JP2018095656A - 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】5−HT2Cに対して親和性を有する、したがって、5−HT2C受容体に関係しているまたはこれにより影響を受けている障害の処置を可能にする化合物、この使用などの方法の提供。
【解決手段】三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体であり、この化合物を含有する医薬組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用ならびに5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法。
【選択図】なし
【解決手段】三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体であり、この化合物を含有する医薬組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用ならびに5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法ならびにこのような化合物および組成物を調製するための方法に関する。
5−HT2Cモジュレーションが所望される疾患、障害および状態とは、例えば、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、片頭痛、疼痛、てんかん、薬物乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、***不全などである。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)、モノアミン神経伝達物質および局所的ホルモンは、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸により形成される。最も高い濃度が、消化管の腸クロム親和性細胞内で発見され、残りは血小板および中枢神経系(CNS)中に主に存在する。5−HTは、ありとあらゆる生理学的および病態生理学的経路に関わっている。末梢神経では、5−HTは、いくつかの平滑筋を収縮し、内皮依存性血管拡張を誘発する。CNSでは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛認知の制御を含めた広範囲な機能に関与していると考えられている。
5−HTを分泌するニューロンはセロトニン作動性と呼ばれる。5−HTの機能は、特定の(セロトニン作動性)ニューロンとのその相互作用により発揮される。7種類の5−HT受容体が特定されている:5−HT1(サブタイプは5−HT1A、5−HT1B、5−HT1D、5−HT1Eおよび5−HT1F)、5−HT2(サブタイプは5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2C)、5−HT3、5−HT4、5−HT5(サブタイプは5−HT5Aおよび5−HT5B)、5−HT6および5−HT7。これらの受容体の大部分は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼCγの活性に影響を及ぼすGタンパク質とカップリングする。
複数の神経伝達物質受容体系(ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸塩、GABA、アセチルコリン)の活性の変化は、統合失調症の症状の現れに関わっている。広く受け入れられている、この最も簡単な形態での「統合失調症のドーパミン仮説」の大部分は、この病態の陽性症状は、中脳辺縁系のドーパミン作動系の機能の活動過剰に関係し、その一方で、陰性および認知に関する局面は、中脳皮質のドーパミン投射の機能低下にこの原因をたどることができると述べている。非定型抗精神病剤は、中脳辺縁系のドーパミン作動性神経伝達を遮断し、これによって、黒質線条体の系にわずかな作用しか与えず、または作用を与えずに陽性症状を制御するので、錐体外路副作用(EPS)の誘発の低下につながる。
統合失調症の原発性陰性および認知症状は、前頭葉の機能不全(「前頭葉機能低下」)を反映しているが、この機能不全は、中脳皮質のドーパミン投射分野における緊張低下により誘発されると考えられている[DavisKL、Kahn RS、Ko GおよびDavidson M(1991年)。Dopamine in schizophrenia: a review and re−conceptualization。Am J Psychiatry、148巻:1474−86頁。Weinberger DR and Berman KF(1996年)。Prefrontal function in schizophrenia:confounds and controversies。Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci、351巻:1495−503頁]。皮質内のドーパミンレベルを選択的に増強する薬剤は、この障害の陰性症状に対処する能力を有する。非定型の抗精神病剤は、統合失調症の症候群の陰性および認知に関する構成部分に対して強力な有効性に欠ける。
統合失調症の症候学は、薬物誘発性のいわゆる続発性陰性症状および認知障害の出現によりさらに複雑となり、これらを、原発性陰性症状および認知症状と区別するのは困難である[Remington GおよびKapur S(2000年)。Atypical antipsychotics:are some more atypical than others? Psychopharmacol、148巻:3−15頁]。続発性陰性症状の発生は、治療的有効性を制限するばかりでなく、これらの副作用と一緒になって、患者コンプライアンスに負の影響も及ぼす。
したがって、大脳辺縁系におけるドーパミン作動性神経伝達を遮断するが、線条体および下垂体の投射分野には影響を及ぼさず、前部皮質投射分野を刺激する新規の機構的アプローチは、この陽性症状、陰性症状および認知症状を含めた、統合失調症の病態のすべての部分に対して効果的な処置を提供すると仮定することができる。さらに、現在の薬剤を特徴づける補助的薬品作用を実質的に含まない選択的化合物であれば、現在の処置を難しくしている、種々の目的外の副作用、例えば、錐体外路副作用(EPS)および体重増加などを回避することが予想される。
以前は5−HT1Cと呼ばれていた5−HT2C受容体は、Gタンパク質共役受容体であり、この5−HT2C受容体は、ホスホリパーゼC、AおよびD経路を含めた複数の細胞性エフェクター系とカップリングする。5−HT2C受容体は主に脳内に見出され、この分布は脈絡叢において特に高く、ここで、脳脊髄液産生を制御していると想定されている[Kaufman M J、Hirata F(1996年)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5−HT2C receptors。Neurosci Lett、206巻:153−156頁]。脳梁膨大後部皮質、梨状皮質および嗅内皮質、前嗅核、外側中隔核、視床下核、扁桃体、海馬台およびCA3の腹側部、外側手綱部、黒質緻密部、いくつかの脳幹核ならびに脊髄全灰白質においても極めて高いレベルが見出された[Pompeiano M、Palacios JM、Mengod G(1994年)。Distribution of the serotonin 5−HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5−HT2A and 5−HT2C receptors。Brain Res Mol Brain Res、23巻:163−178頁]。サルおよびヒト脳における5−HT2C mRNAの分布と、5−HT2Cタンパク質の分布の比較が、シナプス前とシナプス後の両方の局在化を明らかにした[Lopez−Gimenez JF、Mengod G、Palacios JM、Vilaro MT(2001年)Regional distribution and cellular localization of 5−HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA。Synapse、42巻:12−26頁]。
5−HT2C受容体のモジュレーションは、障害、例えば、うつ病、不安、統合失調症,統合失調症の認知障害、強迫性障害、双極性障害、片頭痛、てんかん、薬物乱用、摂食障害、肥満、糖尿病、性機能不全/***不全、睡眠障害、乾癬、パーキンソン病、疼痛状態および障害ならびに脊椎損傷、禁煙、高眼圧症ならびにアルツハイマー病などを改善することが予測されている。5−HT2C受容体のモジュレーターはまた、尿失禁の予防または処置を含めた膀胱機能のモジュレーションに有用なことも示されている。
5−HT2c受容体に対して高い親和性および選択性を有する化合物を提供することに対する必要性が今もなお存在する。特に本化合物は、α1−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、H1−受容体などのヒスタミン受容体およびD2−受容体などのドーパミン作動性受容体への低親和性を有することによって、これらの受容体のモジュレーションに伴う副作用、例えば、α1−アドレナリン受容体の遮断に伴う起立性低血圧、反射頻拍、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの抗高血圧作用の強化またはめまい、H1−受容体の遮断に伴う、体重増加、鎮静、傾眠もしくは中枢抑制薬の強化またはD2−受容体遮断に伴う、錐体外路運動障害、例えば、ジストニー、パーキンソニズム、アカシジア、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群または内分泌性作用、例えば、プロラクチンの上昇(男性の乳汁漏出症、女性化***、月経の変化、性機能不全)などを回避または減少させるべきである。
DavisKL、Kahn RS、Ko GおよびDavidson M(1991年)。Dopamine in schizophrenia: a review and re−conceptualization。Am J Psychiatry、148巻:1474−86頁
Weinberger DR and Berman KF(1996年)。Prefrontal function in schizophrenia:confounds and controversies。Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci、351巻:1495−503頁
Remington GおよびKapur S(2000年)。Atypicalantipsychotics:are some more atypical than others? Psychopharmacol、148巻:3−15頁
Kaufman M J、Hirata F(1996年)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5−HT2C receptors。Neurosci Lett、206巻:153−156頁
Pompeiano M、Palacios JM、Mengod G(1994年)。Distribution of the serotonin 5−HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5−HT2A and 5−HT2C receptors。Brain Res Mol Brain Res、23巻:163−178頁
Lopez−Gimenez JF、Mengod G、Palacios JM、Vilaro MT(2001年)Regional distribution and cellular localization of 5−HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA。Synapse、42巻:12−26頁
本発明は、5−HT2Cに対して親和性を有する、したがって、5−HT2C受容体に関係しているまたはこれにより影響を受けている障害の処置を可能にする化合物を提供する。
(発明の要旨)
本発明は、三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体、このような化合物を含む組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法ならびに、このような化合物および組成物を調製するための方法を対象とする。
本発明は、三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体、このような化合物を含む組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法ならびに、このような化合物および組成物を調製するための方法を対象とする。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシではなく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環(すなわち、スピロ環)を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R7およびR8は、同時にヒドロキシルではなく、R8はC1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合、R7はヒドロキシルではなく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環(すなわち、スピロ環)を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、または2つの基R11は、これらが結合している原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の3、4、5、6もしくは7員の炭素環式または複素環式環を形成し、この複素環式環は、N、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有し、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bは同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、上で定義された式Iの化合物(式中、
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)、
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)、
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
好ましくは、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシルではない。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物
別の態様において、本発明は、式Iの化合物
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
好ましくは、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシルではない。
別の態様において、本発明は、少なくとも1種の医薬として許容される担体および/または補助物質と組み合わせて、治療有効量の少なくとも1種の式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む、または原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている、好ましくは少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、上もしくは下で定義されている少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は、5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための、式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は、5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための医薬品の製造のための、式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、中枢神経系の損傷、中枢神経系の障害、摂食障害、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患および糖尿病からなる群から選択され、とりわけ、双極性障害、うつ病、非定型うつ病、気分エピソード、適応障害、不安、パニック障害、外傷後症候群、精神病、統合失調症、統合失調症の認知障害、記憶損失、老化による認知症、アルツハイマー病、認知症に伴う行動障害、対人恐怖症、小児期における精神疾患、注意欠陥多動性障害、器質性精神障害、自閉症、無言症、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型パーソナリティ障害、強迫性障害、頭部痛または他の疼痛に伴う片頭痛および他の状態、頭蓋内圧亢進、発作性疾患、てんかん、物質使用障害、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用、禁煙、男性における性機能不全/***不全、女性における性機能不全、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、睡眠障害、睡眠時無呼吸、慢性疲労症候群、乾癬、パーキンソン病、脊椎損傷、外傷、脳卒中、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、脳炎、髄膜炎、摂食障害、肥満、過食症、体重減少、拒食症、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害の処置のための医薬品の製造のための、式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害を処置するための方法であって、少なくとも1種の式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、中枢神経系の損傷、中枢神経系の障害、摂食障害、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患および糖尿病からなる群から選択され、とりわけ双極性障害、うつ病、非定型うつ病、気分エピソード、適応障害、不安、パニック障害、外傷後症候群、精神病、統合失調症、統合失調症の認知障害、記憶損失、老化による認知症、アルツハイマー病、認知症に伴う行動障害、対人恐怖症、小児期における精神疾患、注意欠陥多動性障害、器質性精神障害、自閉症、無言症、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型パーソナリティ障害、強迫性障害、頭部痛または他の疼痛に伴う片頭痛および他の状態、頭蓋内圧亢進、発作性疾患、てんかん、物質使用障害、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用、禁煙、男性における性機能不全/***不全、女性における性機能不全、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、睡眠障害、睡眠時無呼吸、慢性疲労症候群、乾癬、パーキンソン病、脊椎損傷、外傷、脳卒中、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、脳炎、髄膜炎、摂食障害、肥満、過食症、体重減少、拒食症、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置するための方法であって、少なくとも1種の式Iの化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
式Iの化合物は異なる空間的配置で存在し得る。例えば、化合物が1つ以上の非対称中心、多置換の環または二重結合を所有する場合、または異なる互変異性体を所有する場合、本発明は、エナンチオマー混合物、特にラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物および互変異性混合物、例えば、式Iの化合物のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびに/またはこれらの塩の使用が可能であると想定している。
同様に、式Iの化合物の生理学的に許容される塩、とりわけ生理学的に許容される酸との酸付加塩を使用することが可能である。適切な生理学的に許容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、C1−C4−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、芳香族スルホン酸など、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸などである。他の利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research]、10巻、224頁以下参照、Birkhauser Verlag、Basel and Stuttgart、1966年に記載されている。
式Iの化合物はまた、互変異性体の形態でも存在し得る。一態様において、互変異性体は、R4aおよびR4bが一緒になって基=Oを形成し、R5aまたはR5bがHである、化合物Iで存在し得る。例えば、式Iの化合物は、以下の互変異性の式:
別の態様において、互変異性体は、CH2基に隣接して位置する、1つ以上のC=O基を環員として有する環を含有する化合物Iの形で存在し得る。
変数の上記定義において述べられている有機部分は、ハロゲンという用語と同様に、個々の基の構成員の個々のリストに対する総称である。接頭語Cn−Cmは、それぞれの場合で、基の中の炭素原子の可能な数を示す。
「ハロゲン」という用語は、それぞれの場合でフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。一態様において、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素であってよい。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合およびアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルなどのアルキル部分において使用されている場合、1から2個(「C1−C2−アルキル」)、1から3個(「C1−C3−アルキル」)、1から4個(「C1−C4−アルキル」)または1から6個(「C1−C6−アルキル」)の炭素原子を有する、飽和した直鎖または分枝の炭化水素基を指す。C1−C2−アルキルはメチルまたはエチルである。C1−C3−アルキルはさらにプロピルおよびイソプロピルである。C1−C4−アルキルはさらにブチル、1−メチルプロピル(sec−ブチル)、2−メチルプロピル(イソブチル)または1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)である。C1−C6−アルキルは、さらに、例えば、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、または1−エチル−2−メチルプロピルでもある。
「フッ化アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、1から2個(「フッ化C1−C2−アルキル」)、1から3個(「フッ化C1−C3−アルキル」)、1から4個(「フッ化C1−C4−アルキル」)または1から6個(「フッ化C1−C6−アルキル」)の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基(上述されている通り)を指し、これらの基の中の水素原子のうちのいくつかまたはすべてがフッ素原子で置き換えられている。フッ化C1−C2−アルキルは、1または2個の炭素原子を有するアルキル基(上述されている通り)であって、これらの基の中の水素原子のうちの少なくとも1個、例えば1、2、3、4または5個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルなどである。フッ化C1−C4−アルキルは、1から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基(上述されている通り)であって、これらの基の中の水素原子のうちの少なくとも1個、例えば1、2、3、4または5個の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基である。例は、上に列挙されているものとは別に、C1−C2−フルオロアルキル、1−フルオロプロピル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、(R)−2−フルオロプロピル、(S)−2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、1,2−ジフルオロプロピル、2,3−ジフルオロプロピル、1,3−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、1,1,2−トリフルオロプロピル、1,2,2−トリフルオロプロピル、1,2,3−トリフルオロプロピル、2,2,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、1,1,1−トリフルオロプロパ−2−イル、2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、1−(トリフルオロメチル)−2,2,2−トリフルオロエチル、1−(トリフルオロメチル)−1,2,2,2−テトラフルオロエチル、1−フルオロブチル、(R)−1−フルオロブチル、(S)−1−フルオロブチル、2−フルオロブチル、(R)−2−フルオロブチル、(S)−2−フルオロブチル、3−フルオロブチル、(R)−3−フルオロブチル、(S)−3−フルオロブチル、4−フルオロブチル、1,1−ジフルオロブチル、2,2−ジフルオロブチル、3,3−ジフルオロブチル、4,4−ジフルオロブチル、4,4,4−トリフルオロブチルなどがある。フッ化C1−C6−アルキルは、1から6個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキル基(上述されている通り)であり、これらの基の中の水素原子のうちの少なくとも1個、例えば1、2、3、4または5個の水素原子がフッ素原子で置き換えられている。加えて、例として、C1−C4−フルオロアルキル、1−フルオロペンチル、(R)−1−フルオロペンチル、(S)−1−フルオロペンチル、2−フルオロペンチル、(R)−2−フルオロペンチル、(S)−2−フルオロペンチル、3−フルオロペンチル、(R)−3−フルオロペンチル、(S)−3−フルオロペンチル、4−フルオロペンチル、(R)−4−フルオロペンチル、(S)−4−フルオロペンチル、5−フルオロペンチル、(R)−5−フルオロペンチル、(S)−5−フルオロペンチル、1−フルオロヘキシル、(R)−1−フルオロヘキシル、(S)−1−フルオロヘキシル、2−フルオロヘキシル、(R)−2−フルオロヘキシル、(S)−2−フルオロヘキシル、3−フルオロヘキシル、(R)−3−フルオロヘキシル、(S)−3−フルオロヘキシル、4−フルオロヘキシル、(R)−4−フルオロヘキシル、(S)−4−フルオロヘキシル、5−フルオロヘキシル、(R)−5−フルオロヘキシル、(S)−5−フルオロヘキシル、6−フルオロヘキシル、(R)−6−フルオロヘキシル、(S)−6−フルオロヘキシルなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、2から3個(「C2−C3−アルケニル」)、2から4個(「C2−C4−アルケニル」)または2から6個(「C2−C6−アルケニル」)の炭素原子および任意の位置で二重結合を有する、単不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、C2−C3−アルケニル、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニルまたは1−メチルエテニルなど;C2−C4−アルケニル、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニルまたは2−メチル−2−プロペニルなど;およびC2−C6−アルケニル、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル、1−エチル−2−メチル−2−プロペニルなどを指す。
「フッ化アルケニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、2から3個(「フッ化C2−C3−アルケニル」)、2から4個(「フッ化C2−C4−アルケニル」)または2から6個(「フッ化C2−C6−アルケニル」)の炭素原子および任意の位置で二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基(上述されている通り)であって、これらの基の中の水素原子のうちのいくつかまたはすべてがフッ素原子で置き換えられている炭化水素基、例えば、フルオロビニル、フルオロアリルなどを指す。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、2から3個(「C2−C3−アルキニル」)、2から4個(「C2−C4−アルキニル」)または2から6個(「C2−C6−アルキニル」)の炭素原子および任意の位置で1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、C2−C3−アルキニル、例えば、エチニル、1−プロピニルまたは2−プロピニル;C2−C4−アルキニル、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルなどおよびC2−C6−アルキニル、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、1−エチル−1−メチル−2−プロピニルなどを指す。
「フッ化アルキニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、2から3個(「フッ化C2−C3−アルキニル」)、3から4個(「フッ化C3−C4−アルキニル」)または2から6個(「フッ化C2−C6−アルキニル」)の炭素原子および任意の位置で1つまたは2つの三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素基(上述されている通り)であって、これらの基の中の水素原子のうちのいくつかまたはすべてがフッ素原子で置き換えられている炭化水素基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、3から8個(「C3−C8−シクロアルキル」)、特に3から6個の炭素原子(「C3−C6−シクロアルキル」)または3から5個の炭素原子(「C3−C5−シクロアルキル」)または3または4個の炭素原子(「C3−C4−シクロアルキル」)を有する単環式または二環式の飽和した炭化水素基を指す。一態様において、C3−C4−シクロアルキル、C3−C5−シクロアルキルおよびC3−C6−シクロアルキルは単環式である。C3−C4−シクロアルキルに対する例はシクロプロピルおよびシクロブチルである。3から5個の炭素原子を有する単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルである。3から6個の炭素原子を有する単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。3から8個の炭素原子を有する単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。7または8個の炭素原子を有する二環式基の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ−[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチルである。一態様において、シクロアルキルという用語は、単環式の飽和した炭化水素基を意味する。
「フッ化シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、3から8個(「C3−C8−ハロシクロアルキル」)または好ましくは3から6個(「C3−C6−ハロシクロアルキル」)または3から5個(「C3−C5−ハロシクロアルキル」)の炭素環員を有する単環式または二環式の飽和した炭化水素基(上述されている通り)であって、水素原子のうちのいくつかまたはすべてがフッ素原子で置き換えられている炭化水素基を指す。例として、1−フルオロシクロプロピル、2−フルオロシクロプロピル、(S)−および(R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル、1,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、1−フルオロシクロブチル、2−フルオロシクロブチル、3−フルオロシクロブチル、2,2−ジフルオロシクロブチル、3,3−ジフルオロシクロブチル、1,2−ジフルオロシクロブチル、1,3−ジフルオロシクロブチル、2,3−ジフルオロシクロブチル、2,4−ジフルオロシクロブチル、1,2,2−トリフルオロシクロブチル、1−フルオロシクロヘプチル、2−フルオロシクロヘプチル、3−フルオロシクロヘプチル、4−フルオロシクロヘプチル、1,2−ジフルオロシクロヘプチル、1,3−ジフルオロシクロヘプチル、1,4−ジフルオロシクロヘプチル、2,2−ジフルオロシクロヘプチル、2,3−ジフルオロシクロヘプチル、2,4−ジフルオロシクロヘプチル、2,5−ジフルオロシクロヘプチル、2,6−ジフルオロシクロヘプチル、2,7−ジフルオロシクロヘプチル、3,3−ジフルオロシクロヘプチル、3,4−ジフルオロシクロヘプチル、3,5−ジフルオロシクロヘプチル、3,6−ジフルオロシクロヘプチル、4,4−ジフルオロシクロヘプチル、4,5−ジフルオロシクロヘプチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、3から8個(「C3−C8−シクロアルケニル」)、特に5から7個の炭素原子(「C5−C7−シクロアルケニル」)または5または6個の炭素原子(「C5−C6−シクロアルケニル」)および環内に1つ以上の非累積的な、好ましくは1つのC−C二重結合を有する、単環式の部分的に不飽和の、非芳香族炭化水素基を指す。C5−C6−シクロアルケニルに対する例は、シクロペンタ−1−エン−1−イル、シクロペンタ−1−エン−3−イル、シクロペンタ−1−エン−4−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−3−イル、シクロヘキサ−1−エン−4−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−2−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イルおよびシクロヘキサ−1,4−ジエン−3−イルである。C5−C7−シクロアルケニルの例は、上述されたものとは別に、C5−C6−シクロアルケニル、シクロヘプタ−1−エン−1−イル、シクロヘプタ−1−エン−3−イル、シクロヘプタ−1−エン−4−イル、シクロヘプタ−1−エン−5−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−6−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−1−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−2−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−3−イルおよびシクロヘプタ−1,4−ジエン−6−イルである。C3−C8−シクロアルケニルの例は、上述されたものとは別に、C5−C6−シクロアルケニル、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロオクタ−1−エン−1−イル、シクロオクタ−1−エン−3−イル、シクロオクタ−1−エン−4−イル、シクロオクタ−1−エン−5−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−6−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−1−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−2−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−3−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−6−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−7−イル、シクロオクタ−1,5−ジエン−1−イル、およびシクロオクタ−1,5−ジエン−3−イルである。
「フッ化シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用されている場合、3から8個(「フッ化C3−C8−シクロアルケニル」)、特に5から7個の炭素原子(「フッ化C5−C7−シクロアルケニル」)または5または6個の炭素原子(「フッ化C5−C6−シクロアルケニル」)および環内に1つ以上の非累積的な、好ましくは1つのC−C二重結合を有する単環式の部分的に不飽和の、非芳香族炭化水素基であって、水素原子のうちのいくつかまたはすべてがフッ素原子で置き換えられている炭化水素基を指す。
「シクロアルキル−C1−C4−アルキル」という用語は、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基を介して残りの分子に結合している、上で定義されたようなC3−C8−シクロアルキル基(「C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル」)、好ましくはC3−C6−シクロアルキル基(「C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル」)を指す。「シクロアルキル−C1−C2−アルキル」という用語は、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基を介して残りの分子に結合している、上で定義されたようなC3−C8−シクロアルキル基(「C3−C8−シクロアルキル−C1−C2−アルキル」)、好ましくはC3−C6−シクロアルキル基(「C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル」)を指す。C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルに対する例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキルに対する例は、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルに対して述べられているものとは別に、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルブチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルプロピルおよびシクロヘキシルブチルである。C3−C8−シクロアルキル−C1−C2−アルキルに対する例は、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルに対して述べられているものとは別に、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチルおよびシクロオクチルエチルである。C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキルに対する例は、C3−C8−シクロアルキル−C1−C2−アルキルに対して述べられているものとは別に、シクロヘプチルプロピル、シクロヘプチルブチル、シクロオクチルプロピルおよびシクロオクチルブチルである。
「フッ化シクロアルキル−C1−C4−アルキル」という用語は、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基を介して残りの分子に結合している、上で定義されたようなフッ化C3−C8−シクロアルキル基(「フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル」)、好ましくはフッ化C3−C6−シクロアルキル基(「フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル」)を指す。「フッ化シクロアルキル−C1−C2−アルキル」という用語は、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基を介して残りの分子に結合している、上で定義されたようなフッ化C3−C8−シクロアルキル基(「フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C2−アルキル」)、好ましくはフッ化C3−C6−シクロアルキル基(「フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル」)を指す。
「C1−C2−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基である。「C1−C3−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C3−アルキル基である。「C1−C4−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基である。「C1−C6−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C6−アルキル基である。C1−C2−アルコキシはメトキシまたはエトキシである。C1−C3−アルコキシは、さらに、例えば、n−プロポキシおよび1−メチルエトキシ(イソプロポキシ)である。C1−C4−アルコキシは、さらに、例えば、ブトキシ、1−メチルプロポキシ(sec−ブトキシ)、2−メチルプロポキシ(イソブトキシ)または1,1−ジメチルエトキシ(tert−ブトキシ)である。C1−C6−アルコキシは、さらに、例えば、ペントキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、4−メチルペントキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブトキシ、2−エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1−エチル−1−メチルプロポキシまたは1−エチル−2−メチルプロポキシである。C1−C8−アルコキシは、さらに、例えば、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、2−エチルヘキシルオキシおよびこの位置異性体である。
