KR20150056608A - 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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KR20150056608A
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마르가레타 헨리카 마리아 바커
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아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은, 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 5-HT2C 수용체의 조절자, 특히 작용제 또는 부분 작용제로서의 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체{TRICYCLIC QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES}
발명의 분야
본 발명은, 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 5-HT2C 수용체의 조절자, 특히 작용제 또는 부분 작용제로서의 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료 방법, 및 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
5-HT2C 조절을 목적으로 하는 질환, 장애 및 상태는, 예를 들면, 우울증, 불안, 정신분열증, 양극성 장애, 강박장애, 편두통, 통증, 간질, 물질 남용, 식이 장애, 비만, 당뇨병, 발기 부전 및 기타이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT), 모노아민 신경전달물질 및 국소 호르몬은, 트립토판의 하이드록시화 및 탈카복시화에 의해 형성된다. 최고 농도는 위장관의 장크롬친화성 세포에서 발견되고, 나머지는 혈소판에서 그리고 중추신경계(CNS)에서 우세하게 존재한다. 5-HT는 다수의 생리학적 및 병리생리학적 경로에 연루된다. 말초(periphery)에서, 이는 다수의 평활근을 수축시키고, 내피-의존성 혈관 확장을 유도한다. 이는 CNS에서, 식욕, 기분, 불안, 환각, 수면, 구토 및 통증 지각의 제어를 포함하는 광범위한 기능에 관여하는 것으로 여겨진다.
5-HT를 분비하는 뉴런은 세로토닌성으로 언급된다. 5-HT의 기능은 이의 특이적 (세로토닌성) 뉴런과의 상호작용시 발휘된다. 7개 유형의 5-HT 수용체가 확인되었다: 5-HT1(서브타입 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F를 가짐), 5-HT2(서브타입 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C를 가짐), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(서브타입 5-HT5A 및 5-HT5B를 가짐), 5-HT6 및 5-HT7. 이들 수용체의 대부분은 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ의 활성에 영향을 미치는 G 단백질에 커플링된다.
다중 신경전달물질 수용체 시스템(도파민, 세로토닌, 글루타메이트, GABA, 아세틸콜린)의 활성에서의 변경은 정신분열증의 증상의 소견과 연루되었다. 가장 넓게 허용되는 가장 단순한 형태의 "정신분열증의 도파민 가설"은, 이러한 병리학의 양성 증상이 중뇌변연 도파민 시스템의 기능적 과잉행동에 관련되는 반면, 음성 및 인지 측면이 중피질 도파민 돌기의 기능적 활동저하까지 추적될 수 있다는 것을 제시한다. 비전형 정신병약은 중뇌변연 도파민성 신경 전달을 차단하여, 흑질선조체 시스템에 대한 효과가 미미하거나 거의 없는 양성 증상을 제어하고, 추체외로 부작용(EPS)의 유도를 더 적게 야기한다.
정신분열증의 주요 음성 및 인지 증상은 전두피질의 기능장애("hypofrontality")를 반영하고, 이는 중피질 도파민성 돌기 영역에서 감소된 톤(tone)으로 유도되는 것으로 사료된다[참조: Davis KL, Kahn RS, Ko G and Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 - 86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 - 503]. 피질에서 도파민 수준을 선택적으로 증진시키는 제제는 이러한 장애의 음성 증상을 다루는 잠재력을 갖는다. 비전형 정신병약은 정신분열 증후군의 음성 및 인지 성분에 대항하는 강건한 효능이 부족된다.
정신분열 증상학은 추가로 약물-유도된 소위 부차적 음성 증상 및 인지 장애의 발생에 의해 복잡하게 되고, 이로서 주요 음성 및 인지 증상을 구별하기가 어렵다[참조: Remington G and Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 - 15]. 부차적인 음성 증상들의 발생은 치료 효능을 제한할 뿐만 아니라, 이들 부작용과 함께, 환자 순응성에 부정적으로 영향을 미친다.
따라서, 변연계에서 도파민성 신경 전달을 차단하지만 선조체 및 뇌하수체 돌기 영역에 영향을 주지 않고, 전두피질 돌기 영역을 자극하는 신규한 기전적 접근법이 정신분열 병리학의 양성, 음성 및 인지 증상을 포함하는 정신분열 병리학의 모든 부분에 대해 효능이 있는 치료를 제공할 수 있을 것이다. 또한, 현행 제제를 특성화하는 보조 약리학이 실질적으로 없는 선택적 화합물은, 현재의 치료를 성가시게 하는 목적을 벗어나는 다수의 부작용들, 예를 들면, 추체외로 부작용(EPS) 및 체중 증가를 피하는 것이 기대될 수 있을 것이다.
예전에 5-HT1C로 칭명된 5-HT2C 수용체는 포스포리파제 C, A 및 D 경로들을 포함하는 다수의 세포 효과기 시스템들에 커플링되는 G-단백질-커플링되는 수용체이다. 이는 주로 뇌에서 발견되고, 이의 분포는 특히 맥락총(plexus choroideus)에서 높고, 여기서, 뇌척수액 생성을 조절하는 것으로 추정된다[참조: Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]. 매우 높은 수준이 또한 팽대후부, 조롱박 및 내후각 피질, 전후각핵, 외측 중격핵, 시상하핵, 편도체, 해마이행부(subiculum) 및 CA3의 배쪽 부분, 외측 고삐(lateral habenula), 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta), 수개의 뇌간 핵 및 척수의 모든 회백질에서 발견되었다[참조: Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]. 원숭이 및 사람 뇌에서 5-HT2C 단백질의 분포와 5-HT2C mRNA 분포의 비교는 시냅스이전 및 시냅스이후 국소화 둘 다를 나타내었다[참조: Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26].
5-HT2C 수용체의 조절은 장애, 예를 들면, 우울증, 불안, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 강박장애, 양극성 장애, 편두통, 간질, 물질 남용, 식이 장애, 비만, 당뇨병, 성기능 장애/발기 부전, 수면 장애, 건선, 파킨슨병, 통증 상태 및 장애, 및 척수손상, 금연, 고안압 및 알츠하이머병을 개선시킬 것으로 기대된다. 5-HT2C 수용체의 조절자는 또한 요실금의 예방 또는 치료를 포함하는 방광 기능의 조절에 유용한 것으로 나타난다.
5-HT2c 수용체에 대해 높은 친화도 및 선택도를 갖는 화합물들을 제공하는 것에 대한 지속적인 필요가 있다. 특히 상기 화합물들은, 이들 수용체의 조절과 관련된 부작용, 예를 들면, 체위저혈압, 반사성빈맥, 프라조신, 테라조신, 독사조신 및 라베탈롤의 항고혈압 효과의 강화작용(potentiation) 또는 α1-아드레날린 수용체 차단 관련 어지럼증, 체중 증가, 진정, 졸림 또는 H1-수용체 차단 관련 중추성 저하제 약물의 강화작용, 또는 추체외로 운동 장애, 예를 들면, 근육긴장이상, 파킨슨증, 정좌불능, 지연성이상운동 또는 래빗 신드롬(rabbit syndrome), 또는 내분비 효과, 예를 들면, D2-수용체 차단 관련 프롤락틴 상승(유즙분비증, 여성형 유방, 월경 변화, 남성 성기능 장애)을 피하거나 감소시키기 위해, 아드레날린 수용체, 예를 들면, α1-아드레날린 수용체, 히스타민 수용체, 예를 들면, H1-수용체, 및 도파민 수용체, 예를 들면, D2-수용체에 대한 낮은 친화도를 가져야 한다.
본 발명은, 5-HT2C에 대한 친화도를 갖고, 이에 따라 5-HT2C 수용체에 관련되거나 5-HT2C 수용체에 의해 발병되는 장애의 치료를 가능하게 하는 화합물을 제공한다.
발명의 요지
본 발명은, 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 5-HT2C 수용체의 조절자, 특히 작용제 또는 부분 작용제로서의 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 상태 및 장애의 예방 또는 치료 방법, 및 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법을 지시한다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
G는 (CR3aR3b)n이고;
X는 NR6 또는 CR7R8이고;
R1은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티(moiety)는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R3a 및 R3b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R4a 및 R4b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O 또는 =S를 형성하고;
R5a 및 R5b는, 서로 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R5a 및 R5b는 동시에 하이드록시가 아니거나;
R5a 및 R5b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(즉, 스피로 환)을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, -SO2R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R7 및 R8은 동시에 하이드록실이 아니고; R8이 C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시인 경우, R7은 하이드록실이 아니거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(즉, 스피로 환)을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
이웃하는(neighbouring) 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R9는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R10은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 5개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R11은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -COOH, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 라디칼 R11은, 이들이 결합된 원자(들)과 함께, 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함하고;
R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생(occurrence)에서 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이다.
또다른 측면에서, 본 발명은,
G는 (CR3aR3b)n이고;
X는 NR6 또는 CR7R8이고;
R1은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R3a 및 R3b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R4a 및 R4b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O 또는 =S를 형성하고;
R5a 및 R5b는, 서로 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R5b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, -SO2R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
이웃하는 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R9는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R10은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 5개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R11은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -COOH, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생에서 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2인,
상기한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R5a 및 R5b는 동시에 하이드록실이 아니다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
G는 (CR3aR3b)n이고;
X는 NR6 또는 CR7R8이고;
R1은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R3a 및 R3b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R4a 및 R4b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O 또는 =S를 형성하고;
R5a 및 R5b는, 서로 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R5b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R6은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, -SO2R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
이웃하는 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R9는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R10은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 5개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
각각의 R11은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -COOH, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생에서 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이다.
바람직하게는, R5a 및 R5b는 동시에 하이드록실이 아니다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 물질과 함께, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하거나, 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물(여기서, 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소에 의해 대체되고, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된다)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 중추신경계 손상, 중추신경계 장애, 식이 장애, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애, 및 특별히 양극성 장애, 우울증, 비전형 우울증, 기분 삽화, 적응 장애, 불안, 공황 장애, 외상 후 증후군, 정신병, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 기억 손실, 노인성 치매, 알츠하이머병, 치매 관련 행동 장애, 사회 공포증, 소아기 정신 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 기질적 정신장애, 자폐증, 무언증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계성 인격장애, 강박장애, 편두통 및 두부 통증 관련 기타 상태 또는 기타 통증, 상승된 두개골의 압력, 발작 장애, 간질, 물질 사용 장애, 알콜 남용, 코카인 남용, 담배 남용, 금연, 남성 성기능 장애/발기 부전, 여성 성기능 장애, 월경전증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 수면 장애, 수면성 무호흡, 만성 피로 증후군, 건선, 파킨슨병, 척수손상, 외상, 뇌졸중, 통증, 방광 기능부전/요실금, 뇌염, 수막염, 식이 장애, 비만, 폭식증, 체중 감소, 신경성 식욕부진, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, III형 당뇨병, 췌장질환에 이은 당뇨병, 스테로이드 사용 관련 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈당증 및 인슐린 저항성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 중추신경계 손상, 중추신경계 장애, 식이 장애, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애, 및 특별히 양극성 장애, 우울증, 비전형 우울증, 기분 삽화, 적응 장애, 불안, 공황 장애, 외상 후 증후군, 정신병, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 기억 손실, 노인성 치매, 알츠하이머병, 치매 관련 행동 장애, 사회 공포증, 소아기 정신 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 기질적 정신장애, 자폐증, 무언증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계성 인격장애, 강박장애, 편두통 및 두부 통증 관련 기타 상태 또는 기타 통증, 상승된 두개골의 압력, 발작 장애, 간질, 물질 사용 장애, 알콜 남용, 코카인 남용, 담배 남용, 금연, 남성 성기능 장애/발기 부전, 여성 성기능 장애, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 수면 장애, 수면성 무호흡, 만성 피로 증후군, 건선, 파킨슨병, 척수손상, 외상, 뇌졸중, 통증, 방광 기능부전/요실금, 뇌염, 수막염, 식이 장애, 비만, 폭식증, 체중 감소, 신경성 식욕부진, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, III형 당뇨병, 췌장질환에 이은 당뇨병, 스테로이드 사용 관련 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈당증 및 인슐린 저항성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
상세한 설명
화학식 I의 화합물은 상이한 공간 배열로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖는 경우, 또는 상이한 호변이성체로서 갖는 경우, 본 발명은, 화학식 I의 화합물들 및/또는 이들의 염의 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 호변이성체 혼합물, 예를 들면, 각각의 본질적으로 순수한 에난티오머들, 부분입체이성체들 및 호변이성체들의 가능한 사용을 고려한다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특별히 생리학적으로 허용되는 산을 갖는 산 부가 염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 기타 이용가능한 산은 문헌에 기재되어 있다[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966].
화학식 I의 화합물은 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 측면에서, 호변이성체는 화합물 I(여기서, R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O를 형성하고, R5a 또는 R5b는 H이다)에 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 다음 호변이성체성 화합물을 가질 수 있다:
Figure pct00003
또다른 측면에서, 호변이성체는, CH2 그룹에 이웃하는 환 구성원으로서, 하나 이상의 C=O 그룹을 갖는 환을 포함하는 화합물 I에 존재할 수 있다.
상기 변수의 정의에 언급된 유기 모이어티는, 용어 할로겐과 같이, 개별적인 그룹 구성원의 개별적인 열거에 대한 공통의 용어이다. 접두사 Cn-Cm은 각각의 경우 그룹에서 가능한 수의 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다. 하나의 측면에서, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다.
본원에서 및 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 등의 알킬 모이어티에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 2개("C1-C2-알킬"), 1 내지 3개("C1-C3-알킬"),1 내지 4개("C1-C4-알킬") 또는 1 내지 6개("C1-C6-알킬")의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 언급한다. C1-C2-알킬은 메틸 또는 에틸이다. C1-C3-알킬은 추가로 프로필 및 이소프로필이다. C1-C4-알킬은 추가로 부틸, 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소부틸) 또는 1,1-디메틸에틸(3급-부틸)이다. C1-C6-알킬은 추가로 또한, 예를 들면, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 또는 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된 알킬"은 1 내지 2개("플루오르화된 C1-C2-알킬"), 1 내지 3개("플루오르화된 C1-C3-알킬"), 1 내지 4개("플루오르화된 C1-C4-알킬") 또는 1 내지 6개("플루오르화된 C1-C6-알킬")의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹(상기 언급한 바와 같음)을 언급하고, 여기서, 이들 그룹에서 수소 원자 중 몇몇 또는 전부는 불소 원자로 대체된다. 플루오르화된 C1-C2-알킬은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹(상기 언급한 바와 같음)이고, 여기서, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자는 불소 원자로 대체되고, 예를 들면, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 펜타플루오로에틸이다. 플루오르화된 C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹(상기 언급한 바와 같음)이고, 여기서, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 이의 예는, 상기 열거된 것들 이외에, C1-C2-플루오로알킬, 1-플루오로프로필, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, (R)-2-플루오로프로필, (S)-2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 1,1,2-트리플루오로프로필, 1,2,2-트리플루오로프로필, 1,2,3-트리플루오로프로필, 2,2,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, 2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, 1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1-플루오로부틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, (R)-2-플루오로부틸, (S)-2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, (R)-3-플루오로부틸, (S)-3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다. 플루오르화된 C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹(상기 언급한 바와 같음)이고, 여기서, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 추가의 예는 C1-C4-플루오로알킬, 1-플루오로펜틸, (R)-1-플루오로펜틸, (S)-1-플루오로펜틸, 2-플루오로펜틸, (R)-2-플루오로펜틸, (S)-2-플루오로펜틸, 3-플루오로펜틸, (R)-3-플루오로펜틸, (S)-3-플루오로펜틸, 4-플루오로펜틸, (R)-4-플루오로펜틸, (S)-4-플루오로펜틸, 5-플루오로펜틸, (R)-5-플루오로펜틸, (S)-5-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실, (R)-1-플루오로헥실, (S)-1-플루오로헥실, 2-플루오로헥실, (R)-2-플루오로헥실, (S)-2-플루오로헥실, 3-플루오로헥실, (R)-3-플루오로헥실, (S)-3-플루오로헥실, 4-플루오로헥실, (R)-4-플루오로헥실, (S)-4-플루오로헥실, 5-플루오로헥실, (R)-5-플루오로헥실, (S)-5-플루오로헥실, 6-플루오로헥실, (R)-6-플루오로헥실, (S)-6-플루오로헥실, 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 3개("C2-C3-알케닐"), 2 내지 4개("C2-C4-알케닐") 또는 2 내지 6개("C2-C6-알케닐") 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 일불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 언급하고, 예를 들면, C2-C3-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 1-메틸에테닐; C2-C4-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 또는 2-메틸-2-프로페닐; 및 C2-C6-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된 알케닐"은 2 내지 3개("플루오르화된 C2-C3-알케닐"), 2 내지 4개("플루오르화된 C2-C4-알케닐") 또는 2 내지 6개("플루오르화된 C2-C6-알케닐")의 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼(상기 언급한 바와 같음)을 언급하고, 여기서, 이들 그룹에서 수소 원자 중 몇몇 또는 모두는 불소 원자로 대체되고, 예를 들면, 플루오로비닐, 플루오로알릴 등이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 3개("C2-C3-알키닐"), 2 내지 4개("C2-C4-알키닐") 또는 2 내지 6개("C2-C6-알키닐")의 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에서 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹을 언급하고, 예를 들면, C2-C3-알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐; C2-C4-알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 등, 및 C2-C6-알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된 알키닐"은 2 내지 3개("플루오르화된 C2-C3-알키닐"), 3 내지 4개("플루오르화된 C3-C4-알키닐") 또는 2 내지 6개("플루오르화된 C2-C6-알키닐")의 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에서 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼(상기 언급한 바와 같음)을 언급하고, 여기서, 이들 그룹에서 수소 원자 중 몇몇 또는 모두는 불소 원자로 대체된다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 8개("C3-C8-사이클로알킬"), 특히 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6-사이클로알킬") 또는 3 내지 5개의 탄소 원자("C3-C5-사이클로알킬") 또는 3 또는 4개의 탄소 원자("C3-C4-사이클로알킬")를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 포화된 탄화수소 라디칼을 언급한다. 하나의 측면에서, C3-C4-사이클로알킬, C3-C5-사이클로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬은 모노사이클릭이다. C3-C4-사이클로알킬에 대한 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 라디칼의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 바이사이클로[3.2.1]옥틸을 포함한다. 하나의 측면에서, 용어 사이클로알킬은 모노사이클릭 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된 사이클로알킬"은, 3 내지 8개("C3-C8-할로사이클로알킬") 또는 바람직하게는 3 내지 6개("C3-C6-할로사이클로알킬") 또는 3 내지 5개("C3-C5-할로사이클로알킬")의 탄소 환 구성원을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 포화된 탄화수소 그룹(상기 언급한 바와 같음)을 언급하고, 여기서, 수소 원자 중 몇몇 또는 모두는 불소 원자로 대체된다. 이의 예는 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, (S)- 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로-사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸, 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로-헵틸, 2-플루오로사이클로헵틸, 3-플루오로사이클로헵틸, 4-플루오로사이클로헵틸, 1,2-디플루오로사이클로-헵틸, 1,3-디플루오로사이클로헵틸, 1,4-디플루오로사이클로헵틸, 2,2-디플루오로사이클로헵틸, 2,3-디플루오로사이클로헵틸, 2,4-디플루오로사이클로헵틸, 2,5-디플루오로사이클로헵틸, 2,6-디플루오로-사이클로헵틸, 2,7-디플루오로사이클로헵틸, 3,3-디플루오로사이클로헵틸, 3,4-디플루오로사이클로헵틸, 3,5-디플루오로사이클로헵틸, 3,6-디플루오로사이클로헵틸, 4,4-디플루오로사이클로헵틸, 4,5-디플루오로-사이클로헵틸, 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은, 3 내지 8개("C3-C8-사이클로알케닐"), 특히 5 내지 7개의 탄소 원자("C5-C7-사이클로알케닐") 또는 5 또는 6개의 탄소 원자("C5-C6-사이클로알케닐")를 갖고, 환 내에 하나 이상의 비-누적(non-cumulative), 바람직하게는 하나의, C-C 이중 결합을 갖는, 모노사이클릭 부분 불포화된, 비-방향족 탄화수소 라디칼을 언급한다. C5-C6-사이클로알케닐의 예는 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로펜트-1-엔-3-일, 사이클로펜트-1-엔-4-일, 사이클로펜타-1,3-디엔-1-일, 사이클로펜타-1,3-디엔-2-일, 사이클로펜타-1,3-디엔-5-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-3-일, 사이클로헥스-1-엔-4-일, 사이클로헥사-1,3-디엔-1-일, 사이클로헥사-1,3-디엔-2-일, 사이클로헥사-1,3-디엔-5-일, 사이클로헥사-1,4-디엔-1-일 및 사이클로-헥사-1,4-디엔-3-일이다. C5-C7-사이클로알케닐의 예는, 상기 언급된 것과는 별도로, C5-C6-사이클로알케닐, 사이클로헵트-1-엔-1-일, 사이클로헵트-1-엔-3-일, 사이클로헵트-1-엔-4-일, 사이클로헵트-1-엔-5-일, 사이클로헵타-1,3-디엔-1-일, 사이클로헵타-1,3-디엔-2-일, 사이클로-헵타-1,3-디엔-5-일, 사이클로헵타-1,3-디엔-6-일, 사이클로헵타-1,4-디엔-1-일, 사이클로헵타-1,4-디엔-2-일, 사이클로헵타-1,4-디엔-3-일 및 사이클로헵타-1,4-디엔-6-일을 포함한다. C3-C8-사이클로알케닐의 예는, C5-C6-사이클로알케닐에 대해 언급된 것과는 별도로, 사이클로프로프-1-엔-1-일, 사이클로프로프-1-엔-3-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로옥트-1-엔-1-일, 사이클로옥트-1-엔-3-일, 사이클로옥트-1-엔-4-일, 사이클로옥트-1-엔-5-일, 사이클로옥타-1,3-디엔-1-일, 사이클로옥타-1,3-디엔-2-일, 사이클로옥타-1,3-디엔-5-일, 사이클로옥타-1,3-디엔-6-일, 사이클로옥타-1,4-디엔-1-일, 사이클로옥타-1,4-디엔-2-일, 사이클로옥타-1,4-디엔-3-일, 사이클로옥타-1,4-디엔-6-일, 사이클로옥타-1,4-디엔-7-일, 사이클로옥타-1,5-디엔-1-일, 및 사이클로옥타-1,5-디엔-3-일이다.
