KR20150126881A - 히스타민 h4 수용체의 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 조절제 - Google Patents

히스타민 h4 수용체의 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 조절제 Download PDF

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Abstract

벤조이미다졸-2-일 피리미딘, 그의 정제 방법, 및 알레르기, 천식, 자가면역 질병, 및 소양증을 비롯한, H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태, 장애, 및 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법.

Description

히스타민 H4 수용체의 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 조절제{BENZOIMIDAZOL-2-YL PYRIMIDINE MODULATORS OF THE HISTAMINE H4 RECEPTOR}
본 출원은 2013년 3월 6일자로 출원된 미국 가출원 제61/773,706호, 2013년 3월 11일자로 출원된 미국 가출원 제61/776,260호, 및 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/784,909호의 이득을 주장한다.
본 출원은 소정의 벤조이미다졸-2-일 피리미딘, 그의 정제 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물, 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 상태, 장애, 및 질환의 치료를 위해 그를 얻고 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 H4 수용체(H4R)는 확인된 히스타민 수용체들 중 하나이다(개관을 위하여, 문헌[Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183]; 문헌[de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469]을 참조함). 이 수용체는 골수 및 비장에서 발견되며, 호산구, 호염기구, 비만 세포(문헌[Liu, C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426]; 문헌[Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066]; 문헌[Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221]; 문헌[Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123]; 문헌[Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277]), CD8+ T 세포(문헌[Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307]), 수지상 세포, 및 류마티스성 관절염 환자의 인간 활막 세포(문헌[Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018]) 상에서 발현된다. 그러나, 호중구 및 단핵구에서의 발현은 덜 명확하다(문헌[Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171]). 수용체 발현은 다양한 염증성 자극에 의해 적어도 일부 제어되며(문헌[Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309]; 문헌[Morse, et al., 2001]), 이에 따라 H4 수용체 활성화가 염증 반응에 영향을 미치는 것을 뒷받침한다. 면역담당 세포 상에서의 우선적인 발현 때문에, H4 수용체는 면역 반응 동안 히스타민의 조절 기능과 밀접하게 관련되어 있다.
면역학 및 자가면역 질병과 관련하여 히스타민의 생물학적 활성은 알레르기 반응 및 그의 유해 효과, 예컨대 염증과 밀접하게 관련되어 있다. 염증 반응을 이끌어 내는 사건에는 물리적 자극(외상을 포함함), 화학적 자극, 감염, 및 이물질의 침입이 포함된다. 염증 반응은 통증, 체온 증가, 발적, 부기(swelling), 기능 저하, 또는 이들의 조합을 특징으로 한다.
비만 세포 탈과립(엑소사이토시스(exocytosis))은 히스타민을 방출하고, 히스타민-조절된 팽진 및 플레어(flare) 반응을 초기 특징으로 할 수 있는 염증 반응에 이르게 한다. 매우 다양한 면역학적 자극(예를 들어, 알레르겐 또는 항체) 및 비-면역학적(예를 들어, 화학적) 자극이 비만 세포의 활성화, 동원(recruitment), 및 탈과립을 야기할 수 있다. 비만 세포 활성화는 알레르기성 염증 반응을 개시하며, 이는 다시 염증 반응에 추가로 기여하는 다른 이펙터 세포의 동원을 야기한다. 히스타민은 마우스 비만 세포의 주화성을 유도하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Hofstra, et al., 2003]). 주화성은 H4 수용체 녹아웃(knockout) 마우스로부터 유래된 비만 세포를 사용해서는 발생되지 않는다. 더욱이, 이러한 반응은 H4-특이적 길항제에 의해서는 차단되지만, H1, H2 또는 H3 수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다(문헌[Hofstra, et al., 2003]; 문헌[Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413]). 비만 세포의 히스타민으로의 생체내 이동(in vivo migration)이 또한 조사되어 왔으며, 이는 H4 수용체 의존성인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Thurmond, et al., 2004]). 비만 세포의 이동은 알레르기성 비염, 및 비만 세포 수의 증가가 발견되는 알레르기에서 역할을 할 수 있다(문헌[Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383]; 문헌[Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286]; 문헌[Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301]; 문헌[Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478]; 문헌[Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440]). 게다가, 알레르겐에 응답하여, 비점막의 상피층(epithelial lining)으로의 비만 세포의 재분배가 있음이 알려져 있다(문헌[Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710]; 문헌[Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933]). 이들 결과는 비만 세포의 주화성 반응이 히스타민 H4 수용체에 의해 매개됨을 보여준다.
호산구가 히스타민을 향해 주화성을 나타낼 수 있는 것으로 밝혀져 있다(문헌[O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448]; 문헌[Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127]; 문헌[Ling et al., 2004]). H4 선택적 리간드를 사용하여, 호산구의 히스타민-유도 주화성이 H4 수용체를 통해 매개되는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Buckland, et al., 2003]; 문헌[Ling et al., 2004]). 호산구 상의 접착 분자 CD11b/CD18(LFA-1) 및 CD54(ICAM-1)의 세포 표면 발현은 히스타민 처리 후에 증가한다(문헌[Ling, et al., 2004]). 이러한 증가는 H4 수용체 길항제에 의해 차단되지만, H1, H2, 또는 H3 수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다.
H4R은 또한 수지상 세포 및 T 세포에서 역할을 한다. 인간 단핵구-유래 수지상 세포에서, H4R 자극은 IL-12p70 생성을 억제하고, 히스타민-매개 주화성을 유도한다(문헌[Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232]). CD8+ T 세포에서의 H4 수용체의 역할이 또한 보고되어 왔다. 문헌[Gantner, et al., (2002)]은 H4 및 H2 수용체 둘 모두가 인간 CD8+ T 세포로부터의 히스타민-유도 IL-16 방출을 제어한다는 것을 보여주었다. IL-16은 알레르겐- 또는 히스타민-유발(challenged) 천식 환자의 기관지 폐포 세척액에서 발견되며(문헌[Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792]; 문헌[Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111]), CD4+ 세포 이동에서 중요한 것으로 여겨진다. 이들 세포 유형에서의 수용체의 활성은 적응 면역 반응들, 예컨대 자가면역 질병에서 활성인 것들에 있어서 중요한 역할을 나타낸다.
생체내에서 H4 수용체 길항제는 자이모산-유도 복막염 또는 늑막염 모델에서 호중구증가증(neutrophillia)을 차단할 수 있었다(문헌[Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078]; 문헌[Thurmond, R., et al., 2004]). 게다가, H4 수용체 길항제는 널리 사용되고 충분히 특성화된 대장염 모델에서 활성을 갖는다(문헌[Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138]). 이들 결과는 H4 수용체 길항제가 생체내에서 항-염증성인 능력을 갖는다는 결론을 뒷받침한다.
히스타민의 다른 생리학적 역할은 소양감의 매개체로서의 역할이며, H1 수용체 길항제는 그 클리닉에 있어서 완전히 효과적인 것은 아니다. 최근에는, H4 수용체가 또한 마우스에서의 히스타민-유도 긁기(scratching)에 관여되어 왔다(문헌[Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380]). 히스타민의 효과는 H4 길항제에 의해 차단될 수 있다. 이들 결과는, H4 수용체가 히스타민-유도 소양감에 관여하며, 따라서 H4 수용체 길항제가 소양증을 치료하는 데 있어서 긍정적인 효과를 가지게 될 것이라는 가설을 뒷받침한다.
H4 수용체의 조절은 염증 매개체의 방출을 제어하고, 백혈구 동원을 억제하며, 이에 따라 알레르기성 반응의 유해 효과, 예컨대 염증을 비롯한 H4-매개 질병 및 질환을 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4 수용체 조절 특성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 동원 억제 특성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 항-염증 특성을 갖는다.
염증을 주제로 한 교재의 예에는 하기가 포함된다: 문헌[Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999]; 문헌[Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995]; 문헌[Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.]; 문헌[W.B. Saunders Co., 1988]; 및 문헌[Stedman's Medical Dictionary].
염증 및 염증과 관련된 질환에 대한 배경 및 개관 자료는 하기와 같은 논문에서 찾아볼 수 있다: 문헌[Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852]; 문헌[Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859]; 문헌[Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867]; 문헌[Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874]; 문헌[Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878]; 문헌[Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884]; 문헌[Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891]; 문헌[Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217].
따라서, 본 발명에 따른 소분자 히스타민 H4 수용체 조절제는 염증 매개체의 방출을 제어하고, 백혈구 동원을 억제하며, 하기 질환 및 질병을 비롯한 다양한 병인의 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다: 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질병, 림프관 장애, 소양증, 및 면역결핍 장애. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 및 의학적 질환은 본 명세서에 언급된 것들을 포함한다.
히스타민 H4 수용체 조절제는, 예를 들어 미국 특허 제7,432,378호; 미국 특허 제7,507,737호; 미국 특허 8,343,989호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0137608호; 미국 특허 출원 제13/676,595호(미국 특허 제8,598,189호); 미국 특허 제8,309,720호; 미국 특허 출원 제13/663,233호; 및 미국 특허 출원 공개 제2011/0076324호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다. 히스타민 H4 수용체 조절제는 또한, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2010/0029942호; 미국 특허 출원 공개 제2012/0184740호; 미국 특허 출원 공개 제2012/0178932호, 및 WO2010/002777호에 기재되어 있다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성들을 갖는 히스타민 H4 수용체 조절제에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
그러한 조절제의 특정 형태에 관하여, 초기에 유리 염기 형태인 활성 약제학적 성분들을 종종 그들의 염 형태로 전환하여 그들의 약제학적 특성들 중 소정의 것들을 개선한다. 전형적으로, 본 발명에 기재된 화합물에 대한 경우와 같이, 충분히 염기성인 화합물로부터 제조될 수 있는 복수의 염이 있다. 특정 염, 존재하는 경우 그의, 그리고 그러한 것의 특정 용매화물에 관하여, 약제학적 특성들의 소정의 원하는 개선으로 이어질 특정 용매화도는 종종 예측 불가능하다. 이는, 예를 들어 WO2012/060590호에 인식되어 있는데, 특히 이는 "약물 안정성, 흡습성 특성 등을 비롯한 약제학적 특성들의 개선을 위하여, 예를 들어 수화물을 무수물보다 선호하거나 그 반대인 일반적인 경향이 없다"고 기술하고, 약제학적 특성들의 최적화는 개별 경우들에 기초하여 이루어져야 한다고 기술하고 있다. 약제학적 물리적 특성들, 예컨대 흡습성, 결정성, 융점, 용해도, 용해 속도, 및 불순물 편석 능력(impurity segregation ability)이 예측가능성 과제(predictability challenge)를 제시할 수 있다. 더욱이, 활성 약제학적 화합물의 바람직한 제형을 위하여 그러한 특성들을 최적으로 제시하는 활성 약제학적 화합물의 특정 형태를 확인하는 것은 소정의 경우에 달성하기가 어려울 수 있다. 그러한 특성들, 및 제약 산업의 소정 측면에서의 이들의 역할에 관하여 당업자가 예측할 수 있을 것에서의 이러한 제한들 때문에, 개선된 특성들, 예컨대 상기에 예시적으로 열거된 것들을 갖는 소정 약제학적 화합물의 특정 형태를 모색하는 것에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
본 발명은 하기 구조식으로 나타낸 바와 같은 수화된 헤미타르트레이트 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 및 그를 사용하고, 얻고, 정제하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 또한 상기 벤조이미다졸-2-일 피리미딘의 푸마레이트 및 포스페이트에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물들에 관한 것으로, 이들 각각은 상기 화합물들 중 적어도 하나의 유효량을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓고 있거나 그로 진단된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 상기 화합물들 중 적어도 하나 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 염증이다. 본 명세서에서, 염증은 히스타민 방출의 결과로서 발생하는 반응을 지칭하며, 히스타민의 방출은 다시 적어도 하나의 자극에 의해 야기된다. 그러한 자극의 예는 면역학적 자극 및 비-면역학적 자극이다.
다른 태양에서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하기 위한 방법에 관한 것으로, 본 방법은 히스타민 H4 수용체를 상기 화합물들 중 적어도 하나의 유효량에 노출시키는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기 화합물들을 정제하는 것을 비롯하여 이들을 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징, 및 이점이 하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 2.2의 분말 X선 회절(XRD) 프로파일
도 2는 화합물 2와 화합물3에 대한 불순물 편석 프로파일의 비교(실시예 5를 또한 참조함)
도 3은 화합물 2.1과 화합물3에 대한 불순물 편석 프로파일의 비교(실시예 7을 또한 참조함)
도 4는 화합물 3의 XRD 프로파일
도 5는 화합물 2와 화합물 4에 대한 불순물 편석 프로파일의 비교(실시예 9를 또한 참조함)
도 6은 화합물 2.1의 시차 주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 및 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis, TGA)
도 7은 화합물 3의 DSC 및 TGA
도 8은 화합물 2.2의 DSC 및 TGA
도 9는 화합물 2.1, 2.2 및 3의 XRD 프로파일
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "구비하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 그들의 열린, 비-제한적인 의미로 사용된다.