「フッ化C1−C2−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C2−アルキル基である。「フッ化C1−C3−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C3−アルキル基である。「フッ化C1−C6−ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C6−アルキル基である。フッ化C1−C2−アルコキシは、例えば、OCH2F、OCHF2、OCF3、1−フルオロエトキシ、(R)−1−フルオロエトキシ、(S)−1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2−トリフルオロエトキシ、1,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシまたはOC2F5である。フッ化C1−C3−アルコキシは、さらに、例えば、1−フルオロプロポキシ、(R)−1−フルオロプロポキシ、(S)−1−フルオロプロポキシ、2−フルオロプロポキシ、(R)−2−フルオロプロポキシ、(S)−2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、1,1−ジフルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、2,3−ジフルオロプロポキシ、3,3−ジフルオロプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、(R)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ、(S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエトキシ、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエトキシ、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエトキシ、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエトキシ、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエトキシ、OCH2−C2F5、OCF2−C2F5または1−(CH2F)−2−フルオロエトキシである。フッ化C1−C4−アルコキシは、さらに、例えば、1−フルオロブトキシ、(R)−1−フルオロブトキシ、(S)−1−フルオロブトキシ、2−フルオロブトキシ、3−フルオロブトキシ、4−フルオロブトキシ、1,1−ジフルオロブトキシ、2,2−ジフルオロブトキシ、3,3−ジフルオロブトキシ、4,4−ジフルオロブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシまたはノナフルオロブトキシである。フッ化C1−C6−アルコキシは、さらに、例えば、5−フルオロペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6−フルオロヘキソキシまたはトリデカフルオロヘキソキシである。
「C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子が、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基で置き換えられている、1から4個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のアルキル基を指す。「C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子が、上で定義されたようなC1−C6−アルコキシ基で置き換えられている、1から4個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のアルキル基を指す。例は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−プロポキシエチル、1−イソプロポキシエチル、1−n−ブトキシエチル、1−sec−ブトキシエチル、1−イソブトキシエチル、1−tert−ブトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−プロポキシエチル、2−イソプロポキシエチル、2−n−ブトキシエチル、2−sec−ブトキシエチル、2−イソブトキシエチル、2−tert−ブトキシエチル、1−メトキシプロピル、1−エトキシプロピル、1−プロポキシプロピル、1−イソプロポキシプロピル、1−n−ブトキシプロピル、1−sec−ブトキシプロピル、1−イソブトキシプロピル、1−tert−ブトキシプロピル、2−メトキシプロピル、2−エトキシプロピル、2−プロポキシプロピル、2−イソプロポキシプロピル、2−n−ブトキシプロピル、2−sec−ブトキシプロピル、2−イソブトキシプロピル、2−tert−ブトキシプロピル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−プロポキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、3−n−ブトキシプロピル、3−sec−ブトキシプロピル、3−イソブトキシプロピル、3−tert−ブトキシプロピルなどである。
「ヒドロキシ−C1−C4−アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、1から4個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のアルキル基を指す。「ヒドロキシ−C1−C6−アルキル」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、1から6個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のアルキル基を指す。ヒドロキシ−C1−C4−アルキルに対する例として、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシプロパ−2−イル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシブタ−2−イル、2−ヒドロキシブタ−2−イル、3−ヒドロキシブタ−2−イル、4−ヒドロキシブタ−2−イル、ヒドロキシ−tert−ブチルなどが挙げられる。ヒドロキシ−C1−C6−アルキルに対する例として、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルに対して述べられているものとは別に、1−ヒドロキシペンチル、2−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキシペンチル、4−ヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、1−ヒドロキシヘキシル、2−ヒドロキシヘキシル、3−ヒドロキシヘキシル、4−ヒドロキシヘキシル、5−ヒドロキシヘキシル、6−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ−C1−C4−アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基を指す。「ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたようなC1−C6−アルコキシ基を指す。ヒドロキシ−C1−C4−アルコキシに対する例として、ヒドロキシメトキシ、1−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、1−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、1−ヒドロキシ−2−プロポキシ、2−ヒドロキシ−2−プロポキシ、1−ヒドロキシブトキシ、2−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシブトキシ、4−ヒドロキシブトキシ、1−ヒドロキシ−2−ブトキシ、2−ヒドロキシ−2−ブトキシ、3−ヒドロキシ−2−ブトキシ、4−ヒドロキシ−2−ブトキシ、ヒドロキシ−tert−ブトキシなどが挙げられる。ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシに対する例として、ヒドロキシ−C1−C4−アルコキシに対して述べられているものとは別に、1−ヒドロキシペントキシ、2−ヒドロキシペントキシ、3−ヒドロキシペントキシ、4−ヒドロキシペントキシ、5−ヒドロキシペントキシ、1−ヒドロキシヘキソキシ、2−ヒドロキシヘキソキシ、3−ヒドロキシヘキソキシ、4−ヒドロキシヘキソキシ、5−ヒドロキシヘキソキシ、6−ヒドロキシヘキソキシなどが挙げられる。
「C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子が、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基で置き換えられている、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基を指す。「C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されている場合、1個の水素原子が、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基で置き換えられている、上で定義されたようなC1−C4−アルコキシ基を指す。例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、sec−ブトキシメトキシ、イソブトキシメトキシ、tert−ブトキシメトキシ、1−メトキシエトキシ、1−エトキシエトキシ、1−プロポキシエトキシ、1−イソプロポキシエトキシ、1−ブトキシエトキシ、1−sec−ブトキシエトキシ、1−イソブトキシエトキシ、1−tert−ブトキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2−プロポキシエトキシ、2−イソプロポキシエトキシ、2−ブトキシエトキシ、2−sec−ブトキシエトキシ、2−イソブトキシエトキシ、2−tert−ブトキシエトキシ、1−メトキシプロポキシ、1−エトキシプロポキシ、1−プロポキシプロポキシ、1−イソプロポキシプロポキシ、1−ブトキシプロポキシ、1−sec−ブトキシプロポキシ、1−イソブトキシプロポキシ、1−tert−ブトキシプロポキシ、2−メトキシプロポキシ、2−エトキシプロポキシ、2−プロポキシプロポキシ、2−イソプロポキシプロポキシ、2−ブトキシプロポキシ、2−sec−ブトキシプロポキシ、2−イソブトキシプロポキシ、2−tert−ブトキシプロポキシ、3−メトキシプロポキシ、3−エトキシプロポキシ、3−プロポキシプロポキシ、3−イソプロポキシプロポキシ、3−ブトキシプロポキシ、3−sec−ブトキシプロポキシ、3−イソブトキシプロポキシ、3−tert−ブトキシプロポキシなどである。
「C1−C2−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基である。「C1−C3−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C3−アルキル基を指す。「C1−C4−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基である。「C1−C6−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C6−アルキル基を指す。「C1−C10−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなC1−C10−アルキル基を指す。C1−C2−アルキルチオは、メチルチオまたはエチルチオである。C1−C3−アルキルチオは、さらに、例えば、n−プロピルチオまたは1−メチルエチルチオ(イソプロピルチオ)である。C1−C4−アルキルチオは、さらに、例えば、ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ(sec−ブチルチオ)、2−メチルプロピルチオ(イソブチルチオ)または1,1−ジメチルエチルチオ(tert−ブチルチオ)である。C1−C6−アルキルチオは、さらに、例えば、ペンチルチオ、1−メチルブチルチオ、2−メチルブチルチオ、3−メチルブチルチオ、1,1−ジメチルプロピルチオ、1,2−ジメチルプロピルチオ、2,2−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、1−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、4−メチルペンチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、1−エチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ、1,1,2−トリメチルプロピルチオ、1,2,2−トリメチルプロピルチオ、1−エチル−1−メチルプロピルチオまたは1−エチル−2−メチルプロピルチオである。
「フッ化C1−C2−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C2−アルキル基を指す。「フッ化C1−C3−アルキルチオル」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C3−アルキル基を指す。「フッ化C1−C4−アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C4−アルキル基を指す。「フッ化C1−C6−アルキルチオル」という用語は、硫黄原子を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C6−アルキル基を指す。フッ化C1−C2−アルキルチオとは、例えば、SCH2F、SCHF2、SCF3、2−フルオロエチルチオ、2,2−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオまたはSC2F5を指す。フッ化C1−C3−アルキルチオとして、さらに、例えば、2−フルオロプロピルチオ、3−フルオロプロピルチオ、2,2−ジフルオロプロピルチオ、2,3−ジフルオロプロピルチオ、3,3,3−トリフルオロプロピルチオ、SCH2−C2F5、SCF2−C2F5または1−(CH2F)−2−フルオロエチルチオを挙げることができる。フッ化C1−C4−アルキルチオとして、さらに、例えば、4−フルオロブチルチオまたはノナフルオロブチルチオを挙げることができる。フッ化C1−C6−アルキルチオは、さらに、例えば、5−フルオロペンチルチオ、ウンデカフルオロペンチルチオ、6−フルオロヘキシルチオまたはドデカフルオロヘキシルチオである。
「C1−C2−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基を指す。「C1−C4−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基である。「C1−C6−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C6−アルキル基である。C1−C2−アルキルスルフィニルはメチルスルフィニルまたはエチルスルフィニルである。C1−C4−アルキルスルフィニルは、さらに、例えば、n−プロピルスルフィニル、1−メチルエチルスルフィニル(イソプロピルスルフィニル)、ブチルスルフィニル、1−メチルプロピルスルフィニル(sec−ブチルスルフィニル)、2−メチルプロピルスルフィニル(イソブチルスルフィニル)または1,1−ジメチルエチルスルフィニル(tert−ブチルスルフィニル)である。C1−C6−アルキルスルフィニルは、さらに、例えば、ペンチルスルフィニル、1−メチルブチルスルフィニル、2−メチルブチルスルフィニル、3−メチルブチルスルフィニル、1,1−ジメチルプロピルスルフィニル、1,2−ジメチルプロピルスルフィニル、2,2−ジメチルプロピルスルフィニル、1−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、1−メチルペンチルスルフィニル、2−メチルペンチルスルフィニル、3−メチルペンチルスルフィニル、4−メチルペンチルスルフィニル、1,1−ジメチルブチルスルフィニル、1,2−ジメチルブチルスルフィニル、1,3−ジメチルブチルスルフィニル、2,2−ジメチルブチルスルフィニル、2,3−ジメチルブチルスルフィニル、3,3−ジメチルブチルスルフィニル、1−エチルブチルスルフィニル、2−エチルブチルスルフィニル、1,1,2−トリメチルプロピルスルフィニル、1,2,2−トリメチルプロピルスルフィニル、1−エチル−1−メチルプロピルスルフィニルまたは1−エチル−2−メチルプロピルスルフィニルである。
「フッ化C1−C2−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C2−アルキル基を指す。「フッ化C1−C3−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C3−アルキル基を指す。「フッ化C1−C4−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C4−アルキル基を指す。「フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C6−アルキル基を指す。フッ化C1−C2−アルキルスルフィニルは、例えば、S(O)CH2F、S(O)CHF2、S(O)CF3、2−フルオロエチルスルフィニル、2,2−ジフルオロエチルスルフィニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニルまたはS(O)C2F5である。フッ化C1−C3−アルキルスルフィニルとして、さらに、例えば、2−フルオロプロピルスルフィニル、3−フルオロプロピルスルフィニル、2,2−ジフルオロプロピルスルフィニル、2,3−ジフルオロプロピルスルフィニル、3,3,3−トリフルオロプロピルスルフィニル、S(O)CH2−C2F5、S(O)CF2−C2F5または1−(CH2F)−2−フルオロエチルスルフィニルを挙げることができる。フッ化C1−C4−アルキルスルフィニルとして、さらに、例えば、4−フルオロブチルスルフィニルまたはノナフルオロブチルスルフィニルを挙げることができる。フッ化C1−C6−アルキルスルフィニルとして、さらに、例えば、5−フルオロペンチルスルフィニル、ウンデカフルオロペンチルスルフィニル、6−フルオロヘキシルスルフィニルまたはドデカフルオロヘキシルスルフィニルを挙げることができる。
「C1−C2−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C2−アルキル基を指す。「C1−C4−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C4−アルキル基を指す。「C1−C6−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなC1−C6−アルキル基である。C1−C2−アルキルスルホニルは、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルを指す。C1−C4−アルキルスルホニルは、さらに、例えば、n−プロピルスルホニル、1−メチルエチルスルホニル(イソプロピルスルホニル)、ブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル(sec−ブチルスルホニル)、2−メチルプロピルスルホニル(イソブチルスルホニル)または1,1−ジメチルエチルスルホニル(tert−ブチルスルホニル)である。C1−C6−アルキルスルホニルは、さらに、例えば、ペンチルスルホニル、1−メチルブチルスルホニル、2−メチルブチルスルホニル、3−メチルブチルスルホニル、1,1−ジメチルプロピルスルホニル、1,2−ジメチルプロピルスルホニル、2,2−ジメチルプロピルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、1−メチルペンチルスルホニル、2−メチルペンチルスルホニル、3−メチルペンチルスルホニル、4−メチルペンチルスルホニル、1,1−ジメチルブチルスルホニル、1,2−ジメチルブチルスルホニル、1,3−ジメチルブチルスルホニル、2,2−ジメチルブチルスルホニル、2,3−ジメチルブチルスルホニル、3,3−ジメチルブチルスルホニル、1−エチルブチルスルホニル、2−エチルブチルスルホニル、1,1,2−トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2−トリメチルプロピルスルホニル、1−エチル−1−メチルプロピルスルホニルまたは1−エチル−2−メチルプロピルスルホニルである。
「フッ化C1−C2−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C2−アルキル基を指す。「フッ化C1−C3−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C3−アルキル基を指す。「フッ化C1−C4−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C4−アルキル基を指す。「フッ化C1−C6−アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合している、上で定義されたようなフッ化C1−C6−アルキル基を指す。フッ化C1−C2−アルキルスルホニルは、例えば、S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2−フルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニルまたはS(O)2C2F5である。フッ化C1−C3−アルキルスルホニルは、さらに、例えば、2−フルオロプロピルスルホニル、3−フルオロプロピルスルホニル、2,2−ジフルオロプロピルスルホニル、2,3−ジフルオロプロピルスルホニル、3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル、S(O)2CH2−C2F5、S(O)2CF2−C2F5または1−(CH2F)−2−フルオロエチルスルホニルである。フッ化C1−C4−アルキルスルホニルは、さらに、例えば、4−フルオロブチルスルホニルまたはノナフルオロブチルスルホニルである。フッ化C1−C6−アルキルスルホニルは、さらに、例えば、5−フルオロペンチルスルホニル、ウンデカフルオロペンチルスルホニル、6−フルオロヘキシルスルホニルまたはドデカフルオロヘキシルスルホニルである。
C1−C4−アルキルカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニルなどのものを指す。C1−C6−アルキルカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例として、C1−C4−アルキルカルボニルに対して上に列挙されたものとは別に、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびこれらの構造異性体が挙げられる。
フッ化C1−C4−アルキルカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から4個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のフッ化アルキル基を指す。フッ化C1−C6−アルキルカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から6個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のフッ化アルキル基である。例として、トリフルオロメチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニルなどが挙げられる。
C3−C6−シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、上で定義されたようなC3−C6−シクロアルキル基、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどのものに関する。
C1−C6−アルコキシカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から6個、とりわけ1から4個の炭素原子(=C1−C4−アルコキシカルボニル)、特に1から3個の炭素原子(=C1−C3−アルコキシカルボニル)を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどのものを指す。
フッ化C1−C6−アルコキシカルボニルは、カルボニル基(CO)を介して残りの分子に結合している、1から6個、とりわけ1から4個の炭素原子(=フッ化C1−C4−アルコキシカルボニル)、特に1から3個の炭素原子(=フッ化C1−C3−アルコキシカルボニル)を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のフッ化アルコキシ基を指す。例として、トリフルオロメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニルなどが挙げられる。
C1−C4−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基[C(O)−O−]を介して残りの分子に結合している、1から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アセト(イル)オキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、sec−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシおよびtert−ブチルカルボニルオキシなどのものを指す。C1−C6−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基[C(O−O−]を介して残りの分子に結合している、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例として、C1−C4−アルキルカルボニルオキシに対して上に列挙されたものとは別に、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシおよびこれらの構造異性体が挙げられる。
フッ化C1−C4−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基[C(O)−O−]を介して残りの分子に結合している、1から4個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のフッ化アルキル基を指す。フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基[C(O)−O−]を介して残りの分子に結合している、1から6個の炭素原子を有する、上で定義されたような直鎖または分枝のフッ化アルキル基である。例として、トリフルオロメチルカルボニルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
フェニル−C1−C2−アルキルは、C1−C2−アルキル基を介して残りの分子に結合しているフェニル基である。例は、ベンジル、1−フェニルエチルおよび2−フェニルエチル(フェネチル)である。
「N、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環」という用語は、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1、2、3もしくは4個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の、好ましくは3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大不飽和のヘテロ単環式環を意味する。
不飽和の環は、少なくとも1つのC−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合を含有する。不飽和の環は最大で、環サイズにより許容されている、できるだけ多くのコンジュゲートC−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合を含有する。不飽和の5もしくは6員の複素環式環は最大で芳香族である。7および8員の環は芳香族であることはできない。これらはホモ芳香族(7員環、3つの二重結合)であり、または4つの二重結合を有する(8員環)。部分的に不飽和の環は、環サイズにより許容される最大数よりも少ないC−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合を含有する。複素環式環は、炭素環員を介してまたは窒素環員を介して残りの分子に結合していてもよい。当然のことながら、複素環式環は少なくとも1個の炭素環原子を含有する。環が1個より多くのO環原子を含有する場合、これらは隣接していない。
3、4、5、6または7員の飽和した複素環式環の例として、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル,アゼチジニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−オン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−オン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−オン−5−イル、テトラヒドロフラン−2−チオン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−チオン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−チオン−5−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−オン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−オン−4−イル、テトラヒドロチエン−2−オン−5−イル、テトラヒドロチエン−2−チオン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−チオン−4−イル、テトラヒドロチエン−2−チオン−5−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−オン−1−イル、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−オン−3−イル、ピロリジン−2−オン−4−イル、ピロリジン−2−オン−5−イル、ピロリジン−2,5−ジオン−3−イル、ピロリジン−2−チオン−3−イル、ピロリジン−2−チオン−4−イル、ピロリジン−2−チオン−5−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリジン−5−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−オン−1−イル、イミダゾリジン−2−チオン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−2−オン−4−イル、イミダゾリジン−2−チオン−4−イル、オキサゾリジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−5−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソオキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−4−イル、イソオキサゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、チアゾリジン−4−イル、チアゾリジン−5−イル、イソチアゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−4−イル、イソチアゾリジン−5−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−5−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−3−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−5−イル、1,2,4−トリアゾリジン−3−イル、1,3,4−オキサジアゾリジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾリジン−2−イル、1,3,4−トリアゾリジン−1−イル、1,3,4−トリアゾリジン−2−イル、2−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピペリジン−2,5−ジオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−オン−3−イル、ピペリジン−2,5−ジオン−3−イル、ピペリジン−2−チオン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−1−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−2−イルおよび1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−2−イル、1−オキソチオモルホリン−3−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−2−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−3−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−、−2−、−3−または−4−イル、オキセパン−2−、−3−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−ジオキセピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキセピニルなどが挙げられる。
3、4、5、6、7または8員の飽和した複素環式環の例として、さらにオキソカン、チオカン、アゾカン、[1,3]ジアゾカン、[1,4]ジアゾカン、[1,5]ジアゾカン、[1,5]オキサゾカンなどが挙げられる。
3、4、5、6または7員の部分的に不飽和の複素環式環の例として、2,3−ジヒドロフール−2−イル、2,3−ジヒドロフール−3−イル、2,4−ジヒドロフール−2−イル、2,4−ジヒドロフール−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,4−ジヒドロチエン−2−イル、2,4−ジヒドロチエン−3−イル、2−ピロリン−2−イル、2−ピロリン−3−イル、3−ピロリン−2−イル、3−ピロリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−3−イル、3−イソオキサゾリン−3−イル、4−イソオキサゾリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−4−イル、3−イソオキサゾリン−4−イル、4−イソオキサゾリン−4−イル、2−イソオキサゾリン−5−イル、3−イソオキサゾリン−5−イル、4−イソオキサゾリン−5−イル、2−イソチアゾリン−3−イル、3−イソチアゾリン−3−イル、4−イソチアゾリン−3−イル、2−イソチアゾリン−4−イル、3−イソチアゾリン−4−イル、4−イソチアゾリン−4−イル、2−イソチアゾリン−5−イル、3−イソチアゾリン−5−イル、4−イソチアゾリン−5−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−2−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−3−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−4−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−5−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−1−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−3−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−4−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2−、3−、4−、5−または6−ジ−またはテトラヒドロピリジニル、3−ジ−またはテトラヒドロピリダジニル、4−ジ−またはテトラヒドロピリダジニル、2−ジ−またはテトラヒドロピリミジニル、4−ジ−またはテトラヒドロピリミジニル、5−ジ−またはテトラヒドロピリミジニル、ジ−またはテトラヒドロピラジニル、1,3,5−ジ−またはテトラヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ジ−またはテトラヒドロトリアジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、3,4,5,6−テトラヒドロ[2H]アゼピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、テトラヒドロオキセピニル、例えば、2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−または−7−イル、テトラヒドロ−1,3−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,4−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,3−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,4−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびテトラヒドロ−1,4−ジオキセピニルなどが挙げられる。
3、4、5、6、7または8員の部分的に不飽和の複素環式環の例として、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゾシン、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシン,1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシンなどがさらに挙げられる。
3、4、5、6または7員の最大に不飽和の(芳香族を含む。)複素環式環の例として、5または6員のヘテロ芳香族環、例えば、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−2−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、1−オキソピリジン−2−イル、1−オキソピリジン−3−イル、1−オキソピリジン−4−イル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルおよび2−ピラジニル、またホモ芳香族基、例えば、1H−アゼピン、1H−[1,3]−ジアゼピンおよび1H−[1,4]−ジアゼピンなどが挙げられる。
3、4、5、6、7または8員の最大に不飽和の複素環式環の例として、[1,3]ジアゾシン、[1,5]ジアゾシンおよび[1,5]ジアゾシンがさらに挙げられる。
N、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環は、飽和した、部分的に不飽和のおよび炭素環式(ヘテロ原子基としてC=Oおよび/またはC=Sしか含有せず、さらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有しない場合)または飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式のいずれかである。例は、上述された複素環式環に加えて、炭素環、例えば、シクロプロパノニル、シクロブタノニル、シクロペンタノニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサンジオニル、シクロヘプタノニル、シクロオクタノニル、シクロプロパンチオニル、シクロブタンチオニル、シクロペンタンチオニル、シクロヘキサンチオニル、シクロヘキサンジチオニル、シクロヘプタンチオニル、シクロオクタンチオニル、シクロプロペノニル、シクロペントノニル、シクロヘキセノニルなどである。
本発明の好ましい態様に関して、例えば、化合物Iの変数R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、a、bおよびnの好ましい意味、好ましい化合物Iおよび本発明による方法または使用の好ましい実施形態に関して、上および下において述べられている所見は、それぞれの場合でこれら自体または特にこの組合せに適用される。
好ましい実施形態において、R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、−C(=O)R10、フェニルおよびベンジルから選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は1、2または3つの基R11を保有してもよく、R10およびR11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
上記基−C(=O)R10において、R1に対する意味として、R10は、好ましくは、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシ、より好ましくはC1−C2−アルキルおよびtert−ブトキシから選択される。
より好ましくは、R1は、水素およびC1−C6−アルキル、特に水素およびメチルから選択され、具体的には水素である。
好ましい実施形態において、R2は、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、より好ましくはC1−C6−アルキル、特にメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、より具体的にはメチルおよびエチルから選択され、具体的にはメチルである。
好ましい実施形態において、R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される。より好ましくは、R3aは、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、R3bは水素である。さらにより好ましくは、R3aは、水素およびメチルから選択され、R3bは水素である。特に、R3aとR3bの両方は水素である。
好ましい実施形態において、R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、または一緒になって、基=Oを形成する。より好ましくは、R4aおよびR4bは水素であり、または一緒になって、基=Oを形成する。別の実施形態において、とりわけ、XがCR7R8である場合、R4aおよびR4bのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。特に、R4aとR4bの両方は水素である。
