KR20150014506A - 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용한 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 - Google Patents

바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용한 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 Download PDF

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안드레아 볼케르슈토르퍼
올리버 슈졸라
노르베르트 한틀러
스테판 쿠삭
티바울트 사우파이트레
셀린느 미쇼-시몬
크리스토프 모리스
브뤼노 지에쓸렌
티에리 랑제
마크 스미쓰
숭사우 소
디르크 클라센-호우벤
헬무트 부쉬만
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사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 프로드럭(prodrug), 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 일반식 (C):
Figure pct00165

를 가지는 화합물에 관한 것으로, 이는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명은 특정한 병용 요법도 개시한다.

Description

바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용한 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체{7-Oxo-4,7-Dihydro-Pyrazolo[1,5-A]Pyrimidine Derivatives Which Are Useful in the Treatment, Amelioration or Prevention of a Viral Disease}
본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭 (codrug), 공결정 (cocrystal), 프로드럭 (prodrug), 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 일반식 (C):
Figure pct00001
를 가지는 화합물에 관한 것으로, 이는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명은 특정한 병용 요법도 개시한다.
최근 수년 동안, 인플루엔자 바이러스에 의해 제기되는, 세계적 공중 위생에 대한 심각한 위협은, 첫째 고병원성 조류 H5N1 변종의 인간에 대한 지속적으로 낮은 수준의 전염 (감염된 인간에서 63%의 사망률, http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)과, 둘째 전세계에 걸쳐 급속도로 확산된 2009년의 범유행성 신종 A/H1N1의 예상치 못한 출현 (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)에 의해 강조되었다. 신종은 매우 전염성이지만 현재 일반적으로 경증 질병만을 제공하는 반면, 이 바이러스의 미래의 진전은 예측 불가능하다. 훨씬 더 심각하지만 매우 그럴듯한 시나리오에서, 다수의 계절성 H1N1 변종이 최근에 그랬듯이 [Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041; Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956)], H5N1은 인간들 사이에서 보다 용이하게 전염될 수 있었거나, 신종 A/H1N1은 더욱 병독성일 수 있었으며, 타미플루 내성을 부여하는 단일 점 돌연변이를 수반할 수 있었다 [ Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)]. 이러한 경우, 백신의 생산 및 배포에서의 지연 (비교적 유리한 A/H1N1의 경우에는 약 6개월이고, H5N1에 대한 문제는 아직 해결되지 않음)은 인간의 삶 및 사회 혼란에서 격변적으로 비용이 많이 들 수 있었다.
신규한 백신이 이용가능하게 되기 전에 기간을 이어주고, 중증 사례를 치료하기 위해서 뿐만 아니라, 바이러스 내성의 문제에 대응하기 위해, 항-인플루엔자 약물의 광범위한 선택이 요구되는 것은 널리 인정된다. 따라서, 항-뉴라미니다아제 약물이 이용가능하게 되자마자 주요 제약 회사에 의해 대체로 포기되었던 신규한 항-인플루엔자 약물의 개발은 다시 최우선 순위가 되고 있다.
항바이러스 약제의 개발을 위한 탁월한 출발점은 필수 바이러스 단백질의 구조 데이터이다. 따라서, 예를 들면, 인플루엔자 바이러스 표면 항원 뉴라미니다아제의 결정 구조 측정 [Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423]은 세포로부터 바이러스의 방출을 방지하는 항-바이러스 활성에 의해 뉴라미니다아제 억제제의 개발을 직접적으로 이끌었지만, 바이러스 생산을 이끌지는 않았다. 이들과 이들 유도체는 이후 항-인플루엔자 약물인 자나미비르 (Glaxo) 및 오셀타미비르 (Roche)로 개발되었으며, 이들은 현재 최종 전염병에 대한 방어의 제1선으로 많은 국가에 비축되어 있다. 그러나, 이들 약제는 단순히 임상 질환의 기간을 감소시킨다. 그 대신에, 아만타딘 및 리만타딘과 같은 다른 항-인플루엔자 화합물은 이온 채널 단백질, 즉 세포 내부의 바이러스의 탈각 (uncoating)을 방해하는 바이러스성 막에서의 M2 단백질을 표적으로 한다. 그러나, 이들은 부작용 및 내성 바이러스 돌연변이의 급속한 발달로 인해 널리 사용되지 않았다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 또한, 리바비린과 같은 더욱 비특이적인 바이러스 약물은 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염의 치료에 대해 작용하는 것으로 나타났다 [Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951]. 그러나, 리바비린은 아마도 심각한 부작용 때문에 소수의 국가에서만 승인받았다 [Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986]. 분명, 신규한 항바이러스 화합물은 바람직하게는 다양한 표적들에 대해 필요하다.
인플루엔자 바이러스 및 토고토바이러스는 오르토믹소바이러스과에 속하고, 더욱이 음의 가닥 RNA 바이러스인, 한타바이러스, 나이로바이러스, 오르토부니아바이러스 및 플레보바이러스를 포함한 부니아바이러스과에도 속한다. 이들 게놈은 분할되고, (i) 단일 가닥의 비리온 RNA (vRNA)의 바이러스 mRNA로의 초기 카피 및 (ii) vRNA 복제를 수행하는 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 포함하는 리보핵단백질 입자에 관여한다. 이러한 효소인, 서브유닛 PA, PB1 및 PB2로 구성된 삼량체 복합체는 바이러스 RNA의 복제 및 전사를 담당하기 때문에 바이러스의 생활 주기에 대해 가장 중요하다. 이전 작업에서, 폴리머라아제의 2가지 주요 도메인인, PB2 서브유닛의 mRNA 캡-결합 도메인 [Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May; 15(5): 500-506] 및 PA 서브유닛의 엔도뉴클레아제-활성 부위 [Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918]의 원자 구조가 확인되고 결정되었다. 이들 2가지 부위는 바이러스 mRNA를 생성하는 인플루엔자 바이러스에 의해 사용되는 독특한 캡-탈취 방식 (cap-snatching mode)의 전사에 대해 중요하다. 바이러스 mRNA의 생성을 위해, 폴리머라아제는 소위 "캡-탈취" 기작을 이용한다 [Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858; Kukkonen, S. K. et al. (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556; Leahy, M. B. et al., (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351; Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145]. 5' 캡 (또한 RNA 캡, RNA 7-메틸구아노신 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 명명됨)은 메신저 RNA의 5' 말단에 첨가되는 변형된 구아닌 뉴클레오타이드이다. 5' 캡은 첫번째로 전사된 뉴클레오타이드에 대한 5'-5'-트리포스페이트 결합을 통해 연결된 말단 7-메틸구아노신 잔기로 이루어진다. 바이러스 폴리머라아제는 세포의 mRNA 분자의 5' RNA 캡에 결합하고 10개 내지 15개의 뉴클레오타이드의 스트레치 (stretch)와 함께 RNA 캡을 절단한다. 이어서, 캡 RNA 단편은 바이러스 mRNA의 합성을 위한 프라이머로서 역할을 한다.
폴리머라아제 복합체는 적절한 항바이러스 약물 표적인 것으로 보이는데, 이는 바이러스 mRNA의 합성 및 바이러스 복제에 대해 필수적이고, 숙주 세포 단백질에서 발견되는 것들과는 상당히 상이할 가능성이 있는 몇 개의 기능성 활성 부위를 함유하기 때문이다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 따라서, 예를 들면, PB1 내의 PA-결합 도메인과 유사한 25-아미노산 펩티드에 의한 폴리머라아제 서브유닛의 어셈블리를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804]. 더욱이, 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성을 표적으로 하고 있으며, 4-치환된 2,4-디옥소부탄산 화합물 시리즈는 인플루엔자 바이러스의 이러한 활성의 선택적 억제제로서 확인되었다 [Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837]. 추가로, 진균종인 델리치아 콘페르타스포라 (Delitschia confertaspora)의 추출물에서 확인되는 치환된 2,6-디케토피페라진인 플루티마이드는 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제를 억제하는 것으로 나타났다 [Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193]. 더욱이, 2'-데옥시-2'-플루오로구아노신과 같은 뉴클레오사이드 유사체에 의한 바이러스 전사를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458].
문헌 [V. L. Rusinov et al., Russian Chemical Bulletin, International Edition, 59(1), 2010, 136-143]에는 1,2,4-트리아졸로[3,2-c][1,2,4]트리아진-7-온을 기본으로 하는 뉴클레오사이드 유사체의 합성 및 항바이러스 활성이 개시되어 있다.
문헌 [H. A. Al-Khamees et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2, 1993, 237-244]에는 2-치환된-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]-피리미딘 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘 유도체의 합성이 잠재적인 항미생물제로서 논의되어 있다.
본 발명의 목적은 바이러스성 질환에 유효하고 개선된 약리학적 특성을 가지는 추가의 화합물을 확인하는 것이다.
본 발명은 일반식 (C)를 가지는 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용하다.
본 명세서 전반에서의 용어 "일반식 (C)를 가지는 화합물"이란, 달리 언급되지 않는다면, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명을 하기에 상세히 설명하기 전에, 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있기 때문에 본 발명은 이들에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위해 것으로 이해되어야 하고, 오직 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아닌 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 당업자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
바람직하게, 본원에 사용되는 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 설명되어 있는 바와 같이 정의된다.
본 명세서 및 그 다음의 특허청구범위 전반에서, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, "포함한다"라는 단어 및 "포함하는"과 같이 변형된 단어는 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다음의 구에서, 본 발명의 다른 측면을 좀더 상세히 정의한다. 그렇게 정의한 각각의 측면은 명확하게 달리 지시되지 않는다면 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
몇 가지 문헌들이 본 명세서의 문맥을 통해 인용된다. 본원에 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업체의 사양, 지침서 등)은 위에서든 아래에서든 그 전체가 본원에 참조에 의해 삽입된다. 본원에 포함된 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의한 개시 내용을 선행하는 자격을 가지는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않는다.
정의
용어 "알킬"이란 포화된 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"이란 "알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"이란 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 달리 특정되어 있지 않다면, 사이클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다.
용어 "아릴"이란, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 고리, 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 바이사이클릭 고리 시스템 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 그 예는 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이며, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"이란, 바람직하게는 고리 내의 1개 이상의 탄소 원자가 O, N 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개 (5원 고리의 경우), 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 (6원 고리의 경우)의 동일하거나 상이한 헤테로 원자에 의해 치환된 5원 또는 6원의 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤, 피롤리딘, 옥솔란, 푸란, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피리딘, 모르폴린, 피페라진 및 디옥솔란을 포함한다.
"5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기"라는 용어는 기가 1개 이상의 고리를 함유하는 한 5개 내지 20개의 탄소 원자를 가지고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의의 기를 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들은 서로 분리되거나 어닐레이트 (annelated)될 수 있다. 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있으며, 포화 또는 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 탄소 원자와 헤테로 원자는 모두 1개 이상의 고리에 존재하거나, 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자의 일부는 고리의 외부, 즉 연결기 (예를 들면, -(CH2)p-, 여기서, p = 1 내지 6)에 존재할 수 있다. 이들 기의 예는 -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) (여기서, 상기 아릴기는, 예를 들면, 페닐, -(임의로 치환된 바이페닐) 또는 아다만틸이다), -(C3 -7 사이클로알킬)-아릴, 및 연결기를 가지는 상응하는 화합물일 수 있다.
"3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기"라는 용어는 3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의의 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기를 의미한다. 상기 용어는 이의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들은 서로 분리되거나 어닐레이트될 수 있다. 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있으며, 포화 또는 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 탄소 원자와 헤테로 원자는 모두 1개 이상의 고리에 존재하거나, 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자의 일부는 고리의 외부, 즉 연결기 (예를 들면, -(CH2)p-, 여기서, p = 1 내지 6)에 존재할 수 있다. 이들 기의 예는 -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) (여기서, 상기 아릴기는, 예를 들면, 페닐 또는 안트라세닐이다), 및 연결기를 가지는 상응하는 화합물일 수 있다.
