KR20150118151A - 모노시클릭 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (IA)에 의해 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다:
Figure pct00250

상기 식에서, n은 0 내지 2를 나타내며; A는 아릴렌 기 또는 헤테로아릴렌 기를 나타내며; G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며; E는 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며; R1은 알콕시 기, 알콕시 알콕시 기, 등을 나타내며; R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 알킬 기, 하이드록시 알킬 기, 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기, 등을 나타내며; R3은 수소 원자, 알킬 기, 알콕시 기, 등을 나타내며; R4는 C1-6 알킬 기를 나타내며, 단 E가 아제티딘 고리를 나타내고 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때에, R2 또는 R3은 수소 원자가 아니다.

Description

모노시클릭 피리딘 유도체{MONOCYCLIC PYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 FGFR 억제 작용을 갖는 모노시클릭 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
본원에서 인용되는 모든 참조문헌들은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
FGF(섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor))는 다양한 생리학적 기능, 예를 들어 세포 성장, 세포 이동, 세포 침윤, 세포 생존, 분화 유도, 상처 치유 및 혈관 형성을 조절하기 위한 성장 인자로서 알려져 있다.
FGF는 FGF 수용체(FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4), 즉 수용체 티로신 키나아제를 통해 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 각 FGFR은 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 티로신 키나아제 도메인의 세 가지 타입의 도메인을 포함한다. FGF가 FGFR의 세포외 도메인에 결합할 때에, 수용체의 다이머가 형성된다. 그 후에, 세포내 티로신 키나아제는 활성화되며, 이후에 세포내 신호는 주로 MAPK(미토겐 활성 단백질 키나아제)/ERK(세포외 신호 조절 키나아제) 경로 또는 PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나아제)/Akt 경로를 통해 전송된다.
한편, 다양한 암, 예를 들어 유방암, 방광암, EMS(8p11 골수증식 증후군), 위암, 자궁내막암 및 전립선 암이 FGF 생산 증대, FGFR 유전자 증폭, FGFR 과발현, FGFR 융합 단백질 생산, FGFR 돌연변이, 등을 동반하는 FGF/FGFR 신호 이상의 유도의 결과로서 야기된다고 보고되었다(비특허문헌 1). 또한, FGF/FGFR 신호 이상에 의해 동반되는 암으로서 하기 암들이 보고되었다: 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 난소암, 육종, 대장암, 흑색종, 아교모세포종, 성상세포종, 및 두경부암(비특허문헌 2 및 3), 갑상선 암(비특허문헌 4), 췌장암(비특허문헌 5 및 6), 간암(비특허문헌 7), 피부암(비특허문헌 8), 신장암(비특허문헌 9), 및 폐 편평 세포 암종(비특허문헌 10, 11, 및 12).
게다가, FGF/FGFR 신호는 VEGF(혈관 표피 성장 인자)/KDR(키나아제-삽입 도메인-함유 수용체) 신호와 함께 내피 세포에서의 주요 혈관형성 신호들 중 하나이고, 암 간질 세포(섬유아세포)와 암 세포 간의 상호작용에 관련에 있는 것으로 보고되었다(비특허문헌 1).
이에 따라, FGF/FGFR 신호를 표적화하는 FGFR 억제제는 신호 이상에 대한 억제 작용 및 혈관형성 신호에 대한 억제 작용을 기반으로 한, FGF/FGFR 신호 이상에 의해 동반되는 암에 대한 항종양 약물로서 작용할 것으로 기대된다. 최근에, 본 발명의 화합물과 구조에 있어서 명확하게 상이한, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3에 대한 선택적 FGFR 억제제와 같은, 다른 신호의 대치하는 효과(confronting effect)에 의해 영향을 받을 것으로 받아들여지지 않다고 여겨지는 선택적 FGFR 억제제가 보고되었다. 그러나, 인간을 위한 항종양 약물로서의 개발에서, 선택적 FGFR 억제제는 FGF/FGFR 신호 및 VEGF/KDR 신호 둘 모두를 동시에 표적화하는 항종양 약물 보다는 뒤떨어져 있고, 아직 시판되고 있지 않다(비특허문헌 13 및 14; 특허문헌 1 및 2). 특허문헌 3에는 피리미딘 유도체가 기재되어 있지만, FGF/FGFR 신호의 신호 이상에 대한 억제 작용은 기재되어 있지 않다. 특허문헌 4에는 VEGF 및 FGF에 의해 유도된 혈관 형성을 억제하는 피리딘 유도체 또는 피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌들에는 본 발명의 화합물이 기재되어 있지 않다.
국제공개번호 WO 2008/075068 국제공개번호 WO 2006/000420 국제공개번호 WO 2002/032872 국제공개번호 WO 2004/020434
Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129 Joergen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213 Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14:111-119 Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153 Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941 G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195 Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: e36713 Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160 Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195 Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010; 2: issue 62 62-93 Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728 The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525 Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056 Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083
이러한 상황 하에서, 본 발명의 목적은 FGFR 억제 작용을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 함유한 약제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자들은 상술된 상황들을 고려하여 열심히 연구하였으며, 그 결과로, 하기 화학식 (IA)로 표현되는 신규한 모노시클릭 피리딘 유도체(이하 본 발명의 화합물 (IA)로서 지칭함)를 합성하는데 성공하였고, 이러한 화합물이 FGFR1 억제 작용 및 FGFR2 억제 작용을 갖는다는 것을 확인하였고, 이에 따라 본 발명을 달성하였다. 또한, 본 발명자들은, 본 발명의 화합물 (IA)가 VEGF/KDR 신호에 비해 FGF/FGFR 신호를 선택적으로 억제하는 작용, 특히 선택적 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제 작용을 갖는다는 것을 발견하였다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상세하게, 본 발명은 하기 [1] 내지 [26]을 제공한다.
[1] 하기 화학식 (IA)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 2]
Figure pct00002
상기 식에서,
n은 0 내지 2를 나타내며;
A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기를 나타내며;
G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며;
E는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며;
R1은 시아노 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 하기 기술된 기 S로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 아실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 옥소 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R4는 C1-6 알킬 기를 나타내며, 단, E가 아제티딘 고리이며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때, R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않으며;
기 S는 하이드록실 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, C1-6 알콕시 기 및 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기로 이루어진 군을 나타낸다.
[2] [1]에 있어서, 하기 화학식 (IB)로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 0 내지 2를 나타내며;
A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기를 나타내며;
G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며;
E는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며;
R1은 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 옥소 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타내며, 단, E가 아제티딘 고리를 나타내며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때, R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않는다.
[3] [1]에 있어서, 하기 화학식 (IB)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 식에서,
n은 0 내지 2를 나타내며;
A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기를 나타내며;
G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며;
E는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며;
R1은 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타내며, 단, E가 아제티딘 고리를 나타내며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때, R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않는다.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 C6-10 아릴렌 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, G가 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[6] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 페닐렌 기, 티에닐렌 기, 피라졸릴렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내며; E가 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[7] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 페닐렌 기를 나타내며; E가 아제티딘 고리 또는 피페리딘 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[8] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 페닐렌 기를 나타내며; E가 피페리딘 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[9] [6] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, n이 0을 나타내며; G가 단일 결합을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, R1이 C1-6 알콕시 기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며; R2가 수소 원자, 하이드록실 기, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C1-6 알킬 기를 나타내며; R3이 수소 원자를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, R1이 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[12] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타낸다.
[13] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
R2는 C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타낸다.
[14] 하기 구조식으로 표현되는 5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 7]
Figure pct00007
[15] 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 8]
Figure pct00008
[16] 하기 구조식으로 표현되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 9]
Figure pct00009
[17] 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 10]
Figure pct00010
[18] 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 11]
Figure pct00011
[19] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
[20] 활성 성분으로서 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제.
[21] 약리학적 유효 용량의 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법.
[22] 활성 성분으로서 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비-소세포 폐 암종에 대한 치료제.
[23] 활성 성분으로서 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 편평 세포 종양에 대한 치료제.
[24] 활성 성분으로서 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비-소세포 폐 암종을 치료하기 위한 FGFR 억제제.
[25] 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제로서 사용하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[26] 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제를 제조하기 위한, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기에 기술되는 약리학적 시험 실시예에서 얻어진 활성 데이타에 나타난 바와 같이 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 억제 작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 KDR 또는 HUVEC 억제 작용과는 대조적으로 선택적 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제 작용을 갖는다. 이에 따라, 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위암, 폐 편평 세포 암종을 포함한 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제용으로 잠재적인 용도를 갖는다.
여기에서, 본 발명은 본원에서 사용되는 기호 및 용어를 규정하고 본 발명의 구현예 등을 기술함으로써 상세히 기술된다.
본원에서, 화합물의 구조식은 편의를 위해 제공된 이성질체를 나타낼 수 있지만, 본 발명의 화합물은 화합물로부터 구조적으로 형성된 모든 기하학적 이성질체, 비대칭 탄소를 기반으로 한 광학 이성질체, 입체이성질체, 회전 이성질체 및 토토머(tautomer)와 같은 이성질체, 및 이러한 이성질체들의 혼합물을 포함하고, 이에 따라, 편의를 위해 제공된 화학식으로 제한되지 않지만, 이성질체들 및 혼합물들 중 임의 하나일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 분자에 비대칭 탄소 원자(들)를 가질 수 있으며, 광학적 활성 물질 및 라세미체(racemate)가 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 것들로 제한되지 않지만, 이러한 것들 모두를 포함한다. 그러나, 일부 이성질체, 라세미체, 및 이성질체들의 혼합물이 나머지 것들에 비해 더욱 강력한 활성을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 결정 다형체(crystal polymorphism)가 존재할 수 있는데, 이는 또한 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 화합물은 임의의 단결정 형태 또는 둘 이상의 결정 형태들의 혼합물일 수 있으며, 본 발명의 화합물은 비정질 형태를 포함하고, 무수물(anhydride) 및 수화물과 같은 용매화물을 포괄한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 (IA)의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 동위원소-표지된 화합물은 원자(들) 중 하나 이상이 대개 자연에서 발견되는 것과는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(들)에 의해 대체되는 것을 제외하고 화학식 (IA)로 표현되는 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 브롬 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함한다.
예를 들어, 3H 및/또는 14C의 방사성 동위원소가 도입된 화합물과 같은 동위원소-표지된 화합물은 의약 및/또는 기질(matrix)에 대한 조직 분포 검정을 위해 유용하다. 동위원소 3H 및 14C는, 이러한 동위원소들이 용이하게 제조되고 검출될 수 있기 때문에, 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소 11C 및 18F는 PET(양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography))에서 유용한 것으로 여겨지며, 동위원소 125I는 SPECT(단일 광자 방출 단층촬영(single photon emission computed tomography))에서 유용한 것으로 여겨지고, 뇌 영상화(brain imaging)에서 유용할 수 있다. 2H와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 대체는, 이의 보다 높은 대사 안정성으로 인하여, 치료에 있어서 예를 들어 생체 내에서의 반감기의 연장 또는 필수적인 용량의 감소의 몇몇 장점들을 야기시키고, 이에 따라 제공된 환경 하에서 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소-표지된 화합물은 비-동위원소-표지된 시약 대신에 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약을 사용함으로써 그리고 하기에 기술되는 반응식 및/또는 실시예에 기술된 공정들을 수행함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (IA)는 생물학적 활성 저분자량 화합물의 표적 단백질을 점유하기 위한 화학적 프로브(chemical probe)로서 사용될 수 있다. 상세하게, 본 발명의 화합물은 문헌 [J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498], WO2007/139149, 등에 기술된 방법에 의해 표지화 기(labeling group), 링커(linker), 등을 화합물의 활성 발현에서 필수적인 구조적 모이어티(structural moiety) 이외의 모이어티에 도입함으로써, 친화성 크로마토그래피 프로브, 광친화성 프로브, 등으로 변형될 수 있다.
이러한 화학적 프로브에서 사용되는 표지화 기, 링커 등의 예는 하기 기 (1) 내지 (5)에 속하는 기를 포함한다.
(1) 단백질 표지화 기, 예를 들어 광친화성 표지화 기(예를 들어, 벤조일 기, 벤조페논 기, 아지드 기, 카보닐 아지드 기, 디아지리딘 기, 에논 기, 디아조 기 또는 니트로 기), 및 화학적 친화성 기(예를 들어, 알파 탄소 원자가 할로겐 원자로 치환된 케톤 기, 카바모일 기, 에스테르 기, 알킬티오 기, α,β-불포화 케톤, 에스테르 등의 마이클 수용체(Michael receptor), 및 옥시란 기);
(2) 절단 가능한 링커(cleavable linker), 예를 들어 -S-S-, -O-Si-O-, 단당류(예를 들어, 글루코즈 기 또는 갈락토즈 기) 및 이당류(예를 들어, 락토즈), 및 효소 반응에 의해 절단될 수 있는 올리고펩티드 링커;
(3) 피싱 태크(fishing tag) 기, 예를 들어 바이오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기;
(4) 방사성 표지화 기, 예를 들어 125I, 32P, 3H 및 14C; 형광 표지화 기, 예를 들어 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐, 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기; 화학발광 기, 예를 들어 루시페린 및 루미놀; 및 중금속 이온을 검출할 수 있는 마커(marker), 예를 들어 란탄족 원소 금속 이온 및 라듐 이온; 및
(5) 고체상 담체, 예를 들어 유리 비드, 유리층, 미량정량판, 아가로스 비드, 아가로스 층, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌 층, 나일론 비드 및 나일론 층에 결합되는 기.
임의의 상술된 문헌 등에 기술된 방법에 의해 상술된 기 (1) 내지 (5)로부터 선택된 표지화 기 등을 본 발명의 화합물에 도입함으로써 제조된 프로브는 신규한 잠재적 약물 표적의 연구를 위해 유용한 마커 단백질을 식별하기 위한 화학적 프로브로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로 원자"는 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 "C1-6 알킬 기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소로부터 하나의 임의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 기인 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, 2차-부틸 기, 3차-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 2차-펜틸 기, 네오펜틸 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 1,1-디메틸프로필 기, 1,2-디메틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기, 1-메틸펜틸 기, 2-메틸펜틸 기, 3-메틸펜틸 기, 1,1-디메틸부틸 기, 1,2-디메틸부틸 기, 2,2-디메틸부틸 기, 1,3-디메틸부틸 기, 2,3-디메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기, 1-에틸부틸 기, 2-에틸부틸 기, 1,1,2-트리메틸프로필 기, 1,2,2-트리메틸프로필 기, 1-에틸-1-메틸프로필 기, 1-에틸-2-메틸프로필 기 등을 포함한다. 보다 상세하게, 이는 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, 2차-부틸 기, 3차-부틸 기 등이고, 바람직하게 메틸 기, 에틸 기 또는 이소프로필 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 상술된 C1-6 알킬 기를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한되지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 모노플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 트리플루오로메틸 기, 2-플루오로에틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 모노클로로메틸 기, 디클로로메틸 기, 트리클로로메틸 기, 2-클로로에틸 기, 2,2-디클로로에틸 기, 2,2,2-트리클로로에틸 기, 3-플루오로프로필 기 등을 포함한다. 치환을 위해 사용되는 할로겐 원자로서, 상세하게, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자 등이 바람직하게 사용되며, 불소 원자가 더욱 바람직하게 사용된다.
본원에서 사용되는 "C2-6 알킬 기"는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소로부터 하나의 임의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 기인 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, 2차-부틸 기, 3차-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 2차-펜틸 기, 네오펜틸 기, 1-메틸부틸 기, 2-메틸부틸 기, 1,1-디메틸프로필 기, 1,2-디메틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기, 1-메틸펜틸 기, 2-메틸펜틸 기, 3-메틸펜틸 기, 1,1-디메틸부틸 기, 1,2-디메틸부틸 기, 2,2-디메틸부틸 기, 1,3-디메틸부틸 기, 2,3-디메틸부틸 기, 3,3-디메틸부틸 기, 1-에틸부틸 기, 2-에틸부틸 기, 1,1,2-트리메틸프로필 기, 1,2,2-트리메틸프로필 기, 1-에틸-1-메틸프로필 기, 및 1-에틸-2-메틸프로필 기를 포함한다. 보다 상세하게, 이는 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, 2차-부틸 기 또는 3차-부틸 기이고, 바람직하게 에틸 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 알킬 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 상술된 C2-6 알킬 기를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한되지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 2-플루오로에틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 2-클로로에틸 기, 2,2-디클로로에틸 기, 2,2,2-트리클로로에틸 기, 및 3-플루오로프로필 기를 포함한다. 치환을 위해 사용되는 할로겐 원자로서, 상세하게, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자 등이 바람직하게 사용되며, 불소 원자가 더욱 바람직하게 사용된다.
본원에서 사용되는 "하이드록시 C1-6 알킬 기"는 하나의 임의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 치환된 상술된 C1-6 알킬 기를 의미한다. 하이드록실 기에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 하이드록시메틸 기, 2-하이드록시에틸 기, 1-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 1-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기 등을 포함한다. 이는 바람직하게 2-하이드록시에틸 기, 2-하이드록시프로필 기 또는 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기이다.
본원에서 사용되는 "하이드록시 C2-6 알킬 기"는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소로부터 하나의 임의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 기인 2 내재 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미하며, 여기서 하나의 임의 수소 원자는 하이드록실 기에 의해 치환된다. 하이드록실 기에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 2-하이드록시에틸 기, 1-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 1-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기 등을 포함한다. 이는 바람직하게 2-하이드록시에틸 기, 2-하이드록시프로필 기 또는 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 상술된 하이드록시 C1-6 알킬 기를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않다. 치환을 위해 사용되는 할로겐 원자로서, 상세하게, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 등이 바람직하게 사용되며, 불소 원자가 더욱 바람직하게 사용된다.
본원에서 사용되는 "C1-6 알콕시 기"는 말단에 산소 원자가 결합된 상기 규정된 "C1-6 알킬 기"를 의미하며, 이러한 기의 예는 메톡시 기, 에톡시 기, n-프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, 이소부톡시 기, 2차-부톡시 기, 3차-부톡시 기, n-펜틸옥시 기, 이소펜틸옥시 기, 2차-펜틸옥시 기, 네오펜틸옥시 기, 1-메틸부톡시 기, 2-메틸부톡시 기, 1,1-디메틸프로폭시 기, 1,2-디메틸프로폭시 기, n-헥실옥시 기, 이소헥실옥시 기, 1-메틸펜틸옥시 기, 2-메틸펜틸옥시 기, 3-메틸펜틸옥시 기, 1,1-디메틸부톡시 기, 1,2-디메틸부톡시 기, 2,2-디메틸부톡시 기, 1,3-디메틸부톡시 기, 2,3-디메틸부톡시 기, 3,3-디메틸부톡시 기, 1-에틸부톡시 기, 2-에틸부톡시 기, 1,1,2-트리메틸프로폭시 기, 1,2,2-트리메틸프로폭시 기, 1-에틸-1-메틸프로폭시 기, 1-에틸-2-메틸프로폭시 기 등을 포함하며, 보다 상세하게, 이는 메톡시 기, 에톡시 기, n-프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, 이소부톡시 기, 2차-부톡시 기, n-펜틸옥시 기, 이소펜틸옥시 기, n-헥실옥시 기, 이소헥실옥시 기 등이고, 바람직하게 메톡시 기, 에톡시 기 또는 이소프로폭시 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되는 상술된 C1-6 알콕시 기를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 모노플루오로메톡시 기, 디플루오로메톡시 기, 트리플루오로메톡시 기, 2-플루오로에톡시 기, 2,2-디플루오로에톡시 기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, 모노클로로메톡시 기, 디클로로메톡시 기, 트리클로로메톡시 기, 2-클로로에톡시 기, 2,2-디클로로에톡시 기, 2,2,2-트리클로로에톡시 기, 3-플루오로프로폭시 기 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기"는 임의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 치환될 수 있는 상술된 C1-6 알콕시 기를 의미한다. 하이드록실 기에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 2-하이드록시에톡시 기, 2-하이드록시프로폭시 기 및 3-하이드록시프로폭시 기를 포함한다. 바람직하게, 이는 2-하이드록시에톡시 기이다.
본원에서 사용되는 "C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기"는 하나의 임의 수소 원자가 상기에 규정된 "C1-6 알콕시 기"에 의해 치환된 상기 규정된 "C1-6 알콕시 기"를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 메톡시메톡시 기, 에톡시메톡시 기, n-프로폭시메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기, 2-에톡시에톡시 기, 3-메톡시프로폭시 기 등을 포함한다. 바람직하게, 이는 2-메톡시에톡시 기, 2-에톡시에톡시 기 또는 3-메톡시프로폭시 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 상술된 "C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기"를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 모노플루오로메톡시메톡시 기, 디플루오로메톡시메톡시 기, 모노플루오로에톡시메톡시 기, 디플루오로에톡시메톡시 기, 모노플루오로메톡시에톡시 기, 트리플루오로메톡시에톡시 기, 디플루오로메톡시에톡시 기, 모노플루오로에톡시에톡시 기, 디플루오로에톡시에톡시 기, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기"는 하나의 임의 수소 원자가 상기 규정된 "C1-6 알콕시 기"에 의해 치환되는 상기 규정된 "C1-6 알킬 기"를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 메톡시메틸 기, 에톡시메틸 기, n-프로폭시메틸 기, 2-메톡시에틸 기, 2-에톡시에틸 기 및 3-메톡시프로필 기를 포함한다. 바람직하게, 이는 메톡시메틸 기이다.
본원에서 사용되는 "1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기"는 임의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 상술된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기를 의미한다. 할로겐 원자에 의해 치환되는 위치는 특히 제한적이지 않으며, 이러한 기의 특정 예는 모노플루오로메톡시메틸 기, 디플루오로메톡시메틸 기, 모노플루오로에톡시메틸 기, 디플루오로에톡시메틸 기, 모노플루오로메톡시에틸 기, 트리플루오로메톡시에틸 기, 디플루오로메톡시에틸 기, 모노플루오로에톡시에틸 기 및 디플루오로에톡시에틸 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "모노-C1-6 알킬아미노 기"는 하나의 수소 원자가 상기 규정된 "C1-6 알킬 기"에 의해 치환된 아미노 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, n-프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, n-부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, 2차-부틸아미노 기, 3차-부틸아미노 기, n-펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기, 2차-펜틸아미노 기, 네오펜틸아미노 기, 1-메틸부틸아미노 기, 2-메틸부틸아미노 기, 1,1-디메틸프로필아미노 기, 1,2-디메틸프로필아미노 기, n-헥실아미노 기, 이소헥실아미노 기, 1-메틸펜틸아미노 기, 2-메틸펜틸아미노 기, 3-메틸펜틸아미노 기, 1,1-디메틸부틸아미노 기, 1,2-디메틸부틸아미노 기, 2,2-디메틸부틸아미노 기, 1,3-디메틸부틸아미노 기, 2,3-디메틸부틸아미노 기, 3,3-디메틸부틸아미노 기, 1-에틸부틸아미노 기, 2-에틸부틸아미노 기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노 기, 1,2,2-트리메틸프로필아미노 기, 1-에틸-1-메틸프로필아미노 기 및 1-에틸-2-메틸프로필아미노 기를 포함하고, 바람직하게 메틸아미노 기, 등이다.