好ましい実施形態において、
R5aは、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
より好ましくは、
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、水素およびメチルから好ましくは選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
R5aは、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
より好ましくは、
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、水素およびメチルから好ましくは選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
代替のさらに好ましい実施形態において、
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、好ましくは水素およびメチルから選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4または5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、好ましくは水素およびメチルから選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4または5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
特に、
R5aは水素であり、XがCR7R8である場合、水素およびメチルから選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6は一緒になって、基(CH2)rを形成し、rは3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は、2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4もしくは5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、具体的に1であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に3であり、
R5bは水素である。
R5aは水素であり、XがCR7R8である場合、水素およびメチルから選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6は一緒になって、基(CH2)rを形成し、rは3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は、2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4もしくは5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、具体的に1であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に3であり、
R5bは水素である。
代わりに、好ましい実施形態において、R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、特に5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。
一実施形態において、XはNR6であり、R6は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
好ましくは、
R6は、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、後に述べた2つの基のフェニル部分は1、2または3つの基R11を保有していてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R10およびR11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R6は、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、後に述べた2つの基のフェニル部分は1、2または3つの基R11を保有していてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R10およびR11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
上記の基−C(=O)R10において、R6、R10は、好ましくはC1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから選択され、より好ましくはC1−C2−アルキルおよびtert−ブトキシから選択される。
上記の基−SO2R10において、R6、R10は、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから好ましくは選択され、フェニルは1、2、3、4または5つ、好ましくは1、2または3つ、特に1つの基R11で置換されていてもよく、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
1つのさらに好ましい実施形態において、R6は−SO2R10であり、R10は上に与えられた一般的意味のうちの1つを有し、または好ましくはC1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、フェニルは、1、2、3、4または5つ、好ましくは1、2または3つ、特に1つの基R11で置換されていてもよく、R11は上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
別の好ましい実施形態において、R6は、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、−C(=O)R10(式中、R10はC1−C6−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから選択される。);フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態において、R6は、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。
さらに好ましい実施形態において、R6はフェニル−C1−C2−アルキル、特にベンジルである。
別のさらに好ましい実施形態において、R6は、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−メチルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキル−メチルから選択される。
別のさらに好ましい実施形態において、R6は、N、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環であり、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。さらにより好ましくは、R6は、N、OおよびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する3、4または5員の飽和した複素環式環であり、この複素環式環は、ハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、特にハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される、とりわけ、Fから選択される1または2つの置換基を保有していてもよいオキセタニルである。
別のさらに好ましい実施形態において、R6は、水素、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、特にC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した複素環式環から選択され、この飽和した複素環式環は、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を環員として好ましくは含有する。具体的には、R6はC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびオキセタニル、極めて具体的には、エチル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよび3−オキセタニルから選択される。
別のさらに好ましい実施形態において、R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6または7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
特に、R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、または、特に、3、4もしくは5である。代わりに、R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4または5であり、特に3、4または5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は2つの基R11で置き換えられていてもよく、この2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4または5であり、特に1、2または3であり、具体的には1である。
代替の実施形態において、XはCR7R8であり、R7およびR8は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する場合、この環は、R7およびR8を保有する炭素原子にスピロ結合している。
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
この場合R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
この場合R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
さらに好ましくは、
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた4つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた4つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
さらにより好ましくは、
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5およびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5およびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
特に、
R8は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、
R7は、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキル、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R8は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、
R7は、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキル、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
代替の特定の実施形態において、
R7はC1−C6−アルキルであり、特にメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
R7はC1−C6−アルキルであり、特にメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
具体的には、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C2−アルキルおよびフェニルから選択され、具体的にはメチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的に3であり、
この場合R8はメチルおよび重水素から選択され、
R5bは水素および重水素から選択され、具体的には水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C2−アルキルおよびフェニルから選択され、具体的にはメチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的に3であり、
この場合R8はメチルおよび重水素から選択され、
R5bは水素および重水素から選択され、具体的には水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
代替の特定の実施形態において、
R7はメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、メチル、エチル、CF3、メトキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し,この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
R7はメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、メチル、エチル、CF3、メトキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し,この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
極めて具体的には、
R8は、メチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、または1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい3員の飽和したもしくは部分的に不飽和の環を形成し、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的には3であり、
この場合R8は、メチルおよび重水素、特にメチルから選択され、
R5bは、水素および重水素、具体的には水素から選択され、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R8は、メチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、または1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい3員の飽和したもしくは部分的に不飽和の環を形成し、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的には3であり、
この場合R8は、メチルおよび重水素、特にメチルから選択され、
R5bは、水素および重水素、具体的には水素から選択され、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
1つの特定の実施形態において、R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環は、炭素環、好ましくは飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環、特に飽和した炭素環である。
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環を形成し、これは、特に好ましくは、4または5員の飽和した炭素環(すなわち、R7およびR8は、一緒になって基−(CH2)3−または−(CH2)4−を形成する。)であり、特に4員の飽和した炭素環(すなわち、R7およびR8は、一緒になって、基−(CH2)3−を形成する。)であり、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。具体的には、この環は置換されていない。代わりに、炭素環は3員であり(すなわち、R7およびR8は、一緒になって基−(CH2)2−を形成する。)、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。具体的には、この環は置換されていない。
代替の特定の実施形態において、R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環は、O、S、N、SOおよびSO2から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する複素環式環であり、好ましくは、O、S、N、SOおよびSO2から選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する複素環式環である。好ましくは、複素環式環は3、4、5または6員であり、飽和しており、1つ以上の置換基R11を保有していてもよい。特に、複素環式環はオキセタニルであり、これは1つ以上の置換基R11を保有してもよい。
具体的には、R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3−もしくは4員の飽和した炭素環を形成し(すなわち、R7およびR8は、一緒になって基−(CH2)2−または−(CH2)3−を形成する。)、特に4員の飽和した炭素環を形成し(すなわち、R7およびR8は、一緒になって基−(CH2)3−を形成する。)、この環は置換されていない。
好ましい実施形態において、各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、この複素環式環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。複素環式環は具体的にはオキセタニルである。
より好ましくは、各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシ、さらにより好ましくはハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフッ化C1−C4−アルコキシから選択され、特に、ハロゲン、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびC1−C6−アルコキシから選択され、より具体的には、ハロゲン、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシから選択され、具体的にはハロゲンであり、とりわけFまたはClであり、さらに具体的にはFである。
XがNR6である場合、代わりにさらに好ましい実施形態において、各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、さらにより好ましくはハロゲン、C1−C6−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから選択され、特にハロゲンおよびC1−C6−アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、R10は、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R11、R12aおよびR12bは、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。より好ましくは、R10は、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、さらにより好ましくは、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシから選択される。特に、R10は、C1−C2−アルキルおよびtert−ブトキシから選択される。
好ましい実施形態において、各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、特にハロゲンまたはC1−C4−アルキルである。代わりに、隣接する環原子に結合している2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4または5であり、特に1、2または3である。
好ましい実施形態において、R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルから選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有していてもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、最後に述べた基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフッ化C1−C4−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有していてもよく、または、R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、5もしくは6員の飽和したまたは芳香族複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2およびC=Oから選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフッ化C1−C4−アルコキシから選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい。
特に、R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素およびC1−C6−アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、aは0または1であり、特に0である。
特定の実施形態において、aは1であり、R2は、R1を保有する窒素環原子にβ位において結合している(これは、例えば、下の式I.2のR2bの位置である。)。
好ましい実施形態において、bは0、1または2であり、特に0または1である。
好ましい実施形態において、nは1である。
特定の実施形態において、式Iの化合物は式I.1の化合物
特定の実施形態において、式Iの化合物は式I.1.1の化合物
R9aは、H、ハロゲン、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキルから選択され、とりわけ、HまたはFから選択され、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
別の特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I.1.2の化合物
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、とりわけ3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環、特に飽和した炭素環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、とりわけ3または4員の飽和した炭素環を形成し、
R9aはH、Cl、Fまたはメチル、とりわけH、ClまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
代替の実施形態において、化合物I.1.2において、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、好ましくは5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、好ましくは5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
別の特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I.1.3の化合物
これらの中でも、trans化合物、すなわち、式I.1.3−transの化合物:
別の特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I.2の化合物
別の特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I.2.1の化合物
R2a、R2bおよびR3aは、互いに独立して、水素およびメチルから選択され、特に最大でR2a、R2bおよびR3aのうちの1つはメチルであり、
R9aは、H、ハロゲン、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキルから選択され、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
特に、化合物I.2.1において、
R9aはHまたはFであり、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
R9aはHまたはFであり、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
特に、化合物I.2.1において、R2bはメチルであり、R2aおよびR3aは水素である。
別の特定の実施形態において、式Iの化合物は、式I.2.2の化合物
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、特に水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、とりわけメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の、特に飽和した炭素環式環、環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、とりわけ3または4員の飽和した炭素環を形成し、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、とりわけH、ClまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
特に、化合物I.2.2において、
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3であり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3であり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
特に、化合物I.2.2において、R2bはメチルであり、R2a、R3aおよびR5aは水素である。
上記式I.1.1、I.1.2、I.2.1およびI.2.2において、(b−1)は好ましくは0である。
好ましくは、上記式I.2、I.2.1およびI.2.2において、R2a、R2b、R3aおよびR5aは、水素およびメチルから選択され、ただし、置換基R2a、R2b、R3aおよびR5aのうちの最大で2つ、好ましくは最大で1つはメチルである。特に、R2bは水素であり、R2a、R3aおよびR5aは、水素およびメチルから選択され、ただし、置換基R2a、R3aおよびR5aのうちの最大で2つ、好ましくは最大で1つがメチルである。しかし、より具体的には、R2bは水素またはメチルであり、とりわけメチルであり、R2a、R3aおよびR5aは水素である(後者が、R6またはR7およびこれらが結合している原子と一緒になって環を形成しない場合)。
好ましくは、上記式I.2、I.2.1およびI.2.2において、R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環、好ましくは3、4または5員の飽和した炭素環、特に4員の飽和した炭素環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい。
好ましい化合物の例は、以下の式I.aからI.iiの化合物であり、これらの変数は、上に与えられた一般的意味または好ましい意味のうちの1つを有する。好ましい化合物の例は、以下の表1から36においてまとめられた個々の化合物である。さらに、表の中で個々の変数に対して以下に述べられている意味は、それ自体これらが述べられている組合せ、特に対象の置換基の好ましい実施形態から独立したものである。
表1
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aの化合物。
表2
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bの化合物。
表3
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.cの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.cの化合物。
表4
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.dの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.dの化合物。
表5
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eの化合物。
表6
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.fの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.fの化合物。
表7
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.gの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.gの化合物。
表8
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.hの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.hの化合物。
表9
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.iの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.iの化合物。
表10
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.jの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.jの化合物。
表11
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.kの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.kの化合物。
表12
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.lの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.lの化合物。
表13
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.mの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.mの化合物。
表14
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.nの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.nの化合物。
表15
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.oの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.oの化合物。
表16
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.pの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.pの化合物。
表17
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.qの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.qの化合物。
表18
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.rの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.rの化合物。
表19
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.sの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.sの化合物。
表20
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.tの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.tの化合物。
表21
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.uの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.uの化合物。
表22
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.vの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.vの化合物。
表23
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.wの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.wの化合物。
表24
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.xの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.xの化合物。
表25
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.yの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.yの化合物。
表26
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zの化合物。
表27
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zzの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zzの化合物。
表28
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aaの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aaの化合物。
表29
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bbの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bbの化合物。
表30
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ccの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ccの化合物。
表31
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ddの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ddの化合物。
表32
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eeの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eeの化合物。
表33
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ffの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ffの化合物。
表34
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ggの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ggの化合物。
表35
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.hhの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.hhの化合物。
表36
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.iiの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.iiの化合物。
特定の実施形態において、本発明は、遊離塩基または任意の医薬として許容されるその塩もしくはその立体異性体のいずれかの形態の、実施例の化合物から選択される化合物Iに関する。
本発明の化合物は、当業者に精通している慣例的技法を使用することによって調製することができる。特に、式Iの化合物は、以下のスキームに従い調製することができ、この変数は、他で記載されていない限り、上で定義された通りである。
XがCR7R8であり、R5bがHである式Iの化合物(=化合物I’)は、以下のスキーム1で記載されている通りに合成することができる。Zが水素またはCl、BrもしくはIなどハロゲン原子であり、PGがカルバメート、とりわけbocなどの一般的保護基である、保護されたテトラヒドロベンゾジアゼピンまたはテトラヒドロキノキサリン1は、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、エーテルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中で、LGがClまたは無水物またはクロロホルメートなどの適切な脱離基であるアクリル酸誘導体2を用いてアシル化される。一般的な光反応器内で、アセトンまたはトルエンなどの適当な溶媒中での、3と、ルイス酸もしくはブレンステッド酸HAとの反応または一般的に水銀ランプ由来の適切な波長を用いた照射により、環化して4を生成する。ボロハイドライドなどの一般的還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体などを用いたカルボニル基の還元により5を生成し、これを、強塩基または強酸などの適切な試薬を使用して脱保護されて、R4aおよびR4bおよびR5bがHであるI’となる。R4aおよびR4bが一緒になって=Oを形成する化合物Iは、5への還元ステップおよび4の脱保護ステップを省略することによって得ることができる。
所望する場合、例えば、アルキルハロゲン化物および塩基の存在下、適切な溶媒中での撹拌などの典型的な条件下でのアルキル化を介して、または他の一般的な置換反応を介して、水素とは異なる置換基R1を導入することができる。
例えば、塩基の存在下で、化合物4を、化合物LG−R5b(式中、LGはClまたはBrなどの適切な脱離基である。)と反応させることによって、R5bがHとは異なる化合物Iを調製することができる。
R5bがHとは異なり、R8がCH3である化合物I(=化合物I’’)は、例えば、以下のスキーム2において概説されているように調製することができる。トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基など塩基の存在下、エーテルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中、LGがClまたは無水物またはクロロホルメートなどの適切な脱離基であるアリル性の酸誘導体6を用いた、1のアシル化により7を生成し、これを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えば、酢酸パラジウムを利用するヘック型反応で反応させて、環化生成物8を生成する。ボロハイドライドなどの一般的還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体などを用いた、カルボニル基の還元により、9を生成し、これを、強塩基または強酸などの適切な試薬を使用して脱保護されて、R4aおよびR4bがHであるI’’となる。R4aおよびR4bが一緒になって=Oを形成する化合物Iは、9への還元ステップおよび8の脱保護ステップを省略することにより得ることができる。所望する場合、例えば、アルキルハロゲン化物および塩基の存在下、適切な溶媒中での撹拌などの典型的な条件下でのアルキル化を介して、または他の一般的な置換反応を介して、水素とは異なる置換基R1を導入することもできる。
XがNR6である化合物I(=化合物I’’’)は、以下のスキーム3に概説されている通りに調製することができる。トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、エーテルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中での、PG’がPGとは異なる保護基であり、LGがClまたは無水物またはクロロホルメートなどの適切な脱離基であるβ−アミノ酸誘導体10を用いた、1のアシル化により、11を生成する。これは、アミノ基NR6PG’の位置で最初に選択的に脱保護される。次いで、部分的に脱保護された化合物は、例えば、ナトリウムtert−ブチレートおよび炭酸カリウムなどの塩基としての存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのPd触媒を使用するブッフバルトハートウィッグ反応条件下、環化反応で反応させて12にする。ボロハイドライドなどの一般的還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体などを用いた、12のカルボニル基の還元により、13を生成し、これは、強塩基または強酸などの適切な試薬を使用して脱保護されて、R4aおよびR4bがHであるI’’’となる。R4aおよびR4bが一緒になって=Oを形成する化合物Iは、13への還元ステップおよび12の脱保護ステップを省略することによって得ることができる。所望する場合、例えば、アルキルハロゲン化物および塩基の存在下、適切な溶媒中での撹拌などの典型的な条件下でのアルキル化を介して、または他の一般的な置換反応を介して、水素とは異なる置換基R1を導入することもできる。
