KR20160035608A - Ｎ-(2-(헤트아릴)아릴)아릴설폰아미드 및 ｎ-(2-(헤트아릴)헤트아릴)아릴설폰아미드 - Google Patents

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KR20160035608A
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benzenesulfonamide
tert
phenyl
pyridin
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트레버 티. 차바트
쳉 후
아니타 멜리키안
아론 노박
앤드류 엠.케이. 펜넬
제이 파워스
스리니바스 푼나
에드워드 제이. 설리반
윌리암 디. 토마스
솔로몬 언가쉬
펭글리에 짱
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케모센트릭스, 인크.
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Abstract

효력있는 CCR9 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물이 제공된다. 동물 테스트는 이러한 화합물이 염증, CCR9에 대한 특징적 질환 치료에 유용함을 증명한다. 화합물은 일반적으로 아릴 설폰아미드 유도체이고, 제약학적 조성물, CCR9-매개 질환의 치료 방법에서 유용하고, CCR9 길항제의 규명을 위한 시험에서 대조군으로서 유용하다.

Description

Ｎ-(2-(헤트아릴)아릴)아릴설폰아미드 및 Ｎ-(2-(헤트아릴)헤트아릴)아릴설폰아미드 {N-(2-(HETARYL)ARYL)ARYLSULFONAMIDES AND N-(2-(HETARYL)HETARYL)ARYLSULFONAMIDES}
본 명세서에 기재한 발명은 NIH(U19-AI056690-01)에 의하여 적어도 일부 후원되었다. 정부는 본 발명에 대하여 특정 권리를 가질 수 있다.
본 발명은 화합물, 한 가지 이상의 상기 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공하고, 상기 화합물 또는 이들의 염은 다양한 케모카인(chemokine)의 케모카인 수용체에 대한 결합 또는 작용을 저해하는 데에 효과적이다. 상기 화합물 및 조성물은 케모카인 수용체의 길항제(antagonist) 또는 조절제(modulator)로서 다양한 면역 장애 증상 및 질환 치료에 효용을 가진다.
화학주성 사이토카인(chemotactic cytokine)으로도 알려진 케모카인은 광범한 종류의 세포에서 방출되고 다양한 생물학적 활성을 가지는 저분자량 단백질의 그룹이다. 케모카인은 대식세포(macrophage), T　세포, 호산구(eosinophil), 호염기구(basophil) 및 호중구(neutrophil)와 같은 면역체계의 다양한 유형의 세포를 유인하고, 이들을 혈액에서 다양한 림프조직 및 비림프조직으로 이동시킨다. 케모카인은 염증 세포가 염증 부위로 침윤하도록 매개하고, 여러 가지 염증 질환의 개시와 지속을 담당한다 (Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. lmmunol., 6:865-873 (1994)에서 검토).
케모카인은 화학주성(chemotaxis) 촉진 이외에도 세포 형태 변화, 과립(granule) 세포외배출(exocytosis), 인테그린 상향조절(up-regulation), 생활성 지방(bioactive lipid) (예를 들어 류코트리엔) 형성, 백혈구 활성화와 관련된 호흡폭발(respiratory burst), 세포 증식, 세포자멸 및 혈관형성 유발에 대한 저항을 포함하는 반응성 세포의 다른 변화를 유발할 수 있다. 따라서 케모카인은 염증성 반응의 초기 촉발자이고, 염증매개체(inflammatory mediator) 방출, 감염부위 또는 염증부위로의 화학주성 및 혈관외유출(extravasation)을 야기한다. 또한 케모카인은 중요한 생리적 작용 및 병리학적 결과를 가지는 다양한 세포 과정(cellular process)의 자극제이다.
케모카인은 반응성 세포에 의하여 발현된 케모카인 수용체 활성화로 효과를 발휘한다. 케모카인 수용체는 백혈구, 내피 세포, 민무늬근 세포 및 종양 세포와 같이 광범한 유형의 세포 표면에서 발견되는 세븐-멤브레인 수용체로도 알려진 G-단백질 결합 수용체의 클래스이다.
신장 염증시 케모카인 및 케모카인 수용체는 본래의 신장 세포 및 침윤 세포에 의하여 발현된다 (Segerer et al., J.　Am . Soc . Nephrol ., 11:152-76 (2000); Morii et al., J.　Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J.　Exp. Med ., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin . Exp . Immunol ., 106:518-22 (1996); Eddy　& Giachelli, Kidney Int ., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J.　Physiol., 266:F926-33 (1994)).
소장 및 결장으로 T 림프구(T 세포)가 침윤하는 것은 복강 질환, 식품 알레르기, 류마티스성관절염, 인간 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장질환(IBD)의 발병기전(pathogenesis)과 관련된다. 장을 향한 관련 T 세포군의 유통(trafficking) 차단은 인간 IBD 치료를 위한 효과적인 접근법에 이를 수 있다. 더 최근에는, 케모카인 수용체 9(CCR9)가 크론병 및 셀리악병과 같은 소장 염증이 있는 환자에서 증가된, 말초혈액에 있는 장-귀소성(gut-homing) T 세포에서 발현됨이 주목되었다. 지금까지 규명된 유일한 CCR9 리간드인 TECK(흉선-발현 케모카인)는 소장에서 발현되고, 현재 리간드 수용체 쌍이 IBD의 발병에 중심 역할을 하는 것으로 생각된다. 특히, 리간드 수용체 쌍은 질환 야기 T 세포가 장으로 이동하는 것을 매개한다. 예를 들어, Zaballos et al., J.　Immunol ., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel et al., J.　Exp . Med ., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J.　Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J.　Exp . Med ., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); 및 Uehara et al., J.　Immunol , 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29; 및 Kontoyiannis et al., J.　Exp . Med., Vol. 196, Number 12, Dec.　16, 2002를 참조하라. 또한 CCR9 보유 림프구가 사상충증(림프 사상충 질환)의 병상(pathology)을 매개하는 것으로 나타났고, CCR9의 억제는 이러한 증상과 관련된 병상 감소와 상관관계가 있다. 예를 들어 Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005를 참조하라.
CCR9의 작용을 조절하는 화합물의 규명은 염증성 장질환와 같은, 염증성 및 CCR9 활성화와 관련된 다른 증상과 질환의 치료를 위한, 관심을 끄는 신규한 치료제 일군을 제시한다.
PCT 공개된 출원 WO 2003/099773(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)은 다음 화학식의 CCR9 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 개시한다.
Figure pat00001
PCT 공개된 출원 WO 2005/004810(Merck　& Co., Inc.)은 다음 화학식의 브라디키닌 B1 길항제 또는 역작용제(inverse agonist)를 개시한다.
Figure pat00002
PCT 공개된 출원 WO 2005/113513(ChemoCentryx, Inc.)은 다양한 케모카인 수용체를 조절하는 화합물을 개시한다.
본 발명은 케모카인 활성 조절에 유용한 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재한 화합물 및 이들의 염, 조성물 및 방법은 특정한 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환을 포함하는 케모카인-매개 증상 또는 질환 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 및 CX3CR1 중 하나 이상을 조절하는 것으로 나타났다. 특히, 본 발명의 다양한 화합물은 실시예에 나타나는 바와 같이 CCR9를 조절한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)-(VIII), (CI)-(CVII) 및 (CCI)-(CCVI)로 나타난다.
다른 양태에서, 본 발명은 케모카인 활성 조절에 유용한 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제(excipients)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포를 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 케모카인 작용을 조절는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 케모카인 수용체를 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 케모카인 작용을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 안전하고 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인-매개 증상 또는 질환 치료 방법을 제공한다. 투여는 경구(oral), 비경구(parenteral), 직장(rectal), 경피(transdermal), 설하(sublingual), 비강(nasal) 또는 국소(topical) 투여일 수 있다. 일부 양태에서 화합물은 소염제(antiinflammatory agent) 또는 진통제(analgesic agent)와 병용으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 주로 케모카인 신호전달 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 치료법에서 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
일반
본 발명은 케모카인 수용체 작용, 특히 CCR9 작용의 조절에 유용한 화합물 및 이들의 염, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 다양한 형태로 이용되는 케모카인 수용체의 활성 조절은 특정 케모카인 수용체, 바람직하게는 CCR9 수용체와 관련된 활성의 길항성(antagonism), 작용성(agonism), 부분길항성(partial antagonism), 역작용성(inverse agonism) 및/또는 부분작용성(partial agonism)을 포괄하도록 의도된다. 따라서 본 발명의 화합물은 포유류 CCR9, 예를 들어, 인간 CCR9 단백질의 적어도 한 가지의 기능 또는 특징을 변화시키는 화합물이다. CCR9의 작용을 조절하는 화합물의 능력은 결합 시험(assay)(예를 들어, 리간드 결합 또는 작용제 결합), 이동(migration) 시험, 신호전달(signaling) 시험(예를 들어, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포내 유리 칼슘의 농도의 급속한 일시적 증가 유발), 및/또는 세포 반응 시험(예를 들어, 화학주성의 촉진, 백혈구에 의한 세포외배출 염증매개체 방출)에서 증명될 수 있다.
약어 및 정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기재할 때, 다음의 용어는 별도로 명시하지 않으면 하기 의미를 가진다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서 "알킬"은 선형, 고리형, 또는 가지형 또는 이들의 조합일 수 있고 표시된 탄소 원자 개수(즉, C1-8은 한 개 내지 여덟 개의 탄소 원자를 의미함)를 가지는 탄화수소 그룹을 일컫는다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 등이 포함된다. 알킬 그룹은 별도로 명시하지 않으면 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬의 예에는 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 등이 포함된다. 적절한 치환된 알킬의 추가적인 예에는 하이드록시-이소프로필, -C(CH3)2-OH, 아미노메틸, 2-니트로에틸, 4-시아노부틸, 2,3-디클로로펜틸, 및 3-하이드록시-5-카르복시헥실, 2-아미노에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노프로필, 에톡시카르보닐메틸, 메타닐설파닐메틸, 메톡시메틸, 3-하이드록시펜틸, 2-카르복시부틸, 4-클로로부틸, 및 펜타플루오로에틸이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 치환된 알킬의 적절한 치환기에는, 할로겐, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R" -NO2, -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"',-N3, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이 포함된다. 가능한 치환기 수는 0에서 (2m'+1)의 범위이고, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 개수이다. 치환된 알킬에 대해서, R" 및 R"'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬을 포함하는 다양한 그룹을 각각 독립적으로 일컫는다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다 (예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함한다). 뿐만 아니라, R' 및 R", R" 및 R"', 또는 R' 및 R"'은 이들이 부착된 원자(들)과 함게 치환되거나 치환되지 않은 5- ,6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.
"알콕시"는 -O-알킬을 일컫는다. 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이 포함된다.
"알케닐"은 선형, 고리형 또는 가지형 또는 이들의 조합일 수 있는 불포화 탄화수소 그룹을 일컫는다. 2-8개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐 그룹이 바람직하다. 알케닐 그룹은 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중결합을 포함할 수 있다. 알케닐 그룹의 예에는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등이 포함된다. 알케닐 그룹은 별도로 명시하지 않으면 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알키닐"은 선형, 고리형 또는 가지형 또는 이들의 조합일 수 있는 불포화 탄화수소 그룹을 일컫는다. 2-8개의 탄소 원자를 보유하는 알키닐 그룹이 바람직하다. 알키닐 그룹은 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함할 수 있다. 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이 포함된다. 알키닐 그룹은 별도로 명시하지 않으면 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(모노사이클릭) 또는 서로 접합되거나 (fused) 공유결합으로 연결될 수 있는 다중 고리(비사이클릭)를 가지는 다중불포화, 방향성 탄화수소 그룹을 일컫는다. 6-10개 탄소 원자의 아릴 그룹이 바람직한데, 여기서 이러한 탄소 원자 수는 예를 들어 C6- 10로 표시될 수 있다. 아릴 그룹의 예에는 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등이 포함된다. 아릴 그룹은 별도로 명시하지 않으면 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
그 자체로 또는 치환기의 부분으로서 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드, 또는 플루오르 원자를 일컫는다.
치환된 알킬 그룹으로서 "할로알킬"은 대부분 전형적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬 그룹을 일컫는다. 예에는 1-클로로에틸, 3-브로모프로필, 트리플루오로메틸 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로 1 내지 5개의 헤테로원자)를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 고리를 일컫는다. 헤테로사이클릴 고리는 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 그룹은 0-5개의 질소 원자, 0-2개의 황 원자 및 0-2개의 산소 원자를 보유한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 그룹은 0-3개의 질소 원자, 0-1개의 황 원자 및 0-1개의 산소 원자를 보유한다. 헤테로사이클 그룹의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 하이단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템과 접합되거나 공유결합으로 연결될 수 있기는 하지만, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 모노사이클릭이다.
한 바람직한 구체예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 하기 화학식 (AA)로 나타날 수 있다:
Figure pat00003
여기서 화학식 (AA)는 M1 또는 M2의 자유 원자가 전자를 통하여 부착되고; M1은 O, NRe, 또는 S(O)l를 나타내고; M2는 CRfRg, O, S(O)l, 또는 NRe를 나타내고; l은 0, 1 또는 2이고; j는 1, 2 또는 3이고, k는 1, 2 또는 3이고, 단 j + k가 3, 4, 또는 5임; 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, -ORh, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi, -Q1NRhCORi, -Q1SO2R28, -Q1SO2NRhRi, -Q1NSO2RhRi, -Q1NRhRi, -Q1ORh로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Q1은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택된 멤버이고, Rh 및 Ri는 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh 및 Ri 치환기 각각의 지방성 부분은 할로겐, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRo로 이루어진 군에서 선택된 하나 내지 셋의 멤버로 선택적으로 치환되고, Rn, Ro 및 Rp는 독립적으로 치환되지 않은 C1-8 알킬이다. 또한, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg 중 임의의 둘이 결합하여 다리결합(bridged) 고리 또는 스피로사이클릭(spirocyclic) 고리 시스템을 형성할 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 수소가 아닌 Ra + Rb + Rc + Rd 그룹의 수는 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRh, -NRhCORh, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, 및 -ORh로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Rh 및 Ri는 수소 및 치환되지 않은 C1-8 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg 치환기 각각의 지방성 부분은 할로겐, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRo로 이루어진 군에서 선택된 하나 내지 셋의 멤버로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rn, Ro 및 Rp는 독립적으로 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg 중 적어도 셋은 수소이다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 방향족 그룹을 일컫고, 여기서 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 예에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조퓨릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 퓨릴 또는 티에닐이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등과 같이 적어도 하나의 아릴 고리 질소 원자를 보유하는 것이다. 바람직한 6-고리 헤테로아릴 시스템에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 바람직한 5-고리 헤테로아릴 시스템에는 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 퓨릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 등이 포함된다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 임의의 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 가질 수 있다. 다수의 고리가 존재할 경우, 이들은 서로 접합되거나 공유결합으로 연결될 수 있다. 각 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로 1 내지 5개의 헤테로원자)를 보유해야 한다. 바람직하게는, 이러한 그룹은 0-5개의 질소 원자, 0-2개의 황 원자 및 0-2개의 산소 원자를 보유한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 그룹은 0-3개의 질소 원자, 0-1개의 황 원자 및 0-1개의 산소 원자를 보유한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 별도로 명시하지 않으면 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 그룹에 있어서, 치환은 탄소 또는 헤테로원자에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 치환기가 옥소(=O 또는 -O-)인 경우, 생성된 그룹은 카르보닐(-C(O)-) 또는 N-옥사이드(-N+-O-)를 가질 수 있다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐에 대한 적절한 치환기에는 할로겐, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R" -NO2, -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"',-N3, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이 포함된다. 가능한 치환기 수는 0 내지 (2m'+1) 범위이고, 여기서 m'은 이러한 라디칼에 존재하는 탄소 원자의 총 수이다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로사이클릴에 대한 적절한 치환기에는 할로겐, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"', -N3, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이 포함된다. 가능한 치환기 수는 0 내지 방향족 고리 시스템에 존재하는 비결합 원자가 전자의 총 개수 범위이다.
