JP4988584B2 - Vegf受容体キナーゼインヒビターとしてのアントラニルアミドピリジンウレア - Google Patents
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Description
執拗な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。VEGFがこの作用を発揮するためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
Wは、水素又は弗素であり;
A, E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大2個のみの窒素原子が環に含まれ;好ましくは、A, E及びQは、それぞれCHであり;
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく:
R2及びR3は、お互い独立して、‐OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキル;好ましくは、-OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキル;より好ましくは、置換されていないC1-C2-アルキル;より特に好ましくは、両者とも-CH3であり;
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール;好ましくは、C1-C12-アルキル;より特に好ましくは、-CH3であり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8;好ましくは、C1-C12-アルキル又は-NR7R8;より特に好ましくは、-CH3であり;
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
本発明の第3の観点においては、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第7の観点においては、ヒト又は動物体の処理のための方法への使用のための、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
本発明の第9の観点においては、チロシンキナーゼVEGFR−1及びVEGFR−2のインヒビターとしての使用のための、少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩を含んで成る医薬剤が提供される。
で表される化合物が提供される。好ましくは、RyはH又はC1-C2−アルキルであり、Wは水素であり、そしてXはCHであり;より好ましくは、RyはH又は-CH3であり、Wは水素であり、そしてXはCHである。
(i)まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、
(ii)式H2NCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応され;あるいは、
(iii)まず、アミンに転換され、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換される。好ましくは、式(I)の化合物は、(ii)工程を用いて調製される。
本明細書において使用される場合、用語“ハロ−C1-C6−アルキル”とは、C1-C6アルキル基として定義され、ここでいくつかの又はすべての水素原子はハロゲン原子により置換され、好ましくは1又は複数のフルオロ原子により置換される。基CF3が好ましい。
1つの態様においては、Wは水素である。
1つの態様においては、A, E及びQはそれぞれCHである。
である。
1つの態様においては、R4はC1-C12-アルキルである。好ましい態様においては、R4は-CH3である。
1つの態様においては、R6はC1-C12-アルキル又は-NR7R8である。好ましい態様においては、R6はC1-C12-アルキルである。より好ましい態様においては、R6は-CH3である。
1つの態様においては、R7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである。好ましい態様においては、R7及びR8は、お互い独立して、水素又は-CH3である。
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1は、ヘテロアリールであり、これはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換されていてもよく、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく:
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8はまた、3〜8員のシクロアルキル環、好ましくは4〜7員のシクロアルキル環、より好ましくは5又は6員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得る化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1は、ヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6 又は -NR7R8により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で置換されており、ここでC1-C12−アルキルは、‐OR5又は‐NR7R8により置換され得、但し、R2及びR3が両者とも-CH3である場合、R1は、次のもののいずれか1つではなく:
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8はまた、3〜8員のシクロアルキル環、好ましくは4〜7員のシクロアルキル環、より好ましくは5又は6員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -OR5、-COR6、-SR4、 -SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得る、化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1が、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり;
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、 -COR6、 アリール、 C3-C8-シクロアルキル、 C1-C12-アルキル、 ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1が、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1が、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A, E及びQは、CHであり;
R1が、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、未置換のC1-C2-アルキルである化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩。
上記に言及される態様において付与される定義は本発明の範囲内で可能であることは理解されている。
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジエチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イル)-ベンズアミド;
2-({2-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-({2-[3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)- N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3-エチル-3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル‐2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(7-メトキシ- イソキノリン-3-イル)-ベンズアミド;
6-(2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾイルアミノ)-2- メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステル ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}‐N-(2-メチル-2H- ベンゾトリアゾール-5-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(1-メチル-2-オキソ-1 ,2- ジヒドロ-キノリン-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(1-メチル-3a,7a- ジヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(5-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(6-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-7-イル)-ベンズアミド;
6-(2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾイルアミノ)-1 - メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルエステル;