사용의 특정한 경우에 구체적으로 규정되어 있지 않는 한, "저급 알킬" 또는 "저급-알킬"이라는 용어는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시내용에 비추어, 상술한 예들 중 임의의 하나와 등가인 것으로 여겨지는 기가 포함된다. "C1-4알킬"은 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I가 포함된다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기술[예컨대, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 그의 전구약물은, 하기에 기재된 반응도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소 비표지 시약 대신에, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티(moiety)를 선택하는 것은 어딘가 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 규정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 동일한 화학식 내에서 변수가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식에서 어딘가 다른 곳에 있는 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 독립적이다.
화합물 2는 H4 수용체 조절제 활성을 갖는데, 이는, 예를 들어 미국 특허 제7,507,737호, 미국 특허 제8,343,989호, 미국 특허 출원 공개 제2009/0137608호 및 미국 특허 출원 제13/676,595호(미국 특허 제8,598,189호)에 기재된 바와 같으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다:
Figure pct00002
본 발명과 관련하여, 본 명세서에서 화합물 3으로 지칭되는 화합물 2의 헤미타르트레이트 4수화물은 개선된 바람직한 물리적인 약제학적 특성들을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이로써 그것은 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 의학적 질환, 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 더욱 더 적합한 화학적 실체(chemical entity)가 된다. 의약품 내의 불순물은, 활성 약제학적 성분들의 합성 후에 이들과 함께 남아 있어서, 제형화 동안 또는 의약으로서 제형화되든 그렇지 않든 간에 활성 약제학적 성분들이 의약으로 에이징(aging)될 때 발생되는 원치 않는 화학물질이다. 약제학적 불순물의 제어는 제약 산업에 대한 중요한 문제이다. 화합물 3은 그것에 개선된 물리적인 약제학적 특성을 제공하는 불순물 편석 특성을 갖는다는 것을 알아내었는데, 그 이유는 그의 합성이 불순물의 더 효율적인 제거를 가능하게 하고/하거나 불순물을 제거하지 않을 경우 더 수고스러운 정제 공정을 필요로 하게 될 정도까지 불순물의 제거를 가능하게 하기 때문이다.
화합물 3은 염증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 염증은, 하기에 주어진 더욱 구체적인 질환 및 질병을 포함하여, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질병, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애와 같은 다양한 질병, 장애, 또는 질환과 관련될 수 있다. 염증의 발병 및 진행에 관하여, 염증성 질병 또는 염증-매개 질병 또는 질환에는 급성 염증, 알레르기성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체 조절제에 의해 치료가능한 염증의 예시적인 유형에는 알레르기, 천식, 호산구성 천식, 건성안(dry eye), 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질병(결장염, 크론병(Crohn's disease), 및 궤양성 결장염을 포함함), 건선, 소양증, 소양성 피부, 아토피성 피부염, 두드러기(담마진으로도 알려짐), 눈의 염증, 결막염, 코의 폴립(nasal polyp), 알레르기성 비염, 코의 소양감, 기생충성 또는 진균성 감염(예를 들어, 이(lice), 옴(scabies), 수영자 소양감(swimmer's itch), 완선(jock itch), 무좀(athlete's foot)), 화농성 한선염, 악성종양, 예컨대 림프종(예를 들어, 호지킨병(Hodgkin's disease)), 황달, 다혈구증, 점상 수장족저 각피증, 갑상선 질병/부갑상선 기능 항진증, 당뇨병, 수두, 철 결핍 빈혈, 정신병, 약물-유도 소양감(예를 들어, 알레르기, 광피부염, 모르핀, 아편제, 클로로퀸); 담즙울체(cholestasis); 임신-관련 소양감(예를 들어, 산과 담즙울체, 임신 소양성 두드러기성 구진 및 판, 임신 유사천포창); 건조증(건성 피부로도 알려짐), 일광화상, 건성 비강진(dandruff), 딱지/흉터, 곤충 교상, 포이즌 아이비/오크(poison ivy/oak), 치질, 접촉 피부염, 노년 관련 소양감, 투석 관련 소양감, 피부경화증, 자가면역 갑상선 질병, 면역-매개(1형으로도 알려짐) 진성 당뇨병 및 루푸스와 같은 복수의 질환들 중 임의의 하나에 기인되거나 그와 관련된 염증이 포함되며, 전술된 것들은 질병의 일부 스테이지에서의 과도하거나 연장된 염증을 특징으로 한다. 염증을 초래하는 다른 자가면역 질병에는, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 예컨대 길랑-바레(
Figure pct00003
), 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 예컨대 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베체트병(Behcet's disease), 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질병, 다발성근염, 피부근염, 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 소양증이 포함된다.
소양증은 알레르기성 피부 질병(예컨대, 아토피성 피부염 및 두드러기) 및 다른 대사 장애(예컨대, 만성 신부전, 간성 담즙울체, 및 진성 당뇨병)의 증상인 것을 포함한다.
화합물 3은 또한 기분 장애(주요 우울 장애, 양극성 장애, 치료 저항성 주요 우울 장애 및 치료 저항성 양극성 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않음), 불안 장애(범불안 장애, 사회 공포증, 및 외상 후 스트레스 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않음)를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
화합물 3은 또한 천식 치료에서 천식 및 폐 기능을 개선하기 위해 장시간 작용형(long acting) β-효능제(agonist)와 함께 투여되어, 상승적 방식으로 작용할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 화합물 3은 알레르기, 천식, 자가면역 질병, 또는 소양증을 치료하기 위해 투여된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통한 치료적 또는 예방적 이득을 달성하기 위한 목적으로 대상체에게 화합물 3을 투여하는 것을 지칭하는 것으로 의도된다. 치료에는 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질병, 장애 또는 질환, 또는 그러한 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 역전, 개선, 경감, 진행의 억제, 중증도의 감소, 또는 예방이 포함된다. 용어 "대상체"는 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 지칭한다. "조절제"에는 억제제 및 활성화제 둘 모두가 포함되며, 여기서 "억제제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성화, 촉진, 감작 또는 상향-조절하는 화합물이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 적어도 화합물 3의 유효량이 그러한 질병, 장애, 또는 질환을 앓고 있거나 그것을 가진 것으로 진단받은 대상체에게 투여된다. "유효량"은 지정된 질병, 장애, 또는 질환에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 원하는 치료적 또는 예방적 이득을 일반적으로 발생시키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 화합물 3의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 약제의 약동학적 특성, 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 단회 투여 단위 또는 분할 투여 단위(예를 들어, 일일 2회, 일일 3회, 일일 4회)로 약 0.001 내지 약 200 mg의 유리 염기 당량/㎏ 대상체 체중/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 7 mg/㎏/일, 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 1.4 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 유리 염기 당량의 적합한 경구 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 300 mg/일, 또는 바람직하게는 약 1 내지 50 mg/일, 더 바람직하게는 약 3 내지 30 mg/일, 가장 바람직하게는 3 mg/일 또는 10 mg/일 또는 30 mg/일의 용량이다.
일단 환자의 질병, 장애, 또는 질환의 개선이 일어났으면, 예방 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)를 위하여 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
게다가, 화합물 3은 상기 질환들의 치료에서 추가의 활성 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 화합물은 화합물 3과 별도로 병용투여(coadminister)되거나, 추가의 활성 성분으로서 그러한 약제와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 화합물은 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 밝혀진 것들, 예컨대 다른 히스타민 H4 수용체 조절제 또는 특정 질환, 장애, 또는 질병과 관련된 다른 표적에 대하여 활성을 갖는 화합물이다. 병용은 본 발명에 따른 약제의 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 약제의 유효성(effectiveness) 또는 효력(potency)을 강화하는 화합물을 병용물 내에 포함시킴에 의함), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
표적 수용체의 조절에 대해 언급할 경우, "유효량"은 그러한 수용체의 활성에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 표적 수용체의 활성 측정은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 수용체 조절은 검정을 비롯한 다양한 세팅에서 유용하다.
화합물 3은 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 다른 활성 성분들과 병용하여 사용되어, 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 화합물 3의 유효량을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 일부 실시 형태의 일부분이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이고 생물학적으로 견딜 수 있거나 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나 아니면 약제의 투여를 촉진시키기 위해 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 약제와 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
화합물 3의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 알려져 있거나 당업자가 이용가능하게 된, 적합한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안내(ocular) 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말, 액상 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 3은 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 화합물 3은, 예를 들어 일일 약 0.05 내지 약 50 mg/㎏, 또는 일일 약 0.05 내지 약 20 mg/㎏, 또는 일일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏, 가장 바람직하게는 3 mg/일, 10 mg/일 또는 30 mg/일의 유리 염기 당량 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다.
경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같이 약제학적으로 허용되는 상용성 부형제와 혼합된 임의의 다른 활성 성분 및 약제를 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 액상 경구용 부형제의 예에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 미세결정질 셀룰로스 및 알긴산은 붕해제의 예이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요하다면, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위하여 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅될 수 있거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 정제는 코팅된 정제의 형태이며, 이는, 일부 실시 형태에서는 약 65.5 mg/정제 내지 약 190.4 mg/정제 범위의 양으로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스 또는 콜로이드성 이산화규소인 충전제/결합제, 일부 실시 형태에서는 약 21.0 mg/정제 내지 약 63 mg/정제 범위의 양으로 존재하는 만니톨인 충전제, 일부 실시 형태에서는 약 0.3 mg/정제 내지 약 0.9 mg/정제 범위의 양으로 존재하는 콜로이드성 무수 실리카인 활택제(glidant), 일부 실시 형태에서는 약 1.5 mg/정제 내지 약 4.5 mg/정제 범위의 양으로 존재하는 마그네슘 스테아레이트인 윤활제, 및 일부 실시 형태에서는 약 3.0 mg/정제 내지 약 9.0 mg/정제 범위의 양으로 존재하는 오파드라이 화이트(opadry white) II 85F18422인 필름 코팅제와 함께 정제화된 화합물 3을 함유한다. 그러한 정제의 실시 형태에서의 화합물 3의 양은 4.124 mg, 13.747 mg, 및 41.241 mg, 또는 3 mg, 10 mg, 및 30 mg의 유리 염기 당량에 상응하는 양이다.
경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결건조될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 그리고 필요하다면, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
화합물 3은 또한 비-경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 직장 투여용으로 좌제로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 화합물 3은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수성 용액 또는 현탁액으로, 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클에는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 약제학적 담체와 혼합하여 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐, 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 약제의 범위이다.
국소 투여의 경우, 화합물 3은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 화합물 3을 투여하는 다른 방식은 패치 제형을 이용하여 경피 전달에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 3의 투여는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 비강 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 행해질 수 있다.
화합물 4 및 5가 또한 본 발명의 사용 방법에 따라 화합물 3, 2.1 및 2.2로서 투여될 수 있는 것으로 예상된다.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 화학적 실체의 예를 하기의 이들의 일반적 제조를 위한 예시적인 합성 반응도식 및 뒤따르는 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위하여, 궁극적으로 원하는 치환체가, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응도식을 통해 전달되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 재료들이 적합하게 선택될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 전달될 수 있고 필요에 따라 원하는 치환체로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
하기에 나타낸 반응도식에서, 당업자는 R6이 H 또는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기(Boc)일 수 있으며, 보호기는 합성에서 나중 스테이지에서 대체될 수 있음을 인식할 것이다.
[반응도식 A]
Figure pct00004
반응도식 A를 참조하면, 아민(A2)은 구매가능하거나 산(A1) 또는 알코올 (A3)로부터 제조된다. 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 활성화제, 예컨대 다이사이클로헥실-카르보다이이미드, EDC/HOBt, 또는 카르보닐 다이이미다졸의 존재 하에서 산(A1)을 아민 R6NH2와 결합시켜, 상응하는 아미드(도시되지 않음)를 생성한다. 대안적으로, 산(A1)을 그의 상응하는 산 염화물로 활성화시키고, 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 아민 R6NH2와 반응시킨다. 생성된 아미드를 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4에 의해 아민(A2)으로 환원시킨다. 일반적 방법을 사용하여 알코올(A3)을 활성화시켜, 예를 들어 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트를 형성한다. 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 NaH, NaOH, 트라이에틸아민, 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서 R6NH2로 대체하여 아민(A2)을 생성한다. 대안적으로, 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 프탈이미드 또는 적합한 아미노 대리물과의 반응에 의해 알코올(A3)로부터 아민(A2)을 제조한다. 프탈이미드가 사용되는 경우, 유리 아민은 히드라진에 의한 처리를 통해 나타난다.