위에서 사용한 R', R" 및 R"' 각각은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬을 포함하는 다양한 그룹을 독립적으로 일컫는다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다 (예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함한다). 뿐만 아니라, R' 및 R", R" 및 R"', 또는 R' 및 R"'은 이들이 부착된 원자(들)과 함게 치환되거나 치환되지 않은 5- ,6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자상의 치환기 중 둘은 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR""-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기 중 둘은 화학식 -A'-(CH2)r-B'-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 A' 및 B'은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자상의 치환기 중 둘은 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, XIV는 -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. R""은 수소 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택된다.
"헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것을 의미한다.
"제약학적으로 허용 가능한" 담체, 희석제, 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 함께 사용할 수 있고 수용자에게 해롭지 않은 담체, 희석제, 또는 부형제이다.
"제약학적으로 허용 가능한 염"은 포유류와 같은 환자에 투여할 수 있는 염을 일컫는다 (예를 들어, 주어진 투약 계획에서 허용 가능한 포유류 안정성을 가지는 염). 이러한 염은 본 명세서에 기재한 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 제약학적으로 허용 가능한 무기염기 또는 유기염기 및 제약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 포함할 경우, 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매에서, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 무기염기에서 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간(manganic), 제1망간(manganous), 포타슘, 소듐, 아연 등의 염이 포함된다. 제약학적으로 허용 가능한 유기산에서 유도된 염에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 치환된 아민, 환형 아민, 천연 발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차, 3차 및 4차 아민의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함할 경우, 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매에서, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 산에서 유도되는 염에는 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 히푸릭산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다.
아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염 또한 포함된다 (예를 들어, Berge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", J.　Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 작용기와 산성 작용기를 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모(parent) 화합물을 분리하여 생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 다양한 염과 다르지만, 이를 제외하고는 염과 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태가 동등하다.
"이들의 염"은 산의 수소가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온으로 대체될 경우 형성되는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는, 염은 제약학적으로 허용 가능한 염인데, 환자에게 투여하도록 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 대해서 요구되지는 않는다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물(prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재한 화합물의 전구약물은 생리학적 조건에서 화학적 변화를 쉽게 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외(ex vivo) 환경에서 화학적 방법 또는 생화학적 방법으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약을 함유하는 저장형 경피 패치(transdermal patch reservoir)에 둘 경우 천천히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
전구약물은 일상적인 처리로 또는 생체내에서, 변형물이 모 화합물로 분열되도록 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조될 수 있다. 전구약물에는 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카르복실 그룹이, 포유류 피험자에게 투여될 경우 분열되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카르복실 그룹 각각을 형성하는 임의의 그룹에 결합되는 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 본 발명의 화합물에 있는 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 T.　Higuchi and V.　Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H.　Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward　B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되고, 이들 각각은 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 첨부된다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 대사물질 형태로 존재할 수도 있다. 용어 "대사물질"은 제약학적으로 허용 가능한 형태의, 본 발명의 화합물(또는 이들의 염)의 대사 유도체를 의미한다. 일부 양태에서, 대사물질은 생체내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 유도체일 수 있다. 다른 양태에서, 대사물질은 활성 화합물일 수 있다.
"치료적으로 유효한 양"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 경우에 치료에 효과를 가지기에 충분한 양을 일컫는다.
본 명세서에서 사용되는 "치료(treating 또는 treatment)"는 포유류(특히 인간 또는 반려동물)와 같은 환자의 질환 또는 의학적 증상(예컨데 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염 또는 다른 감염성 질환 및 자가면역 또는 염증성 증상)의 치료를 일컫는데, 이는 질환 또는 의학적 증상 개선, 즉 환자의 질환 또는 의학적 증상의 제거 또는 퇴행 유발; 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉 환자의 질환 또는 의학적 증상 발현의 둔화 또는 정지; 또는 환자의 질환 또는 의학적 증상의 징후 완화를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화(unsolvated) 형태 및 수화 형태를 포함하는 용매화(solvated) 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태 및 비용매화 형태 모두 본 발명의 범위에 포함하도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정 또는 비정질 형태로 (즉, 다형체(polymorph)로서) 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태가 본 발명에서 고려된 용도에 대하여 동등하고, 본 발명의 범위에 포함하도록 의도된다.
본 발명의 특정 화합물이 토오토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이고, 화합물의 이러한 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지고; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상 이성질체)가 본 발명의 범위에 포함하도록 의도된다. 또한 본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 부자연적인 비율의 동위원소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물은, 방사성이든지 아니든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 검출 가능 표지(detectable label)를 포함할 수 있다. 검출 가능 표지는 낮은 농도, 일반적으로 마이크로몰 미만, 가능하게는 나노몰 미만에서 검출 가능하고, 분자 특성(예를 들어 분자량, 질량 대 전하 비율, 방사능, 산화환원 전위, 발광, 형광, 전자기 특성, 결합 특성 등)의 차이로 인하여 다른 분자와 쉽게 구분 가능한 그룹이다. 검출 가능 표지는 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 전자적, 자기적, 전자기적, 광학적 또는 화학적 수단 등에 의하여 검출될 수 있다.
광범한 검출 가능 표지가 본 발명의 범위 내에 있고, 합텐 표지(예를 들어 바이오틴, 또는 호스 래디쉬 퍼옥시다아제(horse radish peroxidase) 항체와 같은 검출 가능한 항체와 함께 사용되는 표지); 질량 태그(mass tag) 표지(예를 들어 안정한 동위원소 표지); 방사성 동위원소 표지(3H, l25I, 35S, 14C, 또는 32P 포함); 금속 킬레이트 표지; 형광성 표지(예컨데 플루오레세인(fluorescein), 이소티오시아네이트, 텍사스 레드(Texas red), 로다민, 녹색 형광 단백질 등), 인광성 표지 및 화학발광성 표지를 포함하는, 전형적으로 0.1보다 큰 양자수율(quantum yield)을 가지는 발광성 표지; 전기활성 및 전자 전달 표지; 조효소, 유기금속 촉매 호스 래디쉬 퍼옥시다아제, 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase) 및 ELISA에서 통상적으로 사용되는 것을 포함하는 효소 조절제 표지; 감광제(photosensitizer) 표지; 다이나비드(Dynabead)를 포함하는 자성입자(magnetic bead) 표지; 콜로이드성 금, 은, 셀레늄, 또는 다른 금속 및 금속 졸(sol) 표지 (미국 특허 No. 5,120,643 참조, 상기 특허는 모든 목적으로 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 첨부됨), 또는 색유리 또는 색플라스틱(예를 들어, 폴리스타이렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 입자 표지와 같은 비색(colorimetric) 표지; 및 카본 블랙 표지를 포함한다. 이러한 검출 가능 표지의 용도를 교시하는 특허에는 미국특허 Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; 및 6,444,143이 포함되고, 상기 특허들은 모든 목적으로 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 첨부된다.
검출 가능 표지는 상용으로 구입 가능하거나 당업자에게 공지인 방법에 따라 제조될 수 있다. 검출 가능 표지는 임의의 적절한 위치에 있을 수 있는 반응성 작용기를 사용하여 화합물에 공유결합으로 부착될 수 있다. 검출 가능 표지를 부착하는 방법은 당업자에게 공지이다. 반응성 그룹이 아릴 핵에 속박된 알킬 사슬, 또는 치환된 알킬 사슬에 부착된 경우, 반응성 그룹은 알킬 사슬의 말단 위치에 위치할 수 있다.
화합물
본 발명은 CCR9 활성 중 적어도 하나를 조절하는 화합물을 제공한다. 케모카인 수용체는 케모카인과 같은 세포외 리간드와 상호작용하고, 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들어, 화학주성, 세포내 칼슘 이온 농도 증가 등을 매개하는 내재성 막 단백질이다. 따라서 케모카인 수용체 작용의 조절, 예를 들어 케모카인 수용체 리간드 상호작용의 간섭은 케모카인 수용체 매개 반응을 조절하고, 케모카인 수용체 매개 증상 또는 질환을 치료 또는 예방할 것이다. 케모카인 수용체 작용의 조절은 작용의 유발 및 저해를 모두 포함한다. 달성된 조절의 유형은 화합물, 즉 길항제 또는 완전작용제, 부분작용제 또는 역작용제의 특징에 의존할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 효력있는(potent) CCR9 길항제로서 작용하고, 이러한 길항 활성은 CCR9에 대한 특징적인 질병 상태 중의 하나인 염증에 대한 동물 실험에서 더욱 확증된다. 따라서 본 명세서에 제공된 화합물은 CCR9-매개 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물, 방법에서, 그리고 경쟁적 CCR9 길항제의 규명을 위한 시험에서 대조군으로서 유용하다.
아래 주어진 화학식에서, 동일한 화학식에서 가변부(variable)가 한 번 이상 나타나는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II)에서, 한 R4는 할로겐이고 나머지는 수소일 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 화학식 (I)로 나타난다:
Figure pat00004
여기서 Ar1은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, =O, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR3R4, -NR5C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5CO2R3, -NR5S(O)2R3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -S(O)2NR3R4, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 5개의 치환기를 가지고;
A는 N 또는 CR4이고;
X1 --- X2 ---X3는:
N-N=N,
C=N-N(R5),
N-C(R6)=N,
N-N=C(R7),
N-C(R6) =C(R7),
C=N-C(R7), 및
C=C(R6)-N(R5)로 이루어진 군에서 선택되고; (---는 단일 결합 또는 이중 결합임);
R1은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R2, R3, R4, R6 및 R7 각각은, 존재할 경우에, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또는
R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 원자 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
각 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-4 -알킬이고; 또는 R' 및 R"은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다.
본 발명의 한 구체예에서, R2, R3, R4, R6 및 R7이 존재할 경우 이들은, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로-5-플루오로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-4-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인돌-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(9H-퓨린-9-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(7H-퓨린-7-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(2-아미노-7H-퓨린-7-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-펜틸벤젠설폰아미드; 및
N-(2-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드; 또는 이들의 염.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트;
N-(2-(5-아미노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로필벤젠설폰아미드;
N-(2-(5-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복시산;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-모르폴리노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-모르폴리노-2-(4-모르폴리노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(3,4-디클로로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-시아노페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(4-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-3-플루오로-4-모르폴리노벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드; 및
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
또는 이들의 염.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(2-(5-아미노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
에틸 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-인돌-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(9H-퓨린-9-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,N,3-트리메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복시산;
N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드;
N-(1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인다졸-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-아세틸벤젠설폰아미드; 및
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(하이드록시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
또는 이들의 염.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(메톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-아미노에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(디메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-모르폴리노에틸)벤젠설폰아미드;
N-(4-클로로-2 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(에톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(알릴옥시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(tert-부톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
2-(1-(4-(N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)설파모일)페닐)에틸리덴아미녹시)아세트산;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
메틸 2-(4-(N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)설파모일)페닐)-2-메틸프로파노에이트;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로필벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-시아노벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시부탄-2-일)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-아이오도벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에티닐-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
메틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복시산;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(옥사졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-3-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-3-클로로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드; 및
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
또는 이들의 염.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에티닐-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로필벤젠설폰아미드;
N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(하이드록시이미노)에틸)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드;
N-(4-클로로-2 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠- 설폰아미드 소듐 염
N-(4-클로로-2 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠- 설폰아미드;
N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-3-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드 소듐 염; 및
N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-3-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 화학식 (II)로 나타난다:
Figure pat00005
여기서 R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -CN, 또는 C1-8 할로알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R2, R3, R4, X1, X2 및 X3는 화학식 (I)에서 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 화학식 (III)로 나타난다:
Figure pat00006
여기서 R8, R9, R10, R11 및 R12는 화학식 (II)에 대하여 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 화학식 (IV)로 나타난다:
Figure pat00007
여기서 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 화학식 (II)에 대하여 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (V)의 화합물이고:
Figure pat00008
여기서 R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, 및 X1 및 A는 화학식 (II)에서 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이고:
Figure pat00009
여기서 R4, R8, R9, 및 A는 화학식 (II)에서 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이고:
Figure pat00010
여기서 R4, R8, 및 R9는 화학식 (II)에서 정의한 것과 같다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이고:
Figure pat00011
여기서 R4, R8, 및 R9은 화학식 (II)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CI)의 화합물이고:
Figure pat00012
여기서 R1은 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -CN, 또는 C1-8 할로알킬이고;
각 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, -CN, 또는 C1-8 할로알킬이고;
R3는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-8 알킬이고;
R5는 할로겐, -CN 또는 C1-8 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는
R6 및 R7은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-4 -알킬이고; 또는 R' 및 R"은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
X1은 CR8 또는 N이고;
X2는 CR9 또는 N이다.
한 구체예에서, 화학식 (CI)의 본 발명의 화합물에 대하여, R6, R7, R8 및 R9은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CII)의 화합물이고:
Figure pat00013
여기서 R1, R5, R6, R7, X1 및 X2는 화학식 (I)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CIII)의 화합물이고:
Figure pat00014
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 화학식 (CI)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CIV)의 화합물이고:
Figure pat00015
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (CI)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CV)의 화합물이고:
Figure pat00016
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (CI)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CVI)의 화합물이고:
Figure pat00017
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 (CI)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CVII)의 화합물이고:
Figure pat00018
여기서 R1 및 R5는 화학식 (CI)에서 정의한 것과 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CCI)의 화합물이고:
Figure pat00019
여기서 R1은 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -CN, 또는 C1-8 할로알킬이고;
각 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, -CN, 또는 C1-8 할로알킬이고;
R3는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R4는 할로겐 또는 C1-8 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-8 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는
R6 및 R7은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-4 -알킬이고; 또는 R' 및 R"은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
X1은 CR8 또는 N이고;
X2는 CR9 또는 N이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CCII)의 화합물이고:
Figure pat00020
여기서 R1, R5, R6, R7, X1 및 X2는 화학식 (CCI)에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CCIII)의 화합물이고:
Figure pat00021
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 화학식 (CCI)에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CCIV)의 화합물이고:
Figure pat00022
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9은 화학식 (CCI)에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 화학식 (CCV)의 화합물이고:
Figure pat00023
.
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 (CCI)에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (CCVI)의 화합물이고:
Figure pat00024
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 화학식 (CCI)에서 정의한 바와 같다.
다음의 바람직한 구체예에서, 가변부는 존재할 경우에 한정된다. 예를 들어, 바람직한 구체예 I-IV에 있어서, Ar은 단지 화학식 (I)에만 존재하고; R8는 단지 화학식 (I-IV)에만 존재한다.
공지 화합물
아래에 나타나는 화합물은:
Figure pat00025
Figure pat00026
또한 다음으로도 지칭하고:
2-티오펜설폰아미드, 5-(5-이속사졸릴)-N-[5-메틸-2-(1H-피롤-1-일)페닐];
벤젠설폰아미드, N-[2-(1H-피롤-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐];
벤젠설폰아미드, 4-메틸-N-[2-(1H-피롤-1-일)-5- (트리플루오로메틸)페닐];
3-피리딘설폰아미드, 5-브로모-6-클로로-N-[2-(1H-피롤-1-일)페닐];
벤젠설폰아미드, 4-플루오로-N-[2-(1H-피롤-1-일)페닐]; 및
2-티오펜설폰아미드, 5-(3-이속사졸릴)-N-[5-메틸-2-(1H-피롤-1-일)페닐],
공지이지만, CCR9 또는 CCR2 길항제로서는 공지가 아니다.
바람직한 구체예 I-IV
한 구체예에서, Ar은 C6-10 아릴이다.
한 구체예에서, Ar은 페닐이다.
