KR20150103752A - Crac 채널 억제제로서의 피라졸릴계 카복스아미드 ⅱ - Google Patents

Crac 채널 억제제로서의 피라졸릴계 카복스아미드 ⅱ Download PDF

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KR20150103752A
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제바슈티안 바흐텐
아힘 클레쓰
펠릭스 보스
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은, ICRAC 억제제로서 유용한 화학식 I의 피라졸릴계 카복스아미드 화합물; 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 질환 및/또는 장애, 특히 염증성 질환 및/또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

CRAC 채널 억제제로서의 피라졸릴계 카복스아미드 Ⅱ {PYRAZOLYL-BASED CARBOXAMIDES II AS CRAC CHANNEL INHIBITORS}
본 발명은, 칼슘 방출 활성화 칼슘 채널(CRAC: calcium release activated calcium channel)의 억제 및 이에 따른 칼슘 방출 활성화 칼슘 전류(ICRAC: calcium release activated calcium current)의 억제에 유용한, 생물학적 활성 화합물, 즉 치환된 페닐 또는 6원 헤테로아릴 모이어티(moiety)를 갖는 치환된 피라졸-3-일-카복스아미드; 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 및 면역억제에서의, 그리고 병태, 질환 및/또는 장애, 특히 면역 장애, 염증성 병태 및 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
원형질막의 칼슘-전도 채널은, 전압-개폐성 이온 채널(VOC: voltage-gated ion channel), 수용체-작동성 이온 채널(ROC: receptor-operated ion channel), 뿐만 아니라, 예를 들면 소포체(ER) 내의 관강내 칼슘 농도 저하에 반응하여 활성화되는 저장소-작동성 채널(SOC: store-operated channel)[참조: Putney, 1986]을 포함하여, 매우 다양한 것으로 나타날 수 있다[참조: Parekh & Putney 2005]. 후자는 비흥분성 세포에서의 주요한 칼슘 유입 메커니즘으로서 작용하는 것으로 입증되었다.
구별되는 SOC들 중, CRAC 전류(ICRAC)는 가장 잘 명확하게 확인되며, 칼슘 이온에 대한 높은 선택성, 낮은 전도도 및 내향 정류성(inward rectification)과 같은 생물물리학적 특징들을 나타낸다[참조: Hoth & Penner, 1992; Hoth & Penner, 1993; Parekh & Penner, 1997; Lepple-Wienhues & Cahalan, 1996; Kerschbaum & Cahalan, 1999]. CRAC를 전도하는 채널은 주로 2가지의 단백질, Orai1 및 Stim1에 의존한다는 실질적인 증거가 존재한다[참조: Roos et al., 2005; Feske et al., 2006; Peinelt et at., 2006]. Orai1은 원형질막 내의 채널 공극을 구성하고[참조: Prakriya et al., 2006; Vig et al., 2006], Stim1은 관강 칼슘 농도의 센서로서 기능하는 것으로 입증되었다[참조: Liou et al., 2005; Zhang et al., 2006].
생리학적 환경에서, ICRAC는, 포스포리파제 C(PLC)에 양성으로 결합하는(positively coupled) 세포-표면 수용체들의 계합(engagement)에 반응하여 활성화된다. PLC는 가용성 전달자 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트(IP3)의 농도를 증가시키며, 이는 ER 막에 체류하는 IP3-수용체들을 개방시킨다. 따라서, IP3은 내부 저장소로부터의 칼슘 방출을 촉발시켜 관강 칼슘 농도의 저하를 야기하고[참조: Lewis, 1999], 이는 Stim1에 의해 감지된다. Stim1 분자는 입체구조 변화(conformational change)를 거쳐서, 원형질막 바로 아래에서 다른 Stim1 분자들과의 군집화(clustering)를 유발한다. 이들 위치에서, Stim1은, ER-PM 간격을 이의 C-말단 꼬리와 브릿지(bridge)시켜 Orai1 기공을 개방시킬 수 있다[참조: Zhang et al., 2005; Luik et al., 2006; Soboloff et al. 2006, Wu et al. 2006; Li et al., 2007].
위에 기술된 프로세스는 림프구 및 비만 세포와 같은 면역 세포의 신호전달 경로에서 작용한다. 예를 들면, 항원 또는 Fc 수용체들의 활성화는 세포내 저장소로부터의 칼슘 방출 및 후속의 ICRAC의 활성화를 자극하고, 이는 유전자 발현 및 사이토킨 방출과 같은 다운스트림 프로세스들에 영향을 준다[참조: Feske, 2007; Gwack et al., 2007; Oh-hora & Rao 2008].
ICRAC가 이들 신호전달 사건에 제공하는 주요 기여 사항은, T-세포 활성화의 결여로 인한 중증 복합 면역결핍증(SCID)을 앓고 있는 환자에서 설득력 있게 입증된다. 이들 환자로부터의 T 세포 및 섬유아세포는, ICRAC에 의해 운반되는 저장소-작동성 칼슘 유입의 강력한 약화를 나타냈다[참조: Feske et al., 2006]. 이는, CRAC 채널 조절제는 활성화된 염증 세포에 의해 유발되는 질환 상태의 치료에서 작용한다는 것을 시사한다.
항원 또는 Fc 수용체들의 활성화는 세포내 저장소로부터의 칼슘 방출 및 후속의 ICRAC의 지속적인 활성화를 자극한다. ICRAC에 의해 운반된 칼슘은 칼시뉴린(CaN)을 활성화시키며, 이는 전사 인자 NFAT를 탈포스포릴화시킨다. NFAT는, 탈포스포릴화되었을 때, 핵 내로 이동하여, 자극의 성질 뿐만 아니라 세포/조직 타입에 따라 다양한 방식으로 유전자 발현을 조절한다.
NFAT는 T-세포 증식을 조절하는 사이토킨 유전자 및 면역 반응을 제어하는 다른 유전자의 전사 활성화(transactivation)에 관여한다. IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13과 같은 사이토킨, 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 및 감마-인터페론(INFγ)의 발현이 NFAT를 위한 전사 요소들을 통해 제어되는 것으로 밝혀진 점을 고려하면, ICRAC/CaN/NFAT 신호전달 경로가 전-염증 프로세스에 미치는 영향은 명백해진다. 상기 경로의 억제는, CaN을 억제함으로써 작용하는 CsA 및 FK506과 같은 약물들의 사용에 의해 환자에서 효능 있는 것으로 입증되었다.
면역 세포에서의 ICRAC 신호전달의 특징은, 유전자 발현과 같은 다운스트림 프로세스들이 일시적인 신호보다는 지속적인 칼슘 유입에 의존한다는 것이다. 그러나, 칼슘 유입은, CaN/NFAT와는 무관할 수 있는 다른 프로세스들에 필수적이다. 예를 들면 비만 세포에서, 히스타민, 헤파린 및 TNFα와 같은 물질들의 직접적인 칼슘-매개 방출(탈과립화)이 발생하며, 이러한 칼슘-매개 방출은 오히려 급성의 것이다. 분자 수준에서, 이는 이미, 칼시뉴린 억제제로부터의 ICRAC 차단제에 대한 분화 가능성을 가리킨다.
최근의 발견들은, CRAC 채널 조절제는, 예를 들면 스테로이드를 사용한 치료에서 관찰되는 부작용 없이, 염증 세포의 활성화에 의해 유발되는 질환 상태의 치료제로서 작용할 수 있음을 시사한다. 이러한 질환에는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환(예를 들면, 다발성 경화증) 및 면역계 장애가 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
미국 특허 제6,958,339호, WO 제2009/076454 A1호, WO 제2009/089305 A1호 및 WO 제2010/122089 A1호에는, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환의 치료에 유용한 것으로 사료되는, CRAC 채널 억제 활성을 갖는 것으로 언급된 일련의 피라졸 카복스아미드 유도체들이 각각 기재되어 있다.
구조적으로 상이한 스캐폴드를 갖는, ICRAC 억제제로서의 다른 소분자들은, 예를 들면 WO 제2005/009539호, WO 제2007/087427 A2호 및 WO 제2007/087441 A2호로부터 공지되어 있다.
생물학적 활성 화합물로서의 피라졸 카복스아미드는 또한, 예를 들면 EP 제1176140 B1호, US 제2006/0100208 A1호, WO 제2005/016877 A2호, WO 제2006/076202 A1호, WO 제2007/002559 A1호, WO 제2007/024744 A2호, WO 제2009/011850 A2호 및 WO 제2009/027393호로부터 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명은, 칼슘 방출 활성화 칼슘 채널 전류의 억제에 유용한 신규한 부류의 소분자(이하, ICRAC 억제제)에 대해 기술한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 신규 화합물, 바람직하게는 선행 기술의 화합물보다 이점을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물은, 약제학적 조성물, 바람직하게는 CRAC 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물에서의 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합할 것이다.
상기 목적은 본원에 기술된 주제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 아래에 기재된 바와 같은 화학식 I의 치환된 화합물들은 CRAC 채널에 대한 효력있는 억제 활성을 나타내며, 따라서 CRAC 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은, 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 형태인 화학식 I의 화합물에 관한 것으로,
단, 상기 화학식 I의 화합물은
- N-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드,
Figure pct00001
- 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드,
Figure pct00002
- 1-에틸-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00003
를 나타내지 않는다.
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
R1은, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4 지방족 그룹(이는 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 통해 임의로 연결된 C3 -6-사이클로지방족(cycloaliphatic) 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미하고;
단, R1이 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 나타내는 경우, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기는, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기의 탄소 원자를 통해 화학식 I에 따른 구조의 나머지 부분에 연결되고;
R2는 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; N(H)R13; N(R13)2를 의미하고;
U는 C-R4 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, V는 C-R5 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, W는 C-R6 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, X는 C-R7 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
단, 변수들 T, U, V, W 및 X 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 T, U, V, W 및 X 중의 0 또는 1개는 서로 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
단, U, V 및 W 중의 적어도 하나는 N을 나타내지 않고,
여기서,
R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R7은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R13; R14; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, R3은 H를 나타내지 않고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
여기서, n이 1을 나타내는 경우,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
R은 C-R12 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
단, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
여기서, n이 0을 나타내는 경우,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
단, K, M 및 Q 중의 하나는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, K, M 및 Q 중의 나머지는 독립적으로 각각 C-R9, 각각 C-R10, 각각 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
단, 변수들 K, M 및 Q 중의 0, 1 또는 2개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M 및 Q 중의 0 또는 1개는 N+-O-를 나타내고,
여기서, R8은 F, Cl, CF3, CF2H, CFH2, CH3, CN, OCH3, OCF2H, OCFH2 및 OCF3으로부터 선택되고,
R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R13; R14; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서,
R13은 각각 서로 독립적으로,
치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4-지방족 잔기(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)를 통해 연결된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미하고;
R14는 각각 서로 독립적으로,
각각의 경우 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 아릴 및 헤테로아릴 잔기; 또는
각각의 경우 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우 C1 -4-지방족 그룹(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 통해 연결된, 아릴 및 헤테로아릴 잔기를 의미하고;
Ra 및 Rb는, Ra 및 Rb를 연결하는 N-원자와 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고;
여기서, "지방족 그룹", "지방족 잔기", "사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"와 관련하여, "일치환 또는 다치환된"은, 각각의 경우 서로 독립적으로, 상응하는 잔기들 또는 그룹들에 대해, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 서로 독립적으로 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1 -8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기; 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1-4-지방족 그룹을 통해 연결된, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족; C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); C(=O)OH; C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-O(아릴); C(=O)-O(헤테로아릴); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(H)(아릴); C(=O)-N(H)(헤테로아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); OH; =O; O-(C1-8-지방족 잔기); O-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-(아릴); O-(헤테로아릴); OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-(C2-4-지방족 그룹)-OH; O-(C2-4-지방족 그룹)-O(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(H)(아릴); O-C(=O)-N(H)-(헤테로아릴); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(C1 -8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(C3 -6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(C1 --지방족 잔기)(아릴); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(헤테로아릴); NH2; N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)(아릴); N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-(아릴); N(H)-C(=O)-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(헤테로아릴); N(H)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-S(=O)2-(아릴); N(H)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-O(아릴); N(H)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(아릴); N(H)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-NH2; N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(H)-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(C1 -8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(C1 -8-지방족 잔기); N(C1 -8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); S-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S-(아릴); S-(헤테로아릴); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)-(아릴); S(=O)-(헤테로아릴); S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-(아릴); S(=O)2-(헤테로아릴); S(=O)2-O(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-O(아릴); S(=O)2-O(헤테로아릴); S(=O)2-N(H)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(H)(아릴); S(=O)2-N(H)(헤테로아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); S(=O)2-N(C1 -8-지방족 잔기)(헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환됨을 나타내고;
여기서, "아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, "일치환 또는 다치환된"은, 상응하는 잔기들에 대해, 각각의 경우 서로 독립적으로, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기; 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1-4-지방족 그룹을 통해 연결된, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족; C(=O)H; C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); C(=O)OH; C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-O(아릴); C(=O)-O(헤테로아릴); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(H)(아릴); C(=O)-N(H)(헤테로아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); OH; =O; O-(C1-8-지방족 잔기); O-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-(아릴); O-(헤테로아릴); OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-(C2-4-지방족 그룹)-OH; O-(C2-4-지방족 그룹)-O(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(H)(아릴); O-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); NH2; N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)(아릴); N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-(아릴); N(H)-C(=O)-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(헤테로아릴); N(H)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-S(=O)2-(아릴); N(H)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-O(아릴); N(H)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(아릴); N(H)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-NH2; N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)헤테로아릴); SH; S-(C1-8-지방족 잔기); S-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S-(아릴); S-(헤테로아릴); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)-(아릴); S(=O)-(헤테로아릴); S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-(아릴); S(=O)2-(헤테로아릴); S(=O)2-O(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-O(아릴); S(=O)2-O(헤테로아릴); S(=O)2-N(H)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(H)(아릴); S(=O)2-N(H)(헤테로아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환됨을 나타낸다.
