KR20150036014A - 위장 기질 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

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존 이. 모나한
팡 리
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물을 사용하여 위장 기질 종양 (GIST), 특히 이마티닙 요법 후 또는 이마티닙 및 수니티닙 요법 후 진행되는 GIST를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

위장 기질 종양을 치료하는 방법 {METHOD OF TREATING GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS}
본 발명은 (a) c-kit 억제제 및 (b) PI3K 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물을 사용하여 인간 환자 집단에서 위장 기질 종양 (GIST)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
GIST는 위장관의 가장 빈번한 중간엽 종양이다. 이들 종양은 위와 장에서 발견되는 장근 신경총을 구성하는 카할 간질 세포로부터 생기는 것으로 생각되고 있다. 원발성 GIST는 위 (50-60%), 소장 (20-30%) 및 대장 (10%)에서 가장 빈번하게 발생하며, 식도, 장간막, 망 및 복막후강이 나머지 사례를 차지한다. 스웨덴에서의 집단-기반 이환율에 기초하여, 대략 5000건의 새로운 사례의 GIST가 매년 미국에서 진단되고 있는 것으로 추정되었다. GIST는 중년층과 고령자에서 주로 발생하며, 중앙값 발병 연령은 대략 60세이고 명백한 성선호는 보이지 않는다.
GIST는 다양한 표현형 특징을 보일 수 있으며, 그 중 다수는 환자 예후와 상관관계가 있다. 따라서, 컨센서스 미팅에서는 원발성 GIST의 위험도 계층화를 위한 종양 크기 및 유사분열 지수를 강조하였으며, 이러한 위험도는 종양 재발과 상관관계가 있다. 현재, 병리학적 기준에 기초한 위험도 계층화는 양성 또는 악성 GIST와 같은 용어의 사용에 바람직하다. 원발성 위 GIST를 앓고 있는 환자가 장 종양을 앓고 있는 환자보다는 약간 더 잘 지내는 것으로 보인다. GIST는 국부적으로 및 복막과 간 전이의 형태로 양쪽 모두로 재발하는 경향이 있으며, 림프절 전이는 드물다. 외과적 절제는 원발성 GIST에 대한 요법의 중심이고, 해당 질환은 전형적으로 세포독성 화학요법에 불응성이다. GIST의 진단은 이들 종양이 이전에 카할 간질 세포의 염색에 사용된 면역조직화학 마커 (CD117)로 양성으로 염색된다는 발견에 의해 용이하게 되었다. 면역조직화학 반응에 사용된 항체는 줄기-세포 인자 수용체인 KIT의 세포외 도메인을 인식한다. 현재, KIT 발현은 GIST에 대한 주요 진단 기준이며, 위장관의 몇몇 다른 KIT-양성 중간엽 종양이 GIST와 혼동되고 있는 듯한데; 주목할만한 예외는 전이성 흑색종 및 악성 혈관 종양을 포함한다. GIST의 대략 95%는 CD117에 대해 양성으로 염색된다. 이들 사례의 대부분의 경우에, KIT 단백질을 코딩하는 유전자에서, 전형적으로는 엑손 11, 9 및 13에서 체세포 돌연변이가 발견될 수 있다. 이들 돌연변이는 수용체에 기능 획득을 부여하고, 이는 리간드의 존재에 관계 없이 구성적으로 활성화되게 된다.
원발성 GIST를 앓고 있는 환자에 대한 요법의 중심은 외과적 절제이다. 그러나, 외과술만으로는 일반적으로 치료가 되지 않으며; 5-년 질환 특이적 생존율은 54%인 것으로 보고되고 있다. 원발성 GIST의 절제 2년 내에 50%를 초과하고 재-절제 후 90%에 육박하는 재발률은 수술 후 효과적인 처치에 대한 필요성을 강조하였다.