화합물 또는 잔기가 "임의로 치환된" 것을 의미하는 경우, 이는 각 경우에서 1개 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 명시된 치환기를 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 상기 화합물이 산성 잔기를 가지는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염); 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염 (예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대 음이온을 이용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 실례는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레르에이트 등 을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다 (예를 들면, 문헌 [S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)] 참조).
본 발명의 화합물이 결정의 형태로 제공되는 경우, 그 구조는 용매 분자를 함유할 수 있다. 상기 용매는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 용매이며, 그 중에서도 물 (수화물) 또는 유기 용매를 포함한다. 가능한 용매 화합물의 예는 에탄올레이트 및 이소-프로판올레이트를 포함한다.
용어 "코드럭"이란 공유 화학 결합을 통해 결합된 2종 이상의 치료 화합물을 의미한다. 상세한 정의는, 예를 들면, 문헌 [N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588]에서 발견할 수 있다.
용어 "공결정"이란 모든 성분이 순수한 형태일 때 대기 조건하에 고체인 다중 성분 결정을 의미한다. 이들 성분은 화학량론 또는 비-화학량론 비율의 표적 분자 또는 이온 (즉, 본 발명의 화합물)과 1종 이상의 중성 분자 공결정 형성제로서 공존한다. 상세한 논의는, 예를 들면, 문헌 [Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446; 및 D. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그, 즉 생체내에서 활성 대사 산물로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르이다. 적합한 그룹의 특정 예는 그 중에서도 미국 특허공개 US 2007/0072831의 단락 [0082] 내지 [0118]에서 프로드럭 및 보호기라는 주제하에 제공된다. X1이 O 또는 S인 경우, 프로드럭의 바람직한 예는 R2가 다음 기 중의 하나에 의해 치환되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00002
이들 식에서, R6은 동일하거나 상이할 수 있다. R9는 아릴기 또는 C3 -7 사이클로알킬기와 같은 사이클릭기이다. p는 2 내지 8이다.
X1이 NR8인 경우, 프로드럭의 바람직한 예는 R2와 R8 둘 다가 H가 아닌 화합물을 포함한다.
일반식 (C)를 가지는 화합물
일반식 (C)를 가지는 화합물은 하기에서 확인된다:
Figure pct00003
본 명세서 전반에서의 용어 "일반식 (C)를 가지는 화합물"이란, 달리 언급되지 않는다면, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에서, 다음의 정의는 일반식 (C)를 가지는 화합물에 관하여 적용된다.
V는 N 또는 CR6이다.
X1은 O, S 또는 NR8, 바람직하게는 X1은 O이다.
X2는 NR5, N(R5)C(O), C(O)NR5, O, C(O), C(O)O, OC(O), S, SO, SO2, SO2N(R5) 또는 N(R5)SO2이다. 바람직하게, X2는 NR5 또는 N(R5)SO2이다.
R*은 -H, -Hal, -(임의로 치환된 C1 -6 알킬), -(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기), -C1-4 알킬-(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기) 또는 -X2-R1이다. 바람직하게, R*은 -H, -(임의로 치환된 C1 -6 알킬), -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬) 또는 -X2-R1이다.
R1은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기), -C1-4 알킬-(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기)이다. 바람직하게, R1은 -C1 -4 알킬-(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기)이다.
R2는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이거나, X1이 NR'인 경우, R2는 또한 -OH일 수 있다. 바람직하게, R2는 -H 또는 -C1 -6 알킬이다.
R3은 -H, -(임의로 치환된 C1 -6 알킬), -R7 또는 -X2-R7이다. 바람직하게, R3은 -H, -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴) 또는 -SO2-R5이다. 바람직하게, R3은 -H이다.
R4는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직하게, R4는 -H 또는 -(임의로 치환된 C1 -6 알킬)이다.
R5는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직하게, R5는 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴) 또는 -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬)이다.
R6은 H, -C1 -6 알킬, -아릴, 할로겐 또는 CN이다. 바람직하게, R6은 H 또는 -아릴이다.
R7은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기)이다. 바람직하게, R7은 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다.
R8은 -H, -C1 -6 알킬 또는 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직하게, R8은 -C1 -6 알킬 또는 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다.
n은 0 내지 4, 바람직하게는 0 또는 1이다.
상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR5R5, -OH 및 -O-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 사이클로알킬기, 아릴기, 모노사이클릭기, 폴리사이클릭기 또는 탄화수소기의 임의의 치환기는 -C1 -6 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, -X2-C1 -6 알킬 및 -C1 -6 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 5번 위치에서 탄소 원자를 가지는 본 발명의 화합물이 이 위치에서 질소 원자를 가지는 상응하는 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 이론에 구애됨이 없이, 바이러스 폴리머라아제 단백질은 결합을 위한 주머니를 가지며 본 발명의 화합물의 탄소 원자는 질소 원자와 비교하여 개선된 결합을 가진다고 가정한다. 이것은 종래 기술에 근거하여 예측되거나 예상될 수 없었다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 임의로 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 위내, 두개내 및 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 비강내, 피내, 피하 및 유사한 투여 경로를 포함한 잘 공지된 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구, 비강내 및 비경구 투여가 특히 바람직하다. 투여 경로에 따라, 상이한 약제학적 제형이 요구되며, 그들 중 일부는, 예를 들면, 소화 기관에서 본 발명의 화합물의 분해를 방지하기 위한 보호 코팅을 약물 제형에 적용하는 것을 요구할 수 있다.
따라서, 바람직하게, 본 발명의 화합물은 시럽, 주입 또는 주사 용액, 스프레이, 정제, 캡슐, 캡슬렛(capslet), 로젠지, 리포솜, 좌약, 고제(plaster), 반창고, 지연 캡슐, 분말 또는 서방 제형으로 제형화된다. 바람직하게, 희석제는 물, 완충액, 완충된 염 용액 또는 염 용액이고, 담체는 바람직하게는 코코아 버터 및 비테베솔 (vitebesole)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 특히 바람직한 약제학적 형태는 주사 용도에 적합한 형태이고, 멸균 수용액 또는 분산액과, 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 최종 용액 또는 분산액의 형태는 멸균되고 유체이어야 한다. 전형적으로, 이러한 용액 또는 분산액은, 예를 들면, 물-완충된 수용액, 예를 들면, 생체 적합 완충액, 에탄올, 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적합한 혼합물, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 분산액 매질 또는 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 특히 비경구 투여를 위해 리포솜으로 제형화될 수도 있다. 리포솜은 유리 약물과 비교할 때 순환에 있어 증가된 반감기 및 밀봉된 약물의 보다 연장된 방출의 이점을 제공한다.
주입 또는 주사 용액의 멸균은 항세균제 또는 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티오머살과 같은 보존제의 첨가를 포함한 당업계 공지된 다수의 기술에 의해 달성될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 당류 또는 염류, 특히 염화 나트륨과 같은 등장화제는 주입 또는 주사 용액에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물을 1개 또는 수개 함유하는 멸균 주사 용액의 제조는 적합한 용매 중에서 필요한 양의 각각의 화합물을, 필요한 상기에 열거된 각종 성분과 함께 혼입하고 멸균함으로써 달성된다. 멸균 분말을 수득하기 위해, 상기 용액을 필요에 따라 진공 건조 또는 동결 건조한다. 본 발명의 바람직한 희석액은 물, 생리학적으로 허용가능한 완충액, 생리학적으로 허용가능한 완충 염 용액 또는 염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 또는 비테베솔이다. 본 발명의 화합물의 각종 약제학적 형태로 사용될 수 있는 부형제는 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다:
a) 락토오스, 만니톨, 결정성 소르비톨, 2염기성 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 당류, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제;
b) 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세라이드 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제; 및
c) 전분, 크로스카멜로오스, 나트륨 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕해제.
하나의 실시형태에서, 제형은 경구 투여를 위한 것이고, 상기 제형은 1종 이상의 또는 모든 다음 성분들을 포함한다: 호화 전분, 탈크, 포비돈 K 30, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 젤라틴, 티타늄 디옥사이드, 소르비톨, 모노나트륨 시트레이트, 잔탄 검, 티타늄 디옥사이드, 착향료, 나트륨 벤조에이트 및 사카린 나트륨.
본 발명의 화합물이 바람직한 실시형태에서 비강내로 투여된다면, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로-알칸, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134ATM) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EATM), 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저로부터 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 스프레이의 형태로 투여될 수 있다. 상기 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저는, 예를 들면, 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 이용하여 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 윤활제, 예를 들면, 소르비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있다.
다른 적합한 부형제는 본원에 참조에 의해 삽입되는 미국 약학 협회 (American Pharmaceutical Association)에 의해 출판된 [Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 발견할 수 있다.
질환의 중증도 및 본 발명의 화합물 중 하나로 치료 가능한 특정 유형 뿐만 아니라, 치료할 개개의 환자, 예를 들면, 환자의 일반적 건강 상태 등에 따라서, 치료 또는 예방 효과를 유도하기 위해 각각의 화합물의 상이한 용량이 요구되는 것으로 이해된다. 적절한 용량의 결정은 주치의의 재량권 내에 있다. 본 발명의 치료 또는 예방의 용도에 있어서 본 발명 화합물의 복용량은 체중 1kg당 약 0.1㎎ 내지 약 1g 범위의 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물)이어야 하는 것으로 고려된다. 그러나, 본 발명의 바람직한 용도에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 체중 1kg당 1.0㎎ 내지 500㎎, 바람직하게는 체중 1kg당 1㎎ 내지 200㎎ 범위의 양으로 이를 필요로 하는 피험자에게 투여된다. 본 발명의 화합물에 의한 치료 기간은 치료될 질병의 중증도 및 병태와 각각의 개별 환자의 특이 반응에 따라서 달라질 것이다. 예방 또는 치료 용도에 대한 하나의 바람직한 실시형태에서, 질병의 중증도 및/또는 질병 보균자에 대한 노출 정도에 따라 1일당 10㎎ 내지 200㎎의 화합물이 성인에게 경구 투여된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 소정의 조성물의 약제학적 유효량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예를 들면, 좌약으로, 직장으로 또는 위내 프로브에 의해 위장관을 통해 투여하는 경우, 필요한 양은 더욱 많아질 것이고, 투여 경로가 비경구, 예를 들면, 정맥내인 경우, 필요한 양은 적어질 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 직장 또는 위내 투여를 이용하는 경우, 체중 1kg당 50㎎ 내지 1g, 바람직하게는 체중 1kg당 10㎎ 체중 내지 500㎎의 범위로 투여될 것이고, 비경구 투여를 이용하는 경우, 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎의 범위로 투여될 것이다. 비강내 투여인 경우, 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎이 예상된다.
사람이 본 발명의 화합물로 치료 가능한 질병으로 발전할 위험이 있는 것으로 알려진 경우, 본 발명에 따른 생물학적 활성 혈청 또는 약제학적 조성물의 예방적 투여가 가능할 수 있다. 이들 경우에서, 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하게는 상기에서 설명한 바람직한 용량 및 특히 바람직한 용량으로 매일 투여된다. 바람직하게, 1일 1회 체중 1kg당 0.1㎎ 내지 1g, 바람직하게는 체중 1kg당 10mg 내지 200㎎이다. 이러한 투여는 각각의 바이러스성 질환으로 발전할 위험이 감소할 때까지 계속될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에서, 본 발명의 화합물은 일단 질병/장애가 진단되면 투여될 것이다. 이들 경우에서, 본 발명 화합물의 첫 번째 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
본 발명의 화합물은 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 특히 유용하다. 바이러스성 질환의 유형은 특별히 한정되지 않는다. 가능한 바이러스성 질환의 예는 폭스바이러스과, 헤르페스바이러스과, 아데노바이러스과, 파필로마바이러스과, 폴리오마바이러스과, 파보바이러스과, 헤파드나바이러스과, 레트로바이러스과, 레오바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 헤페바이러스과, 칼리시바이러스과, 아스트로바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과, 델타바이러스, 보르나바이러스과 및 프리온에 의해 유발되는 바이러스성 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과 또는 플라비바이러스과에 의해 유발되는 바이러스성 질환이며, 보다 바람직하게는 오르토믹소바이러스과에 의해 유발되는 바이러스성 질환이다.
각종 바이러스의 예를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
바람직하게, 본 발명의 화합물은 인플루엔자 치료에 이용된다. 본 발명 내에서, "인플루엔자"라는 용어는 인플루엔자 A, B, C, 이사바이러스 및 토고토바이러스를 포함하며, 조류 인플루엔자 및 돼지 인플루엔자도 포괄한다. 치료될 피험자는 특별히 제한되지 않으며, 조류 및 포유류 (인간 포함)와 같은 임의의 척추동물일 수 있다.