한 구체예에서, Ar은 C5-10 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, Ar은 C5 헤테로아릴이고, 바람직하게는 N, O 또는 S인 하나의 헤테로원자를 보유한다.
한 구체예에서, Ar은 수소 이외의 적어도 1개의 치환기; 바람직하게는 할로겐 또는 알킬을 보유하는 C6-10 아릴이다.
한 구체예에서, Ar은 수소 이외의 적어도 2개의 치환기를 보유하는 C6-10 아릴이고; 바람직하게는 치환기 중 적어도 하나가 할로겐 또는 알킬이다.
한 구체예에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, A는 CR4이다.
한 구체예에서, A 는 N이다.
한 구체예에서, R8는 C1-8 알킬 또는 할로겐이다.
한 구체예에서, R8는 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R8는 치환된 C1-8 알킬이고, 여기서 R8가 -OH로 치환된다.
한 구체예에서, R8는 -C(CH3)2OH이다.
한 구체예에서, R9은 C1-8 알킬 또는 할로겐이다.
한 구체예에서, R9은 플루오르이다.
한 구체예에서, X1은 N이고, X2는 CR6이고, X3는 CR7이다.
한 구체예에서, X1은 C이고, X2는 N이고, X3는 CR7이다.
한 구체예에서, X1은 C이고, X2는 CR6이고, X3는 N이다.
한 구체예에서, X1은 N이고, X2는 N이고, X3는 CR7이다.
한 구체예에서, X1은 N이고, X2는 CR6이고, X3는 N이다.
한 구체예에서, X1은 C이고, X2는 N이고, X3는N이다.
한 구체예에서, X1은 N이고, X2는 N이고, X3는 N이다.
한 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 5- or 6-원 고리를 형성한다.
한 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 페닐을 형성한다.
한 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 피리딘을 형성한다.
한 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 피리미딘을 형성한다.
한 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 피라진을 형성한다.
한 구체예에서, 설폰아미드 결합에 대하여 파라 위치인 R4는 할로겐이다.
한 구체예에서, 설폰아미드 결합에 대하여 메타 위치이고 5-원 고리에 대하여 파라 위치인 R4는 할로겐이다.
바람직한 구체예 V-VIII
한 구체예에서, 설폰아미드 결합에 대하여 파라 위치인 R4는 할로겐이다.
한 구체예에서, 설폰아미드 결합에 대하여 메타 위치이고 5-원 고리에 대하여 파라 위치인 R4는 할로겐이다.
한 구체예에서, R8는 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R8는 치환된 C1-8 알킬이고, 여기서 R8는 -OH로 치환된다.
한 구체예에서, R8는 -C(CH3)2OH이다.
한 구체예에서, R9은 플루오르이다.
화학식 CI-CVII에 대한 바람직한 치환기
한 구체예에서, R1은 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R1은 치환된 C1-8 알킬이고, 여기서 R8는 -OH로 치환된다.
한 구체예에서, R1은 -C(CH3)3이다.
한 구체예에서, R1은 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R1은 -C(CH3)2OH이다.
한 구체예에서, 각 R2는 수소이다.
한 구체예에서, 적어도 하나의 R2는 플루오르이다.
한 구체예에서, R3는 수소이다.
한 구체예에서, R4는 수소이다.
한 구체예에서, R5는 할로겐, 더욱 바람직하게는 염소이다.
한 구체예에서, R6는 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), 및 -OR'이고, 여기서 R' 및 R"은 치환된 알킬에 대한 적절한 치환기 항목하의 정의 단락에서 정의한 것과 같다. R6가 치환된 알킬일 경우, 바람직한 치환기에는 할로겐 및 -OR'이 포함된다.
한 구체예에서, R7은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C6 아릴을 형성한다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C6 헤테로아릴을 형성한다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 피리딘을 형성한다.
한 구체예에서, R9은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 CCI - CCVI의 바람직한 구체예
한 구체예에서, R1은 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R1은 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R1은 치환된 C1-8 알킬이고, 여기서 R8는 -OH로 치환된다.
한 구체예에서, R1은 C(CH3)3이다.
한 구체예에서, R1은 치환된 C1-8 알킬이다.
한 구체예에서, R1은 -C(CH3)2OH이다.
한 구체예에서, 각 R2는 수소이다.
한 구체예에서, R3는 수소이다.
한 구체예에서, R4는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
한 구체예에서, R5는 수소이다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C6 아릴을 형성한다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 C6 헤테로아릴을 형성한다.
한 구체예에서, R6 및 R7은 함께 치환되거나 치환되지 않은 피리딘을 형성한다.
케모카인 활성을 조절하는 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 케모카인 활성, 특히 CCR9 활성을 조절하는 조성물을 제공한다. 일반적으로, 인간 및 동물에서 케모카인 수용체 활성을 조절하는 조성물은 제약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제 및 화학식 (I-VIII) 중 임의의 화학식을 가지는 화합물을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용한 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분들의 특정량의 조합에서 직접 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하도록 의도한다. "제약학적으로 허용 가능한"에 관해서, 이는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 함께 사용할 수 있고 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약학적 조성물은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지인 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 유효성분(active ingredient)을 한 가지 이상의 부차적 성분으로 이루어지는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약학적 조성물은 균일하고 충분하게 유효성분을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 두 가지 모두와 조합하고, 이후 필요한 경우에 생성물을 원하는 제형으로 형성하여 제조될 수 있다. 제약학적 조성물에서, 유효 대상 화합물이 질환의 경과 또는 증상에 원하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 포함된다.
유효성분을 포함하는 제약학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 구내정(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유탁액 및 미국특허 No. 6,451,339에 기재된 것과 같은 자가유화물(self emulsifications), 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽(syrup) 또는 엘릭시르(elixir)일 수 있다. 경구용 목적의 조성물은 당해 분야에 공지인 제약학적 조성물의 제조를 위한 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 제약학적으로 우수하고 풍미가 있는 제제를 제공하기 위하여 감미료(sweetening agent), 착향료(flavoring agent), 착색제(coloring agent) 및 보존제(preserving agent)에서 선택되는 한 가지 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 정제는 유효성분을 무독성이고 제약학적으로 허용 가능한, 정제 제조에 적합한 다른 부형제와 혼합으로 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨데 셀룰로오스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제(binding agent), 예를 들어 PVP, 셀룰로오스, PEG, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제(lubricating agent), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지효성을 제공하도록 장용으로 또는 공지 기술에 의하여 다른 방법으로 피복될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트과 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한 정제는 제어 방출을 위한 삼투요법(osmotic therapeutic) 정제를 형성하기 위하여 미국특허 Nos.　4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의하여 피복될 수 있다.
또한 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있고, 여기서 유효성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있고, 여기서 유효성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다. 또한, 유탁액은 오일과 같은 물과 혼합되지 않는 성분으로써 제조될 수 있고, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로써 안정될 수 있다.
수성 현탁액은 유효물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합으로 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제(suspending agent), 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검; 분산제(dispersing agent) 또는 습윤제(wetting agent)이고, 이들은 천연 발생 인지질(phosphatide), 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 또한 수성 현탁액은 한 가지 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 한 가지 이상의 착색제, 한 가지 이상의 착향료, 및 한 가지 이상의 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미료를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 유효성분을 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유에 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제(thickening agent), 예를 들어 밀랍, 경질(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 풍미가 있는 경구 제제를 제공하기 위하여 상기와 같은 감미료, 및 착향료가 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 유효성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 한 가지 이상의 보존제와 혼합으로 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기한 것들로 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미료, 착향료 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 제약학적 조성물은 수중유적형(oil in water) 유탁액 형태일 수 있다. 유상(oil phase)은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광물유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 현탁제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아검 또는 트라가칸트검, 천연 발생 인지질, 예를 들어 대두 인지질, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드에서 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유탁액은 또한 감미료 및 착향료를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제, 및 착향료 및 착색제를 포함할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합으로 제조될 수 있다.
제약학적 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 무독성이고 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 용액일 수 있다. 이들 중 사용될 수 있는 적절한 비히클(vehicle) 및 용매는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성(isotonic) 소듐 클로라이드 용액이다. 뿐만 아니라, 멸균 고정유 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무미, 무취한(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 올레산과 같은 지방산은 주사제 제조에서 용도를 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 상온에서 고체이고 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 뿐만 아니라, 화합물은 용액 또는 연고를 사용하여 안구 전달을 통하여 투여될 수 있다. 또한, 대상 화합물의 경피 전달이 이온토포레시스 패치(iontophoretic patch) 등을 사용하여 달성될 수 있다.
국소적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액이 사용된다. 본 명세서에서 사용한 국소투여는 또한 구강세정 및 양치(gargle)의 이용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 제약학적 조성물 및 방법은 또한 앞에서 언급한 병리 상태의 치료에 적용되는 것과 같은, 본 명세서에 기재한 치료적으로 활성인 다른 화합물을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체 및 본 발명의 화합물로 구성된 조성물을 제공한다.
치료 방법
치료할 질환 및 환자의 증상에 따라, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 정맥내(intravenous), ICV, 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하(subcutaneous) 주사, 또는 매몰(implant)), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각 투여경로에 적절하고 통상적이고 무독성인 제약학적으로 허용 가능한 담체, 어쥬번트(adjuvant) 및 비히클을 포함하는 적절한 투약 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명은 또한 저장 제형(depot formulation)으로 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여를 고려한다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 증상의 치료 또는 예방에서, 적절한 투약량 수준(dosage level)은 일반적으로 하루에 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 100　mg일 것이고, 이는 단일 또는 다중 회분(dose)으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투약량 수준이 하루에 약 0.01 내지 약 25　mg/kg; 더욱 바람직하게는 하루에 약 0.05 내지 약 10　mg/kg일 것이다. 적절한 투약량 수준은 하루에 약 0.01 내지 25　mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 10　mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 5　mg/kg일 수 있다. 이 범위내에서 투약량은 하루에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0, 또는 5.0 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에 대한 증상에 따른 투약량 조절을 위하여 1.0 내지 1000　밀리그램의 유효성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 유효성분을 포함하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 하루에 1 내지 4번, 바람직하게는 하루에 한 번 또는 두 번의 투약계획(regimen)으로 투여될 수 있다.
그러나 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약량 수준 및 투약 빈도가 변할 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특징, 일반적 건강, 성별, 식생활, 투여 양식과 시간, 배설 속도, 약물 병용, 특정 증상의 심각도, 및 진행 중인 치료법을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것임이 이해될 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 알레르기 질환의 치료에 관한 것이고, 여기서 본 발명의 화합물 또는 조성물이 단독으로 또는 제2치료제와 병용으로 투여되고, 여기서 상기 제2치료제는 항히스타민제이다. 병용으로 사용될 경우, 진료의사는 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 제2치료제의 조합을 투여할 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물 및 제2치료제가 임의의 순서로 연속으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 관심 증상 또는 질환, 예컨데 염증성 장질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피 피부염 및 천식을 포함하는 염증성 증상 및 질환, 및 상기 병상의 예방 및 치료에 관련된 효용을 가지는 다른 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다. 당업자가 병용 요법에 사용하기에 적절한 약제를 선택할 수 있다. 치료제의 조합은 상조적으로 작용하여 다양한 장애의 치료 또는 예방에 효과를 가질 수 있다. 이러한 접근법을 사용하여, 각 약제의 적은 투여량으로 치료 효능을 달성할 수 있어, 부작용 가능성을 줄일 수 있다.
염증 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소에서, 본 발명의 화합물은 아편 작용제, 5-리폭시게네아제의 억제제와 같은 리폭시게네아제 억제제, 사이클로옥시게네아제-2 억제제와 같은 사이클로옥시게네아제 억제제, 인터루킨-1 억제제와 같은 인터루킨 억제제, NMDA 길항제, 산화질소 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비스테로이드성 소염제, 또는 사이토카인-억제 소염제와 같은 소염제 또는 진통제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 생물학적 TNF 격리제, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 설린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물은 통증 완화제; 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드와 같은 강화제(potentiator); 슈도페드린와 같은 충혈제거제(decongestant); 코데인과 같은 진해제(antitussive); 이뇨제(diuretic); 진정성(sedating) 또는 비진정성 항히스타민제; VLA(very late antigen)-4 길항제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, EDG 수용체 작용제와 같은 면역억제제(immunosuppressant), 또는 다른 FK-506 유형 면역억제제; 스테로이드; β2-작용제, 류코트리엔 길항제, 또는 류코트리엔 생합성 억제제와 같은 비스테로이드성 항천식제; 포스포디에스터라아제 IV형(PDE-IV)의 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 격리제(sequestrant), 또는 콜레스테롤 흡수 억제제와 같은 콜레스테롤 저하제; 및 인슐린, α-글루코시다제 억제제 또는 글리타존과 같은 항당뇨제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 대 제2 유효성분의 중량 비율은 변할 수 있고, 각 성분의 유효량(effective dose)에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합될 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량 비율은 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 유효성분의 조합 또한 일반적으로 앞에서 언급한 범위 이내일 수 있지만, 각 경우에 각 유효성분의 유효량이 사용될 것이다.
CCR9-매개 증상 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 CCR9-매개 증상 또는 질환을 가지는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 임의의 상기 화학식 화합물을 투여하여 CCR9-매개 증상 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물에는 상기 화학식에 따른 화합물, 구체예로서 앞에서 제공된 화합물, 아래의 실시예에서 특정하게 예시된 화합물, 및 본 명세서에 제공된 특정 구조를 가지는 화합물이 포함된다. "환자(subject)"는 본 명세서에서 영장류 (예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트(rat), 생쥐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유류와 같은 동물을 포함하도록 정의된다. 바람직한 구체예에서, 환자는 인간이다.
본 명세서에서 사용한 어구 "CCR9-매개 증상 또는 질환" 및 관련 어구와 용어는 부적절한, 즉 정상보다 작거나 큰 CCR9 기능성 활성도(functional activity)를 특징으로 하는 증상 또는 질환을 일컫는다. 부적절한 CCR9 기능성 활성도는 일반적으로 CCR9를 발현하지 않는 세포에서의 CCR9 발현, CCR9 발현 증가 (예를 들어, 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환을 야기) 또는 CCR9 발현 감소의 결과에서 비롯할 수 있다. 부적절한 CCR9 기능성 활성도는 또한 일반적으로 TECK를 분비하지 않는 세포에 의한 TECK 분비, TECK 발현 증가 (예를 들어, 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환을 야기) 또는 TECK 발현 감소의 결과에서 비롯할 수 있다. CCR9-매개 증상 또는 질환은 완전히 또는 부분적으로 부적절한 CCR9 기능성 활성도에 의하여 매개될 수 있다. 그러나 CCR9-매개 증상 또는 질환은 CCR9의 조절이 기본 증상 또는 질환에 약간의 영향을 미치는 것이다 (예를 들어, CCR9 길항제가 적어도 일부 환자에서 환자 건강상태에 약간의 개선을 야기한다).
용어 "치료적으로 유효한 양"은 세포, 조직, 조직계, 또는 인간과 같은 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 대상 화합물의 양을 의미하고, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 치료 제공자에 의하여 조사된다.
염증, 면역 장애, 감염 및 암과 관련된 질환 및 증상은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 일군의 구체예에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질환을 포함하는 질환 또는 증상은 CCR9 작용 억제제로써 치료될 수 있다. 이러한 질환 또는 증상에는 다음이 포함된다: (1) 알레르기 질환, 예컨데 전신 아나필락시트 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상(sting) 알레르기 및 식품 알레르기 (2) 염증성 장질환, 예컨데 크론병, 궤양성 대장염, 미세(microscopic) 결장염, 회장염 및 장염 (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부질환, 예컨데 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기 및 가려움 (5) 혈관염, (6) 척추관절증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡기 알레르기 질환, 예컨데 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐질환 등, (9) 자가면역 질환, 예컨데 섬유근육통, 피부경화증, 강직성 척추염, 소아 RA, 스틸병, 다수관절형 소아 RA, 소수관절형 소아 RA, 류마티스성 다발성근육통, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 다발성 관절염, 다발성 경화증, 전신홍반루푸스, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식편거부 (동종이식편거부 포함), (11) 이식편대숙주병 (급성 및 만성 모두 포함), (12) 원하지 않은 면역성 반응이 억제되어야 하는 다른 질환, 예컨데 죽상동맥경화증, 근육염, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사르코이드증, 알레르기성 결막염, 이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍, (13) 면역 매개 식품 알레르기, 예컨데 복강 질환 (14) 폐섬유증 및 다른 섬유성 질환, (15) 과민성 장증후군, (16) 원발성 경화성 담관염 및 (17) 암 (원발성 암 및 전이암 모두 포함).