상세한 설명
용어 "단일 입체이성체"는 바람직하게는, 본 발명의 의미 내에서, 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체를 의미한다. 용어 "입체이성체들의 혼합물"은, 본 발명의 의미 내에서, 임의의 혼합 비의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 라세미체 및 혼합물들을 의미한다.
용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는, 본 발명의 의미 내에서, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다.
적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 산과의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미 내에서, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과, 생리학적으로 허용되는, 특히 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 무기 산 또는 유기 산과의 염을 나타낸다.
적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 본 발명의 의미 내에서, 음이온으로서의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과, 생리학적으로 허용되는, 특히 사람 및/또는 다른 포유동물에 사용될 때 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의, 바람직하게는 무기 양이온과의 염을 나타낸다.
용어 "생리학적으로 허용되는 용매화물"은 바람직하게는, 본 발명의 의미 내에서, 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염과, 하나의 용매 또는 그 이상의 용매들의 구별되는 분자 등가물들과의 부가물을 포함한다.
용어 "C1 -8-지방족 잔기" 및 "C1 -4-지방족 잔기"는, 본 발명의 의미 내에서, 분지되거나 분지되지 않을 수 있고 또한 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 각각 탄소수 1 내지 8 또는 1 내지 4의 비환식의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 잔기들, 즉 각각 C1 -8-알카닐(C1 -8-알킬), C2 -8-알케닐 및 C2 -8-알키닐 뿐만 아니라 C1 -4-알카닐(C1 -4-알킬), C2 -4-알케닐 및 C2 -4-알키닐을 포함한다. 알케닐은 적어도 하나의 C-C 이중 결합(C=C 결합)을 포함하고, 알키닐은 적어도 하나의 C-C 삼중 결합(C≡C 결합)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 지방족 잔기는 알카닐(알킬) 및 알케닐 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알카닐(알킬) 잔기이다. 따라서, 바람직한 "C1 -8-지방족 잔기"는 "C1 -8-알킬"이고, 바람직한 "C1-4-지방족 잔기"는 "C1 -4-알킬"이다. 바람직한 C1 -8-알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C1 -4-알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -8-알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)CH3), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -4 알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(=CH2)CH3) 및 부테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -8 알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -4-알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3) 및 부티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "C3 -6-사이클로지방족 잔기"는, 본 발명의 목적상, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 환식 지방족 탄화수소를 의미하며, 여기서, 상기 탄화수소는 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고(방향족은 아니다), 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 사이클로지방족 잔기는 상기 사이클로지방족 잔기의 임의의 목적하는 그리고 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위의 일반 구조로 결합될 수 있다. 상기 사이클로지방족 잔기는 또한, 각각의 경우 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 추가의 포화, (부분) 불포화, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기와 축합될 수 있다. 바람직한 C3 -6-사이클로지방족 잔기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐, 특히 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기" 또는 "3-7원 헤테로사이클로지방족 잔기"는, 본 발명의 목적상, 3 내지 6개, 즉 3개, 4개, 5개 또는 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클로지방족 포화 또는 불포화(방향족은 아님) 잔기를 의미하며, 여기서, 각각의 경우 적어도 하나의, 또한 적절한 경우, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자들은, O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH 및 N(C1 -6-알킬), 예를 들면 N(CH3)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 의해 대체되고, 여기서, 상기 환 구성원들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기는 또한, 각각의 경우 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 추가의 포화, (부분) 불포화, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기와 축합될 수 있다. 상기 헤테로사이클로지방족 잔기는 별도의 지시가 없는 경우 상기 헤테로사이클로지방족 잔기의 임의의 목적하는 그리고 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위의 일반 구조로 결합될 수 있다.
용어 "아릴"은, 본 발명의 목적상, 페닐 및 나프틸을 포함하는, 6 내지 14개, 즉 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 환 구성원들, 바람직하게는 6 내지 10개, 즉 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 환 구성원들을 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. 각각의 아릴 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, 상기 아릴 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 아릴의 임의의 목적하는 그리고 가능한 위치에 존재할 수 있다. 상기 아릴은 상기 아릴 잔기의 임의의 목적하는 그리고 가능한 환 구성원을 통해 각각의 상위의 일반 구조로 결합될 수 있다. 상기 아릴 잔기는 또한, 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 추가의 포화, (부분) 불포화, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기와 축합될 수 있다. 축합된 아릴 잔기의 예는 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐 및 안트라세닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 특히 바람직한 아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 본 발명의 목적상, 적어도 1개, 또한 적절한 경우 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자들을 함유하는 5 또는 6원 사이클릭 방향족 잔기를 나타내며, 여기서, 상기 헤테로원자들은 각각 서로 독립적으로 그룹 S, N 및 O로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴 상의 치환의 경우, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 헤테로아릴의 임의의 목적하는 그리고 가능한 위치에 존재할 수 있다. 상위의 일반 구조로의 결합은, 별도의 지시가 없는 경우 상기 헤테로아릴 잔기의 임의의 목적하는 그리고 가능한 환 구성원을 통해 수행될 수 있다. 상기 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 구성원들을 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분일 수 있고, 여기서, 상기 환 시스템은, 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 추가의 포화, (부분) 불포화, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환, 즉 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기와 함께 형성될 수 있다. 상기 헤테로아릴 잔기는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로지방족 잔기 및 사이클로지방족 잔기와 같은 잔기들과 관련하여, 용어 "C1 -4-지방족 그룹을 통해 연결된"은, 본 발명의 목적상, 이들 잔기가 상기 정의된 의미들을 갖고, 이들 잔기가 각각 C1 -4-지방족 그룹을 통해 각각의 상위의 일반 구조로 결합된다는 것을 의미한다. 상기 C1 -4-지방족 그룹은 모든 경우에 분지되거나 분지되지 않을 수 있고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 C1 -4-지방족 그룹은 추가로 모든 경우에 포화되거나 불포화될 수 있으며, 즉 C1 -4-알킬렌 그룹, C2 -4-알케닐렌 그룹 또는 C2 -4-알키닐렌 그룹일 수 있다. 바람직하게는, 상기 C1 -4-지방족 그룹은 C1 -4-알킬렌 그룹 또는 C2 -4-알케닐렌 그룹, 더욱 바람직하게는 C1 -4-알킬렌 그룹이다. 바람직한 C1 -4-알킬렌 그룹은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -4-알케닐렌 그룹은 -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- 및 -C(CH2CH3)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2 -4-알키닐렌 그룹은 -C≡C-, -C≡CCH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2- 및 -C≡C-C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "지방족 잔기", "지방족 그룹", 특히 "알킬" 및 "알킬렌", 뿐만 아니라 "지방족 그룹", "사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"와 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 의미 내에서, 상응하는 잔기들 또는 그룹들에 대해, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 서로 독립적으로 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기; 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1-4-지방족 그룹을 통해 연결된 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족; C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); C(=O)OH; C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-O(아릴); C(=O)-O(헤테로아릴); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(H)(아릴); C(=O)-N(H)-(헤테로아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); OH; =O; O-(C1-8-지방족 잔기); O-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-(아릴); O-(헤테로아릴); OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(H)(아릴); O-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); NH2; N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)(아릴); N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-(아릴); N(H)-C(=O)-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(헤테로아릴); N(H)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-S(=O)2-(아릴); N(H)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-O(아릴); N(H)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(아릴); N(H)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-NH2; N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); S-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S-(아릴); S-(헤테로아릴); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)-(아릴); S(=O)-(헤테로아릴); S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-(아릴); S(=O)2-(헤테로아릴); S(=O)2-O(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-O(아릴); S(=O)2-O(헤테로아릴); S(=O)2-N(H)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(H)(아릴); S(=O)2-N(H)(헤테로아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들면 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환됨을 나타낸다.
다치환된 잔기들 및 그룹들과 관련하여, 용어 "다치환된"은, 이들 잔기 및 그룹이 상이한 원자들 상에서 또는 동일한 원자들 상에서 다치환된 것을 포함하며, 예를 들면, CF3, CH2CF3 또는 1,1-디플루오로사이클로헥실의 경우에서와 같이 동일한 탄소 원자들 상에서 삼치환될 수 있거나, CH(OH)-CH=CH-CHCl2 또는 1-클로로-3-플루오로사이클로헥실의 경우에서와 같이 각종 지점들에서 삼치환될 수 있다. 치환체는, 이의 부분에 적절한 경우, 다시 일치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 다중 치환은 동일한 치환체들을 사용하여 또는 상이한 치환체들을 사용하여 수행될 수 있다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹", 특히 "알킬" 및 "알킬렌", 뿐만 아니라 "지방족 그룹", "사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"의 바람직한 치환체들은 F; Cl; CN; =O; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-알킬; (C2-4-지방족 그룹)-OH; C(=O)-H; C(=O)-C1-4-알킬; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-4-알킬; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); C(=O)-N(C1-4-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-4-알킬; O-C(=O)-C1-4-알킬; O-C(=O)-O-C1-4-알킬; O-(C=O)-N(H)(C1-4-알킬); O-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; O-S(=O)2-C1-4-알킬; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-O-C1-4-알킬; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); O-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; NH2; N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-O-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); N(H)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-C(=O)-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-O-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-NH2; N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(H)-S(=O)2-OH; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-O-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); N(H)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-OH; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-O-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-NH2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S-C1-4-알킬; S(=O)-C1-4-알킬; S(=O)2-C1-4-알킬; S(=O)2-OH; S(=O)2-O-C1-4-알킬; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); 및 S(=O)2-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹", 특히 "알킬" 및 "알킬렌", 뿐만 아니라 "지방족 그룹", "사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"의 특히 바람직한 치환체들은 F; Cl; CF3; CN; =O; C1-4-알킬; (C2-4-지방족 그룹)-OH; C(=O)-H; C(=O)-C1-4-알킬; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-4-알킬; C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); C(=O)-N(C1-4-알킬)2; OH; O-C1-4-알킬; O-C(=O)-C1-4-알킬; OCF3; NH2; N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); N(H)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); N(H)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-NH2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; SH; SCF3; S-C1-4-알킬; S(=O)2 C1-4-알킬; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-4-알킬 및 S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); 및 S(=O)2-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹", 특히 "알킬" 및 "알킬렌", 뿐만 아니라 "지방족 그룹", "사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"의 더욱 바람직한 치환체들은 F; Cl; CF3; CN; =O; C1-4-알킬; (C2-4-지방족 그룹)-OH; C(=O)-C1-4-알킬; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-4-알킬; C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); C(=O)-N(C1-4-알킬)2; OH; O-C1-4-알킬; O-C(=O)-C1-4-알킬; OCF3; NH2; N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-알킬); N(H)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-NH2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; S(=O)2 C1-4-알킬; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-4-알킬; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬) 및 S(=O)2-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹", 특히 "알킬" 및 "알킬렌"의 가장 바람직한 치환체들은 F; Cl; CF3; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1 -4-알킬); C(=O)-N(C1 -4-알킬)2; OH; O-C1 -4-알킬; NH2; N(H)(C1 -4-알킬); N(C1 -4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1 -4-알킬; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-4-알킬, S(=O)2-NH2, S(=O)2-N(C1-4-알킬)2 및 S(=O)2-N(H)(C1-4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"사이클로지방족 잔기" 및 "헤테로사이클로지방족 잔기"의 특히 바람직한 치환체들은 F; Cl; CF3; CN; =O; C1-4-알킬; CO2H; C(=O)O-C1-4-알킬; CONH2; C(=O)NH-C1-4-알킬; C(=O)N(C1-4-알킬)2; OH; O-C1-4-알킬; OCF3; O-C(=O)-C1-4-알킬; NH2; NH-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)2; NH-C(=O)-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-C1-4-알킬; S(=O)2-C1-4-알킬; S(=O)2-NH2, S(=O)2-N(C1-4-알킬)2 및 S(=O)2-N(H)-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 의미 내에서, 상응하는 잔기들 또는 그룹들에 대해, 하나 이상의 수소 원자들이 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기; 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1-4-지방족 그룹을 통해 연결된 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족; C(=O)H; C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); C(=O)OH; C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-O(아릴); C(=O)-O(헤테로아릴); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(H)(아릴); C(=O)-N(H)(헤테로아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); OH; =O; O-(C1-8-지방족 잔기); O-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-(아릴); O-(헤테로아릴); OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-(아릴); C(=O)-(헤테로아릴); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(H)(아릴); O-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); O-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(아릴); O-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(헤테로아릴); NH2; N(H)(C1 -8-지방족 잔기); N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)(아릴); N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-(아릴); N(H)-C(=O)-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-(헤테로아릴); N(H)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-S(=O)2-(아릴); N(H)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-O(아릴); N(H)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-O(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(H)(아릴); N(H)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-NH2; N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C1-8-지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(H)(헤테로아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(H)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴); N(C1 -8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(C1 -8-지방족 잔기); N(C1 -8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)(C3 -6-사이클로지방족 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); N(C1-8-지방족 잔기)-C(=O)-N(C1 -8-지방족 잔기)헤테로아릴); SH; S-(C1 -8-지방족 잔기); S-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S-(아릴); S-(헤테로아릴); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)-(아릴); S(=O)-(헤테로아릴); S(=O)2-(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-(아릴); S(=O)2-(헤테로아릴); S(=O)2-O(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-O(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-O(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-O(아릴); S(=O)2-O(헤테로아릴); S(=O)2-N(H)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(H)(아릴); S(=O)2-N(H)(헤테로아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C1-8-지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(C3-6-사이클로지방족 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(아릴); S(=O)2-N(C1-8-지방족 잔기)(헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들면 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환됨을 나타낸다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 바람직한 치환체들은 F; Cl; Br; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족 잔기; 각각 C1-4-지방족 그룹을 통해 연결된 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족; C(=O)-H; C(=O)-C1-4-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-4-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CO-NH2; C(=O)-N(H)C1-4-알킬; C(=O)-N(C1-4-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)-N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-4-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-4-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-4-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)-C1-4-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; O-C(=O)-O-C1-4-알킬; O-(C=O)-N(H)C1-4-알킬; O-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; O-S(=O)2-C1-4-알킬; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-O-C1-4-알킬; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-N(H)C1-4-알킬; O-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; NH2; N(H)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-아릴; N(H)-C(=O)-헤테로아릴; N(H)-C(=O)-O-C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-C(=O)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-O-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-NH2; N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(H)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(H)-S(=O)2-OH; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-O-C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-OH; N(C1-4-알킬)-S(=O)2(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-S(=O)2-O(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)-S(=O)2-NH2; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(H)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2-N(C1-4-알킬)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S-C1-4-알킬; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)-C1-4-알킬; S(=O)2-C1-4-알킬; S(=O)2-아릴; S(=O)2-헤테로아릴; S(=O)2-OH; S(=O)2-OC1-4-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)C1-4-알킬, S(=O)2-N(H)-아릴; S(=O)2-N(H)-헤테로아릴 및 S(=O)2-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 더욱 바람직한 치환체들은 F; Cl; CF3; CN; C1-4-알킬; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-4-알킬; CO-NH2; C(=O)-N(H)C1-4-알킬; C(=O)-N(C1-4-알킬)2; OH; O-C1-4-알킬; O-C(=O)-C1-4-알킬; OCF3; OCHF2; OCH2F; NH2; N(H)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)2; N(H)-C(=O)-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)C1-4-알킬; N(H)-S(=O)2-C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-S(=O)2(C1-4-알킬); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)C1-4-알킬; N(H)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; N(C1-4-알킬)-C(=O)-NH2; N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(H)C1-4-알킬; N(C1-4-알킬)-C(=O)-N(C1-4-알킬)2; S(=O)2C1-4-알킬; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)C1-4-알킬 및 S(=O)2-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물들은 치환체들, 예를 들면 RA, RB 및 RC(제1 발생 치환체들)에 의해 정의되며, 상기 치환체들은, 적절한 경우 이들의 부분(part)을 위해 자체 치환된다(제2 발생 치환체들). 상기 정의에 따르면, 상기 치환체들의 이러한 치환체들은 이들의 부분을 위해 다시 치환될 수 있다(제3 발생 치환체들). 예를 들면, RA = C1-4-알킬(제1 발생 치환체)인 경우, 상기 C1-4-알킬은 이의 부분을 위해, 예를 들면 N(H)C1-4-알킬(제2 발생 치환체)로 치환될 수 있다. 이는 관능 그룹 RA = (C1-4-알킬-N(H)-C1-4-알킬)을 생성한다. 상기 N(H)-C1-4-알킬은 이의 부분을 위해, 예를 들면 Cl(제3 발생 치환체)로 다시 치환될 수 있다. 전체적으로, 이는 관능 그룹 RA = C1-4-알킬-N(H)-C1-4-알킬-Cl을 생성하며, 여기서, N(H)C1-4-알킬의 C1-4-알킬이 Cl에 의해 치환된다.