본원에서 사용되는 "디-C1-6 알킬아미노 기"는 두 개의 수소 원자 각각이 상기 규정된 동일하거나 상이한 "C1-6 알킬 기"에 의해 치환된 아미노 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 N,N-디메틸아미노 기, N,N-디에틸아미노 기, N,N-디-n-프로필아미노 기, N,N-디-이소프로필아미노 기, N,N-디-n-부틸아미노 기, N,N-디-이소부틸아미노 기, N,N-디-2차-부틸아미노 기, N,N-디-3차-부틸아미노 기, N-에틸-N-메틸아미노 기, N-n-프로필-N-메틸아미노 기, N-이소프로필-N-메틸아미노 기, N-n-부틸-N-메틸아미노 기, N-이소부틸-N-메틸아미노 기, N-2차-부틸-N-메틸아미노 기 및 N-3차-부틸-N-메틸아미노 기를 포함하고, 바람직하게 N,N-디메틸아미노 기, 등이다.
본원에서 사용되는 "C2-6 아실 기"는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카복실산의 카복실 기로부터 OH 기를 제외시킴으로써 얻어진 원자 기를 함유한 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 아세틸 기, 프로피오닐 기 및 부틸로일 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "옥소 기"는 산소 원자가 탄소 원자 또는 질소 원자 상에 결합된 치환체를 의미하며, 산소 원자가 탄소 원자 상에 결합된 구조의 특정 예는 카보닐 기를 포함하며, 산소 원자가 질소 원자 상에 결합된 기의 특정 예는 N-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 "C3-5 헤테로아릴렌 기"는 고리를 형성하는 원자로서 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 방향족 화합물로부터 임의 2개 수소 원자를 제거함으로써 유도된 고리를 형성하는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 2가 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 푸릴렌 기, 티에닐렌 기, 피롤릴렌 기, 이미다졸릴렌 기, 티아졸릴렌 기, 피라졸릴렌 기, 옥사졸릴렌 기, 이소옥사졸릴렌 기, 이소티아졸릴렌 기, 푸라자닐렌 기, 피리딜렌 기, 피라지닐렌 기, 피리다지닐렌 기, 피리미디닐렌 기, 등을 포함하며, 이는 바람직하게 피리딜렌 기, 피라졸릴렌 기 또는 티에닐렌 기이다.
본원에서 사용되는 "C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기"는 고리를 형성하는 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지고 고리를 형성하는 원자들 중에 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 1가 비-방향족 환형 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 아제티디닐 기, 피롤리디닐 기, 피라졸리디닐 기, 이미다졸리디닐 기, 피페리디닐 기, 피페라지닐 기, 이속사졸리디닐 기, 이소티아졸리디닐 기, 모르폴리닐 기, 티오모르폴리닐 기, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클"은 고리를 형성하는 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지고 고리를 형성하는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 비-방향족 고리를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 이소옥사졸리딘 고리, 이소티아졸리딘 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "C6-10 아릴렌 기"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소로부터 임의 두 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2가 기를 의미하며, 이러한 기의 특정 예는 페닐렌 기, 나프틸렌 기, 인데닐렌 기, 아줄레닐렌 기, 헵탈레닐렌 기, 등을 포함하며, 이는 바람직하게 페닐렌 기이다.
본원에서 사용되는 화학식에서, n은 0 내지 2를 나타낸다. 바람직하게, n은 0 또는 1이며, 더욱 바람직하게, n은 0이다.
본원에서 사용되는 화학식에서, A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기, 바람직하게 페닐렌 기, 티에닐렌 기, 피리딜렌 기 또는 피라졸릴렌 기, 및 더욱 바람직하게, 페닐렌 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 화학식에서, G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-, 바람직하게 단일 결합 또는 산소 원자, 및 더욱 바람직하게 단일 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 화학식에서, E는 상술된 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클, 및 상세하게, 예를 들어 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리, 바람직하게 아제티딘 고리 또는 피페리딘 고리, 및 더욱 바람직하게 피페리딘 고리를 나타낸다.
본원에서 사용되는 화학식에서, R1은 시아노 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타낸다. 바람직하게, 이는 C1-6 알콕시 기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기이다. 이러한 기의 특정 예는 시아노 기, 메틸아미노 기, N,N-디메틸아미노 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, 메톡시 기, 에톡시 기, n-프로폭시 기, 이소프로폭시 기, n-부톡시 기, 이소부톡시 기, 2차-부톡시 기, n-펜틸옥시 기, 이소펜틸옥시 기, n-헥실옥시 기, 이소헥실옥시 기, 모노플루오로메톡시 기, 디플루오로메톡시 기, 트리플루오로메톡시 기, 2-플루오로에톡시 기, 2,2-디플루오로에톡시 기, 3-플루오로프로폭시 기, 2-하이드록시에톡시 기, 메톡시메틸 기, 에톡시메틸 기, n-프로폭시메틸 기, 에톡시메톡시 기, n-프로폭시메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기, 2-에톡시에톡시 기, 3-메톡시프로폭시 기, 모노플루오로메톡시메톡시 기, 디플루오로메톡시메톡시 기, 모노플루오로에톡시메톡시 기, 디플루오로에톡시메톡시 기, 모노플루오로메톡시에톡시 기, 디플루오로메톡시에톡시 기, 트리플루오로메톡시에톡시 기, 모노플루오로에톡시에톡시 기 및 디플루오로에톡시에톡시 기를 포함한다. 바람직한 예는 시아노 기, N,N-디메틸아미노 기, 에틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, 이소프로폭시 기, 3-플루오로프로폭시 기, 2-하이드록시에톡시 기, 메톡시메틸 기, 2-메톡시에톡시 기, 2-에톡시에톡시 기 및 3-메톡시프로폭시 기를 포함하며, 이들 중에서 메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기, 2-에톡시에톡시 기, 등이 바람직하며, 2-메톡시에톡시 기 및 2-에톡시에톡시 기가 더욱 바람직하다.
본원에서 사용되는 화학식에서, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 기 S로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 아실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 여기에서, 기 S는 하이드록실 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, C1-6 알콕시 기 및 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기로 이루어진 군을 나타낸다. 바람직하게, 이는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C1-6 알킬 기이며, 더욱 바람직하게, 이는 수소 원자, 하이드록실 기, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C1-6 알킬 기이다. R2의 특정 예는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 하이드록실 기, 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, 2차-부틸 기, 3차-부틸 기, 모노플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 트리플루오로메틸 기, 2-플루오로에틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 모노클로로메틸 기, 디클로로메틸 기, 트리클로로메틸 기, 2-클로로에틸 기, 2,2-디클로로에틸 기, 2,2,2-트리클로로에틸 기, 3-플루오로프로필 기, 하이드록시메틸 기, 2-하이드록시에틸 기, 1-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 1-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기, 아제티디닐 기, 피롤리디닐 기, 피페리디닐 기 및 피페라지닐 기를 포함한다. 바람직하게, 이는 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실 기, 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, 하이드록시메틸 기, 2-하이드록시에틸 기, 1-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 1-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기, 아제티디닐 기, 피롤리디닐 기 또는 피페리디닐 기이며, 더욱 바람직하게, 이는 메틸 기, 에틸 기 또는 2-하이드록시에틸 기이다.
본원에서 사용되는 화학식에서, R3은 수소 원자, 옥소 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타낸다. 바람직하게, 이는 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기이다. 상세하게, 이는 바람직하게 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기, 및 더욱 바람직하게 수소 원자이다.
본원에서 사용되는 화학식에서, R4는 C1-6 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, 이는 메틸 기이다.
그러나, E가 아제티딘 고리를 나타내며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리의 질소 원자 상에 존재하는 경우에, 이러한 R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않는다. 그 외에, R2 및 R3 각각은 E 상의 임의 위치에, 즉 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클 상의 임의 위치에 치환된 원자 또는 기이다.
하기 화학식 (IB)에서,
[화학식 12]
Figure pct00012
하기 화학식 (IV)에 의해 표시되는 부분 구조는 바람직하게 하기 화학식 (V) 또는 (VI)에 의해 표시되는 부분 구조, 및 더욱 바람직하게 하기 화학식 (V)에 의해 표시되는 부분 구조이다.
[화학식 13]
Figure pct00013
[화학식 14]
Figure pct00014
[화학식 15]
Figure pct00015
화학식 (V)에서, R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타내며, 특정 예는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기, 2-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기, 등을 포함한다. 이는 바람직하게 메틸 기, 에틸 기, 2-하이드록시에틸 기, 2-하이드록시프로필 기 또는 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기이다.
화학식 (VI)에서, R2는 C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타내며, 특정 예는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기, 2-하이드록시에틸 기, 3-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시프로필 기, 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기, 등을 포함한다. 이는 바람직하게 메틸 기, 에틸 기, 2-하이드록시에틸 기, 2-하이드록시프로필 기 또는 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸 기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 하기 화합물들, 등 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나이다:
5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드;
6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드;
5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드;
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드;
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드.
본원에서 사용되는 "염"의 예는 무기산을 갖는 염, 유기산을 갖는 염, 및 산성 아미노산을 갖는 염을 포함하며, 특히 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 그 외에, 본 발명의 화합물의 염은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 무수물 및 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포괄한다.
무기산을 갖는 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 갖는 염을 포함하며, 유기산을 갖는 염의 바람직한 예는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 등을 갖는 염을 포함한다.
산성 아미노산을 갖는 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산, 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적인 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 투약 형태는 예를 들어 경구 제형(예를 들어, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 등), 주사 제형(정맥 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 등을 위한), 또는 외용 제형(예를 들어, 경피 흡수 가능한 약물(연고, 패치, 등을 포함함), 점안액, 점비액, 좌제, 등)일 수 있다.
경구 고체 제형을 형성시키기 위하여, 비히클, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 등이 필요한 경우에 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가될 수 있으며, 얻어진 혼합물은 통상적인 방법에 의해 정제, 과립, 분말, 또는 캡슐로 제조될 수 있다. 또한, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 등은 필요한 경우에, 필름으로 코팅될 수 있다.
비히클의 예는 락토즈, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로즈, 등을 포함하며, 결합제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 등을 포함하며, 붕해제의 예는 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 소듐 크로스카르멜로즈, 등을 포함하며, 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 등을 포함하며, 착색제의 예는 티탄 옥사이드, 등을 포함하며, 필름-코팅제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 등을 포함하지만, 이러한 성분들은 상술된 예로 제한되지 않는다.
고체 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립 또는 분말은 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 일반적으로 0.001 내지 99.5 중량%, 및 상세하게 0.001 내지 90 중량%의 함량으로 함유할 수 있다.
주사 제형(정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 등을 위한)을 형성시키기 위하여, pH 조절제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 삼투성 조절제, 등이 필요한 경우에, 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가되며, 얻어진 혼합물은 통상적인 방법에 의해 주사 제형으로 제조될 수 있다. 또한, 얻어진 것은 사용 이전에 용해되는 동결건조된 생성물로서 사용되도록 냉동-건조될 수 있다.
pH 조절제 및 완충제의 예는 유기산 또는 무기산 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 현탁화제의 예는 메틸 셀룰로즈, Polysorbate 80, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 등을 포함하며, 가용화제의 예는 Polysorbate 80, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 등을 포함하며, 항산화제의 예는 α-토코페롤, 등을 포함하며, 보존제의 예는 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 등을 포함하며, 삼투성 조절제의 예는 포도당, 소듐 클로라이드, 만니톨, 등을 포함하지만, 이러한 성분들은 상기 언급된 예로 제한되지 않는다.
이러한 주사 제형은 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 일반적으로 0.000001 내지 99.5 중량%, 및 상세하게 0.00001 내지 90 중량%의 함량으로 함유할 수 있다.
외용 제형을 형성시키기 위해, 베이스 물질은 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가되며, 필요한 경우에, 예를 들어 상술된 보존제, 안정화제, pH 조절제, 항산화제, 착색제, 등이 여기에 추가로 첨가되며, 얻어진 혼합물은 통상적인 방법에 의해 예를 들어 경피 흡수 가능한 약물(예를 들어, 연고 또는 패치), 점안액, 점비액, 좌제, 등으로 제조된다.
사용되는 베이스 물질로서, 예를 들어, 의약, 준-약물 및 화장품용으로 대개 사용되는 다양한 물질이 사용될 수 있다. 물질의 특정 예는 동물성 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스테르 오일, 왁스, 에멀젼화제, 고차 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 폴리머, 클레이 미네랄(clay mineral), 정제수, 등을 포함한다.
이러한 외용 제형은 본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 일반적으로 0.000001 내지 99.5 중량%, 및 상세하게 0.00001 내지 90 중량%의 함량으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 증상 중증도의 수준, 환자의 연령, 성별 및 체중, 투여 형태 및 염의 유형, 특정 유형의 질환, 등에 따르고, 허용 가능하지 않은 부작용을 야기시키지 않으면서 제공될 수 있는 의약의 최대 용량을 초과하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 성인 환자에서, 이는 하루에 한번 또는 분할하여 수 차례, 경구 투여의 경우에 일반적으로 대략 30 ㎍ 내지 10 g, 상세하게 100 ㎍ 내지 5 g 및 더욱 상세하게 100 ㎍ 내지 1 g의 용량으로, 또는 주사 투여의 경우에 일반적으로 대략 30 ㎍ 내지 1 g, 상세하게 100 ㎍ 내지 500 mg, 및 더욱 상세하게 100 ㎍ 내지 300 mg의 용량으로 투여된다.
[일반적인 합성 방법]
본 발명의 화합물 (IA)를 위한 생산 방법은 하기에서 기술된다. 본 발명의 화합물 (IA)는 일반적인 유기 합성 수단을 이용하여 합성될 수 있으며, 본 발명의 화합물 (IA)의 일부 예, 예를 들어 화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) 및 (1-10)은 하기에 기술되는 [생산 방법 1], 등에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 보호 기가 본원에 기술된 생산 방법에서 사용되는 경우에, 공지된 보호 기, 예를 들어, 문헌 [Green's PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY, fourth edition, JOHN WILEY & SONS, INC.]에 기술된 보호 기는 적절하게 선택되고 도입되며, 탈보호는 공지된 방법에 의해 적절하게 수행될 수 있다.
[생산 방법 1]
본 발명의 화합물 (IA)에 대한 대표적인 생산 방법
[화학식 16]
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2, R3, A, E, G 및 n은 상기에서 규정된 것과 동일한 것을 나타낸다.
[생산 방법 1-1]
화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-6) 또는 (1-7)에 대한 생산 방법
[화학식 17]
Figure pct00017
상기 화학식에서, R1, R3(옥소 기는 배제됨), R4, A, E, G 및 n은 상기에서 정의된 것과 동일한 것을 나타내며; R2a 및 R2b 각각은 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-5 알킬 기를 나타내며; R2c 및 R2d 각각은 수소 원자 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 기를 나타내며; R2e는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기를 나타내며, R2e가 하이드록실 기를 갖는 경우에, 하이드록실 기는 공지된 적합한 보호 기에 의해 보호될 수 있으며; X1은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자, 또는 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트의 이탈기를 나타내며; R2f는 C1-6 알콕시 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 기를 나타내며; R2g는 하이드록시 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기 또는 디-C1-6 알킬아미노 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-5 알킬 기를 나타내며, R2g가 하이드록실 기 또는 모노-C1-6 알킬아미노 기인 경우에, 하이드록실 기 또는 모노-C1-6 알킬아미노 기는 공지된 적합한 보호 기에 의해 보호될 수 있다.
화합물 (2)는 또한, 하기 기술된 임의 예, [생산 방법 2], 등에서의 생산 실시예에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
화합물 (2A), (2B), (2C), (2D) 및 (2E)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품들로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 하기에 기술된 임의 예, 등에서의 생산 실시예에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다. 화합물 (2A)는 다이머 내지 멀티머(multimer) 범위의 임의 형태일 수 있다.
[공정 1-1-1]
이러한 공정에서, 화합물 (2) 및 화합물 (2A)는 환원제의 존재 하에 서로 반응되어, 화합물 (1-1)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 카복실산 용매, 예를 들어 아세트산, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 물, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 환원제로서, 금속 수소 착물 화합물, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 치환된 보란, 예를 들어 디보란 또는 피리딘-보란 착물이 사용될 수 있다. 그 이외에, 촉매적 환원 촉매(catalytic reduction catalyst), 예를 들어 백금-탄소가 수소 분위기 하에서 사용될 수 있다. 화합물 (2A)는 화합물 (2)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 2 당량의 양으로 사용된다. 환원제는 화합물 (2)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 5 당량의 양으로 사용된다. 이러한 반응에서, 산, 예를 들어 아세트산은 0 내지 10 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 온도는 10분 내지 24시간이다.
[공정 1-1-2]
이러한 공정에서, 화합물 (2) 및 화합물 (2B)는 서로 반응되어 화합물 (1-2)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민, 방향족 아민, 예를 들어 피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있다. 화합물 (2B)는 화합물 (2)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 10 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (2)에 대해 0 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 200℃이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 1-1-3]
이러한 공정에서, 화합물 (2) 및 화합물 (2C)는 서로 반응되어 화합물 (1-3)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민, 방향족 아민, 예를 들어 피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 소듐 하이드로겐 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있다. 화합물 (2C)는 화합물 (2)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (2)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. R2e의 하이드록실 기가 보호되는 경우에, 이는 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[공정 1-1-4]
이러한 공정에서, 화합물 (2) 및 화합물 (2D)는 서로 반응되어 화합물 (1-6)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 소듐 하이드로겐 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있다. 화합물 (2D)는 화합물 (2)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (2)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 1-1-5]
이러한 공정에서, 화합물 (2) 및 화합물 (2E)은 축합제를 사용하여 서로 반응되어 화합물 (1-7)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 축합제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드가 사용될 수 있다. 또한, 1-하이드록시벤조트리아졸, 등이 첨가제로서 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (2E)는 화합물 (2)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게, 1 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 축합제는 화합물 (2E)와 동일한 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기는 화합물 (2)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. R2g가 하이드록실 기 또는 모노-C1-6 알킬아미노 기에 의해 보호될 때에, 이는 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 1-2]
화합물 (1-4)에 대한 생산 방법
[화학식 18]
Figure pct00018
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, A, E, G 및 n은 상기에서 규정된 바와 같은 것을 나타내며; X2는 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 나타낸다.
화합물 (3) 및 (4)는 또한, [생산 방법 3], 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
화합물 (3A) 및 (4-1)은 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 [생산 방법 6], 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 1-2-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4) 및 화합물 (4-1)은 서로 반응되어 화합물 (3)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (4-1)은 화합물 (4)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 2 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (4)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이러한 공정에서, 2 당량의 화합물 (4-1)의 반응으로부터 얻어진 디아실 형태가 형성될 수 있지만, 이는 하기 반응에서 직접적으로 사용될 수 있다.
[공정 1-2-2]
이러한 공정에서, 화합물 (3) 및 화합물 (3A)는 서로 반응되어 화합물 (1-4)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트는 염기로서 사용될 수 있다. 화합물 (3A)는 화합물 (3)에 대해 1 당량 또는 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 10 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (3)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 1-3]
화합물 (1) 또는 (1-5)에 대한 생산 방법
[화학식 19]
Figure pct00019
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타낸다.
화합물 (4)는 하기 기술된 임의의 예의 생산 실시예, [생산 방법 3] 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
화합물 (4-2), (4-3), (4-4) 및 (4-5)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 [생산 방법 5], 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 1-3-1 또는 1-3-3]
이러한 공정에서, 화합물 (4) 및 화합물 (4-2) 또는 (4-4)는 서로 반응되어 각각 화합물 (1) 또는 (1-5)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (4-2) 또는 (4-4)는 화합물 (4)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 2 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (4)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이러한 공정에서, 2 당량의 화합물 (4-2) 또는 (4-4)의 반응으로부터 얻어진 디아실 형태가 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 디아실 형태는 암모니아 또는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어 메틸 아민 또는 피페리딘으로의 처리에 의해 요망되는 모노아실 형태로 변형될 수 있다.
공정 1-3-3에서, 질소 원자에 대한 보호 기는 이후에 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. Pro1이 예를 들어, 3차-부톡시카보닐 기인 경우에, 탈보호는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매를 사용함으로써, 그리고 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[공정 1-3-2 또는 1-3-4]
이러한 공정에서, 화합물 (4) 및 화합물 (4-3) 또는 (4-5)는 축합제를 사용함으로써 서로 반응되어 화합물 (1) 또는 (1-5)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 축합제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드가 사용될 수 있다. 또한, 1-하이드록시벤조트리아졸, 등이 첨가제로서 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (4-3) 또는 (4-5)는 화합물 (4)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 2 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 축합제는 화합물 (4-3) 또는 (4-5)와 동일한 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기는 화합물 (4)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이러한 공정에서, 2 당량의 화합물 (4-3) 또는 (4-5)의 반응으로부터 얻어진 디아실 형태가 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 디아실 형태는 암모니아 또는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어 메틸 아민 또는 피페리딘으로의 처리에 의해 요망되는 모노아실 형태로 변형될 수 있다. R2가 공지된 보호 기에 의해 보호되는 경우에, 보호 기는 공지된 방법에 의해 탈보호된다.
공정 1-3-4에서, 질소 원자에 대한 보호 기는 이후에 공지된 방법에 의해 제거된다. Pro1이 예를 들어, 3차-부톡시카보닐 기인 경우에, 탈보호는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매를 사용함으로써 그리고 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[생산 방법 1-4]
화합물 (1-8)에 대한 생산 방법
[화학식 20]
Figure pct00020
상기 화학식에서, R1, R2, R4, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타낸다.
화합물 (1-1-1)은 또한, 하기에 기술된 임의의 실시예, [생산 방법 1-1], 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 1-4]
이러한 공정에서, 화합물 (1-1-1) 및 산화제는 서로 반응되어 화합물 (1-8)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올 또는 t-부탄올, 유기산, 예를 들어 아세트산, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 과산화수소수, 유기 퍼옥사이드, 또는 유기 퍼옥시 산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산이 산화제로서 사용될 수 있다. 산화제는 화합물 (1-1-1)에 대해 0.5 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 1-5]
화합물 (1-10)에 대한 생산 방법
[화학식 21]
Figure pct00021
상기 화학식에서, R2, R4, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; m은 2 내지 6의 정수를 나타낸다.