다른 군의 구체예에서, 질환 또는 증상은 CCR9 작용의 조절제 및 작용제를 사용하여 치료될 수 있다. CCR9 작용을 조절하여 치료되는 질환의 예에는 암, 심혈관 질환, 혈관형성 또는 신생혈관증식이 중요한 역할을 하는 질환 (종양성 질환, 망막병증 및 황반변성), 감염성 질환 (바이러스 감염, 예를 들어, HIV 감염, 및 박테리아 감염) 및 면역억제 질환, 예컨데 장기이식 증상 및 피부이식 증상이 포함된다. 용어 "장기이식 증상"은 골수이식 증상 및 고형 장기(예를 들어, 콩팥, 간, 폐, 심장, 이자 또는 이들의 조합) 이식 증상을 포함함을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 크론병과 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피 피부염 및 천식, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환 및 복강 질환과 같은 면역-매개 식품 알레르기에서 선택되는 질환 또는 증상의 치료에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 건선의 치료에 관한 것이고, 여기서 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로, 또는 코르티코스테로이드, 윤활제, 각질용해제, 비타민 D3 유도체, PUVA 및 안트랄린와 같은 제2치료제와 병용으로 사용된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 윤활제 및 코르티코스테로이드와 같은 제2치료제와 병용으로 사용하여 아토피 피부염을 치료하는 것에 관련된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 b2-작용제 및 코르티코스테로이드와 같은 제2치료제와 병용으로 사용하여 천식을 치료하는 것에 관련된다.
조절제 제조
다음의 예는 청구발명을 설명하기 위하여 제공되지만 이들로 제한하려는 것은 아니다.
또한 당업자는 본 특허에서 청구된 분자를 다양한 표준 유기화학 변환을 사용하여 합성할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에서 표적 화합물 합성에 광범하게 사용되는 특정한 일반적 반응 유형은 실시예에서 요약된다. 특히, 설폰아미드 형성, 피리딘 N-옥사이드 형성 및 Friedel-Crafts 유형 접근법을 통한 2-아미노페닐-아릴메탄온 합성을 위한 일반적 절차가 주어지지만, 다른 수많은 표준 화학이 기재되고 일상적으로 사용되었다.
완벽을 기하려는 의도는 아니지만, 본 발명의 화합물 제조에 사용될 수 있는 대표적인 합성 유기 변환이 아래에 포함된다.
이러한 대표적인 변환에는 다음이 포함된다; 표준 작용기 조작; 환원, 예컨데 니트로에서 아미노로; 알코올 및 피리딘을 포함하는 작용기의 산화; 니트릴, 메틸 및 할로겐을 포함하는 다양한 작용기 도입을 위한 입소( IPSO ) 또는 다른 메커니즘을 통한 아릴 치환; 보호기 도입 및 제거; Grignard 형성 및 친전자체와의 반응; Buckwald, Suzuki 및 Sonigashira 반응을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 금속-매개 교차 짝지음(cross coupling); 할로겐화 및 다른 친전자성 방향족 치환반응; 디아조늄 염 형성 및 이러한 화학종의 반응; 에테르화; 헤테로아릴 그룹을 생성하는 고리화 축합, 탈수, 산화 및 환원; 아릴 금속화 및 전이금속화 및 뒤이어 아릴-금속 화학종과 애시드 클로라이드 또는 Weinreb 아미드와 같은 친전자체의 반응; 아미드화; 에스테르화; 친핵성 치환 반응; 알킬화; 아실화; 설폰아미드 형성; 클로로설포닐화; 에스테르 및 관련 가수분해 등.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질 및 부분입체이성질 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 이러한 모든 변형이 본 발명의 범위 내에 있다.
다음의 합성 기재에서, 일부 전구물질을 상업적 공급원으로부터 구했다. 이러한 상업적 공급원에는 Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, 및 GFS Chemicals가 포함된다.
활성 표에 나열된 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 다음의 실험 부분에 기재된 방법 및 접근법에 의하여, 그리고 당업자에게 공지인 표준 유기화학 변환을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에서 사용된 대표적인 화합물은 다음 표에 나열된 화합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이 표에 나열된 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에서 유용하다. 이러한 화합물은 본 발명의 범위 내에 있고, 하기와 같이 CCR9 활성에 대하여 테스트되었다.
사용된 하기 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 구할 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 두드러진 피크는 다중도 (br, 폭이 넒음; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선) 및 양성자 개수 순서로 도표화된다. 질량분석법 결과는 질량 대 전하 비율, 이어서 각 이온의 상대적 존재비(괄호 안에)로서 기록된다. 표에서, 단일 m/e 값은 가장 흔한 동위원소 원자를 포함하는 M+H (또는 M-H로 기록) 이온에 대하여 기록된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상된 화학식에 상응한다. 전자분무 이온화(ESI) 질량분석은 샘플 수송을 위하여 HP1100 HPLC를 사용하는 Hewlett-Packard MSD 전자분무 질량 분광계에서 수행되었다. 일반적으로 분석물은 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해되었고, 100 내지 1500 달톤(Dalton)을 주사하는 질량분광계에 들어가는 수송 용매에 1 마이크로리터가 주입되었다. 모든 화합물은 1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴/물을 수송 용매로 사용하여 포지티브 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 또한 아세토니트릴/물에 용해된 2 mM NH4OAc를 수송 시스템으로 사용하여 네거티브 ESI 모드에서 분석될 수 있다.
실시예
본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에서 사용된 대표적인 화합물은 표 1에 나열된 화합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 표 1에 나열된 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에서 유용하다.
표 1에 나타나는 화합물은 차트에 나타나고 아래에서 상술되는 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은, "화학주성 시험"이 기재된 "시험관내 시험의 예"라는 제목의 부분에서 본 명세서에 기재한 화학주성 시험에서의 활성에 대하여 시험되었다. 표 1에 나열된 모든 화합물은 화학주성 시험에서 1000nM보다 작은(<1000nM) IC50를 가진다.
표 1: 화학주성 , 결합 또는 칼슘 이동 시험 중 하나에서 IC50 < 1000 nM인 CCR9 활성을 가지는 예시적 화합물
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구조 1-163에 대한 이름은 다음 표에 제공된다:
구조 이름
1 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
2 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
3 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
4 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로-5-플루오로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
5 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-4-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
6 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
7 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
8 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
9 에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
10 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
11 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
12 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
13 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인돌-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
14 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
15 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
16 N-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
17 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(9H-퓨린-9-일)페닐)벤젠설폰아미드
18 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(7H-퓨린-7-일)페닐)벤젠설폰아미드
19 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
20 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
21 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
22 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
23 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
24 N-(2-(2-아미노-7H-퓨린-7-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
25 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
26 N-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
27 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
28 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
29 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
30 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
31 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)페닐)벤젠설폰아미드
32 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
33 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
34 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
35 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
36 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
37 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아미드
38 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드
39 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-펜틸벤젠설폰아미드
40 N-(2-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
41 N-(2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
42 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
43 에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
44 N-(2-(5-아미노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
45 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
46 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로필벤젠설폰아미드
47 N-(2-(5-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
48 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
49 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
50 N-(2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
51 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
52 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
53 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복시산
54 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
55 N-(2-(4-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
56 N-(2-(4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
57 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
58 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-모르폴리노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
59 4-tert-부틸-N-(4-모르폴리노-2-(4-모르폴리노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
60 4-tert-부틸-N-(3,4-디클로로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
61 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-시아노페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
62 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
63 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
64 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
65 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
66 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
67 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-
[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
68 N-(2-(4-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
69 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
70 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
71 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
72 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
73 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
74 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
75 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-3-플루오로-4-모르폴리노벤젠설폰아미드
76 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
77 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
78 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
79 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
80 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
81 N-(2-(5-아미노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
82 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
83 에틸 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
84 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
85 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
86 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
87 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
88 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
89 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
90 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
91 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
92 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-인돌-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
93 N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
94 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
95 N-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
96 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(9H-퓨린-9-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
97 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
98 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
99 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
100 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
101 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
102 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
103 N-(2-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
104 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-이소프로필-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
105 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
106 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
107 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
108 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
109 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
110 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
111 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
112 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-N,N,3-트리메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
113 1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복시산
114 N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아미드
115 N-(1-(3-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)아세트아미드
116 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
117 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-인다졸-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
118 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)페닐)벤젠설폰아미드
119 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-아세틸벤젠설폰아미드
120 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(하이드록시이미노)에틸)벤젠설폰아미드
121 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(메톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드
122 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-아미노에틸)벤젠설폰아미드
123 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드
124 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(디메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드
125 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-모르폴리노에틸)벤젠설폰아미드
126 N-(4-클로로-2 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠- 설폰아미드
127 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(에톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드
128 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(알릴옥시이미노)에틸)벤젠설폰아미드
129 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-(tert-부톡시이미노)에틸)벤젠설폰아미드
130 2-(1-(4-(N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)설파모일)페닐)에틸리덴아미녹시)아세트산
131 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤젠설폰아미드
132 메틸 2-(4-(N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)설파모일)페닐)-2-메틸프로파노에이트
133 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-이소프로필벤젠설폰아미드
134 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-시아노벤젠설폰아미드
135 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드
136 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
137 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시부탄-2-일)벤젠설폰아미드
138 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
139 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
140 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-아이오도벤젠설폰아미드
141 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에티닐-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
142 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
143 메틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
144 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
145 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
146 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
147 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
148 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
149 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
150 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복시산
151 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(옥사졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
152 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
153 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
154 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
155 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
156 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
157 에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
158 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
159 N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-3-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
160 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸벤젠설폰아미드
161 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-3-클로로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰아미드
162 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드
163 N-(2-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
사용된 하기 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 구할 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 두드러진 피크는 다중도 (br, 폭이 넒음; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선) 및 양성자 개수 순서로 도표화된다. 질량분석법 결과는 질량 대 전하 비율, 이어서 각 이온의 상대적 존재비(괄호 안에)로서 기록된다. 표에서, 단일 m/e 값은 가장 흔한 동위원소 원자를 포함하는 M+H (또는 M-H, M+Na 등으로 기록) 이온에 대하여 기록된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 예상된 화학식에 상응한다. 전자분무 이온화(ESI) 질량분석은 샘플 수송을 위하여 HP1100 HPLC를 사용하는 Hewlett-Packard MSD 전자분무 질량 분광계에서 수행되었다. 일반적으로 분석물은 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해되었고, 100 내지 1500 달톤(Dalton)을 주사하는 질량분광계에 들어가는 수송 용매에 1 마이크로리터가 주입되었다. 모든 화합물은 1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴/물을 수송 용매로 사용하여 포지티브 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 또한 아세토니트릴/물에 용해된 2 mM NH4OAc를 수송 시스템으로 사용하여 네거티브 ESI 모드에서 분석될 수 있다.
일반적 절차 A
실시예: 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-아이오도-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00082
100 mL 둥근바닥 플라스크를 2-아이오도-4-클로로아닐린(8.40　g, 33.2 mmol) 및 4-tert-부틸 벤젠설포닐 클로라이드(8.28　g, 35.5 mmol)로 충전했다. 플라스크에 진공을 걸고(evacuated) 질소로 퍼지(purge)한 다음, 피리딘(33 mL)을 첨가했다. 균일한 보라색 용액을 4 시간 동안 교반하고 (그동안 피리딘 염이 분쇄됨), 이후 빠르게 교반되는 6 M HCl(66 mL)의 차가운 슬러리(산성 용액을 아세톤성 드라이아이스에 두어 형성됨)에 부었다. 생성된 침전 설폰아미드를 여과하고, 10% HCl로 완전히 세척하고, 진공에서 건조하여 15.586　g의 보라색을 띠는 고체를 제공했다. 추후 미정제(crude) 설폰아미드에 200 mL EtOH를 첨가하고, 불균일 보라색 용액을 격렬하게 교반하고 부피가 ~150 mL로 감소할 때까지 가열했다. 이후 용액을 하룻밤 동안 주위온도로 냉각하고 냉동장치에 2 시간 동안 두었고, 그동안 설폰아미드가 용액으로부터 재결정되었다. 고체를 여과하고 차가운 MeOH(0℃)로 세척하여 순수한 설폰아미드(14.2　g, 95%)를 백색 고체로 생산했다: MS (ES) M+H는 450.0으로 예상, 450.1에서 확인.
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 아이오도 -페닐)- 벤젠설폰아미드
Figure pat00083
단계 1: 요오드(873 mg, 3.44 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드("DMF")(10 mL)에 용해된 4-클로로-3-플루오로아닐린(500 mg, 3.44 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드(193 mg, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18 시간 동안 교반했다. 추후 미정제 혼합물이 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 분배되었고, 층이 분리되었다. 유기층을 포화 암모늄 클로라이드(3 x 20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 아이오도아닐린(234 mg, 25%)을 제공했다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라 4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오로-2-아이오도-페닐)-벤젠설폰아미드를 상기 아이오도아닐린 및 4-tert-부틸 벤젠설포닐 클로라이드로부터 합성했다: MS (ES) M+H는 468.0으로 예상, 467.9로 확인.
실시예: N-(2-브로모-5-클로로-피리딘-3-일)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00084
200 mL 둥근바닥 플라스크를 2-브로모-5-클로로-피리딘-3-일아민(10.4　g, 50.0 mmol), 4-tert-부틸-벤젠설포닐 클로라이드(20.0　g, 85.0 mmol) 및 피리딘(38 mL)으로 충전했다. 생성된 용액을 70℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 피리딘을 진공에서 제거하고, 30 mL THF(테트라하이드로퓨란) 및 100 mL 4.0 N NaOH를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 추후 유기물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 400 mL 물로 희석했다. 소량의 불용성 고체를 여과로 제거하고, 진한 HCl로 pH를 6-7로 조정했다. 생성된 수용액을 EtOAc로 추출하고, 브라인(brine)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 원하는 설폰아미드(13.4 g)를 66 % 수율로 제공했다: MS (ES) M+H는 403.0으로 예상, 403.1에서 확인.
일반적 절차 B
실시예 : N-(2- 브로모 -4- 클로로 -페닐)-4- tert -부틸-N- 메톡시메틸 - 벤젠설폰아미드
Figure pat00085
8 mL 무수 THF에 용해된 N-(2-브로모-4-클로로-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드(1.00　g, 2.49 mmol) 및 K2CO3(1.72　g, 12.4 mmol)의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(299 mg, 3.73 mmol)를 첨가했다. 생성된 불균질 용액을 주위온도에서 60 분 동안 교반하고, 추후 고체를 여과로 제거했다. 추후 여과액을 진공에서 농축했고, 잔류물을 EtOAc에 용해했다. 유기물을 포화 Na2CO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 이후 생성된 잔류물을 자동화 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 보호된 설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 446.0으로 예상, 446.0으로 확인.