그러나, 바람직한 양태에서, 상기 제3 발생 치환체들은 다시 치환되지 않을 수 있으며, 즉 제4 발생 치환체들이 존재하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 제2 발생 치환체들은 다시 치환되지 않을 수 있으며, 즉 심지어 임의의 제3 발생 치환체들이 존재하지 않는다. 환언하면, 이러한 양태에서, 화학식 I의 경우, 예를 들면, R1 내지 R3을 위한 관능 그룹들은 각각 적절한 경우 치환될 수 있지만; 상기 각각의 치환체들은 이들의 부분을 위해 다시 치환되지 않을 수 있다.
몇몇 경우, 본 발명에 따른 화합물들은, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 사이클로지방족 잔기 또는 헤테로사이클로지방족 잔기인 치환체들 또는 상기 잔기들을 갖는 치환체들에 의해, 또는 상기 치환체들을 연결하는 환 구성원으로서의 또는 환 구성원들로서의 탄소 원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께, 환, 예를 들면 사이클로지방족 또는 헤테로사이클로지방족 환 시스템을 형성하는 치환체들에 의해 정의된다. 이러한 방식으로 형성된 이들 사이클로지방족 또는 헤테로사이클로지방족 환 시스템 및 (헤테로)사이클로지방족 환 시스템은 둘 다, 적절한 경우 사이클로지방족 잔기, 바람직하게는 C3-6-사이클로지방족 잔기, 또는 헤테로사이클로지방족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족 잔기, 예를 들면 사이클로헥실과 같은 사이클로지방족 잔기, 또는 모르폴리닐과 같은 헤테로사이클로지방족 잔기와 축합될 수 있고, 여기서, 이러한 방식으로 축합된 사이클로지방족 또는 헤테로사이클로지방족 잔기들은 이들의 부분을 위해 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식들에서 사용된 기호
Figure pct00005
는 상응하는 잔기의 각각의 상위의 일반 구조에 대한 연결을 나타낸다.
잔기가 분자 내에서 다중으로 발생하면, 이 잔기는 각종 치환체들에 대해 각각 상이한 의미를 가질 수 있는데: 예를 들면, RA 및 RB가 둘 다 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족 잔기를 나타내는 경우, 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로지방족 잔기는, 예를 들면, RA의 경우 모르폴리닐을 나타낼 수 있고 RB의 경우 피페라지닐을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 양태에서,
R2는 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; N(H)R13; N(R13)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R13은 각각 서로 독립적으로,
치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4-지방족 잔기(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)를 통해 연결된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미한다.
바람직하게는, R2는 H; F; Cl; Br; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; NH-R13; N(R13)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R13은 각각 서로 독립적으로,
치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기; 또는
각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4-지방족 잔기(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)를 통해 연결된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미한다.
더욱 바람직하게는, R2는 H; F; Cl; Br; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; NH-R13; N(R13)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R13은, 각각 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -4-지방족 잔기를 의미한다.
더욱 더 바람직하게는, R2는 H; F; Cl, OH, OCH3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(H)CH3 CH2N(CH3)2, CH2OH; 또는 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R2는 H, F, Cl, CH3; CF3, CF2H, CFH2, CH2CH3, CN, OH, CH2OH, OCH3, NH2 및 N(H)CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, R2는 Cl, NH2, CH3, CH2OH 및 CH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 H, OH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 양태에서,
R1은 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -4-지방족 잔기; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1 -4-지방족 그룹(이는 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 통해 임의로 연결된 C3 -6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미하고; 단, R1이 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 나타내는 경우, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기는, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기의 탄소 원자를 통해 화학식 I에 따른 구조의 나머지 부분에 연결된다.
바람직하게는, R1은 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기 또는 치환되지 않은 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R1은 치환되지 않은 C1 -4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R1은 CH3 및 CH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 CH3을 의미한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물은,
n은 0 또는 1을 나타내고,
여기서, n이 1을 나타내는 경우,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, R은 C-R12 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, 단, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 서로 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
여기서, n이 0을 나타내는 경우,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, 단, K, M 및 Q 중의 하나는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, K, M 및 Q 중의 나머지는 독립적으로 각각 C-R9, 각각 C-R10, 각각 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, 단, 변수들 K, M 및 Q 중의 0, 1 또는 2개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M 및 Q 중의 0 또는 1개는 N+-O-를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 화학식들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ib-1, Ic-1, Id-1, Ie-1, If-1, Ig-1, Ih-1, Ii-1, Ij-1, Ik-1, Im-1, In-1 및 Io-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, n은 각각 1을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1, Ie-1, Ig-1, Ii-1, Ik-1 및 In-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, n은 각각 1을 나타낸다.
훨씬 더 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1 및 Ig-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, n은 각각 1을 나타낸다.
가장 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1로부터 선택되고, 여기서, n은 1을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식 I의 부분 구조
Figure pct00008
는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다. 상기 잔기는 점선의 원으로 나타낸 바와 같이 방향족이다.
n이 1을 나타내는 경우, 화학식 I의 상기 부분 구조는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다:
Figure pct00009
n이 0을 나타내는 경우, 화학식 I의 상기 부분 구조는 5원 헤테로아릴 잔기를 나타낸다:
Figure pct00010
5원 헤테로아릴 잔기의 예는, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, R은 C-R12 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, 단, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 독립적으로 N+-O-를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10 또는 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10을 나타내고, Q는 N을 나타내고, R은 C-R12를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 N을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 이러한 양태 내에서, J, K, M, Q 및 R을 포함하는, 상기 사이클릭 치환체 상에서의 특정한 치환 패턴은 본 발명에 따른 화합물들의 활성에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
R은 C-R12를 나타내고,
여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CH3; CH2CF3; CN; OH; OCH3; OCHF2; OCH2F; OCHF2; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NH(C=O)CH3; F; Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
바람직하게는, R8은 CH3; CF3; CN; OCF3; F 및 Cl로부터, 훨씬 더 바람직하게는 CF3; CH3; CN; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R8은 F를 의미한다.
바람직하게는, n은 1을 나타내고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CH3; CH2CF3; CN; OH; OCH3; OCHF2; OCH2F; OCHF2; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NH(C=O)CH3; F; Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터, 더욱 바람직하게는 H; CH3; CF3; CN; OH; OCH3; F; Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터, 훨씬 더 바람직하게는 H; CH3; CN; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 N을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 나타내고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H; CH3; CF3; CN; OH; OCH3; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 CH3을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 CN을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 F를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 양태에서, n은 1을 나타내고, R8은 F를 의미하고, R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 Cl을 의미한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고,
여기서, R10은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-(C2-4-지방족 그룹)-OH; O-(C2-4-지방족 그룹)-O-C1-8-지방족 잔기; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; NH-(C2-4-지방족 그룹)-OH; N(C1-8-지방족 잔기)[(C2-4-지방족 그룹)-OH]; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2 및 S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
바람직하게는, M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고, 여기서, R10은 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 및 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
R은 C-R12를 나타내고,
여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2CH3; CN; OH, OCH3, OCHF2, OCH2F; OCHF2; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NH(C=O)CH3; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
K는 C-R9 또는 N을 나타내고, Q는 C-R11 또는 N을 나타내고,
여기서, R9 및 R11은 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 치환되지 않은 C1 -4-지방족 잔기; OH; 및 치환되지 않은 O-C1 -4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고,
여기서, R10은 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 및 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
R은 C-R12를 나타내고,
여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2CH3; CN; OH, OCH3, OCHF2, OCH2F; OCHF2; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NH(C=O)CH3; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고,
여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고;
M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고,
여기서, R10은 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 및 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
n은 1을 나타내고,
R8은 F를 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H를 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 N을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
n은 1을 나타내고,
R8은 CH3을 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H를 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 N을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
n은 1을 나타내고,
R8은 F를 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H를 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 C-R10을 나타내고, 여기서, R10은 H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
R8은 F를 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 F를 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 N을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
n은 1을 나타내고,
R8은 F를 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 F를 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 C-R10을 나타내고, 여기서, R10은 H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
n은 1을 나타내고,
R8은 F를 의미하고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 Cl을 의미하고,
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 둘 다 H를 의미하고,
M은 C-R10을 나타내고, 여기서, R10은 H를 의미한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 N을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 C-R4를 나타내고, V는 N을 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 N을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 N을 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 N을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 C-R4를 나타내고, V는 N을 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, U는 N을 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, R은 C-R12 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
단, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타내고, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
n은 1을 나타내고,
K는 C-R9를 나타내고, M은 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타내고, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1, Ie-1, Ig-1, Ii-1, Ik-1 및 In-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 화학식에서, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1, Ie-1, Ig-1, Ii-1, Ii-2, Ik-1 및 In-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 화학식에서, n은 1을 나타내고, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1, Ie-1, Ig-1, Ii-1, Ik-1 및 In-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 화학식에서, n은 1을 나타내고, K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타내고, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 Ia-1, Ic-1, Ie-1, Ig-1, Ii-1, Ik-1 및 In-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 화학식에서, n은 1을 나타내고, K는 C-R9를 나타내고, M은 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타내고, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1 -8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1 -8-지방족 잔기; C(=O)O-C1 -8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2 또는 S(=O)2-C1-8-지방족 잔기를 의미함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 또는 CFH2를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 하나의 바람직한 특정 양태에서, R5는 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 또는 CFH2를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 특정 양태에서, R4는 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 또는 CFH2를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 특정 양태에서, R6은 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 또는 CFH2를 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 및 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 및 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
U는 C-R4 또는 N을 나타내고, V는 C-R5 또는 N을 나타내고, W는 C-R6 또는 N을 나타내고, 여기서,
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
V는 C-R5를 나타내고, 여기서, R5는 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
V는 C-R5를 나타내고, 여기서, R5는 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
U는 C-R4를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R6 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 및 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
V는 C-R5를 나타내고, 여기서, R5는 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 또는 CFH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
U는 C-R4를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R6 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
W는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R7은 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
W는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R5 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 사이클로프로필이고,
W는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R5 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 및 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
W는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
U는 C-R4를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R6 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R3은 사이클로프로필이고,
W는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
U는 C-R4를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고, 여기서, R4, R6 및 R7은 각각 H를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 형태인, 본 발명에 따른 화합물은,
R1은 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기를 의미하고, 바람직하게는 CH3 또는 CH2CH3; 더욱 바람직하게는 CH3을 의미하고;
R2는 H; F; Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2N(H)CH3 CH2N(CH3)2, CH2OH 또는 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기를 의미하고; 바람직하게는 H, Cl, NH2, CH3, CH2OH 및 CH2CH3; 더욱 바람직하게는 H를 의미하고;
U는 C-R4 또는 N을 나타내고, V는 C-R5 또는 N을 나타내고, W는 C-R6 또는 N을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고,
단, 변수들 U, V, W 및 X 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N을 나타내고,
단, U, V 및 W 중 적어도 하나는 N을 나타내지 않으며,
R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 또는 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기를 의미하고;
R7은 H, F, CH3 또는 CF3을 의미하고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)H; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1을 나타내고,
R8은 F, Cl, CF3, CF2H, CFH2, CH3, CN, OCH3, OCF2H, OCFH2 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, 여기서, R9 및 R11은 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; CH3; OH; 및 OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고, 여기서, R10은 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 또는 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R은 C-R12를 나타내고, 여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2CH3; CN; OH; OCH3; OCHF2; OCH2F; OCHF2; OCF3; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 상기 화합물이 화학식 Ia를 가짐을 특징으로 한다.