이론에 구애됨 없이, 본 발명의 화합물은 특히 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제 활성을 억제할 수 있다고 가정한다. 보다 구체적으로, 이들은 엔도뉴클레아제 활성을 가지고 있는 인플루엔자 PA 단백질의 N-말단 부분을 직접 방해한다고 가정한다. 하지만, 화합물의 세포로의 전달은, 예를 들면, 화합물의 용해도 또는 이의 세포막을 횡단하는 능력에 따라 문제를 나타낼 수 있다. 본 발명은 청구된 화합물이 시험관내 폴리머라아제 억제 활성 뿐만 아니라 생체내 항바이러스 활성도 갖는다는 것을 보여준다.
일반식 (A) 및/또는 일반식 (C)를 가지는 화합물의 시험관내 폴리머라아제 억제 활성의 가능한 측정은 본원에 개시된 FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법이다. 바람직하게, 상기 화합물은 FRET 분석법으로 25μM에서 약 50% 이상의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, %　감소는 미처리 샘플과 비교하여 화합물로 처리된 샘플의 기질 절단의 초기 반응 속도 (v0)의 % 감소이다. 바람직하게, 상기 화합물은 FRET 분석법에서 약 40μM 이상, 보다 바람직하게는 약 20μM 이상의 IC50를 나타낸다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 유효성에 대한 측정값으로, 최대 100μM에서 적어도 2nM까지 범위의 소정 농도 시리즈에서 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.
일반식 (A) 및/또는 일반식 (C)를 가지는 화합물의 생체내 항바이러스 활성의 가능한 측정은 본원에 개시된 CPE 분석법이다. 바람직하게, 상기 화합물은 50μM에서 약 30% 이상의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, 상기 화합물로 처리시 바이러스-매개된 세포변성 효과 (CPE)의 감소는 다음과 같이 산출하였다: 감염된 처리 세포 및 비감염된 처리 세포의 세포 생존률은 ATP-기반 세포 생존률 분석법 (Promega)을 사용하여 측정하였다. 감염된 미처리 샘플의 상대 형광 단위 (Relative Luminescent Unit: RLU)의 응답값을 감염된 처리 샘플의 응답값 (RLU)으로부터 뺀 다음, % CPE를 감소시키는 상응하는 비감염된 샘플의 생존률로 정규화하였다. 바람직하게, 상기 화합물은 CPE 분석법에서 약 45μM 이상, 보다 바람직하게는 약 10μM 이상의 IC50를 나타낸다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 유효성에 대한 측정값으로, 최대 100μM에서 적어도 100nM까지 범위의 소정 농도 시리즈에서 RLU 응답값으로부터 산출하였다.
일반식 (C)를 가지는 화합물을 1종 이상의 다른 약제와 병용하여 사용할 수 있다. 다른 약제의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 치료될 질환에 좌우될 것이다. 바람직하게, 다른 약제는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제, 바람직하게는 인플루엔자를 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제일 것이다.
하기의 약제의 병용물이 특히 적합한 것으로 예상한다:
(i) 엔도뉴클레아제 억제제와 캡-결합 억제제의 병용물 (특히 인플루엔자를 표적으로 함).
상기 엔도뉴클레아제 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 엔도뉴클레아제 억제제, 특히 임의의 바이러스 엔도뉴클레아제 억제제일 수 있다. 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 2011년 10월 21일자로 출원된 미국 출원 US 61/550,045 (그 전문은 참조에 의해 본원에 삽입된다)에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)을 가지는 것들이다. 특히, US　61/550,045에 따른 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본원에 삽입된다.
상기 문헌의 일반식 (I)을 가지는 화합물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 이들은 하기와 같이 정의된다 (여기서, 이 선행 출원에서 주어진 각종 잔기의 정의가 적용된다):
Figure pct00008
여기서,
R1은 -H, -C1 -6 알킬, -(C3 -7 사이클로알킬) 및 -CH2-(C3 -7 사이클로알킬)로부터 선택되고;
R2는 -H,
Figure pct00009
, -C1 -6 알킬, -Hal,-(C3 -7 사이클로알킬), -CH2-(C3 -7 사이클로알킬), -(CH2)m-(임의로 치환된 아릴) 및 -(N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리)로부터 선택되고, 상기 치환기는 -C1 -4 알킬, -할로겐, -CN, -CHal3, -아릴, -NR6R7 및 -CONR6R7로부터 선택되고;
R3은 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)n-NR6R8 및 -(N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리)로부터 선택되고, 상기 치환기는 -Hal, -C1 -4 알킬, -NR9R10, -(CH2)n-OH, -C(O)-NR9R10, -SO2-NR9R10, -NH-C(O)-O-R11, -C(O)-O-R11, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나;
상기 R1 및 R2는 함께 페닐 고리를 형성하거나, R2 및 R3은 함께 페닐 고리를 형성하고;
R4는 -H이고;
R5는 -H 및 -(CH2)n-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기는 -Hal 및 -C1-4 알킬로부터 선택되거나; 상기 R4 및 R5는 함께 메틸렌기 -CH2-, 에틸렌기 -CH2CH2- 또는 에틴기 -CHCH-를 형성하며, -C1-4 알킬, -할로겐, -CHal3, -R6R7, -OR6, -CONR6R7, -SO2R6R7, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 -H 및 -C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 -H 및 -C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R8은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)n-(임의로 치환된 아릴), -SO2-(CH2)n-(임의로 치환된 아릴), -SO2-(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 고리) 및 -(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리)로부터 선택되며, 상기 치환기는 -Hal, -CF3, -C1 -4 알킬 및 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고;
R9는 -H, -C1 -4 알킬 및 -C1 -4 알킬렌-NR11R11로부터 선택되고;
R10은 -H, -C1 -4 알킬 및 -C1 -4 알킬렌-NR11R11로부터 선택되고;
R11은 -H, -CF3 및 -C1-4 알킬로부터 선택되며;
각각의 m은 0 또는 1이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
추가로 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 본원과 함께 동일자로 출원된 대리인 번호 T3450 US의 상응하는 출원 (그 전문은 본원에 참조에 의해 삽입된다)에서 정의된 바와 같은 일반식 (C)를 가지는 것들이다. 특히, 일반식 (C)를 가지는 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본원에 삽입된다. 일반식 (C)를 가지는 화합물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 이들은 하기에 정의된다.
상기 캡-결합 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 캡-결합 억제제, 특히 임의의 바이러스 캡-결합 억제제일 수 있다. 바람직한 캡-결합 억제제는 미국 출원 US 61/550,057에서 정의된 바와 같은 일반식 (II)을 가지는 것들 및/또는 WO 2011/000566에 개시된 화합물 (이들의 전문은 참조에 의해 본원에 삽입된다)이다. 특히, US 61/550,057 또는 WO 2011/000566에 따른 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본원에 삽입된다.
일반식 (II)를 가지는 화합물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 이들은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00010
여기서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되고;
R22는 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되고;
R25는 -H, -C1 -6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1 -6 알킬로부터 선택되고;
R27은 -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1 -6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 1개 이상의 치환기 R27로 임의로 치환될 수 있다.
WO 2011/000566의 화합물은 일반식 (XXI):
Figure pct00011
또는 이의 약제학적으로 유효한 염, 용매 화합물, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 가지며; 여기서,
Y 및 Z 중 하나는 -XR12이며, 다른 하나는 R10'이고;
R10, R10' 및 R10 "는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)nC(O)OH, -(CH2)nC(O)OR16, -(CH2)nOH, -(CH2)nOR16, -CF3, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)nC(O)NH2, -(CH2)nC(O)NHR16, -(CH2)nC(O)NR16R17, -(CH2)nS(O)2NH2, -(CH2)nS(O)2NHR16, -(CH2)nS(O)2NR16R17, -(CH2)nS(O)2R16, 할로겐, -CN, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHR16 및 -(CH2)nNR16R17로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 임의로 치환되고;
R11은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 임의로 치환되고;
X는 CH2, C(O), C(S), CH(OH), CH(OR16), S(O)2, -S(O)2-N(H)-, -S(O)2-N(R16)-, -N(H)-S(O)2-, -N(R16)-S(O)2-, C(=NH), C(=N-R16), CH(NH2), CH(NHR16), CH(NR16R17), -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(R16)-, -N(H)-C(O)-, -N(R16)-C(O)-, N(H), N(-R16) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-헤테로사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -NR16R17 및 -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 임의로 치환되고;
R16 및 R17은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-아릴, -CF3, -C(O)R18 및 -S(O)2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 임의로 치환되고;
R18은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)n-사이클로알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 임의로 치환되고;
n은 각각의 경우에서 0, 1 및 2로부터 선택된다.
WO 2011/000566과 관련하여, 각각의 경우에서의 용어 "임의로 치환됨"이란, 각각의 경우에서 바람직하게는 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -NO2, -CN, -OR', -NR'R", -(CO)OR', -(CO)OR'", -(CO)NR'R", -NR'COR"", -NR'COR', -NR"C0NR'R", -NR"SO2A, -COR'"; -SO2NR'R", -OOCR'", -CR'"R""OH, -R"'OH, =O 및 -E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 10개의 치환기, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환기를 의미하고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OE, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 임의로 치환되고;
R'" 및 R""는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 지환식 시스템, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 임의로 치환된다.
허가된 2가지 부류의 인플루엔자 항바이러스제 (M2 이온 채널 억제제 (아다만탄)와 뉴라미니다아제 억제제 (오셀타미비르))에 대한 광범위한 내성은 범유행성 바이러스와 계절성 바이러스 둘 다에서 발생하므로, 치료 양상에 있어서 이들 약물이 한계 효용을 갖게 한다. M2 이온 채널 억제제의 경우, 바이러스 내성의 빈도는 2003년 이후에 증가하고 있으며, 계절성 인플루엔자 A/H3N2의 경우, 아다만탄은 현재 효과가 없는 것으로 간주된다. 사실상, 모든 2009 H1N1 및 계절성 H3N2 변종은 아다만탄 (리만타딘 및 아만타딘)에 대한 내성이 있으며, 계절성 H1N1 변종의 대부분은 가장 널리 처방되는 뉴라미니다아제 억제제 (NAI)인 오셀타미비르에 대한 내성이 있다. 오셀타미비르의 경우, WHO는 인플루엔자 계절 2007/2008년 및 남반구에서 2008년 2/4 분기와 3/4 분기 동안에 시작하는 인플루엔자 A/H1N1 내성의 현저한 출현을 보고하였다. 모든 시험된 분리물의 95%가 오셀타미비르-민감성을 나타내지 않은 2008년 4/4 분기 (북반구) 동안에 훨씬 더욱 심각한 수치가 발표되었다. 지금은 대부분 국가의 정부가 인플루엔자 범유행 대비 계획의 일환으로 오셀타미비르를 비축하였다는 사실을 고려하면, 신규하고 유효한 약물에 대한 수요가 현저하게 증가하고 있음은 명백하다. 보다 유효한 치료에 대한 필요성을 해결하기 위해, 상이한 작용 기작을 가지는 항바이러스 약물의 이중 또는 삼중 병용물을 사용하는 예비 연구가 수행되었다. 아다만탄과 뉴라미니다아제 억제제의 병용물을 시험관내 및 생체내에서 분석하여 크게 상승적으로 작용하는 것을 밝혀냈다. 그러나, 2가지 유형의 항바이러스제 내성 바이러스가 오히려 상당히 신속히 나타나고, 이러한 문제가 이들 확립된 항바이러스 약물을 병용함으로써 다루어지지 않는 것으로 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 이들 2가지 표적은 폴리머라아제 복합물의 별개의 서브유닛 내에 위치하며, 이에 따라 독특한 약물 표적을 나타낸다. 2가지 기능이 바이러스 전사에 필수적인 소위 "캡-탈취" 기작을 필요로 한다는 사실 때문에, 2가지 기능의 동시 억제는 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다.
이들 활성 부위 둘 다는 모든 인플루엔자 A 변종 (예를 들면, 조류 및 인간)에서 동일한 잔기로 구성되고, 이에 따라 이러한 높은 정도의 서열 보존은 이들 표적이 신속한 내성 바이러스의 발생을 유발시킬 가능성이 없다는 인식을 뒷받침한다. 따라서, 엔도뉴클레아제 및 캡-결합 억제제의 단독 또는 병용물은 바이러스 변종에 관계없이 계절성 인플루엔자와 유행성 인플루엔자 둘 다에 대처하는 이상적인 약물 후보이다.
엔도뉴클레아제 억제제와, 엔도뉴클레아제 활성 부위와 캡-결합 도메인 둘 다를 표적으로 하는 이중 특이적 폴리머라아제 억제제 또는 캡-결합 억제제의 병용물은 아다만탄 및 뉴라미니다아제 억제제에 대해 내성인 바이러스 변종에 대하여 유효할 것이고, 더욱이 광범위한 바이러스 변종에 대항하는 활성과 함께 내성 발생에 대한 낮은 민감성의 이점을 조합할 것이다.
(ii) 이중 또는 다중 병용 요법으로서, (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라아제 억제제와의 병용에 맞춘 다양한 항바이러스 표적 (특히, 인플루엔자를 표적으로 함)의 억제제의 병용물.
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 제2 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 병용된다.
이러한 유형의 병용 요법에서 사용될 수 있는 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제는 일반식 (A) 또는 일반식 (C)를 가지는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 유형의 병용 요법에서 사용될 수 있는 제2 그룹의 폴리머라아제 억제제는 일반식 (I)을 가지는 화합물, 일반식 (II)를 가지는 화합물, WO 2011/000566, WO　2010/110231, WO　2010/110409, WO　2006/030807 및 US 5,475,109에 개시된 화합물 뿐만 아니라, 플루티미드 및 유사체, 파비피라비르 및 유사체, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 유사체, 그리고 리바비린과 같은 뉴클레오사이드 유사체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