[반응도식 B]
Figure pct00005
반응도식 B를 참조하면, 용매, 예컨대 피리딘, DMF, MeOH, 또는 EtOH, 또는 이들의 혼합물 중에서 대략 실온 내지 그 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 밀봉관 내에서 최대 약 120℃의 온도에서, 아민(A2)을 피리미딘(B1) - 이는 구매가능하거나, 또는 구매가능한 알킬설파닐 피리미딘의 산화에 의해 또는 다른 일반적 방법에 의해 제조됨 - 과 반응시킨다. B4 및 B5에서, R2는 H 또는 F일 수 있고, R3은 CH3 또는 H일 수 있다. 2-아미노피리미딘(B2)을 적합한 환원제, 예컨대 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 Y 치환체를 환원시킴으로써 알데하이드(B3)로 전환시킨다. Y가 에스테르 기인 경우, 환원에 의해 알데하이드(B3) 또는 상응하는 알코올(도시되지 않음)이 생성된다. 알코올이 생성되는 경우, 적합한 산화제, 예컨대 MnO2, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 또는 스원(Swern) 조건을 사용하여 산화시켜 알데하이드(B3)를 생성한다. 용매, 예컨대 DMF, MeOH, 또는 EtOH, 또는 이들의 혼합물 중에서 대략 실온 내지 그 용매의 환류 온도의 온도에서, 탈수제, 예컨대 NaH2S2O5의 존재 하에서 알데하이드(B3)를 적합하게 치환된 다이아민(B4)으로 축합시켜 화학식 B5의 화합물을 생성한다.
[반응도식 B.1]
Figure pct00006
화합물 B22를 제조하기 위하여 반응도식 B에 기재된 바와 같은 합성 방법에 더하여, 다른 방법이, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2010/0004450호, 미국 특허 제8,309,720호에 기재되어 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 예시적인 비제한적인 목적을 위하여, 그러한 공개에서 실시예 7, 10, 12, 16, 24 및 25를 참조한다. B22의 제조를 위한 대안적인 절차는, 반응도식 B.1에 나타낸 바와 같이 염기, 예컨대 K2CO3와 함께, 2상 용매 시스템, 예컨대 톨루엔 및 물 중에 존재하는 화합물 A21 및 B11을 사용하는 것으로, 아울러 약 60 내지 65℃의 온도까지 가열한다. 이 반응의 일 실시 형태에서는, 10% K2CO3 수용액 상태의 화합물 A21을 용매, 예컨대 톨루엔 중의 B11의 용액에 첨가한다. A21과 B11의 반응 혼합물을 60℃ 내지 65℃의 온도까지 가열한다. 후속 단계에서, 60 내지 65℃의 온도에서 대략 20분 동안 가열한 후에, 수성 부분을 제거하고, 1N NaOH(aq) 용액을 첨가하고, 대략 10분 동안 60 내지 65℃의 온도까지 가열한다. NaOH(aq) 용액을 제거하고, 물을 첨가하고, 대략 10분 동안 60 내지 65℃의 온도까지 가열한다. 후속 단계에서, 수용액을 제거하고, 남아 있는 유기 용매를 증류에 의해 제거한다. 화합물 B22는 선택적으로 용매, 예컨대 톨루엔으로부터 재결정화에 의해 정제된다.
[반응도식 B.2]
Figure pct00007
반응도식 B를 수행하기 위한 대안적인 절차가 반응도식 B.2에 개략적으로 나타나 있다. 이 반응도식에 따른 화합물 B33은 단리하지 않는다. 이 반응도식에 따른 이 방법은 20 내지 40℃의 온도에서 용매, 예컨대 수성 아세트산 중에서 화합물 B22, 니켈-알루미늄 합금으로부터 유래된 니켈로 주로 구성된 세립(fine grained) 고체인 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈, 및 수소 가스를 사용한다. 이 방법의 실시 형태는 그러한 촉매의 아화학량론적 양을 사용한다. 이는 유리한 특징이며, 촉매의 화학량론적 양의 존재의 유무가 이 방법에서 결정적인 특징은 아니다. 동일한 촉매를 사용하는 많은 방법은 그러한 촉매의 화학량론적 양으로의 그의 존재에 의지한다. 이 방법의 다른 특징은 석신산 무수물의 사용인데, 이는 불순물 I1의 사실상의 제거를 가능하게 한다. 화합물 B22를 상기에 나타낸 바와 같이 촉매를 사용하여 수소화에 의해 환원시킨다. 남아 있는 화합물 B22가 약 3% 미만인 것에 의해 판단되는 바와 같이, 그러한 수소화가 완료될 때, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과액을 K2CO3 수용액(50% w/w)을 사용하여 pH = 7로 중화시킨다. 이어서, 석신산 무수물을 첨가하고, 유기 용매, 예컨대 이를테면 톨루엔을 첨가한다. 이렇게 해서, 2상 유기-수성 매체가 형성된다. 2상 유기-수성 매체로 또한 이어질 것으로 예상되는 대안적인 실시 형태에서는, 석신산 무수물을 유기 용매 중에 용해시키고, 이어서 이를 수성 매체에 첨가한다. 그러한 무수물은 불순물을 유도체화한다. 후속 단계에서, 적절한 염기를 사용하여 이 용액의 pH를 약 9.5로 조정한다. 일부 실시 형태에서는, K2CO3 수용액(50% w/w)을 사용하여 그러한 pH 조정을 수행한 후 대략 15 내지 30분 동안 약 35℃의 온도까지 가열하였다. 이후에, 유기 층의 상 분리를 수행한다. 반응 혼합물의 유기 부분을 수집하고, 수성 부분을 선택적으로 용매, 예컨대 톨루엔을 사용하여 재추출하고, 두 번째 추출이 수행될 때 그러한 두 번째 추출로부터 생성된 유기 부분을 첫 번째 유기 부분과 합한다. 후속 단계에서, 유기 부분을 15 내지 25℃의 온도까지 냉각시키고, 적절한 산을 사용하여 pH를 약 3.5 내지 4로 조정하였다. 일부 실시 형태에서는, 8% HCl 수용액을 첨가함으로써 그러한 pH 조정을 수행하였다. 후속 단계에서, 유기 부분과 수성 부분을 분리하며, 수성 부분은 화합물 B33을 함유한다.
별도의 용기에서, 아황산나트륨, 1,2-다이아미노-3,5-다이메틸벤젠 다이하이드로클로라이드 및 물을 실온에서 교반한다. 염산을 첨가하고, 반응물을 20분 이내에 50℃까지 가열한다. 공기 유동을 이 용액을 통해 순환시킨다. 수용액 상태의 화합물 B33을 1.5시간에 걸쳐 이 매체에 첨가하여 화합물 B33과 다이아미노-다이메틸벤젠의 반응 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 형성한다. 반응 혼합물을 대략 1 내지 2.5시간 동안 약 55 내지 60℃의 온도까지 가열한다. 후속 단계에서, 고체를 여과하고, 2-메틸테트라하이드로푸란을 여과액에 첨가한다. 후속 단계에서, 30% NaOH(aq)를 첨가하여 pH를 대략 9.5 내지 11.5로 조정한다. 반응 혼합물을 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열한다. 이후에, 일련의 추출 단계들을 수행한다. 수성 층을 제거하여 폐기하고, 물 및 30% NaOH(aq)를 유기 층에 첨가하고, 이로써 2상 매체를 형성하고, 이를 5 내지 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열한다. 이 2상 매체로부터 수성 층을 제거하여 폐기하고, 남아 있는 유기 층에 물을 첨가하고, 이로써 다른 2상 매체를 형성하고, 이어서 이를 5 내지 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열한다. 그러한 매체로부터의 수성 층을 제거하여 폐기하고, 사이클로헥산을 첨가하고 유기 층을 45 내지 50℃까지 가열하고, 이어서 그러한 유기 층을 0 내지 5℃까지 냉각시킴으로써 고체 화합물 2를 얻으며, 이 화합물 2로부터 결정화하고 여과에 의해 단리한다.
[반응도식 C]
Figure pct00008
반응도식 C를 참조하면, 산(A1) 또는 알코올(A3)을 반응도식 A에 기재된 방법을 사용하여 2-아미노피리미딘(C1)과 커플링하여 아미드(도시되지 않음) 및 아민(C2)을 형성할 수 있다. 아미드 및 화합물 C2를 반응도식 B에 기재된 바와 같이 가공하여 화학식 B5의 화합물을 생성한다.
추가의 합성 방법이 미국 특허 제7,507,737호 및 제8,309,720호에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 합성 방법이 미국 특허 출원 공개 제2010/0029942호에 기재되어 있다.
추가의 합성 방법이 미국 특허 출원 공개 제2005/0070550호(미국 특허 제7,432,378호)에 제공된 설명으로부터 고안될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
하기의 실시예는 본 발명의 태양 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 획득하는 데 있어서, 달리 나타내지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜에 따랐다.
달리 기재되지 않는 한, 반응 혼합물은 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조"시키는 경우, 이를 일반적으로, 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시킨다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시킨 경우에는, 이들을 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기에서 농축시켰다.
박층 크로마토그래피는 메르크(Merck) 실리카 겔 60 F254 2.5 cm × 7.5 cm, 250 μm 또는 5.0 cm × 10.0 cm, 250 μm 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다.
정상 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)는, 달리 기재되지 않는 한, MeOH/DCM 중 2 M NH3로 용리하는 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼(MS)은, 달리 나타내지 않는 한, 양이온 모드(positive mode)에서 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI)를 사용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치는 정확한 질량에 상응한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기의 1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 필드 아래로의 화학적 이동(단위: ppm)이다(다중도, 커플링 상수 J(단위: ㎐), 적분).
본 명세서에 예시된 화합물의 분말 X선 회절 특성화는 하기에 나타낸 바와 같이 다양한 X선원 및 회절계를 사용함으로써 수행하였다.
화합물 2.2의 분말 X선 회절 프로파일 및 관련 데이터 - 이는 도 1에 나타나 있으며, 이의 데이터는 표 2 및 2.1에 제공되어 있음 - 는 NaI 섬광 카운터를 구비한 APD 2000 회절계(APD 2000 Diffraktometer)(이탈리아 아그레이트 콘투르비아 소재의 G.N.R. s.r.l.) 상에서 수행하였다. 샘플을 0.01°의 스텝 크기(step size) 및 스텝당 5초의 시간으로 3 ° 2θ로부터 40° 2θ까지 스캐닝하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 ㎸ 및 30 mA였다. 샘플들을 제로 백그라운드의 알루미늄 홀더 상에 놓았다.
화합물 3의 싱크로트론 분말 X선 회절 측정 및 관련 데이터 - 이는 도 4에 나타나 있으며, 이의 데이터는 표 5, 표 6, 표 6.1, 표 6.2 및 표 6.3에 제공되어 있음 - 는 빌리젠(스위스)에 위치한 폴 셰러 연구소(Paul Scherrer Institute, PSI)에서 스위스 라이트 소스(Swiss Light Source, SLS)의 머티리얼즈 사이언스(Materials Science) 빔 라인에서 수행하였다. T = 295 K에서 직경이 1.0 mm인 회전 유리 모세관(spinning glass capillary) 내에서 샘플들을 측정하였다. 실험에 사용된 방사선의 파장은 규소 분말 측정 및 미조정(refinement)으로부터 결정하였다: λ = (1.000180 ± 0.000051) Å, 에너지 = (12.395773 ± 0.000627) keV, 2θ 오프셋 = (+0.001474 ± 0.000032)°; 검출기: 마이크로 스트립(micro strip); 온도 제어: 크라이오젯(cryojet); 모세관을 탑재하기 위해 로봇 시스템을 사용함. 기록된 분말 프로파일을 PSI에서 전처리하고, 이어서 CuK<α> 파장 스케일(λ = 1.5418 Å)로 변환시켰다.