N-(3,6-ジフルオロキノリン-2-イル)-2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]- アミノ}-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-スルファモイル- フェニル)-ベンズアミド;
N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ}-ベンズアミド ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-メトキシメチル-2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
6-(2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾイルアミノ)-1- メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 メチルアミド ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(6-フルオロ-1 -メチル- 1 H-インダゾール-5-イル)-ベンズアミド ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(6-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-5-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(5-フルオロ-1-メチル- 1 H-インダゾール-4-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-フルオロ-6-メトキシ- キノリン-2-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-メチル-3H- ベンゾイミダゾール-5-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(1 -メチル-1H- ベンゾイミダゾール-5-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-メタンスルフォニル- フェニル)-ベンズアミド ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-6-フルオロ-N-(2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド。
本発明はまた、チロシンキナーゼVEGFR−1及びVEGFR−2のインヒビターとしての式(I)の化合物の使用も提供する。
患者、特に転移により引起される腫瘍を有する患者における腹水の形成もまた、本発明の化合物により抑制され得る。VEGF−誘発された水腫もまた抑制され得る。
式(I)の化合物による処理により、転移のサイズの低下のみならず、また転移の数の低下も達成され得る。
式(I)の化合物はまた、VEGFRキナーゼ3インヒビターとしての卓越した作用を示し、そして従って、リンパ管形成の効果的なインヒビターとして適切である。
本発明のさらなる目的は、過剰リンパ管形成に関連する疾病、例えばリンパ性浮腫、リンパ管拡張症、リンパ管腫、及びリンパ管肉腫、並びに喘息の予防又は治療のための医薬剤でもある。
キャリヤーシステムとして、界面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びそれらのリポソーム又は成分もまた使用され得る。
従って、本発明のさらなる目的は、少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、式(I)の化合物を含んで成る医薬剤である。
で表される化合物を、(i)まず、アミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、(ii)式H2NCONR2R3(式中、R2及びR3は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される化合物と反応させ;あるいは、(iii)まず、アミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は上記一般式(I)に記載される通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換し;あるいは下記一般式(III ):
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
略語:
本発明に使用される次の略語は、次の意味を有する:
Cl+ :化学イオン化(NH3)
DCE :1,2−ジクロロエタン
DMF :N, N−ジメチルホルムアミド
d6−DMSO :d6−ジメチルスルホキシド
d :ダブレット
dd :ダブレットのダブレット
ES+ :正のモードのエレクトロスプレーイオン化
EtOAc :酢酸エチル
EtOH :エタノール
Hex :n−ヘキサン
LC-ES+ :液体クロマトグラフィー/正のモードのエレクトロスプレーイオン化
LDA :リチウムジイソプロピルアミノ
MeOH :メタノール
m :マルチプレット
Mp. :融点
Ms :質量分光測定
m/z :質量/電荷比率
rt :室温
RT :保持時間(LC)
s :シングレット
THF :テトラヒドロフラン
t :トリプレット
Xantphos :9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
中間体化合物の生成が記載されていない場合、それは、知られているか、市販されているか、又は本明細書又はWO2004/013102号に記載される既知化合物又は方法に類似して精製され得る。特に、中間体化合物2−[(2−ブロモピリジン−4−イル−メチル)−アミノ]−N−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)−ベンズアミドは、WO2004/013102号に公開されるようにして調製され、これは、本明細書において例4Aとして反復される:
次の例は、本発明の化合物の生物学的活性及び使用を詳細するが、但しそれらは本発明を制限するものではない。
キナーゼ活性を、次のプロトコールンに従って、KDRキナーゼのGST−キナーゼドメイン融合構造体により測定し、濃度応答曲線を得た。成分を、次の順序でマイクロタイタープレートに添加した:3倍最終濃度でのインヒビター10μl[緩衝液(40mMのトリスHCl、pH7.5、1mMのDTT、1mMのMnCl2、10mMのMGCl2、2.5プロミル(promille)のポリエチレングリコール20000)中、3%DMSO]、及び10μlの基質混合物[緩衝液中、24μMのATP、24μg/mlのポリ(Glu4Tyr)、比活性的500cpm/pモルの32P-rATP]。
低継代数のMVEC(1.5×106/ウェル)を、EBM完全培地(EGM−2を含む、BD−Clanetech)を含む、コラーゲン−G被覆された48ウェルプレート上にプレートした。5時間後、培地を、EGM-2を含まないが、しかし0.2%BSA(EBMミーガー)を含むEBM-2により交換した。12時間後、培地を除き、250μlのEBM-2ミーガー及びそれぞれの化合物希釈溶液を、50μlのEBM-2ミーガーに添加した。溶液を注意して混合し、そして4℃で5分間、静置し、その後、200μlのEBM-2ミーガー含有VEGF-C(アッセイにおける最終濃度は5nMである;Reliatech, Braunschweig)を添加した。
チトクロームP450イソ酵素阻害を、バキュロウィルス/昆虫細胞−発現されたヒトチトクロームP450イソ酵素(2C9及び2C19)を用いて、Crespiなど. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190)の出版物に従って実験した。
選択された結果が次の表に示される:
Claims (46)
- 下記式(I):
Wは、水素又は弗素であり;
A、E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで最大2個のみの窒素原子が環に含まれ;
R1は、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり;
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、 C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、3〜8員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得る]
で表される化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。 - R7及びR8における、前記3〜8員のシクロアルキル環が4〜7員のシクロアルキル環である、請求項1に記載の化合物。
- R7及びR8における、前記3〜8員のシクロアルキル環が5又は6員のシクロアルキル環である、請求項1又は2に記載の化合物。