(iii) 폴리머라아제 억제제와 뉴라미니다아제 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 항바이러스 표적, 특히 (예를 들면, 바이러스) 뉴라미니다아제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 뉴라미니다아제 억제제와 병용된다.
상기 뉴라미니다아제 억제제 (특히, 인플루엔자 뉴라미니다아제 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, KDN DANA, FANA 및 사이클로펜탄 유도체를 포함한다.
(iv) 폴리머라아제 억제제와 M2 채널 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 및 세포질 항바이러스 표적, 특히 바이러스 M2 이온 채널의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 M2 채널 억제제와 병용된다.
상기 M2 채널 억제제 (특히, 인플루엔자 M2 채널 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다.
(v) 폴리머라아제 억제제와 알파 글루코시다제 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 표적, 특히 알파 글루코시다제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 알파 글루코시다제 억제제와 병용된다.
상기 알파 글루코시다제 억제제 (특히, 인플루엔자 알파 글루코시다제 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 문헌 [Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34]에 설명된 화합물을 포함한다.
(vi) 폴리머라아제 억제제와 다른 인플루엔자 표적의 리간드의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외, 세포질 또는 핵의 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 그룹의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 다른 인플루엔자 표적의 리간드와 병용된다.
다른 인플루엔자 표적의 리간드는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 시알리다아제 융합 단백질, 예를 들면, 플루다아제 (DAS181), siRNA 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드 상에서 작용을 하는 화합물, 신호 전달 억제제 (ErbB 티로신 키나아제, Abl 카나아제 계열, MAP 키나아제, ERK 신호 전달의 PKCa-매개된 활성화 뿐만 아니라 인터페론 (유도 인자)을 포함한다.
(vii) (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키는 보조제로 사용되는 화합물 (항생제, 항염증제, 예를 들면, COX 억제제 (예를 들면, COX-1/COX-2 억제제, 선택적 COX-2 억제제), 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드 (특히, EP4 리간드), 브래디키닌 리간드 및/또는 카나비노이드 리간드 (예를 들면, CB2 작용제)의 병용물.
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키는 보조제로 사용되는 화합물의 병용물은, 바이러스성 감염의 원인이 되고 증상 병리학 결과를 다룬다. 이러한 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상되는데, 이는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타내기 때문이다.
이러한 매우 유효한 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 용량-반응 관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라아제 억제제에 대해 (i)하에서 설명된 이점은 다양한 항바이러스 표적과 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
일반식 (A)를 가지는 화합물
본 발명은 일반식 (A)를 가지는 화합물을 개시한다:
Figure pct00012
본 명세서 전반에서의 용어 "일반식 (A)를 가지는 화합물"이란, 달리 언급되지 않는다면, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명에서, 다음의 정의는 일반식 (A)를 가지는 화합물에 관하여 적용된다.
R*은 -H, -Hal, -(임의로 치환된 C1 -6 알킬), -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴) 또는 -X1-R1이다. 바람직한 실시형태에서, R*은 -Hal, -(임의로 치환된 C1-6 알킬) (여기서, 상기 알킬기의 임의의 치환기는 바람직하게는 Hal, 보다 바람직하게는 F이다), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴) (여기서, 상기 아릴기의 임의의 치환기는 바람직하게는 할로겐이다) 또는 -X1-R1이다. 보다 바람직한 실시형태에서, R*은 -X1-R1이다.
X1은 O, C(O), C(O)O, OC(O), S, SO, SO2, NR4, N(R5)C(O) 또는 C(O)NR5이고, 바람직하게는 X1은 O 또는 NR4이고, 보다 바람직하게는 X1은 NR4이다. 하나의 바람직한 실시형태에서, X1은 NR4이고, R1 및 R4는 함께 결합하여 O, S 또는 추가의 N을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성한다. 다른 바람직한 실시형태에서, X1은 NR4이고, R1은 -SO2-R4이다.
X2는 O, S 또는 NR4이고, 바람직하게는 X2는 O이다.
X3은 O 또는 S이고, 바람직하게는 X3은 O이다.
X4는 O 또는 S이고, 바람직하게는 X4는 O이다.
R1은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직하게, R1은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬) 또는 -(임의로 치환된 벤질)이고, 보다 바람직하게, R1은 -H 또는 -(임의로 치환된 벤질)이다. 본 명세서 전반에서, 상기 아릴기의 치환기의 정의는 벤질기에 유사하게 적용되는 것으로 이해된다.
R2는 5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기이고, 여기서, 상기 탄화수소기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 상기 1개 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. 보다 바람직하게, R2는 5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 2개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기이고, 여기서, 상기 탄화수소기는 임의로 치환될 수 있다. 더 보다 바람직하게, 상기 2개 이상의 고리의 1개 이상은 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. R2의 바람직한 예는
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서,
X는 부재이거나, CH2, NH, C(O)NH, S 또는 O이다. 더욱이, Y는 CH2이다.
대안적인 실시형태에서, X와 Y는 함께 결합하여 포화 또는 불포화될 수 있는 애뉼레이트된(annulated), 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있다. X-Y의 특정 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O- 및 -NH-를 포함한다. R은 독립적으로 H, -C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -OH 및 -O-C1-6 알킬로부터 선택된다.
R3은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이거나, X2가 NR4인 경우, R3은 또한 -OH일 수 있고, 바람직하게는 R3은 -H, -C1-6 알킬 또는 Bz이다.
R4는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이거나, X1이 NR4인 경우, R4 및 R1은 함께 결합하여 O, S 또는 추가의 N을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나, X2가 NR4인 경우, R4 및 R3은 함께 결합하여 O, S 또는 추가의 N을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게, R4는 -H, -(임의로 치환된 아릴) 또는 -(임의로 치환된 C1-6 알킬)이고, 보다 바람직하게, R4는 -H 또는 -(임의로 치환된 벤질)이다.
R5는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬) 또는 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직하게, R5는 -H이다.
R6은 -H 또는 -C1 -6 알킬이다.
상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR6R6, -OH 및 -O-C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 치환기는 -할로겐, 보다 바람직하게는 F이다.
상기 사이클로알킬기, 아릴기 또는 탄화수소기의 임의의 치환기는 -C1 -6 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, -X1-R5 및 -C1 -4 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 치환기는 -할로겐 (바람직하게는 F), -OCH3 또는 -CN이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 큰 잔기 R2를 가지는 본 발명의 화합물이 작은 잔기 R2를 가지는 상응하는 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 이론에 구애됨이 없이, 바이러스 폴리머라아제 단백질은 결합을 위한 주머니를 가지며 본 발명의 화합물의 큰 잔기 R2는 상당한 정도까지 이러한 주머니를 채운다고 가정한다. 큰 잔기 R2는 메틸과 같은 작은 잔기 보다 상기 주머니와의 보다 나은 소수성 상호작용을 제공할 수 있다고 추가로 가정한다.
본 발명의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 실시형태와 관련하여 설명하지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 이러한 구체적인 실시형태들로 부당하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 실시하기 위해 설명된 방식의 다양한 변형은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 예시이며, 어떠한 방식으로든 첨부된 특허청구범위에 의해 명시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예
FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법
문헌 [Dias et al., Nature 2009; Apr 16; 458(7240), 914-918]에 기재된 바와 같이, 인플루엔자 엔도뉴클레아제 활성을 가지는 인플루엔자 A 바이러스 (IAV) PA-Nter 단편 (아미노산 1-209)을 생성하고 정제하였다. 단백질을 20mM Tris pH 8.0, 100mM NaCl 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 완충액에 용해시키고, 분취량을 -20℃에서 저장하였다.
20개 염기의 5'-FAM 형광체 (fluorophore) 및 3'-BHQ1 소광제 (quencher)로 이중-표지된 RNA 올리고를 PA-Nter의 엔도뉴클레아제 활성에 의해 절단되는 기질로서 사용하였다. RNA 기질의 절단은 소광제로부터 형광체를 자유롭게 하여 형광 신호를 증가시킨다.
모든 분석 성분들을 20mM Tris-HCl pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM MnCl2, 10mM MgCl2 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 분석 완충액에 희석하였다. PA-Nter의 최종 농도는 0.5μM 및 1.6μM RNA 기질이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 일반적으로 2가지 농도로 또는 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도가 0.5%로 되는 농도 시리즈로 시험하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해될 수 없었던 것들의 경우, 이들을 최고 가용성 농도에서 시험하였다. 분석법에서 참조로서 SAV-6004을 0.1μM 농도로 사용하였다.
5μL의 각 화합물의 희석물을 백색의 384-웰 마이크로티터 플레이트의 웰 (PerkinElmer)에 8 반복으로 제공하였다. PA-Nter 희석물 첨가 후, 분석 완충액에 희석된 1.6μM RNA 기질을 첨가하기 전에, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 다음에, 절단된 RNA의 형광 신호 증가를 485nm의 여기 및 535nm의 방출 파장에서 마이크로플레이트 판독기 (Synergy HT, Biotek)로 측정하였다. 운동 (kinetic) 판독 간격은 감도 35에서 35초이었다. 20분의 시간에 걸친 형광 신호 데이터를 사용하여 기질 절단의 초기 속도 (v0)를 산출하였다. 최종 판독은 미처리 샘플과 비교한 화합물-처리 샘플의 v0의 % 감소이었다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 유효성에 대한 측정값으로, 최대 100μM에서 적어도 2nM까지 범위의 소정 농도 시리즈에서 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.
세포변성 효과 분석법 ( Cytopathic Effect Assay : CPE )
인플루엔자 A 바이러스 (IAV)를 아메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션 (American Tissue Culture Collection) (A/Aichi/2/68 (H3N2); VR-547)으로부터 수득하였다. Mardin-Darby 개 신장 (MDCK; ATCC CCL-34) 세포 상에서 바이러스의 번식에 의해 바이러스 모액을 제조하였고, 바이러스 모액의 전염성 적정 농도는 문헌 [Reed, L. J., and H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27: 493-497]에 기재된 바와 같이 50% 조직 배양 감염 용량 (TCID50) 분석으로 측정하였다.
MDCK 세포는 10% 우태아 혈청 (FBS), 2mM L-글루타민 및 1% 항생제 (모두 PAA)를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1) 배지를 사용하여 2×104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 감염될 때까지, 세포를 37℃, 5.0% CO2에서 5시간 동안 항온처리하여 웰의 바닥에 약 80% 융합성 단층을 형성하였다. 각각의 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 일반적으로 25μM 및 250μM에서 시험하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해될 수 없었던 것들의 경우, 이들을 최고 가용성 농도에서 시험하였다. 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도 1%를 위해, 화합물을 감염 배지 (5 μg/ml 트립신 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1))에 희석하였다. 상기 바이러스 모액을 감염 매질 (5 μg/ml 트립신, 1% DMSO 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1))에 희석하여 이론적 감염 다중도 (multiplicity of infection: MOI)를 0.05로 하였다.
배양 배지의 제거 및 PBS에 의한 1회의 세정 단계 후, 바이러스 및 화합물을 함께 세포에 첨가하였다. 세포 독성 결정을 위해 사용되는 웰 (즉, 바이러스 감염 없음)에는 바이러스 현탁액을 첨가하지 않았다. 대신, 감염 배지를 첨가하였다. 각각의 처리를 2 반복으로 수행하였다. 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 항온처리한 후, 명백한 세포 독성, 침전물 형성 또는 다른 주목할 만한 이상에 대해 각각의 웰을 현미경으로 관찰하였다. 다음, CellTiter-Glo 발광 세포 생존률 분석법 (Promega)을 이용하여 세포 생존률을 측정하였다. 상등액을 조심스럽게 제거하고, 재구성된 시약 65μl를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 15분 동안 가볍게 진탕하면서 항온처리하였다. 다음, 용액 60μl를 불투명한 플레이트에 옮기고, Synergy HT 플레이트 판독기 (Biotek)를 사용하여 발광 (RLU)을 측정하였다.
감염되지 않은 미처리 세포에 대해 감염되지 않은 처리 세포의 상대적 세포 생존률 값을 화합물의 세포 독성을 평가하기 위해 사용하였다. 시험된 농도에서 80% 미만의 상대적 생존률을 가지는 물질을 세포 독성으로 간주하고, 저농도에서 재시험하였다.
상기 화합물로 처리시 바이러스-매개된 세포변성 효과 (CPE)의 감소는 다음과 같이 산출된다: 감염된 미처리 샘플의 응답값 (RLU)을 감염된 처리 샘플의 응답값 (RLU)으로부터 뺀 다음, % CPE를 감소시키는 상응하는 감염되지 않은 샘플의 생존률로 정규화하였다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 유효성에 대한 측정값으로, 최대 100μM에서 적어도 100nM까지 범위의 소정 농도 시리즈에서 RLU 반응값으로부터 산출하였다.
일반식 (A)를 가지는 화합물
반응식 I:
Figure pct00015