화학식 Ia
Figure pct00011
상기 화학식 Ia에서,
R1, R2, K, M, Q, R, n, U, V, W 및 X는 상기된 바와 같이 정의되고,
R8은 F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3 또는 OCH3을 의미한다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 상기 화합물이 화학식 Iaa를 가짐을 특징으로 한다.
화학식 Iaa
Figure pct00012
상기 화학식 Iaa에서,
R1, R2, U, V, W 및 X는 상기된 바와 같이 정의되고,
R8은 F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3 또는 O-CH3을 의미하고,
K, M, Q 및 R은 독립적으로 N, CH 또는 C-R8a를 나타내고, 여기서, R8a는 F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3, CH2CH3, O-CH3 또는 O-CH2CH3을 의미하고,
단, 치환체 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 N을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 임의로 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 형태인 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
1 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
2 N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
3 5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
4 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
5 5-(2,5-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
6 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
7 N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
8 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
9 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
10 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
11 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
12 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
13 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
14 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
15 N-(3-시아노-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
16 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
17 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(4,6-디메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
18 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
19 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
20 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
21 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
22 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
23 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
24 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
25 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
26 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
27 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
28 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
29 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
30 N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
31 N-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
32 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
33 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
34 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
35 N-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
36 5-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
37 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
38 5-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
39 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
40 4-클로로-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
41 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
42 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
43 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
44 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
45 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
46 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
47 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
48 4-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
49 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
50 N,5-비스(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
51 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
52 N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-5-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
53 5-(2,6-디플루오로-페닐)-N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
54 5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
55 N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
56 N-(2-시아노-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
57 N-(2,4-디클로로페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
58 N-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
59 N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
60 5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
61 N-(2-플루오로페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
62 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
63 N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
64 1-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
65 N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-1-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
66 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
67 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸-3-카복실산 아미드.
본 발명에 따른 화합물들은 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널 조절에, 바람직하게는 CRAC 채널 억제에서의 사용에 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 물질들은, 예를 들면, 각종 질환과 관련이 있는 CRAC 채널에 작용하므로, 이들은 약제학적 조성물들의 약리학적 활성 화합물로서 적합하다.
본 발명의 제1 측면에 따른 화합물들 및 상응하는 입체이성체들 및 각각의 염들 및 용매화물들은 독성학적으로 안전하며, 따라서 이는 약제학적 조성물들 중의 약리학적 활성 성분들로서 적합하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 적절한, 약제학적으로 적합한(compatible) 보조제들 및/또는, 적절한 경우 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성인에게 그리고 유아 및 영아를 포함하는 소아에게 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들면, 주사액제, 점적제, 주스, 시럽제, 분무제, 현탁액제, 정제, 패치, 캡슐제, 플라스터, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼제, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들면, 펠릿 또는 과립제 형태로서 발견되고, 적절한 경우, 정제로 되도록 가압되거나, 캡슐제로 되도록 디켄팅(decanted)되거나 또는 액체 중에 현탁되고, 또한 그 자체로 투여될 수도 있다.
적절한 경우, 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들 중의 하나의 형태, 이의 라세미체 또는 임의의 목적하는 혼합 비의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물의 형태, 또는 적절한 경우 상응하는 염의 형태 또는 각각 상응하는 용매화물의 형태인, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 통상적으로, 예를 들면 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 표면 활성 물질, 염료, 보존제, 기폭제(blasting agent), 슬립 첨가제(slip additive), 윤활제, 방향제 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 추가의 생리학적으로 적합한 약제학적 보조제를 함유한다. 마찬가지로, 적절한 경우, 순수한 입체이성체들의 형태, 또는 적절한 경우 상응하는 염의 형태 또는 각각 상응하는 용매화물의 형태인, 본 발명에 따른 화합물은 또한, 정상적인 대사 과정들을 통해 활성 약리학적 제제를 방출하는 프로드럭의 형태로 상기 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
사용되는 생리학적으로 적합한 보조제 및 이의 양의 선택은, 상기 약제학적 조성물이, 예를 들면 피부, 점막 및 눈의 감염부에, 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측, 직장 또는 국소 투여되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 펠릿, 점적제, 주스 및 시럽제 형태의 제제는 바람직하게는 경구 투여에 적합하고; 용액제, 현탁액제, 용이하게 재구성 가능한 건식 제제 및 분무제는 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 적절한 경우 피부 침투 촉진제가 첨가되는, 용해된 형태의 저장기 중의 또는 플라스터 중의 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명에 따른 화합물들은 적합한 경피 투여 제제이다. 경구 또는 경피 투여 가능한 제제 형태는 본 발명에 따른 각각의 화합물을 지연된 방식으로도 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물들은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th Edition., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 특히, Part 8, Chapters 76 to 93]에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 통상의 수단, 장치, 방법 및 공정의 보조하에 제조된다. 해당 기술내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 본 발명의 일부를 형성한다. 위에 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물들이 환자에게 투여되는 양은 가변적일 수 있으며, 예를 들면 환자의 체중 또는 연령 및 투여 방식, 징후 및 장애의 중증도에 좌우된다. 통상적으로, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 환자 체중 1㎏당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 0.05 내지 75㎎, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50㎎이 투여된다.
CRAC 채널은 사람과 같은 포유동물에서의 각종 질환 또는 장애와 관련이 있는 것으로 사료된다. 이들에는 염증성 장애, 알레르기성 장애 및 면역계 장애 뿐만 아니라 혈소판 또는 혈전 활성에 연루된 장애가 포함된다.
알레르기성 장애의 예로는, 비염(예를 들면, 알레르기성 비염), 부비동염, 비부비동염, 만성 또는 재발성 중이염, 약물 반응, 곤충 자상 반응, 라텍스 알레르기, 결막염, 두드러기, 아나필락시스 및 아나필락토이드 반응, 아토피성 피부염 및 식품 알레르기가 포함된다.
염증성 장애의 예로는, 염증성 폐 장애(예를 들면, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 확장증 및 낭성 섬유증); 관절의 만성 염증성 장애(예를 들면, 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 골 재흡수 증가 관련 골 질환); 염증성 장 질환(예를 들면, 바렛 식도, 회장염, 궤양성 대장염 및 크론병); 눈의 염증성 장애(예를 들면, 각막 이상증, 트라코마, 포도막염, 교감성 안염 및 내안구염); 신장의 염증성 질환(예를 들면, 사구체신염, 신장증, 신증후군 및 IgA 신증); 간의 염증성 질환; 피부의 염증성 장애(예를 들면, 건선 및 습진); 중추 신경계의 염증성 질환(예를 들면, 신경계의 만성 탈수초 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경퇴행증 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염); 근육의 염증성 질환(예를 들면, 다발성근염 및 류머티스성 다발근통); 심장의 염증성 질환(예를 들면, 심근염 및 심근증, 허혈성 심장 질환, 심근 경색증 및 죽상 동맥경화증); 결핵을 포함하는, 중요한 염증 성분들을 갖는 기타 질환; 나병; 동종 또는 이종 이식(세포, 줄기 세포, 조직 또는 장기) 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환; 자간전증; 자궁내막증, 만성 간 부전; 뇌 및 척수 외상 및 암; 및 신체의 전신 염증이 또한 존재할 수 있는 병태(예를 들면, 패혈성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락틱 쇼크 또는 항암 화학요법제에 의해 유도된 쇼크)가 포함된다.
면역계 장애의 예로는, 중추 및 말초 신경계의 자가면역성 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 이튼-램버트 근무력 증후군(Eaton-Lambert Myasthenic syndrome)); 자가면역성 신경병증(예를 들면, 길랑-바레); 눈의 자가면역성 질환(예를 들면, 자가면역성 포도막염); 혈액의 자가면역성 질환(예를 들면, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 및 자가면역성 혈소판감소증, 예를 들면, 특발성 혈소판감소성 자반증); 혈관의 자가면역성 질환(예를 들면, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관병증, 예를 들면, 베게너 육아종증 및 베체트병); 피부의 자가면역성 질환(예를 들면, 원형 탈모증, 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 수포성 유천포창 및 백반); 위장관의 자가면역성 질환(예를 들면, 셀리악병, 크론병, 궤양성 대장염, 원발성 담즙성 간경변증 및 자가면역성 간염); 내분비선의 자가면역성 장애(예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 자가면역성 갑상선염, 그레이브병, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 난소염 및 고환염); 부신의 자가면역성 장애(예를 들면, 애디슨병); 외분비선의 자가면역성 장애(예를 들면, 쇼그렌 증후군); 및 결합 조직 및 근골격계 질환을 포함하는 다기관 자가면역성 질환(예를 들면, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 다발성근염, 피부근염), 척추관절증(예를 들면, 강직성 척추염 및 건선성 관절염)이 포함된다.
항혈소판 또는 항혈전 활성이 치료 및/또는 예방에 유용한 병태의 예로는 허혈성 심장 질환, 심근 경색증, 뇌혈관 발작(뇌졸중) 및 혈관 혈전증(정맥, 동맥 및 심장내)이 포함된다.
본 발명의 화합물들에 의해 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 병태에는, 비만 세포 및 호염기구가 병적상태의 원인이 되는 병태들, 예를 들면 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 자궁내막증 및 호염기성 백혈병이 포함된다.
용어 "CRAC 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 및/또는 질환"은, 각각의 또는 모든 상기 질환 상태들을 포함하는 것으로 의도된다.
ICRAC 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물들은 비만 세포 탈과립화를 억제할 수 있고/있거나 T 세포 활성화를 억제할 수 있는 것으로 사료된다. 이러한 활성을 갖는 화합물들은 다수의 질환 또는 병태, 예를 들면 천식; 알레르기성 비염과 같은 알레르기; 및 비용종증의 치료에 특히 적합할 수 있다.
일반적으로 세포 증식 조절에서의 칼슘의 핵심적인 역할로 인해, 칼슘 채널 억제제는 비정상적인 세포 증식, 예를 들면 양성 전립선 비대증 또는 가족성 선종성 용종증의 질환의 치료에 유용할 수 있는 세포 정지제(cytostatic agent)로서 작용할 수 있다. 상기 화합물들은 각종 암, 예를 들면 림프계의 조혈성 종양(예를 들면, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 호지킨 림프종); 골수계의 조혈성 종양(예를 들면, 급성 및 만성 골수성 백혈병); 암종, 간엽성 종양; 중추 및 말초 신경계 종양(예를 들면, 성상세포종 및 신경아세포종) 및 흑색종 및 육종과 같은 기타 종양의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은, 사구체신염, 포도막염, 간 질환 또는 장애, 특히 간염, 신장 질환 또는 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 류머티스성 관절염(RA), 다발성 경화증, 염증성 장 질환(IBD), 특히 바렛 식도, 회장염, 궤양성 대장염 또는 크론병, 맥관염, 피부염, 피부근염, 아토피성 피부염, 경피증, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 골다공증, 습진, 건선, 동종 또는 이종 이식(세포, 줄기 세포, 조직 또는 장기) 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염, 천식, 비용종증; 쇼그렌 증후군, 암 및 기타 증식성 질환 및 자가면역성 질환 또는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 또 다른 양태는, 자가면역성 질환, 특히 류머티스성 관절염 및 건선성 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 또 다른 양태는, 피부의 염증성 장애, 특히 건선 및/또는 습진, 가장 바람직하게는 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 또 다른 양태는, 관절의 만성 염증성 장애, 특히 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 골관절염, 가장 바람직하게는 류머티스성 관절염(RA)의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 추가의 또 다른 양태는, 염증성 장 질환, 특히 바렛 식도, 회장염, 궤양성 대장염 및 크론병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 추가의 또 다른 양태는, 동종 또는 이종 이식 이식편 거부, 특히 세포, 줄기 세포, 조직 및/또는 장기 이식편 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 추가의 또 다른 양태는, 중추 및 말초 신경계의 자가면역성 질환, 특히 다발성 경화증, 중증 근무력증 및/또는 이튼-램버트 근무력 증후군, 가장 바람직하게는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 추가의 또 다른 양태는, 염증성 폐 장애, 특히 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 확장증 및/또는 낭성 섬유증, 가장 바람직하게는 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면의 추가의 또 다른 양태는, 알레르기, 특히 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 위에 언급된 질환들 및/또는 장애들 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 양태는, 염증성 장애 및/또는 자가면역성 질환 및/또는 알레르기성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 건선 및/또는 건선성 관절염; 류머티스성 관절염; 염증성 장 질환; 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환들 및/또는 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 특히 위에 언급된 하나 이상의 질환들 및/또는 장애들의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에서의 상기 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 방법은, 상기 포유동물에게 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 유효량으로 투여하거나 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는, 염증성 장애 및/또는 자가면역성 질환 및/또는 알레르기성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 건선 및/또는 건선성 관절염; 류머티스성 관절염; 염증성 장 질환; 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에서의 상기 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 방법은, 상기 포유동물에게 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 유효량으로 투여하거나 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
용어 "유효량"은, 본 발명에 따르면, 조직, 계, 포유동물 또는 사람의 치료적으로 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여량을 의미한다.
치료적으로 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응은, 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 포유동물에 비해, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 호전이 개선되거나 질환 또는 장애의 진행 속도가 감소하는 것으로 이해된다. 용어 "치료적으로 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응"은 또한 정상적인 생리 기능의 향상을 포함한다.
전술된 본 발명의 측면에서 용어 "본 발명의 제1 측면에 따른 화합물"은 모든 가능한 입체이성체 및 호변이성체 뿐만 아니라 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 임의의 측면의 양태들 및 특히 바람직한 양태들은 각각 본 발명의 모든 다른 측면들에 적용된다.