이마티닙은 KIT-양성 (CD117) 및 절제불가능한 및/또는 전이성 GIST를 앓고 있는 성인 환자의 치료용으로 전세계적인 승인을 받았으며 전체 생존 및 무진행 생존 (PFS)을 연장시키고 5-년 생존율을 증가시킴으로써 이러한 환자에 대한 예후를 현저히 변화시켰다. 이마티닙은 400 mg/일 내지 800 mg/일 범위의 용량으로 절제불능 및/또는 전이성 KIT-양성 GIST를 앓고 있는 환자의 치료에 전세계적으로 사용되고 있다. 또한, 이마티닙 800 mg/일은 400 mg/일과 비교하여 KIT 엑손 9 돌연변이를 보유하는 진행된 GIST를 앓고 있는 환자에서 무진행 생존 (PFS)을 현저히 개선시킨다.
절제불가능한 및/또는 전이성 GIST를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 이마티닙의 효능의 결과로서, GIST를 앓고 있는 성인 환자의 완전 절제 후 400 mg/일의 이마티닙으로 12개월 동안의 보조 치료가 위약과 비교하여 무재발 생존 (RFS)을 개선시켰는지 여부를 결정하기 위해 이중-맹검 무작위화 III상 연구 (ACOSOGZ9001)를 수행하였다. 연구 결과는 이마티닙으로의 치료가 RFS를 현저히 연장시켰음을 나타내었다. 이들 데이터를 기초로 하여, GIST의 절제 후 성인 환자의 보조 치료를 위한 400 mg/일 용량의 이마티닙이 전세계적으로 승인되었다. 수술 후이며, 질환 재발의 위험이 높을 것으로 추정되었던 GIST 환자에서 12개월 또는 36개월에 걸쳐서 1일 1회 400 mg 이마티닙의 효능과 안전성을 평가하기 위한 III상 다기관 개방-표지 무작위화 연구인 SSGXVIII/AIO으로부터의 결과가 현재 이용가능하다. 연구 데이터는 GIST를 앓고 있는 환자에서 외과적 절제 후 이마티닙을 사용한 36개월의 보조 요법은 내약성이 우수하고 RFS 및 전체 생존의 연장에 있어서 12개월보다 우월함을 확인시켜 준다.
이마티닙의 효능에도 불구하고, 전이성 GIST의 치료는 이마티닙 1차 요법 2년 후 진행되는 진행성 GIST를 앓고 있는 환자가 50%를 넘는 미충족 의료 수요의 영역으로 남아 있다.
닐로티닙은 GIST-T1 세포의 성장을 억제하는 KIT 억제제이다. 그러나, 닐로티닙의 효능은 FGF2의 존재 하에 현저하게 감소된다. 도비티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온)은 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제로, 이는 첨가된 FGF2의 존재 또는 부재 하에 GIST-T1 세포의 성장을 최대 억제와 동일한 수준으로 억제한다 (도 5).
FGFR 경로가 GIST에서의 생존 경로일 수 있다는 발견을 기초로 하여, KIT 억제제를 GIST에서의 생존 경로를 표적화하는 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제와 조합하는 것은 KIT 억제제를 단독으로 투여하여 획득되는 것보다 더 큰 치료 효과를 생성할 수 있다.
본원에 제시된 바와 같이, FGF2 성장 인자 및 그의 수용체 FGFR1은 원발성 GIST 조직에서 과다-발현되며, 이는 FGFR 경로가 GIST에서 활성화된 생존 경로일 수 있음을 시사한다. FGF2가 아닌 FGFR1이 GIST 세포주에서 과다-발현된다. 그러나, FGFR 신호전달 경로는 외인성 FGF2의 존재 하에 GIST 세포주에서 활성화된다. 또한, GIST 세포주는 첨가된 FGF2의 존재 하에 KIT 억제제의 치료에 보다 덜 감수성이다. FGFR 억제제와 KIT 억제제와의 조합물은 GIST 세포에서 FGF2의 존재 하에 강력한 상승작용적 활성 및 현저히 개선된 효능을 생성하며, 이는 FGFR 억제제 및 KIT 억제제를 포함하는 조합물이 GIST에서 현행 치료 전략의 효능을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
보다 넓은 의미에서, 본 발명은 GIST의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 FGFR 억제제를 투여함으로써, GIST, 바람직하게는 KIT 돌연변이 및 KIT 내성 돌연변이를 비롯한 어떠한 KIT 돌연변이도 보유하지 않는 GIST를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, GIST 세포주에서의 관찰을 기초로 하여, 놀랍게도 본 발명에 이르러 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST를 앓고 있는 환자를 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제를 포함하는 조합물로 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 이마티닙 및 수니티닙으로의 연속적인 요법 후에 진행되는 GIST를 앓고 있는 환자를 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제를 포함하는 조합물로 성공적으로 치료할 수 있는 것으로 결론내려진다.