일반적인 절차
2- 아미노아세토니트릴 (I-1) 및 5- 아미노티아졸 -2- 티올 (I-2)의 합성
무수 메탄올 (500mL) 중의 나트륨 (23g, 1.0mol)으로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액을 빙냉하에 무수 메탄올 (100mL) 중의 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (100g, 1.08mol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온 (room temperature: r.t.)에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 건조 에틸아세테이트 (500mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 무수 에틸아세테이트 (100mL) 중의 이황화탄소 (136g, 1.79mol)의 용액에 적가하였다. 온도를 0℃에서 실온으로 가온하면서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 조생성물 I-2를 황색 고체 107.4g, 수율 75.6%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 (I-3)의 합성
무수 메탄올 (600mL) 중의 나트륨 (18.7g, 0.814mol)으로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액을 -78℃까지 냉각시키고, -78℃에서 화합물 I-2를 첨가하였다. 이 적갈색 용액에, 요오드화메틸 (115g, 0.814mmol) 을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (EA) 및 물로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조생성물 I-3을 갈색 오일 117g, 수율 98%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 (I-4)의 합성
화합물 I-3 (117g, 0.801mmol) 을 에탄올 (400mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, 생성물 I-4를 갈색 고체 163g, 수율 64%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 (I-5)의 합성
화합물 I-4 (20g, 63.6mmol)를 디페닐 에테르 (150mL)에 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 250℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르 (PE)에 첨가하였다. 침전물을 여과하여, 생성물 I-5를 갈색 고체 16g, 수율 94%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 (I-6)의 합성
화합물 I-5 (6.5g, 24.07mmol), 2-(브로모메틸)바이페닐 (6.5g, 26.48mmol) 및 탄산칼륨 (6.6g, 48.14mmol)을 메틸설피닐메탄 (60mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EA 및 물로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축시켜, 조생성물물을 수득하고, 이를 EA에 의한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 I-6을 갈색 고체 7.4g, 수율 70.5%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 (I-7)의 합성
화합물 I-6 (3.1g, 0.711mmol) 및 m-CPBA (3.0g, 17.775mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (20mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 NaHCO3 포화 용액으로 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축시켜, 조생성물 I-7을 황색 고체 3.2g, 수율 97%로 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 ( I 4 -8)의 대표적인 합성 방법
화합물 I-7 (200 mg, 0.427mmol), 페닐메탄아민 (183mg, 1.709mmol) 및 탄산칼륨 (118 mg, 0.854mmol)을 디메틸설폭사이드 (DMSO) (3mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 물로 추출하고, 유기상을 진공하에 농축시켜, 조생성물 I-8을 갈색 오일 180mg, 수율 85%로서 수득하였다.
2- 아미노아세토니트릴 ( I 4 )의 대표적인 합성 방법
화합물 I 4 -8 (62mg, 0.125mmol)을 EtOH (6mL)에 용해시키고, 이어서 수산화리튬 수화물 (21mg, 0.501mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl에 의해 pH=5로 조정하고, 침전물을 여과하여, 생성물 I 4 를 엷은 백색 고체 32mg, 수율 55%로 수득하였다.
실시예 1
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-2-( 페닐설폰아미도 )-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 (F4)
Figure pct00016
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 F4를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 518(M+H)+, 105
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 Hz):
δ 8.46 (br, s, 1H), 7.34-7.73 (m, 14H), 5.35 (s, 2H)
실시예 2
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-( 메틸아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6-카 복실 산 ( I1 )
Figure pct00017
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 메탄아민으로 처리하여, 화합물 I1을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 392 (M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 Hz):
δ 8.39 (s, 1H), 8.06-8.07 (br, s, 1H), 7.23-7.51 (m, 9H), 5.58 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
실시예 3
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-( 사이클로프로필아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I2 )
Figure pct00018
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 아미노사이클로프로판으로 처리하여, 화합물 I2를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 418 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.49-7.25 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 2.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 0.72 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).
실시예 4
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-( 사이클로펜틸아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4- b]피리딘-6- 카복실산 ( I3 )
Figure pct00019
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 아미노사이클로펜탄으로 처리하여, 화합물 I3을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 446 (M+H)+, 407
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.24 (m, 10H), 5.57 (s, 2H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 7H)
실시예 5
2-( 벤질아미노 )-4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I4 )
Figure pct00020
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 벤질아민으로 처리하여, 화합물 I4를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 468 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.48-7.25 (m, 14H), 5.57 (s, 2H), 4.49 (d, J = 4.5 Hz, 2H)
실시예 6
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I5 )
Figure pct00021
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 피롤리딘으로 처리하여, 화합물 I5를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 433 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.43 (s, 1H), 7.50-7.269 (m, 9H), 5.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 5H), 1.95 (s, 4H)
실시예 7
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I6 )
Figure pct00022
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 피페리딘-4-올로 처리하여, 화합물 I6을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 462 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 16.20 (br, s, 1H), 8.45 (s, 1H,), 7.51-7.23 (m, 10H), 5.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76-3.21 (m, 7H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H)
실시예 8
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I7 )
Figure pct00023
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 피페라진으로 처리하여, 화합물 I7을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 447 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 9.07 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.49-7.23 (m, 10H), 5.61 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.22 (s, 4H)
실시예 9
2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I8 )
Figure pct00024
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 1-벤질피페라진으로 처리하여, 화합물 I8을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 537 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.55 (s, 1H), 7.49-7.22 (m, 14H), 5.61 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.16-3.39 (m, 8H)
실시예 10
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-2-(피페리딘-1-일)-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리 딘-6- 카복실산 ( I9 )
Figure pct00025
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 피페리딘으로 처리하여, 화합물 I9를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 446 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 16.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49-7.24 (m, 9H), 5.58 (s, 2H), 3.41-3.42 (m, 4H), 1.57 (s, 6H)
실시예 11
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I10 )
Figure pct00026
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-메틸피페리딘으로 처리하여, 화합물 I10을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 460 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.44 (s, 1H), 7.25-7.51 (m, 9H), 5.58 (s, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.02-3.10 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.57-1.70 (m, 3H) 1.11-1.17 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 12
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-( 이소프로필아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I11 )
Figure pct00027
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-아미노프로판으로 처리하여, 화합물 I11을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 420 (M+H)+, 105
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23-7.51 (m, 9H), 5.56 (s, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 13
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(2- 메톡시에틸아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I12 )
Figure pct00028
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-메톡시에탄아민으로 처리하여, 화합물 I12를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 436 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.23-7.51 (m, 9H), 5.57 (s, 2H), 3.45-3.50 (m, 4H), 3.25 (s, 3H)
실시예 14
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I14 )
Figure pct00029
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 1-메틸피페라진으로 처리하여, 화합물 I14를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 461 (M+H)+, 157, 231
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 9.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.21-7.49 (m, 9H), 5.62 (s, 2H), 3.94-3.97 (br,2H), 3.33-3.48 (m, 4H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.84 (s, 3H)
실시예 15
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-모르폴리노-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카복실산 ( I15 )
Figure pct00030
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 모르폴린으로 처리하여, 화합물 I15를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 448 (M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.41 (s, 1H), 7.24-7.48 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.40-3.41 (m, 4H)
실시예 16
4-(바이페닐-2-일메틸)-N-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복스아미드 ( I16 )
Figure pct00031
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 메탄아민으로 처리하여, 화합물 I16을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 405 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 10.16 (br, s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (br, s, 1H), 7.29-7.48 (m, 8H), 7.08-7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)
실시예 17
2-( 벤질아미노 )-4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-N- 메틸 -7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복스아미드 ( I17 )
Figure pct00032
상기 대표적인 방법에 따라, I4의 에틸 에스테르 전구체를 메탄아민으로 처리하여, 화합물 I17을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 481 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 10.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.28-7.48 (m, 13H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.2 Hz, 3H)
실시예 18
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-N- 메틸 -7-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복스아미드 ( I18 )
Figure pct00033
상기 대표적인 방법에 따라, I5의 에틸 에스테르 전구체를 메탄아민으로 처리하여, 화합물 I18을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 445 (M+H)+, 157
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):
δ 10.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22-7.46 (m, 8H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.97 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 4H)
실시예 19
N-벤질-2-( 벤질아미노 )-4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복스아미드 ( I19 )
Figure pct00034
상기 대표적인 방법에 따라, I4를 벤질아민으로 처리하여, 화합물 I19를 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 557 (M+H)+, 105.
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 10.75 (s, 1H ), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.25-7.46 (m, 18H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H)
실시예 20
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-2-( 페닐메틸설폰아미도 )-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I20 )
Figure pct00035
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 벤질설폰아미드로 처리하여, 화합물 I20을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 532 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.51 (s, 1H), 7.20-7.54 (m, 14H), 5.53 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)
실시예 21
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(3-플루오로페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I21 )
Figure pct00036
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 3-플루오로벤질설폰아미드로 처리하여, 화합물 I21을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 286 (M+H)+, 157, 105.
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.53 (s, 1H), 7.24-7.57 (m, 13H), 5.63 (s, 2H)
실시예 22
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(메틸설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I22 )
Figure pct00037
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 메틸설폰아미드로 처리하여, 화합물 I22를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 456(M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.55 (s, 1H), 7.26-7.50 (m, 9H), 5.60 (s, 2H), 2.96 (s, 3H)
실시예 23
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(2- 클로로벤질아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 1A )
Figure pct00038
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 1A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 4%
MS (ESI): 502 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 Hz):
δ 8.62 (br, s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.24-7.49 (m, 13H), 5.59 (s, 2H), 4.57 (d, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 24
에틸-4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(2-클로로벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실레이트 ( I 1A -h)
Figure pct00039
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 1A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 4%
MS (ESI): 531(M+H)+, 169
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 Hz):
δ 8.31 (br, s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.20-7.46 (m, 13H), 5.36 (s, 2H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 25
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(3-클로로벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 2A )
Figure pct00040