본원에 사용된 용어 "플루오르화된 사이클로알케닐"은, 3 내지 8개("플루오르화된 C3-C8-사이클로알케닐"), 특히 5 내지 7개의 탄소 원자("플루오르화된 C5-C7-사이클로알케닐") 또는 5 또는 6개의 탄소 원자("플루오르화된 C5-C6-사이클로알케닐")를 갖고, 환 내에 하나 이상의 비-누적, 바람직하게는 하나의, C-C 이중 결합을 갖는, 모노사이클릭 부분 불포화된, 비-방향족 탄화수소 라디칼을 언급하고, 여기서, 수소 원자 중 몇몇 또는 모두는 불소 원자로 대체된다.
용어 "사이클로알킬-C1-C4-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 당해 분자의 나머지 부분(remainder)에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C3-C8-사이클로알킬 그룹("C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬"), 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬 그룹("C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬")을 언급한다. 용어 "사이클로알킬-C1-C2-알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C3-C8-사이클로알킬 그룹("C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬"), 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬 그룹("C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬")을 언급한다. C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬에 대한 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸이다. C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬에 대한 예는, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬에 언급된 것과 별도로, 사이클로프로필프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로부틸부틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실프로필 및 사이클로헥실부틸이다. C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬의 예는, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬에 대해 언급된 것과는 별도로, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로옥틸메틸 및 사이클로옥틸에틸이다. C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬의 예는, C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬에 대해 언급된 것과는 별도로, 사이클로헵틸프로필, 사이클로헵틸부틸, 사이클로옥틸프로필 및 사이클로옥틸부틸이다.
용어 "플루오르화된 사이클로알킬-C1-C4-알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬 그룹("플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬"), 바람직하게는 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬 그룹("플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬")을 언급한다. 용어 "플루오르화된 사이클로알킬-C1-C2-알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬 그룹("플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬-C1-C2-알킬"), 바람직하게는 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬 그룹("플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬")을 언급한다.
용어 "C1-C2-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C3-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C4-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C6-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹이다. C1-C2-알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다. C1-C3-알콕시는 추가로, 예를 들면, n-프로폭시 및 1-메틸에톡시(이소프로폭시)이다. C1-C4-알콕시는 추가로, 예를 들면, 부톡시, 1-메틸프로폭시(2급-부톡시), 2-메틸프로폭시(이소부톡시) 또는 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시)이다. C1-C6-알콕시는 추가로, 예를 들면, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 또는 1-에틸-2-메틸프로폭시이다. C1-C8-알콕시는 추가로, 예를 들면, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 2-에틸헥실옥시 및 이의 위치 이성체이다.
용어 "플루오르화된 C1-C2-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C2-알킬 그룹이다. 용어 "플루오르화된 C1-C3-알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C3-알킬 그룹이다. 용어 "플루오르화된 C1-C6-할로알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C6-알킬 그룹이다. 플루오르화된 C1-C2-알콕시는, 예를 들면, OCH2F, OCHF2, OCF3, 1-플루오로에톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2-트리플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 OC2F5이다. 플루오르화된 C1-C3-알콕시는 추가로, 예를 들면, 1-플루오로프로폭시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로프로폭시, (S)-2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5 또는 1-(CH2F)-2-플루오로에톡시이다. 플루오르화된 C1-C4-알콕시는 추가로, 예를 들면, 1-플루오로부톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 또는 노나플루오로부톡시이다. 플루오르화된 C1-C6-알콕시는 추가로, 예를 들면, 5-플루오로펜톡시, 운데카플루오로펜톡시, 6-플루오로헥속시 또는 트리데카플루오로-헥속시이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹으로 대체된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 그룹으로 대체된다. 이의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 2급-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-프로폭시에틸, 1-이소프로폭시에틸, 1-n-부톡시에틸, 1-2급-부톡시에틸, 1-이소부톡시에틸, 1-3급-부톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-이소프로폭시에틸, 2-n-부톡시에틸, 2-2급-부톡시에틸, 2-이소부톡시에틸, 2-3급-부톡시에틸, 1-메톡시프로필, 1-에톡시프로필, 1-프로폭시프로필, 1-이소프로폭시프로필, 1-n-부톡시프로필, 1-2급-부톡시프로필, 1-이소부톡시프로필, 1-3급-부톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2-에톡시프로필, 2-프로폭시프로필, 2-이소프로폭시프로필, 2-n-부톡시프로필, 2-2급-부톡시프로필, 2-이소부톡시프로필, 2-3급-부톡시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-프로폭시프로필, 3-이소프로폭시프로필, 3-n-부톡시프로필, 3-2급-부톡시프로필, 3-이소부톡시프로필, 3-3급-부톡시프로필 등이다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-C4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 하이드록시 그룹으로 대체된다. 본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 하이드록시 그룹으로 대체된다. 하이드록시-C1-C4-알킬의 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로프-2-일, 2-하이드록시프로프-2-일, 1-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 1-하이드록시부트-2-일, 2-하이드록시부트-2-일, 3-하이드록시부트-2-일, 4-하이드록시부트-2-일, 하이드록시-3급-부틸 등을 포함한다. 하이드록시-C1-C6-알킬의 예는, 하이드록시-C1-C4-알킬에 대해 언급된 것과는 별도로, 1-하이드록시펜틸, 2-하이드록시펜틸, 3-하이드록시펜틸, 4-하이드록시펜틸, 5-하이드록시펜틸, 1-하이드록시헥실, 2-하이드록시헥실, 3-하이드록시헥실, 4-하이드록시헥실, 5-하이드록시헥실, 6-하이드록시헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-C4-알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 하이드록시 그룹으로 대체된다. 본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-C6-알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 하이드록시 그룹으로 대체된다. 하이드록시-C1-C4-알콕시의 예는 하이드록시메톡시, 1-하이드록시에톡시, 2-하이드록시에톡시, 1-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시프로폭시, 3-하이드록시프로폭시, 1-하이드록시-2-프로폭시, 2-하이드록시-2-프로폭시,1-하이드록시부톡시, 2-하이드록시부톡시, 3-하이드록시부톡시, 4-하이드록시부톡시, 1-하이드록시-2-부톡시, 2-하이드록시-2-부톡시, 3-하이드록시-2-부톡시, 4-하이드록시-2-부톡시, 하이드록시-3급-부톡시 등을 포함한다. 하이드록시-C1-C6-알콕시의 예는, 하이드록시-C1-C4-알콕시에 대해 언급된 것과는 별도로, 1-하이드록시펜톡시, 2-하이드록시펜톡시, 3-하이드록시펜톡시, 4-하이드록시펜톡시, 5-하이드록시펜톡시, 1-하이드록시헥속시, 2-하이드록시헥속시, 3-하이드록시헥속시, 4-하이드록시헥속시, 5-하이드록시헥속시, 6-하이드록시헥속시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹으로 대체된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹을 언급하고, 여기서, 하나의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알콕시 그룹으로 대체된다. 이의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 이소프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 2급-부톡시메톡시, 이소부톡시-메톡시, 3급-부톡시메톡시, 1-메톡시에톡시, 1-에톡시에톡시, 1-프로폭시에톡시, 1-이소프로폭시에톡시, 1-부톡시에톡시, 1-2급-부톡시에톡시, 1-이소부톡시에톡시, 1-3급-부톡시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-프로폭시에톡시, 2-이소프로폭시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2-2급-부톡시에톡시, 2-이소부톡시에톡시, 2-3급-부톡시에톡시, 1-메톡시프로폭시, 1-에톡시프로폭시, 1-프로폭시프로폭시, 1-이소프로폭시프로폭시, 1-부톡시프로폭시, 1-2급-부톡시프로폭시, 1-이소부톡시프로폭시, 1-3급-부톡시프로폭시, 2-메톡시프로폭시, 2-에톡시프로폭시, 2-프로폭시프로폭시, 2-이소프로폭시프로폭시, 2-부톡시프로폭시, 2-2급-부톡시프로폭시, 2-이소부톡시프로폭시, 2-3급-부톡시프로폭시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 3-프로폭시프로폭시, 3-이소프로폭시프로폭시, 3-부톡시프로폭시, 3-2급-부톡시프로폭시, 3-이소부톡시프로폭시, 3-3급-부톡시프로폭시 등이다.
용어 "C1-C2-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C3-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "C1-C4-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C6-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "C1-C10-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C10-알킬 그룹을 언급한다. C1-C2-알킬티오는 메틸티오 또는 에틸티오이다. C1-C3-알킬티오는 추가로, 예를 들면, n-프로필티오 또는 1-메틸에틸티오(이소프로필티오)이다. C1-C4-알킬티오는 추가로, 예를 들면, 부틸티오, 1-메틸프로필티오 (2급-부틸티오), 2-메틸프로필티오(이소부틸티오) 또는 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오)이다. C1-C6-알킬티오는 추가로, 예를 들면, 펜틸-티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오 또는 1-에틸-2-메틸프로필티오이다.
용어 "플루오르화된 C1-C2-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C2-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C3-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C3-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C4-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C4-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C6-알킬티오"는 황 원자를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C6-알킬 그룹을 언급한다. 플루오르화된 C1-C2-알킬티오는, 예를 들면, SCH2F, SCHF2, SCF3, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 또는 SC2F5를 언급한다. 플루오르화된 C1-C3-알킬티오는 추가로, 예를 들면, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로프로필티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 2,3-디플루오로프로필티오, 3,3,3-트리플루오로프로필티오, SCH2-C2F5, SCF2-C2F5 또는 1-(CH2F)-2-플루오로에틸티오를 포함할 수 있다. 플루오르화된 C1-C4-알킬티오는 추가로, 예를 들면, 4-플루오로부틸티오 또는 노나플루오로부틸티오를 포함할 수 있다. 플루오르화된 C1-C6-알킬티오는 추가로, 예를 들면, 5-플루오로펜틸티오, 운데카플루오로펜틸티오, 6-플루오로헥실티오 또는 도데카플루오로헥실티오이다.
용어 "C1-C2-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "C1-C4-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹이다. 용어 "C1-C6-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹이다. C1-C2-알킬설피닐은 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다. C1-C4-알킬설피닐은 추가로, 예를 들면, n-프로필설피닐, 1-메틸에틸설피닐(이소프로필설피닐), 부틸설피닐, 1-메틸프로필설피닐(2급-부틸설피닐), 2-메틸프로필설피닐(이소부틸설피닐) 또는 1,1-디메틸에틸설피닐(3급-부틸설피닐)이다. C1-C6-알킬설피닐은 추가로, 예를 들면, 펜틸설피닐, 1-메틸부틸설피닐, 2-메틸부틸설피닐, 3-메틸부틸설피닐, 1,1-디메틸프로필설피닐, 1,2-디메틸프로필설피닐, 2,2-디메틸프로필설피닐, 1-에틸프로필설피닐, 헥실설피닐, 1-메틸펜틸설피닐, 2-메틸펜틸설피닐, 3-메틸펜틸설피닐, 4-메틸펜틸설피닐, 1,1-디메틸부틸설피닐, 1,2-디메틸부틸설피닐, 1,3-디메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸부틸설피닐, 2,3-디메틸부틸설피닐, 3,3-디메틸부틸설피닐, 1-에틸부틸설피닐, 2-에틸부틸설피닐, 1,1,2-트리메틸프로필설피닐, 1,2,2-트리메틸프로필설피닐, 1-에틸-1-메틸프로필설피닐 또는 1-에틸-2-메틸프로필설피닐이다.
용어 "플루오르화된 C1-C2-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C2-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C3-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C3-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C4-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C4-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐"은 설피닐[S(O)] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C6-알킬 그룹을 언급한다. 플루오르화된 C1-C2-알킬설피닐은, 예를 들면, S(O)CH2F, S(O)CHF2, S(O)CF3, 2-플루오로에틸설피닐, 2,2-디플루오로에틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐, 또는 S(O)C2F5이다. 플루오르화된 C1-C3-알킬설피닐은 추가로, 예를 들면, 2-플루오로프로필설피닐, 3-플루오로프로필설피닐, 2,2-디플루오로프로필설피닐, 2,3-디플루오로프로필설피닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설피닐, S(O)CH2-C2F5, S(O)CF2-C2F5 또는 1-(CH2F)-2-플루오로에틸설피닐을 포함할 수 있다. 플루오르화된 C1-C4-알킬설피닐은 추가로, 예를 들면, 4-플루오로부틸설피닐 또는 노나플루오로부틸설피닐을 포함할 수 있다. 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐은 추가로, 예를 들면, 5-플루오로펜틸설피닐, 운데카플루오로펜틸설피닐, 6-플루오로헥실설피닐 또는 도데카플루오로헥실설피닐을 포함할 수 있다.
용어 "C1-C2-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C2-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "C1-C4-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "C1-C6-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹이다. C1-C2-알킬설포닐은 메틸설포닐 또는 에틸설포닐을 언급한다. C1-C4-알킬설포닐은 추가로, 예를 들면, n-프로필설포닐, 1-메틸에틸설포닐(이소프로필설포닐), 부틸설포닐, 1-메틸프로필설포닐(2급-부틸설포닐), 2-메틸프로필설포닐(이소부틸설포닐) 또는 1,1-디메틸에틸설포닐(3급-부틸설포닐)이다. C1-C6-알킬설포닐은 추가로, 예를 들면, 펜틸설포닐, 1-메틸부틸설포닐, 2-메틸부틸설포닐, 3-메틸부틸설포닐, 1,1-디메틸프로필설포닐, 1,2-디메틸프로필설포닐, 2,2-디메틸프로필설포닐, 1-에틸프로필설포닐, 헥실설포닐, 1-메틸펜틸설포닐, 2-메틸펜틸설포닐, 3-메틸펜틸설포닐, 4-메틸펜틸설포닐, 1,1-디메틸부틸설포닐, 1,2-디메틸부틸설포닐, 1,3-디메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸부틸설포닐, 2,3-디메틸부틸설포닐, 3,3-디메틸부틸설포닐, 1-에틸부틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐, 1,2,2-트리메틸프로필설포닐, 1-에틸-1-메틸프로필설포닐 또는 1-에틸-2-메틸프로필설포닐이다.
용어 "플루오르화된 C1-C2-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C2-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C3-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C3-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C4-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C4-알킬 그룹을 언급한다. 용어 "플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐"은 설포닐[S(O)2] 그룹을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오르화된 C1-C6-알킬 그룹을 언급한다. 플루오르화된 C1-C2-알킬설포닐은, 예를 들면, S(O)2CH2F, S(O)2CHF2, S(O)2CF3, 2-플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 또는 S(O)2C2F5이다. 플루오르화된 C1-C3-알킬설포닐은 추가로, 예를 들면, 2-플루오로프로필설포닐, 3-플루오로프로필설포닐, 2,2-디플루오로프로필설포닐, 2,3-디플루오로프로필설포닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설포닐, S(O)2CH2-C2F5, S(O)2CF2-C2F5 또는 1-(CH2F)-2-플루오로에틸설포닐이다. 플루오르화된 C1-C4-알킬설포닐은 추가로, 예를 들면, 4-플루오로부틸설포닐 또는 노나플루오로부틸설포닐이다. 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐은 추가로, 예를 들면, 5-플루오로펜틸설포닐, 운데카플루오로펜틸설포닐, 6-플루오로헥실설포닐 또는 도데카플루오로헥실설포닐이다.
C1-C4-알킬카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로필카보닐, 부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 및 3급-부틸카보닐이다. C1-C6-알킬카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이의 예는, C1-C4-알킬카보닐펜틸카보닐에 대해 열거된 것과는 별도로, 헥실카보닐 및 이의 구조(constitutional) 이성체를 포함한다.
플루오르화된 C1-C4-알킬카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 플루오르화된 알킬 그룹을 언급한다. 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 플루오르화된 알킬 그룹이다. 이의 예는 트리플루오로메틸카보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐 등을 포함한다.
C3-C6-사이클로알킬카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C3-C6-사이클로알킬 그룹에 관한 것이고, 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐이다.
C1-C6-알콕시카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개, 특별히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4-알콕시카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3-알콕시카보닐)를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 그룹을 언급하고, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 및 이소프로필옥시카보닐이다.
플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐은, 카보닐 그룹(CO)을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개, 특별히 1 내지 4개의 탄소 원자(=플루오르화된 C1-C4-알콕시카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(=플루오르화된 C1-C3-알콕시카보닐)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 플루오르화된 알콕시 그룹을 언급한다. 이의 예는 트리플루오로메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐 등을 포함한다.