따라서, 본 발명은 이마티닙 요법 또는 연속적인 이마티닙 및 수니티닙 요법 후 진행되는 GIST를 앓고 있는 인간 환자에게 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 GIST를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 넓게는, 본 발명은 GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 GIST를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 GIST, 특히 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST 치료를 위한 의약의 제조를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 GIST, 특히 이마티닙 요법 후 진행되는 GIST 또는 이마티닙 및 수니티닙 요법 후 진행되는 GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
도 1: FGF2 및 FGFR1은 원발성 GIST에서 고도로 발현된다. 30,094가지 원발성 종양에 대한 발현 프로파일의 미가공 데이터 (CEL 파일)를 표적 값으로 150을 사용하여 MAS5 알고리즘에 의해 정규화하였다.
도 2: FGF2 발현은 다른 인간 원발성 종양 조직에서보다는 KIT-양성 원발성 위장 기질 종양 (GIST)에서 상당히 더 높다. GAPDH 웨스턴 블롯이 부하 대조군으로서 제시되어 있다.
도 3: FGFR 경로는 GIST 세포주에서 다양한 농도의 첨가된 FGF2의 존재 하에 활성화된다. FRS2 Tyr-인산화를 FGFR 신호전달 활성화의 판독치로서 사용하고 GIST 세포주에서 웨스턴 블롯에 의해 측정하였다. 총 FRS2 수준이 부하 대조군으로서 제시되어 있다.
도 4: GIST 세포주에서 웨스턴 블롯에 의해 측정된 이마티닙 및 도비티닙의 KIT 억제.
도 5: GIST-T1 세포는 첨가된 FGF2의 부재 하에서보다는 첨가된 FGF2의 존재 하에 닐로티닙에 덜 감수성이고, 도비티닙은 닐로티닙과 비교하여 FGF2의 존재 하에 GIST-T1의 최대 성장 억제를 회복한다.
도 6: GIST882 세포는 첨가된 FGF2의 부재 하에서보다는 첨가된 FGF2의 존재 하에 닐로티닙에 덜 감수성이고, 도비티닙은 닐로티닙과 비교하여 FGF2의 존재 하에 GIST882의 최대 성장 억제를 회복한다.
도 7: 20 ng/ml FGF2의 부재 및 존재 하에 GIST-T1 (A) 및 GIST882 (B)에서의 이마티닙 플러스 도비티닙의 조합 효과. 좌측 패널은 DMSO-처리 세포에 비하여 각 단일 작용제 및 조합 처리에 대한 퍼센트 억제를 제시한다. 증가하는 농도의 이마티닙 (CGP057148B)은 좌측 칼럼을 따라 하단에서 상단 방향으로 제시되어 있고, 증가하는 농도의 도비티닙은 하단 열을 따라 좌측에서 우측 방향으로 제시되어 있다. 중앙의 패널은 좌측 패널에서의 각 지점에 대한 초과 억제를 제시한다. 초과 억제는 두 약물이 오직 상가적으로 기능하는 경우에 예상될 수 있는 것에 비하여 성장에 대한 영향을 측정하는 로에베(Loewe) 상승작용 모델에 기반하여 결정하였다. 양수는 상승작용을, 음수는 길항작용을 표시한다. 우측 패널은 두 화합물간의 상호작용을 보여주는 이소볼로그램이다. 이마티닙 및 도비티닙의 용량을 연결하는 직선은 상가 효과를 나타낸다. 직선의 아래 및 좌측에 놓인 곡선은 상승작용을 나타낸다.