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 3-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 2A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 502 (M+H)+, 405
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.50-7.23 (m, 13H), 5.59 (s, 2H), 4.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
실시예 26
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(3- 클로로벤질아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 2A -h)
Figure pct00041
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 3-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 2A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 4%
MS (ESI): 530 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48-7.21 (m, 13H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 27
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-클로로벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 3A )
Figure pct00042
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 3A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 502 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.48-7.23 (m, 13H), 5.58 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H)
실시예 28
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-클로로벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 3A -h)
Figure pct00043
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 3A -h를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 531 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz), δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.16 (m, 13H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 29
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 4A )
Figure pct00044
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-메톡시벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 4A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 11%
MS (ESI): 498 (M+H)+, 405
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 16.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 11H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 30
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 4A -h)
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-메톡시벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 4A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 526 (M+H)+, 405
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.47-7.18 (m, 11H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 31
4-벤즈하이드릴-2-(4-메톡시벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 4D )
Figure pct00046
상기 대표적인 방법에 따라, 디페닐메틸 치환기를 가지는 I-7 (I-7')의 유사체를 4-메톡시벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 4D 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 498 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 6H), 7.25-7.29 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 32
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(2,6-디클로로벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 5A )
Figure pct00047
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2,5-디클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 5A 를 분홍색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 536 (M+H)+, 405
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.21-7.53 (m, 12H), 5.58 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H)
실시예 33
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(2,6- 디클로로벤질아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 5A -h)
Figure pct00048
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2,5-디클로로벤질아민으로 처리하여, 화합물 I 5A -h를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 564 (M+H)+
1H NMR d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21-7.53 (m, 12H), 5.40 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8Hz, 3H)
실시예 34
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4- 카바모일벤질아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복스아미드 ( I 6A - h' )
Figure pct00049
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 에틸 4-(아미노메틸)벤조에이트, 이어서 암모니아로 처리하여, 화합물 I 6A - h'를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 510 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 12.99 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.39-8.44 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 12H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)
실시예 35
4-(바이페닐-2-일메틸)-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 7A )
Figure pct00050
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 1-페닐에탄아민으로 처리하여, 화합물 I 7A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 482 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.68 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 14H), 5.56 (s, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8Hz, 3H)
실시예 36
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-7-옥소-2-(1-페닐에틸아미노)-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 7A -h)
Figure pct00051
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 1-페닐에탄아민으로 처리하여, 화합물 I 7A -h를 분홍색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 510 (M+H)+
1H NMR d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.38 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.16-7.46 (m, 14H), 5.38 (s, 2H), 4.83-4.84 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 37
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 9A )
Figure pct00052
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-플루오로-4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 9A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 571 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.57 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.25-7.55 (m, 10H), 5.65 (s, 2H)
실시예 38
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 9A -h)
Figure pct00053
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2-플루오로-4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 9A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 7%
MS (ESI): 599 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.21 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.26-7.54 (m, 10H), 5.48 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 39
4-벤즈하이드릴-2-(4-클로로-2-플루오로페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 9D )
Figure pct00054
상기 대표적인 방법에 따라, 디페닐메틸 치환기를 가지는 I-7 (I-7')의 유사체를 2-플루오로-4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 9D 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 570 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.14 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 7H), 7.27-7.30 (m, 5H)
실시예 40
에틸 4- 벤즈하이드릴 -2-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 9D -h)
Figure pct00055
상기 대표적인 방법에 따라, 디페닐메틸 치환기를 가지는 I-7 (I-7')의 유사체를 2-플루오로-4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 9D -h를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 598 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.01 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 7H), 7.29 (s, 4H), 7.12 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 41
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-시아노페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 10A )
Figure pct00056
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-시아노페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 10A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 9%
MS (ESI): 543 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H)
실시예 42
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-시아노페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 10A -h)
Figure pct00057
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-시아노페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 10A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 571 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.55 (m, 9H), 5.49 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 43
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4-( 에톡시카보닐 ) 페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 10A - h' )
Figure pct00058
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 에틸 4-설파모일벤조에이트로 처리하여, 화합물 I 10A - h'를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 618 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53-7.27 (m, 9H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 44
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 ( I 11A )
Figure pct00059
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-메톡시페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 11A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 7%
MS (ESI): 548 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.56 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.49 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
실시예 45
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-(4- 메톡시페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 11A -h)
Figure pct00060
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-메톡시페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 11A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3%
MS (ESI): 576(M+H)+, 169
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), δ 3.82 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 46
4- 벤즈하이드릴 -2-(4- 메톡시페닐설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 11D )
Figure pct00061
상기 대표적인 방법에 따라, 디페닐메틸 치환기를 가지는 I-7 (I-7')의 유사체를 4-메톡시페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 11D 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 548(M+H)+, 169
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (br, s, 6H), 7.32 (br, s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)
실시예 47
에틸 4-벤즈하이드릴-2-(4-메톡시페닐설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 11D -h)
Figure pct00062
상기 대표적인 방법에 따라, 디페닐메틸 치환기를 가지는 I-7 (I-7')의 유사체를 4-메톡시페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 11D -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 576(M+H)+, 169
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (br, s, 6H), 7.30 (br, s, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 48
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-((4-클로로페닐)메틸설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실산 ( I 12A )
Figure pct00063
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 12A 를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 566 (M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.51 (s, 1H), 7.19-7.54 (m, 13H), 5.57 (s, 2H), 4.39 (s, 2H)
실시예 49
에틸 4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2-((4- 클로로페닐 ) 메틸설폰아미도 )-7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 12A -h)
Figure pct00064
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 4-클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 12A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 594 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 13H), 5.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 50
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-2-((2,4-디클로로페닐)메틸설폰아미도)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[ 5,4-b]피리딘 -6- 카복실레이트 ( I 13A -h)
Figure pct00065
상기 대표적인 방법에 따라, I-7 (I-7')을 2,4-디클로로페닐설폰아미드로 처리하여, 화합물 I 13A -h를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 628 (M+H)+, 169
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.16 (s, 1H), 7.23-7.57 (m, 12H), 5.41(s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 51
에틸 7-( 벤즈하이드릴옥시 )-2-( 메틸티오 )티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실레이트 ( I d - f' )
Figure pct00066
상기 일반적인 절차에 따라, I-5를 (브로모메틸렌)디벤젠으로 처리하여, 화합물 I d - f'를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1%
MS (ESI): 437 (M+H)+, 105
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.35-1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 52
에틸 4-(바이페닐-2-일메틸)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (I-f-a)
Figure pct00067
I-6을 아세트산 중에서 아연으로 처리하여, 화합물 I-f-a를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 391(M+H)+, 130, 105
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 53
7- 하이드록시 -2-( 메틸티오 )티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 (I-e-1)
Figure pct00068
I-5를 에탄올 및 물 중에서 LiOH로 처리하여, 화합물 I-e-1을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 243 (M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 8.77 (s, 1H), 2.79 (s, 3H)
실시예 54
7-( 바이페닐 -2- 일메톡시 )-2-( 메틸티오 )티아졸로[5,4-b]피리딘-6- 카복실산 (I- f' -1)
Figure pct00069
I-5를 2-(브로모메틸)바이페닐, 이어서 LiOH로 처리하여, 화합물 I- f' -1을 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 409 (M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 13.24 (br,s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 8H), 5.92 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)
실시예 55
4-(바이페닐-2-일메틸)-2-(메틸티오)-7-옥소-4,7-디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카복실산 (I-f-2)
Figure pct00070
I-5를 2-(브로모메틸)바이페닐, 이어서 LiOH로 처리하여, 화합물 I-f-2를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 409(M+H)+, 157
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 15.46 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.21-7.50 (m, 9H), 5.67 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)
실시예 56
4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-2- 하이드록시 -7-옥소-4,7- 디하이드로티아졸로[5,4-b]피리딘 -6-카복실산 (I- h' )
Figure pct00071
I-6을 수산화나트륨으로 처리하여, 화합물 I- h'를 엷은 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2%
MS (ESI): 379(M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):
δ 15.23 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.26-7.51 (m, 9H), 5.55 (s, 2H)
하기 표에 열거된 모든 화합물을 상기에서 설명한 바와 같이 제조하거나 유사한 방법으로 제조하였다.
일반식 (A)를 가지는 화합물에 대한 활성 데이터
Figure pct00072
Figure pct00073