본 발명의 화합물들은, 하기 반응식들에 나타내고 본 발명의 예시를 위해 기술된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식들은 단지 예시이며, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 본 발명의 화합물들을 수득하도록 이들 방법의 각종 변형들이 이루어질 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00013
적절한 아릴 알킬 케톤을 디에틸 글리옥살레이트로서의 글리옥살레이트 디에스테르와 축합시켜 β-케톤 중간체를 수득하고, 이를 적합하게 치환된 하이드라진으로 처리하여 고리화시켜, 아릴 피라졸 에틸 에스테르를 이성체들의 혼합물로서 수득한다. 상기 이성체들을, 예를 들면 섬광 크로마토그래피에 의해 분리한 후, 상기 에스테르를, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 각종 방법들 중 하나의 방법에 의한 비누화 및 아미드 커플링 또는 통상적인 1단계 방법을 통해 본 발명의 화합물로 변환시킬 수 있다(반응식 1). 또는, 반응식 1a에 나타낸 바와 같이, 상기 β-케톤 중간체의 고리화를, 치환되지 않은 하이드라진을 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 할로겐화물 또는 이의 등가물로 알킬화시켜, 치환된 아릴 피라졸 에틸 에스테르 유도체를 생성한다. 이성체들의 분리 및 후속 단계들은 반응식 1에 나타낸 경로를 따른다.
반응식 1a:
Figure pct00014
치환체들(R2 ≠ H)은, 케톤 출발 물질(반응식 1에 나타낸 바와 같으며, 예를 들면 R2 = CH3), β-케톤 중간체 또는 아릴 피라졸 에스테르(반응식 1b에 나타낸 바와 같으며, 예를 들면 R2 = Cl, NO2)의 스테이지에서 또는 상기 합성의 임의의 다른 적합한 스테이지에 이어 임의로 추가의 변형에서(예를 들면, 상기 또는 후속 스테이지에서 적절한 시약을 사용하여 NO2를 NH2로 환원시킴) 도입될 수 있다. 이후, 후속 단계들은 반응식 1에 나타낸 경로를 따를 수 있다. 특정한 경우, 보호 그룹이 사용될 수 있다.
반응식 1b:
Figure pct00015
또는, 반응식 2 및 3에 나타낸 바와 같이, Pd-촉매된 커플링 방법들을 사용하여 본 발명의 화합물들을 수득할 수 있다. 반응식 3은, 적절한 보론산 또는 에스테르와 함께 스즈끼 크로스 커플링(Suzuki cross coupling)에 사용되는 피라졸 브로마이드 또는 트리플레이트(triflate)를 통한 합성을 예시한다. 상기 커플링은 피라졸 에스테르 중간체 상에서 수행될 수도 있다. 반응식 5는, 5-비치환된 피라졸 에스테르가 이리듐 촉매 및 비스피나콜라토-디보란의 존재하에 보론산 에스테르로 전환되는 방법을 제공한다. 이어서, 적절한 아릴 할로게나이드 또는 트리플레이트를 사용하는 스즈끼 커플링에 의해 아릴 피라졸 에스테르가 수득되고, 상기 아릴 피라졸 에스테르는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물들로 전환될 수 있다. 상기 5-비치환된 피라졸과 아릴 할로게나이드의 직접 커플링은 아릴 피라졸 에스테르 형성을 위한 또 다른 합성 전략을 제공할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00016
반응식 3:
Figure pct00017
일반적으로, 위에 제공된 합성 반응식에 따라 용이하게 회합된(assembled) 아릴 피라졸 아미드 또는 에스테르 상에서 추가의 변형들이 수행될 수 있다. 예를 들면, 위치 T, U, V, W 또는 X에서의 할로겐 치환체, 바람직하게는 Br 또는 I는, 스즈끼, 스틸(Stille) 및 네기시(Negishi)와 같은 Pd 촉매된 커플링에 의해 변환되거나, 또는 부흐발트 커플링(Buchwald coupling)을 거쳐, 본 발명의 화합물들 또는 이들의 에스테르 중간체들을 제공할 수 있다(반응식 4). 기타 예에는, 추가의 변형을 위한 카복실산, 에스테르 또는 니트릴의 사용 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 기타 합성 변환이 포함된다.
반응식 4:
Figure pct00018
예시 화합물
본 발명의 하기 실시예는 반응식 1 내지 4의 반응에 따라 제조되었다.
출발 물질들 및 시약들은, 예를 들면 아크로스(Acros), 알드리치(Aldrich), 아폴로(Apollo), 플루카(Fluka), 플루오로켐(FluoroChem), 랭캐스터(Lancaster), 맨체스터 오가닉스(Manchester Organics), 매트릭스사이언티픽(MatrixScientific), 메이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 티씨아이(TCI), 오크우드(Oakwood) 등과 같은 상업적 공급사들로부터 입수 가능하거나, 합성이 문헌에 자체 기재되어 있거나, 상기 물질들은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
모든 중간체 생성물들 및 예시적 화합물들은 1H-NMR 분광학에 의해 분석적으로 확인되었다. 또한, 질량 분석 시험(MS, [M+H]+에 대한 m/z)을 모든 예시적 화합물들 및 선택된 중간체 생성물들에 대해 수행하였다.
약어:
용어 "당량"("eq." 또는 "eq" 또는 "equiv.")은 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온(23±7℃)을 의미하고, "M"은 mol/ℓ 단위의 농도 표시이고, "aq."는 수성을 의미하고, "sat."는 포화됨을 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축됨을 의미한다.
추가의 약어:
Cy 사이클로헥산
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCㆍHCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
MeOH 메탄올
min 분
PEPPSI™-Ipr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물
THF 테트라하이드로푸란
분석 및 정제 방법:
액체 크로마토그래피와 질량 분석 검출: LC - MS
방법 1:
검출기 MSD6140을 갖는 Agilent LC-MS 1200 Rapid Resolution
검출: MM-ES + APCI + DAD (254㎚)
단편화: 50 V [pos/neg]
컬럼: Agilent SB-C18, 2.1×30㎜, 3.5마이크론
컬럼 온도: 30℃
유속: 0.8㎖/분
실행 시간: 4분
용리액: A: 물; B: 메탄올 + 1용적% 포름산
구배: t　=　0분: 95/5 (A/B)
t　=　1.00분: 95/5 (A/B)
t　=　4.00분: 0/100 (A/B)
방법 2:
Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF 시스템
검출: Agilent G4212A DAD (190 내지 400㎚) + Agilent 6224 TOF
컬럼: Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HD, 2.1×50㎜
컬럼 온도: 80℃
유속: 2.3㎖/분
실행 시간: 1.38분
용리액: A: 물 + 0.1용적% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1용적% 포름산
구배: t　=　0분: 98/2 (A/B)
t　=　1.20분: 0/100 (A/B)
t　=　1.29분: 0/100 (A/B)
t　=　1.31분: 98/2 (A/B)
t　=　1.39분: 98/2 (A/B)
크로마토그래피
Buechi MPLC 시스템 (정지 상: 실리카 겔, 40 내지 50μ)
PuriFlash 43 (정지 상: Interchim®-카트리지)
제조용 HPLC
결합된 LC-MS Agilent 1200/1260 자동정제 시스템
컬럼: Machery-Nagel Nucelodur ISIS C18 VP, 21×100㎜
유속: 35㎖/분
실행 시간: 12분
용리액: A: 물; B: 메탄올
구배: 30 내지 100% B
본 발명에 따른 화합물의 합성:
합성 실시예 1: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00019
SOCl2(3㎖) 중의 5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.400g)의 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2(13㎖)에 다시 용해시키고, NEt3(219㎕) 및 2,6-디플루오로아닐린(113㎕)을 연속으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/12g, CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 실시예 1의 표제 화합물을 수득하였다(60% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 344.1 (MW 계산치　=　343.33); Rt = 0.72분
합성 실시예 2: N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 2a)
Figure pct00020
CH3CN(47㎖) 중의 메틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.0g)의 용액에 옥시브롬화인(V)(18.3g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 219.0 (MW 계산치　=　219.04); Rt = 0.45분
중간체 2b)
Figure pct00021
THF(15㎖)와 탄산나트륨 용액(2M, 3㎖)의 혼합물 중의 중간체 2a(515㎎), 2,5-디메톡시페닐보론산(642㎎) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(105㎎)의 용액을 마이크로웨이브(Biotage®)에서 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/25g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(77% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 277.1 (MW 계산치　=　276.29); Rt = 0.62분
중간체 2c)
Figure pct00022
디옥산(2㎖) 중의 중간체 2b(307㎎)의 용액을 LiOH 수용액(2M, 0.5㎖)으로 처리하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(1M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(93% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 263.3 (MW 계산치　=　262.26); Rt = 0.68분
N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 2)
Figure pct00023
무수 N,N-디메틸 포름아미드(2.2㎖) 중의 중간체 2c(50㎎) 및 2,4-디플루오로아닐린(29㎎)의 용액에 O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(91㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(114㎕)을 연속으로 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 중탄산나트륨 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/12g, Cy/EtOAc)로 정제하여 실시예 2의 표제 화합물을 수득하였다(55% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 374.1 (MW 계산치　=　373.35); Rt = 0.80분
합성 실시예 3: 5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 3a)
Figure pct00024
디옥산(10㎖) 중의 중간체 2a(506㎎)의 용액을 LiOH 용액(2M, 1㎖)으로 처리하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(1M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(84% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 205.0 (MW 계산치　=　205.01); Rt = 0.31분
중간체 3b)
Figure pct00025
중간체 3b는 중간체 3a(400㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(248㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(78% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 299.0 (MW 계산치　=　299.10); Rt = 0.52분
5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 3)
Figure pct00026
실시예 3의 표제 화합물은 중간체 3b(100㎎)와 2-에톡시-5-메톡시페닐보론산(115㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(49% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 371.2 (MW 계산치　=　370.38); Rt = 0.74분
합성 실시예 4: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 4a)
Figure pct00027
중간체 4b는 중간체 3a(700㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(445㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(42% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 316.0 (MW 계산치　=　316.10); Rt = 0.77분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 4)
Figure pct00028
실시예 4의 표제 화합물은 중간체 4a(120㎎)와 2-에톡시-5-메톡시페닐보론산(134㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(42% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 388.1 (MW 계산치　=　387.38); Rt = 0.78분
합성 실시예 5: 5-(2,5-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00029
실시예 5의 표제 화합물은 중간체 4a(150㎎)와 2,5-디플루오로페닐보론산(135㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(57% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 350.1 (MW 계산치　=　349.28); Rt = 0.72분
합성 실시예 6: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00030
실시예 6의 표제 화합물은 중간체 4a(150㎎)와 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-벤젠보론산(177㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(20% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 400.1 (MW 계산치　=　399.29); Rt = 0.80분
합성 실시예 7: N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 7a)
Figure pct00031
디옥산(10㎖) 중의 중간체 2a(500㎎), 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산(650㎎), PEPPSI™-Ipr(77㎎) 및 탄산칼륨(939㎎)의 용액을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/12g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(55% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 285.2 (MW 계산치　=　284.23); Rt = 0.83분
중간체 7b)
Figure pct00032
중간체 7b는 중간체 7a(550㎎)로부터 출발하여 중간체 3a의 제조와 유사하게 제조되었다(70% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 271.1 (MW 계산치　=　270.21); Rt = 0.55분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 7)
Figure pct00033
실시예 7의 표제 화합물은 중간체 7b(190㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(93㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(44% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 382.1 (MW 계산치　=　381.30); Rt = 0.76분
합성 실시예 8: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 8a)
Figure pct00034
중간체 8a는 중간체 2a(396㎎)와 5-메톡시-2-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(766㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(53% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 331.2 (MW 계산치　=　330.26); Rt = 0.90분
중간체 8b)
Figure pct00035
중간체 8b는 중간체 8a(318㎎)로부터 출발하여 중간체 3a의 제조와 유사하게 제조되었다(94% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 317.1 (MW 계산치　=　316.23); Rt = 0.82분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 8)
Figure pct00036
실시예 8의 표제 화합물은 중간체 8b(285㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(60㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(24% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 428.1 (MW 계산치　=　427.32); Rt = 0.82분
합성 실시예 9: N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00037
실시예 9의 표제 화합물은 중간체 8b(143㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(52㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(65% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 411.1 (MW 계산치　=　410.32); Rt = 0.80분
합성 실시예 10: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00038
실시예 10의 표제 화합물은 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(201㎎)과 2,6-디플루오로아닐린(105㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(22% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 362.1 (MW 계산치　=　361.32); Rt = 0.73분
합성 실시예 11: 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 11a)
Figure pct00039
무수 THF(1.3㎖) 중의 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(300㎎)의 용액에 0℃에서 염화이소프로필마그네슘 염화리튬 복합 용액(THF 중의 1.3M, 1.0㎖)을 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(244㎕)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(0.1M, 1㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(77% 수율).