본원에 사용된 표현 "c-kit 억제제"는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티닙), 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (닐로티닙), 마시티닙, 수니티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 모테사닙, 및 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 사용되는 c-kit 억제제는 이마티닙이다. 이마티닙은 특허 출원 US 5,521,184에 구체적으로 개시되어 있으며, 그의 대상은 본원에 참조로 포함된다. 이마티닙은 또한 WO03/066613에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 목적상, 이마티닙은 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 염의 형태로 사용된다. 이마티닙 모노-메실레이트는 US 6,894,051에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. US 6,894,051에 개시되어 있는 상응하는 다형체, 예를 들어 결정 변형물도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
본원에 기재된 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 이마티닙의 모노-메실레이트 염은 US 5,521,184, US 6,894,051 또는 US 2005-0267125에 기재된 바와 같은 투여 형태로 경구 투여된다. 이마티닙의 메실레이트 염은 상표 글리벡(Glivec®/Gleevec®) 하에 판매되고 있다. 이마티닙의 바람직한 경구 1일 투여량은 200 - 600 mg, 특히 400 mg/일이며, 단일 용량 또는 다중 용량, 예컨대 1일 2회 투약으로 분할되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 사용되는 c-kit 억제제는 닐로티닙이다. 닐로티닙 및 그의 제조 방법은 본원에 참조로 포함되는 WO 04/005281에 개시되어 있다. 닐로티닙의 제약상 허용되는 염은 특히 WO2007/015871에 개시된 것들이다. 본 발명의 목적상, 닐로티닙은 바람직하게는 그의 모노-히드로클로라이드 1수화물 염의 형태로 적용된다. WO2007/015870은 본 발명에 유용한 닐로티닙 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 다형체를 개시하고 있다.
본원에 기재된 방법의 실시양태에서, 닐로티닙의 모노-히드로클로라이드 염은 WO2008/037716에 기재된 바와 같은 투여 형태로 경구 투여된다. 닐로티닙의 모노-히드로클로라이드 염은 상표 타시그나(Tasigna)® 하에 판매되고 있다. 닐로티닙의 바람직한 1일 경구 투여량은 200 - 1200 mg, 예를 들어 800 mg이며, 단일 용량 또는 다중 용량, 예컨대 1일 2회 투약으로 분할되어 투여된다.
본원에 사용된 표현 "FGFR 억제제"는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(a) 브리바닙, 인테다닙, E-7080, 포나티닙, SU-6668 및 AZD-4547,
(b) WO2009/141386에 개시된 화합물, 및
(c) WO2006/000420 (3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미드-4-일}-1-메틸-우레아 모노포스페이트, BGJ398 포함). BGJ398은 FGFR 1-3을 억제하는 범-FGFR 키나제 억제제 (3 내지 7 nM의 IC50)이다.
본 발명의 제약 조합물의 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RTK 억제제 화합물을 포함한다.
이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 화합물은 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 염, 상기 호변이성질체의 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서:
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR10 기, -NR11R12 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -OR13 기, -NR14R15 기, -SR11 기, 치환 또는 비치환된 1급, 2급 또는 3급 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R10 및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 비치환된 알콕시알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R11 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R12 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R16은 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 화합물은 또한 하기 화학식을 갖는 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서:
R7은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기이다. 일부 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 피페리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 기이다. 다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기이다. 추가 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-알킬 피페라지닐 기이고, N-알킬 피페라지닐의 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 화합물은 또한 하기 화학식을 갖는 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00003
화학식 III의 화합물은 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 (화합물 A) 및 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온) (도비티닙)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 화합물 A인 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 도비티닙인 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 포함한다.
