KR20160014618A - 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형 - Google Patents

유기산과의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하는 양의, 유기산 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 유효 치료를 위한 약제학적 제형에 관한 것이다.

Description

유기산과의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING AGOMELATINE IN THE FORM OF AGOMELATIONE CO-CRYSTAL WITH AN ORGANIC ACID}
본 발명은, 현재의 통상의 관행과 비교하여 상당히 보다 낮은 아고멜라틴 용량에서 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 유효 치료를 제공하는 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 속방출 약제학적 제형에 관한 것이다. 아고멜라틴은 예를 들어, 주요 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 불안 장애, 기분 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료를 위해 효과적인 것으로 공지되어 있다.
아고멜라틴 (N-[2-(7-메톡시-1-나프탈레닐)에틸]아세트아미드), 이의 제법 및 스트레스, 수면 장애, 불안 계절 우울증, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황 발작, 중증 우울병, 식욕 장애, 불면증 등의 치료에서 이의 약제학적 용도는 우선권 특허 출원 FR2658818에 처음 기재되었다. 유효량은 24시간에서 0.1 mg 내지 1 g의 범위 내에서 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 또는 치료를 위한 징후에 따라 다양한 것으로 제안되었다. 50 mg의 아고멜라틴 유도체 (N-[2-(7-메톡시-1-나프탈레닐)에틸]부티르아미드), 밀 전분, 옥수수 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 실리카 및 하이드시프로필셀룰로스로 이루어진 정제가 기재되었다.
현재, 아고멜라틴은 등록되어 있고 상표명 Valdoxan®(제조원: Les Laboratoires Servier Company)하에 시판되고 있으며 이는 성인에서 주요 우울증 에피소드의 치료를 위한 것이다. 아고멜라틴의 추천된 용량은 경구 섭취시 하루 25 mg이고 증상에 어떠한 차도가 없는 경우 용량은 하루 50 mg, 즉, 2개의 25 mg 정제로 증가될 수 있다. 상기 Valdoxan® 정제는 필름-코팅된 정제이고 정제 코어는 아고멜라틴, 락토스 1수화물, 옥수수 전분, 포비돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 및 하이프로멜로스, 글리세롤, 마크로골, 마그네슘 스테아레이트 및 착색제(황색 산화철, 산화티탄 및 블랙 잉크)로 이루어진 코팅물로 코팅된 무수 콜로이드성 실리카로 이루어진다. 아고멜라틴은 Valdoxan®에서 다형성 형태 II로 존재한다.
일반 불안 장애의 치료를 위해 의도된 약제를 수득하는데 있어서 아고멜라틴의 용도는 WO2007116136(Les Laboratoires Servier)의 특허 패밀리에 기재되어 있다. 상기 유용한 용량은 하루 당 아고멜라틴 1 mg 내지 50 mg으로 다양한 것으로 기재되어 있다. 25 mg의 아고멜라틴, 락토스 1수화물, 마그네슘 스테아레이트, 포비돈, 무수 콜로이드성 실리카, 셀룰로스 나트륨 글리콜레이트 및 스테아르산으로 이루어진 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 하루 25 mg의 아고멜라틴을 사용한 임상적 연구가 수행되었고 용량은 2주 동안의 치료 후에도 반응이 낮은 경우 50 mg의 아고멜라틴으로 증가시켰다.
상기 언급된 WO2007116136(Les Laboratoires Servier)과 유사하게, 동일한 약제학적 제형 및 동일한 용량(하루 각각 25 mg으로 50 mg)이 우울증 환자 중에서 수면 장애의 치료에 대한 임상 연구에 사용되었다(WO2007028905 by Les Laboratoires Servier). 추가로, 하루 50 mg까지 증가시킬 수 있는 동일한 약제학적 제형 및 용량 25 mg이 백질연화증의 치료(WO2008071869, Les Laboratoires Servier) 및 스미스-마제니스 증후군의 치료(WO2008071870, Les Laboratoires Servier)를 위해 제안되었다.