화합물 (1-9)는 또한, 하기 기술된 임의의 예의 생산 실시예, [생산 방법 1-1], [생산 방법 1-2], [생산 방법 1-3], 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 1-5]
이러한 공정에서, 화합물 (1-9) 및 붕소 트리브로마이드는 서로 반응되어 화합물 (1-10)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름이 사용될 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 붕소 트리브로마이드는 화합물 (1-9)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 2]
화합물 (2)에 대한 생산 방법
[화학식 22]
Figure pct00022
상기 화학식에서, R1, R3, R4, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타낸다.
화합물 (4-6) 및 (4-7)은 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 이러한 화합물은 또한, 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다. 화합물 (4-6)은 또한, [생산 방법 5], 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 2-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4) 및 화합물 (4-6)은 서로 반응되어 화합물 (2)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (4-6)은 화합물 (4)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 2 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (4)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이러한 공정에서, 2 당량의 화합물 (4-6)의 반응으로부터 얻어진 디아실 형태가 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 디아실 형태는 암모니아 또는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어 메틸 아민 또는 피페리딘으로의 처리에 의해 요망되는 모노아실 형태로 변형될 수 있다. 질소 원자에 대한 보호 기는 이후에 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. Pro1이 예를 들어, 3차-부톡시카보닐 기인 경우에, 탈보호는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 또는 이들의 혼합된 용매를 사용함으로써, 그리고 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[공정 2-2]
이러한 공정에서, 화합물 (4) 및 화합물 (4-7)은 서로 반응되어 화합물 (2)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 축합제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드가 사용될 수 있다. 또한, 1-하이드록시벤조트리아졸, 등이 첨가제로서 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민, 방향족 아민, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트가 염기로서 사용될 수 있거나, 이러한 염기들의 조합물이 사용될 수 있다. 화합물 (4-7)은 화합물 (4)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 2 내지 3 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (4)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이러한 공정에서, 2 당량의 화합물 (4-7)의 반응으로부터 얻어진 디아실 형태가 형성될 수 있다. 이러한 경우에, 디아실 형태는 암모니아 또는 1차 또는 2차 알킬 아민, 예를 들어 메틸 아민 또는 피페리딘으로의 처리에 의해 요망되는 모노아실 형태로 변형될 수 있다. 질소 원자에 대한 보호 기는 이후에 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. Pro1이 예를 들어, 3차-부톡시카보닐 기인 경우에, 탈보호는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 또는 이들의 혼합된 용매를 사용함으로써, 그리고 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[생산 방법 3]
화합물 (4)에 대한 생산 방법
[화학식 23]
Figure pct00023
상기 화학식에서, R1, R4는 상기 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; Pro2는 질소 원자에 대한 보호 기, 예를 들어 아세틸 기를 나타내며; Pro3은 페놀성 산소 원자에 대한 보호 기, 예를 들어 벤질 기를 나타내며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
화합물 (7), (8), (9), (10) 및 (11)은 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 하기 기술된 임의의 실시예의 생산 실시예에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다. 화합물 (5) 및 (6)은 또한 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
화합물 (5A), (6A) 및 (11A)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 하기에 기술되는 임의의 예의 생산 실시예, 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 3-1]
이러한 공정에서, 화합물 (11) 및 화합물 (11A)는 서로 반응되어 화합물 (10)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 케톤 용매, 예를 들어 아세톤, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (11A)는 화합물 (11)에 대해 1 내지 5 당량의 양으로 사용되며, 1 내지 5 당량의 염기, 예를 들어 소듐 하이드로겐 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 디이소프로필에틸아민이 첨가될 수 있다. 그 외에, 소듐 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드가 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 3-2]
이러한 공정에서, 화합물 (10) 및 니트로메탄은 서로 반응되어 화합물 (9)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 유기산 용매, 예를 들어 아세트산, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 니트로메탄은 1 내지 10 당량의 양으로 사용되며, 0.1 내지 10 당량의 암모늄 아세테이트, 에틸렌디아민-N,N'-디아세트산, 등이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 100시간이다.
[공정 3-3]
이러한 공정에서, 화합물 (9)는 니트레이트화되어 화합물 (8)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 유기산 용매, 예를 들어 아세트산, 황산, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 발연 질산, 진한 질산 또는 질산이 사용되며, 아세트산 무수물, 등이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 질산, 등은 화합물 (9)에 대해 1 내지 100 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 100시간이다.
[공정 3-4]
이러한 공정에서, 화합물 (8)은 환형화되어 화합물 (7)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 탄화수소 용매, 예를 들어 사이클로헥산, 물, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 중금속, 예를 들어 철 또는 아연이 사용되며, 산, 예를 들어 아세트산, 염, 예를 들어 암모늄 클로라이드, 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드, 무기 화합물, 예를 들어 실리카 겔 또는 이들의 혼합물이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 이러한 반응에서 사용되는 중금속, 예를 들어 철은 화합물 (8)에 대해 5 내지 20 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 3-5]
이러한 공정에서, 화합물 (7)의 Pro3은 탈보호화되어 화합물 (6)을 수득한다. Pro3은 공지된 방법에 의해 탈보호화될 수 있으며, Pro3이 벤질인 경우에, 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 아세트산, 물, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응은 수소 분위기 하에서 촉매적 환원 촉매, 예를 들어 촉매로서 사용되는 팔라듐-탄소와 함께 수행될 수 있다. 수소의 압력은 정상 압력 내지 20 atm일 수 있으며, 촉매는 화합물 (7)에 대해 0.001 내지 1 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 외에, 산, 예를 들어 염산이 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 3-6]
이러한 공정에서, 화합물 (8)은 환형화되어 화합물 (6)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 아세트산, 물, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응은 수소 분위기 하에서 촉매적 환원 촉매, 예를 들어 촉매로서 사용되는 팔라듐-탄소와 함께 수행될 수 있다. 수소의 압력은 정상 압력 내지 20 atm일 수 있으며, 촉매는 화합물 (8)에 대해 0.001 내지 1 당량의 양으로 사용될 수 있다. 산, 예를 들어 염산이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 3-7]
이러한 공정에서, 화합물 (6) 및 화합물 (6A)는 서로 반응되어 화합물 (5)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 3차-부톡사이드가 염기로서 사용될 수 있다. 염기는 화합물 (6)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 2 당량의 양으로 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro2는 공지된 방법에 의해 탈보호화될 수 있으며, Pro2가 아세틸 기인 경우에, 이는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어 메탄올과 같은 알코올 용매를 사용함으로써, 그리고 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 소듐 메톡사이드를 사용함으로써 탈보호화될 수 있거나, 이는 반응을 억제하지 않는 용매, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매를 사용함으로써, 그리고 산, 예를 들어 염산을 사용함으로써 탈보호화될 수 있다. 대안적으로, 이러한 공정은 화합물 (6A)로서 Pro2에 의해 보호되지 않은 화합물을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[공정 3-8]
이러한 공정에서, 화합물 (5) 및 화합물 (5A)는 서로 반응되어 화합물 (4)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 또는 칼륨 3차-부톡사이드가 염기로서 사용될 수 있다. 화합물 (5A)는 화합물 (5)에 대해 1 당량 또는 그 초과의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게 1 내지 2 당량의 양으로 사용된다. 염기는 화합물 (5)에 대해 1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 4]
화합물 (11-1)에 대한 생산 방법
[화학식 24]
Figure pct00024
상기 화학식에서, R1a는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기를 나타내며; X3은 할로겐 원자의 이탈기, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
화합물 (12)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
화합물 (12A)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 4-1]
이러한 공정에서, 화합물 (12) 및 화합물 (12A)는 서로 반응되어 화합물 (11-1)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (12A)는 화합물 (12)에 대해 0.5 내지 1.5 당량의 양으로 사용되며, 0.5 내지 1.5 당량의 염기, 예를 들어 소듐 하이드로겐 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 소듐 메톡사이드 또는 소듐 하이드라이드가 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 100시간이다.
[생산 방법 5]
화합물 (4-2), (4-4) 또는 (4-6)에 대한 생산 방법
[화학식 25]
Figure pct00025
상기 화학식에서, R2, R3, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타낸다.
화합물 (4-3), (4-5) 및 (4-7)은 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 또한 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법 또는 [생산 방법 7], [생산 방법 9], 등에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
[공정 5-1, 5-2 또는 5-3]
이러한 공정에서, 화합물 (4-3), (4-5) 또는 (4-7)은 반응되어 각각 화합물 (4-2), (4-4) 또는 (4-6)을 형성한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 산 할라이드, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 무기 할로겐 화합물, 예를 들어 티오닐 클로라이드는 화합물 (4-3), (4-5) 또는 (4-7)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용되며, 1 내지 10 당량의 염기, 예를 들어 벤조트리아졸이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 또한, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 등이 첨가될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 6]
화합물 (4-1)에 대한 생산 방법
[화학식 26]
Figure pct00026
상기 화학식에서, A, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; m은 0 또는 1이며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다.
화합물 (4AA), (4AB) 및 (4B)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법, 등에 의해 형성될 수 있다.
[공정 6-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4AA)는 반응되어 화합물 (4AB)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드는 화합물 (4AA)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 6-2 또는 6-3]
이러한 공정에서, 화합물 (4AB) 또는 (4B)는 반응되어 화합물 (4-1)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 산 할라이드, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 무기 할로겐 화합물, 예를 들어 티오닐 클로라이드는 화합물 (4AB) 또는 (4B)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 등이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[생산 방법 7]
화합물 (4-3g)에 대한 생산 방법
[화학식 27]
Figure pct00027
상기 화학식에서, R2, R3, A, E, G 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X4는 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내며; Pro4는 카복실산에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 에틸 기를 나타낸다.
화합물 (4CB)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이는 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법, 등에 의해 형성될 수 있다.
화합물 (4CA) 또는 (4D)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 7-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4CA)는 할로겐화 시약과 반응되어 화합물 (4CB)를 수득하거나, 설폰화 시약과 반응되어 화합물 (4CB)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 물, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 할로겐화 반응에서, 과량의 할로겐화수소 산(hydrohalic acid), 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산이 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 무기 클로라이드, 예를 들어 아연 클로라이드 또는 리튬 브로마이드, 상전이 촉매, 등이 사용될 수 있다. 그 외에, 이러한 반응은 할로겐화 시약으로서, 할로겐화된 인 화합물, 예를 들어 인 트리클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 경우에, N,N-디메틸포름아미드는 이미늄 염으로서 사용되도록 작용될 수 있다. 대안적으로, 유기 인 화합물, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 카본 테트라할라이드의 조합물이 할로겐화 시약으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 할로겐화 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 염기, 예를 들어 피리딘이 첨가제로서 사용될 수 있다. 할로겐화 시약은 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 설폰화 반응에서, 설폰화 시약, 예를 들어 p-톨루엔설포닐클로라이드는 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘은 첨가제로서 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 7-2]
이러한 공정에서, 화합물 (4CB)는 화합물 (4D)와 반응되어 화합물 (4-3g)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트가 축합을 위해 사용될 수 있다. 화합물 (4D)는 화합물 (4-CB)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용되며, 염기는 0 내지 10 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro4는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 8]
화합물 (4CB-1)에 대한 생산 방법
[화학식 28]
Figure pct00028
상기 화학식에서, A 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X3은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며; X5는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내며; Pro4는 카복실산에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 에틸 기를 나타낸다.
화합물 (4E) 및 (4F)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 8-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4E)는 화합물 (4F)와 반응되어 화합물 (4CB-1)을 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어 칼륨 카보네이트는 축합을 위해 사용될 수 있다. 화합물 (4F)는 화합물 (4E)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용되며, 염기는 1 내지 10 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro4는 또한 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 9]
화합물 (4-3b), (4-5a), (4-5b), (4-5c), (4-5d), (4-5e) 또는 (4-5f)에 대한 생산 방법
[생산 방법 9-1]
화합물 (4-3b)에 대한 생산 방법
[화학식 29]
Figure pct00029
상기 화학식에서, R2, R3, A 및 E는 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X6은 할로겐 원자, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내며; Pro4는 카복실산에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 에틸 기를 나타낸다.
화합물 (4GA) 및 (4GB)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (4GB)는 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법, 등에 의해 형성될 수 있다.
[공정 9-1-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4GA)는 할로겐화 시약과 반응되어 화합물 (4GB)를 수득하거나, 설폰화 시약과 반응되어 화합물 (4GB)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 할로겐화 반응에서, 인 할라이드, 예를 들어 인 펜타브로마이드 또는 할로겐화 시약, 예를 들어 트리페닐포스핀디브로마이드는 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 설폰화 반응에서, 설폰화 시약, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 무수물은 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘은 첨가제로서 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 9-1-2]
이러한 공정에서, 화합물 (4GB)는 화합물 (4D)와 반응되어 화합물 (4-3b)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어 세슘 카보네이트는 축합을 위해 사용될 수 있다. 화합물 (4D)는 화합물 (4GB)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기는 0 내지 10 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 또한, 이러한 반응에서, 중금속, 예를 들어 구리가 첨가될 수 있으며, 팔라듐 및 유기인 리간드를 함유하는 유기금속성 촉매가 또한 첨가될 수 있다. Pro4는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 9-2]
화합물 (4-5a)에 대한 생산 방법
[화학식 30]
Figure pct00030
상기 화학식에서, R2, R3, A, E 및 n은 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타내며; Pro5는 카복실산에 대한 공지된 보호기, 예를 들어 에틸 기 또는 벤질 기를 나타낸다.
화합물 (4H) 및 (4I)은 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 9-2-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4H) 및 화합물 (4I)은 서로 반응되어 화합물 (4-5a)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (4H)는 화합물 (4I)에 대해 0.5 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 아조디카복실레이트, 예를 들어 디이소프로필 아조디카복실레이트, 및 트리페닐포스핀이 각각 화합물 (4H) 및 (4I)에 대해 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro5는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 9-3]
화합물 (4-5b) 또는 (4-5c)에 대한 생산 방법
[화학식 31]
Figure pct00031
상기 화학식에서, R2, R3, A 및 E는 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X5는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내며; X7은 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내며; M은 보레이트 에스테르의 이탈기, 등을 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타내며; Pro5는 카복실산에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 에틸 기 또는 벤질 기를 나타내며, 카복실산은 이러한 반응에서 보호될 수 있거나 보호되지 않을 수 있다.
화합물 (4J), (4K) 및 (4L)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 9-3-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4J) 및 화합물 (4K)는 서로 반응되어 화합물 (4-5b)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (4K)는 화합물 (4J)에 대해 0.5 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 리간드로서 유기 인 화합물을 함유한 팔라듐 착물 화합물이 촉매로서 사용될 수 있다. 촉매는 반응 시스템 내에서 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 아연 분말이 화합물 (4J)에 대해 0.5 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 외에, 구리 할라이드, 디할로겐화된 알킬 화합물, 할로겐화된 유기 규소 화합물, 등이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro5는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[공정 9-3-2]
이러한 공정에서, 화합물 (4J) 및 화합물 (4L)은 서로 반응되어 화합물 (4-5c)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (4L)은 화합물 (4J)에 대해 0.5 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 리간드로서 유기 인 화합물을 함유한 팔라듐 착물 화합물이 촉매로서 사용될 수 있다. 촉매는 반응 시스템 내에서 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 염기, 예를 들어 소듐 카보네이트는 화합물 (4J)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 9-3-3]
이러한 공정에서, 화합물 (4-5c)는 환원되고 탈보호되어 화합물 (4-5b)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 알코올 용매, 예를 들어 에탄올, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 촉매적 환원 촉매, 예를 들어 팔라듐-탄소는 화합물 (4-5c)에 대해 0.001 내지 1 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 외에, 이러한 반응은 수소 분위기 하에서 정상 압력 내지 20 atm 범위의 압력에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro5는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 9-4]
화합물 (4-5d) 또는 (4-5e)에 대한 생산 방법
[화학식 32]
Figure pct00032
상기 화학식에서, R3, A 및 E는 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X8은 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타내며; Pro4는 카복실산에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 에틸 기를 나타내며, 이러한 반응에서, 카복실산은 보호될 수 있거나 보호되지 않을 수 있다.
화합물 (4-5c)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이는 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법, 등에 의해 형성될 수 있다.
[공정 9-4-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4-5c)는 반응되어 화합물 (4-5d)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란이 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 보란 착물 화합물, 예를 들어 보란-메틸 설파이드 착물은 화합물 (4-5c)에 대해 1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. 이후에, 1 내지 10 당량의 양의 소듐 하이드록사이드 수용액 및 1 내지 10 당량의 양의 과산화수소 용액을 사용함으로써, 하이드록실 기가 얻어질 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
[공정 9-4-2]
이러한 공정에서, 화합물 (4-5d)의 하이드록실 기는 할로겐에 의해 치환되어 화합물 (4-5e)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 할로겐화 시약, 예를 들어 [비스-(2-메톡시에틸)-아미노]황 트리플루오라이드가 화합물 (4-5d)에 대해 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro4는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 9-5]
화합물 (4-5f)에 대한 생산 방법
[화학식 33]
Figure pct00033
상기 화학식에서, R2, R3, A 및 E는 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X7은 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타내며; Pro4는 카복실산에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 에틸 기를 나타내며, 이러한 반응에서, 카복실산은 보호될 수 있거나 보호되지 않을 수 있다.
화합물 (4-5b) 및 (4K)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물들은 하기 기술된 임의의 실시예의 생산예에 기술된 방법, 등에 의해 형성될 수 있다.
[공정 9-5-1]
이러한 공정에서, 화합물 (4-5b) 및 화합물 (4K)는 서로 반응되어 화합물 (4-5f)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 이러한 반응에서, 화합물 (4K)가 화합물 (4-5b)에 대해 0.5 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다. 그 외에, 염기, 예를 들어 소듐 하이드라이드 또는 칼륨 3차-부톡사이드는 화합물 (4-5b)에 대해 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다. Pro4는 카복실산에 대한 공지된 탈보호 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[생산 방법 10]
화합물 (4K)에 대한 생산 방법
[화학식 34]
Figure pct00034
상기 화학식에서, R2, R3 및 E는 상기에 규정된 것과 동일한 것을 나타내며; X7은 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 설포네이트의 이탈기, 예를 들어 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내며; Pro1은 질소 원자에 대한 공지된 보호 기, 예를 들어 3차-부톡시카보닐 기를 나타낸다.
화합물 (5K)는 상업적으로 입수 가능한 제품일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 제품으로부터 형성될 수 있다.
[공정 10]
이러한 공정에서, 화합물 (5K)는 할로겐화 시약과 반응되어 화합물 (4K)를 수득하거나, 설폰화 시약과 반응되어 화합물 (4K)를 수득한다. 이러한 반응에서 사용되는 용매는 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 에테르 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 니트릴 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 이러한 것들의 혼합된 용매가 사용될 수 있다. 할로겐화 반응에서, 인 할라이드, 예를 들어 인 펜타브로마이드 또는 할로겐화 시약, 예를 들어 트리페닐포스핀디브로마이드가 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다. 설폰화 반응에서, 설폰화 시약, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물이 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘이 첨가제로서, 1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
실시예
본 발명에 따른 화합물들은 예를 들어 하기 기술된 생산예 및 실시예에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다. 그러나, 이러한 방법들은 단지 예이며, 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물들은 임의의 경우에 하기 기술된 특정 실시예에 의해 형성되는 것으로 제한되지 않는다.
생산예 및 실시예에서, 달리 기술하지 않는 한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용되는 정제 실리카 겔로서 실리카 겔 60(Kanto Chemicals) 또는 Presep 실리카 겔(WAKO)을 사용하였다. 또한, NH 실리카 겔(Fuji Silysia Chemical LTD.) 또는 Hi-Flash Column Amino(YAMAZENE CORPORATION)를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용되는 정제 실리카 겔로서 사용하였으며, TLC Plates NH(20 cm × 20 cm, Fuji Silysia Chemical LTD.)를 NH 실리카 겔 TLC(박막 크로마토그래피)를 위해 사용되는 박막판으로서 사용하였다.
Varian Mercury 400, Varian Mercury Plus 400, Varian INOVA 500 또는 Avance 600 MHz 분광계(Bruker)를 양성자 핵자기공명 스펙트럼의 측정을 위해 사용하였으며, 양성자 핵자기공명 스펙트럼을 달리 기술하지 않는 한, 400 MHz에서 측정하였다. 양성자 핵자기공명 스펙트럼의 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대해 δ (ppm)의 단위로 기록하였으며, 커플링 상수(coupling constant)를 헤르츠(Hz)의 단위로 기록하였다. 분할 패턴의 약어는 하기와 같다: s: 싱글렛(singlet); d: 더블렛(doublet); t: 트리플렛(triplet); q: 쿼테트(quartet); quin: 퀸테트(quintet); spt: 셉테트(septet); m: 멀티플렛(multiplet); 및 brs: 브로드 싱글렛(broad singlet).
Waters Micromass ZQ 2000, Waters SQ Detector 2, 또는 Thermo Fisher Scientific LCQ를 질량 스펙트럼의 측정을 위해 사용하였다. 이온화 방법을 위하여, 전자분무 이온화(ESI) 방법을 측정을 위하여 사용하였다.
생산예 및 실시예에서, 상업적으로 입수 가능한 제품들을 상업적으로 입수 가능한 화합물들로서 적절하게 사용하였다. 하기 설명에서, 용어 "BOC"는 3차-부톡시카보닐을 지칭하며, 용어 "T"는 3차를 지칭한다.
[실시예 1]
6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 35]
Figure pct00035
생산예 1-8에 기술된 3차-부틸 4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3.42 g, 5.70 mmol)를 디클로로메탄(45 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 이후에, 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 4:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.61 g, 92%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.61 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
출발 물질 3차-부틸 4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 1-1]
(E)-2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 36]
Figure pct00036
상업적으로 입수 가능한 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(30 g, 124 mmol)를 아세트산(100 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(10.8 g, 140 mmol) 및 니트로메탄(16.8 mL, 310 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2시간 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(28.5 g, 81%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 1-2]
(E)-1-(벤질옥시)-2-메톡시-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 37]
Figure pct00037
69% 질산(10 mL, 155 mmol)을 생산예 1-1에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-메톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠(10 g, 35.1 mmol) 및 아세트산(70 mL)의 혼합물에 질소 분위기 하, 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(10.5 g, 91%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.02 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 13.2 Hz).
[생산예 1-3]
6-메톡시-1H-인돌-5-올
[화학식 38]
Figure pct00038
생산예 1-2에 기술된 (E)-1-(벤질옥시)-2-메톡시-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠(9.4 g, 28.5 mmol)을 메탄올(300 mL)에 현탁시키고, 이후에, 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(3.09 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 3:7)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.12 g, 46%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.92 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.39-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, brs).
[생산예 1-4]
4-((6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 39]
Figure pct00039
생산예 1-3에 기술된 6-메톡시-1H-인돌-5-올(2.86 g, 17.6 mmol), 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(8.98 g, 52.7 mmol), 및 칼륨 3차-부톡사이드(3.94 g, 35.1 mmol)를 질소 분위기 하에서 디메틸설폭사이드(45 mL)에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 160℃에서 12.5시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하였다. 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(3.88 g).