도 9에 관하여, 구리 공급원(Cu/Ka 1.54056 Å)을 구비한 X선 회절계를 사용함으로써 여기에 나타낸 분말 X선 회절 프로파일을 획득하였다. 그러한 회절계의 예에는 브루커 AXS D8 디스커버(Discover) X선 회절계 및 리가쿠(Rigaku) D/Max 래피드(Rapid) X선 회절계가 포함된다. 브루커 AXS D8 디스커버 X선 회절계에는 GADDS™(General Area Diffraction Detection System), 시스템 보정에 따라 15.05 cm의 거리에 있는 브루커 AXS HI-STAR 영역 검출기, 자동화 x-y-z 스테이지, 및 0.5 mm 시준기가 구비되어 있다. 샘플을 펠릿 형태로 압밀시키고, x-y-z 스테이지 상에 탑재한다. 샘플이 정지 상태로 유지되는 동안에 반사 모드로, 40 mA 및 40 ㎸의 전력 설정치에서 주위 조건 하에 회절분석도(diffractogram)를 획득하였다(제어 소프트웨어: WNT v4.1.14에 대한 GADDS™,
Figure pct00009
브루커 AXS, 1997-2003). 노출 시간은 전형적으로 5분이다. 획득된 회절분석도는 영역 검출기의 기하학적 핀쿠션 왜곡(geometrical pincushion distortion)을 설명하기 위하여 공간 재매핑 절차(spatial remapping procedure)를 거치며, 이어서 이를 카이(chi) ―118.8° 로부터 ―61.8° 까지 그리고 2-세타 2.1°로부터 37°까지를 따라 0.02°의 스텝 크기로 적분하고, 이때 정규화는 빈 정규화(bin normalize)되도록 설정된다. 제이드(Jade) 소프트웨어를 사용하는 것 외에도, 브루커 기계 상에서 획득된 회절 패턴을 EVA 소프트웨어를 사용하여 검토하였다(분석 소프트웨어: 디프랙트플러스(DiffractPlus) EVA, 버전 9.0,
Figure pct00010
브루커 AXS, 2003). 리가쿠 D/Max 래피드 X선 회절계에는 수동 x-y 스테이지, 및 0.3 mm 시준기가 구비되어 있다. 샘플을 0.3 mm 붕소 풍부 유리 모세관 튜브(찰스 수퍼 컴퍼니(Charles Supper Company), 15 테크 서클(15 Tech Circle), 나틱(Natick), MA 01760-1024) 내로 - 튜브의 한쪽 단부를 절단하고, 절단된 개방 단부를 두드려서 샘플 베드(sample bed) 내로 들어가게 함으로써 - 로딩(loading)한다. 로딩된 모세관을 x-y 스테이지 내로 고정된 홀더 내에 탑재한다. 1°/sec로 0 내지 5°에서 오메가-축을 중심으로 진동시키고 2°/sec로 파이-축을 중심으로 회전시키면서, 반사 모드로, 40 mA에서의 46 ㎸의 전력 설정치에서 주위 조건 하에서 회절분석도를 획득한다(제어 소프트웨어: RINT 래피드 제어 소프트웨어, 리가쿠 래피드/XRD, 버전 1.0.0,
Figure pct00011
리가쿠 컴퍼니, 1999). 노출 시간은 전형적으로 5분이다. 획득된 회절분석도는 기기와 함께 제공된 RINT 래피드 디스플레이 소프트웨어에서 사일린트(cylint) 유틸리티를 사용하여 2도로부터 40도까지의 2-세타 및 0°로부터 360°까지의 카이(1 세그먼트)에 걸쳐 0.02°의 스텝 크기로 적분한다(분석 소프트웨어: RINT 래피드 디스플레이 소프트웨어, 버전 1.18,
Figure pct00012
리가쿠 컴퍼니, 1999). 암 카운트(dark count) 값은 시스템 보정에 따라 8로 설정하고; 정규화는 평균으로 설정하고; 오메가 오프셋은 180°로 설정하고; 카이 또는 파이 오프셋은 적분에 사용되지 않는다. 제이드 소프트웨어를 사용하여 회절 패턴을 관찰하는데, 이 소프트웨어를 사용하여 패턴으로부터 백그라운드를 제거하고 피크 위치들을 할당한다(분석 소프트웨어: 제이드, 버전 5.0 및 6.0,
Figure pct00013
머티리얼즈 데이터, 인크.(Materials Data, Inc.), 1995-2004).
시차 주사 열량측정(DSC) 실험은 하기와 같이 실시하였다. 샘플의 분취물을 칭량하여 알루미늄 샘플 팬(pan)(팬 파트 번호 900793.901; 뚜껑 파트 번호 900794.901; 미국 델라웨어주 19720 뉴 캐슬 109 루켄즈 드라이브 소재의 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments)) 내에 넣고, 팬을 크림핑(crimping)에 의해 밀봉하였다. 샘플 팬을 장치(Q1000 시차 주사 열량계, 미국 델라웨어주 19720 뉴 캐슬 109 루켄즈 드라이브 소재의 티에이 인스트루먼츠) 내에 로딩하였다. 비어있는 알루미늄 밀폐 팬을 기준으로서 사용하여 Tmin(전형적으로 실온)으로부터 Tmax(전형적으로 300℃)까지 10℃/min의 속도로 샘플을 개별적으로 가열함으로써 온도기록도(thermogram)를 획득하였다. DSC 및 TGA 실험 둘 모두를 위한 제어 소프트웨어는 어드밴티지 포 QW-시리즈(Advantage for QW-Series), 버전 1.0.0.78, 서멀 어드밴티지 릴리즈 2.0(Thermal Advantage Release 2.0),
Figure pct00014
티에이 인스트루먼츠 ― 워터 엘엘씨(Water LLC), 2001이었다. 샘플 퍼지 가스로서 건조 질소(압축 질소, 등급 4.8, 미국 뉴저지주 07974-2082 머레이 힐 575 마운틴 애비뉴 소재의 비오씨 가시즈(BOC Gases))를 사용하였으며 50 mL/min의 유량으로 설정하였다. 기기와 함께 제공된 분석 소프트웨어를 사용하여 열 전이(thermal transition)를 관찰하고 분석하였다(분석 소프트웨어: 윈도우즈 95/95/2000/NT용 유니버셜 어낼리시즈 2000(Universal Analysis 2000), 버전 3.1E; 빌드(Build) 3.1.0.40,
Figure pct00015
티에이 이스트루먼츠 ― 워터 엘엘씨, 1991 ― 2001).
열중량 분석(TGA) 실험은 하기와 같이 실시하였다: 샘플의 분취물을 백금 샘플 팬(팬 파트 번호 952019.906; 미국 델라웨어주 19720 뉴 캐슬 109 루켄즈 드라이브 소재의 티에이 인스트루먼츠) 내에 옮겼다. 팬을 로딩 플랫폼 상에 놓고, 이어서 제어 소프트웨어를 사용하여 장치(Q500 열중량 분석기(Thermogravimetric Analyzer), 미국 델라웨어주 19720 뉴 캐슬 109 루켄즈 드라이브 소재의 티에이 인스트루먼츠) 내에 자동 로딩하였다. 유동 건조 질소 하에서 Tmin(전형적으로 실온)으로부터 Tmax(전형적으로 300℃)까지 10℃/min으로 샘플을 개별적으로 가열함으로써 온도 기록도를 획득하였으며, 이때 샘플 퍼지 유량은 60 mL/min으로 하고, 균형 퍼지 유량은 40 mL/min으로 하였다. 기기와 함께 제공된 분석 소프트웨어를 사용하여 열 전이(예를 들어, 중량 변화)를 관찰하고 분석하였다(분석 소프트웨어: 윈도우즈 95/95/2000/NT용 유니버셜 어낼리시즈 2000, 버전 3.1E; 빌드 3.1.0.40,
Figure pct00016
티에이 이스트루먼츠 ― 워터 엘엘씨, 1991 ― 2001).
화학명은 켐드로우(ChemDraw)(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 케임브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용함으로써 생성하였다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 사용되지 않든 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하려는 것이고, 또한 이것은 그러한 주어진 값에서의 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치 및 등가를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.
수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 실체의, 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 동일한 실체의 최대량에 대한 질량을 지칭한다. 백분율로서 주어진 시약 농도는, 달리 나타내지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
실시예 1. [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure pct00017
단계 A; 4-메틸-2-에틸설파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르. 에틸 아세토아세테이트(6.37 mL, 50.0 mmol), 다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈(8.94 g, 75.0 mmol), 및 촉매 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL의 N,N-다이메틸포름아미드(DMF)로 희석시키고, 2-에틸아이소티오우레아 하이드로브로마이드(9.10 g, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 18시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켜 조 잔류물(crude residue)을 생성하였으며, 이를 FCC(EtOAc/헥산)로 정제하여 7.1 g(61%)의 고체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.97-8.91 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 6H).
단계 B; 2-에탄설포닐-4-메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르. 50 mL의 다이클로로메탄(DCM) 중 4-메틸-2-에틸설파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(3 g, 13.3 mmol)의 0℃ 용액에, 우레아 과산화수소(5.20 g, 55.7 mmol)에 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(7.39 mL, 53.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 2시간 동안 실온까지 가온시킨 후, 포화 Na2S2O3(aq)(20 mL)로 켄칭(quenching)하고 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 1.50 g의 오렌지색 고체를 생성하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): 9.28 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.60 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H).
단계 C; 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르. EtOH(3 mL) 중 2-에탄설포닐-4-메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(0.30 g, 1.18 mmol) 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아민(0.18 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 밀봉관 내에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 FCC로 정제하여 200 mg(53%)을 생성하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.88-8.72 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.41-1.20 (m, 8H).
단계 D; {4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-메탄올. THF(6 mL) 중 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(0.20 g, 0.63 mmol)의 0℃ 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1 M; 1.25 mL, 1.25 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 반응물을 1 M H2SO4(2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 중화시키고, MeOH(2 mL), CHCl3(10 mL), 및 포화 수성 타르타르산칼륨나트륨(10 mL)으로 희석시켰다. 층들이 분리될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물(138 mg)을 생성하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.07 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.35-1.16 (m, 5H).
단계 E; [5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민. 톨루엔(3 mL) 중 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-일}-메탄올(0.14 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 MnO2(0.22 g, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 30분 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 DMF 중에 즉시 용해시켰다. 이어서, 이 용액의 일부분(0.05 g, 0.17 mmol의 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카르브알데하이드에 상응함)을 90℃에서 12시간 동안 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-다이아민(1.1 당량) 및 Na2H2S2O5(1.25 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다. MS: C22H29FN6에 대한 질량 계산치 396.24; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 8.62 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 3.9 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 10.3, 8.8 ㎐, 1H), 3.60 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.4 ㎐, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 5H).
일부 실시 형태에서, 실시예 2에 나타낸 화합물 2를 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 합성하였다.
실시예 2. [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민.
Figure pct00018
MS: C23H32N6에 대한 질량 계산치 392.27; m/z 실측치, 393.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 8.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 5H).
실시예 3. 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5), 다형체 A, 화합물 2.1의 제조
Figure pct00019
4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴의 제조는 미국 특허 제8,309,720호의 반응도식 1, 2, 3 및 4 및 실시예 7, 10, 12, 16, 24 및 25에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다.
화합물 2.1의 제조에 사용된 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴의 제조를 위한 대안적인 절차는 하기와 같다. 톨루엔(260 g) 중 4-메틸-2-(메틸설포닐)피리미딘-5-카르보니트릴(21.64 g, 109.7 mmol)의 용액에 10% K2CO3(aq)(110.2 g, 100 mL) 중 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-아민(14.30 g, 91.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 20분 동안 60 내지 65℃까지 가열하였다. 이어서, 수성 층을 제거하고, 유기 층에 1 M NaOH(110.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 재가열하고, 10분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층에, 물(110.8 g)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 65℃까지 재가열하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 약 65℃의 온도에서 톨루엔(대략 65 g)의 용액으로부터 결정화하여 21.20 g의 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 생성하였다.
단계 A:
100 L 유리-라이닝(glass-lined) 반응기에 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(5.41 ㎏, 19.8 mol) 및 톨루엔(47.13 ㎏)을 장입하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 약 0 내지 -5℃까지 냉각시켰다. 다음으로, 2℃ 미만으로 내부 반응 온도를 유지하면서 질소 압력을 통해 톨루엔 중 1.0 M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(40.55 ㎏, 47.33 mol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 반응 용액을 약 5 내지 10℃까지 가온시키고, HPLC에 의해 완료에 대해 반응을 모니터링하였다. 이어서, 차가운 에틸 아세테이트(4.89 ㎏)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물(4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드를 함유함)을 100 L 유리 수액기에 옮기고 톨루엔(1.00 ㎏)으로 헹구었다.
4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드를 제조하기 위한 대안적인 절차는 하기와 같다. 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴("화합물 1-E-2")을 아세트산(화합물 1-E-2 1 ㎏ 당 1.32 ㎏) 중에 용해시켰다. 니켈-알루미늄 합금으로부터 유래된 니켈로 주로 구성된 세립 고체인 촉매, 예컨대 라니 니켈, 유형 3202, (물 중 55% w/w 현탁액, 화합물 1-E-2 1 g당 0.29 g)를 첨가하고, T = 25℃에서 H2의 분위기(p(H2) = 1 내지 1.3 bar) 하에 반응을 두었다. 남아 있는 화합물 1-E-2가 약 3% 이하인 것에 의해 판단된 바와 같이 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 탄산칼륨(50% w/w) 수용액을 사용하여 pH = 7로 중화시켰다. 석신산 무수물(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.185 g)을 첨가하였다. 톨루엔(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 4.5 g)을 첨가하고, 추가의 수성 50% 탄산칼륨을 첨가하여 용액의 pH를 pH > 9로, 일부 실시 형태에서는 pH = 9.5로 조정하였다. 그러한 2상 유기-수성 매체 내의 층들을 분리하고, 수성 층을 톨루엔(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.5 g)으로 1회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 pH가 약 4 이하인, 일부 실시 형태에서는 pH가 약 3.5인 수용액으로 추출하였다. 일부 실시 형태에서, 그러한 용액은 8% HCl 수용액(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 1.01 g)이었다. 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드를 함유하는 수성 상을 추가의 후처리(work-up) 없이 다음 단계 A-1에서 사용하였다. 그렇게 제조된 카르브알데하이드 용액을 추가의 단계들에서 사용하여 본 발명에 따른 화합물, 예컨대 화합물 2, 2.1 및 3을 제조할 수 있었다.