이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 그의 제제 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2002/222598, WO2003/087095, WO2005/046589, WO2006/127926, WO2006/124413, WO2007/064719, WO2009/115562 및 WO2012/001074에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는 한, 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 염산, 붕화수소산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 모노락테이트 염은, 예를 들어 1수화물 형태 및 무수 형태를 비롯한 다양한 다형체로 존재한다. 다형체는 동일한 조성의 물질 (그의 수화물 및 용매화물 포함)이 상이한 격자 배열로 결정화하는 경우에 발생하여, 특정한 결정질 형태에 특이적인 상이한 열역학적 및 물리적 특성을 유발한다.
본 발명에 적합한 추가의 제약상 허용되는 화합물 A 및 도비티닙의 염은 WO2005/04658에 개시된 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 도비티닙은 적합한 대상체에게 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 단일 또는 분할 용량으로 약 1 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 유효 투여량으로 매일 투여될 수 있다. 70 kg 인간의 경우에, 이는 약 0.07 내지 2.45 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1.0 g/일의 양이 된다.
본 발명의 하기 측면은 특히 중요하다:
(1.) GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대해 유효한 용량의 (a) c-kit 억제제 및 KIT 억제제 또는 (b) 이중 KIT 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 특히 여기서 c-kit 억제제는 이마티닙, 닐로티닙 및 마시티닙, 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
(2.) GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대해 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GIST는 이마티닙 요법 후 또는 이마티닙 및 수니티닙 요법 후 진행되는 것인, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
(3.) GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
본 발명의 목적상, (a) c-kit 억제제 및 (b) FGFR 억제제를 포함하는 조합물은 바람직하게는 다음으로부터 선택된다:
(1) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(2) 이마티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 도비티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염.
일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 "The Merck Index"의 현행판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, c-KIT 억제제, 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 및 FGFR 억제제는 증식성 장애의 치료를 위한 이러한 억제제를 포함하는 제품의 제품 정보에 명시된 바와 같은 용량으로, 또는 특히 이러한 제품 정보를 이용할 수 없는 경우에는, 용량 설정 연구에서 결정되는 투여량으로 사용된다.
인간 환자에서의 적합한 임상 연구는 예를 들어 이마티닙 1차 요법 후 진행되는 GIST를 앓고 있는 환자에서의 개방 표지 비-무작위화 연구이다. 이러한 연구는 특히 치료 계획의 요소 중 하나를 단독으로 사용한 치료와 비교하여 청구된 치료 방법의 우월성을 입증한다. GIST에 대한 유익한 효과는 직접 이들 연구의 결과 (예를 들어, RFS 또는 무진행 생존 - PFS)를 통해 또는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지되어 있는 연구 설계에서의 변화에 의해 결정할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델도 또한 청구된 발명의 유익한 효과를 결정할 수 있다.
실시예 1 - 원발성 GIST에서의 FGF 수용체 1 (FGFR1) 및 FGF2 발현
세포주 및 배양
GIST882, GIST48 및 GIST430 세포주를 브리검 여성 병원(Brigham and Women's Hospital, 미국 매사추세츠주 보스턴)으로부터 입수하였다. GIST882는 KIT 엑손 13에 K642E 돌연변이체 KIT 단백질을 코딩하는 동형접합 과오 돌연변이가 있는 비처리된 인간 GIST로부터 확립되었다 (Tuveson DA, Willis NA, et al., Oncogene 2001; 20: 5054-5058). GIST48 및 GIST430은 이마티닙 처리에 대한 초기 임상 반응 후 진행된 GIST로부터 확립되었다 (Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. Cancer Res 2006; 66: 9153-9161). GIST48은 일차 동형접합 엑손 11 과오 돌연변이 (V560D) 및 이차 이형접합 엑손 17 과오 돌연변이 (D820A)를 보유한다. GIST430은 일차 이형접합 엑손 11 인-프레임 결실 및 이차 이형접합 엑손 13 과오 돌연변이 (V654A)를 보유한다. GIST-T1을 코치 의과 대학(Kochi Medical School, 일본 코치)으로부터 입수하였다. 이는 KIT의 엑손 11에 57개 염기의 이형접합 결실이 있는 전이성 인간 GIST로부터 확립되었다 (Taguchi T, Sonobe H, Toyonaga S, et al., Lab Invest 2002; 82: 663-665).