미정제 생성물(3.88 g)을 메탄올(75 mL)에 용해시키고, 28% 소듐 메톡사이드(14 mL, 68.6 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 가열하고, 70℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.97 g, 44%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, brs), 5.89-5.92 (1H, m), 6.30 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.49 (1H, ddd, J = 3.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H, brs).
[생산예 1-5]
N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
[화학식 40]
Figure pct00040
상업적으로 입수 가능한 2-아미노-4-클로로피리딘(50 g, 389 mmol)을 아세트산 무수물(500 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(271 mL, 1.94 mol)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 용매를 증발시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(66 g, 99%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).
[생산예 1-6]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 41]
Figure pct00041
생산예 1-4에 기술된 4-((6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(1.7 g, 6.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시키고, 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(424 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(1.64 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 얻어진 물질을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(1.37 g, 66%). 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄: 에틸 아세테이트 = 3:7 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(387 mg, 19%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 5.44-5.56 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.01 (1H, brs).
시약 페닐 메틸카바메이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 1-7]
페닐 메틸카바메이트
[화학식 42]
Figure pct00042
상업적으로 입수 가능한 메틸아민 하이드로클로라이드(50 g, 0.74 mol), 피리딘(124 mL, 1.53 mol), 및 N,N-디메틸포름아미드(500 mL)의 혼합물을 5℃에서 교반하고, 상업적으로 입수 가능한 페닐 클로로카보네이트(94 mL, 0.75 mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(2 L)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(1.5 L)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(1 L) 및 염수 포화용액(300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 용매를 증발시켰다. n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 농축된 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, n-헵탄 및 3차-부틸 메틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(74.2 g, 66%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.90 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m)
[생산예 1-8]
3차-부틸 4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 43]
Figure pct00043
벤조트리아졸(2.32 g, 19.5 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(1.4 mL, 19.2 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(5.4 g, 17.7 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 이후에 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(80 mL) 중의 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(2.5 g, 8.01 mmol), 트리에틸아민(11 mL, 79.4 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(101 mg, 0.827 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 물질을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 잔부에 첨가하고, 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.15 g, 66%). 여액을 혼합물 분획과 합하고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(264 mg, 5.5%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.64-2.89 (3H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.50-6.55 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.54 (1H, brs).
4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 1-9]
1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논
[화학식 44]
Figure pct00044
상업적으로 입수 가능한 4-페닐피페리딘(10 g, 62 mmol), 피리딘(5.7 mL, 70.5 mmol), 및 테트라하이드로푸란(80 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 아세틸 클로라이드(5 mL, 70.3 mmol) 및 테트라하이드로푸란(20 mL)의 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 분리를 위해 반응 액체에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 얻어진 물질을 소듐 비카보네이트 포화수용액(100 mL), 물(100 mL), 및 이후에 염수 포화용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(12.3 g, 98%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).
[생산예 1-10]
4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조산
[화학식 45]
Figure pct00045
알루미늄 클로라이드(III)(26 g, 195 mmol) 및 디클로로메탄(200 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드(20 mL, 228 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 생산예 1-9에 기술된 1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논(12.3 g, 60.5 mmol) 및 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트(1 L) 및 물(1 L)을 분리를 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1 L)로 2회 추출하고, 이후에 유기층을 물(1 L)로 2회 세척하고, 이후에 염수 포화용액(500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 농축된 잔부에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(9.09 g, 61%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[생산예 1-11]
4-(피페리딘-4-일)벤조산 하이드로클로라이드
[화학식 46]
Figure pct00046
생산예 1-10에 기술된 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조산(4.50 g, 18.2 mmol) 및 5 M 염산(50 mL, 250 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하, 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 생성물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.77 g, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).
[생산예 1-12]
4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산
[화학식 47]
Figure pct00047
생산예 1-11에 기술된 4-(피페리딘-4-일)벤조산 하이드로클로라이드(2.00 g, 8.27 mmol), 1 M 소듐 하이드록사이드 용액(25 mL, 25 mmol), 및 아세톤(50 mL)의 혼합물을 25℃에서 교반하고, 아세톤(25 mL) 중의 디-3차-부틸 디카보네이트(1.9 g, 8.71 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 1 M 염산(17 mL)을 냉각 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수 포화용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. n-헵탄 및 3차-부틸 메틸 에테르를 농축된 잔부에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 모으고, n-헵탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.30 g, 91%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).
[실시예 2]
5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 48]
Figure pct00048
아세트알데하이드(0.677 mL, 12.1 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.57 g, 12.1 mmol)를 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(3.03 g, 6.06 mmol) 및 테트라하이드로푸란(80 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 소듐 비카보네이트 포화수용액, 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 여과에 의해 모으고, n-헵탄 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.61 g, 82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.05-3.12 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.50 (1H, brs).
[실시예 3]
5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 49]
Figure pct00049
상업적으로 입수 가능한 2-하이드록시아세트알데하이드(110 mg, 1.83 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(382 mg, 1.80 mmol), 및 아세트산(103 ㎕, 1.80 mmol)을 질소 분위기 하에서 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(300 mg, 0.601 mmol) 및 테트라하이드로푸란(15 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 4:1)로 정제하였다. 표적 분획 및 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 혼합물 분획의 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 19:1 - 23:2)로 정제하였다. 합한 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(209 mg, 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 5.51-5.60 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
[실시예 4]
(S)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 50]
Figure pct00050
상업적으로 입수 가능한 (S)-(-)-프로필렌 옥사이드(233 mg, 4.00 mmol)를 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(400 mg, 0.801 mmol) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 1시간 동안 시일링된 튜브와 함께 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 테트라하이드로푸란(5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(347 mg, 78%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.14 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66-1.89 (4H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.21-2.45 (3H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 3.80-3.92 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
[실시예 5]
5-((2-(4-(1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 51]
Figure pct00051
트리에틸아민(11.8 ㎕, 0.085 mmol) 및 생산예 5-1에 기술된 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(16.1 mg, 0.069 mmol)를 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(14.1 mg, 0.028 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(11.8 ㎕, 0.085 mmol) 및 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(16.1 mg, 0.069 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(10.2 mg, 65%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.72-2.00 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47-2.62 (3H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.50 (1H, brs).
시약 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 5-1]
3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트
[화학식 52]
Figure pct00052
트리에틸아민(11 mL, 79.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(390 mg, 3.19 mmol), 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(13.4 g, 70.4 mmol)를 질소 분위기 하, 0℃에서 상업적으로 입수 가능한 3-플루오로프로판-1-올(5.0 g, 64 mmol) 및 테트라하이드로푸란(120 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄 및 n-헵탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 10:1 - 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12.7 g, 85%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.97-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J = 46.8, 5.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
[실시예 6]
5-((2-(4-(3-플루오로피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 53]
Figure pct00053
생산예 6-5에 기술된 3차-부틸 3-플루오로-4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(29.1 mg, 0.047 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.8 mL, 10.4 mmol)을 실온에 첨가하고, 이후에 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 과량의 트리플루오로아세트산을 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 19:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(16.8 mg, 69%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 11.3, 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dtd, J = 50.0, 9.9, 4.6 Hz), 5.58 (1H, q, J = 4.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.57 (1H, s).
출발 물질 3차-부틸 3-플루오로-4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 6-1]
3차-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
[화학식 54]
Figure pct00054
톨루엔(20 mL), 에탄올(6 mL), 및 물(2 mL)을 질소 분위기 하에서 상업적으로 입수 가능한 1-N-BOC-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(1.00 g, 3.23 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(695 mg, 3.23 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시 비페닐(266 mg, 0.65 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(73 mg, 0.32 mmol), 및 트리칼륨 포스페이트(2.06 g, 9.70 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 13:7)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.99 g, 96%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[생산예 6-2]
3차-부틸 3-하이드록시-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 55]
Figure pct00055
생산예 6-1에 기술된 3차-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(776 mg, 2.45 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 보란-메틸 설파이드 착물(0.269 mL, 2.69 mmol)의 용액을 실온에서 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 0℃로 냉각시키고, 1 M 소듐 하이드록사이드 용액(6.12 mL, 6.12 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 30% 과산화수소수(0.625 mL, 6.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 소듐 티오설페이트 포화수용액(20 mL), 물, 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(518 mg, 63%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.69-1.88 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.67-3.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[생산예 6-3]
3차-부틸 3-플루오로-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 56]
Figure pct00056
생산예 6-2에 기술된 3차-부틸 3-하이드록시-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(518 mg, 1.54 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, [비스-(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드(0.313 mL, 1.70 mmol)를 -78℃에서 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(402 mg, 77%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.64-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, brs), 4.44-4.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[생산예 6-4]
4-(1-(3차-부톡시카보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)벤조산
[화학식 57]
Figure pct00057
생산예 6-3에 기술된 3차-부틸 3-플루오로-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(402 mg, 1.19 mmol)를 테트라하이드로푸란(18 mL)에 용해시키고, 메탄올(6 mL), 및 물(4 mL), 이후에 2 M 리튬 하이드록사이드 수용액(4.17 mL, 8.34 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 1 M 염산을 중화를 위해 잔류 용액에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(347 mg, 90%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.50 (9H, s), 1.77 (1H, qd, J = 13.0, 3.9 Hz), 1.92 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.72-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[생산예 6-5]
3차-부틸 3-플루오로-4-(4-((4-((6-메톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 58]
Figure pct00058
티오닐 클로라이드(30 ㎕, 0.319 mmol)를 질소 분위기 하에 벤조트리아졸(49.3 mg, 0.414 mmol) 및 디클로로메탄(4 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생산예 6-4에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)벤조산(103 mg, 0.319 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 액체를 무수 소듐 설페이트를 통해 여과하고, 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄(4 mL)으로 세척하여 미정제 생성물의 디클로로메탄 용액을 수득하였다.
상술된 미정제 생성물의 디클로로메탄 용액(4 mL, 0.16 mmol)을 0℃에서 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(25.0 mg, 0.080 mmol), 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.0 mg, 0.008 mmol), 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 첨가하고, 이후에 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 40% 메틸아민 수용액(138 ㎕, 1.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(29.1 mg, 59%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, m), 1.91 (1H, brs), 2.69-2.93 (3H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.42-4.66 (2H, m), 5.65 (1H, q, J = 4.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, s).
[실시예 7]
5-((2-(4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 59]
Figure pct00059
벤조트리아졸(33.2 mg, 0.278 mmol)을 질소 분위기 하에, 디클로로메탄(10 mL)에서 용해시키고, 이후에 티오닐 클로라이드(20 ㎕, 0.278 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 생산예 7-4에 기술된 4-(1-3차-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조산(60 mg, 0.186 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄을, 이의 양이 약 5 ml 정도로 작아질 때까지 진공 하에서 증발시켰다. 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(25 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민(55 ㎕, 0.40 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(1.96 mg, 0.016 mmol)을 얻어진 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2 M 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액(120 ㎕, 0.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 분별을 위해 에틸 아세테이트 및 소듐 비카보네이트 포화수용액을 첨가하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 이후에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔부와 톨루엔의 공비 혼합물을 형성시키고, 이후에 혼합물을 진공 하에 건조시켰다. 얻어진 잔부를 디클로로메탄 및 트리에틸아민의 혼합된 용매에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 17:3)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(11.8 mg, 29%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.73-2.01 (4H, m), 2.91- 3.23 (7H, m), 3.86 (3H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.81-7.97 (3H, m), 8.02-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, brs).
출발 물질 4-(1-3차-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 7-1]
1-벤질-4-(4-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-4-올
[화학식 60]
Figure pct00060
마그네슘(3.10 g, 127 mmol), 요오드(135 mg, 0.531 mmol), 및 2-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로-4,4-디메틸옥사졸(27 g, 106 mmol)을 테트라하이드로푸란(120 mL)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 1-벤질-4-피페리돈(21.7 mL, 117 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 암모늄 클로라이드 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 물 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(13.4 g, 35%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.37 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[생산예 7-2]
에틸 4-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤조에이트
[화학식 61]
Figure pct00061
생산예 7-1에 기술된 1-벤질-4-(4-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-4-올(13.4 g, 36.8 mmol)을 에탄올(300 mL)에 용해시키고, 이후에 황산을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 용매를 진공 하에 증발시켰다. 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 소듐 비카보네이트 포화수용액으로 세척하고, 이후에 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(7.23 g, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.72-2.93 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14-7.44 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[생산예 7-3]
3차-부틸 4-(4-(에톡시카보닐)페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 62]
Figure pct00062
생산예 7-2에 기술된 에틸 4-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤조에이트(6.23 g, 18.4 mmol)를 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 이후에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(2.89 mL, 22.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(6.13 g).
미정제 생성물 A(6.13 g)를 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 이후에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.13 mL, 19.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 잔부를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 얻어진 물질을 환류 하에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후에 디에틸 에테르를 얻어진 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 얻어진 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 생성물 B를 수득하였다(4.72 g).
미정제 생성물 B(4.72 g)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 이후에 트리에틸아민(5.24 mL, 37.6 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(4.92 g, 22.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 물로 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.74 g, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.24-1.34 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.86-2.14 (2H, m), 2.54 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 3.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.00-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, qd, J = 7.1, 3.1 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 18.1, 8.6 Hz).
[생산예 7-4]
4-(1-3차-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조산
[화학식 63]
Figure pct00063
생산예 7-3에 기술된 3차-부틸 4-(4-(에톡시카보닐)페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(3.74 g, 10.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 메탄올(5 mL)의 혼합된 용매에 용해시키고, 이후에 1 M 소듐 하이드록사이드 용액(42.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 이후에 얻어진 물질을 통기 건조(through-flow drying)에 의해 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.33 g, 39%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.43 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.06 (2H, brs), 3.99 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[실시예 8]
6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 64]
Figure pct00064
옥살릴 클로라이드(27 ㎕, 0.321 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.24 ㎕, 0.016 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 생산예 8-2에 기술된 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤조산(44 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 액체 혼합물을 농축시키고, 트리에틸아민(112 ㎕, 0.80 mmol), 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(50 mg, 0.16 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(3.91 mg, 0.032 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 잔부의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 액체 혼합물을 실온에서 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 반응 액체에 첨가하고, 이후에 에틸 아세테이트를 희석을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후에 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.6 mg, 4.0%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.18-1.38 (2H, m), 1.84 (4H, brs), 1.95-2.11 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.70 (4H, brs), 2.82-2.96 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.80-3.91 (5H, m), 5.52-5.68 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
출발 물질 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 8-1]
메틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤조에이트
[화학식 65]
Figure pct00065
상업적으로 입수 가능한 메틸 4-플루오로벤조에이트(1.5 g, 9.73 mmol)를 실온에서 디메틸설폭사이드(15 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(3.0 g, 19.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이후에 혼합물을 질소 분위기 하 및 마이크로파의 조사 하, 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 이후에 통상적인 방법에 의해 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.06 g, 73%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, td, J = 12.4, 2.6 Hz), 3.74-3.97 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[생산예 8-2]
4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤조산
[화학식 66]
Figure pct00066
5 M 소듐 하이드록사이드 용액(15 mL, 75.0 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 생산예 8-1에 기술된 메틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤조에이트(2.06 g, 7.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 0℃로 냉각시키고, 이후에 5 M 염산을 pH가 1에 도달할 때까지 적가하였다. 액체 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.61 g, 82%).
ESI-MS(m/z):297[M+H]+.
[실시예 9]
5-((2-(4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 67]
Figure pct00067
트리에틸아민(1.6 mL, 11.5 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(1.37 g, 7.25 mmol)를 질소 분위기 하, 0℃에서 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(905 mg, 2.90 mmol) 및 테트라하이드로푸란(28 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 100분 동안 교반하고, 이후에 트리에틸아민(1.6 mL, 11.5 mmol) 및 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(0.90 g, 4.76 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 얻어진 물질을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물, 테트라하이드로푸란, 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 얻어진 물질을 NH 실리카 겔(에틸 아세테이트)로 여과하고, 이후에 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 상업적으로 입수 가능한 4-하이드록시피페리딘(1.48 g, 14.6 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1 - 17:3 - 4:1)로 정제하였다. 표적 생성물을 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(1.30 g, 84%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.32-1.44 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.39-3.50 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15-8.22 (2H, m), 10.68 (1H, s).
[실시예 10]
5-((2-(4-(((3S,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 68]
Figure pct00068
실시예 9에 기술된 미정제 생성물(20.2 mg, 0.033 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)에 용해시키고, 이후에 (3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-올(55.9 mg, 0.477 mmol)(EP 1375465호에 기술됨)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 200분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 19:1 - 9:1)로 정제하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(13.8 mg, 77%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.32 (1H, dd, J = 10.1, 4.2 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.48 (1H, brs).
[실시예 11]
5-((2-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 69]
Figure pct00069
티오닐 클로라이드(0.116 mL, 1.60 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 상업적으로 입수 가능한 4-(2-클로로에틸)벤조산(88 mg, 0.479 mmol) 및 1,2-디클로로에탄(1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 용매를 증발시키고, 얻어진 물질을 테트라하이드로푸란(1.0 mL)에 용해시키고, 이에 따라 산 클로라이드 용액을 제조하였다. 트리에틸아민(0.443 mL, 3.20 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(49.9 mg, 0.160 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이전에 제조된 산 클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 0:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(48.9 mg).
미정제 생성물(48.9 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.25 mL)에 용해시키고, 이후에 상업적으로 입수 가능한 N-에틸피페라진(129 ㎕, 1.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(26.6 ㎕, 0.153 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.03 mg, 16%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.35-2.70 (10H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.46 (1H, brs).
[실시예 12]
5-((2-(4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 70]
Figure pct00070
옥살릴 클로라이드(44 ㎕, 0.513 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 12-1에 기술된 4-(2-클로로에톡시)벤조산(51.2 mg, 0.255 mmol) 및 디클로로메탄(2.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드(44 ㎕, 0.513 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 물질을 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고, 이에 따라 산 클로라이드 용액을 제조하였다. 트리에틸아민(89 ㎕, 0.64 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(40 mg, 0.128 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이전에 제조된 산 클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액을 동일한 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 얻어진 물질을 NH 실리카 겔(에틸 아세테이트)로 여과하고, 이후에 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(80.6 mg).
미정제 생성물(80.6 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.7 mL)에 용해시키고, 상업적으로 입수 가능한 4-하이드록시피페리딘(93 mg, 0.919 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.8 mg, 30%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.55-1.67 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 9.5 Hz), 2.78-2.92 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
시약 4-(2-클로로에톡시)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 12-1] 4-(2-클로로에톡시)벤조산
[화학식 71]
Figure pct00071
칼륨 카보네이트(7.27 g, 52.6 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 1-클로로-2-요오도에탄(3.6 mL, 39.5 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 상업적으로 입수 가능한 메틸 p-하이드록시벤조에이트(2.0 g, 13.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)의 액체 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 암모늄 클로라이드 포화수용액, 물, 및 디에틸 에테르를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 테트라하이드로푸란(25 mL), 메탄올(10 mL), 및 2 M 소듐 하이드록사이드 용액(10 mL)을 실온에서 잔부에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 M 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 분별을 위해 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 액체 혼합물로의 여과에 의해 분리하고, 얻어진 물질을 세척하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 2:1 - 1:1)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(278 mg, 11%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 3.92-3.98 (2H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 12.68 (1H, brs).
[실시예 13]
5-((2-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 72]
Figure pct00072
아세트알데하이드(8.9 mg, 0.202 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(43.9 mg, 0.207 mmol)를 실온에서 생산예 13-4에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(20.3 mg, 0.041 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(9.3 mg, 43%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.24 (6H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.03-3.11 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, brs).
출발 물질 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 13-1]
3차-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘 -1-카복실레이트
[화학식 73]
Figure pct00073
상업적으로 입수 가능한 메탄설포닐 클로라이드(6.35 mL, 82.0 mmol) 및 트리에틸아민(26.0 mL, 186 mmol)을 0℃에서 상업적으로 입수 가능한 3차-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘 카복실레이트(15 g, 74.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란(200 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 통상적인 방법에 의해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 여과에 의해 모으고, n-헵탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(19.8 g, 95%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m).
[생산예 13-2]
3차-부틸 4-(4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 74]
Figure pct00074
생산예 13-1에 기술된 3차-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 9.67 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 에틸 4-피라졸 카복실레이트(1.49 g, 10.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(570 mg)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 60℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.11 g, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s).
[생산예 13-3]
1-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산
[화학식 75]
Figure pct00075
생산예 13-2에 기술된 3차-부틸 4-(4-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.11 g, 6.53 mmol)를 메탄올(60 mL)에 용해시키고, 이후에 물(16 mL)에 용해된 칼륨 하이드록사이드(1.46 g, 26.1 mmol)를 첨가하고, 이후에 혼합물을 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 분별을 위해 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 희석을 위해 수층에 첨가하고, 이후에 5% 칼륨 하이드로겐설페이트 수용액을 산성화를 위해 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.58 g, 82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, s).
[생산예 13-4]
6-메톡시-N-메틸-5-((2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복사미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 76]
Figure pct00076
벤조트리아졸(97 mg, 0.813 mmol)을 디클로로메탄(4.0 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(59 ㎕, 0.813 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 5분 동안 교반하였다. 생산예 13-3에 기술된 1-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실산(200 mg, 0.677 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중의 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(102 mg, 0.327 mmol), 트리에틸아민(0.453 mL, 3.27 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(3.99 mg, 0.033 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:9 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(170 mg).
미정제 생성물(170 mg)을 디클로로메탄(1.8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하고, 이후에 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 4:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(81.2 mg, 51%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.78-1.91 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.75 (2H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.26 (1H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (1H, brs).
[실시예 14]
5-((2-(4-((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 77]
Figure pct00077
벤조트리아졸(34.1 mg, 0.286 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고, 이후에 티오닐 클로라이드(20 ㎕, 0.274 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 14-1에 기술된 4-((1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조산(79.3 mg, 0.247 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 이후에 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.1 mL) 중의 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(35.6 mg, 0.114 mmol), 트리에틸아민(0.158 mL, 1.14 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(1.39 mg, 0.011 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(41.1 mg).
미정제 생성물 A(41.1 mg)를 디클로로메탄(0.6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 4:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다(34 mg).
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(17.5 mg, 0.082 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 2-하이드록시아세트알데하이드(4.95 mg, 0.082 mmol)를 실온에서 미정제 생성물 B(8.5 mg, 0.016 mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(6.4 mg, 40%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.78-1.90 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.45 (1H, brs).
출발 물질 4-((1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 14-1]
4-((1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조산
[화학식 78]
Figure pct00078
디이소프로필 아조디카복실레이트(9.65 mL, 1.9 M, 18.3 mmol)를 0℃에서 상업적으로 입수 가능한 벤질 4-하이드록시 벤조에이트(3 g, 13.1 mmol), 상업적으로 입수 가능한 3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.77 g, 13.8 mmol), 트리페닐포스핀(4.81 g, 18.3 mmol), 및 테트라하이드로푸란(150 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트 포화수용액으로 세척하고 이후에 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(3.8 g).