실시예 : N-(2- 브로모 -5- 클로로 -피리딘-3-일)-4- tert -부틸-N- 메톡시메틸 - 벤젠설폰아미드
Figure pat00086
80 mL 무수 THF에 용해된 N-(2-브로모-5-클로로-피리딘-3-일)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드(12.0　g, 35.0 mmol) 및 K2CO3(24.0　g, 170 mmol)의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(4.0 mL, 52.7 mmol)를 첨가했다. 생성된 불균일 용액을 주위온도에서 60 분 동안 교반하고, 추후 고체를 여과로 제거했다. 이후 여과액을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해했다. 유기물을 포화 Na2CO3로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 증발시켜 갈색을 띠는 오일을 생성했다. 최종적으로 오일을 헥산으로 트리터레이션(trituration)하고 생성된 고체를 여과하여 원하는 생성물을 밝은 황색을 띠는 고체로 생산했다 (11.5　g, 86% 수율): MS (ES) M+H는 447.0으로 예상, 447.0으로 확인.
일반적 절차 D
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00087
4 mL 신틸레이션 바이알(scintillation vial)을 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-아이오도-페닐)-벤젠설폰아미드(84 mg, 0.19 mmol), 4-아자벤조트리아졸(29 mg, 0.22 mmol), CuI(3 mg, 0.014 mmol), Cs2CO3(127 mg, 0.39 mmol), trans-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(5 mg, 0.04 mmol) 및 디옥산(500 ㎕)으로 충전했다. 반응물을 90℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 휘발성 물질을 진공에서 제거했다. 추후 잔류물을 EtOAc에 희석하고 포화 NH4Cl(aq)로 세척했다. 이후 유기층을 진공에서 농축하고, 잔류물을 분취(preparative) TLC(박막 크로마토그래피)로 정제하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 442.1로 예상, 442.0으로 확인.
실시예 : 4- tert -부틸-N-(5- 클로로 -2- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -1-일-피리딘-3-일)-벤젠설폰아미드
Figure pat00088
2 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 N-(2-브로모-5-클로로-피리딘-3-일)-4-tert-부틸-벤젠 설폰아미드(226 mg, 0.559 mmol), 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(100 mg, 0.839 mmol), trans-N,N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(18 ㎕, 0.112 mmol), 코퍼 아이오다이드(22 mg, 0.112 mmol) 및 세슘 카르보네이트(383 mg, 1.17 mmol)의 용액을 130℃에서 2 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가했고, 층이 분리되었다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 추후 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일-피리딘-3-일)-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 442.1로 예상, 442.0으로 확인.
일반적 절차 E
실시예 : 1-[2-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -페닐]-1H- 피라졸 -4-카르복시산 아미드
Figure pat00089
1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 D에 따라 합성됨, 55 mg, 0.119 mmol) 및 1 mL의 암모늄 하이드록사이드를 70℃에서 18 시간 동안 교반했다. 생성된 용액이 포화 소듐 비카르보네이트와 디클로로메탄 사이에 분배되었고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 추후 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복시산 아미드를 산출했다: MS (ES) M+H는 433.1로 예상, 433.0으로 확인.
실시예 : 1-[3-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -피리딘-2-일]-1H- 피라졸-4-카르복시산 디메틸아미드
Figure pat00090
25 mL 신틸레이션 바이알을 1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 D에 따라 합성됨, 93 mg, 0.2 mmol), NaOH(2 mL, 물에서 1.0 M 용액) 및 THF(3mL)로 충전했다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 16 시간 동안 교반했다. 추후 반응 용액을 빙초산으로 pH = 5로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 진공에서 농축했다. 추후 미정제 생성물을 25 mL 신틸레이션 바이알에서 2 mL의 THF에 용해했다. 생성된 용액에 디메틸아민(0.2 mL, THF에서 2.0 M), 1-프로판포스포닉 안하이드라이드 용액(184 mg, 에틸 아세테이트에서 50% 용액) 및 트리에틸아민(41 mg, 0.4 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 주위온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복시산 디메틸아미드를 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 462.1로 예상, 462.0으로 확인.
일반적 절차 F
실시예: 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민
Figure pat00091
단계 1: 마그네틱바(magnetic stir bar)를 구비한 200 mL 둥근바닥 플라스크에서 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(25　g, 142 mmol) 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(18.8　g, 157 mmol)을 DMF(50 mL)에서 슬러리화했다. 혼합물에 포타슘 카르보네이트(29.5　g, 214 mmol)을 첨가하고 이후 N2하에서 60℃ 오일배스(oil bath)에서 교반하면서 가열했다. 두 시간 후의 LCMS 분석은 니트로벤젠의 완전한 소모 및 두 가지 상이한 이성질체 형태의 원하는 생성물을 나타냈다. 추후 물(250 mL)을 일정한 흐름으로 빠르게 교반되는 혼합물에 첨가하여 미정제 생성물을 침전시켰다. 생성된 침전물 진공 여과로 수집하고 2×100 mL 물로 세척했다.
생성된 습윤 여과물을 50 mL 톨루엔으로 슬러리화하고, 고체를 진공 여과로 수집했다. 이 작업을 세 번 더 반복하고 이후 생성된 고체를 진공에서 건조하여 21.6　g (55% 수율) 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: 마그네틱바를 구비한 1 L 둥근바닥 플라스크에서 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(10　g, 36.3 mmol)를 200 mL의 진한 HCl에 용해했다. 철 분말(4.2　g, 74.4 mmol)을 여러 번에 나누어 빠르게 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 진한 황색 슬러리를, 반응 용기에서 눈에 보이는 금속 이온이 관찰되지 않을 때까지 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, LCMS 분석은 아닐린으로 완전히 환원되었음을 나타냈다. 추후, 잔류하는 슬러리를 반응 용기로부터 헹구기 위한 소량의 진한 HCl의 보조로 혼합물을 500 mL 부흐너 깔대기(Buchner funnel)로 옮기고, 불용성 물질을 진공 여과로 수집했다. 이후 필터 케이크(filter cake)를 물(15 mL)과 섞어 농후한 페이스트로 만들고 고체를 진공 여과로 수집했다. 상기 물질을 다시 15 mL 물과 섞고 여과하고, 모액(mother liquor)을 버리고, 고체 물질을 진공에서 건조했다. 생성된 밝은 갈색 고체를 50 mL의 1:1 (v/v) EtOAc:아세토니트릴에서 슬러리화하고 히트건(heat gun)으로 끓는점까지 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 진공 여과로 수집했다. 추후 고체를 소량의 1:1 EtOAc:아세토니트릴로 세척하고 진공에서 건조하여 7.5　g 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민(밝은 회색 고체, 84% 수율)을 생성했다: MS (ES) M+H는 246.0으로 예상, 246.0으로 확인.
실시예 : 1-[3-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -피리딘-2-일]-1H- 피라졸-4-카르복시산
Figure pat00092
25 mL 신틸레이션 바이알을 1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 D에 따라 합성됨, 93 mg, 0.2 mmol), NaOH(2 mL, 물에서 1.0 M 용액) 및 THF(3mL)로 충전했다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 16 시간 동안 교반했다. 추후 반응 용액을 빙초산으로 pH = 5로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복시산을 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 435.1로 예상, 435.0으로 확인.
일반적 절차 G
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-(1,1-디메틸-프로필)-벤젠설폰아미드
Figure pat00093
4 mL 신틸레이션 바이알을 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민(100 mg, 0.363 mmol), 4-(1,1-디메틸-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드(98　g, 0.399 mmol) 및 피리딘(1 mL)으로 충전했다. 생성된 용액이 80℃에서 4 시간 동안 교반된 다음 EtOAc/1 M HCl에 분배되었다. 추후 유기물을 1 M HCl, 포화 수성 소듐 비카르보네이트 및 브라인으로 세척하고; 무수 소듐 설페이트로 건조하고; 진공에서 수거했다. 이후 생성된 잔류물을 자동화 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 456.2로 예상, 456.3으로 확인.
실시예 : N-[2-(4-아미노- 피라졸 -1-일)-5- 클로로 -피리딘-3-일]-4- tert -부틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00094
단계 1: 5 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 N-(2-브로모-5-클로로-피리딘-3-일)-4-tert-부틸-벤젠 설폰아미드(534 mg, 1.32 mmol), 4-니트로피라졸 (224 mg, 1.98 mmol), trans-N,N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(42 ㎕, 0.264 mmol), 코퍼 아이오다이드(51 mg, 0.264 mmol) 및 세슘 카르보네이트(903 mg, 2.77 mmol)의 용액을 130℃에서 2 시간 동안 가열했다. 에틸 아세테이트와 물을 첨가했고, 층이 분리되었다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 추후 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-tert-부틸-N-[5-클로로-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 2 mL의 에탄올에 용해된 용액 4-tert-부틸-N-[5-클로로-2-(4-니트로-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드(100 mg, 0.229 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 불균질 용액을 수소 대기하에서 교반했다. 두 시간 후, 반응물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 진공에서 농축했다. 추후 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 100% 에틸 아세테이트)에서 정제하여 N-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-5-클로로-피리딘-3-일]-4-tert-부틸-벤젠 설폰아미드를 백색 고체로 제공했다: MS (ES) M+H는 406.1로 예상, 406.0으로 확인.
일반적 절차 H
실시예 : 1-[2-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -페닐]-1H-[1,2, 3]트리아졸-4-카르복시산 아미드
Figure pat00095
4 mL 신틸레이션 바이알을 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 10 mg, 0.02 mmol) 및 EtOH(1 mL)에 용해된 2 M NH3로 충전했다. 반응물을 100℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 TLC 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산 아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 434.1로 예상, 434.0으로 확인.
실시예 : N-{1-[3-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아세트아미드
Figure pat00096
N-[2-(4-아미노-피라졸-1-일)-5-클로로-피리딘-3-일]-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드(20 mg, 0.049 mmol), 아세틸 클로라이드(3.5 ㎕, 0.049 mmol) 및 트리에틸아민(14 ㎕, 0.099 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고, 이어서 디클로로메탄(1 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.4 mL, THF에서1.0 M)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 다음에 미정제 혼합물이 포화 소듐 비카르보네이트에 분배되었다. 추후 수성상(aqueous phase)을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 0 - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-{1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아세트아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 448.1로 예상, 448.0으로 확인.
일반적 절차 I
실시예 : 1-[2-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -페닐]-1H-[1,2, 3]트리아졸-4-카르복시산
Figure pat00097
4 mL 신틸레이션 바이알을 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 10 mg, 0.02 mmol) 및 3 M NaOH(aq)/THF(1:3)(1 mL)로 충전했다. 반응물을 60℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산으로 제공했다: MS (ES) M+H는 435.1로 예상, 435.0으로 확인.
실시예 : 4- tert -부틸-N-[5- 클로로 -2-(4- 옥사졸 -2-일- 피라졸 -1-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드
Figure pat00098
25 mL 신틸레이션 바이알을 1-[3-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복시산(87 mg, 0.2 mmol), 옥살릴 클로라이드(2 mL, 디클로로메탄에서 1.0 M 용액) 및 디클로로메탄(3 mL)으로 충전했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 감압에서 4 시간 동안 추가로 건조했다. 추후 미정제 애시드 클로라이드를 보유하는 신틸레이션 바이알을 1H-1,2,3-트리아졸(34 mg, 0.5 mmol), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol) 및 설폴란(2 mL)으로 충전했다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙초산으로 pH = 7로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[5-클로로-2-(4-옥사졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드를 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 458.1로 예상, 458.0으로 확인.
일반적 절차 J
실시예 : N-[2-(4-아미노- [1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 -1-일)-4- 클로로 -페닐]-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00099
4 mL 신틸레이션 바이알을 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-클로로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 20 mg, 0.042 mmol) 및 EtOH(2 mL)에 용해된 2 M NH3로 충전했다. 반응물을 밀봉하고 120℃로 18 시간 동안 가열했다. 이후 EtOH를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 N-[2-(4-아미노-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-4-클로로-페닐]-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드로 제공했다: MS (ES) M+H는 457.1로 예상, 457.0으로 확인.
일반적 절차 K
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 시아노 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00100
4 mL 신틸레이션 바이알을 N-(4-브로모-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 20 mg, 0.04 mmol), Zn(CN)2(8 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.005 mmol), TEA(10 ㎕, 0.07 mmol) 및 톨루엔(300 ㎕)으로 충전했다. 반응물을 밀봉하고 100℃로 18 시간 동안 가열했다. 추후 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-(4-시아노-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 433.1로 예상, 433.0으로 확인.
일반적 절차 L
실시예: 4-tert-부틸-N-(3,4-디클로로-2-피라졸-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00101
25 mL 신틸레이션 바이알을 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-피라졸-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드(일반적 절차 D에 따라 합성됨, 78 mg, 0.2 mmol), N-클로로석신이미드(67 mg, 0.5 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(2.4 mg, 0.01 mmol) 및 사염화탄소(4 mL)로 충전했다. 바이알을 밀봉하고 80℃에서 18 시간 동안 교반했다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배되었고, 조합된 유기물을 1 N HCl, 포화 소듐 비카르보네이트 및 브라인으로 세척하고; 마그네슘 설페이트로 건조하고; 여과하고; 진공에서 농축했다. 추후 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 10 - 100% 에틸 아세테이트), 이어서 분취 HPLC(10 - 90% 구배의 MeCN:물)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다: MS (ES) M+H는 424.1로 예상, 424.1로 확인.
일반적 절차 M
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00102
250 mL 압력 용기를 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 100 mg, 0.23 mmol), PtO2(50 mg, 0.22 mmol) 및 MeOH(20 mL)로 충전했다. 압력 용기를 60 p.s.i.의 H2하에 두고 8 시간 동안 교반했다. 추후 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축하고, 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 446.1로 예상, 446.1로 확인.
일반적 절차 N
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(4- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00103
4 mL 신틸레이션 바이알을 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 M에 따라 합성됨, 11 mg, 0.025 mmol), H2CO(H2O에서 37%, 3 mg, 0.037 mmol) 및 HCO2H(100 ㎕)로 충전했다. 바이알을 밀봉하고 100℃로 1 시간 동안 가열했다. 추후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 460.2로 예상, 460.0으로 확인.
일반적 절차 O
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(4- 메탄설포닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00104
4 mL 신틸레이션 바이알을 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 M에 따라 합성됨, 13 mg, 0.029 mmol), MeSO2Cl(5 mg, 0.04 mmol) 및 피리딘(500 ㎕)으로 충전했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 추후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드로 제공했다: MS (ES) M+H는 524.1로 예상, 524.0으로 확인.
일반적 절차 P
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(5-이소프로필-[1,2, 3]트리아졸 -1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00105
단계 1: 30 mL 신틸레이션 바이알을 2-아지도-4-클로로-1-니트로벤젠(200 mg, 1.0 mmol) 및 THF에 용해된 0.75 M 3-메틸-1-부티닐마그네슘 클로라이드(1.6 mL, 1.2 mmol; 3-메틸-1-부틴(120 ㎕, 1.2 mmol) 및 iPrMgCl (1.5 mL, THF에서1.0 M)을 실온에서 혼합하고, 40℃로 30 분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하여 제조)로 충전했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 SiO2로 퀀칭(quenching)하고 용매를 제거했다. 이후 생성물(SiO2에 흡착됨)을 SiO2 컬럼에 로딩(loading)하고 정제하여 1-(5-클로로-2-니트로-페닐)-5-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸을 제공했다.
단계 2: 이후 (일반적 절차 F, 단계 2에 따라) 생성물을 환원하고 (일반적 절차 G에 따라) 설포닐화하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 433.2로 예상, 433.1로 확인.
일반적 절차 Q
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(5- 디메틸아미노메틸 -[1,2, 3]트리아졸 -1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00106
30 mL 신틸레이션 바이알을 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-디에톡시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 Q에 따라 합성됨, 1.0　g, 2.0 mmol) 및 Ac2O/피리딘(1:2 v/v, 6 mL)으로 충전하고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 추후 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고 1 M HCl, 포화 NaHCO3, 및 브라인으로 세척했다. 이후 조합된 유기물을 Na2SO4에서 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 생성물(35 mg, 0.075 mmol) 및 디메틸 아민(80 ㎕, 2.0 M in THF)을 4 mL 신틸레이션 바이알에서 조합하고, 30 분 동안 교반했다. 이후 NaBH(OAc)3(32 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 추후 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 1 M HCl로 세척하고, 조합된 유기물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 생성했다: MS (ES) M+H는 448.2로 예상, 448.4로 확인.