GIST882 세포는 15% FBS 및 1% L-글루타민으로 보충한 RPMI-1640 (ATCC 카탈로그 # 30-2001)에서, GIST48 세포는 15% FBS, 0.5% Mito+ (비디 바이오사이언스(BD Bioscience) 카탈로그 # 355006), 1% BPE (비디 바이오사이언스/피셔(Fisher) 카탈로그 # 354123) 및 1% L-글루타민으로 보충한 F10 (깁코(Gibco)/인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 # 11550-043)에서, GIST430 세포는 15% FBS 및 1% L-글루타민으로 보충한 IMEM (깁코/인비트로젠 카탈로그 # 12440-053)에서, GIST-T1 세포는 10% FBS로 보충한 DMEM (깁코/인비트로젠 카탈로그 # 11965)에서 배양하였다.
세포 생존율 검정
이마티닙 및 도비티닙을 10 mM 원액으로서 DMSO에 용해시키고, 후속적으로 배지로 희석하여 0, 0.02, 0.05, 0.16, 0.49, 1.48, 4.44, 13.3 및 40의 농도 (μM)로 일련의 작업 용액을 제조하였다. 80 μl 배지에 현탁시킨 10,000개 세포를 96-웰 세포-배양 플레이트의 각 웰에 시딩한 다음, 처리에 앞서 24시간 동안 성장시켰다. 10 μl의 60 μg/mL 헤파린 (시그마(Sigma) 카탈로그 # H3149)을 각 웰에 첨가하고, 이어서 10 μl의 50 μg/mL FGF2 (알앤디(R&D) 카탈로그 # 233-FB/CF) 또는 배지를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 10 μl의 상기 화합물 희석액 각각 및 10 μl의 배지를 웰에 최종 부피 120 μl이 되게 첨가하여 모든 쌍별 조합물 및 단일 작용제가 나타내어지도록 하였다. 세포를 화합물 첨가 후에 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega) 카탈로그 # G755B) 및 빅터4(Victor4) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 상승작용 점수 및 CI70 계산치를 다른 곳에 기재된 바와 같이 결정하였다 (Lehar J, Krueger AS, et al., Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666).
웨스턴 블롯팅
제조업체에 의해 기재된 절차에 따라 RIPA 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) 카탈로그 # 9806)를 사용하여 세포 단일층으로부터 단백질 용해물을 제조하였다. 포스포-KIT (카탈로그 # 3073S), 전체 KIT (카탈로그 # 3308), 포스포-AKT S473 (카탈로그 # 4058), 전체 AKT (카탈로그 # 9272), 포스포-ERK (카탈로그 # 9101), 전체 ERK (카탈로그 # 9107) 및 포스포-FRS2 (카탈로그 # 3864)를 검출하기 위한 항체를 셀 시그널링 테크놀로지로부터 구입하였다. GAPDH에 대한 항체 (카탈로그 # MAB374)는 밀리포어(Millipore)로부터, 항-FRS2(H-91) (카탈로그 #sc-8318)는 산타 크루즈(Santa Cruz)로부터 구입하였다. 결합된 항체는 LI-COR 오디세이 인프라레드 이미징 시스템(Odyssey Infrared Imaging System)을 사용하여 검출하였다.
결과
노파르티스 온크익스프레스(Novartis OncExpress) 데이터베이스에는 아피메트릭스 휴먼 게놈(Affymetrix Human Genome) U133A 또는 U133 플러스 2.0 어레이에 의해 프로파일링된, 110가지 GIST 샘플을 비롯한 30,094가지 원발성 종양에 대한 내부적으로 뿐만 아니라 공개적으로 기탁된 발현 데이터가 들어 있다. 공지의 GIST-특이적 유전자, 예컨대 KIT, ETV1 및 PRKCQ 이외에도, FGF2 및 그의 수용체 FGFR1은 당해 데이터세트에 포함된 41가지 종양 유형 가운데 GIST에서 가장 높은 평균 발현 수준을 나타내었으며 (도 1), 이는 FGFR 경로가 GIST에서의 생존 경로일 수 있음을 시사한다. FGF2는 또한 원발성 GIST에서 단백질 수준에서 과다-발현되는 것으로 밝혀졌다 (도 2). FGF2가 아닌 FGFR1이 GIST 세포주에서 과다-발현된다. 그러나, FGFR 신호전달 경로는 다양한 농도의 외인성 FGF2가 첨가되었을 때 활성화되었다 (도 3). 이마티닙 및 도비티닙의 KIT 억제는 또한 GIST 세포주에서 웨스턴 블롯에 의해 측정되었다 (도 4).