일부의 미정제 생성물(500 mg, 1.22 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 5 M 소듐 하이드록사이드 용액(0.729 mL, 3.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 5 M 염산 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 통상적인 방법에 의해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 이후에 얻어진 물질을 여과에 의해 모으고, n-헵탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(343 mg, 62%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 6.87-7.03 (2H, m), 7.98-8.14 (2H, m).
[실시예 15]
6-에톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 79]
Figure pct00079
생산예 15-8에 기술된 3차-부틸 4-(4-((4-((6-에톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3.35 g, 5.46 mmol)를 디클로로메탄(45 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15 mL) 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 110분 동안 교반하고, 이후에, 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.41 g, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.63-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
출발 물질 3차-부틸 4-(4-((4-((6-에톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 15-1]
4-에톡시-3-하이드록시벤즈알데하이드
[화학식 80]
Figure pct00080
상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시 벤즈알데하이드(35.8 g, 259 mmol) 및 칼륨 카보네이트(37.6 g, 272 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해시키고, 이후에 상업적으로 입수 가능한 요오도에탄(22 mL, 275 mmol)을 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 이후에 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 물질을 0℃로 냉각시키고, 이후에 5 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하고, 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 이후에 디클로로메탄을 첨가하고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모아서 표제 화합물을 수득하였다(25.8 g, 60%). 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 디에틸 에테르 및 디클로로메탄을 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모아서 표제 화합물을 수득하였다(3.45 g, 8.0%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s).
[생산예 15-2]
3-(벤질옥시)-4-에톡시벤즈알데하이드
[화학식 81]
Figure pct00081
칼륨 카보네이트(19.8 g, 143 mmol) 및 벤질 클로라이드(16.5 mL, 143 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(200 mL) 중의 생산예 15-1에 기술된 4-에톡시-3-하이드록시벤즈알데하이드(20 g, 120 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1 - 3:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(28.5 g, 92%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.49 (4H, m), 9.81 (1H, s).
[생산예 15-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-에톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 82]
Figure pct00082
생산예 15-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-에톡시 벤즈알데하이드(14.5 g, 56.4 mmol)를 아세트산(45 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(5.22 g, 67.7 mmol) 및 니트로메탄(7.5 mL, 138 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 15-4]
6-에톡시-1H-인돌-5-올
[화학식 83]
Figure pct00083
발연 질산(13 mL, 289 mmol)을 실온에서 생산예 15-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-에톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠 및 아세트산(160 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 아세트산 및 에탄올의 액체 혼합물로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다(19.5 g).
미정제 생성물(19.5 g)을 메탄올(500 mL)에 현탁시키고, 이후에 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(6.85 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 얻어진 물질을 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 실리카 겔에 의해 흡착시켰다. 흡착된 실리카 겔을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 13:7)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.78 g, 38%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.91 (1H, brs).
[생산예 15-5]
N-(4-((6-에톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일) 아세트아미드
[화학식 84]
Figure pct00084
생산예 15-4에 기술된 6-에톡시-1H-인돌-5-올(7.0 g, 39.5 mmol)을 질소 분위기 하에서 디메틸설폭사이드(40 mL)에 용해시키고, 이후에 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(8.09 g, 47.4 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드(4.88 g, 43.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 2:1 - 3:2 - 1:3 - 1:4 - 0:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(7.16 g, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
[생산예 15-6]
4-((6-에톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 85]
Figure pct00085
생산예 15-5에 기술된 N-(4-((6-에톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(7.16 g, 23.0 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액(50 mL)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 얻어진 물질을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 액체 혼합물을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 여과에 의해 모으고, 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(5.35 g, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.13 (1H, brs).
[생산예 15-7]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-에톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 86]
Figure pct00086
생산예 15-6에 기술된 4-((6-에톡시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(6.44 g, 23.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(80 mL)에 용해시키고, 50 - 72% 오일성 소듐 하이드라이드(1.41 g)를 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(5.78 g, 38.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 액체 혼합물을 잔부에 첨가하고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 얻어진 물질을 다시 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(4.24 g, 54%). 여액을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 액체 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(1.58 g, 20%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (2H, brs), 5.42-5.51 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.7, 0.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.98 (1H, s).
[생산예 15-8]
3차-부틸 4-(4-((4-((6-에톡시-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 87]
Figure pct00087
벤조트리아졸(1.92 g, 16.1 mmol)을 디클로로메탄(80 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(1.15 mL, 15.8 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(4.1 g, 13.4 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 생산예 15-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-에톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(2 g, 6.13 mmol), 트리에틸아민(8.5 mL, 61.3 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(75 mg, 0.613 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 얻어진 물질을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄을 잔부에 첨가하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트를 추가로 첨가하고, 이후에 생성물을 여과에 의해 모으고, 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.08 g, 82%). 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:9)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(273 mg, 7.3%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16-4.33 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
[실시예 16]
6-에톡시-5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 88]
Figure pct00088
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.36 g, 6.43 mmol)를 실온에서 실시예 15에 기술된 6-에톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(2.2 g, 4.28 mmol) 및 테트라하이드로푸란(33 mL)의 혼합물에 첨가하고, 이후에 상업적으로 입수 가능한 아세트알데하이드(283 mg, 6.43 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(11 mL)을 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 소듐 비카보네이트 포화수용액을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 이에 따라 얻어진 잔부를 유사한 방법에 의해 유사한 출발 물질 6-에톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(200 mg, 0.389 mmol)로부터 얻어진 잔부와 합하였다. 에틸 아세테이트를 합한 잔부에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 모아서 표제 화합물을 수득하였다(2.20 g, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.92 (4H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.7, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, brs).
[실시예 17]
6-이소프로폭시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 89]
Figure pct00089
벤조트리아졸(88.7 mg, 0.745 mmol)을 디클로로메탄(4.0 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(52 ㎕, 0.707 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(180 mg, 0.589 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 55분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.0 mL), 디클로로메탄(5.0 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 중의 생산예 17-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(77 mg, 0.226 mmol), 트리에틸아민(0.314 mL, 2.26 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(2.76 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 140분 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(111 mg).
미정제 생성물(111 mg)을 디클로로메탄(1.8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.65 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 이후에 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 17:3 - 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(85.4 mg, 92%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 17-1]
3-하이드록시-4-이소프로폭시 벤즈알데하이드
[화학식 90]
Figure pct00090
상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(5 g, 36.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트(5.15 g, 37.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 이후에 2-브로모프로판(3.5 mL, 37.3 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 얻어진 물질을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 13:7)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.84 g, 28%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.42 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.83 (1H, s).
[생산예 17-2]
3-(벤질옥시)-4-이소프로폭시벤즈알데하이드
[화학식 91]
Figure pct00091
칼륨 카보네이트(1.83 g, 13.2 mmol) 및 벤질 클로라이드(1.55 mL, 13.5 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(20 mL) 중의 생산예 17-1에 기술된 3-하이드록시-4-이소프로폭시벤즈알데하이드(1.84 g, 10.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 얻어진 물질을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 3:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.59 g, 94%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.41 (3H, m), 7.43-7.48 (4H, m), 9.81 (1H, s).
[생산예 17-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-이소프로폭시-4-(2-니트로비닐) 벤젠
[화학식 92]
Figure pct00092
생산예 17-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-이소프로폭시벤즈알데하이드(2.59 g, 9.59 mmol)를 아세트산(7.5 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(887 mg, 11.5 mmol) 및 니트로메탄(1.25 mL, 23.1 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.20 g, 73%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.41 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.55-4.71 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 17-4]
6-이소프로폭시-1H-인돌-5-올
[화학식 93]
Figure pct00093
발연 질산(1.5 mL, 33.3 mmol)을 실온에서 생산예 17-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-이소프로폭시-4-(2-니트로비닐)벤젠(2.20 g, 7.02 mmol) 및 아세트산(20 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 얻어진 물질을 아세트산 및 에탄올의 액체 혼합물로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다(2.28 g).
미정제 생성물(2.28 g)을 메탄올(60 mL)에 현탁시키고, 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(677 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 14.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 얻어진 물질을 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(475 mg, 35%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.55 (1H, s), 6.38-6.44 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.90 (1H, brs).
[생산예 17-5]
N-(4-((6-이소프로폭시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드
[화학식 94]
Figure pct00094
생산예 17-4에 기술된 6-이소프로폭시-1H-인돌-5-올(165 mg, 0.863 mmol) 및 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(442 mg, 2.59 mmol)를 질소 분위기 하에서 디메틸설폭사이드(2.0 mL)에 용해시키고, 이후에 칼륨 3차-부톡사이드(194 mg, 1.73 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:2 - 1:3)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(116 mg, 41%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.21 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
[생산예 17-6]
4-((6-이소프로폭시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 95]
Figure pct00095
생산예 17-5에 기술된 N-(4-((6-이소프로폭시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(116 mg, 0.357 mmol)를 메탄올(2.5 mL)에 용해시키고, 28% 소듐 메톡사이드(0.728 mL)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:7 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(66.3 mg, 66%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.36-4.47 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.51 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.12 (1H, brs).
[생산예 17-7]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 96]
Figure pct00096
생산예 17-6에 기술된 4-((6-이소프로폭시-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(65.6 mg, 0.232 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고, 50 - 72% 오일성 소듐 하이드라이드(16.7 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(69.2 mg, 0.458 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 이후에 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:7 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(77.0 mg, 98%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.56 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, s).
[실시예 18]
(R)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 97]
Figure pct00097
상업적으로 입수 가능한 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드(20.5 mg, 0.353 mmol)를 실시예 17에 기술된 6-이소프로폭시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(12.7 mg, 0.024 mmol) 및 에탄올(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 80℃에서 3시간 40분 동안 시일링된 튜브와 함께 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(8.28 mg, 59%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.15 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.80-3.91 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, s).
[실시예 19]
6-(디플루오로메톡시)-5-((2-(4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 98]
Figure pct00098
트리에틸아민(17 ㎕, 0.123 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(11.5 mg, 0.061 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 19-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(4.3 mg, 0.012 mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔(에틸 아세테이트)로 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(6.18 mg).
미정제 생성물(6.18 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)에 용해시키고, 상업적으로 입수 가능한 4-하이드록시피페리딘(17.7 mg, 0.175 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.0 mg, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.50-1.66 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 9.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.62-3.77 (2H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 73.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 19-1]
4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시벤즈알데하이드
[화학식 99]
Figure pct00099
상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(5 g, 36.2 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 소듐 클로로디플루오로아세테이트(5.57 g, 36.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(45 mL) 및 물(905 ㎕)에 용해시키고, 이후에 소듐 하이드록사이드(1.48 g, 37.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔부를 0℃로 냉각시키고, 5 M 염산 및 디에틸 에테르를 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 용매를 증발시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 7:3)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.66 g, 39%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.69-5.74 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 72.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
[생산예 19-2]
3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드
[화학식 100]
Figure pct00100
칼륨 카보네이트(3.91 g, 28.3 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.5 mL, 21.1 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(50 mL) 중의 생산예 19-1에 기술된 4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시벤즈알데하이드(2.66 g, 14.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이후에 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.31-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
[생산예 19-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-(디플루오로메톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 101]
Figure pct00101
생산예 19-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(3.94 g, 14.2 mmol)를 아세트산(11 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(1.27 g, 16.4 mmol) 및 니트로메탄(1.9 mL, 35.1 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 다시 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세트산 및 에탄올의 액체 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.36 g, 52%). 여액을 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 4:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켰다. 침전물을 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(406 mg, 8.9%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 74.3 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.9 Hz).
[생산예 19-4]
5-(벤질옥시)-6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌
[화학식 102]
Figure pct00102
발연 질산(6.0 mL, 133 mmol)을 얼음욕에서 생산예 19-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(디플루오로메톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(2.77 g, 8.61 mmol) 및 아세트산(36 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 7.5시간 동안 교반하였다. 일부 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열 및 교반하고, 이후에 70℃에서 40분 동안 가열 및 교반하고, 이후에 75℃에서 165분 동안 가열 및 교반하였다. 일부의 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 얻어진 물질을 분별을 위해 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 용매를 증발시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 - 3:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 생성물 A를 수득하였다(23.6 mg). 나머지 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열 및 교반하고, 이후에 얻어진 물질을 얼음 상에 붓고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세트산 및 에탄올의 액체 혼합물로 세척하여 미정제 생성물 B를 수득하였다(603 mg). 에틸 아세테이트를 분별을 위해 여액에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 용매를 증발시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모아서 미정제 생성물 C를 수득하였다(73.3 mg).
미정제 생성물 A, B, 및 C(550 mg)를 에탄올(5.5 mL), 아세트산(5.5 mL), 및 물(676 ㎕)에 현탁시키고, 이후에 철 분말(419 mg, 7.51 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 소듐 디설파이트 수용액을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 용매를 증발시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(245 mg, 13%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.15 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.58 (1H, t, J = 76.0 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, brs).
[생산예 19-5]
6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-5-올
[화학식 103]
Figure pct00103
생산예 19-4에 기술된 5-(벤질옥시)-6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌(245 mg, 0.847 mmol)을 에탄올(8.0 mL)에 용해시키고, 이후에 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(90 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 촉매를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 실리카 겔(에틸 아세테이트)로 여과하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.15 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, brs).
[생산예 19-6]
4-((6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 104]
Figure pct00104
생산예 19-5에 기술된 6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-5-올(35.1 mg, 0.176 mmol), 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(89.0 mg, 0.522 mmol), 및 칼륨 3차-부톡사이드(44.0 mg, 0.392 mmol)를 질소 분위기 하에서 디메틸설폭사이드(500 ㎕)에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 160℃에서 80분 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(12.5 mg).
미정제 생성물(12.5 mg)을 메탄올(500 ㎕)에 용해시키고, 28% 소듐 메톡사이드(39 ㎕, 0.382 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 28% 소듐 메톡사이드(39 ㎕, 0.382 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 9:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.4 mg, 8.6%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.48 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 74.5 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.35 (1H, brs).
[생산예 19-7]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(디플루오로메톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 105]
Figure pct00105
생산예 19-6에 기술된 4-((6-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(4.4 mg, 0.015 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(500 ㎕)에 용해시키고, 이후에 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(4.1 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(16.4 mg, 0.108 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하고, 이후에 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.3 mg, 82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.08 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.44 (2H, brs), 5.49 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.50 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.23 (1H, s).
[실시예 20]
6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 106]
Figure pct00106
벤조트리아졸(609 mg, 5.11 mmol)을 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(373 ㎕, 5.11 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(1.3 g, 4.26 mmol)을 실온에서 반응물 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 5분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 및 디클로로메탄(20 mL) 중의 생산예 20-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(0.95 g, 2.67 mmol), 트리에틸아민(1.86 mL, 13.3 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(16 mg, 0.133 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 세정하고, 이후에 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 40% 메틸아민 수용액(2.3 mL, 26.7 mmol)을 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 23:2)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다(1.11 g).
미정제 생성물(1.11 g)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해시키고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 22:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(829 mg, 57%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 20-1]
3-하이드록시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드
[화학식 107]
Figure pct00107
상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(39.3 g, 285 mmol) 및 소듐 카보네이트(45.2 g, 427 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(400 mL)에 용해시키고, 이후에 상업적으로 입수 가능한 2-브로모에틸 메틸 에테르(26.7 mL, 285 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후에 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 분리하고, 이후에 얻어진 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(12.9 g, 23%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
[생산예 20-2]
3-(벤질옥시)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드
[화학식 108]
Figure pct00108
칼륨 카보네이트(11.8 g, 85.7 mmol) 및 벤질 클로라이드(10 mL, 86.9 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(130 mL) 중의 생산예 20-1에 기술된 3-하이드록시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(12.9 g, 65.9 mmol)의 액체 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(17.6 g, 93%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
[생산예 20-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 109]
Figure pct00109
생산예 20-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(17.6 g, 61.5 mmol)를 아세트산(49.3 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(5.69 g, 73.8 mmol) 및 니트로메탄(8.32 mL, 154 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 20-4]
6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-올
[화학식 110]
Figure pct00110
69% 질산(15 mL, 233 mmol)을 25℃에서 생산예 20-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(20.2 g, 61.5 mmol) 및 아세트산(120 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 물로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다(23.0 g).
미정제 생성물(23.0 g)을 메탄올(500 mL)에 현탁시키고, 이후에 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(8 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.94 g, 31%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J = 3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
[생산예 20-5]
N-(4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드
[화학식 111]
Figure pct00111
생산예 20-4에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-올(3.94 g, 19.0 mmol) 및 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(3.25 g, 19.0 mmol)를 디메틸설폭사이드(25 mL)에 용해시키고, 이후에 97% 칼륨 3차-부톡사이드(2.20 g, 19.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 150℃에서 13시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 실온에서 반응 액체에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.45 g, 53%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
[생산예 20-6]
4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시) 피리딘-2-아민
[화학식 112]
Figure pct00112
생산예 20-5에 기술된 N-(4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(3.45 g, 10.1 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액(50 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:7 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 24:1)로 정제하였다. 표적 분획 및 혼합물 분획을 진공 하에서 서로 별도로 농축시키고, 혼합물 분획을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1)로 정제하고, 이후에 얻어진 물질을 상술된 표적 분획과 합하여 표제 화합물을 수득하였다(2.60 g, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
[생산예 20-7]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 113]
Figure pct00113
생산예 20-6에 기술된 4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(2.60 g, 8.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 이후에 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(499 mg)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하였다. 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(1.97 g, 13.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 소듐 클로라이드를 수층에 첨가하고, 얻어진 물질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 24:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.23 g, 72%).
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s).
[실시예 21]
6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 114]
Figure pct00114
35% 포름알데하이드 수용액(186 ㎕, 2.36 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(200 mg, 0.946 mmol)를 실온에서 실시예 20에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(257 mg, 0.473 mmol) 및 테트라하이드로푸란(30 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 아세트산(54 ㎕, 0.946 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 23:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.75-1.88 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.48 (1H, brs).
[실시예 22]
5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 115]
Figure pct00115
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(286 mg, 1.35 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 2-하이드록시아세트알데하이드(86.1 mg, 1.43 mmol)를 실온에서 실시예 20에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(250 mg, 0.46 mmol) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 45분 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 97:3 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르 및 n-헥산의 액체 혼합물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(236 mg, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 3.01-3.08 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
[실시예 23]
5-((2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 116]
Figure pct00116
아세톤(54 ㎕, 0.736 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(62.4 mg, 0.294 mmol), 및 아세트산(17 ㎕, 0.294 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 실시예 20에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 실온에서 반응 액체에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.6 mg, 31%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.82-2.91 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 10.64 (1H, s).
[실시예 24]
6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 117]
Figure pct00117
트리플루오로아세트산(1.79 mL, 23.2 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 생산예 24-9에 기술된 3차-부틸 4-(4-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(382 mg, 0.581 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 진공 하에서 농축시키고, 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔부를 디클로로메탄으로 희석시키고, 이후에 트리에틸아민을 첨가하여 트리플루오로아세트산을 중화시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 17:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(276 mg, 85%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44-1.57 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.47-2.69 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13-8.24 (2H, m), 10.64(1H, s).
출발 물질 3차-부틸 4-(4-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 24-1]
4-(2-에톡시에톡시)-3-하이드록시벤즈알데하이드
[화학식 118]
Figure pct00118
상업적으로 입수 가능한 2-브로모에틸 에틸 에테르(33.8 g, 221 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(310 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(30.5 g, 221 mmol) 및 소듐 카보네이트(35.1 g, 331 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 액체를 0℃로 냉각시키고, 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 불용성 물질을 디클로로메탄으로의 여과에 의해 분리하고, 원료 물질을 제거하였다. 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13.2 g, 28%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.85 (1H, s).
[생산예 24-2]
3-(벤질옥시)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈알데하이드
[화학식 119]
Figure pct00119
칼륨 카보네이트(11.3 g, 81.5 mmol) 및 벤질 클로라이드(9.5 mL, 82.6 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(130 mL) 중의 생산예 24-1에 기술된 4-(2-에톡시에톡시)-3-하이드록시벤즈알데하이드(13.2 g, 62.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 90℃의 열 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13.5 g, 72%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
[생산예 24-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-(2-에톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐) 벤젠
[화학식 120]
Figure pct00120
암모늄 아세테이트(4.16 g, 53.9 mmol) 및 니트로메탄(6.1 mL, 113 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 아세트산(36 mL) 중의 생산예 24-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈알데하이드(13.5 g, 45.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 130℃에서 환류 하에 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82-3.88 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.6 Hz).
[생산예 24-4]
(E)-1-(벤질옥시)-2-(2-에톡시에톡시)-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 121]
Figure pct00121
질산(11 mL, 69%, 171 mmol)을 25℃에서 생산예 24-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(2-에톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(15.4 g, 44.9 mmol) 및 아세트산(100 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 얼음 위에 부었다. 현탁액을 흡입 여과하고, 생성물을 물로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 24-5]
6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-올
[화학식 122]
Figure pct00122
10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(6 g)를 실온에서 메탄올(180 mL) 중의 생산예 24-4에 기술된 (E)-1-(벤질옥시)-2-(2-에톡시에톡시)-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠(17.5 g, 44.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 수소 분위기 하, 실온에서 교반하였다. 6시간 후에, 촉매를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.28 g, 33%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.41 (1H, td, J = 2.1, 1.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.93 (1H, brs).
[생산예 24-6]
N-(4-((6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시) 피리딘-2-일)아세트아미드
[화학식 123]
Figure pct00123
디메틸설폭사이드(20 mL)를 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 24-5에 기술된 6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-올(3.28 g, 14.8 mmol), 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(2.78 g, 16.3 mmol), 및 칼륨 3차-부톡사이드(1.83 g, 16.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 액체 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 건조제를 여과에 의해 분리하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.5 g, 48%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
[생산예 24-7]
4-((6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 124]
Figure pct00124
2 M 소듐 하이드록사이드 용액(20 mL)을 질소 분위기 하, 실온에서 메탄올(20 mL) 중의 생산예 24-6에 기술된 N-(4-((6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(2.5 g, 7.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 환류 하에, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:9 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 24:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.92 g, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 6.44-6.54 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
[생산예 24-8]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 125]
Figure pct00125
50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(265 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 생산예 24-7에 기술된 4-((6-(2-에톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(1.92 g, 6.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(1.20 g, 7.97 mmol)를 반응 액체에 첨가하고, 이후에 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용액: n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.97 g, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54-3.59 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.77 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m).