C1-C4-알킬카보닐옥시는 카보닐옥시 그룹[C(O)-O-]을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급하고, 예를 들면, 아세트(일)옥시, 프로피오닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 2급-부틸카보닐옥시, 이소부틸카보닐옥시, 및 3급-부틸카보닐옥시이다. C1-C6-알킬카보닐옥시는, 카보닐옥시 그룹[C(O-O-]을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이의 예는, C1-C4-알킬카보닐옥시에 대해 열거된 것과는 별도로, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 및 이의 구조 이성체를 포함한다.
플루오르화된 C1-C4-알킬카보닐옥시는 카보닐옥시 그룹[C(O)-O-]을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 플루오르화된 알킬 그룹을 언급한다. 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시는 카보닐옥시 그룹[C(O)-O-]을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 플루오르화된 알킬 그룹이다. 이의 예는 트리플루오로메틸카보닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐옥시 등을 포함한다.
페닐-C1-C2-알킬은 C1-C2-알킬 그룹을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 결합된 페닐 그룹이다. 이의 예는 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸(펜에틸)이다.
용어 "3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원, 바람직하게는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로모노사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개(바람직하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)을 나타낸다.
불포화된 환은 적어도 하나의 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합(들)을 포함한다. 최대로 불포화된 환은 환 크기에 의해 허용되는 것 만큼 다수의 컨쥬게이트된 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합을 포함한다. 최대로 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 방향족이다. 7- 및 8원 환은 방향족일 수 없다. 이들은 유사방향족(homoaromatic)(7-원 환, 3개의 이중 결합)이거나, 4개의 이중 결합(8-원 환)을 갖는다. 부분 불포화된 환은 환 크기에 의해 허용되는 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합(들)의 최대 수 미만을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 탄소 환 구성원을 통해 또는 질소 환 구성원을 통해 당해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 물론, 헤테로사이클릭 환은 적어도 하나의 탄소 환 원자를 포함한다. 환이 하나 초과의 O 환 원자를 포함하는 경우, 이들은 인접하지 않는다.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 헤테로사이클릭 환의 예는 다음을 포함한다: 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-2-온-3-일, 테트라하이드로푸란-2-온-4-일, 테트라하이드로푸란-2-온-5-일, 테트라하이드로푸란-2-티온-3-일, 테트라하이드로푸란-2-티온-4-일, 테트라하이드로푸란-2-티온-5-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로티엔-2-온-3-일, 테트라하이드로티엔-2-온-4-일, 테트라하이드로티엔-2-온-5-일, 테트라하이드로티엔-2-티온-3-일, 테트라하이드로티엔-2-티온-4-일, 테트라하이드로티엔-2-티온-5-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2,5-디온-1-일, 피롤리딘-2-티온-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-온-3-일, 피롤리딘-2-온-4-일, 피롤리딘-2-온-5-일, 피롤리딘-2,5-디온-3-일, 피롤리딘-2-티온-3-일, 피롤리딘-2-티온-4-일, 피롤리딘-2-티온-5-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-온-1-일, 이미다졸리딘-2-티온-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-2-온-4-일, 이미다졸리딘-2-티온-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 이속사졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일, 이속사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-4-일, 이소티아졸리딘-5-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-1-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-온-1-일, 피페리딘-2,5-디온-1-일, 피페리딘-2-티온-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-온-3-일, 피페리딘-2,5-디온-3-일, 피페리딘-2-티온-3-일, 피페리딘-4-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 피페라진 1-일, 피페라진-2-일, 1,3,5-헥사하이드로트리아진-1-일, 1,3,5-헥사하이드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사하이드로트리아진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-2-일, 1-옥소티오모르폴린-3-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-2-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-3-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 아제판-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 옥세판-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 헥사-하이드로-1,3-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,3-옥사제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 헥사하이드로-1,3-디옥세피닐, 헥사하이드로-1,4-디옥세피닐 등.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된 헤테로사이클릭 환의 예는 옥소칸, 티오칸, 아조칸, [1,3]디아조칸, [1,4]디아조칸, [1,5]디아조칸, [1,5]옥사조칸 등을 추가로 포함한다.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예는 다음을 포함한다: 2,3-디하이드로푸르-2-일, 2,3-디하이드로푸르-3-일, 2,4-디하이드로푸르-2-일, 2,4-디하이드로푸르-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,4-디하이드로티엔-2-일, 2,4-디하이드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디하이드로피라졸-1-일, 2,3-디하이드로피라졸-2-일, 2,3-디하이드로피라졸-3-일, 2,3-디하이드로피라졸-4-일, 2,3-디하이드로피라졸-5-일, 3,4-디하이드로피라졸-1-일, 3,4-디하이드로피라졸-3-일, 3,4-디하이드로피라졸-4-일, 3,4-디하이드로피라졸-5-일, 4,5-디하이드로피라졸-1-일, 4,5-디하이드로피라졸-3-일, 4,5-디하이드로피라졸-4-일, 4,5-디하이드로피라졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 3,4-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-디- 또는 테트라하이드로-피리디닐, 3-디- 또는 테트라하이드로피리다지닐, 4-디- 또는 테트라하이드로피리다지닐, 2-디- 또는 테트라하이드로피리미디닐, 4-디- 또는 테트라하이드로피리미디닐, 5-디- 또는 테트라하이드로피리미디닐, 디- 또는 테트라하이드로피라지닐, 1,3,5-디- 또는 테트라하이드로트리아진-2-일, 1,2,4-디- 또는 테트라-하이드로트리아진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라하이드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라하이드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라하이드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 7-일, 테트라하이드로옥세피닐, 예를 들면, 2,3,4,5-테트라하이드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 7-일, 2,3,4,7-테트라하이드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라하이드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라하이드로-1,3-디아제피닐, 테트라하이드로-1,4-디아제피닐, 테트라하이드로-1,3-옥사제피닐, 테트라하이드로-1,4-옥사제피닐, 테트라하이드로-1,3-디옥세피닐 및 테트라하이드로-1,4-디옥세피닐.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예는 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로아조신, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신, 1,2,3,4,5,8-헥사하이드로아조신, 1,2,3,4,7,8-헥사하이드로아조신, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,5]디아조신,1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-[1,5]디아조신 등을 추가로 포함한다.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 최대로 불포화된 (방향족을 포함함) 헤테로사이클릭 환의 예는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환, 예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1-옥소피리딘-2-일, 1-옥소피리딘-3-일, 1-옥소피리딘-4-일, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 및 2-피라지닐, 및 또한 유사방향족 라디칼, 예를 들면, 1H-아제핀, 1H-[1,3]-디아제핀 및 1H-[1,4]-디아제핀을 포함한다.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예는 [1,3]디아조신, [1,5]디아조신 및 [1,5]디아조신을 추가로 포함한다.
환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환은, 포화된, 부분 불포화된 및 카보사이클릭(헤테로원자 그룹으로서 단지 C=O 및/또는 C=S를 포함하고 추가로 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함하지 않는 경우) 또는 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭이다. 이의 예는, 상기 언급된 헤테로사이클릭 환 이외에, 카보사이클릭 환, 예를 들면, 사이클로프로파노일, 사이클로부타노일, 사이클로펜타노닐, 사이클로헥사노닐, 사이클로헥산디오닐, 사이클로헵타노닐, 사이클로옥타노닐, 사이클로프로판티오닐, 사이클로부탄티오닐, 사이클로펜탄티오닐, 사이클로헥산티오닐, 사이클로헥산디티오닐, 사이클로헵탄티오닐, 사이클로옥탄티오닐, 사이클로프로페노닐, 사이클로펜테노닐, 사이클로헥세노닐 등이다.
본 발명의 바람직한 측면, 예를 들면, 화합물 I의 변수 R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9, a, b 및 n의 바람직한 의미, 바람직한 화합물 I 및 본 발명에 따른 방법 또는 용도의 바람직한 양태에 대해 상기 및 하기에 작성된 발언은, 각각의 경우 자체로 또는 특히 이들의 조합들로 적용된다.
바람직한 양태에서, R1은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, -C(=O)R10, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 1, 2 또는 3개의 라디칼 R11을 가질 수 있고, 여기서, R10 및 R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
R1에 대한 의미로서의 상기 그룹 -C(=O)R10에서, R10은 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬 및 3급-부톡시로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 특히 수소 및 메틸로부터 선택되고, 구체적으로 수소이다.
바람직한 양태에서, R2는 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 보다 특히 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 구체적으로 메틸이다.
바람직한 양태에서, R3a 및 R3b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3a는 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고, R3b는 수소이다. 더욱 보다 바람직하게는, R3a는 수소 및 메틸로부터 선택되고, R3b는 수소이다. 특히, R3a 및 R3b 둘 다는 수소이다.
바람직한 양태에서, R4a 및 R4b는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되거나, R4a 및 R4b는, 함께 그룹 =O를 형성한다. 보다 바람직하게는, 이들은 수소이거나, 이들은 함께 그룹 =O를 형성한다. 또다른 양태에서, R4a 및 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고; 특별히 X가 CR7R8인 경우, 특히, R4a 및 R4b 둘 다는 수소이다.
바람직한 양태에서,
R5a는 수소, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a는 할로겐으로부터 추가로 선택되거나;
R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
보다 바람직하게는,
R5a는 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a는 할로겐으로부터 추가로 선택되고; 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되거나,
R5a 및 R6은 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4이거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이다.
대안적인 보다 바람직한 양태에서,
R5a는 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a는 할로겐으로부터 추가로 선택되고; 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되거나,
R5a 및 R6은 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서, 인접한 CH2 그룹들에 결합된 2개의 수소 원자는 2개의 라디칼 R11로 대체될 수 있고, 상기 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1, 2 또는 3이거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이다.
특히,
R5a는 수소이고; X가 CR7R8인 경우, R5a는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 특히 수소이거나;
R5a 및 R6은 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 3, 4 또는 5이고, 여기서, 인접한 CH2 그룹들에 결합된 2개의 수소 원자는 2개의 라디칼 R11로 대체될 수 있고, 상기 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 구체적으로 1이거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3 또는 4이고, 특히 3이고;
R5b는 수소이다.
대안적으로 바람직한 양태에서, R5a 및 R5b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R5a 및 R5b는, 특히 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, X는 NR6이고, 여기서, R6은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
바람직하게는,
R6은 수소, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, -C(=O)R10, -SO2R10, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 1, 2 또는 3개의 라디칼 R11을 가질 수 있거나;
R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
여기서, R10 및 R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
상기 그룹 -C(=O)R10에서, R6, R10은 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬 및 3급-부톡시로부터 선택된다.
상기 그룹 -SO2R10에서, R6, R10은 바람직하게는 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 1개의, 라디칼 R11로 치환될 수 있고, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
하나 이상의 바람직한 양태에서, R6은 -SO2R10이고, 여기서, R10은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 1개의, 라디칼 R11로 치환될 수 있고, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
또다른 바람직한 양태에서, R6은 수소, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, -C(=O)R10으로부터 선택되고, 여기서, R10은 C1-C6-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬; 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로-사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다.
또다른 바람직한 양태에서, R6은 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자들을 포함하고, 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, R6은 페닐-C1-C2-알킬, 및 특히 벤질이다.
또다른 보다 바람직한 양태에서, R6은 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬로부터 선택되고, 특히 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-메틸 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-메틸로부터 선택된다.
또다른 보다 바람직한 양태에서, R6은, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)이고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다. 더욱 보다 바람직하게는, R6은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함하는 3-, 4- 또는 5-원 포화된 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐 및 C1-C4-알킬로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, R6은 특히 할로겐 및 C1-C4-알킬로부터 선택되는, 특별히 F로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있는 옥세타닐이다.
또다른 보다 바람직한 양태에서, R6은 수소, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬카보닐, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고; R6은 특히 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 포화된 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 환원으로서 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 구체적으로, R6은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 옥세타닐로부터 선택되고, R6은 매우 구체적으로 에틸, n-프로필, 사이클로-프로필, 사이클로부틸 및 3-옥세타닐로부터 선택된다.
또다른 보다 바람직한 양태에서, R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히, R5a 및 R6은 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4 또는, 특히, 3, 4 또는 5이다. 대안적으로, R5a 및 R6은 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 3, 4 또는 5이고, 여기서, 인접한 CH2 그룹들에 결합된 2개의 수소 원자는 2개의 라디칼 R11로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 1, 2 또는 3이고, 구체적으로 1이다.
대안적인 양태에서, X는 CR7R8이고, 여기서, R7 및 R8은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 환을 형성하는 경우, 이러한 환은 R7 및 R8을 포함하는 상기 탄소 원자에 스피로-결합된다.
바람직하게는,
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
보다 바람직하게는,
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 4개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
더욱 보다 바람직하게는,
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되거나,
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4이고;
이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히,
R8은 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R7은 C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 2, 3 또는 4이고;
이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
대안적인 구체적인 양태에서,
R7은 C1-C6-알킬이고, 특히 메틸이고;
R8은 하이드록실, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 특히 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3 또는 4이고, R8은 메틸이고;
R5b는 수소이다.
구체적으로,
R8은 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C2-알킬 및 페닐로부터 선택되고, 구체적으로 메틸, CF3 및 페닐로부터 선택되고;
R7은 메틸이거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 3 또는 4이고, 구체적으로 3이고;
이러한 경우 R8은 메틸 및 중수소로부터 선택되고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 구체적으로 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
대안적인 특정 양태에서,
R7은 메틸이고;
R8은 하이드록실, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시 및 페닐로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3 또는 4이고, 특히 R8은 메틸이고;
R5b는 수소이다.
매우 구체적으로,
R8은 메틸, CF3 및 페닐로부터 선택되고;
R7은 메틸이거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 4, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나; R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
R5a 및 R7은 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 3 또는 4이고, 구체적으로 3이고;
이러한 경우 R8은 메틸 및 중수소로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
R5b는 수소 및 중수소로부터 선택되고, 구체적으로 수소이고;
여기서, R11은 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
하나의 구체적인 양태에서, R7 및 R8이 결합된 탄소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 환은 카보사이클릭 환, 바람직하게는 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 특히 포화된 카보사이클릭 환이다.
R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카보사이클릭 환을 형성하는 경우, 이는 특히 바람직하게는 4- 또는 5-원 포화된 카보사이클릭 환(즉, R7 및 R8은 함께 그룹 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성함) 및 특히 4-원 포화된 카보사이클릭 환(즉, R7 및 R8은 함께 그룹 -(CH2)3-을 형성함)이고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 환은 치환되지 않는다. 대안적으로, 상기 카보사이클릭 환은 3-원이고(즉, R7 및 R8은 함께 그룹 -(CH2)2-)-를 형성함), 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 환은 치환되지 않는다.
대안적인 구체적인 양태에서, R7 및 R8이 결합된 탄소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 환은, 환 구성원으로서, O, S, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 함유하고, 바람직하게는 환 구성원으로서, O, S, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 함유하는 헤테로사이클릭 환이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릭 환은 3-, 4-, 5- 또는 6-원이고, 포화되고, 하나 이상의 치환체 R11을 포함할 수 있다. 특히, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체 R11을 포함할 수 있는 옥세타닐이다.
구체적으로, R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3- 또는 4-원 포화된 카보사이클릭 환(즉, R7 및 R8은 함께 그룹 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성함) 및 특히 4-원 포화된 카보사이클릭 환(즉, R7 및 R8은 함께 그룹 -(CH2)3-을 형성함)을 형성하고; 상기 환은 치환되지 않는다.
바람직한 양태에서, 각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 헤테로-사이클릭 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환은 구체적으로 옥세타닐이다.
보다 바람직하게는, 각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 특히 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 보다 특히 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 구체적으로 할로겐이고, 특별히 F 또는 Cl이고, 및 보다 구체적으로 F이다.
X가 NR6인 경우, 대안적으로 보다 바람직한 양태에서, 각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 할로겐, C1-C6-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 특히 할로겐 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태에서, R10은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 5개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고, 여기서, R11, R12a 및 R12b는 상기 제공된 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 하기 제공된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다. 보다 바람직하게는, R10은 수소, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고, 더욱 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된다. 특히, R10은 C1-C2-알킬 및 3급-부톡시로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 각각의 R11은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 특히 할로겐 또는 C1-C4-알킬이다. 대안적으로, 인접한 환 원자 상에서 결합된 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 1, 2 또는 3이다.
바람직한 양태에서, R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생에서 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생에서 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐 및 벤질로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2 및 C=O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
특히, R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생에서 독립적으로, 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, a는 0 또는 1이고, 특히 0이다.
구체적인 양태에서, a는 1이고, R2는, R1을 갖는 질소 환 원자에 β-위치에서 결합된다(이는 상기 예의 경우 하기 화학식 I.2에서 R2b의 위치이다).
바람직한 양태에서, b는 0, 1 또는 2이고, 특히 0 또는 1이다.
바람직한 양태에서, n은 1이다.
구체적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.1의 화합물이다.
화학식 I.1
Figure pct00004
상기 화학식 I.1에서,
X, R5a, R5b, R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나, 또는, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.1.1의 화합물이다:
화학식 I.1.1
Figure pct00005
상기 화학식 I.1.1에서,
R9a는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택되고, 특별히 H 또는 F로부터 선택되고;
R5a, R5b, R6, R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
또다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 화학식 I.1.2의 화합물이다.
화학식 I.1.2
Figure pct00006
상기 화학식 I.1.2에서,
R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R8은 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 특히 3- 또는 4-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 특히 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고(여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다), 특히 3- 또는 4-원 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고;
R9a는 H, Cl, F 또는 메틸이고, 특별히 H, Cl 또는 F이고;
R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
대안적인 양태에서, 화합물 I.1.2에서,
R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
R8은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고(여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다), 바람직하게는 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고;
R9a는 H 또는 F이고;
R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
또다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.1.3의 화합물이다.
화학식 I.1.3
Figure pct00007
상기 화학식 I.1.3에서,
R8은 중수소, F, Cl, CN 및 CH3로부터 선택되고, 특히 중수소, F, Cl 및 CN로부터 선택된다.
이들 중에서, 트랜스 화합물, 즉, 화학식 I.1.3-트랜스가 바람직하게 제공된다:
Figure pct00008
(I.1.3-트랜스)
여기서, R8은 중수소, F, Cl, CN 및 CH3로부터 선택되고, 특히 중수소, F, Cl 및 CN로부터 선택된다.
또다른 구체적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.2의 화합물이다.
화학식 I.2
Figure pct00009
상기 화학식 I.2에서,
X, R5a, R5b, R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
또다른 구체적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.2.1의 화합물이다.
화학식 I.2.1
Figure pct00010
상기 화학식 I.2.1에서,
R2a, R2b 및 R3a는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택되고; 여기서, 특히 R2a, R2b 및 R3a 중 최대 하나는 메틸이고;
R9a는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택되고,
R5a, R5b, R6, R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히, 화합물 I.2.1에서,
R9a는 H 또는 F이고;
R5a, R5b, R6, R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히, 화합물 I.2.1에서, R2b는 메틸이고, R2a 및 R3a는 수소이다.
또다른 구체적인 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I.2.2의 화합물이다.