5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 11)
Figure pct00040
실시예 11의 표제 화합물은 중간체 3b(90㎎)와 중간체 11a(160㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(49% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 415.1 (MW 계산치　=　414.05); Rt = 0.85분
합성 실시예 12: 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00041
실시예 12의 표제 화합물은 중간체 4a(90㎎)와 중간체 11a(137㎎)의 반응을 통해 중간체 2b의 제조와 유사하게 제조되었다(49% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 432.1 (MW 계산치　=　 431.74); Rt = 0.86분
합성 실시예 13: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00042
무수 N,N-디메틸 포름아미드(2㎖) 중의 중간체 2c(105㎎) 및 2-플루오로-4-(메틸설포닐)아닐린(151㎎)의 용액에 O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(190㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(103㎎)을 연속으로 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다(40% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 434.1 (MW 계산치　=　433.45); Rt = 0.73분
합성 실시예 14: 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00043
실시예 14의 표제 화합물은 중간체 2c(105㎎)와 2-(트리플루오로메틸)아닐린(129㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(43% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 407.1 (MW 계산치　=　406.36); Rt = 0.84분
합성 실시예 15: N-(3-시아노-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00044
실시예 15의 표제 화합물은 중간체 2c(105㎎)와 4-아미노니코티노니트릴(95㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(31% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 364.1 (MW 계산치　=　363.37); Rt = 0.73분
합성 실시예 16: 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00045
실시예 16의 표제 화합물은 중간체 2c(105㎎)와 4-메틸피리딘-3-아민(87㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(75% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 353.1 (MW 계산치　=　352.39); Rt = 0.50분
합성 실시예 17: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(4,6-디메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00046
실시예 17의 표제 화합물은 중간체 2c(105㎎)와 4,6-디메틸피리딘-3-아민(98㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(71% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 367.1 (MW 계산치　=　366.41); Rt = 0.50분
합성 실시예 18: 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00047
실시예 18의 표제 화합물은 중간체 2c(105㎎)와 5-메틸피리미딘-4-아민(87㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(20% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 354.2 (MW 계산치　=　353.15); Rt = 0.61분
합성 실시예 19: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00048
실시예 19의 표제 화합물은 중간체 2c(390㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(192㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(24% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 357.2 (MW 계산치　=　356.35); Rt = 0.68분
합성 실시예 20: 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00049
CH2Cl2(7㎖) 중의 중간체 2c(100㎎)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(140㎕), 3-메틸피리딘-4-아민(40㎎) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(230㎎)를 연속으로 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/25g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(84% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 353.2 (MW 계산치　=　352.39); Rt = 0.48분
합성 실시예 21: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3- 카복실산 아미드
Figure pct00050
실시예 21의 표제 화합물은 중간체 2c(29㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(17㎎)의 반응을 통해 실시예 13의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(45% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 374.1 (MW 계산치　=　373.35); Rt = 0.72분
합성 실시예 22: 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 22a)
Figure pct00051
아세톤(40㎖) 중의 1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)에탄온(3.4g)의 용액에 탄산칼륨(8.2g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(3.7g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(90% 수율).
중간체 22b)
Figure pct00052
Et2O(150㎖) 중의 중간체 22a(3.24g)의 용액을 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1m, 19.8㎖)로 처리하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. Et2O 중의 디-3급-부틸 옥살레이트(4.38g)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 그리고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1M HCl(145㎖)로 처리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 400g, Cy/CHCl3)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(65% 수율).
중간체 22c)
Figure pct00053
에탄올(50㎖) 중의 중간체 22b(3.3g)의 현탁액을 0℃에서 메틸 하이드라진(830㎕)으로 처리하고, 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 400g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(10% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 323.2 (MW 계산치　=　322.79); Rt = 4.2분
중간체 22d)
Figure pct00054
CH2Cl2(4㎖) 중의 중간체 22c(341㎎)의 용액을 트리플루오로아세트산(3㎖)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(87% 수율).
5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 22)
Figure pct00055
실시예 22의 표제 화합물은 중간체 22d(297㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(132㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(40% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 361.1 (MW 계산치　=　360.77); Rt = 0.73분
합성 실시예 23: 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 23a)
Figure pct00056
메틸 마그네슘 브로마이드(3M, 19.7㎖)를 무수 THF(20㎖) 중의 5-클로로-2-메틸벤조니트릴(4.0g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 4M HCl로 처리하고, 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(69% 수율).
중간체 23b)
Figure pct00057
나트륨(465㎎)을 무수 에탄올(25㎖)에 용해시킨 후, 무수 Et2O(10㎖) 중의 디에틸 옥살레이트(2.91g)의 용액 및 Et2O(10㎖) 중의 중간체 23a(3.05g)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반한 다음, 1N 수성 HCl을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 목적하는 생성물의 조 물질을 수득하였다(95% 수율).
중간체 23c)
Figure pct00058
중간체 23c는 중간체 23b(2.3g)와 메틸 하이드라진(660㎕)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(42% 수율).
중간체 23d)
Figure pct00059
THF(8.5㎖) 중의 중간체 23c(1g)의 용액을 2M LiOH(4.3㎖)로 처리하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 2M HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(91% 수율).
5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 23)
Figure pct00060
실시예 23의 표제 화합물은 중간체 23d(410㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(203㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(40% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 345.1 (MW 계산치　=　344.77); Rt = 0.77분
합성 실시예 24: N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 24a)
Figure pct00061
중간체 24a는 1-(4-하이드록시-2-메틸페닐)에탄온(5g)으로부터 출발하여 중간체 22a의 제조와 유사하게 제조되었다(93% 수율).
중간체 24b)
Figure pct00062
중간체 24b는 중간체 24a(3g)로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(90% 수율).
중간체 24c)
Figure pct00063
중간체 23c는 중간체 24b(4.3g)와 메틸 하이드라진(1.27㎖)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(43% 수율).
중간체 24d)
Figure pct00064
중간체 24d는 중간체 24c(950㎎)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(82% 수율).
N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 24)
Figure pct00065
실시예 24의 표제 화합물은 중간체 24d(350㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(168㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(51% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 341.1 (MW 계산치　=　340.35); Rt = 0.70분
합성 실시예 25: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 25a)
Figure pct00066
티오닐 클로라이드(20㎖) 중의 2,5-디메톡시벤조산(5.00g)의 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 CH2Cl2(40㎖) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.95g) 및 NEt3(4.12㎖)의 용액에 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 생성물을 수득하였다(80% 수율).
중간체 25b)
Figure pct00067
에틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M, 5㎖)를 0℃에서 THF(40㎖) 중의 중간체 25a(1.94g)의 용액에 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20% HCl(70㎖)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 건조시켰다. 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(77%).
중간체 25c)
Figure pct00068
중간체 25c는 중간체 25b(1.48g)로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(73% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 295.2 (MW 계산치　=　294.30); Rt = 3.4분
중간체 25d)
Figure pct00069
중간체 25d는 중간체 24b(4.3g)와 메틸 하이드라진(1.27㎖)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(33% 수율).
중간체 25e)
Figure pct00070
중간체 25e는 중간체 25d(276㎎)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(83% 수율).
5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 25)
Figure pct00071
실시예 25의 표제 화합물은 중간체 25e(210㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(93㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(28% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 371.2 (MW 계산치　=　370.38); Rt = 0.73분
합성 실시예 26: 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00072
실시예 26의 표제 화합물은 중간체 23d(168㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(90㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(28% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 362.1 (MW 계산치　=　361.77); Rt = 0.81분
합성 실시예 27: 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00073
무수 톨루엔(2㎖) 중의 중간체 2c(100㎎) 및 o-톨루이딘(39㎎)의 용액을 트리메틸 알루미늄(헵탄 중의 2M, 0.18㎖)으로 처리하고, 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl(2㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 15SiHP/4g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(79% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 352.2 (MW 계산치　=　351.40); Rt = 0.79분
합성 실시예 28: 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00074
CH2Cl2(7㎖) 중의 중간체 23d(100㎎)의 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민(140㎕), 3-메틸피리딘-4-아민(40㎎) 및 브로모트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(230㎎)를 0℃에서 연속으로 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 15SiHP/25g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(84% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 341.1 (MW 계산치　=　340.81); Rt = 0.57분
합성 실시예 29: N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로-메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 29a)
Figure pct00075
중간체 29a는 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(5.00g)로부터 출발하여 중간체 23a의 제조와 유사하게 제조되었다(75% 수율).
중간체 29b)
Figure pct00076
중간체 29b는 중간체 29a(2.06g)로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(91% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 303.2 (MW 계산치　=　302.25); Rt = 4.0분
중간체 29c)
Figure pct00077
중간체 29c는 중간체 29b(3.1g)와 메틸 하이드라진(793㎕)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(18% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 313.2 (MW 계산치　=　312.29); Rt = 3.8분
중간체 29d)
Figure pct00078
중간체 29d는 중간체 29c(580㎎)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(89% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 285.2 (MW 계산치　=　284.23); Rt = 3.5분
N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 29)
Figure pct00079
실시예 29의 표제 화합물은 중간체 29d(234㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(102㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(67% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 379.1 (MW 계산치　=　378.32); Rt = 0.81분
합성 실시예 30: N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00080
실시예 30의 표제 화합물은 중간체 29d(234㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(91㎕)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(46% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 396.1 (MW 계산치　=　395.33); Rt = 0.82분
합성 실시예 31: N-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00081
무수 톨루엔(2㎖) 중의 중간체 2b(72㎎)의 용액에 2,6-디플루오로-4-메톡시아닐린(48㎎) 및 트리메틸 알루미늄(헵탄 중의 2M, 0.15㎖)을 연속으로 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl(2㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 Et2O를 사용한 세척을 통해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(86% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 404.1 (MW 계산치　=　403.38); Rt = 0.74분
합성 실시예 32: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00082
실시예 32의 표제 화합물은 중간체 2c(100㎎)와 2-플루오로-6-메틸아닐린(47㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(61% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 370.2 (MW 계산치　=　369.39); Rt = 0.74분
합성 실시예 33: 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00083
실시예 33의 표제 화합물은 중간체 2c(100㎎)와 2-플루오로아닐린(42㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(64% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 356.1 (MW 계산치　=　355.36); Rt = 0.80분
합성 실시예 34: N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00084
실시예 34의 표제 화합물은 중간체 2c(100㎎)와 3,5-디플루오로피리딘-4-아민(42㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(64% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 375.1 (MW 계산치　=　374.34); Rt = 0.67분
합성 실시예 35: N-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00085
실시예 35의 표제 화합물은 중간체 2b(72㎎)와 2-클로로-6-플루오로아닐린(44㎎)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(67% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 390.1 (MW 계산치　=　389.81); Rt = 0.76분
합성 실시예 36: 5-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 36a)
Figure pct00086
중간체 36a는 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온(5.00g)으로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(99% 수율).
중간체 36b)
Figure pct00087
N,N-디메틸 아세트아미드(37㎖) 중의 중간체 36a(3.00g)의 용액을 진한 HCl(1.2㎖) 및 메틸 하이드라진(579㎕)으로 처리하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/80g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(55% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 333.2 (MW 계산치　=　332.71); Rt = 3.8분
5-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 36)
Figure pct00088
실시예 36의 표제 화합물은 중간체 36b(700㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(105㎕)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(69% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 416.1 (MW 계산치　=　415.74); Rt = 0.82분
합성 실시예 37: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 37a)
Figure pct00089
중간체 37a는 1-(2,5-디메톡시페닐)에탄온(9.00g)으로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(99% 수율).
중간체 37b)
Figure pct00090
무수 톨루엔(28㎖) 중의 중간체 37a(2.00g)의 용액을 BF3ㆍEt2O(2.03g)로 처리하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 Et2O를 사용한 세척을 통해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(96% 수율).
중간체 37c)
Figure pct00091
아세토니트릴(22㎖) 중의 중간체 37b(1.1g)의 용액을 에틸 하이드라진(726㎎)으로 처리하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/40g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(38% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 305.3 (MW 계산치　=　304.34); Rt = 3.6분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 37)
Figure pct00092
실시예 37의 표제 화합물은 중간체 37c(100㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(51㎎)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(41% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 388.1 (MW 계산치　=　387.38); Rt = 0.77분
합성 실시예 38: 5-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00093
무수 톨루엔(1.4㎖) 중의 실시예 36의 표제 화합물(335㎎), 칼륨 시아나이드(54㎎), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(24㎕), 팔라듐(II) 아세테이트(3.3㎎) 및 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(14㎎)의 용액을 1시간 동안 160℃로 가열하였다. 칼륨 시아나이드(54㎎), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(24㎕), 팔라듐(II) 아세테이트(3.3㎎) 및 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(14㎎)을 다시 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 30SiHP/12g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(64% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 407.1 (MW 계산치　=　406.31); Rt = 0.74분
합성 실시예 39: 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 39a)
Figure pct00094
중간체 39a는 중간체 37a(1.0g)와 메틸 하이드라진(210㎕)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(72% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 291.2 (MW 계산치　=　290.31); Rt = 3.5분
중간체 39b)
Figure pct00095
무수 CH2Cl2(37㎖) 중의 중간체 39a(747㎎)의 용액에 설푸릴 클로라이드(347㎎)를 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/25g, CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(74% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 325.2 (MW 계산치　=　324.76); Rt = 3.6분
4-클로로-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 39)
Figure pct00096
실시예 39의 표제 화합물은 중간체 39b(81㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(39㎎)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(81% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 408.1 (MW 계산치　=　407.80); Rt = 0.77분
합성 실시예 40: 4-클로로-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 40a)
Figure pct00097
중간체 49a는 중간체 39b(150㎎)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(99% 수율).