상이한 유형의 경구 투여 형태는 선행 기술 문헌에 보고되었다. 아고멜라틴이 가능한 활성 성분들 중 하나로서 언급된 일반 조절 방출 약제학적 조성물은 EP1064935(Les Laboratoires Servier)에 기재되어 있다. 아고멜라틴의 고체 경구분산성 약제학적 조성물은 WO03061644 및 WO2007068829(Les Laboratoires Servier)에 기재되어 있다. 아고멜라틴, 만니톨, 실리카 및 예비-겔라틴화된 전분의 캡슐 조성물은 CN101991559(Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology)에 기재되어 있다.
습윤 과립화에 의한 고체 약제학적 제형의 제조를 위한 방법은 WO2011079608(Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corporation)에 기재되어 있다. 아고멜라틴(25 mg)은 산성화제-함유 산 용액(에탄올 및 염산) 중에 용해되었고 알칼리화제(수산화나트륨) 및 약제학적 부형제(포비돈)와 균일하게 혼합되었다. 상기 과립화 액체는 락토스 및 전분의 과립화를 위한 유체 분무 과립화기에 사용하였다. 카복시메틸 전분 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트는 습윤 과립화 후 혼합하고 상기 혼합물은 정제 코어로 타정하고 이어서 필름 코팅시켰다.
아고멜라틴의 많은 다형성 형태, 예를 들어, 형태 II(WO05077887의 특허 패밀리, Les Laboratoires Servier), 형태 III(WO2007015003의 특허 패밀리, Les Laboratoires Servier), 형태 IV(WO2007015002의 특허 패밀리, Les Laboratoires Servier), 형태 V(WO2007015004의 특허 패밀리, Les Laboratoires Servier), 형태 VI(WO2009095555의 특허 패밀리, Les Laboratoires Servier)가 기재되어 있다.
상기된 바와 같이, 다형성 형태 II는 특허 출원 WO05077887(Les Laboratoires Servier)에 기재되어 있다. 상기 특허 출원에서는 다형성 형태 II의 25 mg의 아고멜라틴을 포함하고 추가로 충전제(락토스 1수화물, 말토덱스트린), 윤활제(마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산), 결합제(예비 겔라틴화된 전분 또는 포비돈), 붕해제(전분 또는 셀룰로스 나트륨 글리콜레이트), 활주제(무수 콜로이드성 실리카)로 이루어진 제형이 기재되어 있다. 다형태 II는 최근에 모든 특허 출원에서 아고멜라틴의 새로운 의학적 용도에 대해 바람직한 것으로서 기재되었다(WO2007116136, WO2007028905, WO2008071869, WO2008071870, 이 모두의 출원인으로서 Les Laboratoires Servier).
아고멜라틴의 다형성 형태 뿐만 아니라, 아고멜라틴의 공-결정체는 선행 기술 문헌에 기재되었다. 용어 "공결정체" 또는 "공-결정체"는 한정된 화학양론적 비율로 또 다른 분자 종과 함께 활성 약제학적 성분의 분자를 함유하는 이원 분자 결정체(2개의 성분들은 이들의 중성 상태로 있다)인 것으로 이해된다. 상기 용어 "공결정체" 및 "공-결정체"는 일반적으로 상기 시스템을 언급하는 동의어로 이해된다. 공-결정체에서 제2 성분(활성 약제학적 성분 이외의 성분)은 통상적으로 공-결정체 형성제"로서 언급된다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 공-결정체 형성제는 약제학적 염에 대한 반대 이온으로서 고려되거나 약제학적 부형제로서 공지된 임의의 분자를 포함한다. 약제학적 공-결정체의 광범위하게 허용되는 정의는 활성 약제학적 분자, 및 한정된 화학양론적 비율로 주위 온도 및 압력에서 고체인 공-결정체 형성제를 포함하는 결정 시스템이지만 공결정체는 단지 2개의 성분을 함유하는 것으로 제한되지 않는다. 상기 공결정체의 성분들은 수소 결합 및 다른 비-공유 및 비-이온 상호작용에 의해 연결되어 있다(문헌참조: Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448). 상기 정의는 공-결정체와 결정 용매화물을 구분하고, 이 경우에, 성분들 중 하나는 주위 온도 및 압력에서 액체이다.
아고멜라틴의 공-결정체는 특허 출원 WO2012146371(Zentiva) 및 WO2012168665(Les Laboratoires Servier)에 기재되어 있다.