スキーム1において図示されている方法の代わりに、XがCR7R8であり、R5bがHである化合物I(=化合物I’)は、以下のスキーム4に記載されている通りに合成することができる。トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中、塩化物または無水物などの適切な脱離基LGを利用するアシル化手順により、カルボニル部分15を用いて、容易に入手可能なアニリン14が誘導体化されて、16を生成する。アセトンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、当業者に公知の一般的光反応器内で、一般的に水銀ランプ由来の適切な波長で、環化生成物17は照射を受ける。ボロハイドライドなどの一般的還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体などを用いた還元により、適切な中間体18を生成し、これは、塩化物または臭化物などの適切な脱離基LGを利用して、アルキルアミド19でアルキル化される。対応するアミン20への還元後、室温またはより高い温度で、アセトニトリルまたはメタノールなどの適切な溶媒中に酸および置換ケトンまたはアルデヒドを添加して、環化が実施されて、化合物I’を得る。
スキーム3に図示されている方法の代わりに、XがNR6である化合物I(=化合物I’’’)を、以下のスキーム5に概説されている通り調製することができる。
容易に入手できる出発物質22が、塩化物または臭化物などの適切な脱離基LGを利用して、アルキルアミド19でアルキル化されて、23を得る。対応するアミン24への還元後、室温またはより高い温度で、アセトニトリルまたはメタノールなどの適切な溶媒中に酸および置換ケトンまたはアルデヒド21を添加して、環化が実施されて、化合物I’’’を得る。
R4aおよびR4bがHではなく、または一緒になって基=Oを形成しない化合物Iは、R4aおよびR4bが一緒になって基=Oを形成する化合物の標準的な誘導体化方法により調製することができる。例えば、R4aおよびR4bが一緒になって基=Sを形成する化合物は、ローソン試薬またはP2S5などの硫化剤との反応により調製することができる。アルキルおよび基R4aおよびR4bとしての関連する基は、グリニャール還元を介して導入することができる。アミノおよび関連する基は、還元的アミノ化を介して導入することができる。ヒドロキシル基R4aまたはR4bは、カルボニル基を還元することによって導入することができる。これがアルキル化されて、アルコキシならびに関連する基R4aおよびR4bを生成してもよく、または多様な基で置換されてもよい。
他に示されていない限り、上に記載されている反応は一般的に、室温と利用された溶媒の沸点との間の温度で、溶媒中で行われる。代わりに、反応のために必要とされる活性化エネルギーは、マイクロ波を使用して反応混合物に導入することもでき、これは、特に遷移金属で触媒される反応の場合、価値があることが立証されている(マイクロ波を使用する反応に関しては、Tetrahedron 2001年、57、p.9199ff.p.9225ffを参照されたい、また、一般的な方式に関しては、「Microwaves in Organic Synthesis」、Andre Loupy(Ed.)、Wiley−VCH、2002年を参照されたい。
化合物Iの酸付加塩は、適切な場合には、溶液中で、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはプロパノールなど、エーテル、例えば、メチルtert−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなど、ケトン、例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどまたはエステル、例えば、酢酸エチルなどの有機溶媒中で、遊離塩基を対応する酸と混合することによって、慣習的な方式により調製される。
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合性がない可能性のある任意の化学的官能基の保護ならびに調製方法の反応順序の中の適切なポイントでの脱保護を含めた慣例的試験は、慣例的技法の範囲内である。
このような適切な保護基を使用して、異なる置換基を保護および脱保護するための適切な保護基および方法は当業者に周知であり、これらの例は、この全体が本明細書中に参照により組み込まれている、T.Greene and P.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(3版)、John Wiley&Sons、NY(1999年)において見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書において上に記載されている合成スキームおよび具体例に記載されている方法と類似の方法により達成することができる。
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学的技法、すなわち、公知の、構造的に同様の化合物の合成に類似している技法または上に記載のスキームもしくは合成例のセクションに記載されている手順に類似の技法から選択される手順により調製することができる。
光学活性形態の本発明の化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発物質(例えば、適切な反応ステップの不斉誘導により調製)を使用して、本明細書に記載されている手順のうちの1つを実行することにより、または標準的手順を使用した、化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割(例えば、クロマトグラフィーの分離、再結晶化または酵素的分割など)により得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して上記手順のうちの1つを実行することにより、またはクロマトグラフィーの分離などの標準的手順を使用した、化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
さらに、本発明は、原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている(例えば、水素を重水素で、12Cを13Cで、14Nを15Nで、16Oを18Oで置き換える。)、好ましくは、水素原子のうちの少なくとも1個が重水素原子で置き換えられている、上で定義されたような式Iの化合物に関する。
さらに、本発明による化合物は、天然に生じ、化合物I中に存在する同位体より多くのそれぞれの同位体を含む。
安定した同位体(例えば、重水素、13C、15N、18O)は、それぞれの原子の通常豊富な同位体よりも1個多く中性子を含有する、非放射性同位体である。重水素化化合物は、非重水素化親化合物の作用機序および代謝性経路を評価することによって、化合物のインビボでの代謝的運命を調べるために医薬品研究において使用されてきた(Blakeら、J.Pharm.Sci.64巻、3号、367−391頁(1975年))。このような代謝性実験は、患者に投与されたインビボでの活性化合物または親化合物から生成された代謝物のいずれかが有毒性または発癌性のあることが判明するという理由から、安全な、有効な治療的薬物の設計において重要である(Fosterら、Advances in Drug Research、14巻、2−36頁、Academic press、London、1985年;Katoら、J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.、36巻(10号):927−932頁(1995年);Kushnerら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、77巻、79−88頁(1999年))。
重原子の取込み、特に水素を重水素で置換することにより、薬物の薬動学を変更する可能性のある同位体作用が生じ得る。
薬物の安定した同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、pKaおよび脂質溶解性などを変更する可能性がある。これらの変化は、身体全体にわたるこの通路に沿って、異なる段階での薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排出は変えることができる。吸収および分布は、主に分子サイズおよび物質の親油性に依存するプロセスである。これらの作用および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を与え得る。
薬物代謝は、重水素原子への化学結合の破壊がプロセスにおいて律速段階である場合、大きな同位体作用が生じ得る。安定した同位体標識した分子の物理的特性のいくつかは、標識されていない分子の物理的特性と異なる一方で、化学的および生物学的特性は、1つの重要な例外を除いて同一である:重い同位体の質量の増加により、重い同位体と別の原子に関与する任意の結合は、軽い同位体とこの原子との間の同一の結合よりも強いことになる。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「動力学的同位体作用」により、重い同位体を有する分子に対してよりゆっくりと進行することになる。C−D結合の破壊に関与している反応は、C−H結合の破壊に関与している同様の反応よりも最大700パーセントまで遅いことが可能である。C−D結合が代謝物をもたらす段階のいずれにも関与していない場合、薬物の挙動を変更するいかなる作用も存在し得ない。重水素が薬物の代謝に関与している部位に配置されている場合、同位体作用は、C−D結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。脂肪族C−H結合の切断が生じる場合はいつでも(通常、混合された官能オキシダーゼにより酸化触媒されることよる。)、重水素による水素の置き換えは、観察可能な同位体作用をもたらすことになることを示唆する証拠が存在する。代謝部位での重水素の取込みは、重水素で置換されていない炭素原子の位置での攻撃により生成される別の代謝が主要な経路となるポイント、「代謝スイッチング」と呼ばれるプロセスまでこの速度を遅らせることであると理解することもまた重要である。
重水素トレイサー、例えば、何千ミリグラムもの重水素化水の重水素標識した薬物および用量などもまた、ある場合には繰り返し、新生児および妊婦を含むすべての年齢の健常なヒトに使用され、事故は報告されていない(例えば、PonsGおよびRey E、Pediatrics 1999年、104巻:633頁;Coward WAら、Lancet 1979年、7巻:13頁;Schwarcz H P、Control.Clin.Trials、1984年、5巻(付録4):573頁;Rodewald L Eら、J.Pediatr.、1989年、114巻:885頁;Butte N Fら、Br.J.Nutr.1991年、65巻:3頁;MacLennan A Hら、Am.J.Obstet Gynecol.、1981年、139巻:948頁)。したがって、例えば、本発明の化合物の代謝中に放出されたいかなる重水素も健康リスクを提示しないことは明白である。
哺乳動物中の水素の重量パーセンテージ(およそ9%)および重水素の天然存在度(およそ0.015%)は、70kgのヒトが通常ほぼ1グラムの重水素を含有することを示している。さらに、最大約15%までの正常な水素の重水素による置き換えが数日から数週間の期間の間、げっ歯類およびイヌを含む哺乳動物において実行および維持され、観察された副作用は最小である(Czajka D MおよびFinkel A J、Ann.N.Y.Acad.Sci.1960年、84巻:770頁;Thomson J F、Ann.New York Acad.Sci、1960年、84巻:736頁;Czakja D Mら、Am.J.Physiol.、1961年、201巻:357頁)。通常20%を超えるより高い重水素濃度は、動物において有毒となり得る。しかし、ヒトの体液中の15%から23%もの高い割合の水素を重水素で緊急に置き換えても毒性を引き起こさないことが判明した(Blagojevic Nら、「Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」、Zamenhof R、Solares GおよびHarling O編、1994年、Advanced Medical Publishing、Madison Wis。125−134頁;Diabetes Metab.、23巻:251頁(1997年))。
この天然存在度よりも多くの量の重水素が化合物中に存在することは、豊富に含むまたは重水素濃縮と呼ばれる。濃縮量の例として、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96から約100モル%が挙げられる。
ある特定の有機化合物に存在する水素は、重水素との交換に対して異なる能力を有する。特定の水素原子は、生理的条件下で簡単に交換可能であり、重水素原子で置き換えられた場合、これらの水素原子は、患者への投与後、容易にプロトンに交換されることが予想される。特定の水素原子は、D2SO4/D2Oなどの重酸素酸の作用により重水素原子に交換され得る。代わりに、重水素原子は、本発明の化合物の合成中に様々な組合せで組み込むことができる。特定の水素原子は、重水素原子に簡単に交換できない。しかし、残りの位置の重水素原子は、本発明の化合物の構築中に重水素化の出発物質または中間体を使用することによって組み込むことができる。
重水素化されたおよび重水素を豊富に含む本発明の化合物は、文献に記載されている公知の方法を使用することによって調製することができる。このような方法は、本明細書で輪郭が描かれた化合物を合成するための、対応する重水素化された試薬および/または中間体、場合によって、他の同位体を含有する試薬および/または中間体を利用して、または同位体の原子を化学構造に導入するための当技術分野で公知の標準的合成プロトコルを実施して行うことができる。関連する手順および中間体は、これらの方法が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Lizondo、Jら、Drugs Fut、21巻(11号)、1116頁(1996年);Brickner、S Jら、J Med Chem、39巻(3号)、673頁(1996年);Mallesham、Bら、Org Lett、5巻(7号)、963頁(2003年);PCT公開WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;米国特許第7538189号;第7534814号;第7531685号;第7528131号;第7521421号;第7514068号;第7511013号;および米国特許出願公開第20090137457号;第20090131485号;第20090131363号;第20090118238号;第20090111840号;第20090105338号;第20090105307号;第20090105147号;第20090093422号;第20090088416号;第20090082471号において開示されている。
本発明は、少なくとも1種の医薬として許容される担体および/または補助物質と組み合わせて、治療有効量の、上で定義されたような少なくとも1種の化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む、または原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている、好ましくは、少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、先行する請求項のいずれかに定義されている少なくとも1種の化合物を含む、医薬組成物にさらに関する。
本発明は、医薬品としての使用のための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩にさらに関する。
本発明はまた、5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。
本発明はまた、5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための医薬品の製造のための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用および5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害を処置するための方法であって、上で定義されたような少なくとも1種の化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の化合物は5−HT2C受容体のモジュレーターである。具体的には、式Iの化合物は5−HT2C受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである。したがって、特定の実施形態において、本発明は、5−HT2c受容体アゴニストに応答する障害の処置のための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩、さらに、5−HT2c受容体アゴニストに応答する障害の処置のための医薬品の製造のための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用および5−HT2c受容体アゴニストに応答する障害を処置するための方法であって、上で定義されたような少なくとも1種の化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、概して、病的な状態または機能であるとみなされ、これら自体が特定の徴候、症状および/または異常である形態で現れ得る妨害および/または異常性を意味する。本発明による処置は個々の障害、すなわち異常性または病的な状態を対象とすることができるが、原因として互いに関連し得るいくつかの異常性が、組み合わさってパターン化する、すなわち症候群となることも可能であり、これを、本発明に従い処置することができる。
本発明の一態様において、処置すべき疾患は、中枢神経系の損傷、中枢神経系の障害、摂食障害、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患および糖尿病である。
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および、特に脳に影響を及ぼす障害を意味すると理解されている。これらは、例えば、統合失調症に関連する認知機能障害、注意欠陥障害/活動過剰症候群および認知障害;注意欠陥/活動過剰症候群、人格障害、情動障害、動作不全または運動不全、疼痛、片頭痛、睡眠障害(サーカディアンリズムの妨害を含む。)、摂食障害;神経変性、中毒疾患、肥満または乾癬に伴う疾患である。
認知機能障害の例は、記憶、認知および学習における欠乏であり、アルツハイマー病、年齢関連性認知機能低下ならびに軽度認知障害またはこれらの任意の組合せである。人格障害の例は、統合失調症および統合失調症に関係した認知障害である。情動障害の例はうつ病、不安、双極性障害および強迫性障害またはこれらの任意の組合せである。動作不全または運動不全の例は、パーキンソン病およびてんかんである。摂食障害の例は、肥満、過食症、体重減少および摂食障害、とりわけ拒食症である。神経変性に伴う疾患の例は、脳卒中、脊髄外傷または頭部外傷および頭部傷害、例えば、水頭症などである。
疼痛状態として、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛またはこれらの組合せが挙げられる。このような疼痛状態または障害として、これらに限定されないが、術後疼痛、骨関節炎疼痛、炎症による疼痛、関節リウマチ疼痛、筋骨格疼痛、火傷痛(日焼けを含む。)、眼の疼痛、歯の状態に伴う疼痛(例えば、歯のカリエスおよび歯肉炎など)、出産後疼痛、骨の破断、ヘルペス、HIV、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛、反射***感神経性ジストロフィー、複合性局所性疼痛症候群、脊椎損傷、坐骨神経症、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシー、痛覚過敏および癌を挙げることができる。
特定の他の実施形態において、病態は、尿失禁を含む膀胱機能不全である。
糖尿病として、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性が挙げられる。
中毒疾患として、調合薬または麻薬などの向精神性物質の乱用により引き起こされた精神的障害および行動妨害およびまた他の中毒疾患、例えば、ゲーム依存症など(他に分類されない衝動制御障害)が挙げられる。常習性薬物の例は以下の通りである:オピオイド(例えばモルヒネ、ヘロインおよびコデイン)、コカイン;ニコチン;アルコール;GABAクロライドチャネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬およびトランキライザー、例えばベンゾジアゼピン;LSD;カンナビノイド;精神運動性刺激剤、例えば、3,4−メチレンジオキシ−N−メチルアンフェタミン(エクスタシー)など;アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、例えば、メチルフェニデートなど、カフェインおよびニコチンを含む他の刺激剤。特に、考慮される常習性薬物は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。とりわけ、中毒障害として、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用および禁煙が挙げられる。
中毒疾患の処置に関して、それ自体いかなる向精神性作用も所有しない本発明による式(I)の化合物が特に好ましい。これはまた、ラットを使用した試験においても観察することができ、本発明に従い使用することができる化合物をラットに投与後、向精神性物質、例えばコカインのこれらの自己投与を減少させる。
消化器疾患の例は過敏性腸症候群である。
好ましくは、障害は、双極性障害、うつ病、非定型うつ病、気分エピソード、適応障害、不安、パニック障害、外傷後症候群、精神病、統合失調症、統合失調症の認知障害、記憶損失、老化による認知症、アルツハイマー病、認知症に伴う行動障害、対人恐怖症、小児期における精神疾患、注意欠陥多動性障害、器質性精神障害、自閉症、無言症、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型パーソナリティ障害、強迫性障害、頭部痛または他の疼痛に伴う片頭痛および他の状態、頭蓋内圧亢進、発作性疾患、てんかん、物質使用障害、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用、禁煙、男性における性機能不全/***不全、女性における性機能不全、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、睡眠障害、睡眠時無呼吸、慢性疲労症候群、乾癬、パーキンソン病、脊椎損傷、外傷、脳卒中、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、脳炎、髄膜炎、摂食障害、肥満、過食症、体重減少、拒食症、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性からなる群から選択され、具体的には、統合失調症、うつ病、双極性障害、肥満または物質使用障害である。
本発明の化合物は、予防的処置(予防法)のため、特に再発予防法または段階予防法として使用することができるが、この適切な意味における処置、すなわち急性または慢性の徴候、症状および/または異常の処置のために使用されるのが好ましい。処置は、症状に対して、例えば症状の抑制に適応させることができる。処置は、短期間にわたり実行することも、中期にわたり適応させることもでき、または例えば維持療法という状況の中での長期的処置であることもできる。
別の実施形態において、本発明は、上に記載のような病態(この発症)を予防するための医薬品を調製するための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用および上に記載のような病態(この発症)を予防するための方法であって、治療有効量の、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、その処置を必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど)に投与するステップを含む方法に関する。本明細書で使用されている場合、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれかの投与によって病態を「予防する」という用語は、疾患または状態の検出可能な物理的特徴または症状が、本明細書で記載されている化合物の投与後発症しないことを意味する。代わりに、本方法は、治療有効量の、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、少なくとも1種の認知増強薬の治療有効量と組み合わせて対象に投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、病態の進行(例えば、悪化)を予防するための医薬品を調製するための、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用および病態の進行(例えば、悪化)を予防するための方法であって、治療有効量の、上で定義されたような化合物IまたはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、その処置を必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど)に投与するステップを含む方法に関する。
5−HT2Cアゴニストまたは部分アゴニストは、様々な疾患、障害および状態において治療のための使用を有することを示唆するいくつかの証拠が存在する。
多食症、肥満を示す5−HT2C受容体を欠いたノックアウトマウスモデルは、発作および突発的死亡をさらに受けやすい[Tecott LH 、Sun LM、Akana SF、Strack AM、Lowenstein DH、Dallman MF、Julius D(1995年)、Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5−HT2C serotonin receptors.、Nature 374巻:542−546頁]。これらのマウスはまた強迫的行動[Chou−Green JM、Holscher TD、Dallman MF、Akana SF(2003年)。Compulsive behavior in the 5−HT2C receptor knockout mouse。Phys.Behav.78巻:641−649頁]、繰り返すストレスに対する過剰反応性[Chou−Green JM、Holscher TD、Dallman MF、Akana SF(2003年)。Repeated stress in young and old 5−HT2C receptor knockout mouse。Phys.Behav.79巻:217−226頁]、覚醒[Frank MG、Stryker MP、Tecott LH(2002年)。Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5−HT2C receptor。Neuropsychopharmacology、27巻:869−873頁]、活動過剰および薬物依存[Rocha BA、Goulding EH、O’ Dell LE、Mead AN、Coufal NG、Parsons LH、Tecott LH(2002年)。Enhanced locomotor、reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5−hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice。J.Neurosci.22巻:10039−10045頁]も示す。
このプレmRNAは、イノシンを生成するための、アデノシンの加水分解性脱アミノ反応を介する塩基修飾のための基質であるという意味で、他のGタンパク質共役受容体(GPCR)の中でも5−HT2Cは独特である。推定上の第2の細胞内ドメインをコードしている配列内に位置する5つのアデノシンは、イノシンに変換し得る。この編集は、トリプレットコドンのコーディング能力を変更することができ、複数の異なる受容体アイソフォームの産生を可能にする。編集された受容体アイソフォームは、アゴニスト刺激の不在下で、Gタンパク質と相互作用する能力の減少を示した[Werry、TD、Loiacono R、Sexton PA、Christopoulos A(2008年)。RNA editing of the serotonin 5−HT2C receptor and its effects on cell signaling、pharmacology and brain function。Pharmac.Therap.119巻:7−23頁]。
機能が減少した、編集された5−HT2Cアイソフォームは、うつ状態の自殺者の脳内[Schmauss C(2003年)Serotonin 2C receptors:suicide、serotonin、and runaway RNA editing。Neuroscientist 9巻:237−242頁。Iwamoto K、Kato T(2003年)。RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders。Neurosci.Lett.346巻:169−172頁]および学習された無力のラット(うつ病の安定した動物モデル)において有意に発現しており[Iwamotoa K、Nakatanib N、Bundoa M、Yoshikawab T、Katoa T(2005年)。Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression。Neurosci.Res.53巻:69−76頁]、これは、5−HT2C機能とうつ病との間の関連を示唆している。編集された5−HT2Cアイソフォームと空間的記憶にもまた関係がある[Du Y、Stasko M、Costa AC、Davissone MT、Gardiner KJ(2007年)。Editing of the serotonin 2C receptor pre−mRNA Effects of the MorrisWater Maze。Gene 391巻:186−197頁]。加えて、ヒト5−HT2C受容体の完全に編集されたアイソフォームは、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)および非定型抗精神病剤薬物クロザピンおよびロキサピンに対する感度の著しい減少を示しており、統合失調症の原因および薬品作用学における受容体の可能な役割を示唆している[Niswender CM、Herrick−Davis K,.Dilley GE、Meltzer HY、Overholser JC、Stockmeier CA、Emeson RB、Sanders−Bush E(2001年)。RNA Editing of the Human Serotonin 5−HT2C Receptor:Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy。Neuropsychopharm.24巻:478−491頁]。
最近、強力なおよび選択的5−HT2C受容体アゴニストが利用可能となることによって、5−HT2Cアゴニストの作用およびこれらの治療のための能力を直接調べることが可能になった。したがって、最近の実験は、選択的5−HT2Cアゴニストは、正常なラットおよび肥満のラットにおいて、食品摂取および体重増加の低減をもたらすことを実証した[Smith BMら、(2008年)。Discovery and structure−activity relationship of (1R)−8−chloro−2,3,4,5−tetrahydro−1−methyl−1H−3−benzazepine(Lorcaserin)、a selective serotonin 5−HT2C receptor agonist for the treatment of obesity、J Med Chem、51巻:305−313頁。Thomsen WJ、Grottick AJ、Menzaghi F、Reyes−Saldana H、Espitia S、Yuskin D、Whelan K、Martin M、Morgan M、Chen W、Al−Shama H、Smith B、Chalmers D、Behan D(2008年)Lorcaserin、A Novel Selective Human 5−HT2C Agonist:In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization。J Pharmacol Exp Ther.、325巻:577−587頁。Rosenzweig−Lipson S、Zhang J、Mazandarani H、Harrison BL、Sabb A、Sabalski J、Stack G、Welmaker G、Barrett JE、Dunlop J(2006年)、Antiobesity−like effects of the 5−HT2C receptor agonist WAY−161503.Brain Res。1073−1074頁:240−251頁。Dunlop J、Sabb AL、Mazandarani H、Zhang J、Kalgaonker S、Shukhina E、Sukoff S、Vogel RL、Stack G、Schechter L、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2005年)。WAY−163909[97bR、10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]、a novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with anorectic activity、J Pharmacol Exp Ther。313巻:862−869頁]。
さらに、選択的5−HT2C受容体アゴニストは、SSRIの作用に匹敵する抗うつ作用を動物のうつ病モデルにおいて生成し、作用の開始はずっと迅速であり、抗うつ剤誘発性の性機能不全を回避する治療濃度域を有している。これらのアゴニストはまた、スケジュール誘発性多飲症などの強迫性行動の動物モデルにおいて有効でもあり、げっ歯類において活動過剰および侵襲の低減をも示した[Rosenzweig−Lipson S, Sabb A、Stack G、Mitchell P、Lucki I、Malberg JE、Grauer S、Brennan J、Cryan JF、Sukoff Rizzo SJ、Dunlop J、Barrett JE、Marquis KL(2007年)、Antidepressant−like effects of the novel、selective、5−HT2C receptor agonist WAY−163909 in rodents.Psychopharmacology(Berlin)、192巻:159−170頁。Rosenzweig−Lipson S、Dunlop J、Marquis KL(2007年)、5−HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders。Drug news Perspect、20巻:565−571頁。Cryan、JF、Lucki I(2000年)。Antidepressant−like behavioral effects mediated by 5−Hydroxytryptamine 2C receptors。J.Pharm.Exp.Ther.295巻:1120−1126頁]。
5−HT2Cアゴニストの緊急投与または長期投与は、腹側被蓋領域のドーパミンニューロンの発火頻度を低減させるが、黒質ニューロンの発火頻度は低減させない。加えて、5−HT2Cアゴニストは、側坐核のドーパミンレベルを減少させるが、線条体のドーパミンレベルは減少させない(主に錐体外路副作用に関連する脳の領域)[Di Matteo、V.、Di Giovanni、G.、Di Mascio、M.、&Esposito、E.(1999年)。SB 242084、a selective serotonin 2C receptor antagonist、increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system.Neuropharmacology、38巻、1195−1205頁。Di Giovanni、G.、Di Matteo、V.、Di Mascio、M.、&Esposito、E.(2000年)。Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists:a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study。Synapse、35巻、53−61頁。Marquis KL、Sabb AL、Logue SF、Brennan JA、Piesla MJ、Comery TA、Grauer SM、Ashby CR、Jr.、Nguyen HQ、Dawson LA、Barrett JE、Stack G、Meltzer HY、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2007年)WAY−163909[(7bR,10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]:A novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with preclinical antipsychotic−like activity。J Pharmacol Exp Ther、320巻:486−496頁]。したがって、5−HT2C受容体アゴニストは黒質線条体の経路に影響を及ぼすことなく、中脳辺縁系ドーパミンレベルを選択的に低減し、したがって典型的な抗精神病剤のEPS副作用を回避することが予想される。いくつかの5−HT2C受容体アゴニストは、カタレプシーにおける作用の欠如に基づくEPSなしに、統合失調症の動物モデルにおいて抗精神病剤活性があることを示している[Marquis KL、Sabb AL、Logue SF、Brennan JA、Piesla MJ、Comery TA、Grauer SM、Ashby CR、Jr.、NguyenHQ、Dawson LA、Barrett JE、Stack G、Meltzer HY、Harrison BL、Rosenzweig−Lipson S(2007年)、WAY−163909[(7bR,10aR)−1,2,3,4,8,9,10,10a−octahydro−7bH−cyclopenta−[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]:A novel 5−hydroxytryptamine 2C receptor−selective agonist with preclinical antipsychotic−like activity。J Pharmacol Exp Ther、320巻:486−496頁。Siuciak JA、Chapin DS、McCarthy SA、Guanowsky V、Brown J、Chiang P、Marala R、Patterson T、Seymour PA、Swick A、Iredale PA(2007年)CP−809、101、a selective 5−HT2C agonist、shows activity in animal models of antipsychotic activity。Neuropharmacology、52巻:279−290頁]。EPSなしの5−HT2C受容体アゴニストの抗精神病剤活性は、気分障害および認知におけるこれらの有利な作用およびこれらの抗肥満と同様の作用と一緒に結びつくことによって、5−HT2C受容体アゴニストを、統合失調症の処置のための独自性のある薬剤にしている[Rosenzweig−Lipson S、Dunlop J、Marquis KL(2007年)5−HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders.Drug news Perspect、20巻:565−571頁。Dunlop J、Marquis KL、Lim HK、Leung L、Kao J、Cheesman C、Rosenzweig−Lipson S(2006年)。Pharmacological profile of the 5−HT2C receptor agonist WAY−163909;therapeutic potential in multiple indications。CNS Dug Rev.12巻:167−177頁]。