4-클로로-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 40)
Figure pct00098
실시예 40의 표제 화합물은 중간체 40a(138㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(93㎎)의 반응을 통해 실시예 1의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(79% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 391.1 (MW 계산치　=　390.80); Rt = 0.72분
합성 실시예 41: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 41a)
Figure pct00099
EtOH(7㎖) 중의 중간체 37a(500㎎)의 용액에 (4-메톡시벤질)하이드라진 디하이드로클로라이드(675㎎)를 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 1M HCl 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(95% 수율)
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 397.3 (MW 계산치　=　396.44); Rt = 3.8분
중간체 41b)
Figure pct00100
중간체 41b는 중간체 41a(200㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(61㎕)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(97% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 480.3 (MW 계산치　=　479.48); Rt = 3.8분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 41)
Figure pct00101
트리플루오로아세트산(1.7㎖) 중의 중간체 41b(130㎎)의 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 Et2O를 사용한 세척을 통해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(62% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 360.1 (MW 계산치　=　359.33); Rt = 0.67분
합성 실시예 42: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 42a)
Figure pct00102
무수 Et2O(7㎖) 중의 2,5-디메톡시벤조니트릴(1.5g)의 용액에 프로필 마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 2M, 9.2㎖)를 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 4M HCl(9㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 이를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 15SiHP/120g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(57% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 209.3 (MW 계산치　=　208.25); Rt = 3.5분
중간체 42b)
Figure pct00103
중간체 42b는 중간체 42a(1.08g)로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(34% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 307.2 (MW 계산치　=　308.33); Rt = 3.6분
중간체 42c)
Figure pct00104
중간체 42c는 중간체 42b(524㎎)와 메틸 하이드라진(98㎕)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(50% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 319.3 (MW 계산치　=　318.37); Rt = 3.7분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 42)
Figure pct00105
실시예 42의 표제 화합물은 중간체 42c(80㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(39㎎)의 반응을 통해 실시예 31의 표제 화합물의 제조와 유사하게 제조되었다(49% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 402.2 (MW 계산치　=　401.41); Rt = 0.82분
합성 실시예 43: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(하이드록실-메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 43a)
Figure pct00106
메틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.0g)를 무수 DMF(3g) 중의 옥시염화인(V)(13.7g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응물을 얼음물(100㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 상기 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전 고체를 여과를 통해 단리하고, 물로 세척하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(56% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 203.2 (MW 계산치　=　202.60); Rt = 2.3분
중간체 43b)
Figure pct00107
무수 디메톡시에탄(100㎖) 중의 중간체 43a(1.4g), 2,5-디메톡시페닐보론산(1.9g), 불화세슘(3.1g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(242㎎)의 탈기된 용액을 85℃에서 아르곤 분위기하에 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/120g, CH/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(76% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 305.2 (MW 계산치　=　304.30); Rt = 3.1분
중간체 43c)
Figure pct00108
무수 THF(27㎖) 중의 중간체 43b(500㎎) 및 2,6-디플루오로아닐린(354㎎)의 용액에 주위 온도에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중의 1M, 2.5㎖)를 첨가하고, 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 30SiHP/40g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(64% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 402.2 (MW 계산치　=　401.36); Rt = 3.6분
N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 43)
Figure pct00109
무수 MeOH(1㎖) 중의 중간체 43c(100㎎)의 용액에 수소화붕소나트륨(11㎎)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 1M HCl에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(75% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 404.1 (MW 계산치　=　403.38); Rt = 0.69분
합성 실시예 44: 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 44a)
Figure pct00110
질산암모늄을 트리플루오로아세트산(5㎖) 중의 에틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(460㎎)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 Et2O를 사용한 세척을 통해 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(90% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 200.2 (MW 계산치　=　199.16); Rt = 2.4분
중간체 44b)
Figure pct00111
N,N-디메틸 아세트아미드(7㎖) 중의 중간체 44a(480㎎), 2-브로모-1,4-디메톡시벤젠(1.04g), 팔라듐 아세테이트(54㎎), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(130㎎) 및 칼륨 아세테이트(490㎎)의 탈기된 용액을 150℃에서 아르곤 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/50g, Cy/2-프로판올)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(31% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 336.2 (MW 계산치　=　335.31); Rt = 3.4분
중간체 44c)
Figure pct00112
중간체 44c는 중간체 44b(200㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(110㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(92% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 419.2 (MW 계산치　=　418.35); Rt = 3.3분
4-아미노-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 44)
Figure pct00113
MeOH(10㎖) 중의 중간체 44c(210㎎) 및 5% 목탄 담지 팔라듐(110㎎)의 혼합물을 주위 온도에서 수소 분위기(1bar)하에 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/20g, CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(88% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 389.2 (MW 계산치　=　388.37); Rt = 0.68분
합성 실시예 45: 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 45a)
Figure pct00114
4,4'-디-3급-부틸-2,2'-디피리딜(194㎎)을 펜탄(21㎖) 중의 (1,5-사이클로옥타디엔)-(메톡시)-이리듐(I) 이량체(241㎎) 및 피나콜보란(4.13g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 펜탄(14㎖) 및 THF(7㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(3.05g)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다(78% 수율).
중간체 45b)
Figure pct00115
무수 DMF 중의 중간체 45a(900㎎), 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(885㎎), 수산화리튬(83㎎) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(84㎎)의 탈기된 용액을 90℃에서 아르곤 분위기하에 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 50SiHP/80g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(72% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 349.2 (MW 계산치　=　348.70); Rt = 3.9분
중간체 45c)
Figure pct00116
톨루엔(12㎖) 및 물(5㎖) 중의 중간체 45b(580㎎), 칼륨 사이클로프로필 트리플루오로보레이트(379㎎), 팔라듐 아세테이트(37m), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(119㎎) 및 탄산세슘의 탈기된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 30SiHP/40g, Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(61% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 355.2 (MW 계산치　=　354.32); Rt = 4.0분
5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 45)
Figure pct00117
실시예 45의 표제 화합물은 중간체 45c(115㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(54㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(80% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 438.1 (MW 계산치　=　437.36); Rt = 0.90분
합성 실시예 46: 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00118
실시예 46의 표제 화합물은 중간체 45c(115㎎)와 3,5-디플루오로피리딘-4-아민(55㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(79% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 439.1 (MW 계산치　=　438.35); Rt = 0.86분
합성 실시예 47: 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
Figure pct00119
실시예 47의 표제 화합물은 중간체 45c(115㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(55㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(84% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 421.1 (MW 계산치　=　420.36); Rt = 0.90분
합성 실시예 48: 4-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 48a)
Figure pct00120
중간체 48a는 중간체 44b(490㎎)와 3-플루오로피리딘-4-아민(213㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(58% 수율).
LC-MS (방법 1): m/z　[M+H]+ = 402.2 (MW 계산치　=　401.35); Rt = 3.3분
4-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 48)
Figure pct00121
MeOH(8㎖) 중의 중간체 48a(300㎎)의 용액을 아세트산(0.7㎖) 및 아연(393㎎)으로 처리하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Interchim® 카트리지 30SiHP/25g, CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(68% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 372.1 (MW 계산치　=　371.37); Rt = 0.61분
합성 실시예 66: N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 66a)
Figure pct00122
중간체 66a는 110℃에서 2시간 동안의 중간체 45a(234㎎)와 1-브로모-2-메톡시-4-(메틸설포닐)-벤젠(200㎎)의 반응을 통해 중간체 45b의 제조와 유사하게 제조되었다(80% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 339.2 (MW 계산치　=　338.1); Rt = 0.7분
(N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 66)
Figure pct00123
상기 표제 화합물은 중간체 66a(100㎎)와 2,6-디플루오로아닐린(56㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(32% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 422.1 (MW 계산치　=　421.09); Rt = 0.64분
합성 실시예 67: N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸-3-카복실산 아미드
중간체 67a)
Figure pct00124
중간체 67a는 중간체 44b(362㎎)와 4-아미노-3,5-디플루오로피리딘(182㎎)의 반응을 통해 중간체 43c의 제조와 유사하게 제조되었다(55% 수율).
중간체 67b)
Figure pct00125
중간체 67b는 중간체 67a(247㎎)의 반응을 통해 실시예 44의 제조와 유사하게 제조되었다(94% 수율).
중간체 67c)
Figure pct00126
무수 CH2Cl2 중의 중간체 67b(215㎎) 및 트리에틸아민(115㎕)의 용액에 2,4-디니트로벤졸설포닐클로라이드(176㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 추가의 트리에틸아민(60㎕) 및 2,4-디니트로벤졸설포닐클로라이드(88㎎)를 첨가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/Cy/EtOAc)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다(43% 수율).
N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸-3-카복실산 아미드 (실시예 67)
Figure pct00127
무수 CH2Cl2 중의 중간체 67c(148㎎), MeOH(97㎕) 및 트리페닐포스핀(125㎎)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(94㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민(498㎕)을 첨가한 후, 주위 온도에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/Cy/EtOAc)에 이어 HPLC 정제(250×30㎜, 5μ 페닐헥실/35% MeCN, 65% H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(39% 수율).
LC-MS (방법 2): m/z　[M+H]+ = 404.1 (MW 계산치　=　403.15); Rt = 0.67분
실시예 49 내지 65는 3가지의 카복실산 빌딩 블럭들(BB-I, BB-II, BB-III)과 시판 아민들 사이의 아미드 커플링 반응들을 통해 라이브러리 셋업(library setup)으로 합성되었다. 이들 실시예의 구조 및 분석 데이터를 표 1에 나타낸다.
빌딩 블럭 합성:
BB-I: 5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
중간체-BB-Ia)
Figure pct00128
중간체-BB-Ia는 1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온(20g)으로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(99% 수율).
중간체-BB-Ib)
Figure pct00129
중간체-BB-Ib는 중간체-BB-Ia(29.7g)와 메틸 하이드라진 설페이트(16.7g)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(43% 수율).
5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (BB-I)
Figure pct00130
BB-I은 중간체-BB-Ib(29.7g)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(74% 수율).
BB-II: 5-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
중간체-BB-IIa)
Figure pct00131
중간체-BB-IIa는 1-(2,6-디플루오로페닐)에탄온(20g)으로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(99% 수율).
중간체-BB-IIb)
Figure pct00132
중간체-BB-IIb는 중간체-BB-IIa(32.0g)와 메틸 하이드라진 설페이트(22.2g)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(32% 수율).
5-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (BB-II)
Figure pct00133
BB-II는 중간체-BB-IIb(4.0g)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(70% 수율).
BB-III: 1-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산
중간체-BB-IIIa)
Figure pct00134
중간체-BB-IIIa는 1-(4-메틸피리딘-3-일)에탄온(10g)으로부터 출발하여 중간체 23b의 제조와 유사하게 제조되었다(40% 수율).
중간체-BB-IIIb)
Figure pct00135
중간체-BB-IIIb는 중간체-BB-IIIa(7.0g)와 메틸 하이드라진 설페이트(4.2g)의 반응을 통해 중간체 22c의 제조와 유사하게 제조되었다(15% 수율).
1-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 (BB-III)
Figure pct00136
BB-III은 중간체-BB-IIIb(3.4g)로부터 출발하여 중간체 23d의 제조와 유사하게 제조되었다(45% 수율).
라이브러리 절차:
산 클로라이드 방법:
CH2Cl2 중의 BB -I- III(1eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.1eq) 및 DMF(cat.)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 산 클로라이드의 형성이 완료된 후(1 내지 2시간), 과량의 시약 및 용매를 제거하고, 상기 잔류물을 무수 CH2Cl2에 희석하고, 이 용액을 CH2Cl2 중의 NEt3(2eq) 및 각각의 아민(1eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(3㎖)으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(실리카 겔 G-G254; 각각의 용매 시스템을 사용함)로 정제하여, 목적하는 화합물들을 수득하였다.
EDCㆍHCl, HOBT 방법:
CH2Cl2 중의 BB-I-III(1eq)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EDCㆍHCl(1.5eq), HOBT(1.2eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 아민(1.2eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(3㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(실리카 겔 G-G254; 각각의 용매 시스템을 사용함)로 정제하여, 목적하는 화합물들을 수득하였다.
HATU 방법:
CH2Cl2 중의 산 BB-I-III(1eq)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. HATU(1.5eq)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 아민(1eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(3㎖)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(실리카 겔 G-G254; 각각의 용매 시스템을 사용함)로 정제하여, 목적하는 화합물들을 수득하였다.
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139

약리학적 방법
본 발명의 화합물들이 CRAC 채널에 미치는 효과를 하기 절차 또는 이와 유사한 절차에 따라 시험하였다.
HEK 칼슘 유입 검정
세포내 [Ca2 +]에 대한 본 발명의 화합물들의 효과를 HEK293 세포주(ECACC)에서 시험하였다.
HEK293 세포를 10% FCS(깁코(Gibco))를 함유하는 DMEM/F12/Glutamax(깁코)에서 배양하고, 37℃, 5% CO2에서 유지시켰다. 세포를 주 2회 스플리팅(splitting)하였다[각각, T-175 ZK 배양 플라스크 중에서 3ㆍ106개(월요일부터 목요일까지) 및 1ㆍ106개(목요일부터 월요일까지) 세포/50㎖ 배지]. 실험하기 24시간 전에, 세포를 10% FCS(깁코)를 함유하는 DMEM/F12(깁코) 중에서 96웰 플레이트(Poly-D-리신 96웰 블랙/클리어 플레이트, BD Biocoat REF 356640) 상에 40,000개 세포/웰의 밀도로 씨딩하고, 37℃, 5% CO2에서 유지시켰다.
저장소-결손(store-depletion) 전에, 세포 배양 배지를 제거하고, 세포를, 제조업자의 지시에 따라 37℃, 5% CO2에서 60분 동안, 명목상 Ca2 +-비함유 HBS 완충액(140mM NaCl, 4mM KCl, 0.2mM MgCl2, 11mM D-글루코스 및 10mM HEPES, pH 7.4) 중에서 칼슘-4-검정 키트(몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices)) 내에 포함된 칼슘-민감성 형광 염료로 부하시켰다.
이어서, 암실(실온)에서 10분 동안 SERCA 억제제 탑시가르긴(2μM 최종)을 사용하여 세포내 Ca2 +-저장소의 수동적 결손을 촉발시켰다. 활성화된 저장소-작동성 채널(SOC)을 통한 즉각적인 Ca2 + 유입을 방지하기 위해, 저장소-결손 동안에 세포를 100μM EGTA를 포함하는 Ca2 +-비함유 HBS 완충액 중에서 유지시켰다.
이후, 세포내 [Ca2 +] 변화를 FLIPR 디바이스(몰레큘러 디바이시즈)로 모니터링하였다. 간략하게, 저장소 결손 후의 기저선 이미징(baseline imaging)을 1분 동안 허용한 후, 세포외 완충액을 3mM CaCl2로 조정하였다. 미리 활성화된 SOC 채널로 인한 세포내 [Ca2 +] 증가를, 세포내 Ca2 + 수준이 감소하여 정상 상태로 될 때까지 15분 동안 모니터링하였다. 마지막으로, 화합물들을 투여하고, Ca2 + 신호를 추가로 10분 동안 기록하였다.
투여 후 9.5 내지 10분으로부터 측정된 평균 Ca2 + 신호를 사용하여, HEK293 세포에서의 내인성 SOC의 억제를 정량화시켰다. 0% 억제(최대)는, 화합물 대신에 DMSO만이 첨가된 웰로부터 기록된 Ca2 + 신호로서 정의되었다. 100% 억제(최소)는, Ca2 + 부가 전에 세포가 TG로 처리되지 않았고, 화합물 대신에 DMSO 단독이 첨가된 웰로부터 얻은 신호로서 정의되었다. 화합물들의 관례적인 IC50 측정을 위해, 10μM로부터 출발하여 8가지 농도의 계열 희석물(1:3.16)을 시험하였다. 그 결과, 신뢰성 있는 IC50은 오로지 이들이 적어도 2.5 내지 3μM 미만인 경우에만 측정될 수 있었다.