단계 A-1. 일부 실시 형태에서, 별도의 용기 내에서, 아황산나트륨(화합물 1-E-2의 초기량에 대해 1.2 당량(eq)), 1,2-다이아미노-3,5-다이메틸벤젠 다이하이드로클로라이드(화합물 1-E-2의 초기량에 대해 1.2 당량(eq)) 및 물(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 5.74 g)을 실온에서 교반하였다. 염산(37%, 화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.24 g)을 첨가하고, 반응물을 20분 이내에 50℃까지 가열하고, 공기 유동을 이 용액을 통해 순환시켰다. 예를 들어 상기에 나타낸 바와 같이 제조된 수용액 상태의 화합물 B33을 1.5시간에 걸쳐 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 대략 1 내지 2.5시간 동안 약 55 내지 60℃의 온도까지 가열하였다. 후속 단계에서, 고체를 여과하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 7.18 g)을 여과액에 첨가하였다. 후속 단계에서, 30% NaOH(aq)(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 1.1 내지 1.2 g)를 첨가하여 pH를 대략 9.5 내지 11.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열하였다. 수성 층을 제거하고, 물(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.65 g) 및 30% NaOH(aq)(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.18 g)를 유기 층에 첨가하였으며, 이를 5 내지 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열하였다. 생성된 2상 매체 내의 수성 층을 제거하여 폐기하고, 물(화합물 1-E-2의 초기량 1 g당 0.62 g)을 유기 층에 첨가하고, 이로써 다른 2상 매체를 형성하였으며, 이를 5 내지 15분 동안 45 내지 50℃까지 가열하였다. 그러한 2상 매체로부터의 수성 층을 제거하여 폐기하고, 사이클로헥산을 유기 층에 첨가하였으며, 이를 45 내지 50℃까지 가열하고, 이를 0 내지 5℃까지 냉각시킴으로써 고체 화합물 2를 얻었으며, 그로부터 화합물 2를 결정화하고, 여과에 의해 이를 단리하였다.
단계 B:
물/황산(27.05 ㎏/2.26 ㎏)의 차가운 용액을 100 L 하스텔로이(Hastelloy) 반응기 및 100 L 유리 라이닝 반응기 각각에 첨가하였다. 생성된 산 수용액을 교반하고, 약 2 내지 5℃까지 냉각시켰다. 온도를 항상 30℃ 미만으로 유지하면서, 상기 단계 A에서 제조된 혼합물의 50%(부피 기준)를 각각의 황산 수용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 pH(목표 pH 4 내지 5)에 대해 확인하고, 약 20 내지 25℃에서 약 1.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 약 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 20분에 걸쳐 6 N 수산화나트륨(16.12 ㎏, 81.42 mol)을 첨가함으로써 현탁액의 pH를 약 11 내지 12의 pH로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가 15 내지 20분 동안 교반한 후, 교반을 중단하고 상들이 분리되게 하였다.
진공에 의해 각각의 반응기 상부로부터 유기 상을 회수하여 합하였다. 이어서, 각각의 반응기의 바닥 밸브를 통해 수성 상 및 중간 오일 상을 배출하여 폐기하였다. 합한 유기 상을 약 40℃에서 농축시켜 고체를 생성하였다. 이 고체를 건조 트레이에 옮기고 하룻밤 건조시켜서(60 Torr, 30 내지 35℃) 고체 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드를 생성하였다.
단계 C:
100 L 유리 라이닝 반응기 내에서, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5)(1.96 ㎏, 9.79 mol)을 정제수(54.63 ㎏) 중에 용해시킨 후, 3,5-다이메틸-1,2-벤젠다이아민-2HCl(2.07 ㎏, 9.86 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 20 내지 25℃에서 교반하여 용액을 달성하였다. 다음으로, 진한 염산(1.65 ㎏, 16.79 mol)을 첨가한 후, 상기 단계 B에서 제조된 4-메틸-2-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르브알데하이드(2.74 ㎏, 9.79 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 23 내지 27℃에서 교반하여 용액을 달성하였다. 생성된 혼합물을 약 57 내지 62℃까지 가열하고, HPLC에 의해 완료에 대해 모니터링하였다.
반응 혼합물을 약 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 이어서 정제수(15 ㎏) 중에 용해된 탄산칼륨(3.9 ㎏, 28.2 mol) 용액이 담긴 교반 중인 50 L 유리 반응기 시스템에, 정량 펌프를 통해 부피의 절반(약 30 L)을 첨가하였으며, 그 결과 침전물이 형성되었다. 침전된 생성물을 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 가라앉게 하였다. 50 L 반응기 시스템의 상부로부터 맑은 상층액(약 20 L)을 회수하고, 정제수(약 20 ㎏)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(13 ㎏)로 세척하고, 35 내지 40℃에서 진공 하에서 건조시켜, 고체 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민, 화합물 2를 생성하였다. MS: [M+H]+ = 393, 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d6) δ, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br m, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H).
단계 D: [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트의 제조.
100 L 하스텔로이 반응기 내에서, 상기에 나타낸 바와 같이 제조된 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민(6.58 ㎏, 15.56 mol)을 적어도 하나의 저급-알킬 알코올을 함유하는 매체 중에 용해시켰는데, 일 실시 형태에서 저급-알킬 알코올은 약 48 내지 52℃의 변성 에탄올(31.00 ㎏)이었으며, 변성 에탄올은 95:5(부피비) 에탄올 : 2-프로판올 혼합물이었다.
15분 동안 교반한 후, 생성된 탁한 용액을 약 25 내지30℃까지 냉각시켰다. 황산마그네슘(0.60 ㎏)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 30분 교반하였다. 황산마그네슘을 셀라이트(CELITE)®(0.30 ㎏) 위로 여과하고, 생성된 투명한 용액(카를 피셔(Karl Fischer) 적정, 측정된 물 함량 = 0.22%)을 깨끗한 100 L 유리-라이닝 반응기에 옮기고, 약 48 내지 52℃까지 가열하였다. 적어도 하나의 저급-알킬 알코올 - 이는 일 실시 형태에서 변성 에탄올(10.0 ㎏)임 - 을 함유하는 매체 중 L-(+)-타르타르산(1.16 ㎏, 7.73 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 반응기에 장입하였다. 생성된 헤미타르트레이트 염 알코올 혼합물을 약 70 내지 75℃까지 가열하고, 이어서 1시간 동안 에이징하였다(aged). 생성된 황색 슬러리를 2시간의 기간에 걸쳐 약 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이어서 20분 동안 에이징하였다. (침전물로서의) 생성물을 여과하고, 차가운 변성 에탄올(5.20 ㎏)로 세척한 후, 약 75 내지 80℃에서 진공 하에서 건조시켜, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민을 그의 상응하는 헤미타르트레이트 고체 염, 화합물 2.1로서 생성하였다. 본 발명에 따르면 1회 초과의 결정화가 수행되기 때문에, 화합물 2.1에 대해 상기에서 언급된 결정화는 때때로 제1 결정화로 지칭된다. 본 명세서 전체에 걸쳐 용어 결정화가 동반될 때, 참고 목적으로 서수 표현이 사용되며, 소정의 서수 표현의 사용은 선행되는 서수 표현에 의해 특징지어지는 상응하는 작업이 반드시 역시 수행되어야 함을 반드시 내포하는 것은 아니다.
단계 E: 재결정화
방법 E-S. 100 L 하스텔로이 반응기 내에서, 상기 단계 D에서와 같이 제조된 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트, 화합물 2.1(5.19 ㎏, 11.10 mol)을 저급-알킬 알코올-함유 매체 중에 용해시켰는데, 이때 저급-알킬 알코올-함유 매체는 일 실시 형태에서는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 용매였으며, 이는 일 실시 형태에서 약 75 내지 78℃의, 변성 에탄올(32.40 ㎏)과 물(2.62 ㎏)의 혼합물이었다. 생성된 용액을 약 50 내지 55℃까지 냉각시키고, 깨끗한 100 L 유리-라이닝 반응기 내로 (임의의 외래 입자를 제거하기 위하여) 폴리시 여과(polish filter)한 후, 변성 에탄올(4.15 ㎏)로 헹구었다. 적어도 하나의 저급-알킬 알코올 - 이는 일 실시 형태에서 변성 에탄올(25.62 ㎏)임 - 을 함유하는 용매를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고, 약 78 내지 80℃까지 가열하여 용매의 51 L를 대기로 증류 제거하였다. 생성된 용액을 약 55 내지 60℃까지 냉각시키고, 적어도 하나의 저급-알킬 알코올 - 이는 일 실시 형태에서 변성 에탄올(27.63 ㎏)임 - 을 함유하는 추가의 용매를 첨가한 후, 약 78 내지 80℃까지 가열하여 용매의 27 L를 대기로 증류 제거하였다. 이어서, 생성된 용액을 약 50 내지 55℃까지 냉각시키고, 이것에 화합물 2.1 시드(seed)(2.0 g, 4.3 mmol)를 시딩한 후, 약 18 내지 22℃까지 추가로 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 변성 에탄올(5.00 ㎏)로 세척하고, 약 75 내지 80℃에서 진공 하에서 건조시켜, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 고체 헤미타르트레이트(화합물 2.1)를 생성하였다; 융점 179℃.
방법 E-T. 화합물 2.1; [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트의 재결정화를 위한 대안적인 절차: 500 mL 반응기에 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민 헤미타르트레이트(24.0 g, 25.7 mmol) 및 저급-알킬 알코올-함유 매체 - 이는 일 실시 형태에서 적어도 하나의 저급-알킬 알코올을 함유하는 매체였으며, 이는 일 실시 형태에서 알코올이었으며, 이는 일 실시 형태에서 메탄올(63.0 g)이었음 - 를 장입하였다. 모든 고체가 용해된 것으로 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 15분 동안 50℃까지 가온시켰다. 이어서, 저급-알킬 알코올-함유 매체 - 이는 일 실시 형태에서 적어도 하나의 저급-알킬 알코올을 함유하는 매체였으며, 이는 일 실시 형태에서 변성 에탄올(105.0 g)이었음 - 를 첨가하고, 생성된 용액을 (50℃에서) 여과하여 임의의 남아 있는 입자를 제거하였다. 여과액을 잠시 가열 환류하고, 이어서 대략 60℃까지 냉각시킨 후, 화합물 2.1의 결정을 시딩하였다. 생성된 혼합물에, 결정화를 위하여 하기 온도 프로파일을 거치게 하였다: 60℃에서 1시간, 2시간에 걸쳐 40℃까지 냉각, 1시간에 걸쳐 50℃까지 가열, 2시간에 걸쳐 30℃까지 냉각, 1시간에 걸쳐 40℃까지 가열, 2시간에 걸쳐 20℃까지 냉각, 1시간에 걸쳐 30℃까지 가열, 2시간에 걸쳐 10℃까지 냉각, 1시간에 걸쳐 20℃까지 가열, 이어서 2시간에 걸쳐 0℃까지 냉각. 생성된 현탁액을 7시간 동안 0℃로 유지하고, 이어서 생성된 고체 침전물을 흡인 여과에 의해 단리하고, 변성 에탄올(3 × 30.0 g)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에서 건조시켜, 백색 결정질 고체로서 화합물 2.1을 생성하였다. 도 6은 화합물 2.1의 시차 주사 열량측정(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 프로파일을 나타낸다.
본 발명에 따르면 1회 초과의 결정화가 수행되기 때문에, 화합물 2.1에 대해 상기에서 언급된 재결정화는 때때로 제2 결정화로 지칭된다. 방법 E-S 또는 E-T 어느 것에 따라 재결정화되든, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 무수 헤미타르트레이트, 화합물 2.1의 샘플의 1H NMR은 하기와 같다: 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ, 8.44 (br, s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 3.35-3.48 (m, 4 H), 2.76-2.89 (o, m, 2 H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.88-1.99 (br, m, 2 H), 1.34-1.75 (m, o, 7 H).