加えて、5−HT2Cモジュレーションは、てんかん[Isaac M(2005年)。Serotonergic 5−HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs。Curr.Topics Med.Chem、5巻:59号:67頁]、乾癬[Thorslund K、Nordlind K(2007年)。Serotonergic drugs−a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20巻:521−525頁]、パーキンソン病および関連する運動不全[Esposito E、Di Matteo V、Pierucci M、Benigno A、Di Giavanni、G(2007年)。Role of central 5−HT2C receptor in the control of basal ganglia functions。The Basal Ganglia Pathophysiology:Recent Advances、97−127頁]、行動の欠陥[Barr AM、Lahmann−Masten V、Paulus M、Gainetdinov RP、Caron MG、Geyer MA(2004年)。The selective serotonin−2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice。Neuropsychopharmacology、29巻:221−228頁]、不安[Dekeyne A、Mannoury la Cour C、Gobert A、Brocco M、Lejuene F、Serres F、Sharp T、Daszuta A、Soumier A、Papp M、Rivet JM、Flik G、Cremers TI、Muller O、Lavielle G、Millan MJ(2208)。S32006、a novel 5−HT2C receptor antagonists displaying broad−based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models.Psychopharmacology、199巻:549−568頁。Nunes−de−Souza V、Nunes−de−Souza RL、Rodgers RJ、Canto−de−Souza A(2008年)。5−HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey(PAG)reduces anxiety−like behavior in mice。Behav.Brain Res.187巻:72−79頁]、片頭痛[Leone M、Rigamonti A、D’Amico D、Grazzi L、Usai S、Bussone G(2001年)。The serotonergic system in migraine.Journal of Headache and Pain 2(付録1):S43−S46頁]、アルツハイマー病[Arjona AA、Pooler AM、Lee RK、Wurtman RJ(2002年)。Effect of a 5−HT2C serotonin agonist、dexnorfenfluramine、on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs。Brain Res.951巻:135−140頁]、疼痛および脊椎損傷[Nakae A、Nakai K、Tanaka T、Hagihira S、Shibata M、Ueda K、Masimo T(2008年)。The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro−facial neuropathic pain。The European Journal of Neuroscience、27巻:2373−2379頁。Nakae A、Nakai K、Tanaka T、Takashina M、Hagihira S、Shibata M、Ueda K、Mashimo T(2008年)。Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model。Neurosci.Res.60巻:228−231頁。Kao T、Shumsky JS、Jacob−Vadakot S、Timothy HB、Murray M、Moxon、KA(2006年)。Role of the 5−HT2C receptor in improving weight−supported stepping in adult rats spinalized as neonates.Brain Res.1112巻:159−168頁]、性機能不全[Motofei IG(2008年)。A dual physiological character for sexual function:the role of serotonergic receptors。BJU International、101巻:531−534頁。Shimada I、Maeno K、Kondoh Y、Kaku H、Sugasawa K、Kimura Y、Hatanaka K,;Naitou Y、Wanibuchi F、Sakamoto S;Tsukamoto S(2008年)。Synthesis and structure−activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5−HT2C receptor agonists.Bioorg。Med.Chem.16巻:3309−3320頁]、禁煙[Fletcher PJ、Le AD、Higgins GA(2008年)。Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence。Progress Brain Res.172巻:361−83頁]、物質依存[Bubar MJ、Cunningham KA(2008年)。Prospects for serotonin 5−HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse。Progress Brain Res.172巻:319−46頁]および高眼圧症[Sharif NA、McLaughlin MA、Kelly CR(2006年)。AL−34662:a potent、selective、and efficacious ocular hypotensive serotonin−2 receptor agonist.J Ocul Pharmacol Ther.23巻:1−13頁]に関係している。
さらに、5HTモジュレーションは、神経障害性疼痛と侵害受容性疼痛の両方の疼痛の処置において有用であることができ、例えば以下を参照されたい:米国特許第出願公開US2007/0225277。Obata、Hideaki;Ito、Naomi;Sasaki、Masayuki;Saito、Shigeru;Goto、Fumio.Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5−HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury。European Journal of Pharmacology(2007年)、567巻(1−2号)、89−94頁。Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model。Nakae、Aya;Nakai、Kunihiro;Tanaka、Tatsuya;Takashina、Masaki;Hagihira、Satoshi;Shibata、Masahiko;Ueda、Koichi;Mashimo、Takashi.Department of Anesthesiology&Intensive Care Medicine、Graduate School of Medicine、Osaka University、Neuroscience Research(Amsterdam、Netherlands)(2008年)、60巻(2号)、228−231頁。Antiallodynic effects of intrathecally administered 5−HT2C receptor agonists in rats with nerve injury。Obata、Hideaki;Saito、Shigeru;Sakurazawa、Shinobu;Sasaki、Masayuki;Usui、Tadashi;Goto、Fumio.Department of Anesthesiology、Gunma University Graduate School of Medicine、Maebashi、Gunma、Japan.Pain(2004年)、108巻(1−2号)、163−169頁。Influence of 5,7−dihydroxytryptamine(5,7−DHT)on the antinociceptive effect of serotonin(5−HT)5−HT2C receptor agonist in male and female rats。Brus、Ryszard;Kasperska、Alicja;Oswiecimska、Joanna;Szkilnik、Ryszard.Department of Pharmacology、Silesian Medical University、Zabrze、Pol.Medical Science Monitor(1997年)、3巻(5号)、654−656頁。
5HT2受容体のモジュレーションは、膀胱機能、特に、尿失禁に関係した状態の処置に有利となり得る。[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5−HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence。Brennan、Paul E.;Whitlock、Gavin A.;Ho、Danny K.H.;Conlon、Kelly;McMurray、Gordon。Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009年)、19巻(17号)、4999−5003頁。Investigation of the role of 5−HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat。Mbaki、Y.;Ramage、A.G.Department of Pharmacology、University College London、London、UK.British Journal of Pharmacology(2008年)、155巻(3号)、343−356頁]特に、5−HT2Cにおいてアゴニスト活性を有する化合物が尿失禁を処置するのに有用であると示されている。例えば、米国特許第出願公開US2008/0146583およびUS2007/0225274を参照されたい。
本発明の使用および方法において、概して薬学的および獣医学的実施に従い製剤化された1種以上の化合物の有効量は、処置すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産的動物または家畜に投与される。このような処置が適応されるかどうかおよびどの形態において処置が行われるかは、個々のケースによって異なり、示される徴候、症状および/または異常、特定の徴候、症状および/または異常を発症するリスクならびに他の要素を考慮に入れた医学的評価(診断)に従う。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、ある特定の対象(例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト(患者))、組成物および投与モードに対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性化合物の量を得るよう変化させることができる。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置を受けている状態の重症度ならびに処置を受けている患者の状態および以前の病歴に依存することになる。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低い化合物の用量から開始して、所望の作用を達成するまで用量を徐々に増加させることは、当業者のスキルの範囲内である。
本発明の化合物はまた、対象となる化合物を、少なくとも1種の医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として対象に投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、いずれの医学的処置にも適用可能な妥当なベネフィットリスク比において、障害を処置するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全一日の使用量は、健全な医学的な判断の範囲内で担当医師により決定されることになることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療有効量レベルは、処置を受けている障害および障害の重症度;利用する特定の化合物の活性;利用する特定の組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活;利用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排せつ速度;処置の継続時間;利用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに医学的技術において周知の要素などを含めた様々な要素に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低い化合物の用量から開始して、所望の作用を達成するまで用量を徐々に増加させることは、十分に当業者のスキルの範囲内である。
対象(すなわち、哺乳動物、例えば、ヒトなど)に投与する本発明の化合物の一日の総用量は、約0.01mg/kg(体重)から約100mg/kg(体重)の範囲である。さらに好ましい用量は、約0.01mg/kg(体重)から約30mg/kg(体重)の範囲であることができる。所望する場合、有効な一日量を、投与目的のために複数回投与に分割することができる。結果的に、単回投薬組成物は、一日量を構成するこのような量またはこの約数を含有し得る。
一態様において、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩または溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の無毒性医薬として許容される担体と一緒に製剤化することができる本発明の化合物を含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩および1種以上の医薬として許容される担体を単独でまたは本発明の化合物ではない1種以上の化合物と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物と医薬組成物の中で組み合わせることができる、1種以上の化合物の例として、これらに限定されないが、1種以上の認知増強薬が挙げられる。
この本発明の医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤もしくはドロップ剤で)、口腔からもしくは口腔スプレーもしくは点鼻薬として対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用されている場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および点滴を含む投与モードを指す。
「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書で使用されている場合、無毒性、不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入物質または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体としての役目を果たすことができる物質のいくつかの例として、糖、例えば、これらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えば、これらに限定されないが、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体、例えば、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末状トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、これらに限定されないが、ココアバターおよび坐剤ワックスなど;油、例えば、これらに限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など;グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;エステル、例えば、これらに限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤、例えば、これらに限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびに他の無毒性相容性滑沢剤、例えば、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤があり、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従い、組成物中に存在することができる。
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬として許容される無菌の、水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤ならびに使用直前に、無菌注射液剤または分散剤に再構成するための無菌の散剤を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(例えば、オリーブ油など)、注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチルなど)およびこれらの適切な混合物が挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散剤の場合、必要とされる粒径を維持することによっておよび界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などを含有し得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含することによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいこともある。注射用の薬学的形態の長期の吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを包含することによって引き起こすことができる。
ある場合には、薬物の作用を長引かせるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質の物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。よって、薬物の吸収速度はこの溶解速度に依存するが、この溶解速度は、次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比および利用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌の注射用媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態での滅菌剤を取り込むことによって、無菌化することができる。
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。このような固体剤形中で、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な、医薬として許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウムなどならびに/またはa)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など;b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど;c)保湿剤、例えば、グリセロールなど;d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど;e)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土などならびにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどならびにこれらの混合物と混合してもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用する、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用し得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製剤処方の技術分野で周知の他のコーティングなどを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を場合によって含有してもよく、また、これらが活性成分のみを、または選択的に腸管の特定の部分において、場合によって、遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適当であれば、上述の担体のうちの1種以上と共に、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与のための液体剤形として、医薬として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどならびにこれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物として、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤なども挙げることができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントならびにこれらの混合物などを含有し得る。
直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適切な無刺激性担体または室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸もしくは膣腔内で融解し、活性化合物を放出する担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどとを混合することによって調製することができる坐剤である。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で公知の通り、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質由来のものである。リポソームは、水性媒体中で分散するモノラメラ状またはマルチラメラ状の水和した液晶で形成される。リポソームを形成可能な、任意の無毒性、生理学的に許容されるおよび代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームを形成する方法は当技術分野で公知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology、XIV巻、Academic Press、New York、N.Y.(l976年)、33頁以下を参照されたい。
本発明の化合物の局所的投与のための剤形として、散剤、スプレー、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬として許容される担体および必要とされ得る、任意の必要とされる保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合してもよい。眼用製剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた本発明の範囲内にあると想定されている。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の医薬として許容される塩の形態で使用することができる。「医薬として許容される塩」という句は、健全な医学的判断の範囲内にあり、不当な毒性、刺激、アレルギー反応などが生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合うような塩を意味する。
医薬として許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、(J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻:1頁以下参照)において医薬として許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離中および精製中に、または別個に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによってインサイツで調製することができる。代表酸付加塩として、これらに限定されないが酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物、例えばこれらに限定されないが、塩化、臭化、ヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチルなど;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル;長鎖ハロゲン化物、例えば、これらに限定されないが、塩化、臭化、ヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど;臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤を用いて四級化することができる。水または油溶性または分散性の生成物はこれによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を挙げることができる。
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離中および精製中に、カルボン酸含有部分と、適切な塩基、例えば、これらに限定されないが、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などまたはアンモニアもしくは有機の第1級、第2級または第3級アミンと反応させることによって、インサイツで調製することができる。医薬として許容される塩として、これらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、これらに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含む非毒性の第四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に対して有用な他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態、例えば、半水化物などを含む溶媒和形態で存在することができる。一般的に、医薬として許容される溶媒、例えば、中でも水およびエタノールを有する溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非溶媒和形態と同等である。
以下の後の実施例は、制限なしで本発明を説明する役目を果たす。
400MHzまたは500MHz NMR装置(Bruker AVANCE)でのd6−ジメチルスルホキシドもしくはd−クロロホルムもしくはd4−メタノール中のプロトンNMRによって、または通常はC18材料に関する急な濃度勾配でのHPLC−MSにより記録される質量分析(エレクトロスプレーイオン化(ESI)モード)のいずれかによって、化合物の特性評価を行った。
磁気核共鳴スペクトル特性(NMR)は、百万分率(ppm)で部分的に表した化学シフト(δ)を指す。1H−NMRスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に対応する。多重度についてのシフトの性質は、一重線(s)、広幅一重線(s.br.)、二重線(d)、広幅二重線(d br.)、三重線(t)、広幅三重線(t br.)、四重線(q)、五重線(quint.)および多重線(m)として示される。
キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(方法A)によって、またはキラルHPLC(方法B)のいずれかによって、エナンチオマーを分離/精製した。
方法A−キラル分析的SFC
Agilent Chemstationソフトウェア制御下で作動するAurora A5 SFC FusionおよびAgilent 1100システム上で分析的SFCを行った。SFCシステムは、10−ウェイカラム切換え器、CO2ポンプ、調整剤ポンプ、乾燥器および蒸発圧力調整弁を含んでいた。移動相は、流速3mL/分にてメタノールの調整剤混合物と共に、飲料等級のCO2シリンダーにより供給された超臨界CO2から構成された。乾燥器温度は35℃であり、出口圧力は150barであった。UV検出器は、波長220nmおよび254nmにて収集するように設定された。移動相濃度勾配は5%調整剤で開始し、流速1mL/分で0.1分間これを保持し、次いで流速を3mL/分にまで上げ、0.4分間保持した。調整剤を3mL/分で次の8分かけて5%から15%に上げ、次いで15%調整剤(3mL/分)で1分間保持した。濃度勾配を0.5分(3mL/分)かけて15%から5%調整剤に下げた。装置に、5μm粒子を含む寸法4.6mm内径x150mm長さのChiralpak AS−Hカラムを装着した。
Agilent Chemstationソフトウェア制御下で作動するAurora A5 SFC FusionおよびAgilent 1100システム上で分析的SFCを行った。SFCシステムは、10−ウェイカラム切換え器、CO2ポンプ、調整剤ポンプ、乾燥器および蒸発圧力調整弁を含んでいた。移動相は、流速3mL/分にてメタノールの調整剤混合物と共に、飲料等級のCO2シリンダーにより供給された超臨界CO2から構成された。乾燥器温度は35℃であり、出口圧力は150barであった。UV検出器は、波長220nmおよび254nmにて収集するように設定された。移動相濃度勾配は5%調整剤で開始し、流速1mL/分で0.1分間これを保持し、次いで流速を3mL/分にまで上げ、0.4分間保持した。調整剤を3mL/分で次の8分かけて5%から15%に上げ、次いで15%調整剤(3mL/分)で1分間保持した。濃度勾配を0.5分(3mL/分)かけて15%から5%調整剤に下げた。装置に、5μm粒子を含む寸法4.6mm内径x150mm長さのChiralpak AS−Hカラムを装着した。
方法B−キラルHPLC
システム:KNAUER分取HPLC
ポンプ:分取用ポンプ1800
検出器:Smartline UV検出器2600 257nm
試料ポンプ:Knauer HPLC−ポンプK−120
フラクションコレクター:SmartlineバルブドライブS6
ソフトウェア:ChromGate(登録商標)V3.1.7、KNAUER測定器制御
カラム:Whelk O 4.6mm ID×250mm
カラム温度:25℃
移動相:ヘキサン/イソプロピルアミン95/5
流速:1ml/分
システム:KNAUER分取HPLC
ポンプ:分取用ポンプ1800
検出器:Smartline UV検出器2600 257nm
試料ポンプ:Knauer HPLC−ポンプK−120
フラクションコレクター:SmartlineバルブドライブS6
ソフトウェア:ChromGate(登録商標)V3.1.7、KNAUER測定器制御
カラム:Whelk O 4.6mm ID×250mm
カラム温度:25℃
移動相:ヘキサン/イソプロピルアミン95/5
流速:1ml/分
I. 調製実施例
[実施例1]
8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
1.1 tert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート1g(4.04mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、トリエチルアミン1.54mL(8.86mL)で、続いて3−メチルブタ−2−エノイルクロリド0.53mL(4.83mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(50mL)上に注ぎ入れ、ジクロロメタン各50mLで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5−10%メタノール)により精製して、標題化合物1.27gを白色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
[実施例1]
8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
1.1 tert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート1g(4.04mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、トリエチルアミン1.54mL(8.86mL)で、続いて3−メチルブタ−2−エノイルクロリド0.53mL(4.83mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(50mL)上に注ぎ入れ、ジクロロメタン各50mLで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5−10%メタノール)により精製して、標題化合物1.27gを白色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
1.2 tert−ブチル8,8−ジメチル−6−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレートの調製
ステップ1.1のtert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート0.33g(1.0mmol)の溶液を、反応の完結が液体クロマトグラフィーによりモニターされるまで、液浸ウェル反応器中アセトン20mL中でパイレックス(登録商標)フィルターを用い150W水銀ランプで照射した。溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物202mgをベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
ステップ1.1のtert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート0.33g(1.0mmol)の溶液を、反応の完結が液体クロマトグラフィーによりモニターされるまで、液浸ウェル反応器中アセトン20mL中でパイレックス(登録商標)フィルターを用い150W水銀ランプで照射した。溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物202mgをベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
1.3 tert−ブチル8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレートの調製
ステップ1.2のtert−ブチル8,8−ジメチル−6−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート38mg(0.115mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1モル溶液0.46mLで処理した。混合物を終夜撹拌し、次いで水、希薄塩酸でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりpHをpH9に調節し、混合物をジクロロメタン各10mLで3回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中20−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物21mgを透明油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):317.20(100、[M+H]+)。
ステップ1.2のtert−ブチル8,8−ジメチル−6−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート38mg(0.115mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1モル溶液0.46mLで処理した。混合物を終夜撹拌し、次いで水、希薄塩酸でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりpHをpH9に調節し、混合物をジクロロメタン各10mLで3回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中20−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物21mgを透明油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):317.20(100、[M+H]+)。
1.4 8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの調製
ステップ1.3のtert−ブチル8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート287mg(0.9mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(10mL)で1回抽出した。次いで有機相を水酸化ナトリウムの希薄溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物141mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):217.15(100、[M+H]+)。
ステップ1.3のtert−ブチル8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート287mg(0.9mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(10mL)で1回抽出した。次いで有機相を水酸化ナトリウムの希薄溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物141mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):217.15(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
[実施例2]
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−481と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
2.1 tert−ブチル6−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−2(1H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iであるが、R1はHではなくBocである化合物)の調製
tert−ブチル9−クロロ−1−(2−シクロペンテニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート50mg(0.128mmol)の溶液を、アルゴン下脱気した乾燥アセトニトリル1mLに溶解し、酢酸パラジウム1.4mg(0.006mmol),ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン6.10mg(0.013mmol)および炭酸カリウム53mg(0.384mmol)で処理した。混合物を合成マイクロ波システム中120℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで希釈し、次いで希薄塩化ナトリウム溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物40mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):299.10(100、[M−C4H9+H]+)。
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−481と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
2.1 tert−ブチル6−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−2(1H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iであるが、R1はHではなくBocである化合物)の調製
tert−ブチル9−クロロ−1−(2−シクロペンテニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート50mg(0.128mmol)の溶液を、アルゴン下脱気した乾燥アセトニトリル1mLに溶解し、酢酸パラジウム1.4mg(0.006mmol),ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン6.10mg(0.013mmol)および炭酸カリウム53mg(0.384mmol)で処理した。混合物を合成マイクロ波システム中120℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで希釈し、次いで希薄塩化ナトリウム溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物40mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):299.10(100、[M−C4H9+H]+)。
2.2 1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
実施例1.4と同様にステップ2.1において得られた化合物のBoc−脱保護化により、標題化合物を得た。
実施例1.4と同様にステップ2.1において得られた化合物のBoc−脱保護化により、標題化合物を得た。
ESI−MS:m/z(%):255(100、[M+H]+)。
[実施例3]
8−メチル−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン、塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
tert−ブチル1−(3−フェニルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート392mg(1mmol)をポリリン酸1gで処理した。混合物を90℃に2時間加熱し、次いで炭酸カリウムの飽和溶液で0℃にてクエンチした。混合物を酢酸エチル(各20mL)で3回抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物86mgを黄色泡状物として得た。
8−メチル−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン、塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
tert−ブチル1−(3−フェニルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート392mg(1mmol)をポリリン酸1gで処理した。混合物を90℃に2時間加熱し、次いで炭酸カリウムの飽和溶液で0℃にてクエンチした。混合物を酢酸エチル(各20mL)で3回抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物86mgを黄色泡状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):293.1(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
以下の実施例を実施例1と同様に調製した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
以下の実施例を実施例1と同様に調製した。
[実施例4]
8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):231(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.20 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
以下の実施例5および6を実施例2と同様に調製した。
8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):231(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.20 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
以下の実施例5および6を実施例2と同様に調製した。
[実施例5]
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン]−6(7H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン]−6(7H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
[実施例6]
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン](R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 10H).