조기 특허 출원 WO2012146371(Zentiva)은 이의 분자에 2개 이상의 카복실산 그룹 또는 하나 이상의 설폰산 그룹을 갖는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴의 공-결정체, 및 우울증 또는 주요 우울증 장애의 치료를 위한 약제학적 제형의 제조에서 사용될 수 있는 상기 공-결정체를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이들 공-결정체는 재현성 있게 제조될 수 있고 이들이 약제학적 제제의 품질을 지배하는 힘의 조절을 만족시킬 수 있는 약제학적 제형의 제조에 사용하기에 적합하게 하는 생물유용성, 안정성, 흡습성 및 기계적 성질을 가졌다. 시트르산, 말레산 또는 벤젠설폰산과의 공-결정체 및 이들의 제조 방법은 실시예에 특정되어 있다.
후기 특허 출원 WO2012168665(Les Laboratoires Servier)은 유기산(예를 들어, 파라-하이드록시벤조산, 시트르산, 옥살산, 갈릭산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 글리콜산 및 케토글루타르산)과의 아고멜라틴의 공-결정체, 및 이들의 제법을 기재한다. 상기 공-결정체는 이것이 시판되는 제품 Valdoxan®과 비교하여 아고멜라틴의 용해율을 변형(촉진 또는 감소)시킬 수 있기 때문에 약제학적 제형에 사용하기에 유리한 것으로 보고되었다. 상기 특허 출원에 따른 공-결정체는 경구, 비경구 또는 비강 투여용 약제학적 제형, 예를 들어, 상이한 유형의 정제, 과립, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 겔, 주사제 등의 약제학적 제형의 제조를 위해 사용될 수 있다. 상기 용량은 본원의 기재에 따라 1회 이상의 투여에서 하루 0.1 mg 내지 1 g으로 다양할 수 있다. 파라-하이드록시벤조산과 아고멜라틴의 공-결정체(25 mg의 아고멜라틴에 상응하는), 락토스 1수화물, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분, 말토덱스트린, 무수 콜로이드성 실리카 및 예비 겔라틴화된 옥수수 전분으로 이루어진 속방출 정제가 기재되어 있다. 케토글루타르산과의 아고멜라틴 공-결정체(25 mg의 아고멜라틴에 상응하는), 락토스 1수화물, 마그네슘 스테아레이트, 포비돈, 무수 콜로이드성 실리카 및 하이프로멜로스로 이루어진 지연 방출 정제가 또한 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은, 현재의 통상의 관행과 비교하여 상당히 보다 낮은 아고멜라틴 용량에서 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 유효 치료를 제공하는 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 속방출 약제학적 제형에 관한 것이다. 이러한 발견은 특히, 시험된 제형 및 상업적으로 사용되는 제형으로부터 아고멜라틴의 용해 프로필 및 방출 속도에서 어떠한 차이를 보여주지 않는다는 것이 놀라웠다.
아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위한, 특히, 우울증 환자 중에서 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 수면 장애를 치료하기 위한, 백질연화증 및 스미스-마제니스 증후군의 치료를 위한 제형이 기재되어 있다. 시판되는 제품 Valdoxan®과 비교하여 상당히 증가된 생체내 생물유용성을 갖는 제형은 치료학적 효과를 손상시키는 것 없이 이전에 기재된 것 보다 낮은 용량의 아고멜라틴에서 환자의 유효 치료를 가능하게 한다.
장으로부터 흡수되는 경우, 아고멜라틴은 불활성 대사물에 대한 시토크롬 P450 1A2 옥시다제(CYP 1A2)에 의해 간에서 광범위 대사를 거친다. 그러나, 여러 중요한 내인성 물질, 예를 들어, 아라키콘산 유도체, 성 호르몬 유도체 또는 멜라토닌은 또한 CYP 1A2에 대한 기질이다. 아라키콘산 유도체는 염증 반응, 혈소판 응집 및 근육 성장의 세밀한 조정에 관여하는 대형 그룹의 시그날 전달 분자들을 구성한다. 아라키돈산 대사의 손상은 알츠하이머 질환 및 양극성 장애의 발병에 기여한다. 성 호르몬의 유도체인 호르몬 피임약은 CYP 1A2의 공지된 유도제이다. 멜라토닌은 체내에서 24시간 주기 리듬의 주요 메신저이고 CYP 1A2에 의해 대사된다.