[생산예 24-9]
3차-부틸 4-(4-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 126]
Figure pct00126
티오닐 클로라이드(370 ㎕, 5.06 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 디클로로메탄(20 mL) 중의 벤조트리아졸(603 mg, 5.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후에 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(1.03 g, 3.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 유리 필터 상에 무수 소듐 설페이트를 통해 여과하고, 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하였다. 트리에틸아민(1.87 mL, 13.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(16.5 mg, 0.135 mmol), 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(500 mg, 1.35 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 0℃에서 얻어진 여액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과도한 양의 메틸아민을 반응 액체에 첨가하고, 이후에 얻어진 물질을 분별을 위해 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 분리하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(383 mg, 43%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.60 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.75 (3H, brs), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 6.56-6.71 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 10.66 (1H, s).
[실시예 25]
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 127]
Figure pct00127
상업적으로 입수 가능한 2-하이드록시아세트알데하이드(48.5 mg, 0.807 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(91 mg, 0.43 mmol), 및 아세트산(25 ㎕, 0.43 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 실시예 24에 기술된 6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(30 mg, 0.054 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 액체를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 실온에서 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20.1 mg, 62%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.99 (4H, m), 2.20 (2H, td, J = 11.7, 2.6 Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.98-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.59-3.69 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.69-5.80 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.62 (1H, s).
[실시예 26]
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 128]
Figure pct00128
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(172 mg, 0.812 mmol) 및 아세트알데하이드(51.2 mg, 1.16 mmol)를 실온에서 생산예 26-6에 기술된 5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(215 mg, 0.406 mmol) 및 테트라하이드로푸란(4.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(180 mg, 79%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.47-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 26-1]
3차-부틸 3-(4-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
[화학식 129]
Figure pct00129
벤조트리아졸(335 mg, 2.81 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(200 ㎕, 2.74 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 26-5에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)벤조산(650 mg, 2.34 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 이후에 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(16 mL) 중의 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(300 mg, 0.810 mmol), 트리에틸아민(1.3 mL, 9.38 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(9.9 mg, 0.081 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 1:3 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(279 mg, 76%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.55 (1H, brs).
[생산예 26-2]
3차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
[화학식 130]
Figure pct00130
메탄설포닐 클로라이드(2.57 mL, 33.3 mmol) 및 트리에틸아민(11.6 mL, 83.1 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 N-BOC-3-하이드록시 아제티딘(4.8 g, 27.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 실온에서 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.45 (9H, s), 3.07 (3H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.12-5.27 (1H, m).
[생산예 26-3]
3차-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트
[화학식 131]
Figure pct00131
칼륨 요오다이드(51.0 g, 307 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 디메틸설폭사이드(80 mL) 중의 생산예 26-2에 기술된 3차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(7.72 g, 30.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 디에틸 에테르 및 물로 희석시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 피로설파이트 수용액 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.91 g, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.44 (9H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.61-4.69 (2H, m).
[생산예 26-4]
3차-부틸 3-(4-(에톡시카보닐)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
[화학식 132]
Figure pct00132
1,2-디브로모에탄(0.286 mL, 3.32 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 아연 분말(2.12 g, 32.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 클로로트리메틸실란(0.400 mL, 3.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 생산예 26-3에 기술된 3차-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(5.91 g, 20.9 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다(용액 A). 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(382 mg, 0.418 mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀(402 mg, 1.73 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후에 이전에 제조된 용액 A를 실온에서 첨가하였다. 이후에, 테트라하이드로푸란(18.5 mL) 중의 에틸 4-요오도벤조에이트(6.92 g, 25.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하였다. 반응 액체를 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 셀라이트로 여과하고, 얻어진 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 이후에 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.35 g, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
[생산예 26-5]
4-(1-(3차-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)벤조산
[화학식 133]
Figure pct00133
2 M 소듐 하이드록사이드 용액(28.5 mL, 57.0 mmol)을 25℃에서 테트라하이드로푸란(32 mL) 및 메탄올(7 mL) 중의 생산예 26-4에 기술된 3차-부틸 3-(4-(에톡시카보닐)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(4.35 g, 14.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 M 염산(28.5 mL)을 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.4 g, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[생산예 26-6]
5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 134]
Figure pct00134
생산예 26-1에 기술된 3차-부틸 3-(4-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(279 mg, 0.443 mmol)를 디클로로메탄(8.0 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.6 mL) 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이후에 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(215 mg, 92%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.51-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.52 (1H, brs).
[실시예 27]
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 135]
Figure pct00135
상업적으로 입수 가능한 2-하이드록시아세트알데하이드(45.9 mg, 0.765 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(86 mg, 0.408 mmol), 및 아세트산(23 ㎕, 0.408 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 생산예 26-6에 기술된 5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(27 mg, 0.051 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 실온에서 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20.0 mg, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55-3.67 (4H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 5.53-5.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, brs).
[실시예 28]
6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(6-(1-에틸피페리딘-4-일)니코틴아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 136]
Figure pct00136
아세트알데하이드(38 ㎕, 0.671 mmol), 아세트산(20 ㎕, 0.358 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(76 mg, 0.358 mmol)를 실온에서 생산예 28-5에 기술된 6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(25 mg, 0.045 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 실온에서 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(13.6 mg, 52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 1.5 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.93-9.07 (1H, m).
출발 물질 6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 28-1]
1'-3차-부틸 5-메틸 5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1',5(2'H)-디카복실레이트
[화학식 137]
Figure pct00137
N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 상업적으로 입수 가능한 1-N-BOC-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(4.68 g, 15.1 mmol), 상업적으로 입수 가능한 메틸 6-클로로니코티네이트(2.81 g, 16.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(1.17 g, 1.60 mmol), 및 칼륨 카보네이트(7.02 g, 50.8 mmol)에 첨가하였다. 반응 액체를 질소 분위기 하, 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 암모니아 수용액 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.07 g, 22%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 2.9 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 3.4, 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz).
[생산예 28-2]
메틸 6-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일) 니코티네이트
[화학식 138]
Figure pct00138
10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(213 mg)를 에탄올(71 mL) 및 테트라하이드로푸란(12 mL) 중의 생산예 28-1에 기술된 1'-3차-부틸 5-메틸 5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1',5(2'H)-디카복실레이트(1.06 g, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.09-9.18 (1H, m).
[생산예 28-3]
6-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)니코틴산
[화학식 139]
Figure pct00139
2 M 소듐 하이드록사이드 용액(20 mL)을 에탄올(5 mL) 중의 생산예 28-2에 기술된 메틸 6-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)니코티네이트(1.07 g, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2 M 염산을 0℃에서 반응 액체에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(534 mg, 52%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.42 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.67-3.04 (3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz).
[생산예 28-4]
3차-부틸 4-(5-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 140]
Figure pct00140
옥살릴 클로라이드(74 ㎕, 0.864 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 생산예 28-3에 기술된 6-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)니코틴산의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 액체를 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 이후에 트리에틸아민(301 ㎕, 2.16 mmol) 및 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(80 mg, 0.216 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 과량의 메틸아민을 반응 액체에 첨가하고, 이후에 혼합물을 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80 mg, 56%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, qd, J = 12.6, 4.4 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.69-2.92 (3H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 6.10-6.20 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 8.96-9.02 (1H, m), 9.20 (1H, brs).
[생산예 28-5]
6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 141]
Figure pct00141
트리플루오로아세트산(374 ㎕, 4.86 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(3 mL) 중의 생산예 28-4에 기술된 3차-부틸 4-(5-((4-((6-(2-에톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.121 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 이후에 트리에틸아민을 첨가하여 트리플루오로아세트산을 중화시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 17:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(51.3 mg, 76%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 1.87-1.97 (2H, m), 2.76 (2H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.04-6.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz).
[실시예 29]
(S)-6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-((2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 142]
Figure pct00142
상업적으로 입수 가능한 L-프롤리놀(31.3 mg, 0.309 mmol)을 실온에서 생산예 29-1에 기술된 5-((2-(4-(클로로메틸)-N-(4-(클로로메틸)벤조일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(19.6 mg, 0.029 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(500 ㎕)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 17.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하고, 생성물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(13.3 mg, 78%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.99 (5H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.37-3.48 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-(4-(클로로메틸)-N-(4-(클로로메틸)벤조일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 29-1]
5-((2-(4-(클로로메틸)-N-(4-(클로로메틸)벤조일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 143]
Figure pct00143
트리에틸아민(300 ㎕, 2.16 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(221 mg, 1.17 mmol)를 질소 분위기 하, 0℃에서 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(107 mg, 0.289 mmol) 및 테트라하이드로푸란(8.0 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 NH 실리카 겔로 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.56 (4H, s), 5.41-5.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[실시예 30]
5-((2-(4-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 144]
Figure pct00144
상업적으로 입수 가능한 시스-2,6-디메틸피페라진(32.5 mg, 0.285 mmol)을 실온에서 생산예 29-1에 기술된 5-((2-(4-(클로로메틸)-N-(4-(클로로메틸)벤조일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(21.1 mg, 0.031 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(500 ㎕)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 13시간 20분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하고, 이후에 생성물을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(14.4 mg, 77%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.52 (2H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
[실시예 31]
(R)-6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(5-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)티오펜-2-카복사미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 145]
Figure pct00145
티오닐 클로라이드(2.8 mL, 38.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.87 ㎕, 0.076 mmol)를 생산예 31-1에 기술된 5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카복실산(120 mg, 0.759 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(148 mg).
트리에틸아민(191 ㎕, 1.38 mmol) 및 미정제 생성물 A의 일부(74.0 mg, 0.379 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(1.0 mL)을 질소 분위기 하, 0℃에서 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(51.1 mg, 0.138 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 170분 동안 교반하고, 이후에 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, NH 실리카 겔로 여과하고, 이후에 얻어진 물질을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다(86.7 mg).
미정제 생성물 B의 일부(17.3 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)에 용해시키고, 상업적으로 입수 가능한 (R)-3-하이드록시 피롤리딘(24.4 mg, 0.28 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하고, 이후에 생성물을 여과에 의해 모으고, n-헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(9.0 mg, 56%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.14-4.19 (2H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
[생산예 31-1]
5-(하이드록시메틸)티오펜-2-카복실산
[화학식 146]
Figure pct00146
소듐 보로하이드라이드(218 mg, 5.76 mmol)를 메탄올(19 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 5-포르밀-2-티오펜카복실산(599 mg, 3.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 아세톤을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 2 M 염산 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 잔부에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 침전물을 디에틸 에테르 및 n-헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(529 mg, 87%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 4.61-4.74 (2H, m), 5.65-72 (1H, m), 6.97-7.7.03 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 12.92 (1H, brs).
[실시예 32]
6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 147]
Figure pct00147
포름알데하이드(12 ㎕, 0.425 mmol), 아세트산(13 ㎕, 0.227 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(48.0 mg, 0.227 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 생산예 32-10에 기술된 5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(15 mg, 0.028 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 실온에서 반응 액체에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8.8 mg, 57%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.02-3.13 (7H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.9, 2.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 10.70 (1H, s).
출발 물질 5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 32-1]
3-하이드록시-4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드
[화학식 148]
Figure pct00148
상업적으로 입수 가능한 1-브로모-3-메톡시프로판(24.0 g, 157 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(21.7 g, 157 mmol) 및 소듐 카보네이트(25.0 g, 236 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 실온에서 3일 및 4시간 동안 교반하였다. 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 0℃에서 반응 액체에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(17.2 g, 52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.07-2.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 9.85 (1H, s).
[생산예 32-2]
3-(벤질옥시)-4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드
[화학식 149]
Figure pct00149
칼륨 카보네이트(14.7 g, 106 mmol) 및 벤질 클로라이드(12.2 mL, 106 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(200 mL) 중의 생산예 32-1에 기술된 3-하이드록시-4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(17.2 g, 81.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃의 열적 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(19.8 g, 81%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.10-2.20 (2H, m), 3.35 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.95-7.09 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 9.76-9.87 (1H, m).
[생산예 32-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로폭시) -4-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 150]
Figure pct00150
암모늄 아세테이트(6.10 g, 79.1 mmol) 및 니트로메탄(8.93 mL, 165 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 아세트산(52.8 mL) 중의 생산예 32-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(19.8 g, 65.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 130℃의 열적 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.07-2.17 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 32-4]
(E)-1-(벤질옥시)-2-(3-메톡시프로폭시)-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠
[화학식 151]
Figure pct00151
69% 질산(16 mL, 249 mmol)을 실온에서 아세트산(150 mL) 중의 생산예 32-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(3-메톡시프로폭시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(22.6 g, 65.9 mmol)의 액체 혼합물에 첨가하였다. 액체 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 얼음욕에 옮기고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.10-2.13 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H,t, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.52-8.62 (1H, m).
[생산예 32-5]
6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-올
[화학식 152]
Figure pct00152
10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(8 g)를 실온에서 메탄올(300 mL) 중의 생산예 32-4에 기술된 (E)-1-(벤질옥시)-2-(3-메톡시프로폭시)-4-니트로-5-(2-니트로비닐)벤젠(19.6 g, 50.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 셀라이트를 통해 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 - 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.81 g, 34%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.13 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.82-8.06 (1H, m).
[생산예 32-6]
N-(4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드
[화학식 153]
Figure pct00153
디메틸설폭사이드(25 mL)를 질소 분위기 하, 실온에서 생산예 32-5에 기술된 6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-올(3.81 g, 17.2 mmol), 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(3.23 g, 18.9 mmol), 및 칼륨 3차-부톡사이드(2.12 g, 18.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 액체 혼합물을 150℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 이후에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.83 g, 46%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.52 (1H, m).
[생산예 32-7]
4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시) 피리딘-2-아민
[화학식 154]
Figure pct00154
2 M 소듐 하이드록사이드 용액(30 mL)을 질소 분위기 하, 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 생산예 32-6에 기술된 N-(4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(2.8 g, 7.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 액체 혼합물을 환류 하, 75℃의 열적 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 정치시켜 실온으로 냉각시키고, 이후에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:9 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.24 g, 91%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.75-1.92 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28 (2H,t, J = 6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.53 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.3, 2.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.14-8.26 (1H, m).
[생산예 32-8]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 155]
Figure pct00155
50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(308 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 생산예 32-7에 기술된 4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(2.23 g, 7.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 10분 동안 교반하고, 이후에 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(1.40 g, 9.25 mmol)를 첨가하고, 얻어진 물질을 동일한 온도에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 순차적으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.44 g, 93%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.73-1.86 (2H, m), 2.81-2.87 (3H, m), 3.12 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.62-5.71 (1H, m), 5.78 (2H, s), 6.06-6.15 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 3.5, 1.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m).
[생산예 32-9]
3차-부틸 3-(4-((4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트
[화학식 156]
Figure pct00156
티오닐 클로라이드(118 ㎕, 1.62 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 디클로로메탄(5 mL) 중의 벤조트리아졸(193 mg, 1.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 26-5에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)벤조산(300 mg, 1.08 mmol)을 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 액체를 유리 필터 상에 무수 소듐 설페이트를 통해 여과하고, 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 트리에틸아민(748 ㎕, 5.40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(6.60 mg, 0.054 mmol), 및 생산예 32-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(200 mg, 0.54 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 0℃에서 얻어진 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 및 20분 동안 교반하였다. 반응 액체를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 분리하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 테트라하이드로푸란 및 과량의 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 액체 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(146 mg, 43%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.43-1.51 (9H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.95 (2H, dd, J = 8.6, 6.0 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.13-6.25 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.79-9.00 (1H, m).
[생산예 32-10]
5-((2-(4-(아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 157]
Figure pct00157
트리플루오로아세트산(713 ㎕, 9.25 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5 mL) 중의 생산예 32-9에 기술된 3차-부틸 3-(4-((4-((6-(3-메톡시프로폭시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(146 mg, 0.231 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 액체를 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해시켜 트리플루오로아세트산을 중화시키고, 이후에 얻어진 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 - 17:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(96.2 mg, 79%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.95 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.79-4.00 (5H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.56-5.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.56-8.68 (1H, m).
[실시예 33]
5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(3-플루오로프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 158]
Figure pct00158
벤조트리아졸(37.8 mg, 0.317 mmol)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(24 ㎕, 0.322 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐) 피페리딘-4-일)벤조산(82 mg, 0.269 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 완전히 덮혀진 유리 필터를 통해 여과하고, 이후에 무수 소듐 설페이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중의 생산예 33-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-플루오로프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(34.4 mg, 0.096 mmol), 트리에틸아민(133 ㎕, 0.960 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(1.17 mg, 0.0096 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 320분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 과량의 9.8 M 메틸아민 메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 3:7 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(46.3 mg).
미정제 생성물 A(46.3 mg)를 디클로로메탄(1.25 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(250 ㎕)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후에 진공 하에 농축시키고, 이후에 잔부를 디클로로메탄-트리에틸아민에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 97:3 - 4:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다(35.8 mg).
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(10.4 mg, 0.049 mmol) 및 아세트알데하이드(2.17 mg, 0.049 mmol)를 실온에서 미정제 생성물 B의 일부 9.0 mg, 0.016 mmol) 및 테트라하이드로푸란(500 ㎕)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 140분 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(6.7 mg, 49%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.91 (4H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 3.03-3.17 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.46-5.57 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-플루오로프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 33-1]
4-(3-플루오로프로폭시)-3-하이드록시벤즈알데하이드
[화학식 159]
Figure pct00159
상업적으로 입수 가능한 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(6.5 g, 47.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(6.83 g, 49.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 현탁시키고, 이후에 생산예 4-1에 기술된 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(11.3 g, 48.4 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 37시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.62 g, 50%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.23 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.30 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 9.85 (1H, s).
[생산예 33-2]
3-(벤질옥시)-4-(3-플루오로프로폭시)벤즈알데하이드
[화학식 160]
Figure pct00160
칼륨 카보네이트(3.87 g, 28.0 mmol) 및 벤질 클로라이드(3.2 mL, 27.8 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 에탄올(46 mL) 중의 생산예 33-1에 기술된 4-(3-플루오로프로폭시)-3-하이드록시벤즈알데하이드(4.62 g, 23.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 2 M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 분별을 위해 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(6.14 g, 91%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 9.83 (1H, s).
[생산예 33-3]
(E)-2-(벤질옥시)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-(2-니트로비닐) 벤젠
[화학식 161]
Figure pct00161
생산예 33-2에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(3-플루오로프로폭시)벤즈알데하이드(6.14 g, 21.3 mmol)를 아세트산(17.0 mL)에 용해시키고, 이후에 암모늄 아세테이트(1.97 g, 25.6 mmol) 및 니트로메탄(2.8 mL, 51.7 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 침전물을 여과에 의해 모으고, 소량의 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.21 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 2.28 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[생산예 33-4]
6-(3-플루오로프로폭시)-1H-인돌-5-올
[화학식 162]
Figure pct00162
발연 질산(4.80 mL, 107 mmol)을 얼음욕에서 생산예 33-3에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(3-플루오로프로폭시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(7.06 g, 21.3 mmol) 및 아세트산(61 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 이후에 얻어진 물질을 소량의 아세트산 및 에탄올의 액체 혼합물로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다(8.02 g).
미정제 생성물(8.02 g)을 메탄올(150 mL)에 현탁시키고, 이후에 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(2.27 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 시스템의 내측을 질소로 치환시키고, 이후에 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.47 g, 33%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.22 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.42 (1H, s), 6.42 (1H, ddd, J = 3.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
[생산예 33-5]
4-((6-(3-플루오로프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
[화학식 163]
Figure pct00163
생산예 33-4에 기술된 6-(3-플루오로프로폭시)-1H-인돌-5-올(1.47 g, 7.04 mmol), 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(1.32 g, 7.74 mmol), 및 칼륨 3차-부톡사이드(864 mg, 7.70 mmol)를 디메틸설폭사이드(7.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 질소 분위기 하, 160℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후에 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(177 mg).
얻어진 미정제 생성물(177 mg)을 메탄올(2.5 mL)에 용해시키고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액(2.5 mL)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 분별을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 이후에 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 - 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 19:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(49.4 mg, 2.3%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.28-4.47 (4H, m), 5.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
[생산예 33-6]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-플루오로프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 164]
Figure pct00164
생산예 33-5에 기술된 4-((6-(3-플루오로프로폭시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(49.4 mg, 0.164 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.6 mL)에 용해시키고, 50 - 72% 오일성 소듐 하이드라이드(14.9 mg)를 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 생산예 1-7에 기술된 페닐 메틸카바메이트(62.0 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액, 물, 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 99:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(34.4 mg, 59%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 3.07 (3H, dd, J = 4.7, 1.2), 4.12-4.17 (2H, m), 4.29 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.38-4.52 (3H, m), 5.50 (1H, brs), 5.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 6.0, 2.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 (1H, s).
실시예 1 내지 33에 따라, 표 1 및 2에 예시된 실시예 화합물들을 생산예 1-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00165
[표 2]
Figure pct00166
실시예 1 내지 33에 따라, 표 3에 예시된 실시예 화합물을 생산예 15-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-에톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 3]
Figure pct00167
실시예 1 내지 33에 따라, 표 4에 예시된 실시예 화합물을 생산예 17-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-이소프로폭시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 4]
Figure pct00168
실시예 1 내지 33에 따라, 표 5에 예시된 실시예 화합물을 생산예 33-6에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-플루오로프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 5]
Figure pct00169
실시예 1 내지 33에 따라, 표 6에 예시된 실시예 화합물을 생산예 20-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 6]
Figure pct00170
실시예 1 내지 33에 따라, 표 7 및 8에 예시된 실시예 화합물을 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 7]
Figure pct00171
[표 8]
Figure pct00172
실시예 1 내지 33에 따라, 표 9에 예시된 실시예 화합물을 생산예 32-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(3-메톡시프로폭시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 9]
Figure pct00173
[실시예 131]
6-메톡시-5-((2-(4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 165]
Figure pct00174
트리에틸아민(33 ㎕, 0.237 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(12.5 mg, 0.115 mmol)를 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(13.4 mg, 0.027 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(10.2 mg, 67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.47-5.55 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
실시예 131에 따라, 표 10에 예시된 실시예 화합물을 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 10]
Figure pct00175
[실시예 133]
5-((2-(4-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 166]
Figure pct00176
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(24 ㎕, 0.137 mmol)을 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(13.7 mg, 0.027 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(16.3 mg, 0.043 mmol) 및 N,N-디메틸글리신(5.5 mg, 0.053 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(13.7 mg, 85%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.49-1.74 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.60-2.71 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.04-3.26 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.32 (1H, m), 4.71-4.83 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
실시예 133에 따라, 표 11에 예시된 실시예 화합물을 실시예 1에 기술된 6-메톡시-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 11]
Figure pct00177
[실시예 135]
6-에틸-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 167]
Figure pct00178
2-하이드록시아세트알데하이드(9.41 mg, 0.157 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(33.2 mg, 0.157 mmol) 및 아세트산(8.97 ㎕, 0.157 mmol)을 6-에틸-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(15.6 mg, 0.031 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 50분 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 9:1 - 17:3)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(13.2 mg, 78%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.92 (5H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.55-2.72 (5H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 3.64 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, brs).
