YがCH2を示す前記化合物。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物であって、R3が請求項1に定義する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3のアルキル基を示す前記化合物。
- 請求項1ないし3の何れか1項に記載の化合物であって、R3が請求項1に定義する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい飽和または不飽和の3〜6員のヒドロカルビル環系を示す前記化合物。
- 請求項4または5に記載の化合物であって、前記置換基が、フッ素、塩素、ヒドロキシル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、C1〜C2アルキル、および飽和または不飽和の3、4、5または6員の環系であって、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも1つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系自体はハロゲン、C1〜C2アルキル、およびC1〜C2アルコキシから選択された少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい環系から選択されるものである前記化合物。
- 請求項1ないし6の何れか1項に記載の化合物であって、ZがCH2を示す前記化合物。
- 請求項1ないし7の何れか1項に記載の化合物であって、nが0またはnが1であって、R4がハロゲン原子またはC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシ基を示す前記化合物。
- 請求項1ないし8の何れか1項に記載の化合物であって、環AおよびBが、それぞれ独立してシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルから選択される前記化合物。
- 請求項1ないし8の何れか1項に記載の化合物であって、環AおよびBがそれぞれフェニルを示す前記化合物。
- 下記からなる群から選択される化合物:
4−((N−エチル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソブチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((3−メトキシシクロブチル)メチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロブチルエチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−フルオロベンジル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(2−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−((トランス−2−フェニルシクロプロピル)メチル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
(S)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
(R)−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)ベンズアミド)−メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(4−フェニルブチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(o−トリロキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−フェネチル−4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−シアノフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−イソブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−エトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−N−(2−シクロプロピルエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−イソペンチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−メトキシフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(3−クロロフェノキシ)−N−フェネチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロブチルメチル)−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−((2−フルオロベンジル)オキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ベンジル−4−(2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−ベンジル−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)−メチル)安息香酸、
シス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
トランス−4−((N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸、
2−フルオロ−4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−メトキシフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(o−トリルオキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−フルオロフェノキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−エチル−4−(o−トリルオキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(2,2−ジフルオロプロピル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−ブチル−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−エチルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピコリンアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(2−クロロフェノキシ)−N−(2,2−ジフルオロエチル)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((4−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((N−(シクロプロピルメチル)−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、
4−((5−(2−メトキシフェノキシ)−N−プロピルピリミジン−2−カルボキシアミド)メチル)安息香酸、および
それらの薬学的に許容可能な塩。 - 4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸である請求項11に記載の化合物。
- 4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩である請求項11に記載の化合物。
- 4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸である請求項11に記載の化合物。
- 4−((N−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩である請求項11に記載の化合物。
- 4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸である請求項11に記載の化合物。
- 4−((N−(シクロプロピルメチル)−2−フルオロ−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩である請求項11に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、好適な塩基の存在下において、式(II)の化合物の加水分解を含み、
式中
L1は、脱離基であり、R1、X、m、R2、Y、R3、Z、n、R4、A、およびBは式(I)で定義されたものと同様であり、
前記加水分解後に任意で、
・薬学的に許容可能な塩を形成すること、
を含む、前記製造方法。 - 請求項1ないし17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体、そして任意で1つ以上の他の治療剤と共に含む薬学的組成物。
- 請求項1ないし17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、発症または病状がLPAR5活性に関連している疾病の治療用医薬であって、該疾病が線維症、肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患、胃腸疾患および疼痛性障害から選択される医薬。
- 請求項1ないし17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、発症または病状がLPAR1活性に関連している疾病の治療用医薬であって、該疾病が線維症、肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患、胃腸疾患および疼痛性障害から選択される医薬。
- 請求項1ないし17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、線維症、肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患、胃腸疾患または疼痛性障害の治療用医薬。
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