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン](R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 10H).
以下の実施例7から13を実施例1と同様に調製した。
[実施例7]
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
[実施例8]
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
方法Aに従う保持時間は1.396分である。
[実施例9]
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
方法Aに従う保持時間は1.543分である。
[実施例10]
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
[実施例11]
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
[実施例12]
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):285(100、[M+H]+)。
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):285(100、[M+H]+)。
[実施例13]
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ−[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ−[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
以下の実施例14および15を実施例3と同様に調製した。
[実施例14]
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の塩形態でのラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 3H), 6.95 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 3H) ppm.
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の塩形態でのラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 3H), 6.95 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 3H) ppm.
[実施例15]
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
[実施例16]
(R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)
16.1 (R)−tert−ブチル9−オキソ−6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレートの調製
(R)−tert−ブチル9−クロロ−1−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート65mgを、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン1,8mg、Pd2(dba)3(2.5mg)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート19mgと共にトルエン中100℃で10時間かけて撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−25%酢酸エチル)により精製して、標題化合物20mgをベージュ色固体として得た。
(R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)
16.1 (R)−tert−ブチル9−オキソ−6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレートの調製
(R)−tert−ブチル9−クロロ−1−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート65mgを、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン1,8mg、Pd2(dba)3(2.5mg)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート19mgと共にトルエン中100℃で10時間かけて撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−25%酢酸エチル)により精製して、標題化合物20mgをベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):344.20(100、[M+H]+)。
16.2 (R)−tert−ブチル6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物であるが、R1はHではなくBocであるR−エナンチオマー)の調製。
16.2 (R)−tert−ブチル6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物であるが、R1はHではなくBocであるR−エナンチオマー)の調製。
実施例1.3と同様にステップ16.1において得られた化合物の還元により、標題化合物を得た。
ESI−MS:m/z(%):330.20(100、[M+H]+)。
16.3 (R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)の調製
16.3 (R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)の調製
実施例1.4と同様にステップ16.2において得られた化合物のBoc−脱保護化により、標題化合物を得た。
ESI−MS:m/z(%):230.15(100、[M+H]+)。
ESI−MS:m/z(%):230.15(100、[M+H]+)。
出発物として(R)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸から誘導された(S)−tert−ブチル9−クロロ−1−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートを用いて、実施例16と同様に実施例17を調製した。
[実施例17]
(S)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のS−エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):230(100、[M+H]+)。
(S)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のS−エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):230(100、[M+H]+)。
以下の実施例18から23を実施例1と同様に調製した。
[実施例18]
9−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.95 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
9−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.95 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
[実施例19]
10−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.10 (bs, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
10−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.10 (bs, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
[実施例20]
9−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.jの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
9−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.jの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
[実施例21]
10−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.kの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
10−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.kの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
[実施例22]
9−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.95 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
9−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.95 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
[実施例23]
10−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.05 (bs, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (m, 3.25), 3.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
10−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.05 (bs, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (m, 3.25), 3.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
以下の実施例24から26を実施例2と同様に調製した。
[実施例24]
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロヘキサン](2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257.2(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.85 (bs, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (m, 2H).
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロヘキサン](2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257.2(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.85 (bs, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (m, 2H).
[実施例25]
1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS[M+H+]=229.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.80 (bs, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS[M+H+]=229.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.80 (bs, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
[実施例26]
9’−フルオロ−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS[M+H+]=247.15
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.00 (bs, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).
9’−フルオロ−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS[M+H+]=247.15
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.00 (bs, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).
以下の実施例27および28を実施例1と同様に調製した。
[実施例27]
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は10.363である。
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は10.363である。
[実施例28]
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は11.410分である。
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は11.410分である。
以下の実施例29を実施例1と同様に調製した。
[実施例29]
3−メチル−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.p、I.qまたはI.rの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.30 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.2 (d, 3H).
3−メチル−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.p、I.qまたはI.rの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.30 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.2 (d, 3H).
[実施例30]
3−ベンジル−2’,3’,7’,8’,9’,10’−ヘキサヒドロ−1H−3’,8’,10a’−トリアザ−シクロヘプタ[de]ナフタレン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−181と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
30.1 2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミドの調製
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン1g(4.46mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3.14ml(18.15mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド863mg(9.23mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで1回抽出した。水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタンで開始し、次いで100%酢酸エチルまで)により直接精製して、標題化合物1.224gを得た。
ESI−MS:m/z(%):282.10(100、[M+H]+)。
3−ベンジル−2’,3’,7’,8’,9’,10’−ヘキサヒドロ−1H−3’,8’,10a’−トリアザ−シクロヘプタ[de]ナフタレン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−181と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
30.1 2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミドの調製
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン1g(4.46mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3.14ml(18.15mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド863mg(9.23mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで1回抽出した。水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタンで開始し、次いで100%酢酸エチルまで)により直接精製して、標題化合物1.224gを得た。
ESI−MS:m/z(%):282.10(100、[M+H]+)。
30.2 2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチルアミンの調製
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミド1.224g(4.35mmol)に、ボランジメチルスルフィドTHF溶液10.88ml(21.75mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃に6時間加熱した。混合物を1モル濃度の塩酸およびメタノールでクエンチし、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で3回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物1.089gを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):268.15(100、[M+H]+)。
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミド1.224g(4.35mmol)に、ボランジメチルスルフィドTHF溶液10.88ml(21.75mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃に6時間加熱した。混合物を1モル濃度の塩酸およびメタノールでクエンチし、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で3回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物1.089gを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):268.15(100、[M+H]+)。
30.3 3−ベンジル−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−3,8,10a−トリアザ−シクロヘプタ[de]−ナフタレンの調製
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチルアミン1.089g(4.07mmol)およびエタノール20mlの溶液を、ホルムアルデヒド122mg(4.07mmol)およびトリフルオロ酢酸511mg(4.48mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを粗製の混合物に加えた。有機相を1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタンで開始し、次いで100%メタノールまで)により精製して、標題化合物448mgを得た。
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチルアミン1.089g(4.07mmol)およびエタノール20mlの溶液を、ホルムアルデヒド122mg(4.07mmol)およびトリフルオロ酢酸511mg(4.48mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを粗製の混合物に加えた。有機相を1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタンで開始し、次いで100%メタノールまで)により精製して、標題化合物448mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=280.10(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
[実施例31]
9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.mの化合物)
31.1 2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミドの調製
3−フルオロアニリン1.5g(13.50mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン5.19g(29.7mmol)で処理した。10分以内に2−シクロブチリデンアセチルクロリド12.82g(16.20mmol)を0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させた。粗製の油状物をヘプタンで処理し、2回デカント処理し、エーテル−ジクロロメタンに再度溶解し、結晶化するまでヘプタンで処理して、ベージュ色固体2.2g(77%)を得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.mの化合物)
31.1 2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミドの調製
3−フルオロアニリン1.5g(13.50mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン5.19g(29.7mmol)で処理した。10分以内に2−シクロブチリデンアセチルクロリド12.82g(16.20mmol)を0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させた。粗製の油状物をヘプタンで処理し、2回デカント処理し、エーテル−ジクロロメタンに再度溶解し、結晶化するまでヘプタンで処理して、ベージュ色固体2.2g(77%)を得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
31.2 5’−フルオロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オンの調製
ステップ31.1において得られた2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド400mg(1.94mmol)の溶液をトルエン19.5mlに溶解し、反応の完結が液体クロマトグラフィーにより示されるまで、適切な装置中にて中圧Hgランプで照射した。粗製の溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物55mg(14%)をベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
ステップ31.1において得られた2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド400mg(1.94mmol)の溶液をトルエン19.5mlに溶解し、反応の完結が液体クロマトグラフィーにより示されるまで、適切な装置中にて中圧Hgランプで照射した。粗製の溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物55mg(14%)をベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
31.3 5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]の調製
ステップ31.2において得られた5’−フルオロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン50mg(0.244mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1M溶液0.73mLで処理した。混合物を還流状態で2時間撹拌し、水でクエンチし、蒸発乾固した。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS:m/z(%):192(100、[M+H]+)。
ステップ31.2において得られた5’−フルオロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン50mg(0.244mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1M溶液0.73mLで処理した。混合物を還流状態で2時間撹拌し、水でクエンチし、蒸発乾固した。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS:m/z(%):192(100、[M+H]+)。
31.4 2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミドの調製
ステップ31.3において得られた5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]50mg(0.26mmol)のジメチルホルムアミド1ml中溶液を、水素化ナトリウム6.2mg(0.26mmol)で、続いて2−ブロモアセトアミド72mg(0.52mmol)で処理し、マイクロ波システム中100℃で1時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10%メタノール)により直接精製して、標題化合物70mgを約80%純度(LCMSにより決定)で得た。
ESI−MS:m/z(%):249(100、[M+H]+)。
ステップ31.3において得られた5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]50mg(0.26mmol)のジメチルホルムアミド1ml中溶液を、水素化ナトリウム6.2mg(0.26mmol)で、続いて2−ブロモアセトアミド72mg(0.52mmol)で処理し、マイクロ波システム中100℃で1時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10%メタノール)により直接精製して、標題化合物70mgを約80%純度(LCMSにより決定)で得た。
ESI−MS:m/z(%):249(100、[M+H]+)。
31.5 2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタンアミンの調製
ステップ31.4において得られた2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミド40mg(0.16mmol)のテトラヒドロフラン1ml中溶液を、ボランジメチルスルフィド38μl(0.38mmol)で処理し、70℃に2時間加熱した。混合物を水、塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物10mgを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
ステップ31.4において得られた2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミド40mg(0.16mmol)のテトラヒドロフラン1ml中溶液を、ボランジメチルスルフィド38μl(0.38mmol)で処理し、70℃に2時間加熱した。混合物を水、塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物10mgを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
31.6 9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸塩の調製
ステップ31.5において得られた2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタン−アミン10mg(0.043mmol)のアセトニトリル/メタノール0.4ml中溶液を、アセトアルデヒド3.8mg(0.085mmol)およびトリフルオロ酢酸6.5μl(0.085mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を逆相液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物1.5mgをベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):261(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, ピリジン-d5): δ = 7.05 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.50 (d, 3H) ppm.
1H-NMR (500 MHz, ピリジン-d5): δ = 7.05 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.50 (d, 3H) ppm.
[実施例32]
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−217と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
32.1 tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
1−ベンジル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(実施例30の化合物)388mg(1.39mmol)のジクロロメタン15ml中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.49ml(2.78mmol)で処理した。ジ−tert−ブチルジカルボネート333mg(1.53mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加え、次いで溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物559mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=380.20
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−217と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
32.1 tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
1−ベンジル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(実施例30の化合物)388mg(1.39mmol)のジクロロメタン15ml中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.49ml(2.78mmol)で処理した。ジ−tert−ブチルジカルボネート333mg(1.53mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加え、次いで溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物559mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=380.20
32.2 tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(559mg、1,473mmol)(ステップ32.1から)559mg(1.47mmol)をメタノール10mlに溶解した。溶液を10%Pd/Cカートリッジを用いるH−Cube装置(Thales Nano製)を使用し、80barおよび70℃で流速0.5ml/分にて6時間水素化した。溶液を真空で濃縮して、粗生成物320mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=290.20
tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(559mg、1,473mmol)(ステップ32.1から)559mg(1.47mmol)をメタノール10mlに溶解した。溶液を10%Pd/Cカートリッジを用いるH−Cube装置(Thales Nano製)を使用し、80barおよび70℃で流速0.5ml/分にて6時間水素化した。溶液を真空で濃縮して、粗生成物320mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=290.20
32.3 2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリンの調製
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)30mg(0.104mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.20ml(2.59mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物14mg(0.076mmol)を得た。
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)30mg(0.104mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.20ml(2.59mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物14mg(0.076mmol)を得た。
ESI−MS[M+H+]=190.10
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.75 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.75 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
[実施例33]
1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
33.1 tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)79mg(0.237mmol)のTHF(2ml)中溶液を、シクロブタノン38.3mg(0.546mmol)およびモレキュラーシーブス(4Å)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム231mg(1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物78mg(0.205mmol)を得た。
ESI−MS[M+H+]=344.20
1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
33.1 tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)79mg(0.237mmol)のTHF(2ml)中溶液を、シクロブタノン38.3mg(0.546mmol)およびモレキュラーシーブス(4Å)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム231mg(1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物78mg(0.205mmol)を得た。
ESI−MS[M+H+]=344.20
33.2 1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテートの調製
tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ33.1から)78.4mg(0.228mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.53ml(6.85mmol)で0℃にて処理した。溶液を2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して粗生成物69mgを得、これを分取HPLCにより再度精製して、標題化合物46mgを得た。
tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ33.1から)78.4mg(0.228mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.53ml(6.85mmol)で0℃にて処理した。溶液を2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して粗生成物69mgを得、これを分取HPLCにより再度精製して、標題化合物46mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=244.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.70 (bs, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.70 (bs, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
[実施例34]
1−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−253と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにホルムアルデヒドを用いて調製した。
1−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−253と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにホルムアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=204.10
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 5H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 5H).
[実施例35]
1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=246.15
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.80 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.80 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H).
[実施例36]
1−(シクロプロピルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−577と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
1−(シクロプロピルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−577と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=244.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
[実施例37]
1−(シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−649と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
1−(シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−649と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=272.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.25 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.25 (m, 2H).
[実施例38]
シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−721と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
38.1 tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン1mlに溶解したtert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート50mg(0.173mmol)に、不活性雰囲気中N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.77ml(4.43mmol)を0℃で加えた。シクロプロパンカルボニルクロリド19μl(0.21mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物35mg(0.098mmol)を得た。
ESI−MS[M−tert−ブチル+H+]=302.10
シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−721と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
38.1 tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン1mlに溶解したtert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート50mg(0.173mmol)に、不活性雰囲気中N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.77ml(4.43mmol)を0℃で加えた。シクロプロパンカルボニルクロリド19μl(0.21mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物35mg(0.098mmol)を得た。
ESI−MS[M−tert−ブチル+H+]=302.10
38.2 シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノンの調製
tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート35mg(0.098mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸150μl(1.96mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸100μl(1.31mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酸性化水で3回処理した。合わせた水相を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物23mgを得た。
tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート35mg(0.098mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸150μl(1.96mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸100μl(1.31mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酸性化水で3回処理した。合わせた水相を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物23mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=258.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
[実施例39]
シクロペンチル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−793と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
シクロペンタンカルボニルクロリドを用いて、標題化合物を実施例38と同様に調製した。
シクロペンチル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−793と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
シクロペンタンカルボニルクロリドを用いて、標題化合物を実施例38と同様に調製した。
ESI−MS[M+H+]=286.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 7H), 1.80 (m, 6H), 1.55 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 7H), 1.80 (m, 6H), 1.55 (m, 2H).
[実施例40]
1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
40.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン500mg(2.87mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.0ml(11.68mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド555mg(5.94mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で12時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物620mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
40.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン500mg(2.87mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.0ml(11.68mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド555mg(5.94mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で12時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物620mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
40.2 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)エタンアミンの調製
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミド620mg(2.68mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.4ml(10.80mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で7時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液2.7ml(5.40mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で10時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物347mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=218.20
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミド620mg(2.68mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.4ml(10.80mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で7時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液2.7ml(5.40mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で10時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物347mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=218.20
40.3 1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリンの調製
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)エタンアミン347mg(1.6mmol)のエタノール5ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液119μl(1.6mmol)およびトリフルオロ酢酸135μl(1.76mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物177mgを得た。
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)エタンアミン347mg(1.6mmol)のエタノール5ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液119μl(1.6mmol)およびトリフルオロ酢酸135μl(1.76mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物177mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=230.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.10 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.10 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
[実施例41]
1−シクロペンチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
出発物として1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて、標題化合物を実施例40と同様に調製した。
1−シクロペンチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
出発物として1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて、標題化合物を実施例40と同様に調製した。
ESI−MS[M+H+]=258.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H),2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H),2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
[実施例42]
1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
42.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン300mg(1.72mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1.2ml(7.0mmol)、ヨウ化ナトリウム387mg(2.58mmol)で処理し、その後2−ブロモプロパンアミド523mg(3.44mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で8時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物453mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
42.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン300mg(1.72mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1.2ml(7.0mmol)、ヨウ化ナトリウム387mg(2.58mmol)で処理し、その後2−ブロモプロパンアミド523mg(3.44mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で8時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物453mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
42.2 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパン−1−アミンの調製
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミド453mg(1.85mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液4.3ml(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間および70℃で2時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物209mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミド453mg(1.85mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液4.3ml(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間および70℃で2時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物209mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
42.3 1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ−[1,7,6−de]キノキサリンの調製
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパン−1−アミン209mg(0.9mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液67μl(0.9mmol)およびトリフルオロ酢酸76μl(0.99mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物136mgを得た。
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパン−1−アミン209mg(0.9mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液67μl(0.9mmol)およびトリフルオロ酢酸76μl(0.99mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物136mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=244.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
[実施例43]
1−シクロペンチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例と同様に、しかしながら1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンの代わりに1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて調製した。
1−シクロペンチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例と同様に、しかしながら1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンの代わりに1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=272.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (d, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (d, 3H).