따라서, CYP 1A2를 사용한 의약 치료의 간섭을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 아고멜라틴의 증진된 흡수는 치료학적 효과를 손상시키는 것 없이 아고멜라틴 용량을 감소시킨다.
본 발명의 목적은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 유효 치료를 위한 유기산 그룹 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로부터의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형이고, 여기서, 상기 제형 중에 아고멜라틴 공-결정체의 양은 하나의 용량 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응한다. 상기 바람직한 공-결정체 형성제는 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산이다. 1:1의 몰비인 아고멜라틴과 시트르산의 공-결정체가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 공-결정체를 포함하는 약제학적 형태는 스트레스, 수면 장애, 불안 장애 및 특히 일반 불안 장애, 강박 장애, 기분 장애 및 특히 양극성 장애, 주요 우울증, 계절 정동 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병 장애, 뇌전증, 당뇨, 파킨슨 질환, 노인성 치매, 정상 또는 병리학적 노화와 연관된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머 질환 및 또한 뇌 순환 장애의 치료에서 중추신경계 및 미세혈액순환과 관련하여 이들의 활성을 위해 사용된다. 또 다른 활성 분야에서, 성 기능부전에서 배란 억제제 및 면역 조절제로서 및 암의 치료에서 본 발명에 따른 공-결정체를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 공-결정체는 바람직하게 주요 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 불안 장애, 기분 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만에 대한 치료에서 사용된다.
도 1: pH 2.0에서 본 발명에 따른 2개 배치의 제형(라인 1 및 라인 3) 및 2개 배치의 시판되는 Valdoxan® 제형(라인 2 및 라인 4)의 용해 프로필.
도 2: pH 4.5에서 본 발명에 따른 2개 배치의 제형(라인 1 및 라인 4) 및 2개 배치의 시판되는 Valdoxan® 제형(라인 2 및 라인 3)의 용해 프로필.
도 3: pH 6.8에서 본 발명에 따른 2개 배치의 제형(라인 1 및 라인 3) 및 2개 배치의 시판되는 Valdoxan® 제형(라인 2 및 라인 4)의 용해 프로필.
본 발명은 유기산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는, 놀랍게도 높은 생체내 생물유용성을 갖는 아고멜라틴의 제형을 기재한다.
바람직하게 아고멜라틴과 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 제형이 아고멜라틴의? 시판되는 제형 Valdoxan®과 비교하여 상당히 높은 생체내 생물유용성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
특정 양상에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 특정 양상에서, 주요 우울증 에피소드를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 특정 양상에서, 일반 불안 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 특정 양상에서, 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 특정 양상에서, 백질연화증의 치료에 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 특정 양상에서, 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들 보다 상당히 낮은 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 상당히 낮은 용량이 치료학적으로 유효하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 백질연화증을 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위해 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 보다 낮은 용량의 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 백질연화증을 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 밝혀진 것들과 비교하여 35 내지 40% 감소된 아고멜라틴 용량에서 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태의 아고멜라틴의 용도를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백질연화증을 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 백질연화증을 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 백질연화증을 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위해 15 내지 22 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
바람직하게, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위해 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
여전히 보다 바람직하게, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위해 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는 양으로, 바람직하게, 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 공-결정체 형태, 특히, 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백질연화증을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주요 우울증 에피소드를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반 불안 장애를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 우울증 환자 중에서 수면 장애를 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백질연화증을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군을 치료하기 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 감소된 용량의 아고멜라틴의 용도를 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 제형 중에 아고멜라틴은 공-결정체 형태로 있고, 상기 감소된 용량의 아고멜라틴은 15 내지 22 mg의 범위 내, 바람직하게는 16 내지 20 mg의 범위 내에 있고, 여전히 보다 바람직하게는 아고멜라틴의 용량은 18 mg이며, 상기 아고멜라틴의 용량은 하루 1회 용량으로 투여되는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아고멜라틴을 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 결정체로 전환시키고 상기 공-결정체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 아고멜라틴의 생물유용성을 증가시키는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아고멜라틴을 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 결정체로 전환시키고 상기 공-결정체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 아고멜라틴의 생물유용성을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 AUC0 -t에 의한 측정시 아고멜라틴의 투여와 비교하여 적어도 35%로 아고멜라틴의 생물유용성을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아고멜라틴을 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 결정체로 전환시키고 상기 공-결정체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 아고멜라틴의 생물유용성을 증가시키는 방법을 포함하고, 아고멜라틴의 생물유용성의 상기 증가는 혈장에서 측정된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아고멜라틴을 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체로 전환시키고 상기 공-결정체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 아고멜라틴의 효과를 증가시키는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아고멜라틴을 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체로 전환시키고 상기 공-결정체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 아고멜라틴의 효과를 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서, 아고멜라틴의 상기 효과는 혈장에서 측정된다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체 및 충전제, 붕해제, 결합제, 활주제 및 윤활제를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함하고, 여기서, AUC0-t에 의한 측정시 아고멜라틴 공-결정체의 생물유용성이 아고멜라틴을 투여하는 것과 비교하여 적어도 35%까지 증가된다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체, 특히 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 포함하고, 여기서, Cmax에 의한 측정시 아고멜라틴 공-결정체의 생물유용성이 아고멜라틴을 투여하는 것과 비교하여 적어도 35%까지 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유기산 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울중 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울중 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울중 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울중 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
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바람직한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울증 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 주요 우울증 에피소드, 일반 불안 장애, 우울중 환자 중에 수면 장애, 백질연화증 및/또는 스미스-마제니스 증후군의 치료에 효과적이다.