GIST-T1 및 GIST882는 닐로티닙 처리에 의해 달성된 KIT 억제에 감수성이다 (도 5 및 6, 상부 패널). 그러나, 이들 두 세포주는 첨가된 FGF2의 존재 하에 KIT 억제에 보다 덜 감수성인 것으로 나타나고, GI50 값은 10배 넘게 시프팅하였으며 (도 5 및 6, 상부 패널), 이는 FGFR 신호전달이 일단 활성화되면 생존 경로로서 기능할 수 있음을 시사한다. 따라서, KIT 억제제 및 강력한 FGFR 억제제를 조합하면 GIST 세포주에서 성장 억제를 증강할 것이다.
도비티닙은 FGFR에 대한 경구 활성의 강력하고 선택적인 억제제일 뿐만 아니라 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제이다. GIST-T1 및 GIST882를 첨가된 FGF2의 존재 하에 도비티닙으로 처리한 경우에, 최대 억제는 FGF2의 부재에 필적하는 수준으로 회복되었으며, 이는 도비티닙이 이중 KIT 및 FGFR 억제제로서 KIT 및 FGFR 경로 둘 다를 억제하였음을 시사한다 (도 5 및 6, 하부 패널). GIST 세포의 성장 억제에 대한 FGFR 억제제 도비티닙 및 KIT 억제제 이마티닙 (CGP057148B)의 단일 작용제 효과 및 이 조합 효과를 결정하기 위해, 용량 범위의 단독의 각 화합물 및 쌍별 조합물로 3일 동안 처리된 세포에 대한 증식 반응을 비교하였다. 단일 작용제로서, 이마티닙은 FGF2의 부재 하에 GIST-T1 및 GIST882 성장을 억제하는데 효능이 있었다 (도 7). 도 5 및 6에 제시된 결과와 유사하게, 첨가된 FGF2의 존재 하에 이들 두 세포주는 이마티닙 처리에 보다 덜 감수성이었다 (도 7). 도비티닙은 첨가된 FGF2의 존재 또는 부재에 상관없이 GIST-T1 및 GIST882를 억제하는데 효과적이었으며, 이는 도 5 및 6에 제시된 발견과 일치한다 (도 7). KIT 억제제 (이마티닙)와의 도비티닙 조합물은 GIST 세포에서 FGF2의 존재 하에 약한 조합 효과를 생성하였으며, 이는 도비티닙이 KIT 및 FGFR 경로 둘 다를 억제할 수 있었다는 사실 때문이다. 그러나, 이마티닙은 GIST-T1, GIST882 및 GIST48에서 도비티닙보다 더 강력한 KIT 억제제이며 (도 4), 이는 이마티닙을 도비티닙과 조합하는 것이 여전히 임상적 이익을 가질 수 있음을 시사한다. 조합 효과는 도 7에 제시되고, 70% 성장 억제를 산출하는 용량 시프팅을 측정하는 70% 억제 효과에서의 조합 지수 (CI70)에 의해 및 전 용량 매트릭스에 걸쳐서 관찰된 전체 상승작용을 측정하는 상승작용 점수에 의해 결정되었다 (Lehar J, Krueger AS, al. Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666).