화학식 I.2.2
Figure pct00011
상기 화학식 I.2.2에서,
R2a, R2b, R3a 및 R5a는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 특히 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
R8은 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되고; 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 특히 3- 또는 4-원 포화된 또는 부분 불포화된, 특별히 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고(여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다), 특히 3- 또는 4-원 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고;
R9a는 H, Cl, F 또는 메틸, 특별히 H, Cl 또는 F이고;
R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히, 화합물 I.2.2에서,
R2a, R2b, R3a 및 R5a는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
R8은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
R9a는 H 또는 F이고;
R9 및 b는 상기 일반적인 의미들 중 하나를 갖거나, 특히, 상기 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
특히, 화합물 I.2.2에서, R2b는 메틸이고, R2a, R3a 및 R5a는 수소이다.
상기 화학식 I.1.1, I.1.2, I.2.1 및 I.2.2에서, (b-1)은 바람직하게는 0이다.
바람직하게는, 상기 화학식 I.2, I.2.1 및 I.2.2에서, R2a, R2b, R3a 및 R5a는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 단, 치환체 R2a, R2b, R3a 및 R5a 중 최대 2개, 바람직하게는 최대 하나는 메틸이다. 특히, R2b는 수소이고, R2a, R3a 및 R5a는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 단, 치환체 R2a, R3a 및 R5a 중 최대 2개, 바람직하게는 최대 하나는 메틸이다. 그러나, 보다 특히, R2b는 수소 또는 메틸, 특별히 메틸이고, R2a, R3a 및 R5a는 수소이다(후자가 R6 또는 R7 및 이들에 결합된 상기 원자와 함께 환을 형성하지 않는 경우).
바람직하게는, 상기 화학식 I.2, I.2.1 및 I.2.2에서, R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 바람직하게는 3, 4- 또는 5-원 포화된 카보사이클릭 환, 특히 4-원 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있다.
바람직한 화합물의 예는 다음 화학식 I.a 내지 I.ii의 화합물이고, 여기서, 변수는 상기 제공된 일반적인 또는 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다. 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1 내지 36에 편집된 개별 화합물이다. 또한, 표에서 개별 변수에 대해 하기 언급된 의미는, 이들이 언급되는 조합에 독립적으로, 그 자체이고, 특히 논의되는 치환체들의 특히 바람직한 양태이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015

표 1
화학식 I.a의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 2
화학식 I.b의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 3
화학식 I.c의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 4
화학식 I.d의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 5
화학식 I.e의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 6
화학식 I.f의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 7
화학식 I.g의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 8
화학식 I.h의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 9
화학식 I.i의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 10
화학식 I.j의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 11
화학식 I.k의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 12
화학식 I.l의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 13
화학식 I.m의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 14
화학식 I.n의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 15
화학식 I.o의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 16
화학식 I.p의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 17
화학식 I.q의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 18
화학식 I.r의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 19
화학식 I.s의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 20
화학식 I.t의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 21
화학식 I.u의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 22
화학식 I.v의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 23
화학식 I.w의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 24
화학식 I.x의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 25
화학식 I.y의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 26
화학식 I.z의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 27
화학식 I.zz의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 B 중 하나의 열에 상응한다.
표 28
화학식 I.aa의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 29
화학식 I.bb의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 30
화학식 I.cc의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 31
화학식 I.dd의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 32
화학식 I.ee의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 33
화학식 I.ff의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 34
화학식 I.gg의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 35
화학식 I.hh의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 36
화학식 I.ii의 화합물, 여기서, 화합물에 대한 R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 각각의 경우 표 A 중 하나의 열에 상응한다.
표 A
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
표 B
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
특정 양태에서, 본 발명은, 유리 염기 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성체 형태의 상기 실시예들의 화합물들로부터 선택되는 화합물 I에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 일반적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 따라서 제조될 수 있고, 여기서, 변수는, 달리 기재되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물(여기서, X는 CR7R8이고, R5b는 H이다)(= 화합물 I')을 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 보호된 테트라하이드로벤조디아제핀 또는 테트라하이드로퀴녹살린(1)(여기서, Z는 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들면, Cl, Br 또는 I이고, PG는 통상의 보호 그룹, 예를 들면, 카바메이트, 특별히 boc이다)은, 아크릴산 유도체(2)(여기서, LG는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl 또는 무수물 또는 클로로포르메이트이다)로, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 아실화시킨다. 화합물(3)을 루이스산 또는 브뢴스테드 산 HA로 반응시키거나, 적절한 용매, 예를 들면, 아세톤 또는 톨루엔에서, 통상의 광반응기에서 수은 램프로부터 통상적으로 유도되는 적합한 파장으로 조사하여, 화합물(4)로의 환화를 수득한다. 카보닐 그룹을 통상의 환원제, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란-테트라하이드로푸란-착물로 환원시켜 화합물(5)를 수득하고, 이를 적합한 시약, 예를 들면, 강염기 또는 강산을 사용하여 탈보호하여 화합물(I')(여기서, R4a 및 R4b 및 R5b는 H이다)를 수득한다. 화합물 I(여기서, R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성한다)은 화합물(5)로의 환원 단계 및 탈보호(4)를 생략하여 수득될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00084
목적하는 경우, 수소와 상이한 치환체 R1은, 예를 들면, 일반적인 조건하에 알킬화를 통해, 예를 들면, 알킬할라이드 및 염기의 존재하에 적합한 용매에서 교반을 통해, 또는 다른 통상적인 치환 반응을 통해 도입할 수 있다.
화합물 I(여기서, R5b는 H와 상이하다)을, 예를 들면, 화합물(4)와 화합물 LG-R5b(여기서, LG는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl 또는 Br이다)를 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 I(여기서, R5b는 H와 상이하고, R8은 CH3이다)(= 화합물 I'')을 예를 들면, 하기 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물(1)과 알릴산 유도체(6)(여기서, LG는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl 또는 무수물 또는 클로로포르메이트이다)을, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에 아실화하여 화합물(7)을 수득하고, 이를 헤크(Heck)-유형 반응으로, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트를 사용하여 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 반응시켜, 환화 생성물(8)을 수득한다. 카보닐 그룹을 통상적인 환원제, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로-하이드라이드 또는 보란-테트라하이드로푸란-착물로 환원시켜 화합물(9)를 수득하고, 이를 적합한 시약, 예를 들면, 강염기 또는 강산을 사용하여 탈보호하여 화합물(I'')(여기서, R4a 및 R4b는 H이다)를 수득한다. 화합물 I(여기서, R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성한다)은 화합물(9)로의 환원 단계 및 탈보호(8)를 생략하여 수득될 수 있다. 목적하는 경우, 수소와 상이한 치환체 R1은, 예를 들면, 일반적인 조건하에 알킬화를 통해, 예를 들면, 알킬할라이드 및 염기의 존재하에 적합한 용매에서 교반을 통해 또는 기타 통상적인 치환 반응을 통해 도입할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00085
화합물 I(여기서, X는 NR6이다)(= 화합물 I''')은 하기 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물(1)를 β-아미노산 유도체(10)(여기서, PG'는 PG와 상이한 보호 그룹이고, LG는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, Cl 또는 무수물 또는 클로로포르메이트이다)로, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에 아실화하여 화합물(11)을 수득한다. 이는 먼저 아미노 그룹 NR6PG'에서 선택적으로 탈보호된다. 이어서, 부분 탈보호된 화합물을 환화 반응에서 화합물(12)가 되도록 부흐발트-하르트빅 반응 조건하에서, 예를 들면, Pd 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 사용하여 염기, 예를 들면, 나트륨 3급-부티레이트 및 탄산칼륨의 존재하에 반응시킨다. 화합물(12)의 카보닐 그룹을 통상적인 환원제, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란-테트라하이드로푸란-착물로 환원시켜 화합물(13)을 수득하고, 이를 적합한 시약, 예를 들면, 강염기 또는 강산을 사용하여 화합물(I''')(여기서, R4a 및 R4b는 H이다)로 탈보호한다. 화합물 I(여기서, R4a 및 R4b는 함께 =O를 형성한다)을 화합물(13)으로의 환원 단계 및 탈보호(12)를 생략하여 수득될 수 있다. 목적하는 경우, 수소와 상이한 치환체 R1은, 예를 들면, 일반적인 조건하에 알킬화를 통해 예를 들면, 알킬할라이드 및 염기의 존재하에 적합한 용매에서 교반을 통해 또는 기타 통상적인 치환 반응을 통해 도입할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00086
반응식 1에 도시된 방법에 대한 대안으로, 화합물 I(여기서, X는 CR7R8이고, R5b는 H이다)(= 화합물 I')은 하기 반응식 4에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 용이하게 이용가능한 아닐린(14)을 카보닐 모이어티(15)로, 아실화 과정에 의해 적합한 이탈 그룹 LG, 예를 들면, 클로라이드 또는 무수물을 사용하여, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 유도체화하여 화합물(16)을 수득한다. 환화 생성물(17)을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 광반응기에서 적절한 용매 예를 들면, 아세톤 또는 톨루엔에서 수은 램프로부터 통상적으로 유도되는 적합한 파장으로 조사하여, 취득하다. 통상적인 환원제, 예를 들면, 보로-하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드 또는 보란-테트라하이드로푸란-착물로 환원시켜 적합한 중간체(18)를 수득하고, 이를 알킬아미드(19)로, 적합한 이탈 그룹 LG, 예를 들면, 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하여 알킬화한다. 상응하는 아민(20)으로 환원시킨 후, 환화를 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 메탄올 중에 실온 또는 더 높은 온도에서 산 및 치환된 케톤 또는 알데히드를 첨가하여 수행하여 화합물(I')를 수득한다.
반응식 4
Figure pct00087
반응식 3에 도시된 방법에 대한 대안으로, 화합물 I(여기서, X는 NR6이다)(= 화합물 I''')을 하기 반응식 5에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
용이하게 이용가능한 출발 물질(22)를 알킬아미드(19)로 적합한 이탈 그룹 LG, 예를 들면, 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하여 알킬화하여 화합물(23)을 수득한다. 상응하는 아민(24)으로 환원한 후, 환화를 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 메탄올 중에 실온 또는 더 높은 온도에서 산 및 치환된 케톤 또는 알데히드(21)를 첨가하여 수행하여 화합물(I''')를 수득한다.
반응식 5
Figure pct00088
화합물 I(여기서, R4a 및 R4b는 H가 아니거나, R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O를 형성하지 않는다)을 화합물(여기서, R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O를 형성한다)의 표준 유도체화 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(여기서, R4a 및 R4b는 함께 그룹 =S를 형성한다)을 황화제, 예를 들면, 라웬슨 시약 또는 P2S5와 반응시켜 제조할 수 있다. 라디칼 R4a 및 R4b로서 알킬 및 관련 그룹을 그리냐드 환원을 통해 도입할 수 있다. 아미노 및 관련 그룹은 환원적 아미노화를 통해 도입될 수 있다. 하이드록실 그룹 R4a 또는 R4b는 카보닐 그룹을 환원시켜 도입할 수 있다. 이는 알킬화되어 알콕시 및 관련 그룹 R4a 및 R4b를 수득할 수 있거나, 다양한 그룹으로 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 상기한 반응은 일반적으로 용매에서 실온 내지 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 대안적으로, 반응에 요구되는 활성 에너지는 반응 혼합물 내로 마이크로파를 사용하여 도입할 수 있는데, 이는 특히, 전이 금속에 의해 촉매되는 반응의 경우 값으로서 증명되는 어떤 것이다[마이크로파를 사용하는 반응에 관련하여 문헌 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 또한, 일반적인 방식으로, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002].
화합물 I의 산 부가 염은, 통상의 방식으로 유리 염기와 상응하는 산을, 적합한 경우, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 중 용액에서 혼합하여 제조한다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적합한 조작, 상기 반응 조건에 적합하지 않을 수 있는 임의의 화학적 관능기의 보호, 및 제조 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호를 포함하는 일반적 실험은 일반적 기술 내에 있다.
적합한 보호 그룹, 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체의 보호 및 탈보호를 위한 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다; 이의 예는 문헌에서 발견될 수 있다[참조: T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨]. 본 발명의 화합물의 합성은 상기한 합성 반응식에 및 구체적인 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
출발 물질은, 시판되지 않는 경우, 표준 유기 화학 기술, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기한 반응식 또는 합성 실시예 섹션에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 출발 물질을 사용하는 본원에 기재된 과정들 중 하나(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)를 수행하여, 또는 표준 절차를 사용하는 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물의 분해에 의해(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해) 수득할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 기하이성체가 요구되는 경우, 출발 물질로서 순수한 기하이성체를 사용하여 상기 과정들 중 하나를 수행하여, 화합물 또는 중간체의 기하이성체의 혼합물을, 예를 들면, 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용한 분해에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은, 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 경우(예: 수소가 중수소에 의해, 12C가 13C에 의해, 14N이 15N에 의해, 16O가 18O에 의해 대체) 및 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 경우의 상기한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 자연에서 발생되는 것보다 많은 그리고 화합물 I에 존재하는 것보다 많은 각각의 동위원소를 포함한다.
안정한 동위원소(예: 중수소, 13C, 15N, 18O)는 비방사성 동위원소이고, 이는 각각의 원자의 정상 존재(normally abundant) 동위원소 보다 하나의 추가된 중성자를 포함한다. 중수소화된 화합물은 비-중수소화된 모 화합물의 작용 메카니즘 및 대사 경로를 평가함에 의해 화합물의 생체내 대사 운명(fate)을 조사하기 위한 약제학적 연구에서 사용되었다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전한, 효과적인 치료학적 약물의 디자인에서 중요한데, 이는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이고, 또는 모 화합물로부터 생성되는 대사물질이 독성 또는 발암성인 것을 증명하기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Aca-demic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
중 원자의 도입, 특히 수소에 대한 중수소로의 치환은, 약물의 약동학을 변경시킬 수 있는 동위원소 효과를 상승시킬 수 있다.
약물의 안정한 동위원소 표지는 이의 물리화학적 특성, 예를 들면, pKa 및 지질 용해도를 변경시킬 수 있다. 이들 변화는 신체를 통해 이의 경로(passage)에 따라 상이한 단계들에서 약물의 운명(fate)에 영향을 줄 수 있다. 흡수, 분배, 대사 또는 배출은 변화될 수 있다. 흡수 및 분배는 분자 크기 및 물질의 친유성에 주로 의존하는 프로세스이다. 이들의 효과 및 변경는, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약동학적 반응에 영향을 미칠 수 있다.
약물 대사는, 중수소 원자로의 화학 결합의 파괴가 프로세스에서 속도 제한 단계인 경우, 큰 동위원소 효과를 상승시킬 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 몇몇 물리적 특성은 비표지된 것의 특성과 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 하나의 중요한 예외를 갖지만 동일하고: 중 동위원소의 증가된 질량 때문에, 중 동위원소 및 또다른 원자와 관련된 임의의 결합은 경 동위원소 및 또다른 원자와의 동일한 결합 보다 강할 수 있다. 이러한 결합의 파괴가 속도 제한 단계인 임의의 반응에서, 반응은 "키네틱 동위원소 효과"로 인해 중 동위원소를 갖는 분자에 대해 더 느리게 진행될 수 있다. C--D 결합 파괴 관련 반응은 C--H 결합 파괴 관련 유사 반응 보다 700% 이하로 느릴 수 있다. C--D 결합이 대사물질에 야기되는 단계들 중 어느 것에 관련되지 않는 경우, 약물의 거동을 변경하는 어떠한 효과도 없을 수 있다. 중수소가 약물의 대사에 관련된 위치에 위치하는 경우, 동위원소 효과는, C--D 결합 파괴가 속도 제한 단계인 경우에만 관찰될 것이다. 지방족 C--H 결합의 개열이, 보통 혼합된-기능 옥시다제에 의해 촉매된 산화에 의해 일어나는 경우는 언제든지, 중수소에 의한 수소의 대체는 관찰가능한 동위원소 효과를 야기할 수 있다는 것을 나타내는 증거이다. 대사의 위치에 중수소의 도입은 상기 포인트까지 이의 속도를 느리게 하고, 여기서, 중수소에 의해 치환되지 않은 탄소 원자에서 공격에 의해 생성된 또다른 대사물질은 "대사 스위칭"으로 칭명되는 주요 경로 프로세스가 된다는 것을 이해하는 것이 또한 중요하다.
수천 밀리그램의 중수소화된 물의 중수소 추적자(tracer), 예를 들면, 중수소-표지된 약물 및 용량은, 일부 경우 되풀이하여, 또한 신생아 및 임신한 여성을 포함하는 모든 연령의 건강한 사람에서 보고된 사건 없이 사용된다[참조: Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948]. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 대사 동안 방출된 어떠한 중수소도 건강에 위험하지 않다는 것이 명백하다.
포유동물에서 수소의 체중 백분율(대략 9%) 및 중수소의 자연존재비(natural abundance)(대략 0.015%)는 70kg 사람이 일반적으로 거의 1그램의 중수소를 포함한다는 것을 지시한다. 또한, 정상 수소 약 15% 이하를 중수소로 대체하는 것은 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 수일 내지 수주 기간 동안 최소의 관찰된 악영향으로 결과를 나타내고 유지되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 더 높은 중수소 농도는, 대개 20% 초과에서, 동물에게 독성일 수 있다. 그러나, 사람의 체액에서 15% 내지 23% 만큼 높은 수소를 중수소로 격심하게 대체하는 것은 독성을 야기하지 않음을 발견하였다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
화합물에 존재하는 중수소의 양을 자연존재비 위로 증가시키는 것은 풍부(enrichment) 또는 중수소-풍부로 칭명된다. 풍부의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100mol%를 포함한다.
특정 유기 화합물에 존재하는 수소는 중수소와의 교환에 대해 상이한 수용력을 갖는다. 특정 수소 원자는 생리학적 조건하에 용이하게 교환가능하고, 중수소 원자로 대체되는 경우, 환자에게 투여된 후 양성자에 대해 용이하게 교환될 수 있음이 예상된다. 특정 수소 원자는 중수소산(deuteric acid), 예를 들면, D2SO4/D2O의 작용에 의해 중수소 원자에 대해 교환될 수 있다. 대안적으로, 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 합성 동안 다양한 조합으로 도입될 수 있다. 특정 수소 원자는 중수소 원자에 대해 용이하게 교환가능하지 않다. 그러나, 나머지 위치에서의 중수소 원자는 본 발명의 화합물의 구축 동안 중수소화된 출발 물질 또는 중간체를 사용하여 도입될 수 있다.
중수소화된 및 중수소-풍부한(enriched) 본 발명의 화합물은 문헌에 기재된 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 본원에 상세하게 기술된 화합물을 합성하기 위해 상응하는 중수소화된 및 임의로, 기타 동위원소-함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 또는 동위원소 원자를 화학적 구조에 도입하기 위해 당해 기술분야에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행할 수 있다. 관련 과정 및 중간체는, 예를 들면, 문헌에 개시되어 있다[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US 특허 번호 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 및 US 특허 출원 공보 번호 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, 상기 방법은 본원에 인용에 의해 포함된다].
본 발명은, 추가로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 물질과 함께, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 선행하는 청구항 중 어느 것에 정의된 적어도 하나의 화합물(여기서, 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소에 의해 대체되고, 바람직하게는, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된다)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 추가로, 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 및 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 적어도 하나의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 5-HT2C 수용체의 조절자이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 5-HT2C 수용체의 작용제 또는 부분 작용제이다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은, 5-HT2C 수용체 작용제에 반응하는 장애를 치료하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 추가로 5-HT2C 수용체 작용제에 반응하는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 및 5-HT2C 수용체 작용제에 반응하는 장애의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 5-HT2C 수용체 작용제에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 적어도 하나의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 대체로 병리학적 상태 또는 기능인 것으로 언급되고 자체로 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전 형태로 나타날 수 있는 교란 및/또는 비정상을 나타낸다. 본 발명에 따른 치료는 개별적인 장애, 즉, 비정상 또는 병리학적 상태에 대해 지시될 수 있지만, 이는 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴, 즉, 증후군으로 조합되어 서로 원인으로 연결될 수 있는 수개의 비정상에 대해서도 가능하다.