일반적 절차 R
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-3- 플루오로-4-모르폴린-4-일-벤젠설폰아미드
Figure pat00107
4-브로모-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-3-플루오로-벤젠설폰아미드(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 180 mg, 0.37 mmol)을 질소 대기하에 3 ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해했다. 이 혼합물에 모르폴린(161 mg, 1.85 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸(BINAP)(34 mg, 0.055 mmol), 포타슘 포스페이트 트리베이직 모노하이드레이트(511 mg, 2.22 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 다음 날, 반응 혼합물이 소듐 비카르보네이트의 포화 용액 및 디클로로메탄에 분배되었고, 수성층을 디클로로메탄으로 세 번 추출했다. 추후 조합된 유기물 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하고, 역상 HPLC, 이어서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 80 mg의 원하는 생성물을 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 489.1로 예상, 489.0으로 확인.
일반적 절차 S
실시예 : 4- tert -부틸-N-{4- 클로로 -2-[4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 피라졸 -1-일]-페닐}-벤젠설폰아미드
Figure pat00108
4 mL 신틸레이션 바이알을 0.5 mL의 무수 THF에 용해된 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 D로부터 합성됨, 100 mg, 0.22 mmol)로 충전하고, 질소 대기하에 0℃로 냉각했다. 이 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(0.36 mL, Et2O에서 3.0 M)를 첨가하고, 반응물을 주위온도로 천천히 데웠다. 출발 물질이 완전히 소모되면 (LCMS로 확인), NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭했다. 추후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피라졸-1-일]-페닐}-벤젠설폰아미드를 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 448.1로 예상, 448.1로 확인.
일반적 절차 T
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00109
밀봉된 4 mL 신틸레이션 바이알에서 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-아이오도-페닐)-벤젠설폰아미드(100 mg, 0.22 mmol), 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(71 mg, 0.29 mmol), 비스(트리페닐포스핀)Pd(II)디클로라이드(20 mg, 0.03 mmol) 및 헥사메틸디틴(70 ㎕, 0.33 mmol)을 0.7 mL의 디옥산에 현탁하고 100℃로 24 시간 동안 가열했다. 수득한 검정색 미정제 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 441.1로 예상, 441.0으로 확인.
일반적 절차 U
실시예: N-(2-보라닐-4-클로로-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00110
단계 1: 100 mL 둥근바닥 플라스크를 2-브로모-4-클로로아닐린(20.6 g, 100 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(Cy3P)(0.73 g, 2.02 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.115 g, 0.505 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐](25.4 g, 100 mmol), 트리에틸아민(1.22 g, 120 mmol), 디옥산(200 mL)으로 충전했다. 반응물을 질소하에 85℃에서 18 시간 동안 교반했다. 200 mL의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트(100 mL, 3 회)로 추출했다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 하룻밤 동안 건조했다. 고체를 여과하고, 여과액을 건조로 농축했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 13.2 g의 생성물을 무색 고체로 산출했다. MS (ES) M+H는 140.1로 예상, 140.1로 확인.
단계 2: 100 mL 둥근바닥 플라스크를 2-보라닐-4-클로로-페닐아민(1.1 g, 7.9 mmol) 및 4-tert-부틸 벤젠설포닐 클로라이드(2.7 g, 11.6 mmol)로 충전했다. 플라스크에 진공을 걸고 질소로 퍼지한 다음, 피리딘(20 mL)을 첨가했다. 균일한 밝은 보라색 용액을 4 시간 동안 교반하고, 이후 빠르게 교반되는 6 M HCl(66 mL)의 차가운 슬러리(산성 용액을 아세톤성 드라이아이스에 두어 형성됨)에 부었다. 생성된 침전 설폰아미드를 여과하고, 10% HCl로 완전히 세척하고, 진공에서 건조하여 보라색을 띠는 고체를 제공했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g의 생성물을 무색 고체로 산출했다: MS (ES) M+H는 336.5로 예상, 336.5로 확인.
일반적 절차 V
실시예: 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(1H-인다졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00111
25 mL 신틸레이션 바이알을 N-(2-보라닐-4-클로로-페닐)-4-tert-부틸-벤젠설폰아미드(90 mg, 0.27 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18 mg, 0.02 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(24 mg, 0.05 mmol), 3-아이오도-1H-인다졸(65 mg, 0.27 mmol), 포화 수성 소듐 비카르보네이트(1 mL), 및 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)으로 충전했다. 반응물을 질소하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 반응물을 실온으로 냉각하고 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 추후 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 다음, 건조로 농축했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 23 mg의 생성물을 산출했다: MS (ES) M+H는 441.1로 예상, 441.1로 확인.
일반적 절차 W
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-{1-[(E)-하이드록시이미노]-에틸} 벤젠설폰아미드
Figure pat00112
4 mL 바이알을 4-아세틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드(일반적 절차 F 및 G에 따라 합성됨, 100 mg, 0.23 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(49 mg, 0.70 mmol) 및 2 mL THF로 충전했다. 생성된 슬러리를 잘 혼합한 다음, 티타늄 에톡사이드(98 ㎕, 47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 하룻밤 동안 가열했다. 추후 반응 혼합물을 ~2 mL의 아세토니트릴/H2O로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-4-{1-[(E)-하이드록시이미노]-에틸} 벤젠설폰아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 443.0으로 예상, 443.0으로 확인.
일반적 절차 X
실시예 : 4-(1-아미노-에틸)-N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00113
4 mL 바이알을 4-아세틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드(일반적 절차 F 및 G에 따라 합성됨, 100 mg, 0.23 mmol), MeOH에 용해된 7 M NH3 (100 ㎕, 0.70 mmol) 및 2 mL THF로 충전했다. 생성된 슬러리를 잘 교반한 다음, 티타늄 에톡사이드(98 ㎕, 47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 세 시간 동안 가열했다. 이후 소듐 시아노보로하이드라이드(22 mg, 0.35 mmol) 및 아세트산(5 방울)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 유지했다. 반응 혼합물을 ~2 mL의 아세토니트릴/H2O로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 4-(1-아미노-에틸)-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드로 제공했다: MS (ES) M+H는 428.0으로 예상, 428.0으로 확인.
일반적 절차 Y
실시예 : N-(4- 클로로 -2 [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-(1- 하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠-설폰아미드 소듐 염
Figure pat00114
단계 1: 마그네틱바를 구비한 200 mL 둥근바닥 플라스크에서 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(25　g, 142 mmol) 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(18.8　g, 157 mmol)을 DMF(50 mL)에서 슬러리화했다. 혼합물에 포타슘 카르보네이트(29.5　g, 214 mmol)를 첨가하고 이후 이후 N2하에서 60℃ 오일배스에서 교반하면서 가열했다. 두 시간 후의 LCMS 분석은 니트로벤젠의 완전한 소모 및 두 가지 상이한 이성질체 형태의 원하는 생성물을 나타냈다. 추후 물(250 mL)을 일정한 흐름으로 빠르게 교반되는 혼합물에 첨가하여 미정제 생성물을 침전시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과로 수집하고 100 mL 물로 두 번 세척했다. 생성된 습윤 여과물을 50 mL 톨루엔으로 슬러리화하고, 고체를 진공 여과로 수집했다. 이 작업을 세 번 더 반복하고 이후 생성된 고체를 진공에서 건조하여 21.6　g (55% 수율) 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: 마그네틱바를 구비한 1 L 둥근바닥 플라스크에서 1-(5-클로로-2-니트로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘(10　g, 36.3 mmol)을 200 mL 진한 HCl에 용해했다. 철 분말(4.2　g, 74.4 mmol)을 여러 번에 나누어 빠르게 교반되는 용액에 첨가했다. 반응 용기에서 눈에 보이는 금속 이온이 관찰되지 않을 때까지 생성된 진한 황색 슬러리를 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, LCMS 분석은 아닐린으로 완전히 환원되었음을 나타냈다. 추후, 잔류하는 슬러리를 반응 용기로부터 헹구기 위한 소량의 진한 HCl의 보조로 혼합물을 500 mL 부흐너 깔대기로 옮기고, 불용성 물질을 진공 여과로 수집했다. 이후 필터 케이크를 물(15 mL)과 섞어 농후한 페이스트로 만들고 고체를 진공 여과로 수집했다. 상기 물질을 다시 15 mL 물과 섞고 여과하고, 모액을 버리고, 고체 물질을 진공에서 건조했다. 생성된 밝은 갈색 고체를 50 mL의 1:1 (v/v) EtOAc:아세토니트릴에서 슬러리화하고 히트건으로 끓는점까지 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 진공 여과로 수집했다. 추후 고체를 소량의 1:1 EtOAc:아세토니트릴로 세척하고 진공에서 건조하여 7.5　g 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민(밝은 회색 고체, 84% 수율)을 생성했다.
단계 3: 실온에서 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민(33.9 g, 138.0 mmol)에 피리딘(170 mL), 이어서 4-아세틸벤젠설포닐 클로라이드(45.3 g, 207 mmol)를 첨가했다. 10 분 동안 교반하고, 플라스크를 0℃로 냉각하고, CH3SO2Cl(8.0 mL, 103.5 mmol)를 질소 대기하에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 교반하며 8 시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 추후 5 N NaOH(200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 75℃에서 12 시간 동안 교반하여 bis-설폰아미드를 가수분해했다. 이후 효과적으로 교반하며 뜨거운 반응 혼합물을 2 N HCl(500 mL)에 천천히 따랐다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 침전된 고체를 소결유리(sintered-glass) 깔대기를 통한 여과로 분리했다. 이후 고체를 물(1000 mL) 및 헵탄(1000 mL)으로 세척한 다음, 75℃ 진공 오븐에서 12 시간 동안 건조하여 원하는 설폰아미드를 황색 고체(56.5 g)로 96% 수율로 제공했다.
1-L 둥근바닥 플라스크를 생성된 케톤(54.2 g, 127 mmol)으로 충전했다. 이후 고체를 500 mL 무수 THF(테트라하이드로퓨란)에 용해하고, 용액을 -40℃로 냉각했다. 빠르게 교반되는 용액에 3.0 M MeMgBr(169 mL, 508 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -20℃로 데우고 2 시간 동안 교반했다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 반응물을 -20℃에서 아세톤(40 mL)으로 퀀칭한 다음 주위온도로 데웠다. 추가로 100 mL 물을 반응물에 첨가하고, 주로 수성인 불균일 시럽으로 농축했다. 추후 시럽을 500 mL 1 N HCl에 붓고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고 고체를 물(1 L) 및 헵탄(750 mL)으로 세척한 다음, 70℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조하여 54.5 g의 미정제 생성물을 밝은 갈색 고체로 제공했다. 추후 환류하며 고체를 1.3 L 85% MeCN/물에 용해했고, 이후 용액을 주위온도로 냉각했다. 생성된 용액에 활성탄(28 g)을 첨가하고 용액을 5 분 동안 교반했다. 이후 불균일 현탁액을 CELITE®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 완전히 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 46.3 g의 약간 황색을 띠는 고체를 제공했다. 생성된 고체를 환류하는 85% MeCN/물(712 mL)에 용해하고, (뜨거울 동안) 여과하여 최소량의 불용성 물질을 제거한 다음, 천천히 실온으로 냉각하여 결정화가 일어날 수 있도록 했다. 플라스크를 주위온도에서 4 시간 동안 방치한 다음 냉장고에서 하룻밤 동안 보관했다. 다음 날, 여과를 통하여 고체를 수집한 다음 MeCN으로 세척했다. 마지막으로, 고체를 70℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조하여 원하는 디메틸 카비놀을 백색 고체로 제공했다 (42.8 g, 76%): MS (ES) M+Na는 466.0으로 예상, 466.0으로 확인.
일반적 절차 Z
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-(2- 하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pat00115
-78℃에서 DIBAL-H(디이소부틸알루미늄 하이드라이드)(0.71 mL, CH2Cl2에서 1.0 M 용액)을 CH2Cl2(3 mL)에 용해된 2-[4-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐설파모일)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(일반적 절차 F 및 G로부터 합성됨, 137 mg, 0.282 mmol)에 첨가했다. 1 시간 후, LCMS는 2:1 비율의 원하는 생성물 및 대응하는 알데하이드 중간체를 나타냈다. 1 N HCl(2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 플라스크를 실온으로 데우고, 용액을 EtOAc(30 mL)로 희석했다. EtOAc 층을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 MeOH(3 mL)에 용해된 NaBH4(30 mg, 과량)로 실온에서 10 분 동안 처리하고 분취 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 458.1로 예상, 458.0으로 확인.
일반적 절차 AA
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-(1- 하이드록시-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pat00116
0℃에서 MeOH(5 mL)에 용해된 4-아세틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠-설폰아미드(일반적 절차 F 및 G로부터 합성됨, 500 mg, 1.17 mmol)에 NaBH4(144 mg, 3.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL), 물(50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 세척했다. 추후 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화 플래쉬 크로마토그래피로 여과하여 표제 화합물을 거품이 있는(foamy) 백색 고체(424 mg)로 84% 수율로 수득했다: MS (ES) M+H는 430.1로 예상, 430.1로 확인.
일반적 절차 BB
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pat00117
0℃에서 4-아세틸-N-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-벤젠-설폰아미드(일반적 절차 F 및 G에 따라 합성됨, 500 mg, 1.17 mmol)에 CF3-TMS(트리플루오로메틸-트리메틸실란)(4.7 mL, THF에서 0.5 M 용액), 이어서 TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)(2.34 mL, THF에서 1.0 M 용액)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. TLC 및 LCMS 분석은 모두 ~10 - 15%의 반응 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기물을 2 N HCl(2 x 25 mL), 물(25 mL), 및 브라인(25 mL)으로 세척했다. 추후 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 제공했다: MS (ES) M+H는 498.1로 예상, 498.0으로 확인.
일반적 절차 CC
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00118
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 75 mg, 0.14 mmol)를 10 mL 2-구(2-neck) 플라스크에 넣고, 플라스크에 진공을 걸고 N2로 세 번 퍼지했다. 고체에 THF(0.71 mL)를 첨가하고, 용액 온도를 -78℃로 낮췄다. PhMgBr(0.079 mL, 1.8 M)를 용액에 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반했다. 추후 n-BuLi(0.069 mL, 2.0 M)를 첨가하고, 반응물을 60 분 더 교반했다. 아세톤(0.042 mL, 0.57 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이를 주위온도로 데웠다. 추후 용액이 EtOAc/10% HCl에 분배되었고, 수성층을 EtOAc로 세 번 추출했다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하고, HPLC로 정제하여 원하는 트리아졸을 제공했다: MS (ES) M+H 405.1로 예상, 405.4로 확인.
일반적 절차 DD
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(4-(1-하이드록시에틸)-5- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00119
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 200 mg, 0.38 mmol)를 10 mL 2-구 플라스크에 넣고, 플라스크에 진공을 걸고 N2로 세 번 퍼지했다. 고체에 THF(1.9 mL)를 첨가하고, 용액 온도를 -78℃로 낮췄다. PhMgBr(0.21 mL, 1.8 M)를 용액에 첨가하고, 이를 15 분 동안 교반했다. 추후 n-BuLi(0.19 mL, 2.0 M)를 첨가하고, 반응물을 30 분 더 교반했다. 아세트알데하이드(0.085 mL, 1.5 mmol)를 반응물에 첨가하고, 이를 0℃로 데웠다. 추후 용액을 10% HCl로 퀀칭하고, 수성층을 EtOAc로 세 번 추출했다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하고, HPLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드를 백색 고체로 제공했다: MS (ES) M+H 449.1로 예상, 449.1로 확인.