또한 이마티닙 및 도비티닙의 조합물은 심지어 FGF2의 존재 하에서도 GIST 세포주에서 상승작용을 나타내었다 (도 7). 도비티닙 및 이마티닙의 효과를 단일 작용제로서 및 조합물로서 양쪽 모두, 환자-유래 GIST882 (K642E 돌연변이체 KIT 발현), GIST430 (ex11del/V654A KIT 발현) 및 GIST-T1 (ex11del KIT 발현) 세포주에서 평가하였다. 이마티닙 및 도비티닙의 항증식성 효과를 조합물로 평가하였을 때, 성장 억제는 GIST882 및 GIST430 세포주에서 이마티닙 또는 도비티닙 단일 작용제 처리에 의해 달성된 퍼센트 억제를 초과하여 관찰되었다.
<표 1>
Figure pct00004
상승작용은 '가중' 상승작용 점수, S (여기서, S ≤ 1은 일부의 상가작용 또는 협동작용 없음을 나타내며, 또는 S > 1은 일부의 상승작용을 시사하고 S > 2는 유의한 상승작용을 나타냄) 또는 조합 지수, CI (여기서, CI = 1은 용량 상가작용을 나타내며 CI < 0.5는 "실제적" 상승작용을 나타내며 (2x 용량 시프트), CI < 0.3은 "유용한" 상승작용 (3x 시프트)를 나타내며, CI < 0.1은 "강한" 상승작용 (10x 시프트)을 나타냄)로서 정량화된다. 상승작용의 유의한 평가는 볼드체로 나타내어진다.
실시예 2: 이마티닙 및 수니티닙으로의 선행 요법에 실패한 위장 기질 종양 (GIST)을 앓고 있는 환자에서 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 도비티닙과 조합된 이마티닙의 단일-아암 용량-설정 Ib상 연구
포함 기준:
1. 남성 또는 여성 환자 ≥ 18세
2. 0 내지 2의 WHO 수행 상태(performance status: PS)
3. 절제불가능하거나 또는 전이성인 GIST의 조직학적 확인 진단
4. 이용가능한 조직 시편:
Figure pct00005
용량-점증 코호트: 환자는 연구의 과정 동안 조달될 수 있는 이용가능한 기록 종양 조직을 보유하고 있어야 함.
Figure pct00006
용량-확대 코호트: 환자는 연구의 과정 동안 조달될 수 있는 이용가능한 기록 종양 조직을 보유하고 있어야 하고 새로운 치료전 생검에 동의해야 함.
5. 절제불가능한 또는 전이성 GIST의 치료를 위한 이마티닙에 이은 수니티닙으로의 선행 요법에 실패하였을 것. 시험의 두 측면에 대한 하기 구체적 기준에 주목할 것:
Figure pct00007
용량-점증 코호트: 이마티닙으로의 선행 요법에 실패하고 이어서 수니티닙으로의 요법에 실패한 환자. 치료 실패는 요법 (이마티닙과 수니티닙 둘 다) 수행 중 질환 진행 또는 요법 (수니티닙)에 대한 불관용에 기인할 수 있다.
Figure pct00008
용량-확대 코호트: 환자는 이마티닙 및 수니티닙 둘 다에 대한 문서화된 질환 진행을 보유하여야 함. 또한, 환자는 최대 2차의 선행 요법 (즉, 이마티닙으로의 치료에 이은 수니티닙으로의 치료)을 받았을 수 있다.

Claims (9)

  1. GIST의 치료를 위한, (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, c-kit 억제제가 이마티닙, 닐로티닙 및 마시티닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제가 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체인 제약 조합물.
  4. GIST의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GIST에 대해 유효한 용량의 (a) c-kit 억제제 및 (b) 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제 또는 FGFR 억제제 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, c-kit 억제제가 이마티닙, 닐로티닙 및 마시티닙 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 이중 KIT 억제제 및 FGFR 억제제가 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체인 방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, GIST가 이마티닙 요법 후에 진행되는 것인 방법.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, GIST가 이마티닙 및 수니티닙 요법 후에 진행되는 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 이마티닙이 300 내지 600 mg의 1일 용량으로 적용되는 것인 방법.
KR20157000335A 2012-07-11 2013-04-12 위장 기질 종양을 치료하는 방법 KR20150036014A (ko)

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