본 발명의 하나의 측면에서, 치료될 장애는 중추신경계 손상, 중추신경계 장애, 식이 장애, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애 및 당뇨병인 장애이다.
중추신경계의 장애 및 질환은 척수 및, 특히, 뇌에 영향을 미치는 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기에는, 예를 들면, 인지 기능장애, 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군 및 정신분열증 관련 인지 결함, 주의력 결핍/과잉행동 증후군, 인격장애, 정동 장애, 움직임 또는 운동 장애, 통증, 편두통, 수면 장애(하루주기리듬의 교란 포함), 식이장애, 신경변성 관련 질환, 중독 장애, 비만 또는 건선이 있다.
인지 기능장애의 예는 기억, 인지 및 학습 결함, 알츠하이머병, 노인성 인지 저하, 및 경증 인지 장애, 또는 이들의 임의의 조합이다. 인격장애의 예는 정신분열증 및 정신분열증 관련 인지 결함이다. 정동 장애의 예는 우울증, 불안, 양극성 장애 및 강박장애, 또는 이들의 임의의 조합이다. 움직임 또는 운동 장애의 예는 파킨슨병 및 간질이다. 식이장애의 예는 비만, 폭식증, 체중 감소 및 식욕 부진, 특별히 신경성 식욕부진이다. 신경변성 관련 질환의 예는 뇌졸중, 척수 또는 두부 외상, 및 두부 손상, 예를 들면, 수두증이다.
통증 상태는 통각수용 통증, 신경병 통증 또는 이의 조합을 포함한다. 이러한 통증 상태 또는 장애는 수술후 통증, 골관절염 통증, 염증으로 인한 통증, 류마티스 관절염 통증, 근골격 통증, 화상 통증(일광화상 포함), 안과적 통증, 치과적 상태 관련 통증(예를 들면, 충치 및 치은염), 분만후 통증, 골절, 헤르페스, HIV, 외상성 신경 손상, 뇌졸중, 허혈후, 섬유근육통, 반사교감신경이상증, 복합부위통증증후군통증, 척수손상, 좌골신경통, 환상사지통증, 당뇨병신경병증, 통각과민 및 암을 비제한적으로 포함할 수 있다.
특정 기타 양태에서, 질환 상태는 요실금을 포함하는 방광 기능부전이다.
당뇨병은 요붕증, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, III형 당뇨병, 췌장질환에 이은 당뇨병, 스테로이드 사용 관련 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈당증 및 인슐린 저항성을 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약물 또는 마약의 남용으로 야기되는 정신의학적 장애 및 행동 교란, 및 또한 다른 중독 질환, 예를 들면, 게이밍(gaming)에 대한 중독(그외 분류되지 않는 충동 조절 장애)을 포함한다. 중독 물질의 예는 다음과 같다: 오피오이드(예: 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알콜; GABA 클로라이드 채널 컴플렉스와 상호작용하는 물질, 진정제, 최면제 및 신경안정제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신운동자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민-유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트, 카페인 및 니코틴을 포함하는 다른 자극제. 특히 고려되는 중독 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민-유사 물질, 니코틴 및 알콜이다. 특별히, 중독 장애는 알콜 남용, 코카인 남용, 담배 남용 및 금연을 포함한다.
중독 질환의 치료에 대해서, 자체는 어떠한 향정신성 효과도 갖지 않는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 이는 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물을 투여한 후, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자가 투여를 줄이는, 래트를 사용하는 시험에서 관찰될 수 있다.
위장관 장애의 예는 자극성 장 증후군이다.
바람직하게는, 장애는 양극성 장애, 우울증, 비전형 우울증, 기분 삽화, 적응 장애, 불안, 공황 장애, 외상 후 증후군, 정신병, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 기억 손실, 노인성 치매, 알츠하이머병, 치매 관련 행동 장애, 사회 공포증, 소아기 정신 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 기질적 정신장애, 자폐증, 무언증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계성 인격장애, 강박장애, 편두통 및 두부 통증 관련 기타 상태 또는 기타 통증, 상승된 두개골의 압력, 발작 장애, 간질, 물질 사용 장애, 알콜 남용, 코카인 남용, 담배 남용, 금연, 남성 성기능 장애/발기 부전, 여성 성기능 장애, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 수면 장애, 수면성 무호흡, 만성 피로 증후군, 건선, 파킨슨병, 척수손상, 외상, 뇌졸중, 통증, 방광 기능부전/요실금, 뇌염, 수막염, 식이 장애, 비만, 폭식증, 체중 감소, 신경성 식욕부진, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, III형 당뇨병, 췌장질환에 이은 당뇨병, 스테로이드 사용 관련 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈당증 및 인슐린 저항성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 구체적으로 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 비만 또는 물질 사용 장애이다.
본 발명의 화합물은 예방 치료(예방)를 위해, 특히 재발 예방 또는 단계(phase) 예방으로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 이의 진정한 의미에서 치료를 위해, 즉, 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 위해 사용된다. 상기 치료는 증상적으로, 예를 들면, 증상의 억제로서 지향될 수 있다. 이는 예를 들면, 유지 요법(maintenance therapy)의 맥락 내에서, 단기간 동안 효과적일 수 있거나, 중기간 동안 지향될 수 있거나, 장기간 치료일 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 상기한 질환 상태(이의 발병)를 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 및 이의 치료를 필요로 하는 피험자(예: 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 치료학적 유효량의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 상기한 질환 상태(이의 발병)를 예방하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어, 본원에 기재된 화합물 중 어느 것을 투여하여 질환 상태를 "예방하다"는, 질환 또는 상태의 검출가능한 물리적 특성 또는 증상이 본원에 기재된 화합물의 투여 이후에 나타나지 않음을 의미한다. 대안적으로, 상기 방법은 피험자에게 치료학적 유효량의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나 인지 개선 약물의 치료학적 유효량과 병용하여 투여함을 포함한다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 질환 상태 진행(예: 악화)의 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도 및 질환 상태 진행(예: 악화)을 예방하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 이의 치료를 필요로 하는 피험자(예: 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 치료학적 유효량의 상기 정의된 화합물 I 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함한다.
5-HT2C 작용제 또는 부분 작용제가 질환, 장애 및 상태에서 치료학적 용도를 가질 수 있다는 것을 나타내는 증거의 수개 종류(lines)가 있다.
5-HT2C 수용체 결핍 녹아웃 마우스 모델은 과식증, 비만을 나타내고, 발작 및 돌연사 경향이 더 많다[참조: Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]. 이들은 또한 강박-유사 행동[참조: Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], 과민성 또는 반복된 스트레스[참조: Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], 잠들지 않음(wakefulness)[참조: Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], 과잉행동 및 약물 의존[참조: Rocha BA, Goulding EH, O’Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of ***e in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045]을 나타낸다.
5-HT2C는, 다른 G-단백질-커플링된 수용체(GPCRs) 중에서, 이의 pre-mRNa가 아데노신의 가수분해 탈아미노화를 통해 이노신을 생성하는 염기 변이에 대한 기질인 점에서 고유하다. 추정되는 제2 세포내 도메인을 암호화하는 서열 내에 위치하는 5개의 아데노신은 이노신으로 전환될 수 있다. 이러한 수정(editing)은 트리플렛 코돈의 암호화 잠재성을 변경시킬 수 있고, 다수의 상이한 수용체 이소형의 세대를 허용한다. 수정된 수용체 이소형은 작용제 자극의 부재하에 G-단백질과 상호작용하는 가능성을 감소시키는 것으로 나타났다[참조: Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
감소된 기능을 갖는 수정된 5-HT2C 이소형은 억압된 자살 희생자의 뇌에서[참조: Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] 및 학습된 무기력 래트(우울증의 잘 확립된 동물 모델)에서[참조: Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76] 유의하게 나타나는데, 이는 5-HT2C 기능 및 우울증과의 연관성을 시사한다. 또한 수정된 5-HT2C 이소형 및 공간적 기억은 관련성이 있다[참조: Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186- 197]. 또한, 사람 5-HT2C 수용체의 완전히 수정된 이소형은 리세르그산 디에틸아미드(LSD)에 대한 및 비전형 정신병약 약물 클로자핀 및 록사핀에 대한 민감성의 현저한 감소를 나타내고, 이는 정신분열증의 병인론 및 약리학에서 수용체의 가능한 역할을 시사한다[참조: Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491].
최근, 잠재적 및 선택적 5-HT2C 수용체 작용제의 이용가능성은 5-HT2C 작용제의 효과 및 이의 치료학적 잠재성을 직접적으로 조사할 수 있게 하였다. 따라서, 최근 연구는 선택적 5-HT2C 작용제가 정상 및 비만 래트에서 감소된 식품 섭취 및 체중 증가를 야기하였음을 입증하였다[참조: Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Charac-terization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Ma-zandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kal-gaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869.].
또한, 선택적 5-HT2C 수용체 작용제는 SSRIs의 효과와 유사하지만 매우 신속한 작용 개시 및 항우울-유도된 성 기능 장애를 피하는 치료학적 윈도우를 갖는, 우울증 동물 모델에서 항우울 효과를 나타낸다. 이들 작용제는 또한 강박 행동, 예를 들면, 예정된 유도된 다음증의 동물 모델에서 효과적이었고, 이들은 또한 설치류에서 감소된 과잉행동 및 공격성을 나타내었다[참조: Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126.].
5-HT2C 작용제의 급성 또는 만성 투여는 복측 피개 영역 도파민 뉴런의 점화율(firing rate)을 감소시키지만 흑질의 점화율은 감소시키지 않는다. 또한, 5-HT2C 작용제는 도파민 수준을 측좌핵에서 감소시키지만, 선조체에서는 감소시키지 않는다(추체외로 부작용과 대부분 관련된 뇌 영역)[참조: Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 - 1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53 - 61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[ 6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C recep-tor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. 따라서, 5-HT2C 수용체 작용제는 중뇌변연 도파민 수준을 흑질선조체 경로에 영향을 미치지 않고 선택적으로 감소시키고, 따라서, 전형적 정신병약의 EPS 부작용을 피한다는 것이 예상된다. 수개의 5-HT2C 수용체 작용제는 정신분열증 동물 모델에서 EPS 없이 정신병약 활성을 강경증에서의 효과 부족을 기초로 하여 나타내었다[참조: Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[ 6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. 기분 장애 및 인지 및 이들의 항비만 유사 효과에서의 이들의 유익한 효과와 연결되는 EPS 없는 5-HT2C 수용체 작용제의 정신병약 활성은 5-HT2C 수용체 작용제를 정신분열증을 치료하는 고유한 제제로서 만든다[참조: Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177.].
추가로, 5-HT2C 조절은 간질[참조: Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], 건선[참조: Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521-525], 파킨슨병 및 관련 운동 장애[참조: Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Ad-vances 97-127], 행동 결함[참조: Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainet-dinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], 불안[참조: Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.], 편두통[참조: Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Suppl. 1):S43-S46], 알츠하이머병[참조: Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], 통증 및 척수손상[참조: Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res.1112:159-168.], 성기능 장애[참조: Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K,; Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320.], 금연[참조: Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], 물질 의존[참조: Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46], 및 고안압[참조: Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther. 23:1-13]에 연루되었다.
추가로, 5HT 조절은 통증, 신경병 통증 및 통각수용 통증 둘 다의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: 미국 특허 출원 공보 US2007/0225277. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5 ,7-dihydroxytryptamine ( 5 ,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin ( 5 -HT) 5 - HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656].
5HT2 수용체의 조절은 방광 기능에 관련된 상태, 특히, 요실금의 치료에 유익할 수 있다. [참조: Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 - HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5 -HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356.] 특히, 5-HT2C에서 작용제 활성을 갖는 화합물은 요실금을 치료하는데 유용한 것으로 나타났었다. 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 US2008/0146583 및 US 2007/0225274를 참조한다.
본 발명의 용도 및 방법에서, 대체로 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 제형화되는 하나 이상의 화합물의 유효량은, 치료될 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 대량생산 동물 가축에게 투여된다. 이러한 치료 지시의 여부 및 이것이 형성되어 발생하는 것은, 개별적인 경우에 좌우되고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전을 고려하는 의학적 평가(진단), 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전, 및 기타 인자를 발병할 위험에 지배받는다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 피험자(예: 포유동물, 바람직하게는, 사람(환자)), 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 성취하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 가변될 수 있다. 선택되는 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료될 상태의 중증도 및 치료될 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우될 수 있다. 그러나, 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서의 화합물의 용량에서 시작하여 목적하는 효과를 성취할 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것이 당해 분야의 기술 안에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피험자에게 당해 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 함께 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 구절 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이득/위험 비에서 장애를 치료하기 위한 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 담당 의사가 결정할 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 치료학적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 등 당해 의학 기술 분야에 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 목적하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서의 화합물의 용량에서 시작하여 목적하는 효과를 성취할 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것이 당해 기술 분야의 기술 안에 충분히 있다.
피험자(즉, 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 약 0.01mg/kg 체중 내지 약 100mg/kg 체중의 범위이다. 보다 바람직한 용량은 약 0.01mg/kg 체중 내지 약 30mg/kg 체중의 범위 내일 수 있다. 목적하는 경우, 효과적인 일일 용량은 투여 목적을 위해 다수 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 약수를 포함할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
또한 또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를, 본 발명의 화합물 단독으로 또는 본 발명의 화합물이 아닌 하나 이상의 화합물과 병용하여, 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 하나 이상의 화합물의 예는, 하나 이상의 인지 개선 약물을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피험자(예: 포유동물, 예를 들면, 사람)에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 드롭제에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 필러, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들면, 비제한적으로, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 비제한적으로, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 비제한적으로, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 비제한적으로, 코코아버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 비제한적으로, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 비제한적으로, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 비제한적으로, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 기타 비독성 적합한 윤활제, 예를 들면, 비제한적으로, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제(releasing agent), 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
비경구 주사용 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액제, 분산액제, 현탁액제, 또는 에멀젼제 뿐만 아니라 멸균 산제를 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 사용직전에 재구성하기 위해 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예를 들면, 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트) 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시켜서, 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 에멀젼제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 야기시킬 수 있다.
몇몇의 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행될 수 있다. 이에, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로, 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시켜 수행된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드폴리글리콜라이드에서 약물의 미세캡슐제 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 좌우되어, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 미세에멀젼에서 약물을 포획하여 제조된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하여 또는 멸균수 또는 기타 멸균성 주사가능한 매질에 사용직전에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 알약, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급화 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼할할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐에서의 필러로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 용량형을 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에서 잘 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의의 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적합한 경우, 하나 이상의 상기 언급된 담체와 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로-푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 에멀젼제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
현탁제는, 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 이에 따라, 직장 또는 질강내에서 용융되거나 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 담체 또는 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 일층- 또는 다층상 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성 생리학적으로 허용되는 및 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태 중 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 안정제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀의 형성 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq.]
본 발명의 화합물의 국소 투여용 용량형은 산제, 시럽제, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 압축가스(propellant)(필요할 수 있음)와 혼합할 수 있다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액제는 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 상응하는 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 약제학적으로 허용되는 염을 문헌에 상세하게 기재한다[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.]. 상기 염은 동일계 내에서 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 비제한적으로 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 제제, 예를 들면, 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 비제한적으로, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타로 사급화될 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 이에 의해 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가 염은 동일계 내에서 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 카복실산-함유 모이어티를 적합한 염기, 예를 들면, 비제한적으로, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 및 비독성 4급화 암모니아 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 에틸암모늄을 포함하는 아민 양이온 등을 기본으로 하는 양이온을 비제한적으로 포함한다. 염기 부가 염을 형성하는데 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태, 예를 들면, 반수화물을 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 그 중에서도 물 및 에탄올로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동가물이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하기 위해 제공된다.
실시예
화합물은 400 MHz 또는 500 MHz NMR 장치(Bruker AVANCE)에서 d6-디메틸설폭사이드 또는 d-클로로포름 또는 d4-메탄올 중 양성자-NMR을 통해, 또는 일반적으로 C18-물질 상 신속한 구배에서의 HPLC-MS를 통해 기록되는 질량 분광계(전기분무이온화(ESI) 방식)로 특성확인된다.
핵자기 공명 분광 특성(NMR)은 파트 퍼 밀리언(ppm)으로 표현되는 화학적 이동(δ)을 언급한다. 1H-NMR 스펙트럼에서 이동의 상대적 면적은 분자내 특정 관능 유형에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중성 관련 이동의 특성은 단일선(s), 광역 단일선(s. br.), 이중선(d), 광역 이중선(d br.), 삼중선(t), 광역 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로서 나타낸다.
에난티오머는 키랄성 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)(방법 A)에 의해 또는 키랄성 HPLC(방법 B)에 의해 분리되고/정제된다.
방법 A - 키랄성 분석 SFC
분석 SFC는 Agilent Chemstation 소프트웨어 컨트롤하에 수행되는 Aurora A5 SFC Fusion 및 Agilent 1100 시스템에서 수행하였다. SFC 시스템은 10-웨이 컬럼 스위처, CO2 펌프, 모디파이어(modifier) 펌프, 오븐, 및 역압 조절기를 포함하였다. 이동상은 3mL/min의 유속에서 메탄올의 모디파이어 혼합물을 사용하는 음료-등급 CO2 실린더로 공급되는 초임계 CO2로 이루어진다. 오븐 온도는 35℃였고, 출구 압력은 150 bar였다. UV 검출기는 220nm 및 254nm의 파장에서 수집하기 위해 설정되었다. 이동상 구배는 5% 모디파이어로 시작되었고, 이를 0.1분 동안 1mL/min의 유속에서 유지하였고, 이어서, 유속을 3mL/min까지 증가시켰고, 0.4min 동안 유지하였다. 모디파이어를 다음 8분 동안 3mL/min에서 5%에서 15%로 증가시켰고, 이어서, 1분 동안 15% 모디파이어(3mL/min)에서 유지하였다. 구배를 모디파이어 15%에서 5%로 0.5분 동안 감소시켰다(3mL/min). 장치를 5μm 입자를 사용하는 4.6mm i.d. x 150mm 길이 치수를 갖는 Chiralpak AS-H 컬럼과 피팅하였다.
방법 B - 키랄 HPLC
시스템: KNAUER 분취용 HPLC
펌프: 분취용 펌프 1800
검출기: Smartline UV 검출기 2600 257 nm
샘플 펌프: Knauer HPLC-Pump K-120
분획 수집기: Smartline Valves Drive S6
소프트웨어: ChromGate® V3.1.7, KNAUER Instrument Control
컬럼: Whelk O 4.6 mm ID x 250 mm
컬럼 온도: 25℃
이동상: 헥산/이소프로필아민 95/5
유속: 1ml/min
I. 제조 실시예
실시예 1
8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-1에서와 같다)
1.1 3급-부틸 1-(3-메틸부트-2-에노일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트의 제조
1g(4.04mmol)의 3급-부틸 2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트를 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.54mL(8.86mL)의 트리에틸아민, 이어서, 0.53mL(4.83mmol)의 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물(50mL)에 붓고, 50mL의 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화나트륨의 포화된 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 5 내지 10% 메탄올)로 정제하여 1.27g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 275.10 (100, [M-C4H9+H]+).