일반적 절차 EE
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(4- 에티닐 -5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00120
단계 1: 1-드램(dram) 바이알을 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 50 mg, 0.094 mmol), TMS 아세틸렌(20 ㎕, 0.14 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드(촉매적 양), CuI (촉매적 양), 트리에틸아민(26 ㎕, 0.19 mmol) 및 THF(0.5 mL)로 충전했다. 현탁액을 70℃로 가열하고 3 시간 동안 교반했다. 추후 미정제 반응물을 실리카겔에 드라이 로딩(dry loading)하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세틸렌을 제공했다.
단계 2: THF(0.2 mL)에 용해된 상기 TMS-보호된 아세틸렌(20 mg, 0.40 mmol)에 수성 NaOH(0.1 mL, 3 M)를 첨가했다. 추후 용액을 60℃로 가열하고 3 시간 동안 교반했다. 미정제 반응물을 진공에서 농축하고, 최소량의 THF에 용해하고, 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에티닐-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드를 생산했다: MS (ES) M+H 429.1로 예상, 429.3으로 확인.
일반적 절차 FF
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(4-에틸-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00121
압력 용기를 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에티닐-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 EE에 따라 합성됨, 15 mg, 0.035 mmol), PtO2(촉매적 양) 및 EtOH(10 mL)로 충전했다. 압력 용기를 70 p.s.i.의 H2에 두고 2 시간 동안 교반했다. 추후 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축하고, 분취 TLC로 정제하여 원하는 이치환 트리아졸을 제공했다: MS (ES) M+H 433.1로 확인, 433.4로 예상.
일반적 절차 GG
실시예 : 메틸 1-(2-(4- tert - 부틸페닐설폰아미도 )-5- 클로로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
Figure pat00122
압력 용기를 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 100 mg, 0.19 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.009 mmol), 트리에틸아민(52 ㎕, 0.38 mmol), DMF(0.8 mL) 및 MeOH(0.2 mL)로 충전했다. 압력 용기를 90℃에서 50 p.s.i.의 CO에 두고 10 시간 동안 교반했다. 추후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 이치환 트리아졸을 제공했다: MS (ES) M+H 463.1로 예상, 463.4로 확인.
일반적 절차 HH
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(5- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00123
단계 1: 1-드램 바이알을 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 200 mg, 0.38 mmol), 트리부틸(비닐)틴(144 mg, 0.45 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드(촉매적 양) 및 톨루엔(1.5 mL)으로 충전했다. 현탁액을 100℃로 가열하고 10 시간 동안 교반했다. 추후 미정제 반응물을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 약간의 잔류 주석을 부산물로 포함하는 원하는 비닐-치환된 트리아졸을 제공했다.
단계 2: 1-드램 바이엘에 들어 있는 상기 설폰아미드(135 mg, 0.31 mmol)에 오스뮴 테트록사이드(64 mg, 2.5% in tBuOH), 피리딘(50 ㎕, 0.62 mmol) 및 3 mL의 3:1 디옥산/물 용액을 첨가했다. 소듐 페리오데이트(268 mg, 1.25 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 주위온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 미정제 반응물을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알데하이드를 생산했다.
단계 3: 1-드램 바이알을 상기 알데하이드(10 mg, 0.023 mmol), 메틸아민(23 ㎕, THF에서 2 M) 및 메틸렌 클로라이드(0.3 mL)로 충전했다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(10 mg, 0.046 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 분취 TLC로 정제하여 원하는 이치환 트리아졸을 제공했다: MS (ES) M+H 448.2로 예상, 448.4로 확인.
일반적 절차 II
실시예 : 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2-(5- 메틸 -4-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure pat00124
1-드램 바이알을 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸 1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 250 mg, 0.047 mmol), Pd(PPh3)4(11 mg, 0.0099 mmol) 및 2-티아졸아연 브로마이드(1 mL, THF에서 0.5 M)로 충전했다. 용액을 90℃로 가열하고 10 시간 동안 교반했다. 추후 미정제 반응물을 분취 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)벤젠설폰아미드를 생산했다: MS (ES) M+H 488.1로 예상, 488.4로 확인.
일반적 절차 JJ
실시예 : 1-[2-(4- tert -부틸- 벤젠설포닐아미노 )-5- 클로로 -페닐]-5- 메틸 -1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산
Figure pat00125
3 N NaOH(0.1 mL)를 THF에 용해된 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복시산 메틸 에스테르(일반적 절차 GG에 따라 합성됨, 22 mg, 0.047 mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 반응 혼합물을 건조로 농축하고 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물을 생성했다: MS (ES) M+H는 449.1로 예상, 449.3으로 확인.
일반적 절차 KK
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(5- 메틸 -4- 옥사졸 -2-일-[1,2, 3]트리아졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00126
THF(3 mL)에 용해된 n-BuLi(0.5 mL, 헥산에서 2.5 M 용액)의 냉각된 (-78℃) 용액에 옥사졸(0.1 mL, 1.5 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반했다. 이후 ZnCl2 용액(3.9 mL, THF에서 0.5 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 추가 2 시간 동안 교반했다. 이후 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.015 mmol) 및 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-아이오도-5-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 P에 따라 합성됨, 77 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 하룻밤 동안 가열했다. 추후 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 조합된 유기물을 물(20 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물을 제공했다: MS (ES) M+H는 472.1로 예상, 472.0으로 확인.
일반적 절차 LL
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(4- 하이드록시메틸 - 피라졸 -1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00127
THF(5 mL)에 용해된 1-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-1H-피라졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(일반적 절차 D에 따라 합성됨, 220 mg, 0.47 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 LiAlH4(1.0 mL, THF에서 2.4 M 용액)를 한 방울씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 추후 포화 Na2SO4 용액(3 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 침전된 고체를 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOAc(100 mL)로 완전히 세척했다. 여과액을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고, 자동화 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공했다: MS (ES) M+H는 420.1로 예상, 420.1로 확인.
일반적 절차 MM
실시예 : 4- tert -부틸-N-[4- 클로로 -2-(4- 메틸아미노메틸 - 피라졸 -1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00128
단계 1: 용액 CH2Cl-2(3 mL)에 용해된 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피라졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(일반적 절차 LL에 따라 합성됨, 31 mg, 0.074 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(34 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 10% Na2S2O3(5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(5 mL)를 연속으로 첨가하고, 혼합물을 30 분 더 교반했다. 추후 수성층을 분리하고 EtOAc(2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조하고 (무수 Na2SO4), 진공에서 농축하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-포르밀-피라졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 제공했고, 이는 정제하지 않고 더 변환되도록 사용할 수 있다.
단계 2: 일반적 절차 HH에 따라, 상기 알데하이드를 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-메틸아미노메틸-피라졸-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드로 전환했다, 단계 3: MS (ES) M+H는 433.1로 예상, 433.4로 확인.
일반적 절차 NN
실시예 : 에틸 1-(2-(4- tert - 부틸페닐설폰아미도 )-5- 클로로페닐 )-5- 메틸 -1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pat00129
단계 1: 20 mL 바이알을 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠(176 mg, 1.0 mmol), 하이드라진(50 ㎕, 1.0 mmol) 및 EtOH(3.0 mL)로 충전했다. 반응물을 하룻밤 동안 교반했고, 그동안 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여 원하는 아릴 하이드라진을 하이드로플루오라이드 염으로 제공했다.
단계 2: 25 mL 둥근바닥 플라스크에 들어 있는 상기 하이드라진(736 mg, 3.55 mmol)에 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(657 mg, 3.55 mmol) 및 EtOH(7 mL)를 첨가했다. 용액을 65℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 미정제 반응물을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 피라졸을 생산했다.
단계 3: 비사이클릭 피라졸(448 mg, 1.45 mmol)을 AcOH(15 mL)에 용해하고, 용액을 60℃로 가열했다. 빠르게 교반되는 용액에 Fe(162 mg, 2.89 mmol)를 두 번으로 나누어(in two portions) 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 아세트산을 진공에서 제거했고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드와 물에 분배되었고, 그동안 상당한 불용성 물질이 잔존했다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출하고, 조합된 유기물을 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 자동화 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아닐린을 제공했다.
단계 4: 일반적 절차 G에 따라 상기 아닐린(96 mg, 0.34 mmol)을 설포닐화하여 에틸 1-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 생성했다: MS (ES) M+H 476.1로 예상, 476.4로 확인.
일반적 절차 OO
실시예 : 1,1-디메틸-3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5- 설폰산 (4- 클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-아미드
Figure pat00130
4 mL 바이알을 4-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐설파모일)-2-시아노-벤조산 메틸 에스테르(일반적 절차 G에 따라 합성됨, 23 mg, 0.05 mmol) 및 1.5 mL THF로 충전했다. 슬러리를 드라이아이스-아세토니트릴 배스에서 -40℃로 냉각하고, Et2O에 용해된 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드(83 ㎕, 0.25 mmol)를 한 방울씩 첨가했다. 생성된 혼합물을 다섯 시간 동안 교반했고, 그동안 0℃로 데워졌다. 추후 2 N HCl(1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-설폰산 (4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐)-아미드를 제공했다: MS (ES) M+H는 470.0으로 예상, 470.0으로 확인.
일반적 절차 PP
실시예 : N-(4- 클로로 -2- [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 -1-일-페닐)-3- 플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드 소듐 염
Figure pat00131
단계 1: 피리딘(2 mL)에 용해된 4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐아민(153.5 mg, 0.626 mmol)에 4-클로로설포닐-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르(200 mg, 0.752 mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(32 ㎕, 0.47 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 데우고 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날, 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 2N HCl(2×15 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 비스-설폰아미드 미정제 혼합물을 1N TBAF(THF에 용해, 2 mL)로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 2 N HCl(2×15 mL), 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 헥산 용매 시스템에서 50→100% EtOAc를 사용하여 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-페닐설파모일)-2-플루오로-벤조산 에틸 에스테르를 수득했다.
단계 2: 일반적 절차 Y에 따라 표제 화합물을 에틸 에스테르로부터 전환하여 제조했다: MS (ES) M+Na는 484.0으로 예상, 484.0으로 확인.
케모카인 조절제의 효능 측정
시험관내(In Vitro) 시험
신호전달 시험, 화학주성 (이동 시험), 리간드 결합 시험, 및 다른 세포 반응 시험을 포함하는 다양한 시험이 본 명세서에서 제공된 화합물을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 케모카인 수용체 신호전달 시험은 효력있는 CCR9 길항제와 같은 화합물의 CCR9 리간드(예를 들어 TECK)-유발 신호전달을 차단하는 능력 측정에 사용될 수 있다. 이동 시험은 존재 가능한 케모카인 길항제와 같은 관심 화합물의 시험관내 케모카인-매개 세포 이동 차단 능력 측정에 사용될 수 있다. 이는 생체내 케모카인-유도 세포 이동과 유사한 것으로 알려져 있다. 리간드 결합 시험은 효력있는 CCR9 길항제와 같은 화합물의 TECK와 수용체의 상호작용 차단 능력 측정에 사용될 수 있다.
적절한 시험에서, 포유류 케모카인 단백질의 적어도 한 가지의 특성, 활성, 또는 기능적 특징을 가지는 케모카인 단백질(분리 또는 재조합)이 사용된다. 특성은 결합 특성(예를 들어, 리간드 또는 억제제에), 신호전달 활성(예를 들어, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포내 유리 칼슘 이온 농도의 급속한 일시적 증가 유발), 세포 반응 작용(예를 들어, 화학주성의 자극 또는 백혈구에 의한 염증매개체 방출) 등일 수 있다.
시험은 벡터로써 안정적으로 또는 일시적으로 트랜스펙션(transfection)된 세포 또는 케모카인 수용체를 암호화(encode)하는 핵산 서열을 가지는 발현 카세트(expression cassette)를 이용하는 세포-기반(cell-based) 시험일 수 있다. 자연적으로 케모카인을 발현하는 세포주(cell line) 또한 사용될 수 있다. 세포는 수용체 발현에 적합한 조건에서 유지되고, 결합이 일어나기에 적합한 조건에서 추정 물질(putative agent)와 접촉된다. 결합은 표준 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 결합 정도는 적절한 대조군에 대하여 결정될 수 있다 (예를 들어, 추정 물질의 부재에서 배경(background)에 대하여, 또는 공지 리간드에 대하여). 선택적으로, 세포막 부분과 같은 수용체를 포함하는 세포 부분이 전체 세포 대신 사용될 수 있다.
결합 또는 복합체(complex) 형성의 검출은 직접적이거나 간적접일 수 있다. 예를 들어, 추정 물질은 적절한 표지(예를 들어, 형광 표지, 화학발광 표지, 동위원소 표지, 효소 표지 등)로 표지될 수 있고, 결합은 표지의 검출로 결정될 수 있다. 특이적 및/또는 경쟁적 결합이 표지되지 않은 물질 또는 리간드(예를 들어, TECK)를 경쟁자로서 사용하여 경쟁 또는 변위(displacement) 연구에서 시험될 수 있다.
결합 억제 시험은 본 발명의 화합물 평가에 사용될 수 있다. 이러한 시험에서, 화합물은 예를 들어 TECK를 사용하여 리간드 결합의 억제제로서 평가된다. 다른 구체예에서, CCR9 수용체는 TECK와 같은 리간드와 접촉하고, 리간드 결합이 측정된다. 이후 수용체는 리간드(예를 들어, TECK)의 존재에서 테스트 물질(test agent)과 접촉되고, 결합이 두 번째로 측정된다. 리간드 결합 정도 감소는 테스트 물질에 의한 결합 억제를 나타낸다. 결합 억제 시험은 케모카인을 발현하는 전체 세포 또는 케모카인을 발현하는 세포의 세포막 부분을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어 작용제에 의한 G 단백질 결합 수용체(G protein coupled receptor)의 결합은 수용체에 의한 신호전달을 야기할 수 있다. 따라서, 신호전달 시험은 또한 본 발명의 화합물 평가에 사용될 수 있고, 물질에 의한 신호전달 작용의 유도가 임의의 적절한 방법을 사용하여 모니터될 수 있다. 예를 들어, GTP에서 GDP로의 가수분해와 같은 G 단백질 활성, 또는 수용체 결합에 의하여 촉발된 추후의 신호전달이 공지 방법으로 시험될 수 있다 (예를 들어, PCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J.　Exp . Med ., 177:851-856 (1993) and Dahinden et al., J.　Exp. Med., 179:751-756 (1994) 참조).
화학주성 시험은 또한 수용체 작용 검정 및 본 명세서에서 제공된 화합물 평가에 사용될 수 있다. 이러한 시험들은 물질에 의하여 유발된 시험관내 또는 생체내 기능적(functional) 세포 이동에 기반하고, 리간드, 억제제, 또는 작용제의 결합 및/또는 화학주성에 미치는 효과 검정에 사용될 수 있다. 다양한 화학주성 시험이 당해 분야에서 공지이고, 임의의 적절한 시험이 본 발명 화합물 평가에 사용될 수 있다. 적절한 시험의 예에는 PCT/US97/15915; Springer et al., WO　94/20142; Berman et 　 al ., Immunol . Invest ., 17:625-677 (1988); 및 Kavanaugh et 　 al ., J.　Immunol., 146:4149-4156 (1991))에 기재된 것이 포함된다.
칼슘 신호전달 시험은 시간에 걸쳐, 바람직하게는 수용체 결합 전과 후에 칼슘 농도를 측정한다. 이러한 시험은 수용체 결합 다음에 (또는 이의 부재에서) 수용체-신호전달 매개체인 Ca++의 발생 정량에 사용될 수 있다. 이러한 시험은 본 발명의 화합물과 같은 화합물의, 관심 수용체에 결합하여 수용체 신호전달 매개체를 발생시키는 능력 결정에 유용하다. 또한, 이러한 시험은 본 발명의 화합물과 같은 화합물의, 관심 수용체와 리간드 사이의 결합에 간섭하여 수용체 신호전달 매개체의 발생을 억제하는 능력 결정에 유용하다.