화합물 2.1은 실온에서의 수용해도가 약 1.1 g/ml이다. 이 화합물은 흡수성이다. 이는 70% 초과의 상대 습도에서 화합물 3으로 전환되고, 이는 수용액 상태에서 4수화물의 화합물 3을 형성한다.
이 실시예 3에 기재된 바와 같이 얻어진 화합물 2.1의 실시 형태는 순도가 98.95% 또는 약 98.95%였다. 재결정화하여, 순도가 99.23% 또는 약 99.23%인 동일한 화합물의 실시 형태를 생성하였다. 화합물 2.1의 재결정화시의 순도 변화가 표 1에 나타나 있다. 본 명세서에 제공된 표들에서 다양하게 언급된 불순물 I1 내지 I11 및 A1 내지 A19는 표 9에 특성화되어 있고, 그의 관련 화학 구조는 실시예 11에, 그리고 또한 표 1 및 표 7에 특성화되어 있다.
[표 1]
Figure pct00020
도 6에 나타낸 바와 같이, 무수 형태의 2.1은 최대 170℃까지 표면 수분의 초기 0.3% 중량 손실, 및 이어서 타르타르산의 적절한 화학량론적(0.5 mol) 중량 손실(약 15%, 이론상은 16.05%임)을 나타낸다. 융점은 상당히 가파른 흡열이며, 이때 184℃에서 최대 피크를 갖는다.
실시예 4: 실시예 4-1 및 실시예 4-2. 화합물 2.1로부터의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5), 다형체 B, 화합물 2.2의 제조.
Figure pct00021
실시예 4-1. 자기 교반 막대를 구비한 10 mL 유리관 내에서, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5), 화합물 2.1(1 g)을 실온(22℃)의 물(10 mL) 중에 용해시켰다. 투명한 황색을 띤 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 2시간 동안 2.5℃까지 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 55℃에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켜 0.9 g의 화합물 2.2(물 함량 4.9%)를 생성하였다.
실시예 4-2. 다른 실시 형태에서, 화합물 2.2를 하기와 같이 제조하였다. 자기 교반 막대를 구비한 10 mL 유리관 내에서, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5), 화합물 2.1(0.5 g)을 50℃의 물(4.5 mL) 및 2-프로판올(0.5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 투명한 황색을 띤 용액을 2시간 이내에 10℃까지 냉각시켰으며, 이는 백색 고체의 결정화로 이어졌다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 10℃에서 하룻밤 유지하고, 이어서 생성물을 여과에 의해 단리하고, 21시간 동안 진공 중에서 건조시켜 0.43 g의 화합물 2.2를 생성한다.
화합물 2.2의 실시 형태, 실시예 4.2의 분말 X선 회절(XRD) 패턴이 도 1에 나타나 있으며, XRD 피크 목록은 표 2 및 표 2.1에 나타나 있다. 도 8은 화합물 2.2의 시차 주사 열량측정(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 프로파일을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00022
[표 2.1]
Figure pct00023
화합물 2.2는 주위 조건에서 단단히 밀봉된 바이알에 저장될 때에만 물리적으로 안정하다. 그것은 대기에 노출될 때 물을 쉽게 흡수하고 화합물 3으로 전환된다.
대안적인 조건을 사용함으로써, 예컨대 물:2-프로판올(90:10, 중량비) 및 55℃에서의 하룻밤 진공 중에서의 건조를 사용함으로써, 화합물 2.1의 재결정화에 의한 정제를 시도했을 때, 화합물 2.1을 예측했지만, 그 대신 화합물 2.2가 얻어졌다. 물 및 이어서 여과에 의한 단리 그리고 21시간 동안 진공 중에서의 건조를 사용하는 다른 대안적인 재결정화 공정에서, 예측된 화합물 2.1 대신에 화합물 2.2를 또한 얻었다. 대조적으로, 화합물 3의 재결정화는 이러한 다형(polymorphism) 발생을 제공하지 않고, 이는 동일한 화합물의 하나의 단일하게 특성화된 형태를 발생시킨다.
실시예 5. 유리 염기 화합물 2로부터의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 4수화물(1:0.5:4), 화합물 3의 제조
Figure pct00024
기계식 교반기를 갖춘 유리 반응기에 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민), 화합물 2(10.0 g, 25.2 mmol(순도에 따라 이 당량에 맞추어 적절히 검정-보정됨(assay-corrected)), L-(+)-타르타르산(1.90 g, 12.5 mmol) 및 20℃의 물(75.1 g)을 장입하였다. 고체가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 이어서, 투명한 용액을 35℃까지 냉각시키고, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 4수화물(1:0.5:4), 화합물 3.S(실시예 6에서 제조됨)의 시딩 결정을 첨가하였다. 하룻밤 5℃까지 서서히 냉각시킨 후, 흡인 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 물(10 g)로 세척하였다. 고체를 가스 블리드(gas bleed)를 사용하여 진공 중에서(약 200 mbar에서) 건조시켜 표제 화합물 3을 생성하였다(93.2% 수율). 표 3 및 도 2는 이 실시예에 따른 화합물 2 및 3에 대한 불순물 프로파일을 나타내는데, 이는 화합물 3의 불순물 프로파일은 화합물 2의 불순물 프로파일에 대해 상당히 감소됨을 보여준다.
[표 3]
Figure pct00025
화합물 3의 DSC 및 TGA 프로파일(도 7)은 100℃ 전에 초기 12.7% 물 손실 - 이는 물의 약 4 mol(13.3%로 계산됨)에 상응함 - 에 이어서, 타르타르산의 12.8% 중량 손실을 나타낸다. 융점은 가파른 흡열이며, 이때 97.5℃에서 최대 크기를 가지며, 무수 형태의 특성이 되는 184℃에서의 흡열은 더 이상 존재하지 않는다.
실시예 6. 예를 들어, 실시예 7에 기재된 시딩에서 사용된 시딩 결정 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3.S의 제조.
Figure pct00026
자기 교반 막대를 갖춘 유리관 내에서, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5)), 화합물 2.1(조 물질)을 60℃의 물 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 이어서 하룻밤 교반하였다. 황색을 띤 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 2.5℃까지 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3.S를 생성하였다.
실시예 7. 무수 헤미타르트레이트, 화합물 2.1로부터의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3의 제조
Figure pct00027
재킷형 유리 반응기에 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트(1:0.5), 화합물 2.1(60.0 g, 121.9 mmol) 및 20℃의 물(280.0 g)을 장입하였다. 반응 혼합물을 T ≥ 58℃까지 가열함으로써 고체를 용해시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 여과(폴리시 여과)하고, 필터를 물(20.0 g)로 세척하였다. 여과액을 T ≤ 40℃까지 냉각시키고, 이것에 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3.S(0.01 g)를 시딩하였다. 옅은 현탁액을 T = 35 내지 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5℃까지 단계적으로 냉각시켰으며, 그 결과 생성물이 결정화되었다. 본 발명에 따르면 1회 초과의 결정화가 수행되기 때문에, 화합물 3에 대해 상기에서 언급된 결정화는 때때로 제3 결정화로 지칭된다. 화합물 2.1이 단지 1회 결정화되었다면, 이는 때때로 제2 결정화로 지칭된다. 백색 현탁액을 T = 5℃에서 4시간 동안 유지한 후, 생성물을 원심분리에 의해 단리하였다. 생성물 케이크를 물(104.0 g)로 세척하였다. 고체를 가스 블리드를 사용하여 20 내지 30℃에서 28 시간 동안 진공(200 내지 300 mbar) 중에서 건조시켜 표제 화합물 3을 생성하였다(이론 수율의 95%). 이 화합물은 실온에서 약 4.1 mg/ml의 수용해도를 갖는다. 이는 주위 조건 하에서 안정하지만, 낮은 상대 습도에서 또는 가열에 의한 탈수시에 화합물 2.2로 전환된다. 화합물 3의 실시 형태의 분말 X선 회절(XRD) 프로파일이 도 4에 나타나 있으며, XRD 피크 목록은 표 5, 표 6 및 표 6.1 내지 표 6.3에 나타나 있다. 도 9는 화합물 2.1, 2.2 및 3에 대한 XRD 프로파일을 나타낸다. 표 4 및 도 3은 이 실시예에 따른 화합물 2.1 및 3에 대한 불순물 프로파일을 나타내는데, 이는 화합물 2에 대해 기재된 바와 같이, 화합물 3의 불순물 프로파일은 화합물 2.1의 불순물 프로파일에 대해 상당히 감소됨을 보여준다. 이 실시예 7에 기재된 바와 같이 얻어진 화합물 3의 실시 형태는 99.86% 또는 약 99.86%의 순도를 가졌다. 화합물 3은 유리한 개발 화학 특징을 제시한다: 화합물 3의 합성은 높은 재현가능한 수율(약 95%, 이와 비교하여 화합물 2.1의 경우에는 약 85%임)을 제공하며; 이는 공비 증류 또는 장시간 교반 시간에 대한 노출 및 MeOH/EtOH의 존재 하에서의 가열 - 이는 부산물의 형성으로 이어질 수 있음 - 을 필요로 하지 않는 간단한 방법에 의해 합성되며; 이는 소정의 아미노 불순물의 제거를 비롯한 높고 재현가능한 순도를 제시하며; 결정화가 용매로서의 물 중에서 행해질 수 있는데, 이로써 모액 소각(mother liquor incineration)에 대한 필요성을 갖지 않으며, 이는 비용 절감 그린 화학으로 이어진다.
[표 4]
Figure pct00028
[표 5]
Figure pct00029
[표 6]
Figure pct00030
[표 6.1]
Figure pct00031
[표 6.2]
Figure pct00032
[표 6.3]
Figure pct00033
실시예 8. 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3의 재결정화
Figure pct00034
온도 프로브 및 기계식 교반기를 구비한 500 mL 유리 반응기 내에서, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시-부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3(실시예 5)(72.0 g, 133.4 mmol)을 15 내지 25℃의 물(400.0 g) 중에서 슬러리로 형성하였다. 이어서, 백색 현탁액을 약 30분 이내에 60℃까지 가열하여 고체를 완전히 용해시켰다. 이어서, 생성된 황색을 띤 용액을 시딩 결정(0.36 g, 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민 2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 수화물(1:0.5:4), 화합물 3.S, 2 mL의 물 중에서, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반함)의 현탁액에 첨가하였다. 옅은 현탁액을 40℃에서 대략 1시간 동안 유지하고, 이어서 최소 9시간 이내에 5℃까지 단계적으로 냉각시켰다. 이것을 5℃에서 하룻밤 유지한 후, 생성물을 원심분리에 의해 단리하였다. 본 발명에 따르면 1회 초과의 결정화가 수행되기 때문에, 화합물 3에 대해 상기에서 언급된 재결정화는 때때로 제4 결정화로 지칭된다. 화합물 2.1이 단지 1회 결정화되었을 경우, 이는 때때로 제3 결정화로 지칭된다. 생성물 케이크를 물(99.0 g)로 세척하였다. 습윤 생성물을 실온/주위 압력에서 5일 동안 건조시켜 표제 화합물 3을 생성하였으며(97% 수율), 이를 재결정화하였다. 이 실시예 8에 따라 재결정화한 후에, 예비-재결정화 스테이지에서 순도가 99.86%인 화합물 3은 99.90% 또는 약 99.90%의 순도를 가졌다. 화합물 3의 재결정화시의 순도 변화가 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
Figure pct00035
실시예 9. 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 푸마레이트 메탄올레이트(1:2:1), 화합물 4의 제조.
Figure pct00036
10.012 g(0.0255 mol)의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민), 화합물 2가 담긴 500 mL 삼각 플라스크에 6.2155 g의 푸마르산(2.1 당량) 및 교반 막대를 투입하였다. 그 고체 혼합물에, 약 300 mL의 뜨거운 1:1(중량비) MeOH:EtOAc를 가열하고 교반하면서 첨가하였다. 용어 "뜨거운 용매"는 그러한 용매가 그러한 용매의 비점에 기초하여 가온되도록 하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시 형태에서는, 뜨거운 MeOH:EtOAc를 약 50℃ 내지 60℃의 온도에서 사용하였다. 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 추가의 용매가 첨가될 수 있다. 용액 혼합물을 추가 10분 동안 비등 온도에서 가열되게 하여 황색 균질 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 가열 플레이트로부터 옮기고, 벤치 탑(bench top) 상에서 실온(rt)까지 냉각되게 하였다. 2일 후에 플라스크의 바닥에 클러스터(cluster)로서 침전물이 형성되었다. 13.0702 g의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 푸마레이트 메탄올레이트(1:2:1), 화합물 4를 담황색 결정질 고체로서 진공 필터에 의해 수집하였다. XRD 프로파일은 원하는 푸마레이트 염의 특유 패턴을 확인시켜 주었으며, IR-배출 가스(off gas) 분석에 따르면, 이 물질은 푸마레이트 염의 메탄올 용매화물이다(4.1% 중량 손실). 표 8 및 도 5는 화합물 2 및 4에 대한 불순물 프로파일을 나타낸다.