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여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
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또 다른 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
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또 다른 양태에서, 본 발명은 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
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여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 16 내지 20 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
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보다 바람지한 양태에서, 본 발명은 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
여전히 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제와의 몰비가 1:1인 시트르산의 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고, 여기서, 상기 공-결정체의 양은 하나의 투여 단위 당 18 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하고 상기 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하고 상기 약제학적 제형은 하루 2회 용량으로 투여되는 경우 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 치료에 효과적이다.
본 발명에 따른 공-결정체를 포함하는 약제학적 제형은 스트레스, 수면 장애, 불안 장애 및 특히 일반 불안 장애, 강박성 장애, 기분 장애 및 특히 양극성 장애, 주요 우울증, 계절 정동 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병적 장애, 뇌전증, 당뇨병, 파킨슨 질환, 노인성 치매, 정상 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머 질환의 치료 및 뇌 순환 장애의 치료에서 중추 신경계 및 미세순환과 관련된 이들의 활성을 위해 사용된다. 또 다른 활성 분야에서, 배란 억제제 및 면역조절제로서 성 기능부전 및 암의 치료에 본 발명에 따른 공-결정체를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 공-결정체는 바람직하게 주요 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 불안 장애, 기분 장애, 심혈관 병리, 소화계의 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용된다.
정의
용어 아고멜라틴의 "낮은 용량" 또는 "보다 낮은 용량" 또는 "감소된 용량"은 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 이전에 기재된 아고멜라틴의 용량에 상대적인 용량을 의미한다.
용어 "아고멜라틴 공-결정체"는 유기산과의 아고멜라틴 공-결정체를 의미한다.
상기 용어 "공결정체" 또는 "공-결정체"는 2개의 성분들이 이들의 중성 형태로 있는 한정된 화학양론적 비율로 또 다른 분자 종과 함께 활성 약제학적 성분의 분자를 함유하는 이원 분자 결정체인 것으로 이해된다. 상기 용어 "공결정체" 및 "공-결정체"는 일반적으로 상기 시스템을 언급하는 동의어인 것으로 이해된다. 공-결정체내 제2 성분(활성 약제학적 성분 이외의 성분)은 통상적으로 "공-결정체 형성제"로서 언급된다. 약제학적 공-결정체의 광범위하게 수용되는 정의는 한정된 화학양론적 비율로 활성 약제학적 분자, 및 주위 온도 및 압력에서 고체인 공-결정체 형성제를 함유하는 결정 시스템이지만, 공-결정체는 단지 2개의 성분을 함유하는 것으로 제한되지 않는다. 상기 공-결정체의 성분은 수소 결합 및 다른 비-공유 및 비-이온 상호작용에 의해 연결되어 있다(문헌참조: Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448). 상기 정의는 공-결정체를 결정 용매화물과 구분하고 이 경우에 상기 성분들 중 하나는 주위 온도 및 압력에서 액체이다.
본 발명의 바람직한 공-결정체 형성제는 시트르산, 말레산 또는 벤젠설폰산이다.
여전히 보다 바람직한 공-결정체 형성제는 시트르산이다. 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제 시트르산의 바람직한 몰비는 1:1이다.