Figure pct00074

Figure pct00075

일반식 (C)를 가지는 화합물
주요 중간체 I
2- 포르밀 - 석신산 디에틸 에스테르
Figure pct00076
디에틸 에테르 (7mL) 중의 나트륨 (333mg, 14mmol, 1.2당량)의 현탁액에, 석신산 디에틸 에스테르 (2.1g, 12mmol, 1당량) 및 포름산 에틸 에스테르 (1.7mL, 20mmol, 1.7당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (10mL)을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르 (2 x 10mL)로 세척하였다. 이어서, 상기 수성층을 6N 염산 용액으로 산성화하고, 디에틸 에테르 (3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 예상 화합물을 주황색 오일 (2.6g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
주요 중간체 II
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00077
아세트산 (3mL) 중의 5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일아민 (280mg, 2.3mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (500μL, 2.5mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여, 예상 화합물을 백색 분말 (420mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
주요 중간체 III
2-이소프로필-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00078
아세트산 (20mL) 중의 5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (2.5g, 20mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (4.4mL, 22mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여, 예상 화합물을 베이지색 분말 (3.2g, 65% 수율)로서 수득하였다.
주요 중간체 IV
2- 사이클로펜틸 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00079
단계 1:
1,4-디옥산 (10mL) 중의 수소화나트륨 (350mg, 8.8mmol, 1.2당량)의 현탁액에, 아세토니트릴 (450μL, 8.8mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스테르 (660μL, 7.3mmol, 1당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시켜 건조시키고, 물 (30mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30mL)으로 추출하여, 출발 물질을 제거하고, 수성상을 1N 염산 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄 (3 x 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴을 매우 휘발성 황색 오일 (1.0g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 2:
에탄올 (10mL) 중의 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피오니트릴 (1.0g, 7.3mmol, 1당량)의 용액에, 하이드라진 수화물 (1.1mL, 14.6mmol, 2당량)의 용액 64중량%를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 90/10)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일아민을 황색 오일 (510mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
단계 3:
아세트산 (4.8mL) 중의 5-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일아민 (510mg, 3.4mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (750μL, 3.7mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하여, 예상 화합물을 백색 분말 (657mg, 71% 수율)로 수득하였다.
MS: 276.1
Mp: 300℃에서 분해
주요 중간체 V
7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -2,6- 디카복실산 6-에틸 에스테르
Figure pct00080
아세트산 (30mL) 중의 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 (600mg, 4.7mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (1.1g, 5.2mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여, 예상 화합물을 회색 분말 (353mg, 30% 수율)로 수득하였다.
일반적인 절차 A
Figure pct00081

단계 1:
에탄올 (10mL) 중의 적절한 아민 (4.3mmol, 1당량)의 용액에, 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (1.0g, 6.8mmol, 1.6당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하여, 예상 화합물 (25% 내지 70% 수율)을 수득하였다.
단계 2:
에탄올 (10mL) 중의 단계 1로부터의 화합물 (1.1mmol, 1당량) 의 용액에, 테트라하이드로푸란 (2.3mL, 2.3mmol, 2당량) 중의 하이드라진의 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 이어서, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 예상 화합물 (75% 내지 85% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
아세트산 (4mL) 중의 단계 2로부터의 화합물 (0.86mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (190μL, 0.94mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 20시간 공안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여, 예상 화합물 (25% 내지 65% 수율)을 수득하였다.
실시예 58
2- 벤질아미노 -7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카 복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00082
일반적인 절차 A에 따라, 벤질아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 314.1
Mp: 275℃ - 278℃
실시예 59
2-(4-브로모벤질아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00083
일반적인 절차 A에 따라, 4-브로모-벤질아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 392.2
Mp: 286℃ - 287℃
실시예 60
2-[(나프탈렌-1- 일메틸 )-아미노]-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00084
일반적인 절차 A에 따라, C-(2,3-디하이드로-나프탈렌-1-일)-메틸아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 364.2
Mp: 273℃ - 275℃
실시예 61
2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00085
일반적인 절차 A에 따라, 4-이소프로폭시-페닐아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 358.2
Mp: 325℃ - 330℃에서 분해
실시예 62
2-(4-아세틸아미노-페닐아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00086
일반적인 절차 A에 따라, N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 황백색 분말 (off-white powder)로서 분리하였다.
MS: 357.2
Mp > 330℃
실시예 63
2-(3-클로로-4-메틸-페닐아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00087
일반적인 절차 A에 따라, 3-클로로-4-메틸-페닐아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 348.1
Mp > 340℃
일반적인 절차 B
Figure pct00088

단계 1:
에탄올 (10mL) 중의 적절한 아민 (4.3mmol, 1당량)의 용액에, 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (1.0g, 6.8mmol, 1.6당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하여, 예상 화합물 (25% 내지 70% 수율)을 수득하였다.
단계 2:
에탄올 (10mL) 중의 단계 1로부터의 화합물 (1.1mmol, 1당량)의 용액에, 테트라하이드로푸란 (2.3mL, 2.3mmol, 2당량) 중의 하이드라진의 1M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 이어서, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 예상 화합물 (75% 내지 85% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
아세트산 (6mL) 중의 단계 2로부터의 화합물 (1.2mmol, 1당량)의 용액에, 2-포르밀-석신산 디에틸 에스테르 (주요 중간체 I) (277mg, 1.37mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (10mL)에 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 필요에 따라, 조질 화합물을 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 예상 화합물 (35% 내지 45% 수율)을 수득하였다.
실시예 64
(7-옥소-2-페닐아미노-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00089
일반적인 절차 B에 따라, 아닐린을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 314.2
Mp: 255℃ - 257℃
실시예 65
[2-(4-이소프로폭시-페닐아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00090
일반적인 절차 B에 따라, 4-이소프로폭시-페닐아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 372.2
Mp: 235℃ - 240℃
일반적인 절차 C
Figure pct00091

단계 1:
아세트산 (3mL) 중의 2H-피라졸-3-일아민 (2.3mmol, 1당량)에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (500μL, 2.5mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하여, 예상 화합물 (30% 내지 80% 수율)을 수득하였다.
단계 2:
에탄올 (2mL) 중의 단계 1로부터의 화합물 (1.7mmol, 1당량)의 용액에, 수소화나트륨 (170mg, 4.24mmol, 2.5당량) 및 물 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조하고, 물 (30mL) 및 시트르산 (980mg, 5.1mmol, 3당량)을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 제척하고, 진공하에 건조시켜, 예상 화합물 (50% 내지 정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 66
3- 브로모 -2- 메틸 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00092
일반적인 절차 C의 단계 1에 따라, 4-브로모-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 300.0
Mp: 270℃ - 275℃에서 분해
실시예 67
3- 시아노 -2-(3- 메틸아미노 -프로필)-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00093
일반적인 절차 C의 단계 1에 따라, 5-이미노-3-(3-메틸아미노-프로필)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-카보니트릴을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 304.2
Mp: 285℃ - 287℃
실시예 68
7-옥소-2- 페닐 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00094
일반적인 절차 C에 따라, 5-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 256.0
Mp: 325℃ - 330℃에서 분해
실시예 69
2-(4- 에톡시 - 페닐 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00095
일반적인 절차 C에 따라, 5-(4-에톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 300.1
Mp: 310℃ - 315℃
실시예 70
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00096
일반적인 절차 C에 따라, 5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 220.0
Mp: 275℃ - 278℃
실시예 71
2-이소프로필-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00097
일반적인 절차 C에 따라, 5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 222.0
Mp: 280℃ - 285℃에서 분해
실시예 72
2- 사이클로펜틸 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00098
일반적인 절차 C에 따라, 5-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 248.1
Mp: 300℃에서 분해
실시예 73
7-옥소-2- 트리플루오로메틸 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00099
일반적인 절차 C에 따라, 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 248.0
Mp > 340℃
일반적인 절차 D
Figure pct00100

디메틸포름아미드 (5mL) 중의 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (0.81mmol, 1당량)의 용액에, 탄산칼륨 (560mg, 4mmol, 5당량) 및 적절한 브로마이드 (3.2mmol, 4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 염수 (15mL)에 붓고, 에틸아세테이트 (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 95/5)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 예상 화합물 (13% 내지 97% 수율)을 수득하였다.
실시예 74
4-벤질-2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00101
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 벤질 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 338.2
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 75
2-사이클로프로필-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00102
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 352.2
Mp: 155℃ - 160℃
실시예 76
2-사이클로프로필-4-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00103
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 4-(2-브로모-에틸)-페놀을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 368.2
Mp: 95℃ - 100℃
실시예 77
4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00104
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-4-클로로-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 386.2
Mp: 190℃ - 195℃
실시예 78
2-사이클로프로필-4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00105
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-4-메톡시-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 382.2
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 79
4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00106
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-3-클로로-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 386.2
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 80
2-사이클로프로필-4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00107
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-3-플루오로-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 370.2
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 81
2-사이클로프로필-7-옥소-4-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,7-디하이드로-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00108
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-3-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 420.2
Mp: 140℃ - 145℃
실시예 82
2-사이클로프로필-7-옥소-4-(3-페닐-프로필)-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카 복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00109
일반적인 절차 E에 따라, 주요 중간체 II 및 (3-브로모-프로필)-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 366.2
Mp: 150℃ - 155℃
실시예 83
4-벤질-2-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00110
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 III 및 벤질 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 340.2
Mp: 135℃ - 140℃
실시예 84
2-이소프로필-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00111
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 III 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 354.2
Mp: 130℃ - 135℃
실시예 85
2-이소프로필-7-옥소-4-(3-페닐-프로필)-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00112
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 III 및 (3-브로모-프로필)-벤젠을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 무색 오일로서 분리하였다.
MS: 368.3
실시예 86
4-벤질-2-사이클로펜틸-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00113
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 IV 및 벤질 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 366.2
Mp: 148℃ - 150℃
실시예 87
2-사이클로펜틸-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00114
일반적인 절차 D에 따라, 주요 중간체 IV 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 380.3
Mp: 162℃ - 164℃
일반적인 절차 E
Figure pct00115

아세트산 (8mL) 중의 2H-피라졸-3-일아민 (1.3mmol, 1당량)의 용액에, 2-포르밀-석신산 디에틸 에스테르 (주요 중간체 I) (286mg, 1.4mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃ 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공하에 건조하여, 예상 화합물 (18% 내지 86% 수율)을 수득하였다.
실시예 88
(7-옥소-2- 페닐 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00116
일반적인 절차 E에 따라, 5-페닐-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 298.1
Mp: 245℃ - 250℃
실시예 89
(7-옥소-2- 트리플루오로메틸 -4,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00117
일반적인 절차 E에 따라, 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 290.0
Mp: 290℃ - 293℃
실시예 90
(2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00118
일반적인 절차 E에 따라, 5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 262.1
Mp: 280℃ - 283℃
실시예 91
(2-사이클로프로필-4-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00119
테트라하이드로푸란 (2mL) 중의 실시예 90에 기재된 (2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르 (80mg, 0.3mmol, 1당량)의 용액에, 수소화나트륨 (16mg, 3.9mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 요오드화메틸 (30μL, 0.5mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 (5mL)로 희석하고, 물 (5mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 x 10mL)로 추출하고, 상기 수성상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 예상 화합물을 백색 분말 (16mg, 59% 수율)을 수득하였다.
MS: 276.1
Mp: 147℃ - 150℃
실시예 92
(3-브로모-2-메틸-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00120
일반적인 절차 E에 따라, 4-브로모-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 분홍색 분말로서 분리하였다.
MS: 316.0
Mp: 245℃ - 250℃에서 분해
실시예 93
2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카 복실 산 에틸 에스테르
Figure pct00121