[実施例44]
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−937と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
44.1 エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレートの調製
1−フルオロ−2−ニトロベンゼン450mg(3.19mmol)、エチルアゼパン−2−カルボキシレート546mg(3.19mmol)およびトリエチルアミン0.89ml(6.38mmol)のアセトニトリル10ml中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物780mgを得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=293.10
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−937と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
44.1 エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレートの調製
1−フルオロ−2−ニトロベンゼン450mg(3.19mmol)、エチルアゼパン−2−カルボキシレート546mg(3.19mmol)およびトリエチルアミン0.89ml(6.38mmol)のアセトニトリル10ml中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物780mgを得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=293.10
44.2 6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−6(5H)−オンの調製
エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレート780mg(2.67mmol)をメタノール30mlに溶解し、水素雰囲気中10%Pd/C(284mg)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。触媒を濾別し、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物159mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.10
エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレート780mg(2.67mmol)をメタノール30mlに溶解し、水素雰囲気中10%Pd/C(284mg)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。触媒を濾別し、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物159mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.10
44.3 5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリンの調製
THF(テトラヒドロフラン)4ml中の6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−6(5H)−オン105mg(0.485mmol)に1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液0.97ml(0.97mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で1時間加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、塩酸溶液でpH=5に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を塩酸溶液で酸性化し、エーテルで1回抽出した。水相を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物85mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
THF(テトラヒドロフラン)4ml中の6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−6(5H)−オン105mg(0.485mmol)に1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液0.97ml(0.97mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で1時間加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、塩酸溶液でpH=5に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を塩酸溶液で酸性化し、エーテルで1回抽出した。水相を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物85mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
44.4 2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)−アセトアミドの調製
5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン85mg(0.40mmol)のジメチルホルムアミド2ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)16mg(0.40mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。2−クロロアセトアミド112mg(1.2mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン209μl(1.2mmol)を反応混合物に加え、100℃で2時間加熱した。2−ブロモアセトアミド110mg(0.8mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物42mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=260.20
5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン85mg(0.40mmol)のジメチルホルムアミド2ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)16mg(0.40mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。2−クロロアセトアミド112mg(1.2mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン209μl(1.2mmol)を反応混合物に加え、100℃で2時間加熱した。2−ブロモアセトアミド110mg(0.8mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物42mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=260.20
44.5 2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)−エタンアミンの調製
THF(1ml)中の2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)アセトアミド42mg(0.146mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で4時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸水溶液で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物36mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
THF(1ml)中の2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)アセトアミド42mg(0.146mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で4時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸水溶液で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物36mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
44.6 5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]−ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリンの調製
2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)エタンアミン36mg(0.147mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液11μl(0.147mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.161mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物12.7mgを得た。
2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)エタンアミン36mg(0.147mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液11μl(0.147mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.161mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物12.7mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=258.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
[実施例45]
7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=244.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
[実施例46]
1−フルオロ−7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.ggの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
1−フルオロ−7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.ggの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=262.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
[実施例47]
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
47.1 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミドの調製
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]500mg(3.14mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.2ml(12.8mmol)およびヨウ化ナトリウム706mg(4.71mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド670mg(7.16mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で10時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物624mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.20
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
47.1 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミドの調製
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]500mg(3.14mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.2ml(12.8mmol)およびヨウ化ナトリウム706mg(4.71mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド670mg(7.16mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で10時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物624mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.20
47.2 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタン−アミンの調製
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)アセトアミド624mg(2.89mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.77ml(11.54mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物299mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)アセトアミド624mg(2.89mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.77ml(11.54mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物299mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
47.3 1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]の調製
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタンアミン299.6mg(1.48mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液110μl(1.48mmol)およびトリフルオロ酢酸126μl(1.63mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物131mgを得た。
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタンアミン299.6mg(1.48mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液110μl(1.48mmol)およびトリフルオロ酢酸126μl(1.63mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物131mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=215.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.90 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.80 (s, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.90 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.80 (s, 2H).
[実施例48]
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]および2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]および2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=229.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.75 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.75 (m, 2H).
[実施例49]
11−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら7−フルオロ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモアセトアミドを用いて調製した。
11−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら7−フルオロ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモアセトアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=235.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
[実施例50]
10−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−7と同様である式I.hの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
10−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−7と同様である式I.hの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=247.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.75 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.75 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
[実施例51]
4,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
4,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.90 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 9H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.90 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 9H).
[実施例52]
4−エチル−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.v、I.wまたはI.xの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモブタンアミドを用いて調製した。
4−エチル−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.v、I.wまたはI.xの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモブタンアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=245.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.80 (m, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.80 (m, 3H).
[実施例53]
6,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.y、I.zまたはI.zzの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−クロロアセトアミドを用いて調製した。
6,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.y、I.zまたはI.zzの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−クロロアセトアミドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
[実施例54]
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン、トリフルオロ酢酸の1つのエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン、トリフルオロ酢酸の1つのエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.25 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.25 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
[実施例55]
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸の他のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸の他のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=231.10
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
[実施例56]
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
56.1 2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミドの調製
アニリン3.35g(36mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン13.83ml(79mmol)で処理した。10分以内に1モル濃度の2−シクロブチリデンアセチルクロリドのジクロロメタン中溶液19.80mlを0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の油状物をジクロロメタンに溶解し、結晶化するまでエーテルで処理して、標題化合物5.5gを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
56.1 2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミドの調製
アニリン3.35g(36mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン13.83ml(79mmol)で処理した。10分以内に1モル濃度の2−シクロブチリデンアセチルクロリドのジクロロメタン中溶液19.80mlを0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の油状物をジクロロメタンに溶解し、結晶化するまでエーテルで処理して、標題化合物5.5gを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
56.2 1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オンの調製
2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミド2.0g(10.68mmol)のトルエン214ml中溶液を、700W水銀ランプを用いフロー反応器(FEP−チュービング、パイレックスフィルター)中流速1ml/分にて温度範囲0℃から20℃で滞留時間5から7分にて照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物940mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミド2.0g(10.68mmol)のトルエン214ml中溶液を、700W水銀ランプを用いフロー反応器(FEP−チュービング、パイレックスフィルター)中流速1ml/分にて温度範囲0℃から20℃で滞留時間5から7分にて照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物940mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
56.3 2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]の調製
THF(5ml)中の1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン850mg(4.54mmol)に、1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液9.08ml(9.08mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で30分間加熱した。反応混合物を6モル濃度の塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで処理した。有機相を1モル濃度の塩酸溶液で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウムでpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物565mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=174.10
THF(5ml)中の1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン850mg(4.54mmol)に、1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液9.08ml(9.08mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で30分間加熱した。反応混合物を6モル濃度の塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで処理した。有機相を1モル濃度の塩酸溶液で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウムでpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物565mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=174.10
56.4 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパンアミドの調製
ESI−MS[M+H+]=245.20
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]300mg(1.73mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)69mg(1.73mmol)で処理し、50℃で15分間撹拌し、次いでマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波システム中70℃で5分間撹拌した。その後2−ブロモアセトアミド790mg(5.19mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で7時間加熱した。さらに2−ブロモアセトアミド263mg(1.73mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、pH=5に酸性化し、エーテルで抽出した。水相を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物258mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=245.20
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]300mg(1.73mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)69mg(1.73mmol)で処理し、50℃で15分間撹拌し、次いでマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波システム中70℃で5分間撹拌した。その後2−ブロモアセトアミド790mg(5.19mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で7時間加熱した。さらに2−ブロモアセトアミド263mg(1.73mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、pH=5に酸性化し、エーテルで抽出した。水相を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物258mgを得た。
56.5 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパン−1−アミンの調製
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパンアミド258mg(0.348mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液1.05ml(2.10mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液348μl(0.70mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で2時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液697μl(1.39mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で3時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物90mgを得た。
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパンアミド258mg(0.348mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液1.05ml(2.10mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液348μl(0.70mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で2時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液697μl(1.39mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で3時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物90mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (d, 3H).
56.6 4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]の調製
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパン−1−アミン90mg(0.313mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液23μl(0.313mmol)およびトリフルオロ酢酸26μl(0.344mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに37%ホルムアルデヒド水溶液12μl(0.156mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.156mmol)を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物38mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (d, 3H).
56.6 4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]の調製
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパン−1−アミン90mg(0.313mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液23μl(0.313mmol)およびトリフルオロ酢酸26μl(0.344mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに37%ホルムアルデヒド水溶液12μl(0.156mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.156mmol)を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物38mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
[実施例57]
1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.aの化合物)
57.1 メチルピロリジン−2−カルボキシレートの調製
ピロリジン−2−カルボン酸(75g、651mmol)のメタノール(750ml)中溶液に、SOCl2(250ml)を0℃で滴下添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを同様に調製した。両方の反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(90g、543mmol、収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 9.83 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 3H)。
1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.aの化合物)
57.1 メチルピロリジン−2−カルボキシレートの調製
ピロリジン−2−カルボン酸(75g、651mmol)のメタノール(750ml)中溶液に、SOCl2(250ml)を0℃で滴下添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを同様に調製した。両方の反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(90g、543mmol、収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 9.83 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 3H)。
57.2 メチル1−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレートの調製
メチルピロリジン−2−カルボキシレート(17.18g、104mmol)のアセトニトリル(500mL)中混合物に、トリエチルアミン(26.3mL、189mmol)および1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(15g、94mmol)を20℃で加え、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(20g、74.6mmol、収率79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 3H)。
メチルピロリジン−2−カルボキシレート(17.18g、104mmol)のアセトニトリル(500mL)中混合物に、トリエチルアミン(26.3mL、189mmol)および1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(15g、94mmol)を20℃で加え、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(20g、74.6mmol、収率79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 3H)。
57.3 9−フルオロ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オンの調製
メチル1−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(10g、37.3mmol)のメタノール(200ml)中溶液に、Pd/C(3.97g、37.3mmol)をAr保護下に加え、次いで反応混合物をH2雰囲気下15psiにて20℃で12時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを上記した通りに調製した。2つの反応混合物を合わせ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(10g、48.5mmol、収率65%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 9.33 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H)。
メチル1−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(10g、37.3mmol)のメタノール(200ml)中溶液に、Pd/C(3.97g、37.3mmol)をAr保護下に加え、次いで反応混合物をH2雰囲気下15psiにて20℃で12時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを上記した通りに調製した。2つの反応混合物を合わせ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(10g、48.5mmol、収率65%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 9.33 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H)。
57.4 9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
9−フルオロ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(10g、48.5mmol)のTHF(200ml)中溶液に、BH3・THF(12.5g、145mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で滴下添加し、反応溶液を20℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(5g、26mmol、収率53.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 6.54-6.49 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.66-2.61 (m,1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H)。
9−フルオロ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(10g、48.5mmol)のTHF(200ml)中溶液に、BH3・THF(12.5g、145mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で滴下添加し、反応溶液を20℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(5g、26mmol、収率53.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 6.54-6.49 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.66-2.61 (m,1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H)。
57.5 2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミドの調製
9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(5.6g、29.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(30.5mL、175mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)中溶液に、2−ブロモアセトアミド(16.08g、117mmol)を加え、反応溶液を100℃で12時間撹拌した。20℃に冷却した後、水(300ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1から50:1)により精製して、標題化合物(3g、12.03mmol、収率41.3%)を得た。
LCMS(ESI+):m/z250(M+H)+
9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(5.6g、29.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(30.5mL、175mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)中溶液に、2−ブロモアセトアミド(16.08g、117mmol)を加え、反応溶液を100℃で12時間撹拌した。20℃に冷却した後、水(300ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1から50:1)により精製して、標題化合物(3g、12.03mmol、収率41.3%)を得た。
LCMS(ESI+):m/z250(M+H)+
57.6 2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミンの調製
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(3g、12.03mmol)のTHF(20ml)中溶液に、BH3・THF(3.1g、36.1mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で加え、反応溶液を20℃で30分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(1.3g、5.52mmol、収率45.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.63-6.59 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H)。
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(3g、12.03mmol)のTHF(20ml)中溶液に、BH3・THF(3.1g、36.1mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で加え、反応溶液を20℃で30分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(1.3g、5.52mmol、収率45.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.63-6.59 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H)。
57.7 1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(1.1g、4.67mmol)およびホルムアルデヒド(2.106g、70.1mmol)のエタノール(20ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2.88mL、37.4mmol)を加え、反応溶液を90℃で12時間撹拌した。40℃に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製して、標題化合物をTFA塩として得た(1.087g、収率94%)。
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(1.1g、4.67mmol)およびホルムアルデヒド(2.106g、70.1mmol)のエタノール(20ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2.88mL、37.4mmol)を加え、反応溶液を90℃で12時間撹拌した。40℃に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製して、標題化合物をTFA塩として得た(1.087g、収率94%)。
分取−HPLC方法:
機器:島津LC−20AP分取HPLC
カラム:Luna(2) C18 250*50mm 内径 10u
移動相:H2O(0.09%TFAl)としてAおよびCH3CNとしてB
濃度勾配:20分でB0%から20%
流速:80ml/分
波長:220および254nm
注入量:1.1g/注入
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.79-6.71 (m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H)
機器:島津LC−20AP分取HPLC
カラム:Luna(2) C18 250*50mm 内径 10u
移動相:H2O(0.09%TFAl)としてAおよびCH3CNとしてB
濃度勾配:20分でB0%から20%
流速:80ml/分
波長:220および254nm
注入量:1.1g/注入
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.79-6.71 (m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H)
[実施例58]
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−868と同様である式I.aの化合物)
58.1 1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレートの調製
1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(60g、273mmol)、メチルピロリジン−2−カルボキシレート(54.2g、327mmol;実施例57.1参照)およびトリエチルアミン(83g、818mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル(1000ml)で希釈し、2N HCl(500ml)、K2CO3水溶液(300ml)およびブライン(300ml)で順次洗浄し、水相を酢酸エチル(500ml)で再度抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1から10:1で溶出)により精製して、標題化合物(66g、収率74%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.80-7.78 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H)。
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−868と同様である式I.aの化合物)
58.1 1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレートの調製
1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(60g、273mmol)、メチルピロリジン−2−カルボキシレート(54.2g、327mmol;実施例57.1参照)およびトリエチルアミン(83g、818mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル(1000ml)で希釈し、2N HCl(500ml)、K2CO3水溶液(300ml)およびブライン(300ml)で順次洗浄し、水相を酢酸エチル(500ml)で再度抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1から10:1で溶出)により精製して、標題化合物(66g、収率74%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.80-7.78 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H)。
58.2 9−ブロモ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オンの調製
1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(45g、137mmol)のメタノール(225ml)中溶液に、NH4Cl(65.8g、1230mmol)の水(225ml)中溶液およびFe粉体(53.4g、957mmol)を23℃で加え、得られた混合物を85℃で1.5時間加熱した。次いで反応物を冷却し、メタノール(1000ml)で希釈し、得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノール(500ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中に入れ、酢酸エチル(3×800ml)で抽出し、抽出物をブライン(400ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(33g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 9.78 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 1H)。
1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(45g、137mmol)のメタノール(225ml)中溶液に、NH4Cl(65.8g、1230mmol)の水(225ml)中溶液およびFe粉体(53.4g、957mmol)を23℃で加え、得られた混合物を85℃で1.5時間加熱した。次いで反応物を冷却し、メタノール(1000ml)で希釈し、得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノール(500ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中に入れ、酢酸エチル(3×800ml)で抽出し、抽出物をブライン(400ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(33g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 9.78 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 1H)。
58.3 9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
9−ブロモ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(24g、90mmol)のTHF(360ml)中溶液に、BH3・DMS(50ml、500mmol、ジメチルスルフィド(DMS)中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、メタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(250mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(40g、収率88%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.93-6.91 (m, 1H), 6.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.08(s, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.14-.311 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H).
9−ブロモ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(24g、90mmol)のTHF(360ml)中溶液に、BH3・DMS(50ml、500mmol、ジメチルスルフィド(DMS)中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、メタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(250mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(40g、収率88%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.93-6.91 (m, 1H), 6.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.08(s, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.14-.311 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H).
58.4 2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミドの調製
9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(20g、79mmol)、2−ブロモアセトアミド(32.7g、237mmol)およびDIEA(51.1g、395mmol)のDMF(200mL)中混合物を100℃で15時間撹拌した。反応物を冷却し、水(600ml)で希釈し、酢酸エチル(3×400ml)で抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(22g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H)。
9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(20g、79mmol)、2−ブロモアセトアミド(32.7g、237mmol)およびDIEA(51.1g、395mmol)のDMF(200mL)中混合物を100℃で15時間撹拌した。反応物を冷却し、水(600ml)で希釈し、酢酸エチル(3×400ml)で抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(22g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H)。
58.5 2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミンの調製
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(11g、35.5mmol)のTHF(165ml)中溶液に、BH3・DMS(18ml、180mmol、DMS中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で4時間加熱した。次いで反応物をメタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(200mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1から15:1で溶出)により精製して、標題化合物(15g、収率71%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.94-6.87 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.26 (s, 2H)。
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(11g、35.5mmol)のTHF(165ml)中溶液に、BH3・DMS(18ml、180mmol、DMS中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で4時間加熱した。次いで反応物をメタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(200mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1から15:1で溶出)により精製して、標題化合物(15g、収率71%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.94-6.87 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.26 (s, 2H)。
58.6 1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(13g、43.9mmol)のエタノール(390ml)中溶液に、ホルムアルデヒド(7.1g、88mmol、37%水溶液)およびTFA(15g、132mmol)を加え、得られた溶液を80℃で2時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(13g、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.17-7.08 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(13g、43.9mmol)のエタノール(390ml)中溶液に、ホルムアルデヒド(7.1g、88mmol、37%水溶液)およびTFA(15g、132mmol)を加え、得られた溶液を80℃で2時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(13g、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.17-7.08 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
分析方法:濃度勾配は、3.4分で1−90%B、0.45分で90−100%B、0.01分で100−1%B、次いで0.65分間1%Bで保持(流速0.8mL/分)であった。移動相Aは水中0.0375%TFAであり、移動相Bはアセトニトリル中0.018%TFAであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは2.1x50mm Venusil XBP−C18カラム(5μm粒子)であった。検出方法はダイオードアレィ(DAD)および蒸発光散乱(ELSD)検出と同様に正/負エレクトロスプレーイオン化である。)。
[実施例59]
1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−869と同様である式I.aの化合物)
59.1 boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(13g、42.2mmol)のジクロロメタン(DCM)(260ml)中溶液に、トリエチルアミン(6.4g、63.3mmol)およびBoc2O(10.1g、46.4mmol)のDCM(20ml)中溶液を0℃で加え、次いでこれを23℃に加温し、16時間撹拌した。反応物をDCM(250ml)で希釈し、2N HCl(200ml)、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、水相をDCM(200mL)で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1から4:1で溶出)により精製して、boc−保護化化合物(6g、収率35%、2ステップ)を得た。
1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−869と同様である式I.aの化合物)
59.1 boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(13g、42.2mmol)のジクロロメタン(DCM)(260ml)中溶液に、トリエチルアミン(6.4g、63.3mmol)およびBoc2O(10.1g、46.4mmol)のDCM(20ml)中溶液を0℃で加え、次いでこれを23℃に加温し、16時間撹拌した。反応物をDCM(250ml)で希釈し、2N HCl(200ml)、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、水相をDCM(200mL)で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1から4:1で溶出)により精製して、boc−保護化化合物(6g、収率35%、2ステップ)を得た。
LCMS(ESI+):m/z408(M+H)+
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.97-1.66(m, 3H), 1.46 (m, 9H)。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.97-1.66(m, 3H), 1.46 (m, 9H)。
59.2 boc−保護化1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(500mg、1.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(34.3mg、0.12mmol)およびPd(OAc)2(13.7mg、0.06mmol)のトルエン(20ml)中混合物に、N2雰囲気下メチルボロン酸(366mg、6.1mmol)、K3PO4(1.04g、4.9mmol)および水(2mL)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.35g、収率73%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.95-6.49 (m, 2H), 4.81-4.48 (m, 1H), 4.20-3.68 (m, 3H), 3.52-3.17 (m, 2H), 3.11-2.81 (m, 3H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(500mg、1.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(34.3mg、0.12mmol)およびPd(OAc)2(13.7mg、0.06mmol)のトルエン(20ml)中混合物に、N2雰囲気下メチルボロン酸(366mg、6.1mmol)、K3PO4(1.04g、4.9mmol)および水(2mL)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.35g、収率73%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.95-6.49 (m, 2H), 4.81-4.48 (m, 1H), 4.20-3.68 (m, 3H), 3.52-3.17 (m, 2H), 3.11-2.81 (m, 3H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
59.3 1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(350mg、0.9mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を20℃で5時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製し、凍結乾燥して、標題化合物(242mg、収率92%、TFA塩)を薄灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H)
boc−保護化1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(350mg、0.9mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を20℃で5時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製し、凍結乾燥して、標題化合物(242mg、収率92%、TFA塩)を薄灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H)
[実施例60]
1−シクロプロピル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−873と同様である式I.aの化合物)
化合物を実施例59と同様に調製した。
1−シクロプロピル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−873と同様である式I.aの化合物)
化合物を実施例59と同様に調製した。
LCMS(ESI+):m/z270(M+H)+
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.00 -2.87 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.69-0.54 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.00 -2.87 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.69-0.54 (m, 1H).