- XがCHである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが水素である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- A、E及びQがそれぞれCHである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHであり、Wが水素であり、そしてA、E及びQがそれぞれCHである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R9が水素であり、そしてR10が水素又はハロゲンである請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9及びR10が両者とも水素である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルである請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されたC1-C2-アルキルである請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R2及びR3が両者とも-CH3である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がC1-C12-アルキルである請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が-CH3である請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- R5が-CH3又は水素である請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がC1-C12-アルキル又は-NR7R8である請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がC1-C12-アルキルである請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が-CH3である請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- R7及びR8が、お互い独立して、水素、-COR6, -SO2R6又はC1-C12−アルキルである請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8が、お互い独立して、水素又はC1-C12−アルキルである請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R7及びR8が、お互い独立して、水素又は-CH3である請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
- Xは、CHであり;
Wは、水素であり;
A、E及びQは、CHであり;
R1が、下記式:
R2及びR3は、お互い独立して、−OR5により任意に置換されたC1-C12-アルキルであり;
R4は、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R5は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル又はハロ−C1-C6−アルキルであり;
R6は、水素、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、アリール又は-NR7R8であり;
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは、−OR5又は-N(CH3)2により任意に置換され得、又は
R7及びR8はまた、3〜8員のシクロアルキル環を提供するように選択され、それらは任意には、追加のヘテロ原子を含むことができ、そしてハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、-COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、1又は複数の位置で任意に置換され得る請求項1記載の化合物、或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩。 - R7及びR8における、前記3〜8員のシクロアルキル環が4〜7員のシクロアルキル環である、請求項25に記載の化合物。
- R7及びR8における、前記3〜8員のシクロアルキル環が5又は6員のシクロアルキル環である、請求項25又は26に記載の化合物。
- 2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジエチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル-2H-インダゾール- 6-イル)-ベンズアミド;
2-({2-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-({2-[3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-ウレイド]-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)- N-(2- メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3-エチル-3-メチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(2-メチル‐2H- インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(4-フルオロ-2-メチル- 2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
6-(2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルエステル ;
N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4- イルメチル]-アミノ}-ベンズアミド ;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-N-(3-メトキシメチル-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
2-{[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-6-フルオロ-N-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミド;
或いはその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体又は塩から成る群から選択される請求項1記載の化合物。 - 少なくとも1つの請求項1〜31のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物を含んで成る医薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1〜31のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬剤。
- 執拗性脈管形成に関連する疾病、及び/又は過度のリンパ管形成に関連する疾病の予防又は治療への使用のための請求項32又は33に記載の医薬剤。
- 腫瘍又は転移性増殖;乾癬;カポジ肉腫;再狭窄;クローン病;ホジキン病;白血病;関節炎;血管腫;血管線維腫;子宮内膜症;眼疾患;腎疾患;線維症性疾患;糸球体間質性細胞増殖疾患;動脈硬化;神経組織への外傷、及びバルーンカテーテルの処置後の再閉塞の阻害;血管補綴、又は血管開放を維持するための機械装置が、瘢痕のない治療の維持のための免疫抑制剤として使用された後;老年性角化症;接触性皮膚炎;又は喘息の予防又は治療への使用のための請求項32又は33記載の医薬剤。
- 前記再狭窄が、ステント誘発性再狭窄であり;前記関節炎が、リウマチ様関節炎であり;前記眼疾患が、糖尿病性網膜症又は血管新生緑内障であり;前記腎疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶又は糸球体症であり;前記線維症性疾患が、肝硬変である、請求項35に記載の医薬剤。
- リンパ管形成のVEGF受容体キナーゼ3−インヒビターとしての使用のための請求項32又は33記載の医薬剤。
- ヒト又は動物体の治療のための方法への使用のための請求項1〜31のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- 脈管形成及び/又はリンパ管形成及び/又はVEGF受容体キナーゼの阻害が有益である疾病の予防又は治療のための医薬生成物の調製のための請求項1〜31のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- チロシンキナーゼVEGFR−1及びVEGFR−2のインヒビターとしての使用のための請求項1〜31のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
- RyがH又はC1-C2-アルキルである請求項41記載の化合物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の調製のための中間体としての請求項41又は42記載の化合物の使用。
- 下記式(I):
で表される化合物の調製方法であって、下記式(II):
で表される化合物を、
(i)まず、Mをアミンに転換し、そして続いて、式ClCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される塩化カルバモイルとの反応により、式(I)の化合物に転換し;あるいは、
(ii)式H2NCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応させ;あるいは、
(iii)まず、Mをアミンに転換し、次に、まず式ClCO2Phの化合物と反応せしめ、そして次に、式HNR2R3(式中、R2及びR3は請求項1記載の通りである)で表される化合物と反応せしめることにより、式(I)の化合物に転換する方法。 - 前記式(II)の化合物が、式H2NCONR2R3(式中、R2及びR3は請求項1〜30のいずれか1項記載の通りである)で表される化合物と反応せしめられる請求項45記載の方法。
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