1.2 3급-부틸 8,8-디메틸-6-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-2(6H)-카복실레이트의 제조
단계 1.1의 0.33g(1.0mmol)의 3급-부틸 1-(3-메틸부트-2-에노일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트의 용액을, 반응의 완료가 액체 크로마토그래피에 의해 모니터링될 때까지, 파이렉스 필터를 갖는 침지 웰 반응기에서 20mL의 아세톤에서 150 W 수은 램프로 조사하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 202mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 275.10 (100, [M-C4H9+H]+).
1.3 3급-부틸 8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-2(6H)-카복실레이트의 제조
1mL의 테트라하이드로푸란 중 단계 1.2의 38mg(0.115mmol) 3급-부틸 8,8-디메틸-6-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-2(6H)-카복실레이트의 용액을 테트라하이드로푸란 중 보로하이드라이드-테트라하이드로푸란 착물의 0.46mL의 1molar 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 물 및 희석된 염산으로 켄칭하였다. pH를 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 9로 조절하고, 혼합물을 10mL의 디클로로메탄 각각으로 3회 추출하였다. 용액을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 20 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 21mg의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 317.20 (100, [M+H]+).
1.4 8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 제조
287mg(0.9mmol)의 단계 1.3의 3급-부틸 8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-2(6H)-카복실레이트를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.5mL의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서, 물(10mL)로 1회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 수산화나트륨의 희석된 용액(각각 10mL)으로 2회 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 10 내지 30% 메탄올)로 정제하여 141mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 2
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜트[2]엔]-6(7H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-481에서와 같다)
2.1 3급-부틸 6-옥소-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜트[2]엔]-2(1H)-카복실레이트(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-401에서와 같고, 그러나, R1은 H가 아니고, Boc이다)의 제조
50mg(0.128mmol) 3급-부틸 9-클로로-1-(2-사이클로펜테닐아세틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트의 용액을 1mL의 탈기된 무수 아세토니트릴에 아르곤하에 용해시키고, 1.4mg(0.006mmol)의 팔라듐 아세테이트, 6.10mg(0.013mmol)의 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 및 53mg(0.384mmol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 혼합물을 10시간 동안 120℃에서 합성 마이크로파 시스템에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서, 염화나트륨의 희석된 용액(각각 10mL)으로 2회 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 40mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 299.10 (100, [M-C4H9+H]+).
2.2 1,2,3,4-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜트[2]엔]-6(7H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
단계 2.1에서 수득된 화합물을 Boc-탈보호하여 실시예 1.4와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 255 (100, [M+H]+).
실시예 3
8-메틸-8-페닐-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온, 하이드로클로라이드(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-161에서와 같다)
392mg(1mmol)의 3급-부틸 1-(3-페닐부트-2-에노일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트를 1g의 폴리포스포르산으로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서, 탄산칼륨의 포화된 용액으로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 20mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 단편을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 10 내지 30% 메탄올)로 정제하여 86mg의 표제 화합물을 황색 포움(foam)으로서 수득하였다.
Figure pct00090
하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-1에서와 같다)
Figure pct00091
하기 실시예 5 및 6은 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
실시예 5
1,2,3,4-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜탄]-6(7H)-온(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-361에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 257 (100, [M+H]+).
실시예 6
1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜탄] (화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-361에서와 같다)
Figure pct00092
하기 실시예 7 내지 13을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 7
12a-메틸-4,5,6,7,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-9(9aH)-온(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물의 라세미성 시스 부분입체이성체, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-521에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 257 (100, [M+H]+).
실시예 8
8-메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 단일 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-81에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 271 (100, [M+H]+).
방법 a에 따른 보유 시간은 1.396분이다.
실시예 9
8-메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 단일 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-81에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 271 (100, [M+H]+).
방법 a에 따른 보유 시간은 1.543분이다.
실시예 10
12a-메틸-4,5,6,7,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-9(9aH)-온(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물의 라세미성 트랜스 부분입체이성체, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-521에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 257 (100, [M+H]+).
실시예 11
12a-메틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 라세미성 시스 부분입체이성체, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-521에서와 같다)
Figure pct00093
실시예 12
8-메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온(화학식 I.j, I.k 또는 I.l의 화합물의 라세미성 혼합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-81에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 285 (100, [M+H]+).
실시예 13
12a-메틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 라세미성 트랜스 부분입체이성체, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-521에서와 같다)
Figure pct00094
하기 실시예 14 및 15를 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
실시예 14
8-메틸-8-페닐-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 염의 형태의 라세미성 혼합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-161에서와 같다)
Figure pct00095
실시예 15
8-메틸-8-페닐-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 라세미성 혼합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-161에서와 같다)
Figure pct00096
실시예 16
(R)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물의 R-에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-865에서와 같다)
16.1 (R)-3급-부틸 9-옥소-6,7,9a,10,11,12-헥사하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(9H)-카복실레이트의 제조
65mg의 (R)-3급-부틸 9-클로로-1-(피롤리딘-2-카보닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트를 1,8mg의 2'-(디-3급-부틸포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민, 2.5mg Pd2(dba)3 및 19mg 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트와 함께 100℃에서 10시간 동안 톨루엔 중에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 20mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 344.20 (100, [M+H]+).
16.2 (R)-3급-부틸 6,7,9a,10,11,12-헥사하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(9H)-카복실레이트(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물의 R-에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-121에서와 같고, 여기서, 그러나 R1은 H가 아니고, Boc이다)의 제조.
단계 16.1에서 수득된 화합물을 환원하여 실시예 1.3과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 330.20 (100, [M+H]+).
16.3 (R)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물의 R-에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-121에서와 같다)의 제조
단계 16.2에서 수득된 화합물을 Boc-탈보호하여 실시예 1.4와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 230.15 (100, [M+H]+).
실시예 17을 실시예 16과 유사하게 (R)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)피롤리딘-2-카복실산으로부터 유도된 (S)-3급-부틸 9-클로로-1-(피롤리딘-2-카보닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
실시예 17
(S)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물의 S-에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-865에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 230 (100, [M+H]+).
하기 실시예 18 내지 23을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 18
9-클로로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린, (2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.g의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-3에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 251 (100, [M+H]+).
Figure pct00097
실시예 19
10-클로로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.h의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-3에서와 같다)
Figure pct00098
실시예 20
9-클로로-8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화학식 I.j의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-3에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 265 (100, [M+H]+).
실시예 21
10-클로로-8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화학식 I.k의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-3에서와 같다)
ESI-MS: m/z (%): 265 (100, [M+H]+).
실시예 22
9-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(화학식 I.g의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-2에서와 같다)
Figure pct00099
실시예 23
10-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.h의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-2에서와 같다)
Figure pct00100
하기 실시예 24 내지 26을 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
실시예 24
1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로헥산] (2,2,2-트리플루오로아세테이트)(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-401에서와 같다)
Figure pct00101
실시예 25
1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린], 하이드로클로라이드
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-321에서와 같다)
Figure pct00102
실시예 26
9'-플루오로-1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린], 하이드로클로라이드
(화학식 I.g의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-322에서와 같다)
Figure pct00103
하기 실시예 27 및 28을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 27
7,8,8-트리메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린]의 에난티오머
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-25에서와 같다)
Figure pct00104
방법 B에 따른 Boc-보호된 전구체의 보유 시간은 10.363이다.
실시예 28
7,8,8-트리메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린]의 에난티오머
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-25에서와 같다)
Figure pct00105
방법 B에 따른 Boc-보호된 전구체의 보유 시간은 11.410분이다.
하기 실시예 29를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 29
3-메틸-1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린], 하이드로클로라이드
(화학식 I.p, I.q 또는 I.r의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-321에서와 같다)
Figure pct00106
실시예 30
3-벤질-2',3',7',8',9',10'-헥사하이드로-1H-3',8',10a'-트리아자-사이클로헵타[de]나프탈렌
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-181에서와 같다)
30.1 2-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트아미드의 제조
10ml의 디메틸포름아미드 중 1g(4.46mmol)의 1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 용액을 3.14ml(18.15mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하고, 후속적으로 863mg(9.23mmol)의 2-클로로아세트아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 1회 추출하였다. 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄으로 출발하고, 이어서, 100% 에틸아세테이트까지)로 직접적으로 정제하여 1.224g의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 282.10 (100, [M+H]+).
30.2 2-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸아민의 제조
1.224g(4.35mmol)의 2-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트아미드에 10.88ml(21.75mmol) 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 6시간 동안 마이크로파 시스템에서 60℃로 가열하였다. 혼합물을 1molar 염산 및 메탄올로 켄칭하고, 15분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1molar 하이드로클로라이드산으로 3회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 1.089g의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 268.15 (100, [M+H]+).
30.3 3-벤질-2,3,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-3,8,10a-트리아자-사이클로헵타[de]-나프탈렌의 제조
1.089g(4.07mmol)의 2-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸아민 및 20ml 에탄올의 용액을 122mg(4.07mmol)의 포름알데히드 및 511mg(4.48mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 조 혼합물로 첨가하였다. 유기 상을 1molar 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄에서 출발하여, 이어서, 100% 메탄올까지)로 정제하여 448mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 31
9-플루오로-1-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산 염
(화학식 I.m의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-322에서와 같다)
31.1 2-사이클로부틸리덴-N-(3-플루오로페닐)-아세트아미드의 제조
1.5g(13.50mmol)의 3-플루오로아닐린을 20ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 5.19g(29.7mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하였다. 10분 이내에 12.82g(16.20mmol)의 2-사이클로부틸리덴아세틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 오일을 헵탄으로 처리하고, 2회 경사여과하고, 에테르-디클로로메탄에 재용해시키고, 헵탄으로 결정화될 때까지 처리하여, 2.2g(77%)의 베이지색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 206 (100, [M+H]+).
31.2 5'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온의 제조
단계 31.1에서 수득된 400mg(1.94mmol)의 2-사이클로부틸리덴-N-(3-플루오로페닐)-아세트아미드의 용액을 19.5ml의 톨루엔에 용해시키고, Hg 중간압 램프로 적합한 장치에서 반응의 완료가 액체 크로마토그래피로 지시될 때까지 조사하였다. 조 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 55mg(14%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 206 (100, [M+H]+).
31.3 5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]의 제조
테트라하이드로푸란 1mL 중 단계 31.2에서 수득된 5'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 50mg(0.244mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중 보로하이드라이드-테트라하이드로푸란 착물의 1 M 용액 0.73mL로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 화합물을 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS: m/z (%): 192 (100, [M+H]+).
31.4 2-(5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)-아세트아미드의 제조
1ml의 디메틸포름아미드 중 단계 31.3에서 수득된 5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린] 50mg(0.26mmol)의 용액을 6.2mg(0.26mmol)의 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서, 72mg(0.52mmol) 2-브로모아세트아미드로 처리하고, 마이크로파 시스템에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 물로 켄칭하고, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 직접적으로 정제하여 LCMS로 측정하여 약 80% 순도를 갖는 70mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 249 (100, [M+H]+).
31.5 2-(5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)에탄아민의 제조
1ml의 테트라하이드로푸란 중 단계 31.4에서 수득한 40mg(0.16mmol)의 2-(5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)-아세트아미드의 용액을 38㎕(0.38mmol)의 보란 디메틸설파이드로 처리하고, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물 및 염산으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 10mg의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z (%): 235 (100, [M+H]+).
31.6 9-플루오로-1-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산 염의 제조
0.4ml의 아세토니트릴/메탄올 중 단계 31.5에서 수득된 2-(5'-플루오로-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)에탄-아민 10mg(0.043mmol)의 용액을 3.8mg(0.085mmol)의 아세트알데히드 및 6.5㎕(0.085mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 1.5mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 32
2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-217에서와 같다)
32.1 3급-부틸 1-벤질-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트의 제조
15ml의 디클로로메탄 중 388mg(1.39mmol)의 1-벤질-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(실시예 30의 화합물)의 용액에 0.49ml(2.78mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 333mg(1.53mmol)의 디-3급-부틸 디카보네이트를 5ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이어서, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 수용액의 시트르산으로 2회 처리하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 559mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M+H+] = 380.20
32.2 3급-부틸 2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]-퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트의 제조
559mg(1.47mmol)의 3급-부틸 1-벤질-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트(559mg, 1,473mmol)(단계 32.1로부터)를 10ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 10% Pd/C 카트리지로 H-큐브 장치(제조원: Thales Nano)를 사용하여 80bar 및 70℃에서 0.5ml/min의 유속으로 6시간 동안 수소화시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 320mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M+H+] = 290.20
32.3 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린의 제조
30mg(0.104mmol)의 3급-부틸 2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트(단계 32.2로부터)를 2ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.20ml(2.59mmol)의 트리플루오로아세트산으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수산화나트륨의 1molar 수용액으로 1회 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 14mg(0.076mmol)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 33
1-사이클로부틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-433에서와 같다)
33.1 3급-부틸 1-사이클로부틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트의 제조
2ml THF 중 79mg(0.237mmol)의 3급-부틸 2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트(단계 32.2로부터)의 용액을 38.3mg(0.546mmol)의 사이클로부탄온 및 분자체(4Å)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 231mg(1.09mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수산화나트륨의 1molar 수용액으로 1회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 78mg(0.205mmol)의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 344.20
33.2 1-사이클로부틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
78.4mg(0.228mmol)의 3급-부틸 1-사이클로부틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트(단계 33.1로부터)를 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.53ml(6.85mmol)의 트리플루오로아세트산으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올)로 정제하여 69mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 다시 분취용 HPLC를 통해 정제하여 46mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 34
1-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-253에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 포름알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 35
1-(옥세탄-3-일)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-541에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 옥세탄-3-온을 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00112
실시예 36
1-(사이클로프로필메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-577에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 사이클로프로판카복스알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 37
1-(사이클로펜틸메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-649에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 사이클로펜탄카복스알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 38
사이클로프로필(2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-1-일)메타논
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-721에서와 같다)
38.1 3급-부틸 1-(사이클로프로판카보닐)-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트의 제조
1ml의 디클로로메탄에 용해시킨 50mg(0.173mmol)의 3급-부틸 2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트에 0.77ml(4.43mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 불활성 분위기에서 0℃에서 첨가하였다. 19㎕(0.21mmol)의 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 1ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 시트르산의 10% 수용액으로 2회 처리하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 35mg(0.098mmol)의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M-3급-부틸+H+] = 302.10
38.2 사이클로프로필(2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]-퀴녹살린-1-일)메타논의 제조
35mg(0.098mmol)의 3급-부틸 1-(사이클로프로판카보닐)-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트를 2ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 150㎕(1.96mmol)의 트리플루오로아세트산으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 100㎕(1.31mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성화된 물로 3회 처리하였다. 합한 수성 상을 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 23mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 39
사이클로펜틸(2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-1-일)메타논
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-793에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 38과 유사하게 사이클로펜탄카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 40
1-사이클로프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-397에서와 같다)
40.1 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세트아미드의 제조
5ml 디메틸포름아미드 중 500mg(2.87mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 용액을 2.0ml(11.68mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하고, 후속적으로 555mg(5.94mmol)의 2-클로로아세트아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 620mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 232.20
40.2 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄아민의 제조
2ml의 THF 중 620mg(2.68mmol)의 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세트아미드에 5.4ml(10.80mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 7시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 추가의 2.7ml(5.40mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 10시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물에 2ml의 메탄올을 첨가하고, 2molar 염산으로 산성화시키고, 15분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석로 희석하고, 1molar 염산으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 347mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 218.20
40.3 1-사이클로프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]-퀴녹살린의 제조
5ml의 에탄올 중 347mg(1.6mmol)의 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄아민의 용액을 119㎕(1.6mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 135㎕(1.76mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 177mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 41
1-사이클로펜틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-469에서와 같다)
표제 화합물을 출발 물질로서 1-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 실시예 40과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 42
1-사이클로프로필-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-397에서와 같다)
42.1 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판아미드의 제조
3ml 디메틸포름아미드 중 300mg(1.72mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 용액을 1.2ml(7.0mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하고, 387mg(2.58mmol)의 나트륨 요오다이드, 후속적으로 523mg(3.44mmol)의 2-브로모프로판아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 453mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 246.20
42.2 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-아민의 제조
2ml THF 중 453mg(1.85mmol)의 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판아미드에 4.3ml(8.60mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 9시간 동안 60℃에서 및 2시간 동안 70℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물에 2ml의 메탄올을 첨가하고, 2molar 염산으로 산성화시키고, 15분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1molar 염산으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여 209mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 232.20
42.3 1-사이클로프로필-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노-[1,7,6-de]퀴녹살린의 제조
3ml의 에탄올 중 209mg(0.9mmol)의 2-(4-사이클로프로필-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-아민의 용액을 67㎕(0.9mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 76㎕(0.99mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 136mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 43
1-사이클로펜틸-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-469에서와 같다)
표제 화합물을 실시예와 유사하게 그러나 1-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00120
실시예 44
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14-데카하이드로-4H-아제피노[1,2-a][1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-937에서와 같다)
44.1 에틸 1-(2-니트로페닐)아제판-2-카복실레이트의 제조
10ml 아세토니트릴 중 450mg(3.19mmol)의 1-플루오로-2-니트로벤젠, 546mg(3.19mmol)의 에틸 아제판-2-카복실레이트 및 0.89ml(6.38mmol)의 트리에틸아민의 용액을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하여 780mg의 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS [M+H+] = 293.10
44.2 6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-6(5H)-온의 제조
780mg(2.67mmol)의 에틸 1-(2-니트로페닐)아제판-2-카복실레이트를 30ml 메탄올에 용해시키고, 284mg의 10% Pd/C로 수소 분위기에서 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 159mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 217.10
44.3 5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
4ml의 THF(테트라하이드로푸란) 중 105mg(0.485mmol) 6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-6(5H)-온에 0.97ml(0.97mmol)의 1molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 1시간 동안 80℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 붓고, 염산 용액으로 pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 염산 용액으로 산성화시키고, 에테르로 1회 추출하였다. 수성 상을 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 85mg의 조 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 203.20
44.4 2-(6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-일)-아세트아미드의 제조
2ml의 디메틸포름아미드 중 85mg(0.40mmol)의 5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린의 용액을 16mg(0.40mmol)의 수소화나트륨(광유 중 60%)으로 처리하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 112mg(1.2mmol)의 2-클로로아세트아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 209㎕(1.2mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 110mg(0.8mmol)의 2-브로모아세트아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 42mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 260.20
44.5 2-(6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-일)-에탄아민의 제조
1ml의 THF 중 42mg(0.146mmol)의 2-(6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-일)아세트아미드에 292㎕(8.60mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 6시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 추가의 292㎕(8.60mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물에 2ml의 메탄올을 첨가하고, 2molar 수성 염산 용액으로 산성화시키고, 15분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1molar 염산으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 36mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 246.20
44.6 5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14-데카하이드로-4H-아제피노[1,2-a][1,4]-디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린의 제조
2ml의 에탄올 중 36mg(0.147mmol)의 2-(6a,7,8,9,10,11-헥사하이드로아제피노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-일)에탄아민의 용액을 11㎕(0.147mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 12㎕(0.161mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 12.7mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 45
7-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린
(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-865에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 42와 유사하게, 그러나 1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린 및 2-브로모프로판아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 46
1-플루오로-7-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린
(화학식 I.gg의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-866에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 42와 유사하게, 그러나 9-플루오로-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린 및 2-브로모프로판아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 47
1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로프로판]
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-281에서와 같다)
47.1 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-일)-아세트-아미드의 제조
5ml의 디메틸포름아미드 중 500mg(3.14mmol)의 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린]의 용액을 2.2ml(12.8mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하고, 706mg(4.71mmol)의 나트륨 요오다이드; 및 후속적으로 670mg(7.16mmol)의 2-클로로아세트아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 624mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 217.20
47.2 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-일)에탄-아민의 제조
2ml의 THF 중 624mg(2.89mmol)의 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-일)아세트아미드에 5.77ml(11.54mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 9시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물에 2ml의 메탄올을 첨가하고, 2molar 염산으로 산성화시키고, 15분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1molar 염산으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 299mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 203.20
47.3 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로프로판]의 제조
3ml의 에탄올 중 299.6mg(1.48mmol)의 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린]-1'-일)에탄아민의 용액을 110㎕(1.48mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 126㎕(1.63mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 131mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 48
4-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로프로판]
(화학식 I.s, I.t 또는 I.u의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-281에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 47과 유사하게, 그러나 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-퀴놀린] 및 2-브로모프로판아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 49
11-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
(화학식 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-2에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 47과 유사하게, 그러나 7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 2-브로모아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 50
10-메톡시-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린, 트리플루오로아세트산
(화학식 I.h의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-7에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트 및 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 51
4,8,8-트리메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(화학식 I.s, I.t 또는 I.u의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-1에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 47과 유사하게, 그러나 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 2-브로모프로판아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 52
4-에틸-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
(화학식 I.v, I.w 또는 I.x의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-1에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 47과 유사하게, 그러나 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 2-브로모부탄아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 53
6,8,8-트리메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
(화학식 I.y, I.z 또는 I.zz의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-1에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 47과 유사하게, 그러나 2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 2-클로로아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 54
8-에틸-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린, 트리플루오로아세트산의 하나의 에난티오머
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-41에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 3급-부틸 2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트 및 (Z)-3-메틸펜트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 55
8-에틸-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린, 트리플루오로아세트산의 다른 에난티오머
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물의 에난티오머, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-41에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 3급-부틸 2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트 및 (Z)-3-메틸펜트-2-에노일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 56
4-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]
(화학식 I.s, I.t 또는 I.u의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-321에서와 같다)
56.1 2-사이클로부틸리덴-N-페닐아세트아미드의 제조
3.35g(36mmol)의 아닐린을 60ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 13.83ml(79mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로 처리하였다. 10분 내에 디클로로메탄 중 2-사이클로부틸리덴아세틸 클로라이드의 19.80ml의 1molar 용액을 0℃에서 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 오일을 디클로로-메탄에 용해시키고, 에테르로 결정화될 때까지 처리하여 5.5g의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 188.10
56.2 1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온의 제조
214ml의 톨루엔 중 2.0g(10.68mmol)의 2-사이클로부틸리덴-N-페닐아세트아미드의 용액을 700W 수은 램프로 유동 반응기(FEP-튜빙, 파이렉스 필터)에서 분당 1ml의 유속으로 0℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 5 내지 7분의 보유 시간으로 조사하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산 중 0 내지 55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 940mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 188.10
56.3 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]의 제조
5ml의 THF 중 850mg(4.54mmol)의 1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온에 9.08ml(9.08mmol)의 1molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 첨가하고, 후속적으로 30분 동안 80℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물 6molar 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 상을 1molar 염산 용액으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 중탄산나트륨으로 pH 10으로 설정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 565mg의 조 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 174.10
56.4 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)프로판-아미드의 제조
ESI-MS [M+H+] = 245.20
10ml 디메틸포름아미드 중 300mg(1.73mmol)의 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]의 용액을 69mg(1.73mmol)의 수소화나트륨(광유 중 60%)으로 처리하고, 15분 동안 50℃에서 교반하고, 이어서, 마이크로파 바이알로 옮기고, 5분 동안 70℃에서 마이크로파 시스템에서 교반하였다. 후속적으로 790mg(5.19mmol)의 2-브로모아세트아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 추가의 263mg(1.73mmol)의 2-브로모아세트아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 시스템에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, pH = 5로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 수성 상을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0 내지 55% 에틸 아세테이트)로 정제하여 258mg의 표제 화합물을 수득하였다.