실시예 5 및 실시예 7에서 관찰된 것과 대조적으로, 이 실시예 9에 기재된 바와 같이 얻어진 화합물 4의 실시 형태는 화합물 2의 불순물 프로파일에 대해 전체적인 개선을 제공하지 않는 불순물 프로파일을 가졌다. 게다가, 이 푸마레이트 염의 실시 형태의 검정은 모노- 및 다이-푸마레이트의 혼합물을 비롯한 다양한 조성을 나타내었다. 더욱이, 푸마르산은 염 형성에 전형적으로 바람직한 용매 중에서 비교적 더 낮은 용해도를 제공한다.
[표 8]
Figure pct00037
실시예 10. 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 포스페이트(1:1), 화합물 5의 제조
Figure pct00038
500.32 mg(1.275 mmol)의 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로필]-2-피리미딘아민), 화합물 2 및 교반 막대가 담긴 50 mL 삼각 플라스크에 약 20 mL의 뜨거운 50:50 MeOH:EtOH 용매를 첨가하였다. 일부 실시 형태에서는, 뜨거운 MeOH:EtOH를 약 50℃ 내지 60℃의 온도에서 사용하였다. 투명한 황색 용액이 얻어졌다. 이 용액을 교반하면서 핫 플레이트 상에서 비등 온도에 이르게 하고, 96 μL의 인산(물 중 85%, 1.1 당량)을 적가하였다. 산을 첨가함에 따라 반응 혼합물은 흐려졌지만, 그것을 교반함에 따라 투명한 황색 용액으로 신속히 변하였다. 반응 혼합물을 추가 10분 동안 저온에서 핫 플레이트 상에서 가열되게 방치한 후, 벤치 탑 상에 옮기고 실온까지 냉각되게 하였다. 플라스크를 하룻밤 실온에 방치하여 결정이 침전되게 하였다. 이 실험을 위하여, 작은 스패츌러의 이 포스페이트 염을 시드로서 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 개방된 상태로 방치하여 결정을 형성하였다. 2일 후에 플라스크의 바닥에 매우 미세한 결정질 바늘이 형성된다. 531.3 mg(85% 수율)의 회색을 띤 백색(off white)의 담황색 결정질 고체 5-(4,6-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-N-[3-(1-메틸-4-피페리디닐)-프로필]-2-피리미딘아민 포스페이트(1:1), 화합물 5를 진공 필터에 의해 수집하였다. 시딩 없이 2일 이상 후에 실온에서 침전이 일어나겠지만, 이는 저온(5℃)에서 방치하면 플라스크의 바닥에 오일 층을 형성한다. 일부 실시 형태에서는, 모액에서의 상당한 손실이 관찰되었다. 더욱이, 이 포스페이트 염은 반응기 벽에 끈적끈적한 오일을 형성하는 경향이 있었으며, 이는 그것을 화합물 2.1 및 3 중 어느 것보다도 취급하기 더 어렵게 한다. XRD 프로파일은 원하는 포스페이트 염의 패턴을 확인시켜 주었다. 순도에 관하여, 이 포스페이트 염은 화합물 2.1의 불순물 편석 능력에 대해 개선된 불순물 편석 능력을 나타내지 않았다.
실시예 2 내지 실시예 5 및 실시예 7은 화합물,예컨대 하기 화합물에 대한 본 발명에 따른 합성 방법을 기술한다:
Figure pct00039
앞서의 실시예에 기재된 바와 같은 다양한 그러한 화합물의 불순물 편석 특징에 더하여, 또한 화합물 2의 약제학적으로 허용되는 염이 유리 염기 화합물 2 그 자체의 제형화보다 약제학적 용도에 일반적으로 바람직함에 유의한다. 더욱이, 화합물 3은 무수 염, 예컨대 화합물 2.1 및 2.2 - 이들은 그들 자체를 하나 초과의 형태(예컨대, 각각 다형체 A 및 B)로 제공함 - 보다 일반적으로 바람직한 충분히 특성화된 형태로서 그 자체를 제공한다. 화합물 3을 유리 염기 화합물 2로부터 제조하거나(실시예 5) 또는 무수 헤미타르트레이트 화합물 2.1로부터 제조했을 때(실시예 7), 화합물 3은 약 99.86%로 고도로 순수한 것으로 밝혀졌다. 추가의 재결정화는 그의 순도를 약 99.90%로 개선하였으며, 그러한 재결정화시에 다른 염 형태는 확인되지 않았다. 화합물 3의 다른 형태로의 전환이 검출되지 않았기 때문에, 이 화합물은 이를 이용한 수계 제형화 개발, 예컨대 습식 과립화 작업을 수행할 유리한 가능성을 제공한다. 화합물 2.1의 재결정화가 본 명세서에 기재되어 있지만(실시예 3, 단계 E 참조), 화합물 3의 불순물 편석 특성은 본 명세서에 예시된 고순도로의 그의 합성이 그러한 화합물 2.1 - 이는 예시적인 목적으로 전술된 실시예에 제시됨 - 의 재결정화에 의지할 필요가 없는 그러한 것이다.
실시예 11. 일부 불순물의 구조식 및 특성화.
Figure pct00040
[표 9]
Figure pct00041
임의의 주어진 불순물 함량이 "0"이거나 그러한 주어진 불순물이 검출되지 않는 것 - 전형적으로 "n.d." 또는 "nd"로 약기됨 - 으로 본 명세서에 언급된 물질을 특성화할 때, 그러한 물질은 또한 임의의 그러한 주어진 불순물이 "사실상 없는" 것으로 지칭된다.
질량 분석(MS) 또는 자외 분광법(UV)에 의한 검출을 갖는 표준 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 따라 불순물을 분석하여, 불순물의 질량, 상대 체류 시간, 및 양(상대 면적 백분율로서) 중 하나 이상을 알아내었으며, 이들은 그러한 표준 방법에서 전형적인 표기법을 사용함으로써 본 명세서에 제공된다. 이들의 예시적인 개관을 위하여, 예를 들어 문헌[S. Levin, "High Performance Liquid Chromatography (HPLC) in the pharmaceutical analysis", Medtechnia (Feb. 2010)]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다(HPLC 모드, HPLC 이론, 약물 분석에서의 HPLC의 역할, 및 특수화된 HPLC 분리를 설명함; 예를 들어 http://www.forumsci.co.il/ HPLC/WEBPharm_Review/HPLC_pharma_ Modes-RP.html에서 입수가능함).
본 명세서에 보고된 바와 같은 불순물 양은 이 업계 표준에서 허용된 수준 미만의 수준으로 결정되었다. 예를 들어, 화합물 2의 불순물 분석 방법의 검증에서, 4% 이하의 상대 표준 편차가 확인되었다(즉, 이 경우에서의 불순물 양 y가 0.05%이면, 4% 이하의 상대 표준 편차는 y가 0.05 ± 0.002%임을 의미할 것이다).
본 발명이 실시예를 참조하여 예시되어 있지만, 본 발명은 상술한 상세한 설명으로 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해된다.

Claims (128)

  1. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00042
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 헤미타르트레이트 4수화물의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00043
  3. 제1항에 있어서, 상기 헤미타르트레이트 4수화물의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00044
  4. 제1항에 있어서, 상기 헤미타르트레이트 4수화물의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00045
  5. 제1항에 있어서, 상기 헤미타르트레이트 4수화물의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00046
  6. 제1항에 있어서, 상기 헤미타르트레이트 4수화물의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00047
  7. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제1항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트의 다형체 B로서:
    Figure pct00048
    ,
    상기 다형체 B의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트의 다형체 B:
    Figure pct00049
  9. 제8항에 있어서, 상기 다형체 B의 X선 회절 프로파일이 하기 피크들을 포함하는, 다형체:
    Figure pct00050
  10. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제8항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓거나 그로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제1항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 염증인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질병, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 알레르기, 천식, 호산구성 천식, 건성안(dry eye), 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 건선, 소양증, 소양성 피부, 아토피성 피부염, 두드러기, 눈의 염증, 결막염, 코의 폴립(nasal polyp), 알레르기성 비염, 코의 소양감, 기생충성 또는 진균성 감염, 화농성 한선염, 악성종양, 예컨대 림프종, 황달, 다혈구증, 점상 수장족저 각피증, 갑상선 질병/부갑상선 기능 항진증, 당뇨병, 수두, 철 결핍 빈혈, 정신병, 약물-유도 소양감; 담즙울체(cholestasis); 임신-관련 소양감; 건조증, 일광화상, 건성 비강진(dandruff), 딱지/흉터, 곤충 교상, 포이즌 아이비(poison ivy), 포이즌 오크(poison oak), 치질, 접촉 피부염, 연령 관련 소양감, 투석 관련 소양감, 피부경화증, 자가면역 갑상선 질병, 면역-매개 진성 당뇨병, 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베체트병(Behcet's disease), 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질병, 다발성근염, 피부근염, 척추관절병증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 소양증으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 알레르기, 천식, 자가면역 질병, 및 소양증으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 염증성 장 질병은 결장염, 크론병(Crohn's disease), 및 궤양성 결장염 중 하나인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 기생충성 감염인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 진균성 감염인, 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 이(lice) 감염, 옴(scabies), 수영자 소양감(swimmer's itch), 완선(jock itch), 무좀(athlete's foot) 중 하나인, 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 악성종양은 림프종인, 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 악성종양은 호지킨병(Hodgkin's disease)인, 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 약물-유도 소양감은 광피부염, 모르핀-유도 소양감, 아편제-유도 소양감, 및 클로로퀸-유도 소양감 중 하나인, 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 임신-관련 소양감은 산과 담즙울체, 임신 소양성 두드러기성 구진 및 판, 및 임신 유사천포창 중 하나인, 방법.
  24. 제14항에 있어서, 상기 자가면역 신경병증은 길랑-바레(
    Figure pct00051
    ) 신경병증인, 방법.
  25. 제14항에 있어서, 상기 혈관병증은 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)인, 방법.
  26. 제14항에 있어서, 상기 척추관절병증은 강직성 척추염인, 방법.
  27. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 앓거나 그로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 적어도 제8항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 염증인, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질병, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 알레르기, 천식, 호산구성 천식, 건성안, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 건선, 소양증, 소양성 피부, 아토피성 피부염, 두드러기, 눈의 염증, 결막염, 코의 폴립, 알레르기성 비염, 코의 소양감, 기생충성 또는 진균성 감염, 화농성 한선염, 악성종양, 예컨대 림프종, 황달, 다혈구증, 점상 수장족저 각피증, 갑상선 질병/부갑상선 기능 항진증, 당뇨병, 수두, 철 결핍 빈혈, 정신병, 약물-유도 소양감; 담즙울체; 임신-관련 소양감; 건조증, 일광화상, 건성 비강진, 딱지/흉터, 곤충 교상, 포이즌 아이비, 포이즌 오크, 치질, 접촉 피부염, 연령 관련 소양감, 투석 관련 소양감, 피부경화증, 자가면역 갑상선 질병, 면역-매개 진성 당뇨병, 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두 동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베체트병, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질병, 다발성근염, 피부근염, 척추관절병증, 쇼그렌 증후군 및 소양증으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제27항에 있어서, 질병, 장애, 또는 의학적 질환은 알레르기, 천식, 자가면역 질병, 및 소양증으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 염증성 장 질병은 결장염, 크론병, 및 궤양성 결장염 중 하나인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 기생충성 감염인, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 진균성 감염인, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 기생충성 또는 진균성 감염은 이 감염, 옴, 수영자 소양감, 완선, 무좀 중 하나인, 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 악성종양은 림프종인, 방법.
  37. 제30항에 있어서, 상기 악성종양은 호지킨병인, 방법.
  38. 제30항에 있어서, 상기 약물-유도 소양감은 광피부염, 모르핀-유도 소양감, 아편제-유도 소양감, 및 클로로퀸-유도 소양감 중 하나인, 방법.
  39. 제30항에 있어서, 상기 임신-관련 소양감은 산과 담즙울체, 임신 소양성 두드러기성 구진 및 판, 및 임신 유사천포창 중 하나인, 방법.
  40. 제30항에 있어서, 상기 자가면역 신경병증은 길랑-바레 신경병증인, 방법.
  41. 제30항에 있어서, 상기 혈관병증은 베게너 육아종증인, 방법.
  42. 제30항에 있어서, 상기 척추관절병증은 강직성 척추염인, 방법.