용어 "유효 치료"는 효과적인 것으로 이전에 보여지는 것과 동일한 수준의 치료 효과, 즉, 예를 들어, 문헌[참조: 특허 출원 WO2007116136, WO2007028905, WO2008071869, WO2008071870(Les Laboratoires Servier) 또는 시판 제품 Valdoxan®의 제품 특성 요약에 기재된 동일한 치료학적 효과, 또는 시판 제품 Valdoxan®에의해 성취될 수 있는 동일한 수준의 치료학적 효과를 유도하는 치료를 의미한다.
상기 용어 "유효 용량"은 투여되는 경우 이를 필요로 하는 대상체에 대해 유효 치료를 유도하는 용량이다.
실시예
아고멜라틴을 포함하는 제형의 시험관내 용해
특허 출원 WO2012168665(Les Laboratoires Servier)의 기재 부분은 상기된 공-결정체가 활성 성분(즉, 아고멜라틴)의 용해율을 변형시킬 수 있고 이의 발명에 따른 공-결정체가 특허 명세서 EP 1 564 202에 기재되고 상표명 Valdoxan®하에 시판되는 시판중인 형태와 비교하여 가속화되거나 지연되는 용해율을 가짐을 기재한다.
그러나, 이것은 아고멜라틴, 및 시트르산과 같은 적합한 유기산을 포함하는 약제학적 제형을 개발하는 경우 관찰되지 않았다. 정제 형태인 약제학적 제형은 Valdoxan®과 대비될 수 있는 정제 형태, 정제 크기, 부형제 유형, 불순물 프로필 및 물리-화학적 안정성을 갖도록 개발되었다. 어떠한 변형된 용해율이 관찰되지 않았다. 반대로, 아고멜라틴 공-결정체를 포함하는 상기 정제의 용해 프로필은 시판되는 제형 Valdoxan®과 유사하였다.
도 1 내지 3에서는 pH 2.45(도 1), pH 4.5(도 2) 및 pH 6.8(도 3)에서의 용해 프로필을 나타내고, 각각의 경우에 2개 배치의 시판되는 제품 Valdoxan®및 본 발명에 따른 2개 배치의 제형에 대한 것이다. 상기 용해 방법은 다음과 같이 기재된다: 900 ml의 용해 매질, 패들, 45분 동안 50 rpm, 이어서 150 rpm. 3개의 상이한 매질이 시험된다: pH 2(0.01 M HCl), pH 4.5(포스페이트 완충액) 및 pH 6.8(포스페이트 완충액).
상기된 바와 같이, 용해 시험의 결과는 2개의 제품에 대해 시험된 매질 간의 어떠한 상당한 차이를 보여주지 않았다.
활성 약제학적 성분의 용해는 중요한 시험관내 특성이다. 생물학적 막을 관통하도록 하기 위해 또는 흡수되도록 하기 위해, 상기 활성 성분은 흡수 부위에서 수성 매질 중에 분자 상태로 분산되어야만 한다(즉, 용해된). 약제 산업에서, 활성 약제학적 성분 용해 시험은 약물 개발을 위해 중요한 시험관내 활성 약제학적 성분 방출 정보를 제공하기 위해, 즉 생체내 약물 방출 프로필을 예측하기 위해 통상적으로 사용된다.
생체내 약리역학적 연구
활성 물질의 치료학적 효과는 일반적으로 이들의 수용체와의 상호작용에 의존한다. 상기 효과의 강도는 일반적으로 수용체 상의 물질의 농도에 의존한다. 상기 물질은 흔히 세포의 대사를 위해 필요한 다른 물질로서 혈액 순환에 의해 수용체로 전달된다. 따라서, 단순화된 모델에서, 혈장에서 활성 물질의 농도는 약물의 치료학적 효과를 결정한다. 혈장에서 농도를 측정함에 의해, 치료학적 효과의 강도가 평가될 수 있다.
전형적인 약리역학적 연구에서, 상기 물질은 투여되고 혈장 중 농도는 다수의 시점에서 측정한다. 이어서, 시간 경과에 따른 혈장 중 농도를 보여주는 약리역학적 곡선이 플롯팅된다. 혈장 중 물질의 풍부함을 측정하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 파라미터는 Cmax 및 AUC0 -t이다.