56.5 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)프로판-1-아민의 제조
2ml THF 중 258mg(0.348mmol)의 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)프로판아미드에 1.05ml(2.10mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드의 THF 용액에 첨가하고, 후속적으로 6시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 후속적으로 348㎕(0.70mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 후속적으로 697㎕(1.39mmol)의 2molar 보란 디메틸설파이드 THF 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물에 2ml의 메탄올을 첨가하고, 2molar 염산으로 산성화시키고, 5분 동안 60℃에서 마이크로파 시스템에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1molar 염산으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 중탄산나트륨 용액으로 pH 10으로 설정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 90mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
56.6 4-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]의 제조
2ml의 에탄올 중 90mg(0.313mmol)의 2-(2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-퀴놀린]-1'-일)프로판-1-아민의 용액을 23㎕(0.313mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 26㎕(0.344mmol)의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가로 12㎕(0.156mmol)의 37% 수성 포름알데히드 용액 및 12㎕(0.156mmol)의 트리플루오로아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 38mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 57
1-플루오로-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린, 트리플루오로아세트산
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-866에서와 같다)
57.1 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
메탄올(750ml) 중 피롤리딘-2-카복실산(75g, 651mmol)의 용액에, SOCl2(250ml)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 하나의 추가 바이알을 동일한 방법으로 설치 하였다. 반응 혼합물 둘 다를 합하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(90g, 543mmol, 수율 50%)을 수득하였다.
Figure pct00135
57.2 메틸 1-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
아세토니트릴(500mL) 중 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트(17.18g, 104mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민(26.3mL, 189mmol) 및 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠(15g, 94mmol)을 20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(20g, 74.6mmol, 수율 79%)을 수득하였다.
Figure pct00136
57.3 9-플루오로-2,3,3a,5,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온의 제조
메탄올(200ml) 중 메틸 1-(2-플루오로-6-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트(10g, 37.3mmol)의 용액에, Pd/C(3.97g, 37.3mmol)를 Ar 보호하에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 20℃에서 15에서 H2 분위기하에 교반하였다. 하나의 추가의 바이알을 상기한 바와 같이 설치하였다. 상기 2개의 반응 혼합물을 합하고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(10g, 48.5mmol, 수율 65%)을 수득하였다.
Figure pct00137
57.4 9-플루오로-1,2,3,3a,4,5,5a,6-옥타하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
THF(200ml) 중 9-플루오로-2,3,3a,5,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(10g, 48.5mmol)의 용액에, BH3.THF(12.5g, 145mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올(100ml)을 0℃에서 적가하고, 반응 용액을 30분 20℃에서 교반하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20 :1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(5g, 26mmol, 수율 53.6%)을 수득하였다.
Figure pct00138
57.5 2-(9-플루오로-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드(DMF)(100ml) 중 9-플루오로-1,2,3,3a,4,5,5a,6-옥타하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린(5.6g, 29.1mmol), 디이소프로필에틸 아민(30.5mL, 175mmol)의 용액에, 2-브로모아세트아미드(16.08g, 117mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 물(300ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 200ml)로 추출하고; 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 100:1 내지 50:1)로 정제하여 표제 화합물(3g, 12.03mmol, 수율 41.3%)을 수득하였다.
LCMS (ESI+): m/z 250 (M+H)+
57.6 2-(9-플루오로-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에탄아민의 제조
THF(20ml) 중 2-(9-플루오로-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)아세트아미드(3g, 12.03mmol)의 용액에, BH3.THF(3.1g, 36.1mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올(100ml)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 5.52mmol, 수율 45.9%)을 수득하였다.
Figure pct00139
57.7 1-플루오로-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
에탄올(20ml) 중 2-(9-플루오로-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에탄아민(1.1g, 4.67mmol) 및 포름알데히드(2.106g, 70.1mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(TFA)(2.88mL, 37.4mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(1.087g, 수율 94%)으로서 수득하였다.
Prep-HPLC 방법:
장치: Shimadzu LC-20AP 분취용 HPLC
컬럼: Luna(2) C18 250*50mm i.d. 10u
이동상: H2O(0.09%TFAl)에 대해 A 및 CH3CN에 대해 B
구배: B 0% 내지 20% 20분 이내
유속: 80ml/min
파장: 220 &254nm
주입량: 주입당 1.1g
Figure pct00140
실시예 58
1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-868에서와 같다)
58.1 1-(2-브로모-6-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠(60g, 273mmol), 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트(54.2g, 327mmol; 실시예 57.1 참조) 및 트리에틸아민(83g, 818mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1000ml)로 희석하고, 2N HCl(500ml), 수성 K2CO3(300ml) 및 염수(300ml)로 연속하여 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(500ml)로 다시 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(66g, 수율 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
58.2 9-브로모-2,3,3a,5,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온의 제조
메탄올(225ml) 중 1-(2-브로모-6-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트(45g, 137mmol)의 용액에 물(225ml) 중 NH4Cl(65.8g, 1230mmol)의 용액 및 Fe 분말(53.4g, 957mmol)을 23℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 메탄올(1000ml)로 희석하고, 수득한 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(500ml)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 800ml)로 추출하고, 추출물을 염수(400ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(33g, 수율 90%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
58.3 9-브로모-1,2,3,3a,4,5,5a,6-옥타하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
THF(360ml) 중 9-브로모-2,3,3a,5,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(24g, 90mmol)의 용액에 BH3.DMS(50ml, 500mmol, 디메틸설파이드(DMS) 중 10 M)를 23℃에서 적가하고, 수득한 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 하나의 추가의 반응을 상기한 바와 같이 설치하고 켄칭하였다. 상기 2개의 수득한 혼합물을 합하고, 용적의 약 1/3으로 농축시키고, 6N HCl(250mL)을 첨가하고, 수득한 용액을 70℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 포화된 수성 K2CO3를 첨가하여 pH 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 × 400mL)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(40g, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
58.4 2-(9-브로모-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)아세트아미드의 제조
DMF(200mL) 중 9-브로모-1,2,3,3a,4,5,5a,6-옥타하이드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린(20g, 79mmol), 2-브로모아세트아미드(32.7g, 237mmol), 및 DIEA(51.1g, 395mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(600ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 400ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수(200ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(22g, 수율 90%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
58.5 2-(9-브로모-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에탄아민의 제조
THF(165ml) 중 2-(9-브로모-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)아세트아미드(11g, 35.5mmol)의 용액에 BH3.DMS(18ml, 180mmol, DMS 중 10 M)를 23℃에서 적가하고, 수득한 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 하나의 추가의 반응을 상기한 바와 같이 설치하고, 켄칭하였다. 상기 2개의 수득한 혼합물을 합하고, 용적의 약 1/3으로 농축시키고, 6N HCl(200mL)을 첨가하고, 수득한 용액을 70℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 포화된 수성 K2CO3를 첨가하여 pH 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 × 300 m)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 60:1 내지 15:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(15g, 수율 71%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00145
58.6 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
에탄올(390ml) 중 2-(9-브로모-2,3,3a,4,5a,6-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에탄아민(13g, 43.9mmol)의 용액에 포름알데히드(7.1g, 88mmol, 37% 수성) 및 TFA(15g, 132mmol)를 첨가하고, 수득한 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)에 용해시키고, 포화된 수성 K2CO3(150ml), 및 염수(100ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(13g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
분석 방법: 구배는 1 내지 90% B 3.4분이내, 90 내지 100% B 0.45분 이내, 100 내지 1% B 0.01분 이내, 이어서, 1% B에서 0.65분 동안 유지(0.8mL/min 유속). 이동상 A는 물 중 0.0375% TFA이고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.018% TFA였다. 크로마토그래피에서 사용된 컬럼은 2.1 x 50 mm Venusil XBP-C18 컬럼(5μm 입자)이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 및 증기화 광산란(ELSD) 검출 뿐만 아니라 포지티브/네거티브 전기분무 이온화이다.).
실시예 59
1-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린, 트리플루오로아세트산
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-869에서와 같다)
59.1 boc-보호된 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
디클로로메탄(DCM)(260ml) 중 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(13g, 42.2mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.4g, 63.3mmol) 및 DCM(20ml) 중 Boc2O(10.1g, 46.4mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 이를 23℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(250ml)으로 희석하고, 2N HCl(200ml), 포화된 수성 K2CO3(150ml) 및 염수(150ml)로 세척하고, 수상을 DCM(200mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 =30:1 내지 4:1로 용리됨)로 정제하여 boc-보호된 화합물(6g, 수율 35%, 2 단계)을 수득하였다.
Figure pct00147
59.2 boc-보호된 1-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
N2 분위기하에 톨루엔(20ml) 중 boc-보호된 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(500mg, 1.2mmol), 트리사이클로헥실-포스핀(34.3mg, 0.12mmol), 및 Pd(OAc)2(13.7mg, 0.06mmol)의 혼합물에 메틸보론산(366mg, 6.1mmol), K3PO4(1.04g, 4.9mmol) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25:1 내지 4:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00148
59.3 1-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
DCM(6ml) 중 boc-보호된 1-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(350mg, 0.9mmol)의 용액에 TFA(3ml)를 첨가하고, 수득한 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔사를 Prep-HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(242mg, 수율 92%, TFA 염)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 60
1-사이클로프로필-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린, 트리플루오로아세트산
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-873에서와 같다)
화합물을 실시예 59와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 61
1-사이클로부틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-874에서와 같다)
61.1 boc-보호된 1-(1-하이드록시-사이클로부트-1-일)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
THF(16ml) 중 boc-보호된 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(800mg, 1.96mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6ml, 3.92mmol, 헥산 중 2.5 M)를 -70℃에서 N2 분위기하에 교반하면서 적가하고, 수득한 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(0.5ml) 중 사이클로부탄온(275mg, 3.92mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하고, 반응 용액을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 이를 20℃로 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 100ml)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
61.2 1-사이클로부틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
DCM(3ml) 중 boc-보호된 1-(1-하이드록시-사이클로부트-1-일)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(380mg, 0.95mmol)의 용액에 트리에틸실란(1.66g, 14.3mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA(10ml)를 첨가하고, 수득한 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 3N HCl(50ml)에 용해시키고, DCM(3× 50ml)으로 세척하였다. 수성 상을 포화된 수성 K2CO3을 첨가하여 pH 9로 조절하고, 수득한 혼합물을 DCM(2 × 100ml)으로 추출하고, DCM 층을 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(160mg, 수율 60%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 62
1-사이클로펜틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린, 트리플루오로아세트산
(화학식 I.a의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-875에서와 같다)
62.1 boc-보호된 1-(1-하이드록시-사이클로펜트-1-일)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
THF(2ml) 중 boc-보호된 1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(100mg, 0.25mmol)의 용액에 n-BuLi(0.2ml, 0.5mmol, 헥산 중 2.5 M)을 -70℃에서 N2 분위기하에 교반하면서 적가하고, 수득한 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(0.2ml) 중 사이클로펜탄온(40mg, 0.5mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하고, 반응 용액을 8시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 이를 20℃로 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2× 50ml)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 Prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 수율 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00153
62.2 boc-보호된 1-사이클로펜트-1-에닐-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
디옥산(2ml) 및 물(0.6ml) 중 boc-보호된 1-(1-하이드록시-사이클로펜트-1-일)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(100mg, 0.25mmol), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(95mg, 0.49mmol), Pd(PPh3)2Cl2(12mg, 0.017mmol) 및 Cs2CO3(160mg, 0.49mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 N2 분위기하에 위치시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 6개의 추가의 반응을 상기한 바와 같이 설치하였다. 모든 7개의 반응 혼합물을 합하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2 × 100ml)로 추출하고; 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25:1 내지 5:1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(400mg, 수율 58%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
62.3 boc-보호된 1-사이클로펜틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
메탄올(20ml) 중 1-사이클로펜트-1-에닐-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(0.3g, 0.76mmol), 및 Pd/C(0.09g, 5%)의 혼합물을 20℃에서 H2 벌룬하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.29g, 수율 96%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI+): m/z 398 (M+H)+
62.4 1-사이클로펜틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린의 제조
DCM(6ml) 중 boc-보호된 1-사이클로펜틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린(0.29g, 0.74mmol)의 용액에 TFA(3ml)를 첨가하고, 수득한 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(351mg, 수율 90%, TFA 염)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 63
8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-241에서와 같다)
63.1 boc-보호된 에틸 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로파노에이트의 제조
아세트산(14ml) 중 4-boc-보호된 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀(7g, 28.2mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트(14.1g, 141mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25:1 내지 5:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(5g, 수율 51%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00156
63.2 boc-보호된 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로판산의 제조
THF(70mL), H2O(50mL) 및 메탄올(23ml) 중 boc-보호된 에틸 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로파노에이트(7.5g, 21.5mmol)의 용액에 H2O(20mL) 중 NaOH(2.6g, 64.6mmol)의 용액을 5℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl를 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(6.7g, 수율 97%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00157
63.3 boc-보호된 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로파노일 클로라이드의 제조
디클로로메탄(300ml) 중 boc-보호된 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로판산(6.5g, 20.3mmol)의 용액에 디메틸포름아미드(0.15g, 2mmol)를 첨가하고, 디클로로메탄(30ml) 중 (COCl)2(7.7g, 60.9mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고, 30℃ 아래에서 감압하에 농축하여 표제 화합물을 잔사로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
63.4 boc-보호된 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온의 제조
디클로로에탄(400ml) 중 boc-보호된 3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀-1-일)프로파노일 클로라이드(6.6g, 조 물질, 약 20mmol)의 용액에 AlCl3(10.4g, 78mmol)을 분획으로 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이어서, 수득한 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100ml)로 켄칭하고, 수성 포화된 K2CO3을 첨가하여 pH 9로 조절하고, 이어서, Boc2O(6.4g, 29.2mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(4.2g, 수율 71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00158
63.5 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온의 제조
디클로로메탄(10ml) 중 boc-보호된 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온(500mg, 1.7mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하고, 이어서, 수득한 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(500mg, 수율 100%, 트리플루오로아세트산 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
63.6 Cbz-보호된 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온의 제조
DCM(30ml) 중 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온(2g, 6.92mmol)(TFA 염)의 용액에 트리에틸아민(1.4g, 13.8mmol) 및 DCM(5mL) 중 CbzCl(Cbz = 벤질옥시카보닐; 1.5g, 9mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 DCM(100ml)으로 희석하고, 수성 K2CO3(50mL) 및 염수(50ml)로 세척하고; 수상을 DCM으로 다시 추출하고, DCM 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.5g, 수율 64%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00160
63.7 Cbz-보호된 8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올의 제조
THF(45ml) 중 Cbz-보호된 1,2,3,4,6,7-헥사하이드로[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8-온(1.5g, 4.5mmol)의 용액에 메틸리튬(3.7ml, 5.8mmol, 에테르 중 1.6 M)을 -70℃에서 적가하고, 수득한 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수성 NH4Cl(20ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 3회 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM/메탄올 = 150:1 내지 50:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(1g, 수율 64%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00161
63.8 8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올의 제조
THF(30ml) 중 Cbz-보호된 8-하이드록시-8-메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(0.5g, 1.42mmol), NH3.H2O(1ml) 및 Pd/C(168mg, 10%)의 혼합물을 H2 벌룬하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축하고, 잔사를 Prep-HPC(기본 방법)로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물(214mg, 수율 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 64
8-메톡시-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
(화학식 I.g, I.h 또는 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-201에서와 같다)
64.1 Cbz-보호된 8-메톡시-8-메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 제조
DMF(10ml) 중 Cbz-보호된 8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올(0.5mg, 1.42mmol; 실시예 63.2 참조)의 용액에 NaH(113mg, 2.84mmol)를 분획으로 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이어서, 수득한 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2ml) 중 MeI(403mg, 2.84mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하고, 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 물(30ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(60ml)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트 =15:1 내지 4:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(200mg, 수율 39%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00163
64.2 8-메톡시-8-메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 제조
THF(20ml) 중 Cbz-보호된 8-메톡시-8-메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린(160mg, 0.44mmol), NH3.H2O(0.5ml) 및 Pd/C(50mg, 10%)의 혼합물을 H2 벌룬하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축하고, 잔사를 Prep-HPC(기본 방법)로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물(55mg, 수율 54%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 65
2,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올
메탄올(5ml) 중 Cbz-보호된 8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올(50mg, 0.14mmol; 실시예 63.2 참조), 포름알데히드(21mg, 0.28mmol, 물 중 40%) 및 Pd/C(17mg, 10%)의 혼합물을 H2 벌룬하에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축하고, 잔사를 Prep-HPC(기본 방법)로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물(12mg, 수율 36%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 66
11-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 2,2,2-트리플루오로아세트산
(화학식 I.i의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-325에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게, 그러나 3급-부틸 6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트 및 2-사이클로부틸리덴-아세트산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00166
실시예 67
9-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산(화학식 I.g의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-325에서와 같다)
중간체 3급-부틸 9-클로로-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]-2(1H)-카복실레이트를 실시예 1, 단계 1.1 내지 1.3과 유사하게 3급-부틸 8-클로로-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트 및 2-사이클로부틸리덴아세틸 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
67.1 3급-부틸 9-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]-2(1H)-카복실레이트의 제조
75mg(0.21mmol)의 3급-부틸 9-클로로-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]-2(1H)-카복실레이트를 0.5ml의 테트라하이드로푸란, 0.5ml 톨루엔 및 5 ㎕ 물에 용해시켰다. 이 용액에 35㎕(0.25mmol) 트리메틸-보록신, 0.2mg(0.4μmol)의 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2일)포스핀 및 65.8mg(0.31mmol)의 칼륨 포스페이트를 첨가하고, 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 0.1mg(0.4μmol)의 팔라듐(II)아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 유닛에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올)로 정제하여 40mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 343.20
67.2 9-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]-퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산의 제조
3ml 디클로로메탄 중 40mg(0.12mmol)의 3급-부틸 9-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄]-2(1H)-카복실레이트에 90㎕(1.2mmol)의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 4.6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 68
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11-데카하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-a][1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린
Figure pct00168
표제 화합물을 실시예 44와 유사하게 그러나 1-플루오로-2-니트로벤젠 및 에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00169
실시예 69
1-에틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-289에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 아세트알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 70
1-프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.a, I.b 또는 I.c의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-325에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 그러나 프로피온알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 71
1-사이클로부틸-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-433에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 33과 유사하게, 3급-부틸 5-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트 및 사이클로부탄온을 사용하여 제공하였다. 3급-부틸 5-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-7(8H)-카복실레이트를 실시예 30과 유사하게 그러나 2-브로모프로판아미드를 2-클로로아세트아미드 대신에 사용하여 실시예 32과 유사하게 제공하였다.