케모카인 수용체와 공지 케모카인 리간드 사이의 결합을 간섭하는 화합물의 능력 결정에 사용되는 칼슘 신호전달 시험에서, 케모카인 수용체-발현 세포(T 세포주 MOLT-4 세포와 같은 CCR9-발현 세포)는 증가하는 농도로 효력있는 케모카인 길항제와 같은 관심 화합물로 먼저 인큐베이션(incubation)된다. 세포 수는 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 웰당 105 내지 5 x 105일 수 있다. 테스트되는 화합물의 농도는 0 내지 100 mM 범위일 수 있다. (5 내지 60 분의 범위일 수 있는) 기간 동안의 인큐베이션 후, 처리된 세포를 제조업자의 지시에 따라 형광 이미지 기판 판독기(fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR®(캘리포니아, 서니베일 소재의 Molecular Devices Corp.에서 구입 가능)에 둔다. FLIPR®시스템은 시험 수행의 표준 방법으로 당업자에게 공지이다. 이후 세포는 5-100 nM 최종 농도에서 적절한 양의 케모카인 리간드(TECK for CCR9)로 자극되고, 세포내 칼슘 증가의 신호(칼슘 플럭스라고도 함)가 기록된다. 케모카인과 리간드 사이의 결합의 억제제로서 화합물의 효능은 IC50(신호전달의 50% 억제 야기에 필요한 농도) 또는 IC90(90% 억제)로서 계산될 수 있다.
시험관내 세포 이동 시험은 96-웰 마이크로챔버(ChemoTX™라고 함)를 사용하여 수행될 수 있다 (그러나 이러한 형식으로 한정되지는 않는다). ChemoTX™ 시스템은 화학주성/세포 이동 기구의 한 종류로 당업자에게 공지이다. 이 시험에서, (MOLT-4와 같은) CCR9-발현 세포는 증가하는 농도로 존재 가능한 CCR9 길항제와 같은 관심 화합물로 먼저 인큐베이션된다. 전형적으로, 웰당 5만 개의 세포가 사용되었지만, 세포 양은 웰당 103-106 범위일 수 있다. 케모카인 리간드(예를 들어, CCR9 리간드 TECK, 전형적으로 50 nM (그러나 5-100 nM 범위일 수 있음))가 아래쪽의 챔버에 위치되고, 이동 장치가 조립된다. 이후 20 마이크로리터의 테스트 화합물-처리 세포를 멤브레인에 둔다. CCR9에 대하여 이동이 37℃에서 일정 시간 동안, 전형적으로 2.5 시간 동안 일어나도록 한다. 인큐베이션 종료시, 멤브레인을 지나 아래쪽의 챔버로 이동한 세포의 수가 정량된다. 케모카인-매개 세포 이동의 억제제로서의 화합물의 효능은 IC50(세포 이동 50% 감소에 필요한 농도) 또는 IC90(90% 억제)로서 계산된다.
인간 IBD에 대한 생체내(In vivo) 효능 모델
소장 및 결장으로 T 세포가 침윤하는 것은 복강 질환, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 인간 염증성 장질환의 발병기전과 관련된다. 장을 향한 관련 T 세포군의 유통(trafficking) 차단은 인간 IBD 치료를 위한 효과적인 접근법인 것으로 생각된다. CCR9는 크론병 및 복강 질환과 같은 소장 염증이 있는 환자에서 증가된, 말초혈액에 있는 장-귀소성(gut-homing) T 세포에서 발현된다. CCR9 리간드 TECK는 소장에서 발현된다. 따라서 리간드-수용체 쌍이 장을 향한 T 세포의 이동을 매개하여 IBD 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 몇 가지의 동물 모델이 존재하고, T 세포 이동 및/또는 증상이나 질환에 영향을 미치는 능력에 대하여 효력있는 CCR9 길항제와 같은 관심 화합물을 평가하는 데 사용될 수 있고, 이는 인간에서 길항제의 효능 예측을 허용할 수 있다.
인간 궤양성 대장염과 유사한 병상을 가지는 동물 모델
Panwala 및 동료들이 기술한 생쥐 모델은 (Panwala et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998)) 생쥐 다제내성(MDR) 유전자의 유전적 결실을 포함한다. MDR 결핍 생쥐(MDR-/-)는 특정 병원체 부재 시설 조건하에 유지될 경우 심각한 자발적 장염이 발병하기 쉽다. MDR-/- 생쥐에서 보이는 장염은 인간 염증성 장질환(IBD)의 병상과 유사한 병상을 가지고 대장의 고유층(lamina propria)으로의 Th1형 T 세포 침윤에 의하여 정의된다.
다른 생쥐 모델이 Davidson et al ., J Exp Med., 184(1):241-51(1986)에 기재된다. 이 모델에서, 생쥐 IL-10 유전자가 제거되었고, 생쥐는 인터루킨 10(IL-10-/-)의 생산이 부족하게 되었다. 이러한 생쥐는 결장에서 두드러진 만성 염증성 장질환(IBD)에 걸리고 인간 IBD와 조직병리학적인 특징을 공유한다.
IBD에 대한 다른 생쥐 모델은 Powrie et al ., Int . Immunol ., 5(11):1461-71 (1993)에서 기재되었는데, 여기서 면역적격 생쥐에서 유래한 CD4+ T 세포의 아집단(CD45RB(high)라고 일컬음)이 정제되고 면역결핍 생쥐(예컨데 C.B-17 SCID 생쥐)에 입양전이된다. CD45RBhighCD4+ T 세포군으로써 회복된 동물은 결장으로 단핵 세포가 심하게 침윤하고 인간 IBD와 병리학적으로 유사한 치사 소모성 질환에 걸렸다.
인간 크론병과 유사한 병상을 가지는 생쥐 모델
TNF ARE (-/-) 모델. 인간의 크론병에서 TNF의 역할은 Targan et al., N. Engl. .J Med., 337(15):1029-35 (1997)에서 안티-TNF 알파 항체를 사용한 치료의 성공으로 보다 최근에 증명되었다. TNF 유전자의 유전적 변형으로 인하여 (ARE-/-) TNF-알파를 비정상적으로 생산하는 생쥐에서 크론병 유사 염증성 장질환이 발병했다 (Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999) 참조).
SAMP / yit 모델. 이 모델은 Kosiewicz et al ., J Clin . Invest ., 107(6):695-702 (2001)에서 기술된다. 생쥐 집단(mouse strain) SAMP/Yit에서 말단 회장에 국한된 만성 염증이 자발적으로 발병했다. 발생한 회장염은 활성화 T 림프구가 고유판으로 대량 침윤하는 것을 특징으로 하고, 인간 크론병과 주목할 만한 유사성을 나타낸다.
시험관내(in vitro) 시험의 예
시약
MOLT-4 세포는 American Type Culture Collection(버지니아, 매나사스)에서 구했고, 가습된 5% CO2 37℃ 인큐베이터에서 10% 소 태아 혈청(FCS)으로 보충된 RPMI 조직배양 배지에서 배양되었다. 재조합 인간 케모카인 단백질 TECK를 R&D Systems(미네소타, 미네아폴리스)에서 구했다. ChemoTX®화학주성 마이크로챔버를 Neuro Probe(메리랜드, 게이더스버그)에서 구입했다. CyQUANT®세포 증식 키트를 Molecular Probes(오레곤, 유진)에서 구입했다. 칼슘 지시 염료 Fluo-4 AM을 Molecular Devices(캘리포니아, 마운틴뷰)에서 구입했다.
화학주성 시험
화학주성 시험이 케모카인(예컨데 CCR9)을 통하여 매개된 이동 차단에서 효력있는 수용체 길항제의 효능 결정에 사용되었다. 이 시험은 일상적으로 5-mm 공극 크기의 폴리카르보네이트 멤브레인을 갖춘 ChemoTX®마이크로챔버 시스템을 사용하여 수행되었다. 상기 시험을 개시하기 위하여, 케모카인 발현 세포(예컨데 CCR9 시험에 대해서 MOLT-4 세포)를 GS-6R Beckman 원심분리기에서 1000 RPM으로 세포 부유액을 원심분리하여 수확했다. CCR9 시험을 위하여 세포 펠렛(pellet)이 5 x106 cells/mL로 화학주성 버퍼(0.1% BSA를 함유하는 HBSS)에 재부유되었다. 원하는 농도의 테스트 화합물이 10 mM 스탁솔루션(stock solution)을 화학주성 버퍼에 연속으로 희석하여 제조되었다. 동일한 부피의 세포와 화합물이 혼합되고 실온에서 15 분 동안 인큐베이션되었다. 그 후에, 20 ㎕의 혼합물이, 29 ㎕의 케모카인 리간드(CCR9 시험을 위한 50 nm 케모카인 TECK 단백질)가 아래쪽 챔버에 위치된 마이크로챔버의 다공성 멤브레인에 운반되었다. 37℃에서 인큐베이션 이후 (CCR9에 대하여 150-분), 인큐베이션 동안 세포가 케모카인 구배에 대하여 이동, 시험은 필터 위로부터 세포 드롭(drop)을 제거하여 완료되었다. 멤브레인을 지나 이동한 세포를 정량하기 위하여, 5 ㎕의 7x CyQUANT®용액을 아래쪽 챔버의 각 웰에 첨가하고, 형광 신호를 Spectrafluor Plus 형광 플레이트 판독기(노스캐롤리나, 더럼 소재의 TECAN)에서 측정했다. 저해 정도가 화합물 처리된 세포와 처리되지 않은 세포 간의 이동 신호를 비교하여 결정되었다. IC50 계산은 Graphpad Prism(캘리포니아, 샌디애고 소재의 Graphpad Software)을 사용하여 비선형 제곱회귀 분석으로 수행되었다.
생체내 효능
17-일의 제2형 콜라겐-유도 관절염 연구가 관절염으로 유발된 발목 부어오름에 조절제가 미치는 효과를 평가하기 위하여 수행되었다. 래트 콜라겐-유도 관절염은 다양한 항관절염제의 전임상 테스트에 광범하게 사용되어 온 다발성 관절염의 실험적 모델이다 (Trentham et al., J.　Exp . Med . 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol . 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis. Rheum . 42:498-506 (1999) 참조). 이 모델의 특징은 확실한 발병 및 강건성 향상, 쉽게 측정 가능한 다발성 관절염증, 판누스(pannus) 형성과 관련된 현저한 연골 파괴, 및 온건한 골 흡수 및 골막성 골 증식에 관대함이다.
암컷 루이스 래트(Lewis rat)(약 0.2 킬로그램)를 이러한 17-일 연구의 0일 및 6일에 이소플루란으로 마취하고, 꼬리의 바닥 및 등의 두 지점에 2 mg/mL 제2형 소 콜라겐을 포함하는 프로인트 불완전 어쥬번트(Freund's Incomplete Adjuvant)를 주입했다. 테스트 조절제를 다음의 비히클에서 (24.5 % 크레모포어 EL, 24.5% 상용 오일, 1% 벤질알코올 및 50% 증류수) 100 mg/kg의 투여량 및 1 mL/kg의 부피로9일에서 17일까지 매일 피하주사로 투여한다. 매일 발목 관절 지름을 캘리퍼 측정하고, 관절 부어오름 감소로 효능을 측정한다.
P-글리코단백질 유전자가 없는 MDR1a-결핍 생쥐에서 특정 병원체 부재 조건하에 결장염이 자발적으로 발병한다. 이러한 동물의 병상은 인간의 궤양성 대장염과 유사한 Th1-형 T 세포-매개 염증을 특징으로 했다. 질환은 일반적으로 생후 약 8-10 주에 발병하기 시작했다. 그러나 질환이 나타나는 연령 및 최종 침투 수준은 흔히 상이한 동물 시설 사이에서 상당히 다양하다.
MDR1a-결핍 생쥐를 이용한 연구에서, CCR9 길항제는 질환 발병을 지연시키는 능력에 대하여 예방적 투여로 평가된다. 암컷 생쥐(n=34)에 10 주의 연령에서 시작하여 14주 동안 계속하여 피하주사로 하루에 두 번50 mg/kg 투여한다. 이러한 연구는 IBD-관련 성장 지연에 대하여 평가된다.
티오글리콜레이트-유발 복막 염증의 래트 모델에서 테스트 조절제의 평가
2-일의 티오글리콜레이트-유발 염증 연구가 테스트 조절제의 효과를 평가하기 위하여 수행된다. 이 모델의 특징은 확실한 발병 및 강건성 향상, 쉽게 측정 가능한 염증성 세포 침윤이다. 루이스 래트에서 염증성 복막염 유발을 위하여, 브루어(Brewer)-티오글리콜레이트(1.0 mL, 증류수에서 4 % 용액)를 복막내(i.p.) 주사한다. 주사 전에, i.p 주사로서 처리군은 테스트 조절제 또는 비히클을 주입받았고, 대조군은 같은 부피의 PBS를 주입받았다. 2 일 후, 얼음처럼 차가운 1 mM EDTA 포함 PBS(인산염-완충 식염수)를 사용하여 복막 세척을 수행한다. 회수된 세포는 세포 계수기(Coulter Counter; 캘리포니아, 팔로알토 소재의 Coulter Pharmaceutical)를 사용하여 수를 세고, 단핵구/대식세포는 광-산란 특성을 사용하여 유세포분석기(flow cytometry)로 확인되었다.
박테리아 감염의 생쥐 모델에서 테스트 조절제의 평가
1-일의 스트렙토코쿠스 뉴모니아(streptococcus pneumoniae) 감염 연구가 테스트 조절제의 효과를 평가하기 위하여 수행된다. 이러한 모델은 살아 있는 박테리아 배지를 사용한 폐감염 다음의 동물에서 박테리아 감염 및 확산을 측정하고, 이는 염증성 세포 침윤 및 박테리아 존재량(burden) 검정으로 측정된다. 0일에 C57/B6 생쥐는 LD50 400 CFU로 비강내 접종된다. 그룹은 박테리아 접종 하루 전에 처리되고 연구 기간에 걸쳐 하루에 두 번 처리되는 테스트 조절제군 또는 비히클 대조군이다. 박테리아 존재량은 24 시간에 균일화된 폐조직의 연속 희석물을 한천평판에 두고 콜로니의 수를 세어 측정된다.
그러므로 상기 상세한 설명이 본 발명을 한정하는 것이라기 보다는 예시하는 것으로 간주되로고 의도되고, 모든 균등물을 포함하는 다음의 청구범위가 본 발명의 사상과 범위를 정의하는 것으로 이해되도록 의도된다.

Claims (1)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 염, 또는 N-옥사이드:
    Figure pat00132

    여기서 Ar1은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, =O, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR3R4, -OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR3R4, -NR5C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5CO2R3, -NR5S(O)2R3, -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -S(O)2NR3R4, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 5개의 치환기를 가지고;
    A는 N 또는 CR4이고;
    X1 --- X2 ---X3는:
    N-N=N
    C=N-N(R5)
    N-C(R6)=N
    N-N=C(R7)
    N-C(R6)=C(R7)
    C=N-C(R7)
    C=C(R6)-N(R5) 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R2, R3, R4, R6 및 R7 각각은, 존재할 경우에, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -OC(O)NR"R', -NR"'C(O)R', -NR"'C(O)NR"R', -NR"R', -NR"'CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', -NR"S(O)2R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 또는
    R2 및 R3는 이들이 치환한 원자와 함께 원자 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
    각 R5는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR"R', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR"R', 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-4 -알킬이고; 또는 R' 및 R"은 이들이 치환한 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함.
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