Cmax는 도달된 최고의 농도이다. 이것은 소정의 물질이 얼마나 신속하게 얼마나 많이 흡수되는지 둘다를 반영한다.
AUC0 -t는 마지막 시점이 측정될 때까지 투여 시간으로부터 약리역학적 곡선 아래 면적이다. 이것은 상기 시간 동안에 얼마나 많은 물질이 흡수되는지를 반영한다.
유사한 시험관내 용해 프로필을 갖는다 하더라도 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체를 포함하는 개발된 약물 제품이, 이것이 약리역학적 연구 결과에 의해 나타난 바와 같이 본래의 제품 Valdoxan®과 비교하여 상당히 상이한 생체내 약리역학을 갖는다는 것은 매우 놀라웠다.
상기 적용을 지지하기 위해 수행된 생체내 약리역학적 실험은 아고멜라틴 공-결정체와의 원형(배치 번호 541012)의 생물유용성이 아고멜라틴 형태-II를 갖는 Valdoxan®(배치 번호 911758)과 비교하여 35 내지 40%까지 높음을 명백히 입증하였다. 유사한 증가는 Cmax 및 AUC0 -t 둘다에 대해 관찰되었다. 이전의 섹션에 기재된 바와 같이, 시험된 제품의 제형은 유사하였다. 상기 연구는 완전히 복제된 크로스-오버 디자인에서 표준화된 단식 조건하에 24명의 건강한 대상체에 대해 수행하였다.
따라서, 아고멜라틴의 증진된 공-결정체 형태는 치료학적 효과에 대한 음성적 영향 없이 아고멜라틴 용량 감소를 가능하게 한다. 아고멜라틴의 감소된 용량은 15 내지 22 mg, 바람직하게는 16 내지 20 mg이고, 보다 바람직하게는 하루 경구적으로 섭취되는 경우 18 mg이다. 시판되는 제품 Valdoxan®과 유사하게, 증상의 개선이 없는 경우 용량은 2배일 수 있다.
보다 낮은 용량은 내인성 시그날 전달 분자 및 외인성 물질(예를 들어, 다른 치료학적 물질) 둘다에 대한 CYP 1A2 물질의 대사를 적게 방해한다. 내인성 시그날 전달 또는 동시 수행 약리치료요법의 붕괴 위험은 본 발명에 의해 감소된다.
약제학적 제형
시판되는 제품 Valdoxan®과 유사하게, 몰비가 1:1인 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체를 포함하는 본 발명에 따른 제형(즉, "시험된 제형")은 본 발명에서 필름 코팅된 정제 형태로 있다. 이들 제품의 정제 형태, 정제 크기, 부형제 유형, 불순물 프로필 및 물리-화학적 안정성은 동일하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 부형제 유형 및 이들의 양은 시험된 제형 및 Valdoxan® 제형 둘다에 대해 유사하였다. 상기 충전제 함량은 시험된 제형에서 공-결정체 형성제 시트르산의 농도에 의해 감소하고 붕해제 함량은 유사하다. 결합제, 활주제 및 윤활제 함량에서 약간의 차이는 아고멜라틴 공-결정체의 기술적 물리-화학적 성질로부터 유래하고 용해 프로필(도 1-3)에 의해 나타낸 바와 같이, 이들은 Valdoxan® 제형과 비교하여 시험된 제형의 용해율에 영향을 미치지 않았다. Valdoxan® 제형과 시험된 제형의 용해 프로필의 유사성을 기준으로, 이것은 생체내 시험에 관찰된 높은 생물유용성이 활성 성분(아고멜라틴 공-결정체 대 아고멜라틴 다형성 형태 II)의 물리-화학적 상태 차이에 의해 유도됨을 의미할 수 있다.