Figure pct00172
실시예 72
5-메틸-1-(옥세탄-3-일)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-541에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 71과 유사하게, 그러나 옥세탄-3-온을 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 73
1-에틸-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-289에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 71과 유사하게, 그러나 아세트알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 74
5-메틸-1-프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린(화학식 I.gg, I.hh 또는 I.ii의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R6 및 R9a의 조합은 표 A의 열 A-325에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 71과 유사하게, 그러나 프로피온알데히드를 사이클로부탄온 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure pct00175
실시예 75
9-클로로-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산(화학식 I.g의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-323에서와 같다)
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 3급-부틸 8-클로로-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카복실레이트 및 2-사이클로부틸리덴아세틸 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 76
10-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산(화학식 I.h의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-325에서와 같다)
Figure pct00177
실시예 77
10-클로로-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄], 트리플루오로아세트산(화학식 I.h의 화합물, 여기서, R5a, R5b, R7, R8 및 R9a의 조합은 표 B의 열 B-323에서와 같다)
Figure pct00178
II. 생물학적 시험
기능적 활성
화학식 I의 화합물의 기능적 활성을 U2OS_HTR2C_β-아레스틴 세포(DiscoverX, 93-0289C3)와 함께 항온배양하여 검정하여, 5-HT2C 수용체에 대해 베타-아레스틴2 동원을 유도하였다. 수용체 및 베타-아레스틴2의 작용제-유도된 동원 및 접근은 활성 β-갈락토시다아제의 상보성 및 형성을 야기한다. 효소 상보성은 효소 활성을 야기하고, 이는 DiscoveRx 검출 시약(고강도 신호를 생성하는 화학발광 기질을 함유함)을 사용하는 작용제 항온배양의 종료 다음에 측정하였다. 세포를 플레이팅하고, 1% 혈청 함유 배지로 배지 변경을 24시간 후 수행하였다. 다음날, 시험 화합물을 첨가하고, 검출 시약을 첨가하기 전에 1.5시간 동안 항온배양하였다.
생성된 반응을 측정하고, 10 [mu]M 5-HT로 생성된 반응 또는 5-HT로 유도된 최대 효과(100%로서 정의됨)과 비교하고, 여기에서, % 반응(상대적 효능)으로서 표현하였다. 용량 반응 곡선을, Graphpad Prism(Graph Software Inc.)을 사용하거나, 변수 기울기(피트(fit) = (기저 + (정상-기저)/(1+10^((LogEC50-x)*사면))res = (y-피트))를 사용하는 4파라미터 용량 반응 모델을 사용하는 인 하우스(in house) 변경된 소프트웨어를 사용하여 구성하였다. 결과를 하기 표에 편집하였다.
표
Figure pct00179
Figure pct00180
효력 (EC50):
+ 200 nM 내지 < 1μM
++ 20 nM 내지 < 200 nM
+++ < 20 nM

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 상기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00181

    상기 화학식 I에서,
    G는 (CR3aR3b)n이고;
    X는 NR6 또는 CR7R8이고;
    R1은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티(moiety)는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    각각의 R2는 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R3a 및 R3b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R4a 및 R4b는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R4a 및 R4b는 함께 그룹 =O 또는 =S를 형성하고;
    R5a 및 R5b는, 서로 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R5a 및 R5b는 동시에 하이드록시가 아니거나;
    R5a 및 R5b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7은, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R6은 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -C(=O)R10, -SO2R10, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R7 및 R8은 동시에 하이드록실이 아니고; R8이 C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시인 경우, R7은 하이드록실이 아니거나;
    R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    각각의 R9는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    이웃하는 탄소 원자들에 결합된 2개의 라디칼 R9는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    각각의 R10은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 5개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    각각의 R11은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -COOH, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    2개의 라디칼 R11은, 이들이 결합된 원자(들)과 함께, 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함하고;
    R12a 및 R12b는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 발생(occurrence)에서 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알콕시카보닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 2개의 라디칼에서 상기 페닐 모이어티는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나;
    R12a 및 R12b가 동일한 질소 원자에 결합된 경우, 이러한 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시, 특히 C1-C6-알킬 및 특히 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b가, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3a가 수소, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고, R3b가 수소인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3a가 수소 및 메틸로부터 선택되고, R3b가 수소인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3a 및 R3b가 수소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가, 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되거나, R4a 및 R4b가, 함께 그룹 =O를 형성하고, R4a 및 R4b가, 특히 수소 또는 메틸이거나, R4a 및 R4b가, 함께 그룹 =O를 형성하고, R4a 및 R4b가, 특별히 수소인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a가 수소, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a가 할로겐으로부터 추가로 선택되거나;
    R5a 및 R6이, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R5a가 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a가 할로겐으로부터 추가로 선택되고; R5a가 특히 수소이거나;
    R5a 및 R6이 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이거나;
    R5a 및 R7이 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R5a가 수소, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고; X가 CR7R8인 경우, R5a가 할로겐으로부터 추가로 선택되고; R5a가 특히 수소이거나;
    R5a 및 R6이 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서, 인접한 CH2 그룹들에 결합된 2개의 수소 원자는 2개의 라디칼 R11로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이거나;
    R5a 및 R7이 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 불포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; R5a 및 R5b가, 바람직하게는 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NR6이고, 여기서, R6은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, X가 NR6이고, 여기서, R6은 -SO2R10이고, R10은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R10이 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  17. 제14항에 있어서, X가 NR6이고, 여기서, R6은 수소, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, -C(=O)R10으로부터 선택되고, 여기서, R10은 C1-C6-알킬 및 C3-C6-사이클로알킬; 페닐, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을, 그리고 임의로 또한 1 또는 2개의 C=O 및/또는 C=S 그룹을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6이 수소, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬카보닐, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, 페닐-C1-C2-알킬 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고; R6이 특히 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R6이 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 옥세타닐으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제14항에 있어서, X가 NR6이고, 여기서, R5a 및 R6은, 이들이 결합된 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S를 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 추가로 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R5a 및 R6이 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 3, 4 또는 5인, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R5a 및 R6이 함께 그룹 (CH2)r을 형성하고, 여기서, r은 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 3, 4 또는 5이고, 여기서, 인접한 CH2 그룹들에 결합된 2개의 수소 원자는 2개의 라디칼 R11로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 2개의 라디칼 R11은 함께 그룹 (CH2)t를 형성하고, 여기서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 특히 1, 2 또는 3인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR7R8이고, 여기서, R7 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    R7 및 R8이, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 플루오르화된 C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, -NR12aR12b, -CH2NR12aR12b, -NR12aC(O)R10, -C(=O)R10, SO2NR12aR12b, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 페녹시, 페닐설포닐, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 6개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; 이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소인, 화합물.
  25. 제22항에 있어서,
    R7 및 R8이, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, 페닐, 페닐-C1-C2-알킬, 벤질옥시 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 마지막에 언급된 4개의 라디칼에서 상기 사이클릭 모이어티는 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 환 구성원으로서, O, S, N, SO, SO2, C=O 및 C=S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고; 이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제23항에 있어서,
    R7 및 R8이, 서로 독립적으로, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되거나,
    R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3, 4 또는 5이고; 이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제24항에 있어서,
    R8이 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R7이 C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이거나;
    R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 또는 8-원 포화된, 부분 불포화된 또는 최대로 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3 또는 4이고; 이러한 경우 R8은 상기한 의미들 중 하나를 갖거나, 중수소이고;
    R5b가 수소 및 중수소로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제22항에 있어서,
    R7이 C1-C6-알킬이고, 특히 메틸이고;
    R8이 하이드록실, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 특히 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되거나;
    R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있거나;
    R5a 및 R7이 함께 그룹 (CH2)s를 형성하고, 여기서, s는 2, 3 또는 4이고, 여기서, R8은 메틸이고;
    R5b가 수소인, 화합물.
  29. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 결합된 탄소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 환이 카보사이클릭 환, 특히 포화된 카보사이클릭 환인, 화합물.
  30. 제27항에 있어서, R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 바람직하게는 3, 4- 또는 5-원 포화된 카보사이클릭 환, 특히 4-원 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  31. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 결합된 탄소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 환이, 환 구성원으로서, O, S, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자-함유 그룹들을 포함하는, 바람직하게는 환 구성원으로서, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 함유하는 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이, 환 구성원으로서, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화된 3-, 4- 또는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고, 또한 상기 환이, 특히 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는 옥세타닐인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시 및 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환(환 구성원으로서, N, O, S, NO, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 그룹들을 포함하고, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있음)으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R9가 특히 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되고, 특별히 할로겐인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 플루오르화된 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 특히 할로겐 또는 C1-C4-알킬인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0 또는 1이고, 특히 0인, 화합물.
  36. 제33항에 있어서, a가 1이고, R2가, R1을 갖는 상기 질소 환 원자에 β-위치에서 결합되는, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0 또는 1인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I.1인, 화합물:
    화학식 I.1
    Figure pct00182

    상기 화학식 I.1에서,
    X, R5a, R5b, R9 및 b는 제1항 및 제10항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  40. 제37항에 있어서, 화학식 I.1.1인, 화합물:
    화학식 I.1.1
    Figure pct00183

    상기 화학식 I.1.1에서,
    R9a는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R6, R9 및 b는 제1항 및 제10항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  41. 제37항에 있어서, 화학식 I.1.2인, 화합물:
    화학식 I.1.2
    Figure pct00184

    상기 화학식 I.1.2에서,
    R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
    R8은 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되고; 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되거나;
    R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 특히 3- 또는 4-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R9a는 H, Cl, F 또는 메틸이고;
    R9 및 b는 제1항, 제31항, 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  42. 제37항에 있어서, 화학식 I.1.3인, 화합물:
    화학식 I.1.3
    Figure pct00185

    상기 화학식 I.1.3에서,
    R8은 F, Cl, CN 및 CH3로부터 선택된다.
  43. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I.2인, 화합물:
    화학식 I.2
    Figure pct00186

    상기 화학식 I.2에서,
    X, R5a, R5b, R9 및 b는 제1항 및 제10항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  44. 제41항에 있어서, 화학식 I.2.1인, 화합물:
    화학식 I.2.1
    Figure pct00187

    상기 화학식 I.2.1에서,
    R2a, R2b 및 R3a는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택되고; 여기서, 특히 R2a, R2b 및 R3a 중 최대 하나는 메틸이고;
    R9a는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택되고,
    R5a, R5b, R6, R9 및 b는 제1항 및 제10항 내지 제19항, 제30항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  45. 제42항에 있어서, R2b가 메틸이고, R2a 및 R3a가 수소인, 화합물.
  46. 제41항에 있어서, 화학식 I.2.2인, 화합물:
    화학식 I.2.2
    Figure pct00188

    상기 화학식 I.2.2에서,
    R2a, R2b, R3a 및 R5a는, 서로 독립적으로, 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 특히 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R7은 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되고, 특히 메틸이고;
    R8은 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시 및 페닐로부터 선택되고; 특히 메틸 및 CF3로부터 선택되거나;
    R7 및 R8은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 특히 3- 또는 4-원 포화된 또는 부분 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있고;
    R9a는 H, Cl, F 또는 메틸이고;
    R9 및 b는 제1항, 제31항, 제32항 및 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  47. 제44항에 있어서, R2a, R2b, R3a 및 R5a가 수소 및 메틸로부터 선택되고, 단, R2a, R2b, R3a 및 R5a 중 최대 2개, 바람직하게는 최대 1개는 메틸인, 화합물.
  48. 제45항에 있어서, R2b가 메틸이고, R2a, R3a 및 R5a가 수소인, 화합물.
  49. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3, 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 바람직하게는 3, 4- 또는 5-원 포화된 카보사이클릭 환, 특히 4-원 포화된 카보사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 치환체 R11로 치환될 수 있는, 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물:
    8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀론;
    1,2,3,4-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜트[2]엔]-6(7H)-온;
    8-메틸-8-페닐-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온;
    8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온;
    1,2,3,4-테트라하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜탄]-6(7H)-온;
    1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로펜탄];
    12a-메틸-4,5,6,7,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-9(9aH)-온;
    8-메틸-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀론;
    12a-메틸-4,5,6,7,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-9(9aH)-온;
    12a-메틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온;
    12a-메틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
    8-메틸-8-페닐-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (R)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    (S)-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    9-클로로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    10-클로로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    9-클로로-8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온;
    10-클로로-8,8-디메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-6(2H)-온;
    9-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    10-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로헥산];
    1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    9'-플루오로-1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린];
    7,8,8-트리메틸-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린];
    9-플루오로-1-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    3-메틸-1',2',3',4',6',7'-헥사하이드로스피로[사이클로부탄-1,8'-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린];
    3-벤질-2',3',7',8',9',10'-헥사하이드로-1H-3',8',10a'-트리아자-사이클로헵타[de]나프탈렌;
    2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-사이클로부틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-(옥세탄-3-일)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-(사이클로프로필메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-(사이클로펜틸메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    사이클로프로필(2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-1-일)메타논;
    사이클로펜틸(2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린-1-일)메타논;
    1-사이클로프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-사이클로펜틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-사이클로프로필-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    6,6-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14-데카하이드로-4H-아제피노[1,2-a][1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    7-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-플루오로-7-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로프로판];
    4-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로프로판];
    11-플루오로-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    10-메톡시-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,8,8-트리메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4-에틸-8,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    6,8,8-트리메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    8-에틸-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (R)-8-에틸-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (S)-8-에틸-8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    1-플루오로-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-브로모-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-메틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-사이클로프로필-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-사이클로부틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    1-사이클로펜틸-5,6,7,9,9a,10,11,12-옥타하이드로-4H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]피롤로[1,2-a]퀴녹살린;
    8-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올;
    8-메톡시-8-메틸-2,3,4,67,8-헥사하이드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2,8-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8-올;
    11-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    9-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11-데카하이드로사이클로프로파[3,4]피롤로[1,2-a][1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-에틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-사이클로부틸-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    5-메틸-1-(옥세탄-3-일)-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    1-에틸-5-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    5-메틸-1-프로필-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,7,6-de]퀴녹살린;
    9-클로로-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    10-메틸-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    10-클로로-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로스피로[[1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-8,1'-사이클로부탄];
    및 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 물질과 함께, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 청구된 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 청구된 적어도 하나의 화합물(여기서, 원자들 중 적어도 하나가 이의 안정한 비-방사성 동위원소에 의해 대체되고, 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체됨)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 위한 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  55. 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 피험자에게 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 청구된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 호변이성체 형태, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 5-HT2C 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는 방법.
  56. 제53항 또는 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 장애가 중추신경계 손상, 중추신경계 장애, 식이 장애, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 용도 또는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 장애가 양극성 장애, 우울증, 비전형 우울증, 기분 삽화, 적응 장애, 불안, 공황 장애, 외상 후 증후군, 정신병, 정신분열증, 정신분열증의 인지 결함, 기억 손실, 노인성 치매, 알츠하이머병, 치매 관련 행동 장애, 사회 공포증, 소아기 정신 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 기질적 정신장애, 자폐증, 무언증, 파탄 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계성 인격장애, 강박장애, 편두통 및 두부 통증 관련 기타 상태 또는 기타 통증, 상승된 두개골의 압력, 발작 장애, 간질, 물질 사용 장애, 알콜 남용, 코카인 남용, 담배 남용, 금연, 남성 성기능 장애/발기 부전, 여성 성기능 장애, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 수면 장애, 수면성 무호흡, 만성 피로 증후군, 건선, 파킨슨병, 척수손상, 외상, 뇌졸중, 통증, 방광 기능부전/요실금, 뇌염, 수막염, 식이 장애, 비만, 폭식증, 체중 감소, 신경성 식욕부진, 고안압, 심혈관 장애, 위장관 장애, 요붕증, 진성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, III형 당뇨병, 췌장질환에 이은 당뇨병, 스테로이드 사용 관련 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈당증 및 인슐린 저항성으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 용도 또는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 장애가 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 비만 및 물질 사용 장애로부터 선택되는, 화합물 또는 용도 또는 방법.
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