주르카트 ( Jurkat ) IL -2 생성 검정
본 발명의 화합물들이 인터류킨-2(IL-2) 생성/방출에 미치는 효과를 주르카트 T 세포주(ECACC) 클론 E6-1에서 시험하였다.
주르카트 T 세포를 10% FCS(깁코)를 함유하는 DMEM/F12/Glutamax(깁코)에서 배양하고, 37℃, 5% CO2에서 유지시켰다. 세포를 주 2회 스플리팅하였다[각각, T-175 ZK 배양 플라스크 중에서 5ㆍ106개(월요일부터 목요일까지) 및 1ㆍ107개(목요일부터 월요일까지) 세포/50㎖ 배지].
실험 전에, 세포를, 10% FCS(깁코)를 함유하는 DMEM/F12/Glutamax(깁코) 중에서 96웰 플레이트(Cellstar 96웰; Cat No. 655180, 그라이너 바이오-온(Greiner bio-one)) 상에 5ㆍ105개 세포/웰의 밀도로 씨딩하고, 37℃에서 60분 동안 항온배양하였다. 이후, 화합물들을 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 항온배양되도록 하였다. 이어서, 세포를 37℃, 5% CO2에서 22시간 동안 15㎍/㎖ 파이토헤마글루티닌(PHA; 시그마(Sigma))으로 자극시켰다.
상등액을 샘플링하기 전에, 세포를 스핀 다운(spin down)시켰다(200*g/5분/실온). 상기 상등액으로 방출된 IL-2의 양을 사람 IL-2 AlphaLisa 키트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 정량화시켰다. 발광 근접(luminescence proximity) 측정을, Synergy H4 판독기(바이오테크(BioTek))에서 상기 판독기의 형광 설정(여기: 680/30㎚; 발광: 620/40㎚)을 사용하여 수행하였다.
주르카트 T 세포에서의/주르카트 T 세포로부터의, IL-생성/방출의 억제를 다음과 같이 정량화시켰다:
0% 억제(최대)는, 화합물 대신에 PHA 및 DMSO만이 첨가된 세포로부터 유래하는 상등액에서 측정된 [IL-2]로서 정의되었다. 100% 억제(최소)는, 1μM 사이클로스포린 A(시그마)로 미리 처리된 후 15㎍/㎖ PHA가 첨가된 세포로부터 유래하는 상등액에서 측정된 [IL-2]로서 정의되었다.
화합물들의 관례적인 IC50 측정을 위해, 10μM로부터 출발하여 8가지 농도의 계열 희석물(1:3.16)을 시험하였다.
Figure pct00140

Claims (15)

  1. 임의로 단일 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물의 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 형태인 화학식 I의 화합물로서,
    단, 상기 화학식 I에 따른 화합물은
    - N-(2-시아노페닐)-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드,
    Figure pct00141

    - 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드,
    Figure pct00142

    - 1-에틸-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
    Figure pct00143

    를 나타내지 않는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00144

    상기 화학식 I에서,
    R1은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -4-지방족 잔기; 또는
    각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4 지방족 그룹(이는 차례로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 통해 임의로 연결된 C3 -6-사이클로지방족(cycloaliphatic) 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미하고; 단, R1이 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 나타내는 경우, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기는, 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기의 탄소 원자를 통해 화학식 I에 따른 구조의 나머지 부분에 연결되고;
    R2는 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; N(H)R13; N(R13)2를 의미하고;
    U는 C-R4 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, V는 C-R5 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, W는 C-R6 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, X는 C-R7 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    단, 변수들 T, U, V, W 및 X 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 T, U, V, W 및 X 중의 0 또는 1개는 서로 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
    단, U, V 및 W 중의 하나 이상은 N을 나타내지 않고,
    여기서,
    R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R7은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R13; R14; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, R3은 H를 나타내지 않고;
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    여기서, n이 1을 나타내는 경우,
    K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    R은 C-R12 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    단, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 독립적으로 N+-O-를 나타내고,
    여기서, n이 0을 나타내는 경우,
    K는 C-R9 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
    M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
    Q는 C-R11 또는 N 또는 N+-O- 또는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고,
    단, K, M 및 Q 중의 하나는 O 또는 S 또는 NH 또는 N(C1-4-지방족 잔기)를 나타내고, K, M 및 Q 중의 나머지는 독립적으로 각각 C-R9, 각각 C-R10, 각각 C-R11 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고,
    단, 변수들 K, M 및 Q 중의 0, 1 또는 2개는 서로 독립적으로 N 또는 N+-O-를 나타내고, 변수들 K, M 및 Q 중의 0 또는 1개는 N+-O-를 나타내고,
    여기서, R8은 F, Cl, CF3, CF2H, CFH2, CH3, CN, OCF2H, OCFH2 및 OCF3으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R13; R14; C(=O)OH; C(=O)-R13; C(=O)R14; C(=O)-OR13; C(=O)-OR14; C(=O)-N(H)(OH); C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-R13; C(=N-OH)-R14; C(=N-O-R13)-H; C(=N-O-R13)-R13; C(=N-O-R13)-R14; C(=O)NH2; C(=O)-N(H)R13; C(=O)-N(R13)2; C(=O)-N(H)R14; C(=O)-N(R14)2; C(=O)-N(R13)(R14); C(=O)-N(Ra)(Rb); OH; OR13; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR14; O-C(=O)R13; O-C(=O)R14; O-C(=O)-N(H)R13; O-C(=O)-N(H)R14; O-C(=O)-N(R13)2; O-C(=O)-N(R14)2; O-C(=O)-N(R13)(R14); O-C(=O)-N(Ra)(Rb); NH2; N(H)R13; N(R13)2; N(H)R14; N(R14)2; N(R13)(R14); N(Ra)(Rb); NH-C(=O)-R14; NH-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R13; N(R13)-C(=O)-R14; NH-S(=O)2-R13; N(R13)-S(=O)2-R13; NH-S(=O)2-R14; N(R13)-S(=O)2-R14; N(H)-C(=O)-OR13; N(H)-C(=O)-OR14; N(R13)-C(=O)-OR13; N(R13)-C(=O)-OR14; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)R13; N(H)-C(=O)-N(H)R14; N(H)-C(=O)-N(R13)2; N(H)-C(=O)-N(R14)2; N(H)-C(=O)-N(R13)(R14); N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb); N(R13)-C(=O)-NH2; N(R13)-C(=O)-N(H)R13; N(R13)-C(=O)-N(H)R14; N(R13)-C(=O)-N(R13)2; N(R13)-C(=O)-N(R14)2; N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14); N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb); SH; S-R13; SCF3; S-R14; S(=O)2OH; S(=O)2-R13; S(=O)2-R14; S(=O)-R13; S(=O)-R14; S(=O)2-OR13; S(=O)2-OR14; S(=O)2-N(H)(R13); S(=O)2-N(R13)2; S(=O)2-N(H)(R14); S(=O)2-N(R13)(R14); S(=O)2-N(Ra)(Rb)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서,
    R13은 각각 서로 독립적으로,
    치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-지방족 잔기; 또는
    각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기; 또는
    각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되며, 각각의 경우 C1-4-지방족 잔기(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)를 통해 연결된, C3-6-사이클로지방족 잔기 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기를 의미하고;
    R14는 각각 서로 독립적으로,
    각각의 경우 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 아릴 및 헤테로아릴 잔기; 또는
    각각의 경우 서로 독립적으로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우 C1 -4-지방족 그룹(이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 통해 연결된, 아릴 및 헤테로아릴 잔기를 의미하고;
    Ra 및 Rb는, Ra 및 Rb를 연결하는 N-원자와 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 3 내지 7원 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 H; F; Cl; Br; CN; CF3; CF2H; CFH2; R13; OH; O-R13; NH2; N(H)R13; N(R13)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, R13은 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기를 의미하고;
    바람직하게는 R2는 H, Cl, NH2, CH3, CH2OH 및 CH2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    더욱 바람직하게는 R2는 H를 의미함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 치환되지 않은 C1 -4-지방족 잔기 및 치환되지 않은 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    바람직하게는 R1은 CH3 또는 CH2CH3을 의미하고;
    더욱 바람직하게는 R1은 CH3을 의미함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1을 나타내고,
    K는 C-R9를 나타내고, M은 C-R10 또는 N 또는 N+-O-를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 C-R12를 나타내거나,
    n은 1을 나타내고,
    K는 C-R9를 나타내고, M은 N을 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고, R은 N을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1을 나타내고,
    R은 C-R12를 나타내고,
    여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CH3; CN; OH; OCH3; OCHF2; OCH2F; OCHF2; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NH(C=O)CH3; F; Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1을 나타내고,
    M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고,
    여기서, R10은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-8-지방족 잔기; C(=O)OH; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터; 바람직하게는 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 및 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, U는 C-R4를 나타내고, V는 C-R5를 나타내고, W는 C-R6을 나타내고, X는 C-R7을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)OH; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; C3-6-사이클로지방족 잔기; 3 내지 7원 헤테로사이클로지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 C-R7을 나타내고,
    R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타내고;
    바람직하게는
    R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 및 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 C-R7을 나타내고,
    R7은 H 또는 F 또는 CH3 또는 CF3을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6은 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터; 바람직하게는 H; F; Cl; OCH3; OCHF2; OCFH2; OCF3; CN; CH3; CF3; CF2H 및 CFH2로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기를 의미하고, 바람직하게는 CH3 또는 CH2CH3; 더욱 바람직하게는 CH3을 의미하고;
    R2는 H; F; Cl, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2-N(CH3)2, CH2OH; 또는 치환되지 않은 C1-4 지방족 잔기를 의미하고; 바람직하게는 H, Cl, NH2, CH3, CH2OH 및 CH2CH3; 더욱 바람직하게는 H를 의미하고;
    U는 C-R4 또는 N을 나타내고, V는 C-R5 또는 N을 나타내고, W는 C-R6 또는 N을 나타내고, X는 C-R7을 나타내고,
    단, 변수들 U, V, W 및 X 중의 0, 1, 2 또는 3개는 서로 독립적으로 N을 나타내고,
    단, U, V 및 W 중의 하나 이상은 N을 나타내지 않고,
    R3은 F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 사이클로프로필; 치환되지 않은 C1-4-지방족 잔기; OH 또는 치환되지 않은 O-C1-4-지방족 잔기를 의미하고;
    R7은 H, F, CH3 또는 CF3을 의미하고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OCHF2; OCFH2; OCF3; C1-8-지방족 잔기; C(=O)-NH2; C(=O)-C1-8-지방족 잔기; C(=O)O-C1-8-지방족 잔기; C(=O)NH-C1-8-지방족 잔기; C(=O)N(C1-8-지방족 잔기)2; OH; O-C1-8-지방족 잔기; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; NH2; N(H)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)2; N(H)-C(=O)-C1-8-지방족 잔기; N(C1-8-지방족 잔기)-S(=O)2-C1-8-지방족 잔기; N(H)-S(=O)2-NH2; S(=O)2-C1-8-지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1을 나타내고,
    K는 C-R9를 나타내고, Q는 C-R11을 나타내고,
    여기서, R9 및 R11은 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; CH3; OH; 및 OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    M은 N 또는 N+-O- 또는 C-R10을 나타내고,
    여기서, R10은 H; F; Cl; OCH3; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2 또는 S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R은 C-R12를 나타내고,
    여기서, R12는 H; CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2CH3; CN; OH; OCH3; OCHF2; OCH2F; OCHF2; OCF3; F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Iaa를 가짐을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 Iaa
    Figure pct00145

    상기 화학식 Iaa에서,
    R1, R2, U, V, W 및 X는 상기된 바와 같이 정의되고,
    R8은 F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3 또는 O-CH3을 의미하고,
    K, M, Q 및 R은 독립적으로 N, CH 또는 C-R8a를 나타내고,
    여기서, R8a는 F, Cl, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3, CH2CH3, O-CH3 또는 O-CH2CH3을 의미하고, 단, 치환체들 K, M, Q 및 R 중의 0 또는 1개는 N을 나타낸다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 임의로 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 형태인, 화학식 I의 화합물.
    1 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    2 N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    3 5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    4 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-에톡시-5-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    5 5-(2,5-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    6 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    7 N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    8 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    9 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[5-메톡시-2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    10 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    11 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    12 5-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    13 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    14 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    15 N-(3-시아노-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    16 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    17 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(4,6-디메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    18 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    19 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    20 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    21 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    22 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    23 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    24 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    25 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    26 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    27 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    28 5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    29 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    30 N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    31 N-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    32 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    33 5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    34 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    35 N-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    36 5-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    37 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    38 5-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    39 4-클로로-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    40 4-클로로-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    41 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    42 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    43 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    44 4-아미노-N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    45 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    46 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    47 5-[2-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    48 4-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    49 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    50 N,5-비스(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    51 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    52 N-(2-클로로-6-메틸-페닐)-5-(2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    53 5-(2,6-디플루오로-페닐)-N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    54 5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    55 N-(2,4-디플루오로-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    56 N-(2-시아노-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    57 N-(2,4-디클로로페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    58 N-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    59 N-(2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    60 5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    61 N-(2-플루오로페닐)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    62 N-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    63 N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-5-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    64 1-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    65 N-(3-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-1-메틸-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    66 N-(2,6-디플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-4-메틸설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 아미드;
    67 N-(3,5-디플루오로-피리딘-4-일)-5-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸-4-메틸아미노-1H-피라졸-3-카복실산 아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 적절한, 약제학적으로 적합한(compatible) 보조제들 및/또는, 적절한 경우 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 화합물들을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장애 및/또는 자가면역성 질환 및/또는 알레르기성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 건선 및/또는 건선성 관절염 및/또는 류머티스성 관절염 및/또는 염증성 장 질환 및/또는 천식 및/또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물.
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