공-결정체 형성제로서 시트르산과의 아고멜라틴 공-결정체를 포함하는 시험된 제형 및 아고멜라틴의 다형성 형태 II를 포함하는 Valdoxan®의 제형의 정성적 및 정량적 조성
정제 코어내 중량%
물질 / 부형제 유형 시험된 제형 Valdoxan®**
아고멜라틴 * 19.2 19.3
공-결정체 형성제 * 15.2 -
충전제 45.8 65.8
붕해제 6.0 5.2
결합제 3.1 6.2
활주제 5.9 0.8
윤활제 4.8 2.7
총계 100.0 100.0
* 약물 제품에서 공-결정체의 일부로서 함께 제공됨
** 상업적으로 유용한 Valdoxan® 정제의 분석에 의해 결정된 대략적 값
따라서, 시트르산, 말레산 또는 벤젠설폰산과 같은 유기산, 바람직하게는 시트르산, 여전히 보다 바람직하게는 1:1의 몰비로 시트르산과의 공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 임의의 제형은 아고멜라틴의 증진된 생물유용성을 나타낸다. 상기 제형은 입증되었지만 표 2에 나타낸 조성에 제한되지 않는다. 상기 제형은 바람직하게 필름 코팅된 정제 형태로 있지만, 분말 또는 과립이 충전된 캡슐 또는 사쉐와 같은 다른 고체 경구 형태인 경구 분산성 정제, 발포성 정제 등이 또한 제조될 수 있다.
공-결정체 형태로 아고멜라틴을 포함하는 일반 조성
물질/부형제 유형
 제형 중 양 범위
(조성물 중 중량 %)
아고멜라틴 공-결정체 10 - 50
충전제 30 - 80
결합제 1 - 5
활주제 0.5 - 8
붕해제 2 - 10
윤활제 0.5 - 7
필름-형성제 5 이하
가소제 2 이하
안료 1 이하
본원에서 하기의 적합한 부형제의 예는 본 발명을 설명하지만 이를 제한하지 않는다.
충전제: 미세결정 셀룰로스, 규화된 미세결정 셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 크실리톨, 락티톨, 인산칼슘, 전분, 슈크로스, 글루코스, 탄산칼슘 및 이의 임의의 조합.
결합제: 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 하이프로멜로스, 하이프롤로스 또는 다른 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 예비겔라틴화된 전분 및 이의 임의의 조합.
붕해제: 크로스카멜로스 나트륨(나트륨 전분 글리콜레이트), 크로스포비돈, 전분 및 이의 임의의 조합.
활주제: 콜로이드성 무수 실리카, 탈크, 탄산마그네슘, 스테아르산 또는 이의 금속 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 팔미테이트, 마그네슘 올레에이트, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 아주까리유, 탈크, 상이한 분자량의 마크로골(폴리에틸렌 글리콜) 및 이의 임의의 조합.
윤활제: 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 팔미테이트, 마그네슘 올레에이트, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 아주까리유, 탈크, 콜로이드성 무수 실리카, 마크로골(폴리에틸렌 글리콜), 및 이의 임의의 혼합물.
필름-형성제: 하이프로멜로스, 하이프롤로스, 쉘락
가소제: 마크로골, 글리세롤
안료: 철 산화물(황색, 적색, 검정색), 이산화티탄, 리보플라빈, 퀴놀린 황색, 저녁노을 황색
상기 제형은 계면활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산의 당 에스테르 및 지방산의 글리세리드 또는 이의 혼합물을 임의적으로 포함할 수 있다.
상기 제형은 당업계에 공지된 임의의 방법, 즉, 직접적인 타정, 습윤 과립화, 무수 과립화 또는 롤러 압착 등에 의해 제조될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하나의 투여 단위 당 15 내지 22 mg의 아고멜라틴 용량에 상응하는 양의, 유기산 그룹으로부터 선택되는 공-결정체 형성제와의 아고멜라틴 공-결정체 형태로 아고멜라틴, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환의 유효 치료를 위한 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 공-결정체 형성제가 시트르산, 말레산 및 벤젠설폰산의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 공-결정체 형성제가 시트르산인, 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 공-결정체 형성제가 시트르산이고 아고멜라틴 대 공-결정체 형성제의 몰비가 1:1인, 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴 공-결정체의 양이 16 내지 20 mg의 아고멜라틴에 상응하는, 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴 공-결정체의 양이 18 mg의 아고멜라틴에 상응하는, 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환이 주요 우울증 에피소드인, 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환이 일반 불안 장애인, 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환이 우울증 환자 중 수면 장애인, 약제학적 제형.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환이 백질연화증인, 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아고멜라틴에 의한 치료요법에 반응하는 질환이 스미스-마제니스 증후군인, 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하루 1회 용량으로 투여되는, 약제학적 제형.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 하루 2회 용량으로 투여되는, 약제학적 제형.
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