[実施例61]
1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−874と同様である式I.aの化合物)
61.1 boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(800mg、1.96mmol)のTHF(16ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(1.6ml、3.92mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロブタノン(275mg、3.92mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で2時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.5g、収率64%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.07-6.90 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.52-3.31 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−874と同様である式I.aの化合物)
61.1 boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(800mg、1.96mmol)のTHF(16ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(1.6ml、3.92mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロブタノン(275mg、3.92mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で2時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.5g、収率64%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.07-6.90 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.52-3.31 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
61.2 1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(380mg、0.95mmol)のDCM(3ml)中溶液にトリエチルシラン(1.66g、14.3mmol)を加え、得られた溶液を0.5時間撹拌した。次いでTFA(10ml)を加え、得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を3N HCl(50ml)に溶解し、DCM(3×50ml)で洗浄した。水相を飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出し、DCM層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(160mg、収率60%)を灰色固体として得た。
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(380mg、0.95mmol)のDCM(3ml)中溶液にトリエチルシラン(1.66g、14.3mmol)を加え、得られた溶液を0.5時間撹拌した。次いでTFA(10ml)を加え、得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を3N HCl(50ml)に溶解し、DCM(3×50ml)で洗浄した。水相を飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出し、DCM層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(160mg、収率60%)を灰色固体として得た。
LCMS(ESI+):m/z284(M+H)+
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 3H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H)
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 3H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H)
[実施例62]
1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−875と同様である式I.aの化合物)
1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−875と同様である式I.aの化合物)
62.1 boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロペンタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)のTHF(2ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(0.2ml、0.5mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロペンタノン(40mg、0.5mmol)のTHF(0.2ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で8時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物を分取−TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製して、標題化合物(16mg、収率22%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 (T = 273+80 K)): δ [ppm]: 7.50 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 5H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)のTHF(2ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(0.2ml、0.5mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロペンタノン(40mg、0.5mmol)のTHF(0.2ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で8時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物を分取−TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製して、標題化合物(16mg、収率22%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 (T = 273+80 K)): δ [ppm]: 7.50 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 5H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)
62.2 boc−保護化1−シクロペンタ−1−エニル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロペンタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)、2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.49mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg、0.017mmol)およびCs2CO3(160mg、0.49mmol)のジオキサン(2ml)および水(0.6ml)中混合物をN2雰囲気下マイクロ波管中に置いた。反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で1時間加熱した。さらに6つの反応を上記の通りに調製した。7つすべての反応混合物を合わせ、水中に入れ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(400mg、収率58%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ[ppm]: 6.93-6.68 (m, 2H), 5.94-5.78 (m, 1H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08- 3.78 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.69-2.41 (m, 4H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロペンタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)、2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.49mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg、0.017mmol)およびCs2CO3(160mg、0.49mmol)のジオキサン(2ml)および水(0.6ml)中混合物をN2雰囲気下マイクロ波管中に置いた。反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で1時間加熱した。さらに6つの反応を上記の通りに調製した。7つすべての反応混合物を合わせ、水中に入れ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(400mg、収率58%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ[ppm]: 6.93-6.68 (m, 2H), 5.94-5.78 (m, 1H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08- 3.78 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.69-2.41 (m, 4H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
62.3 boc−保護化1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
1−シクロペンタ−1−エニル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.3g、0.76mmol)およびPd/C(0.09g、5%)のメタノール(20ml)中混合物を、H2風船下20℃で16時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物(0.29g、収率96%)を薄黄色固体として得た。
LCMS(ESI+):m/z398(M+H)+
1−シクロペンタ−1−エニル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.3g、0.76mmol)およびPd/C(0.09g、5%)のメタノール(20ml)中混合物を、H2風船下20℃で16時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物(0.29g、収率96%)を薄黄色固体として得た。
LCMS(ESI+):m/z398(M+H)+
62.4 1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.29g、0.74mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(351mg、収率90%、TFA塩)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ[ppm]: 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 4H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H)
boc−保護化1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.29g、0.74mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(351mg、収率90%、TFA塩)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ[ppm]: 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 4H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H)
[実施例63]
8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−241と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
63.1 boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエートの調製
4−boc−保護化2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(7g、28.2mmol)の酢酸(14ml)中溶液にアクリル酸エチル(14.1g、141mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いでこれを冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(5g、収率51%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR ( 400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.32-7.14 (m, 2H), 7.03-6.88 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H)。
8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−241と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
63.1 boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエートの調製
4−boc−保護化2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(7g、28.2mmol)の酢酸(14ml)中溶液にアクリル酸エチル(14.1g、141mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いでこれを冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(5g、収率51%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR ( 400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.32-7.14 (m, 2H), 7.03-6.88 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H)。
63.2 boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパン酸の調製
boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエート(7.5g、21.5mmol)のTHF(70mL)、H2O(50mL)およびメタノール(23ml)中溶液に、NaOH(2.6g、64.6mmol)のH2O(20mL)中溶液を5℃で加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、1N HClを加えることによりpH3に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(6.7g、収率97%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: δ 7.23-7.06 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40-1.31 (m, 9H).
boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエート(7.5g、21.5mmol)のTHF(70mL)、H2O(50mL)およびメタノール(23ml)中溶液に、NaOH(2.6g、64.6mmol)のH2O(20mL)中溶液を5℃で加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、1N HClを加えることによりpH3に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(6.7g、収率97%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: δ 7.23-7.06 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40-1.31 (m, 9H).
63.3 boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノイルクロリドの調製
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパン酸(6.5g、20.3mmol)のジクロロメタン(300ml)中溶液に、ジメチルホルムアミド(0.15g、2mmol)を加え、(COCl)2(7.7g、60.9mmol)のジクロロメタン(30ml)中溶液を0℃で滴下添加した。反応物を25℃で1時間撹拌し、減圧下30℃未満で濃縮して、標題化合物を残留物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパン酸(6.5g、20.3mmol)のジクロロメタン(300ml)中溶液に、ジメチルホルムアミド(0.15g、2mmol)を加え、(COCl)2(7.7g、60.9mmol)のジクロロメタン(30ml)中溶液を0℃で滴下添加した。反応物を25℃で1時間撹拌し、減圧下30℃未満で濃縮して、標題化合物を残留物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
63.4 boc−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オンの調製
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノイルクロリド(6.6g、粗製物、約20mmol)のジクロロエタン(400ml)中溶液に、AlCl3(10.4g、78mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を65℃で7時間撹拌した。反応物を水(100ml)でクエンチし、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、次いでBoc2O(6.4g、29.2mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(4.2g、収率71%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 3.74 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 9H).
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノイルクロリド(6.6g、粗製物、約20mmol)のジクロロエタン(400ml)中溶液に、AlCl3(10.4g、78mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を65℃で7時間撹拌した。反応物を水(100ml)でクエンチし、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、次いでBoc2O(6.4g、29.2mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(4.2g、収率71%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 3.74 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 9H).
63.5 1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オンの調製
boc−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(500mg、1.7mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、次いで得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。これを濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(500mg、収率100%、トリフルオロ酢酸塩)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.92-790 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H).
boc−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(500mg、1.7mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、次いで得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。これを濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(500mg、収率100%、トリフルオロ酢酸塩)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.92-790 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H).
63.6 Cbz−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オンの調製
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(2g、6.92mmol)(TFA塩)のDCM(30ml)中溶液に、トリエチルアミン(1.4g、13.8mmol)およびCbzCl(Cbz=ベンジルオキシカルボニル;1.5g、9mmol)のDCM(5mL)中溶液を0−5℃で加え、次いで反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでこれをDCM(100ml)で希釈し、K2CO3水溶液(50mL)およびブライン(50ml)で洗浄し、水相をDCMで再度抽出し、DCM層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.5g、収率64%)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H)。
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(2g、6.92mmol)(TFA塩)のDCM(30ml)中溶液に、トリエチルアミン(1.4g、13.8mmol)およびCbzCl(Cbz=ベンジルオキシカルボニル;1.5g、9mmol)のDCM(5mL)中溶液を0−5℃で加え、次いで反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでこれをDCM(100ml)で希釈し、K2CO3水溶液(50mL)およびブライン(50ml)で洗浄し、水相をDCMで再度抽出し、DCM層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.5g、収率64%)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H)。
63.7 Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オールの調製
Cbz−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(1.5g、4.5mmol)のTHF(45ml)中溶液に、メチルリチウム(3.7ml、5.8mmol、エーテル中1.6M)を−70℃で滴下添加し、得られた溶液を−70℃で2時間撹拌した。次いでこれをNH4Cl水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、酢酸エチル層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=150:1から50:1で溶出)により精製して、標題化合物(1g、収率64%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.25-6.99 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.62-4.35 (m, 2H), 3.79 s, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)。
Cbz−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(1.5g、4.5mmol)のTHF(45ml)中溶液に、メチルリチウム(3.7ml、5.8mmol、エーテル中1.6M)を−70℃で滴下添加し、得られた溶液を−70℃で2時間撹拌した。次いでこれをNH4Cl水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、酢酸エチル層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=150:1から50:1で溶出)により精製して、標題化合物(1g、収率64%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.25-6.99 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.62-4.35 (m, 2H), 3.79 s, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)。
63.8 8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オールの調製
Cbz−保護化8−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(0.5g、1.42mmol)、NH3・H2O(1ml)およびPd/C(168mg、10%)のTHF(30ml)中混合物をH2風船下で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(214mg、収率69%)を白色固体として得た。
Cbz−保護化8−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(0.5g、1.42mmol)、NH3・H2O(1ml)およびPd/C(168mg、10%)のTHF(30ml)中混合物をH2風船下で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(214mg、収率69%)を白色固体として得た。
LCMS(ESI+):m/z219(M+H)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)
[実施例64]
8−メトキシ−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−201と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
64.1 Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの調製
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(0.5mg、1.42mmol;実施例63.2参照)のDMF(10ml)中溶液に、NaH(113mg、2.84mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。MeI(403mg、2.84mmol)のDMF(2ml)中溶液を0−5℃で滴下添加し、次いで反応混合物を25℃で16時間撹拌した。これを水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(60ml)で2回抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(200mg、収率39%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.41-7.24 (m, 6H), 7.23-7.01 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 3H)。
8−メトキシ−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−201と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
64.1 Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの調製
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(0.5mg、1.42mmol;実施例63.2参照)のDMF(10ml)中溶液に、NaH(113mg、2.84mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。MeI(403mg、2.84mmol)のDMF(2ml)中溶液を0−5℃で滴下添加し、次いで反応混合物を25℃で16時間撹拌した。これを水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(60ml)で2回抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(200mg、収率39%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.41-7.24 (m, 6H), 7.23-7.01 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 3H)。
64.2 8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの調製
Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(160mg、0.44mmol)、NH3・H2O(0.5ml)およびPd/C(50mg、10%)のTHF(20ml)中混合物を、H2風船下25℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(55mg、収率54%)を黄色油状物として得た。
Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(160mg、0.44mmol)、NH3・H2O(0.5ml)およびPd/C(50mg、10%)のTHF(20ml)中混合物を、H2風船下25℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(55mg、収率54%)を黄色油状物として得た。
LCMS(ESI+):m/z233(M+H)+
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 7H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 7H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)
[実施例65]
2,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(50mg、0.14mmol;実施例63.2参照)、ホルムアルデヒド(21mg、0.28mmol、水中40%)およびPd/C(17mg、10%)のメタノール(5ml)中混合物をH2風船下6時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(12mg、収率36%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44-7.42 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H)
2,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(50mg、0.14mmol;実施例63.2参照)、ホルムアルデヒド(21mg、0.28mmol、水中40%)およびPd/C(17mg、10%)のメタノール(5ml)中混合物をH2風船下6時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(12mg、収率36%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44-7.42 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H)
[実施例66]
11−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、2,2,2−トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−325と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら出発物としてtert−ブチル6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデン酢酸を用いて調製した。
11−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、2,2,2−トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−325と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら出発物としてtert−ブチル6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデン酢酸を用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) [ppm]: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 5H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) [ppm]: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 5H).
[実施例67]
9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、中間体tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートを実施例1、ステップ1.1から1.3と同様に調製した。
67.1 tert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート75mg(0.21mmol)を、テトラヒドロフラン0.5ml、トルエン0.5mlおよび水5μlに溶解した。この溶液にトリメチルボロキシン35μl(0.25mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2イル)ホスフィン0.2mg(0.4μmol)およびリン酸カリウム65.8mg(0.31mmol)を加え、溶液をアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム(II)0.1mg(0.4μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波ユニット中100℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して、標題化合物40mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=343.20
9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、中間体tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートを実施例1、ステップ1.1から1.3と同様に調製した。
67.1 tert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート75mg(0.21mmol)を、テトラヒドロフラン0.5ml、トルエン0.5mlおよび水5μlに溶解した。この溶液にトリメチルボロキシン35μl(0.25mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2イル)ホスフィン0.2mg(0.4μmol)およびリン酸カリウム65.8mg(0.31mmol)を加え、溶液をアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム(II)0.1mg(0.4μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波ユニット中100℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して、標題化合物40mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=343.20
67.2 9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸の調製
ジクロロメタン3ml中のtert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート40mg(0.12mmol)に、トリフルオロ酢酸90μl(1.2mmol)を0℃で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物4.6mgを得た。
ジクロロメタン3ml中のtert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート40mg(0.12mmol)に、トリフルオロ酢酸90μl(1.2mmol)を0℃で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物4.6mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.15 (bs, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.15 (bs, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
[実施例68]
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11−デカヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11−デカヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
標題化合物を実施例44と同様に、しかしながら出発物として1−フルオロ−2−ニトロベンゼンおよびエチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレートを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=242.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.15 (m, 1H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.15 (m, 1H).
[実施例69]
1−エチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
1−エチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=218.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
[実施例70]
1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=232.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
[実施例71]
1−シクロブチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
tert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートおよびシクロブタノンを用いて、標題化合物を実施例33と同様に調製した。実施例30と同様に、および実施例32と同様に、しかしながら2−クロロアセトアミドの代わりに2−ブロモプロパンアミドを用いてtert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートを調製した。
1−シクロブチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
tert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートおよびシクロブタノンを用いて、標題化合物を実施例33と同様に調製した。実施例30と同様に、および実施例32と同様に、しかしながら2−クロロアセトアミドの代わりに2−ブロモプロパンアミドを用いてtert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートを調製した。
ESI−MS[M+H+]=258.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.9 (d, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.9 (d, 3H).
[実施例72]
5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=260.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 0.9 (d, 3H).
5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=260.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 0.9 (d, 3H).
[実施例73]
1−エチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=232.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.45-3.05 (m, 8H), 2.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.00 (d, 3H).
1−エチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=232.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.45-3.05 (m, 8H), 2.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.00 (d, 3H).
[実施例74]
5−メチル−1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
5−メチル−1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=246.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
[実施例75]
9−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、標題化合物を実施例1と同様に調製した。
9−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、標題化合物を実施例1と同様に調製した。
ESI−MS[M+H+]=236.10
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.60 (bs, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.60 (bs, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
[実施例76]
10−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.35 (bs, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 6H).
10−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.35 (bs, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 6H).
[実施例77]
10−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=236.10
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.65 (bs, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 6H).
10−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=236.10
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.65 (bs, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 6H).
II.生物学的試験
機能活性
5−HT2C受容体へのβアレスチン2の動員を誘発するU2OS_HTR2C_β−アレスチン細胞(DiscoverX、93−0289C3)と共にインキュベートすることにより、式Iの化合物の機能活性についてアッセイした。受容体およびβアレスチン2の作用薬で誘発された動員および近接により、活性なβ−ガラクトシダーゼの補完および形成が起こる。酵素の補完の結果酵素活性が生じ、これは高強度シグナルを発生する化学発光基質を含有する、DiscoveRx社の検出試薬を用いる作用薬のインキュベーションの停止に続いて測定される。細胞を蒔き、24時間後、1%血清含有培養液に培養液交換した。翌日、試験化合物を加え、1.5時間インキュベートした後検出試薬を加えた。
機能活性
5−HT2C受容体へのβアレスチン2の動員を誘発するU2OS_HTR2C_β−アレスチン細胞(DiscoverX、93−0289C3)と共にインキュベートすることにより、式Iの化合物の機能活性についてアッセイした。受容体およびβアレスチン2の作用薬で誘発された動員および近接により、活性なβ−ガラクトシダーゼの補完および形成が起こる。酵素の補完の結果酵素活性が生じ、これは高強度シグナルを発生する化学発光基質を含有する、DiscoveRx社の検出試薬を用いる作用薬のインキュベーションの停止に続いて測定される。細胞を蒔き、24時間後、1%血清含有培養液に培養液交換した。翌日、試験化合物を加え、1.5時間インキュベートした後検出試薬を加えた。
発生した反応を測定し、これに対して10[mu]M5−HTにより得られた反応または5−HTにより誘発された最大効果(100%として定義した。)と比較して、これを百分率反応(相対効果)として表した。Graphpad Prism(Graph Software社製)を用いるまたは可変傾斜を有する4パラメーター用量応答モデル(fit=(Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogEC50−x)*HillSlope))res=(y−fit))を使用するインハウスで適用させたソフトウェアを用いて、用量応答曲線を構築した。以下の表に結果を集計する。
Claims (58)
- 式Iの化合物
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシではなく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R7およびR8は、同時にヒドロキシルではなく、R8がC1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合、R7はヒドロキシルではなく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、または2つの基R11は、これらが結合している原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の3、4、5、6もしくは7員の炭素環式または複素環式環を形成し、この複素環式環は、N、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有し、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、これらは、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物。 - 少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素およびC1−C6−アルキルから選択され、好ましくは水素である、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、特にC1−C6−アルキル、とりわけメチルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、R3bが水素である、請求項5に記載の化合物。
- R3aが、水素およびメチルから選択され、R3bが水素である、請求項6に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが水素である、請求項7に記載の化合物。
- R4aおよびR4bが、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、または一緒になって、基=Oを形成し、特に水素もしくはメチルであり、または一緒になって、基=Oを形成し、とりわけ水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、または
R5aおよびR6が、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R5aが、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4もしくは5であり、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R5aが、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子が2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11が、一緒になって、基(CH2)tを形成し、tが1、2、3、4もしくは5であり、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R5aおよびR5bが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、好ましくは5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環を形成し、この環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が請求項1で定義された通りである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が−SO2R10であり、R10が請求項1で定義された通りである、請求項14に記載の化合物。
- R10が、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、フェニルが1、2、3、4または5つの基R11で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、−C(=O)R10から選択され、R10が、C1−C6−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキル;フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
- R6が、水素、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、特に、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R6がC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびオキセタニルから選択される、請求項18に記載の化合物。
- XがNR6であり、R5aおよびR6が、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6または7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
- R5aおよびR6が一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4または5であり、特に3、4または5である、請求項20に記載の化合物。
- R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4または5であり、特に3、4または5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子が、2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11が一緒になって、基(CH2)tを形成し、tが1、2、3、4または5であり、特に1、2または3である、請求項20に記載の化合物。
- XがCR7R8であり、R7およびR8が請求項1で定義された通りである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素である、請求項23に記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた4つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項22に記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが、水素および重水素から選択される、請求項23に記載の化合物。 - R8が、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、
R7が、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキル、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3もしくは4であり、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが、水素および重水素から選択される、請求項24に記載の化合物。 - R7がC1−C6−アルキルであり、特にメチルであり、
R8が、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3もしくは4であり、R8がメチルであり、
R5bが水素である、請求項22に記載の化合物。 - R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環が、炭素環、特に飽和した炭素環である、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環、好ましくは3、4または5員の飽和した炭素環、特に4員の飽和した炭素環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項27に記載の化合物。
- R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環が、O、S、N、SOおよびSO2から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する、好ましくはO、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を環員として含有する、複素環式環である、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- 複素環式環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を環員として含有する飽和した3、4または5員の複素環式環であり、特に1つ以上の置換基R11で置換されていてもよいオキセタニルである、請求項29に記載の化合物。
- 各R9が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシならびに1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、N、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、特にハロゲン、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびC1−C6−アルコキシから選択され、とりわけハロゲンである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R11が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、特にハロゲンまたはC1−C4−アルキルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
- aが0または1であり、特に0である、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- aが1であり、R2が、R1を保有する窒素環原子にβ位において結合している、請求項33に記載の化合物。
- bが0または1である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I.1.2の
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキル、特にメチルおよびCF3から選択され、とりわけメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニル、特にメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、
R9およびbは、請求項1、31、32、34および35のいずれかに定義されている通りである。)、請求項37に記載の化合物。 - R2bがメチルであり、R2aおよびR3aが水素である、請求項42に記載の化合物。
- 式I.2.2の
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、特に水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、とりわけメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、
R9およびbは、請求項1、31、32および34のいずれかに定義されている通りである。)である、請求項41に記載の化合物。 - R2a、R2b、R3aおよびR5aが、水素およびメチルから選択され、ただし、R2a、R2b、R3aおよびR5aのうちの最大で2つ、好ましくは最大で1つがメチルである、請求項44に記載の化合物。
- R2bがメチルであり、R2a、R3aおよびR5aが水素である、請求項45に記載の化合物。
- R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環を形成し、好ましくは3、4または5員の飽和した炭素環、特に4員の飽和した炭素環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項44から46のいずれか一項に記載の化合物。
- 8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノロン;
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン;
8−メチル−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン]−6(7H)−オン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン];
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン;
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノロン;
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン;
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ−[6,7,1−ij]キノリン;
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
(S)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
9−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
9−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
10−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
9−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロヘキサン];
1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
9’−フルオロ−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
3−メチル−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
3−ベンジル−2’,3’,7’,8’,9’,10’−ヘキサヒドロ−1H−3’,8’,10a’−トリアザ−シクロヘプタ[de]ナフタレン;
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(シクロプロピルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン;
シクロペンチル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン;
1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロペンチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
6,6−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−フルオロ−7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン];
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン];
11−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4−エチル−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
6,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(R)−8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(S)−8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロプロピル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール;
8−メトキシ−8−メチル−2,3,4,67,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
2,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール;
11−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11−デカヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−エチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロブチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−エチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
5−メチル−1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
9−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
10−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
10−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
から選択される、請求項1から49のいずれか一項に記載の式Iの化合物ならびにその立体異性体および医薬として許容される塩。 - 少なくとも1種の医薬として許容される担体および/または補助物質と組み合わせて、治療有効量の、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む、または原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている、好ましくは少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む、医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための医薬品の製造のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害を処置するための方法であって、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 障害が、中枢神経系の損傷、中枢神経系の障害、摂食障害、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患および糖尿病からなる群から選択される、請求項53に記載の化合物または請求項54に記載の使用または請求項55に記載の方法。
- 障害が、双極性障害、うつ病、非定型うつ病、気分エピソード、適応障害、不安、パニック障害、外傷後症候群、精神病、統合失調症、統合失調症の認知障害、記憶損失、老化による認知症、アルツハイマー病、認知症に伴う行動障害、対人恐怖症、小児期における精神疾患、注意欠陥多動性障害、器質性精神障害、自閉症、無言症、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型パーソナリティ障害、強迫性障害、頭部痛または他の疼痛に伴う片頭痛および他の状態、頭蓋内圧亢進、発作性疾患、てんかん、物質使用障害、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用、禁煙、男性における性機能不全/***不全、女性における性機能不全、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、睡眠障害、睡眠時無呼吸、慢性疲労症候群、乾癬、パーキンソン病、脊椎損傷、外傷、脳卒中、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、脳炎、髄膜炎、摂食障害、肥満、過食症、体重減少、拒食症、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項56に記載の化合物または使用または方法。
- 障害が、統合失調症、うつ病、双極性障害、肥満および物質使用障害から選択される、請求項57に記載の化合物または使用または方法。
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