  43. [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 정제된 약제학적으로 허용되는 염을 얻는 방법으로서,
    저급-알킬 알코올 용매 중에서 화학식 2의 화합물의 헤미타르트레이트 염을 형성하여 헤미타르트레이트 염 알코올 혼합물을 생성하는 단계:
    [화학식 2]
    Figure pct00052
    ; 및
    상기 혼합물로부터 화학식 2.1의 고체 헤미타르트레이트를 제1 결정화하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 2.1]
    Figure pct00053
    .
  44. 제43항에 있어서, 상기 제1 결정화 단계는 1회 수행되고, 상기 1회 수행된 결정화 단계 후에 얻어진 화학식 2.1의 상기 고체 헤미타르트레이트는 약 98.9% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    상기 고체 헤미타르트레이트를 저급-알킬 알코올-함유 매체 중에 용해시켜 저급-알킬 알코올-함유 헤미타르트레이트 용액을 생성하는 단계; 및
    상기 헤미타르트레이트 용액으로부터 화학식 2.1의 재결정화된 헤미타르트레이트를 제2 결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 제1 결정화 단계는 1회 수행되고, 상기 제2 결정화 단계는 1회 수행되고, 상기 1회 수행된 제2 결정화 단계 후에 얻어진 화학식 2.1의 상기 재결정화된 헤미타르트레이트는 약 99.2% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 용매인, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 하이드로알코올성 용매인, 방법.
  49. 제45항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 적어도 하나의 저급-알킬 알코올을 함유하는 매체인, 방법.
  50. 제46항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 적어도 하나의 저급-알킬 알코올을 함유하는 매체인, 방법.
  51. 제43항에 있어서, 헤미타르트레이트 염을 형성하는 상기 단계는 화학식 2의 상기 화합물을 L-(+)-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하며, 상기 저급-알킬 알코올 용매는 변성 에탄올인, 방법.
  52. 제43항에 있어서, 상기 제1 결정화 단계는 상기 알코올 혼합물에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    약 70 내지 75℃까지 가열하는 작업, 이어서 약 1시간 동안 에이징(aging)하는 작업, 이어서 약 2시간 동안 약 0 내지 5℃까지 냉각시키는 작업, 및 이어서 약 20분 동안 에이징하는 작업.
  53. 제45항에 있어서, 상기 고체 헤미타르트레이트를 저급-알킬 알코올-함유 매체 중에 용해시키는 상기 단계는 변성 에탄올 및 물 용매의 혼합물 중에 용해시키는 단계를 포함하며, 상기 저급-알킬 알코올-함유 헤미타르트레이트 용액은 변성 에탄올 및 물 헤미타르트레이트 용액인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제2 결정화 단계는 상기 헤미타르트레이트 용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    약 78 내지 80℃까지 가열하는 작업, 이어서 상기 용매를 부분적으로 증류 제거하는 작업, 약 50 내지 55℃까지 냉각시키는 작업, 화합물 2.1의 시드(seed)를 시딩(seeding)하는 작업, 및 약 18 내지 22℃까지 냉각시키는 작업.
  55. 제53항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 메탄올 및 변성 에탄올을 포함하며, 상기 제2 결정화 단계는 상기 헤미타르트레이트 용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    화합물 2.1의 시드를 시딩하는 작업, 및 5회 이상의 사이클 동안 순환적으로 가열 및 냉각시키는 작업.
  56. 제47항에 있어서, 상기 하이드로알코올성 용매는 변성 알코올 및 물인, 방법.
  57. 제48항에 있어서, 상기 하이드로알코올성 용매는 변성 알코올 및 물인, 방법.
  58. 제49항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 메탄올인, 방법.
  59. 제49항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 메탄올 및 변성 에탄올인, 방법.
  60. 제50항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 메탄올인, 방법.
  61. 제50항에 있어서, 상기 저급-알킬 알코올-함유 매체는 메탄올 및 변성 에탄올인, 방법.
  62. 제45항에 있어서,
    상기 헤미타르트레이트를 물 중에 용해시켜 헤미타르트레이트 수용액을 생성하는 단계;
    상기 수용액에 상기 헤미타르트레이트의 4수화물의 결정 시드를 시딩하는 단계; 및
    상기 헤미타르트레이트 수용액을 제3 결정화하여 화학식 3의 고체 4수화물 헤미타르트레이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00054
    .
  63. 제62항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99.5% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 제3 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99.8% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  66. 제62항에 있어서,
    화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트를 물 중에 용해시켜 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액을 형성하는 단계;
    상기 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액에 상기 헤미타르트레이트의 4수화물의 결정 시드를 시딩하는 단계; 및
    상기 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액을 제4 결정화하여 화학식 3의 재결정화된 4수화물 헤미타르트레이트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 제4 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 재결정화된 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99.9% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  68. 제63항에 있어서,
    상기 헤미타르트레이트를 물 중에 용해시켜 헤미타르트레이트 수용액을 생성하는 단계;
    상기 수용액에 상기 헤미타르트레이트의 4수화물의 결정 시드를 시딩하는 단계; 및
    상기 헤미타르트레이트 수용액을 제2 결정화하여 화학식 3의 고체 4수화물 헤미타르트레이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00055
    .
  69. 제68항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  70. 제68항에 있어서,
    화학식 3의 상기 4수화물 헤미타르트레이트를 물 중에 용해시켜 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액을 형성하는 단계;
    상기 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액에 상기 헤미타르트레이트의 4수화물의 결정 시드를 시딩하는 단계; 및
    상기 4수화물 헤미타르트레이트 생성물 수용액을 제3 결정화하여 화학식 3의 재결정화된 4수화물 헤미타르트레이트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 1회 수행되며, 화학식 3의 상기 재결정화된 4수화물 헤미타르트레이트는 약 99.5% 이상의 순도를 갖는, 방법.
  72. 제62항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 상기 헤미타르트레이트 수용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    약 35 내지 40℃에서 약 4시간 동안 교반하는 작업, 및 약 5℃까지 냉각시키는 작업.
  73. 제66항에 있어서, 상기 제4 결정화 단계는 상기 생성물 용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    그것을 약 1시간 동안 약 40℃로 유지하는 작업, 및 이어서 약 5℃까지 냉각시키는 작업.
  74. 제68항에 있어서, 상기 제2 결정화 단계는 상기 헤미타르트레이트 수용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    약 35 내지 40℃에서 약 1시간 동안 교반하는 작업, 및 이어서 약 5℃까지 냉각시키는 작업.
  75. 제70항에 있어서, 상기 제3 결정화 단계는 상기 헤미타르트레이트 수용액에 대해 하기 작업들을 수행하는 단계를 포함하는, 방법:
    그것을 약 1시간 동안 약 40℃로 유지하는 작업, 및 이어서 약 5℃까지 냉각시키는 작업.
  76. [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 정제된 약제학적으로 허용되는 염을 얻는 방법으로서,
    물 중에서 화학식 2의 화합물의 헤미타르트레이트 염을 형성하여 헤미타르트레이트 염 수용액을 생성하는 단계:
    [화학식 2]
    Figure pct00056
    ;
    상기 수용액에 상기 헤미타르트레이트의 4수화물의 결정 시드를 시딩하여 시딩된 수용액을 얻는 단계; 및
    상기 시딩된 수용액으로부터 화학식 3의 고체 4수화물 헤미타르트레이트를 결정화하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00057
    .
  77. 제76항에 있어서, 화학식 3의 상기 고체 4수화물 헤미타르트레이트에는 적어도 하기 화학식의 불순물 I1 및 I3이 사실상 없는, 방법:
    Figure pct00058
    .
  78. 제76항에 있어서, 헤미타르트레이트 염을 형성하는 상기 단계는 물 중에서 화학식 2의 화합물을 L-(+)-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 결정화 단계는 상기 시딩된 수용액을 약 5℃까지 냉각시키는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 다이푸마레이트 메탄올레이트:
    Figure pct00059
    .
  80. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제79항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  81. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 다이푸마레이트 메탄올레이트로서:
    Figure pct00060
    ,
    적어도 하기 화학식의 불순물 I1 및 I3이 사실상 없는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 다이푸마레이트 메탄올레이트:
    Figure pct00061
    .
  82. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제81항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  83. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 포스페이트:
    Figure pct00062
    .
  84. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제83항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  85. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물로서:
    Figure pct00063
    ,
    적어도 하기 화학식의 불순물 I1, I3 및 I8이 사실상 없는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00064
    .
  86. 제85항에 있어서, 추가로 적어도 하기 화학식의 불순물 I5가 사실상 없는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00065
    .
  87. 제86항에 있어서, 하기 화학식의 불순물 I7을 약 0.2% 초과로 함유하지 않는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00066
    .
  88. 제87항에 있어서, 하기 화학식의 불순물 I7을 약 0.06% 초과로 함유하지 않는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트 4수화물:
    Figure pct00067
    .
  89. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제85항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  90. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제86항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  91. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제87항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  92. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제88항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  93. 하기 화학식의 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트로서:
    Figure pct00068
    ,
    하기 화학식의 불순물 I1 및 I3이 사실상 없는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트:
    Figure pct00069
    .
  94. 제93항에 있어서, 하기 화학식의 불순물 I8을 약 0.02% 초과로 함유하지 않는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트:
    Figure pct00070
    .
  95. 제93항에 있어서, 하기 화학식의 각각의 불순물 I5 및 I7을 약 0.25% 초과로 함유하지 않는, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미타르트레이트:
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    .
  96. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제93항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  97. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제94항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  98. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 의학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 적어도 제95항에 청구된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  99. 제44항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  100. 제46항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  101. 제77항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  102. 제62항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  103. 제63항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  104. 제64항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  105. 제65항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  106. 제66항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  107. 제67항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  108. 제69항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  109. 제71항의 방법에 따라 얻어지는, 생성물.
  110. 화학식 B2의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 B2]
    Figure pct00073

    [화학식 A2]
    Figure pct00074

    [화학식 B1]
    Figure pct00075
    ,
    화학식 B1의 설폰을 화학식 A2의 다이아민과 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R6은 H 또는 적합한 질소 보호기이고, Y는 CN 또는 CO2C1-4알킬이고, Rx는 비분지형 C1-4알킬인, 방법.
  111. 제110항에 있어서, R6은 H이고, Y는 CN이고, Rx는 비분지형 C1-4알킬인, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 비분지형 C1-4알킬은 메틸 및 에틸 중 하나인, 방법.
  113. 제111항에 있어서, 상기 반응 단계는 2상 매체 중에서 수행되는, 방법.
  114. 제111항에 있어서, 상기 2상 매체는 톨루엔 및 물인, 방법.
  115. 제111항에 있어서, 상기 반응 단계는 유기 용매 중의 상기 설폰을 수성 용매 중의 상기 다이아민과 혼합함으로써 수행되는, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔인, 방법.
  117. 화학식 2의 화합물의 제조 방법으로서, 촉매의 존재 하에서 화학식 B22의 화합물을 H2(g)로 수소화하는 단계를 포함하며, 상기 촉매는 라니(Raney) 니켈이고, 상기 라니 니켈 촉매는 아화학량론적 양으로 존재하는, 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00076

    [화학식 B22]
    Figure pct00077
    .
  118. 제117항에 있어서, 상기 수소화는 수성 아세트산 매체 중에서 수행되는, 방법.
  119. 제117항에 있어서, 상기 수소화는 용매 중에서 수행되어서 알데하이드 B33을 갖는 용액을 생성하며, 상기 용매는 수성 아세트산인, 방법:
    Figure pct00078
    .
  120. 제119항에 있어서, 석신산 무수물 및 유기 용매를 알데하이드 B33을 갖는 상기 용액에 첨가하여 2상 수성-유기 매체를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 매체는 약 9 초과의 pH로 pH 조정되는, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 pH는 약 9.5인, 방법.
  123. 제121항에 있어서, 상기 수성-유기 매체를 수성 부분 및 유기 부분으로 상 분리하는 단계, 및 상기 유기 부분을 추출하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 유기 부분은 용해된 알데하이드 B33을 함유하는, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 용해된 알데하이드 B33을 산성 수성 매체 중으로 추출하는 단계, 및 이어서 상기 산성 수성 매체 중의 상기 용해된 알데하이드 B33을 1,2-다이아미노-3,5-다이메틸벤젠 다이하이드로클로라이드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  125. 제124항에 있어서, 상기 산성 수성 매체는 pH가 약 4 이하인, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 pH는 약 3.5인, 방법.
  127. 제124항에 있어서, 상기 반응 단계 후에 상기 용해된 알데하이드 B33을 약 9의 pH로 pH 조정하는 단계, 및 화학식 2의 용해된 화합물을 화학식 2의 용해된 화합물을 갖는 유기 층 중으로 추출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  128. 제127항에 있어서, 화학식 2의 용해된 화합물을 갖는 상기 유기 층으로부터 화학식 2의 상기 화합물을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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