출발 물질 6-에틸-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 135-1]
6-에틸인돌린
[화학식 168]
Figure pct00179
상업적으로 입수 가능한 3-에틸아닐린(10.1 g, 83.3 mmol)을 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 이후에 소듐 하이드로겐 카보네이트(7.00 g, 83.3 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(8.44 mL, 54.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 80℃에서 80시간 동안 교반하였다. 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(11 g).
얻어진 미정제 생성물 A의 일부(10 g)를 트리플루오로아세트산(45 mL)에 용해시키고, 무수 트리플루오로아세트산(45 mL)을 4℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다(3 g).
얻어진 미정제 생성물 B의 일부(1.5 g)를 아세트산(50 mL)에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(1.30 g, 20.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(560 mg, 15%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.99 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.72 (1H, brs), 6.43-6.61 (2H, m), 6.93-7.07 (1H, m).
[생산예 135-2]
6-에틸-1H-인돌-5-올
[화학식 169]
Figure pct00180
칼륨 니트로소디설포네이트(6.82 g, 25.4 mmol)를 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제(450 mL)에 용해시키고, 이후에 아세톤(150 mL) 중에 용해된 생산예 135-1에 기술된 6-에틸인돌린(1.7 g, 11.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 2 M 소듐 하이드록사이드를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이후에 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(560 mg, 30%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.74 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.50 (1H, s), 6.34-6.43 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.07-7.18 (2H, m), 7.95 (1H, brs).
실시예 1 내지 33에 따라, 실시예 135의 출발 물질, 6-에틸-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 함유하는 표 12에 예시된 실시예 화합물을 생산예 135-2에 기술된 6-에틸-1H-인돌-5-올 및 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드로부터 합성하였다.
[표 12]
Figure pct00181
[실시예 140]
5-((2-(4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 170]
Figure pct00182
트리에틸아민(20 ㎕, 0.144 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(16.6 mg, 0.088 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(5.5 mg, 0.017 mmol) 및 테트라하이드로푸란(450 ㎕)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란, 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, NH 실리카 겔로 여과하고, 얻어진 물질을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
얻어진 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드(500 ㎕)에 용해시키고, 4-하이드록시피페리딘(16.5 mg, 0.163 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 50분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.6 mg, 83%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.38-1.67 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.10 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.77 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.60-5.69 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
출발 물질 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 140-1]
벤질 5-아미노-2-(벤질옥시)-4-브로모벤조에이트
[화학식 171]
Figure pct00183
통상적인 방법에 의해 상업적으로 입수 가능한 5-아미노살리실산을 벤질화시키고 환원시킴으로써 얻어진 벤질 5-아미노-2-(벤질옥시)벤조에이트(5 g, 15.0 mmol)를 디클로로메탄(100 mL) 및 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 이후에 테트라-N-부틸암모늄 트리브로마이드(7.25 g, 15.0 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드로겐 설파이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.58 g, 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.88 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.27-7.43 (11H, m).
[생산예 140-2]
벤질 5-아미노-2-(벤질옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
[화학식 172]
Figure pct00184
생산예 140-1에 기술된 벤질 5-아미노-2-(벤질옥시)-4-브로모벤조에이트(3.58 g, 8.68 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 및 트리에틸아민(40 mL)에 용해시키고, 이후에 트리메틸실릴아세틸렌(2.5 mL, 17.7 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(304 mg, 0.434 mmol) 및 구리 요오다이드(I)(165 mg, 0.868 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 4:1 - 7:3)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.75 g, 74%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 0.25-0.35 (9H, m), 4.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28-7.47 (10H, m).
[생산예 140-3]
벤질 5-(벤질옥시)-1H-인돌-6-카복실레이트
[화학식 173]
Figure pct00185
생산예 140-2에 기술된 벤질 5-아미노-2-(벤질옥시)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트(2.75 g, 6.40 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 이후에 구리 요오다이드(I)(610 mg, 3.20 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.83 g, 80%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.18 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44-6.50 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.27-7.38 (7H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=0.7 Hz), 8.25 (1H, brs).
[생산예 140-4]
(5-(벤질옥시)-1H-인돌-6-일)메탄올
[화학식 174]
Figure pct00186
리튬 알루미늄 하이드라이드(239 mg, 6.30 mmol)를 테트라하이드로푸란(22 mL)에 현탁시키고, 이후에 테트라하이드로푸란(11 mL)에 용해된 생산예 140-3에 기술된 벤질 5-(벤질옥시)-1H-인돌-6-카복실레이트(1.5 g, 4.20 mmol)의 용액을 질소 분위기 하, 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(0.24 mL), 5 M 소듐 하이드록사이드 수용액(0.24 mL) 및 물(0.72 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 1:1 - 1:3)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.95 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.46-6.50 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, brs).
[생산예 140-5]
3차-부틸 5-(벤질옥시)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트
[화학식 175]
Figure pct00187
3차-부틸 디메틸클로로실란(280 mg, 1.86 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3.8 mL) 중의 생산예 140-4에 기술된 (5-(벤질옥시)-1H-인돌-6-일)메탄올(392 mg, 1.55 mmol) 및 이미다졸(158 mg, 2.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다.
얻어진 미정제 생성물 A를 디클로로메탄(6.0 mL)에 용해시키고, 디-3차-부틸 디카보네이트(538 mg, 2.47 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(18.9 mg, 0.155 mmol)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다.
얻어진 미정제 생성물 B를 테트라하이드로푸란(6.0 mL)에 용해시키고, 이후에 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.0 mL, 3.00 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (9H, s), 2.42 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.09 (1H, brs).
[생산예 140-6]
3차-부틸 5-(벤질옥시)-6-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트
[화학식 176]
Figure pct00188
메틸 요오다이드(290 ㎕, 4.66 mmol) 및 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(122 mg)를 질소 분위기 하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 생산예 140-5에 기술된 3차-부틸 5-(벤질옥시)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(547 mg, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 분별을 위하여 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 - 4:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(487 mg, 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.67(9H, s), 3.45 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.17 (1H, brs).
[생산예 140-7]
6-(메톡시메틸)-1H-인돌-5-올
[화학식 177]
Figure pct00189
28% 소듐 메톡사이드(4.0 mL, 19.6 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 메탄올(4.0 mL) 중의 생산예 140-6에 기술된 3차-부틸 5-(벤질옥시)-6-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(427 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다(301 mg).
얻어진 미정제 생성물(301 mg)을 메탄올(11 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(12.0 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 촉매를 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:3)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(156 mg, 76%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 3.43 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, t, J=2.7 Hz), 8.00 (1H, brs).
실시예 1 내지 33에 따라, 실시예 140의 출발 물질, 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(메톡시메틸)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 함유한 표 13에 예시된 실시예 화합물을 생산예 140-7에 기술된 6-(메톡시메틸)-1H-인돌-5-올 및 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드로부터 합성하였다.
[표 13]
Figure pct00190
[실시예 143]
6-시아노-5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 178]
Figure pct00191
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(10.7 mg, 0.05 mmol) 및 아세트알데하이드(5.6 mg, 0.127 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 6-시아노-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(3.9 mg, 7.89 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 TLC(클로로포름:메탄올 = 49:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.54 mg, 62%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81-1.96 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.47-2.65 (3H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.16 (2H, d, J=11.7 Hz), 5.82 (1H, brs), 6.59-6.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.60-8.68 (2H, m).
출발 물질 6-시아노-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 143-1]
1-(벤질옥시)-2-클로로-4-니트로벤젠
[화학식 179]
Figure pct00192
상업적으로 입수 가능한 2-클로로-4-니트로페놀(10 g, 57.6 mmol) 및 벤질 브로마이드(7.6 mL, 63.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(9.56 g, 69.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침적된 고형물을 여과하고, 3차-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 통기 건조에 의해 건조시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.28 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz).
[생산예 143-2]
2-(5-(벤질옥시)-4-클로로-2-니트로페닐)아세토니트릴
[화학식 180]
Figure pct00193
생산예 143-1에 기술된 1-(벤질옥시)-2-클로로-4-니트로벤젠(5 g, 19.0 mmol) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴(3.50 g, 20.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(35 mL)에 용해시키고, 이후에 칼륨 3차-부톡사이드(2 g, 17.8 mmol)를 질소 분위기 하, -30℃ 내지 -40℃에서 첨가하였다. 칼륨 3차-부톡사이드(2.32 g, 20.7 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하고, 이후에 1 M 염산을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로의 추출을 수행한 후에, 유기층을 물로 2회 세척하고, 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과를 수행한 후에, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:1 - 1:1)로 정제하였다. 혼합물 분획을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1 - 13:7)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(1.04 g, 18%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.24 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.34-7.52 (5H, m), 8.34 (1H, s).
[생산예 143-3]
6-클로로-1H-인돌-5-올
[화학식 181]
Figure pct00194
생산예 143-2에 기술된 2-(5-(벤질옥시)-4-클로로-2-니트로페닐)아세토니트릴(1.04 g, 3.45 mmol)을 에탄올(40 mL)에 현탁시키고, 5% 로듐-탄소(355 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 39시간 20분 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
얻어진 미정제 생성물을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(367 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 50분 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고형물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 - 3:2)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(193 mg, 33%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.25 (1H, s), 6.41-6.47 (1H, m), 7.19 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, brs).
[생산예 143-4]
5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-6-카보니트릴
[화학식 182]
Figure pct00195
생산예 143-3에 기술된 6-클로로-1H-인돌-5-올(137 mg, 0.817 mmol)을 디메틸 설폭사이드(1.0 mL)에 용해시키고, 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(181 mg, 1.06 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드(110 mg, 0.981 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 150℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:3 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 A를 수득하였다(96.6 mg).
얻어진 미정제 생성물 A의 일부(57.4 mg)를 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 2 M 소듐 하이드록사이드 용액(2 mL)을 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 B를 수득하였다(34.7 mg).
얻어진 미정제 생성물 B의 일부(10.4 mg), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(8.19 mg, 0.016 mmol) 및 아연 시아나이드(9.4 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(500 ㎕)에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 질소 분위기 하, 및 마이크로파로의 조사 하, 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 TLC(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.0 mg, 14%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.57 (2H, brs), 5.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.98 (1H, brs).
실시예 1 내지 33에 따라, 실시예 143의 출발물질, 6-시아노-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 함유한 표 14에 예시된 실시예 화합물을 생산예 143-5에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-6-카보니트릴로부터 합성하였다.
[표 14]
Figure pct00196
[실시예 145]
6-(디메틸아미노)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 183]
Figure pct00197
36.5% 포름알데하이드 수용액(7.95 ㎕, 0.105 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(14 mg, 0.066 mmol) 및 아세트산(3.02 ㎕, 0.053 mmol)을 실온에서 6-(디메틸아미노)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드(5.4 mg, 10.5 μmol) 및 테트라하이드로푸란(300 ㎕)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 클로로포름에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(3.31 mg, 60%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.77-1.88 (4H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.48 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
출발 물질 6-(디메틸아미노)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 145-1]
4-(벤질옥시)-3-니트로아닐린
[화학식 184]
Figure pct00198
상업적으로 입수 가능한 4-아미노-2-니트로페놀(5 g, 32.4 mmol) 및 트리페닐포스핀(10.2 g, 38.9 mmol)을 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 벤질 알코올(4.0 mL, 38.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이후에 디클로로메탄(50 mL) 중의 디이소프로필 아조디카복실레이트(7.87 g, 38.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:3)로 정제하고, 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(7.26 g, 92%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25-7.44 (5H, m).
[생산예 145-2]
4-(벤질옥시)-2-브로모-5-니트로아닐린
[화학식 185]
Figure pct00199
생산예 145-1에 기술된 4-(벤질옥시)-3-니트로아닐린(2.9 g, 11.9 mmol)을 디클로로메탄(80 mL) 및 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 이후에 테트라-N-부틸암모늄 트리브로마이드(5.73 g, 11.9 mmol)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 하이드로겐 설파이트 수용액 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과를 수행한 후에, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 85%의 순도로 수득하였다(2.59 g, 67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 4.06 (2H, brs), 5.12 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.32-7.47 (5H, m).
[생산예 145-3]
4-(벤질옥시)-5-니트로-2-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린
[화학식 186]
Figure pct00200
생산예 145-2에 기술된 4-(벤질옥시)-2-브로모-5-니트로아닐린(2.59 g, 8.01 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL) 및 트리에틸아민(40 mL)에 용해시키고, 이후에 트리메틸실릴아세틸렌(2.26 mL, 16.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(291 mg, 0.415 mmol) 및 구리 요오다이드(I)(164 mg, 0.861 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 질소 분위기 하, 60℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 - 3:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.19 g, 80%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 0.28 (9H, s), 4.19 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.48 (5H, m).
[생산예 145-4]
5-(벤질옥시)-6-니트로-1H-인돌
[화학식 187]
Figure pct00201
생산예 145-3에 기술된 4-(벤질옥시)-5-니트로-2-(트리메틸실릴)에티닐)아닐린(2.19 g, 6.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 구리 요오다이드(I)(1.23 g, 6.44 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 100℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 - 7:3 - 3:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.23 g, 71%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 5.24 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27-7.46 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.39 (1H, brs).
[생산예 145-5]
6-아미노-1H-인돌-5-올
[화학식 188]
Figure pct00202
생산예 145-4에 기술된 5-(벤질옥시)-6-니트로-1H-인돌(400 mg, 1.49 mmol)을 메탄올(10 mL)에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란(5 mL), 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(159 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 50분 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에 얻어진 고형물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(168 mg, 76%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 4.31 (2H, brs), 6.05 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=2.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 10.25 (1H, brs).
[생산예 145-6]
6-(디메틸아미노)-1H-인돌-5-올
[화학식 189]
Figure pct00203
생산예 145-5에 기술된 6-아미노-1H-인돌-5-올(80 mg, 0.54 mmol)을 테트라하이드로푸란(5.4 mL)에 용해시키고, 36.5% 포름알데하이드 수용액(122 ㎕, 1.62 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(343 mg, 1.62 mmol) 및 아세트산(93 ㎕, 1.62 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3 - 1:4)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(62.0 mg, 65%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.70 (6H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
실시예 1 내지 33에 따라, 실시예 145의 출발 물질, 6-(디메틸아미노)-N-메틸-5-((2-(4-(피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드를 함유한 표 15에 예시된 실시예 화합물을 생산예 145-6에 기술된 6-(디메틸아미노)-1H-인돌-5-올 및 생산예 1-5에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드로부터 합성하였다.
[표 15]
Figure pct00204
[실시예 148]
5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 190]
Figure pct00205
생산예 20-7에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(460 mg, 1.29 mmol), 생산예 148-4에 기술된 4-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤조산(585 mg, 1.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(315 mg, 2.58 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(6 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(360 ㎕, 2.58 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(495 mg, 2.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2 M 염산(5 mL, 10.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 물질을 2 M 소듐 하이드록사이드 용액으로 중화시키고, 이후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 포화용액으로 세척하고, 이후에 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 - 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올= 24:1 - 9:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 고형물을 디클로로메탄 및 3차-부틸 메틸 에테르를 사용하여 침적시키고, 고형물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(632 mg, 81%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.98-2.10 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.39-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08-4.26 (2H, m), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
출발 물질 4-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤조산을 하기 방법에 의해 합성하였다.
[생산예 148-1]
3차-부틸 4-(4-(벤질옥시)카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[화학식 191]
Figure pct00206
생산예 1-12에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(3.0 g, 9.82 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 이후에 칼륨 카보네이트(1.63 g, 11.8 mmol) 및 벤질 브로마이드(1.29 mL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.83 g, 99%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.56-2.96 (3H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 5.36 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
[생산예 148-2]
벤질 4-(2-옥소피페리딘-4-일)벤조에이트
[화학식 192]
Figure pct00207
생산예 148-1에 기술된 3차-부틸 4-(4-((벤질옥시)카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3.83 g, 9.68 mmol)를 에틸 아세테이트(90 mL)에 용해시키고, 이후에 물(270 mL)에 용해된 루테늄 옥사이드(IV) 수화물(44.0 mg, 0.29 mmol) 및 소듐 퍼요오데이트(8.29 g, 38.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 이후에 트리플루오로아세트산(15 mL, 202 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 진공 하에서 농축시키고, 소듐 카보네이트 포화수용액을 잔부에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 분별을 위해 첨가하고, 이후에 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(2.03 g, 68%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 1.88-2.05 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.41-2.58 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.71-5.83 (1H, m), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
[생산예 148-3]
벤질 4-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤조에이트
[화학식 193]
Figure pct00208
생산예 148-2에 기술된 벤질 4-(2-옥소피페리딘-4-일)벤조에이트(1.3 g, 4.20 mmol)를 디메틸 설폭사이드(20 mL)에 용해시키고, 이후에 50 내지 72% 오일성 소듐 하이드라이드(218 mg)를 질소 분위기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 디메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해된 3차-부틸(2-요오도에톡시)디메틸실란(1.92 g, 6.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 분별을 위해 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 10:1 - 1:2)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(920 mg, 47%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 0.06 (6H, d, J=1.8 Hz), 0.89 (9H, s), 1.87-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J=17.4, 11.2 Hz), 2.63-2.81 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.08 (2H, m).
[생산예 148-4]
4-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤조산
[화학식 194]
Figure pct00209
생산예 148-3에 기술된 벤질 4-(1-(2-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소피페리딘-4-일)벤조에이트(920 mg, 1.97 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 이후에 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(209 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 시스템의 내측을 질소로 치환하고, 이후에 촉매를 셀라이트로 여과하고, 얻어진 물질을 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 - 0:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(592 mg, 80%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 0.07 (6H, d, J=1.5 Hz), 0.90 (9H, s), 1.96-2.02 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz).
실시예 1 내지 33에 따라, 표 16에 예시된 실시예 화합물을 생산예 24-8에 기술된 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-에톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드로부터 합성하였다.
[표 16]
Figure pct00210
[실시예 150]
5-((2-(((4-(시스-1-(2-하이드록시에틸)-1-옥사이드피페리딘-4-일)페닐)카보닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 195]
Figure pct00211
3-클로로퍼옥시벤조산(229 mg, 0.864 mmol)(순도: 65%)을 질소 분위기 하에서 실시예 22에 기술된 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(508 mg, 0.864 mmol) 및 디클로로메탄(25 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 10% 소듐 설파이트 수용액을 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 소듐 클로라이드로 포화시키고, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합 용매를 사용하여 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 메탄올 및 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 49:1 - 4:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 이후에 침적된 고형물을 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 메탄올에 용해시켰다. 침적된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 여액을 수득하였다. 여액을 진공(168 mg) 하에서 농축시키고, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 및 이소프로판올에 현탁시키고, 얻어진 물질을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 실온으로 냉각시키고, 침적된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 여액을 수득하였다. 여액을 진공(62.4 mg) 하에 농축시키고, 여액의 일부(10.4 mg)를 ODS 컬럼 크로마토그래피(0.5% 트리플루오로아세트산/물:아세토니트릴 = 37:13)로 정제하여 이를 시스-형태(체류 시간 = 73 내지 75분) 및 트랜스-형태(체류 시간 = 65 내지 67 분)로 분리하였다. 완충제를 이러한 것들에 첨가하고, 부탄올로의 추출 후에, 용매를 진공 하에서 농축시키고, 얻어진 물질을 ODS 컬럼 크로마토그래피(메탄올:물 = 1:9, 아세토니트릴:물 = 1:9, 연속적으로 아세토니트릴 및 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 시스-형태의 표제 화합물(1.1 mg)을 실시예 151의 높은 극성 성분 및 낮은 극성 성분으로서 수득하였다.
시스-형태
1H-NMR 스펙트럼 (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.68 (2H, d, J=13.0 Hz), 2.32-2.63 (2H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.06-3.56 (11H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11-8.24 (2H, m), 10.65 (1H, s).
[실시예 151]
5-((2-(((4-(트랜스-1-(2-하이드록시에틸)-1-옥사이드피페리딘-4-일)페닐)카보닐)아미노)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 196]
Figure pct00212
트랜스-형태(1.3 mg)를 실시예 150의 낮은 극성 성분으로서 수득하였다.
트랜스-형태
1H-NMR 스펙트럼 (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.85-2.03 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.90-3.02 (1H, m), 3.05-3.63 (11H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 3.99-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 7.34-7.53 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.25 (2H, m), 10.65 (1H, s).
[실시예 152]
6-(2-하이드록시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
[화학식 197]
Figure pct00213
붕소 트리브로마이드(2.55 mL, 2.55 mmol)를 질소 분위기 하, 0℃에서 실시예 22에 기술된 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(500 mg, 0.851 mmol) 및 디클로로메탄(5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후에 메탄올 및 소듐 비카보네이트 포화수용액을 분별을 위해 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 이후에 유기층들을 합하고, 얻어진 물질을 염수 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 5:1)로 정제하였다. 표적 분획을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 고형물을 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(97 mg, 20%).
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.58-1.79 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.13-8.26 (2H, m), 10.65 (1H, brs).
실시예 34 내지 130, 실시예 132, 실시예 134, 실시예 136 내지 139, 실시예 141, 실시예 142, 실시예 144, 실시예 146, 실시예 147 및 실시예 149의 화합물들의 질량 스펙트럼(ESI-MS (m/z))은 표 17 및 18에 예시되어 있다.
[표 17]
Figure pct00214
[표 18]
Figure pct00215
[약리학적 시험예]
1. FGFR1 키나아제 검정
이러한 검정에서, FGFR1 단백질의 티로신 키나아제 활성에 대한 시험 물질의 억제 활성을 측정하였다.
평평한 바닥 96 웰 백색 플레이트(Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W)의 각 웰에, 검정 완충제(20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 및 5 mM MgCl2)로 1 ㎍/mL로 희석된 10 ㎕의 FGFR1 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-133)의 용액, 1000 nM의 최종 농도의 CSK-tide 기질(Ana Spec Inc., 63843) 및 58.3 μM의 최종 농도의 ATP(Promega Corporation, V9102)를 함유한 10 ㎕의 검정 완충제 용액, 및 검정 완충제로 희석된 5 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 키나아제 활성을 측정하기 위하여, ADP-Glo(TM) 키나아제 검정(Promega Corporation, V9102)을 사용하였다. 반응 후에, 25 ㎕의 ADP-Glo 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하고, 키나아제 반응을 중지시키고, 나머지 ATP를 고갈시켰다. 키나아제 검출 시약을 추가로 첨가하고, ADP에서 ATP로의 전환을 야기시키기 위해, 반응, 즉 루시페라제/루시페린 커플링 반응 및 ATP에 의한 발광 반응(luminous reaction)을 실온에서 40분 동안 수행하였다. 효소 활성을 평가하기 위해 각 웰에서 발광의 양을 Envision(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)으로 측정하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 키나아제 단백질을 첨가함으로써 얻어지는 발광의 양을 100%라고 하고, 시험 물질과 키나아제 단백질 모두를 첨가하지 않음으로써 얻어지는 발광의 양을 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어지는 발광 양 비율을 얻었다. 이러한 발광 양 비율을 기초로 하여, 키나아제 활성을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 19, 20 및 21에 나타내었다.
<FGFR1 세포-부재 키나아제 억제 작용의 데이타>
[표 19]
Figure pct00216
[표 20]
Figure pct00217
[표 21]
Figure pct00218
2. FGFR2 키나아제 검정
이러한 검정에서, FGFR2 단백질의 티로신 키나아제 활성에 대한 시험 물질의 억제 활성을 측정하였다.
평평한 바닥의 96 웰 백색 플레이트(Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W)의 각 웰에, 검정 완충제(20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 및 5 mM MgCl2)로 1 ㎍/mL로 희석된 10 ㎕의 FGFR2 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-134)의 용액, 1000 nM의 최종 농도의 CSK-tide 기질(Ana Spec Inc., 63843) 및 35 μM의 최종 농도의 ATP(Promega Corporation, V9102)를 함유한 10 ㎕의 검정 완충제 용액, 및 검정 완충제로 희석된 5 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 키나아제 활성을 측정하기 위하여, ADP-Glo(TM) 키나아제 검정(Promega Corporation, V9102)을 사용하였다. 반응 후에, 25 ㎕의 ADP-Glo 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하고, 키나아제 반응을 중지시키고, 나머지 ATP를 고갈시켰다. 키나아제 검출 시약을 추가로 첨가하고, ADP에서 ATP로의 전환을 야기시키기 위해, 반응, 즉 루시페라제/루시페린 커플링 반응 및 ATP에 의한 발광 반응(luminous reaction)을 실온에서 40분 동안 수행하였다. 효소 활성을 평가하기 위해 각 웰에서 발광의 양을 Envision(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)으로 측정하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 키나아제 단백질을 첨가함으로써 얻어지는 발광의 양을 100%이라 하고, 시험 물질과 키나아제 단백질 모두를 첨가하지 않음으로써 얻어지는 발광의 양이 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어지는 발광 양 비율을 얻었다. 이러한 발광 양 비율을 기초로 하여, 키나아제 활성을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 22에 나타내었다.
<FGFR2 세포-부재 키나아제 억제 작용의 데이타>
[표 22]
Figure pct00219
3. FGFR3 키나아제 검정
이러한 검정에서, FGFR3 단백질의 티로신 키나아제 활성에 대한 시험 물질의 억제 활성을 측정하였다.
평평한 바닥 96 웰 백색 플레이트(Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W)의 각 웰에, 검정 완충제(20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 및 5 mM MgCl2)로 1 ㎍/mL로 희석된 10 ㎕의 FGFR3 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-135)의 용액, 1000 nM의 최종 농도로 CSK-tide 기질(Ana Spec Inc., 63843) 및 16.7 μM의 최종 농도의 ATP(Promega Corporation, V9102)를 함유한 10 ㎕의 검정 완충제 용액, 및 검정 완충제로 희석된 5 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 키나아제 활성을 측정하기 위하여, ADP-Glo(TM) 키나아제 검정(Promega Corporation, V9102)을 사용하였다. 반응 후에, 25 ㎕의 ADP-Glo 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하고, 키나아제 반응을 중지시키고, 나머지 ATP를 고갈시켰다. 키나아제 검출 시약을 추가로 첨가하고, ADP에서 ATP로의 전환을 야기시키기 위해, 반응, 즉 루시페라제/루시페린 커플링 반응 및 ATP에 의한 발광 반응을 실온에서 40분 동안 수행하였다. 효소 활성을 평가하기 위해 각 웰에서 발광의 양을 Envision(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)으로 측정하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 키나아제 단백질을 첨가함으로써 얻어지는 발광의 양을 100%라고 하며, 시험 물질과 키나아제 단백질 모두를 첨가하지 않음으로써 얻어지는 발광의 양을 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어지는 발광 양 비율을 얻었다. 이러한 발광 양 비율을 기초로 하여, 키나아제 활성을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 23에 나타내었다.
<FGFR3 세포-부재 키나아제 억제 작용의 데이타>
[표 23]
Figure pct00220
4. FGFR4 키나아제 검정
이러한 검정에서, FGFR4 단백질의 티로신 키나아제 활성에 대한 시험 물질의 억제 활성을 측정하였다.
평평한 바닥 96 웰 백색 플레이트(Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W)의 각 웰에, 검정 완충제(20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 2 mM MnCl2)로 1 ㎍/mL로 희석된 10 ㎕의 FGFR4 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-136)의 용액, 1000 nM의 최종 농도의 CSK-tide 기질(Ana Spec Inc., 63843) 및 75 μM의 최종 농도의 ATP(Promega Corporation, V9102)를 함유한 10 ㎕의 검정 완충제 용액, 및 검정 완충제로 희석된 5 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 키나아제 활성을 측정하기 위하여, ADP-Glo(TM) 키나아제 검정(Promega Corporation, V9102)을 사용하였다. 반응 후에, 25 ㎕의 ADP-Glo 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하고, 키나아제 반응을 중지시키고, 나머지 ATP를 고갈시켰다. 키나아제 검출 시약을 추가로 첨가하고, ADP에서 ATP로의 전환을 야기시키기 위해, 반응, 즉 루시페라제/루시페린 커플링 반응 및 ATP에 의한 발광 반응을 실온에서 40분 동안 수행하였다. 효소 활성을 평가하기 위해 각 웰에서 발광의 양을 Envision(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)으로 측정하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 키나아제 단백질을 첨가함으로써 얻어지는 발광의 양을 100%라고 하며, 시험 물질과 키나아제 단백질 모두를 첨가하지 않음으로써 얻어지는 발광의 양이 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어지는 발광 양 비율을 얻었다. 이러한 발광 양 비율을 기초로 하여, 키나아제 활성을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 24에 나타내었다.
<FGFR4 세포-부재 키나아제 억제 작용의 데이타>
[표 24]
Figure pct00221
5. SNU-16 성장 억제 검정
이러한 검정에서, FGFR2 유전자 증폭을 갖는 인간 위암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 위암 세포주 SNU-16(ATCC 번호 CRL-5974)이 FGFR2 유전자 증폭을 갖는다는 것이 보고되었다(Cancer Res. 2008. 68: 2340-2348). SNU-16 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 1 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 SNU-16 세포 현탁액을 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양시켜 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 25, 26 및 27에 나타내었다.
<SNU-16 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 25]
Figure pct00222
[표 26]
Figure pct00223
[표 27]
Figure pct00224
6. HUVEC 성장 억제 검정
이러한 검정에서, VEGF에 의해 유도된 혈관 내피 세포의 성장에 대한 시험 물질의 억제 활성을 측정하였다.
일반 인간 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC)를 보고된 방법 [Shin Seikagaku Jikken Koza "Saibo Baiyo Gijutsu"(New Lectures on Biochemical Experiments "Cell Culture Techniques"(in Japanese), p. 197-202]에 의해 분리하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 EGM-2 배지(LONZA Inc., CC-3162)를 사용하여 컨플루언트되도록 배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 2% 우태아 혈청(FBS: Cell Culture Technologies, CC3008-504)을 함유한 EGM-2 배지를 사용하여 1.5 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 100 ㎕의 HUVEC 세포 현탁액을 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 2% FBS를 함유한 EGM-2 배지로 희석된 시험 물질, 및 2% FBS를 함유한 EGM-2 배지를 사용하여 10 ng/mL의 최종 농도로 조정된 50 ㎕의 VEGF(R & D Systems, 293-VE-010)를 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 20 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3 내지 4시간 동안 배양하여 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질이 첨가되지 않지만 VEGF가 첨가되어 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 시험 물질과 VEGF 모두가 첨가되지 않고 얻어진 흡광도를 0%이라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 흡광도 비율을 기초로 하여, VEGF의 존재 하에 HUVEC 성장을 50%까지 억제하기 위해 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였으며, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값을 표 28, 29 및 30에 나타내었다.
<HUVEC 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 28]
Figure pct00225
[표 29]
Figure pct00226
[표 30]
Figure pct00227
7. NCI-H1581 성장 억제 검정
이러한 검정에서, FGFR1 유전자 증폭을 갖는 인간 폐암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
NCI-H1581(ATCC 번호 CRL-5878)의 인간 폐암 세포주가 FGFR1 유전자 증폭(PLoS One, 2011; 6: e20351, Sci Transl Med 2010; 2: 62ra93)을 갖는다고 보고되었다. NCI-H1581 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 1.3 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 NCI-H1581 세포 현탁액을 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 2 내지 3시간 동안 배양하여 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하는데 필수적인 각 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 31에 나타내었다.
<NCI-H1581 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 31]
Figure pct00228
8. 피하로 이식된 SNU-16을 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 위암 세포주 SNU-16의 세포를 Hank's Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)을 사용하여 1 x 108 세포/mL의 농도로 제조하고, 얻어진 물질을 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 1:1의 비로 혼합하여 세포 현탁액을 5 x 107 세포/mL의 농도로 제조하였다. 현탁액을 6 내지 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 7일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 마우스를 그룹핑하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, Tween 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 용액을 제조하였으며, 이에 따라 제조된 용액을 저장을 위해 냉동시켰다. 투여 직전에, 5% 글루코즈 용액을 여기에 첨가하여 최종 투여 용액을 수득하였다(여기서, DMSO, Tween 80 및 5% 글루코즈 용액의 비는 3.5:6.5:90이다). 각 평가 샘플을 11일 동안 계속 하루에 한번 20 mL/kg의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 32에 나타내었다.
<피하로 이식된 SNU-16을 갖는 모델에서 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 32]
Figure pct00229
9. 피하로 이식된 NCI-H1581을 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 폐암 세포주 NCI-H1581(ATCC 번호 CRL-5878)의 세포를 Hank's Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)을 사용하여 1 x 108 세포/mL의 농도로 세포 현탁액으로서 제조하였다. 또한, 얻어진 현탁액을 MATRIGEL과 1:1의 비로 혼합하여 세포 현탁액을 5 x 107 세포/mL의 농도로 제조하였다. 세포 현탁액을 6 내지 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 10일 내지 11일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹핑하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, Tween 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 평가 샘플 중의 저장 용액을 제조하고, 이에 따라 제조된 용액을 사용할 때까지 저장을 위해 냉동시켰다. 투여 직전에, 저장 용액을 5% 글루코즈 용액으로 희석시켜 평가 샘플을 수득하였다(여기서, DMSO, Tween 80 및 5% 글루코즈 용액 간의 %비는 3.5:6.5:90이다). 시험 물질 투여 그룹에서, 평가 샘플을 11일 동안 계속 하루에 한번 20 g의 중량 당 0.4 mL의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 33에 나타내었다.
<피하로 이식된 NCI-H1581을 갖는 모델에서의 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 33]
Figure pct00230
10. AN3CA 성장 억제 검정
이러한 검정에서, N549K-변종 FGFR2를 발현시키는 인간 자궁내막암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 자궁내막암 세포주 AN3CA(ATCC 번호 HTB-111)가 N549K-변종 FGFR2(Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717)를 발현시킨다는 것이 보고되었다. AN3CA 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 1.3 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 AN3CA 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양시켜 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 세포를 함유한 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 34에 나타내었다.
<AN3CA 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 34]
Figure pct00231
11. MFE296 성장 억제 검정
이러한 검정에서, N549K-변종 FGFR2를 발현시키는 인간 자궁내막암 세포주에서의 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 자궁내막암 세포주 MFE296(DSMZ 번호 ACC-419)이 N549K-변종 FGFR2(Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717)를 발현시킨다고 보고되었다. MFE296 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 1.3 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 MFE296 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양시켜 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 세포를 함유한 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 35에 나타내었다.
<MFE296 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 35]
Figure pct00232
12. MFE280 성장 억제 검정
이러한 검정에서, S252W-변종 FGFR2를 발현시키는 인간 자궁내막암 세포주에서의 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 자궁내막암 세포주 MFE280(DMSZ Number ACC-410)이 S252W-변종 FGFR2(Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105:8713-8717)을 발현시킨다고 보고되었다. SW780 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 3.3 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 MFE280 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양시켜 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 첨가하지 않고 세포를 함유한 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라 하고, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재 하에 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하는데 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값은 표 36에 나타내었다.
<MFE280 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 36]
Figure pct00233
13. 피하로 이식된 AN3CA를 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 자궁내막암 세포주 AN3CA(ATCC 번호 HTB-111)의 세포를 Hank's Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)을 사용하여 1 x 108 세포/mL의 농도의 세포 현탁액으로서 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액을 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 1:1의 비로 혼합하여 세포 현탁액을 5 x 107 세포/mL의 농도로 제조하였다. 세포 현탁액을 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 11일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹핑하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, Tween 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 평가 샘플 중의 저장 용액을 제조하고, 이에 따라 제조된 용액을 사용할 때까지 저장을 위해 냉동시켰다. 투여 직전에, 저장 용액을 5% 글루코즈 용액으로 희석시켜 평가 샘플을 수득하였다(여기서, DMSO, Tween 80 및 5% 글루코즈 용액 간의 비는 3.5:6.5:90이다). 시험 물질 투여 그룹에서, 평가 샘플을 14일 동안 계속 하루에 한번 20 g 체중 당 0.4 mL의 용량으로 경구 투여하였고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 37에 나타내었다.
<피하로 이식된 AN3CA를 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 37]
Figure pct00234
14. 피하로 이식된 MFE296을 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 자궁내막암 세포주 MFE296(DSMZ 번호 ACC-419)의 세포를 Hank's Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)을 사용하여 1 x 108 세포/mL 농도의 세포 현탁액으로서 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액을 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 1:1의 비로 혼합하여 세포 현탁액을 5 x 107 세포/mL의 농도로 제조하였다. 세포 현탁액을 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 12일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹핑하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, Tween 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 평가 샘플 중의 저장 용액을 제조하고, 이에 따라 제조된 용액을 사용할 때까지 저장을 위해 냉동시켰다. 투여 직전에, 저장 용액을 5% 글루코즈 용액으로 희석시켜 평가 샘플을 수득하였다(여기서, DMSO, Tween 80 및 5% 글루코즈 용액 간의 비는 3.5:6.5:90이다). 시험 물질 투여 그룹에서, 평가 샘플을 14일 동안 계속 하루에 한번 20 g의 중량 당 0.4 mL의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 38에 나타내었다.
<피하로 이식된 MFE296을 갖는 마우스 모델에서 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 38]
Figure pct00235
15. 피하로 이식된 MFE280을 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 자궁내막암 세포주 MFE280(DMSZ Number ACC-410)의 세포를 한크 균형 염 용액(GIBCO #24020)을 사용함으로써 4.7 x 107 세포/mL 농도의 세포 현탁액으로서 제조하였다. 얻어진 세포 현탁액을 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 1:1의 비로 혼합하여 2.4 x 107 세포/mL 농도의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 35일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹핑하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, Tween 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 평가 샘플 중의 저장 용액을 제조하고, 이에 따라 제조된 용액을 사용할 때까지 저장을 위해 냉동시켰다. 투여 직전에, 저장 용액을 5% 글루코즈 용액으로 희석시켜 평가 샘플을 수득하였다(여기서, DMSO, Tween 80 및 5% 글루코즈 용액 간의 비는 3.5:6.5:90이다). 시험 물질 투여 그룹에서, 평가 샘플을 14일 동안 계속 하루에 한번 20 g의 중량 당 0.4 mL의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 39에 나타내었다.
<피하로 이식된 MFE280을 갖는 마우스 모델에서 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 39]
Figure pct00236
16. RT112/84 성장 억제 검정
이러한 검정에서, FGFR3-TACC3 융합 단백질을 발현시키는 인간 방광암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 방광암 세포주 RT112/84(ECACC 번호 EC85061106-F0)의 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용하여 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용함으로써 1.3 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 RT112/84 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질 용액을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 이후에, 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양시켜 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 세포를 함유한 세포 현탁액의 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라 하며, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재에서 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하기 위해 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였으며, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값을 표 40에 나타내었다.
<RT112/84 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 40]
Figure pct00237
17. SW780 성장 억제 검정
이러한 검정에서, FGFR3-BAIAP2L1 융합 단백질을 발현시키는 인간 방광암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 방광암 세포주 SW780(ATCC 번호 CRL-2169)이 FGFR3-BAIAP2L1 융합 단백질을 발현시킨다고 보고되었다 [Hum Mol Genet. 2013, 22:795-803]. SW780 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용함으로써 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다 [Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191]. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 1% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용함으로써 2.6 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 SW780 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 1% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양하여 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 세포를 함유한 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라 하며, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재에서 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하기 위해 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였으며, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값을 표 41에 나타내었다.
<SW780 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 41]
Figure pct00238
18. RT4 성장 억제 검정
이러한 검정에서, FGFR3-TACC3 융합 단백질을 발현시키는 인간 방광암 세포주에서 시험 물질의 성장 억제 활성을 측정하였다.
인간 방광암 세포주 RT4(ATCC 번호 HTB-2)가 FGFR3-TACC3 융합 단백질을 발현시킨다는 것이 보고되었다(Hum Mol Genet. 2013, 22:795-803). RT4 세포를 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지를 사용함으로써 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 유지-배양하였다(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191). 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용함으로써 2.6 x 104 세포/mL의 농도로 조정된 150 ㎕의 RT4 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 배양하였다. 다음 날에, 10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 배양하였다. 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양하여 칼라 반응을 일으켰다. ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)을 450 nm에서 흡광도를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 물질을 함유하지 않고 세포를 함유한 웰에서 얻어진 흡광도를 100%라고 하며, 세포를 함유하지 않은 웰에서 얻어진 흡광도를 0%라고 가정하여, 시험 물질의 존재에서 얻어진 흡광도 비율을 얻었다. 세포 성장을 50%까지 억제하기 위해 필수적인 시험 물질의 농도(즉, IC50 값)를 계산하였으며, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 IC50 값을 표 42에 나타내었다.
<RT4 성장 억제 작용의 평가 데이타>
[표 42]
Figure pct00239
19. 피하로 이식된 RT112/84를 갖는 마우스 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 암 세포주 RT112/84(ECACC 번호 EC85061106-F0)의 세포를 Hank's Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)을 사용함으로써 1 x 108 세포/mL 농도의 세포 현탁액으로서 제조하였다. 얻어진 현탁액을 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 1:1의 비로 혼합하여, 5 x 107 세포/ml 농도의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.) 각각의 오른쪽 옆구리의 피하 부분에 100 ㎕의 부피로 이식하였다. 이식하고 10일 후에, 하기 계산식에 따라 종양의 부피를 계산하기 위해서, 각 마우스에서 이에 따라 야기된 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 전자 디지털 캘리퍼(Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 측정하였다:
종양 부피 (mm3) = 가장 긴 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) × 가장 짧은 직경 (mm) / 2
투여 첫째날에 얻어진 종양의 부피를 기초로 하여, 평균 종양 부피가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹화하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, 트윈 80을 여기에 첨가하여 10배 농도의 평가 샘플 중의 저장 용액을 제조하였으며, 이에 따라 제조된 용액을 사용할 때까지 저장하기 위해 냉동하였다. 투여 직전에, 저장 용액을 5% 글루코즈 용액으로 희석시켜 평가 샘플을 수득하였다(여기서, DMSO, 트윈 80 및 5% 글루코즈 용액의 %비는 3.5:6.5:90이다). 시험 물질 투여 그룹에서, 평가 샘플을 14일 동안 계속 하루에 한번 20 g의 중량 당 0.4 mL의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째날 측정된 중량에 대한 최종일에 측정된 중량의 비율(상대 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹을 안전하게 투여 가능한 그룹으로서 결정하였다. 이에 따라 안전하게 투여 가능한 것으로서 결정된 시험 물질 투여 그룹에서, 최종일에 얻어진 대조군의 종양 부피에 대한 시험 물질 투여후 얻어진 종양 부피의 비율(T/C)(%)을 계산하고, 이에 따라 계산된 개개 시험 물질의 이러한 비율을 표 43에 나타내었다.
<피하로 이식된 RT112/84를 갖는 마우스 모델에서 항종양 효과의 평가 데이타>
[표 43]
Figure pct00240

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (IA)에 의해 표현되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00241

    상기 식에서,
    n은 0 내지 2를 나타내며;
    A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기를 나타내며;
    G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며;
    E는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며;
    R1은 시아노 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 하기 기술된 기 S로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C2-6 아실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며;
    R3은 수소 원자, 옥소 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
    R4는 C1-6 알킬 기를 나타내며, 단, E가 아제티딘 고리를 나타내며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때, R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않으며;
    기 S는 하이드록실 기, 모노-C1-6 알킬아미노 기, 디-C1-6 알킬아미노 기, C1-6 알콕시 기 및 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기로 이루어진 군을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)로 표현되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00242

    상기 식에서,
    n은 0 내지 2를 나타내며;
    A는 C6-10 아릴렌 기 또는 C3-5 헤테로아릴렌 기를 나타내며;
    G는 단일 결합, 산소 원자 또는 -CH2-를 나타내며;
    E는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로사이클을 나타내며;
    R1은 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 하나의 하이드록실 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 하이드록시 C1-6 알킬 기, 또는 C3-5 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며;
    R3은 수소 원자, 옥소 기, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 기를 나타내며, 단, E가 아제티딘 고리를 나타내며 R2 또는 R3이 아제티딘 고리 상의 질소 원자 상에 존재할 때, R2 또는 R3은 수소 원자를 나타내지 않는다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 C6-10 아릴렌 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G가 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐렌 기, 티에닐렌 기, 피라졸릴렌 기 또는 피리딜렌 기를 나타내며;
    E가 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐렌 기를 나타내며;
    E가 아제티딘 고리 또는 피페리딘 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐렌 기를 나타내며; E가 피페리딘 고리를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0을 나타내며; G가 단일 결합을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6 알콕시 기 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며; R2가 수소 원자, 하이드록실 기, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C1-6 알킬 기를 나타내며; R3이 수소 원자를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00243

    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타낸다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00244

    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시 기를 나타내며;
    R2는 C1-6 알킬 기 또는 하이드록시 C2-6 알킬 기를 나타낸다.
  13. 하기 구조식으로 표현되는 5-((2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-메톡시-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00245
  14. 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-((2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00246
  15. 하기 구조식으로 표현되는 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00247
  16. 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00248
  17. 하기 구조식으로 표현되는 6-(2-에톡시에톡시)-5-((2-(4-(1-에틸아제티딘-3-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00249
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  19. 활성 성분으로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제.
  20. 약리학적 유효 용량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법.
  21. 활성 성분으로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비-소세포 폐 암종에 대한 치료제.
  22. 활성 성분으로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 편평 세포 암종에 대한 치료제.
  23. 활성 성분으로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비-소세포 폐 암종을 치료하기 위한 FGFR 억제제.
  24. 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 위암, 비-소세포 폐 암종, 방광암 또는 자궁내막암에 대한 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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