단계 1:
테트라하이드로푸란 (5mL) 중의 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 (200mg, 1.3mmol, 1당량)의 용액에, (350μL, 1.9mmol, 1.5당량), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (257mg, 1.27mmol, 1당량), 2-(4-클로로-페닐)-에틸아민 (180μL, 1.27mmol, 1당량) 및 EDCI (364mg, 1.9mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10mL)을 첨가하고, 수성상을 에틸아세테이트 (2 x 15mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 사이클로헥산 및 에틸아세테이트 (100/0) 내지 (50/50)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드를 백색 고체 (160mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
단계 2:
테트라하이드로푸란 및 에탄올 (1mL/3mL) 중의 5-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]아미드 (160mg, 5.42mmol, 1당량)의 용액에, 염화암모늄 포화 용액 (1mL) 및 철 (97mg, 1.73mmol, 3.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드로 여과하고, 에탄올 (10mL), 테트라하이드로푸란 (10mL) 및 물 (10mL)로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 물 (10mL)을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 (2 x 15mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드를 베이지색 분말 (100mg, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
아세트산 (2mL) 중의 5-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드 (100mg, 0.4mmol, 1당량)의 용액에, 2-에톡시메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (80μL, 0.44mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 에탄올 (2 x 10mL)로 세철하여, 예상 화합물을 백색 분말 (55mg, 38% 수율)로서 수득하였다.
MS: 389.2
Mp > 300℃
일반적인 절차 F
Figure pct00122

디클로로메탄 (5mL) 중의 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,6-디카복실산 6-에틸 에스테르 (주요 중간체 V) (176mg, 0.7mmol, 1당량)의 용액에, 트리에틸아민 (195μL, 1.4mmol, 2당량), HOBT (142mg, 1.05mmol, 1.5당량), 적절한 아민 (0.8mmol, 1.1당량) 및 EDCI (201mg, 1.05mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10mL)을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 (2 x 15mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0) 내지 (80/20)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 여과하여, 예상 화합물을 백색 분말 (145mg, 49% 수율)로 수득하였다.
실시예 94
2-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00123
일반적인 절차 F에 따라, 주요 중간체 V 및 1-벤질-피페리딘-4-일아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 424.3
Mp: 264℃ - 266℃
실시예 95
2- 벤질카바모일 -7-옥소-4,7- 디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00124
일반적인 절차 F에 따라, 주요 중간체 V 및 벤질아민을 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 회색 분말로서 분리하였다.
MS: 341.2
Mp: 290℃ - 292℃
일반적인 절차 G
Figure pct00125

에탄올 (6mL) 중의 에스테르 (0.32mmol, 1당량)의 용액에, 5N 수소화나트륨 용액(0.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 20시간 내지 48시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 이어서, 물 (5mL) 및 시트르산 (3mL)을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 예상 화합물 (65% 내지 정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 96
2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00126
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 61에 기재된 2-(4-이소프로폭시-페닐아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 330.1
Mp: 260℃ - 265℃에서 분해
실시예 97
2- 벤질아미노 -7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00127
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 58에 기재된 2-벤질아미노-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 286.1
Mp: 240℃ - 245℃
실시예 98
2-[(나프탈렌-1- 일메틸 )-아미노]-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00128
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 60에 기재된 2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-7-옥소-4,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 주황색 분말로서 분리하였다.
MS: 336.1
Mp: 245℃ - 250℃
실시예 99
2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6- 카복실산 나트륨 염
Figure pct00129
일반적인 절차 G에 따라, 2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 이 출발 물질은 일반적인 절차 A에 따라 C-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸아민을 사용하여 수득되었다. 예상된 산을 처리하지 않고 나트륨염 및 황색 분말로서 분리하였다.
MS: 330.1
Mp: 300℃에서 분해
실시예 100
(7-옥소-2- 페닐아미노 -4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산
Figure pct00130
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 64에 기재된 (7-옥소-2-페닐아미노-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 286.1
Mp: 279℃ - 281℃
실시예 101
[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐아미노 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일]-아세트산
Figure pct00131
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 65에 기재된 [2-(4-이소프로폭시-페닐아미노)-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다.
실시예 102
4-벤질-2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00132
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 74에 기재된 4-벤질-2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 베이지색 분말로서 분리하였다.
MS: 310.1
Mp: 210℃ - 215℃
실시예 103
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4- 펜에틸 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00133
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 75에 기재된 2-사이클로프로필-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 베이지색 분말로서 분리하였다.
MS: 324.1
Mp: 185℃ - 190℃
실시예 104
2- 사이클로프로필 -4-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-에틸]-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00134
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 76에 기재된 2-사이클로프로필-4-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 340.1
Mp: 265℃ - 270℃
실시예 105
4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00135
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 77에 기재된 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 358.1
Mp: 220℃ - 225℃
실시예 106
2- 사이클로프로필 -4-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00136
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 78에 기재된 2-사이클로프로필-4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 354.2
Mp: 145℃ - 150℃
실시예 107
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00137
일반적인 절차 G에 따라, 2-사이클로프로필-7-옥소-4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 이 출발 물질은 일반적인 절차 D에 따라 주요 중간체 II 및 1-(2-브로모-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 수득되었다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 392.2
Mp: 225℃ - 230℃
실시예 108
4-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00138
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 79에 기재된 4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 358.1
Mp: 230℃ - 235℃
실시예 109
2- 사이클로프로필 -4-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00139
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 80에 기재된 2-사이클로프로필-4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 342.1
Mp: 220℃ - 225℃
실시예 110
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00140
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 81에 기재된 2-사이클로프로필-7-옥소-4-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 392.2
Mp: 200℃ - 205℃
실시예 111
2- 사이클로프로필 -7-옥소-4-(3- 페닐 -프로필)-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카 복실 산
Figure pct00141
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 82에 기재된 2-사이클로프로필-7-옥소-4-(3-페닐-프로필)-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 예상 화합물을 수득하였다. 상기 예상 화합물을 베이지색 분말로서 분리하였다.
MS: 338.2
Mp: 95℃ - 100℃
실시예 112
4-벤질-2-이소프로필-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00142
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 83에 기재된 4-벤질-2-이소프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 312.1
Mp: 180℃ - 185℃
실시예 113
2-이소프로필-7-옥소-4- 펜에틸 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00143
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 84에 기재된 2-이소프로필-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 326.2
Mp: 220℃ - 225℃
실시예 114
2-이소프로필-7-옥소-4-(3- 페닐 -프로필)-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00144
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 85에 기재된 2-이소프로필-7-옥소-4-(3-페닐-프로필)-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 주황색 오일로서 분리하였다.
MS: 340.2
실시예 115
4-벤질-2- 사이클로펜틸 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00145
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 86에 기재된 4-벤질-2-사이클로펜틸-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 338.2
Mp: 213℃ - 215℃
실시예 116
2- 사이클로펜틸 -7-옥소-4- 펜에틸 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00146
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 87에 기재된 2-사이클로펜틸-7-옥소-4-펜에틸-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 352.2
Mp: 198℃ - 200℃
실시예 117
(7-옥소-2- 페닐 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-아세트산
Figure pct00147
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 88에 기재된 (2-페닐-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 베이지색 분말로서 분리하였다.
MS: 270.1
Mp: 285℃ - 290℃에서 분해
실시예 118
[2-(4- 에톡시 - 페닐 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일]-아세트산
Figure pct00148
일반적인 절차 G에 따라, [2-(4-에톡시-페닐)-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이 출발 물질은 일반적인 절차 E에 따라 5-(4-에톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 수득되었다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 314.1
Mp: 295℃ - 300℃에서 분해
실시예 119
(7-옥소-2- 트리플루오로메틸 -4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-아세트산
Figure pct00149
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 89에 기재된 (7-옥소-2-트리플루오로메틸-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 예상 화합물을 엷은 연어 살색 분말 (pale salmon colored powder)로서 분리하였다.
MS: 262.0
Mp: 320℃ - 324℃
실시예 120
(2- 사이클로프로필 -7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-아세트산
Figure pct00150
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 90에 기재된 (2-사이클로프로필-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 234.1
Mp > 300℃
실시예 121
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 에틸카바모일 ]-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-카 복실 산
Figure pct00151
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 93에 기재된 [2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸카바모일]-7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 수득하였다. 상기 예상 화합물을 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 361.1
Mp > 300℃
실시예 122
나트륨 2-(1-벤질-피페리딘-4- 일카바모일 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 - 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-6- 카복실레이트
Figure pct00152
일반적인 절차 G에 따라, 실시예 94에 기재된 2-(1-벤질피페리딘-4-일카바모일)-7-옥소-4,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 수득하였다. 상기에 기재된 처리 대신에, 수득된 침전물을 여과하여, 상기 예상 화합물을 나트륨염 및 백색 분말로서 분리하였다.
MS: 396.2
Mp: 300℃에서 분해
일반적인 절차 H
Figure pct00153

단계 1:
1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 (12.4g, 0.125mol)을 AcOH (50mL) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌) 말로네이트 (32.5g, 0.15mol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하고, 이어서 냉각시키고, 여과하고, 건조하여, 주요 중간체 VI (22g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계2 :
K2CO3 (619mg, 4.5mmol), RBr (3.4mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (20mL) 중의 VI (500mg, 2.2mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 MeOH (20mL)로 세척하고, 건조하여, 주요 중간체 VII을 백색 고체로서 수득하였다.
CH3OH/THF/H2O (5/5/1) 중의 NaOH (2.0당량 (mmol)) 및 VII의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20mL)에 용해시키고, pH 값을 6으로 조정하고, 이어서 여과하고, 건조하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 123
2-아미노-4-벤질-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00154
일반적인 절차 H에 따라, VI을 벤질 브로마이드로 처리하여, 화합물 66을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 10%
MS (ESI): 286 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 12.87 (br, s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H), 6.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H)
실시예 124
2-아미노-7-옥소-4- 펜에틸 -4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00155
일반적인 절차 H에 따라, VI을 펜에틸 브로마이드로 처리하여, 화합물 67을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 11%
MS (ESI): 300 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 12.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 6.54 (s, 2H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
13C NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
실시예 125
2-아미노-4-( 사이클로헥실메틸 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00156
일반적인 절차 H에 따라, VI을 (브로모메틸)사이클로헥산으로처리하여, 화합물 68을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 10%
MS (ESI): 292 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 12.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 5H), 0.90-1.15 (m, 5H)
실시예 126
2-아미노-4-이소프로필-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카복실산
Figure pct00157
일반적인 절차 H에 따라, VI을 2-브로모프로판으로 처리하여, 화합물 69를 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 11%
MS (ESI): 238 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 127
2-아미노-4-( 바이페닐 -2- 일메틸 )-7-옥소-4,7- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -6- 카복실산
Figure pct00158
일반적인 절차 H에 따라, VI을 2-(브로모메틸)바이페닐로 처리하여, 화합물 70을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 13%
MS (ESI): 362 (M+H)+
1H NMR (d 6 -DMSO, 300 MHz):
δ 12.76 (br, s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 7H), 7.20-7.29 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.39 (s, 2H)
실시예 128 및 실시예 129
2-아미노-4-[1-아다만틸]-7-옥소-4,7-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 및 2-아미노-4-[1- 아다만틸 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
Figure pct00159
일반적인 절차에 따라, VI을 1-브로모아다만탄으로 처리하여, 화합물 128 및 129를 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 5%
MS (ESI): 330 (M+H)+, 286
A19, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):
δ 8.46 (s, 1H), 2.00-2.22 (m, 9H), 1.58-1.70 (m, 3H)
A19-0, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):
δ 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 2.00-2.22 (m, 9H), 1.58-1.70 (m, 3H)
일반식 (C)를 가지는 화합물에 대한 활성 데이터
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162

Claims (22)

  1. 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 프로드럭(prodrug), 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 일반식 (C):
    Figure pct00163

    를 가지는 화합물로서, 여기서,
    V는 N 또는 CR6이고;
    X1은 O, S 또는 NR8이고;
    X2는 NR5, N(R5)C(O), C(O)NR5, O, C(O), C(O)O, OC(O), N(R5)SO2, SO2N(R5), S, SO 또는 SO2이고;
    R*은 -H, -Hal, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기), -C1-4 알킬-(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기) 또는 -X2-R1이고;
    R1은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기), -C1-4 알킬-(3개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭기 또는 폴리사이클릭기)이고;
    R2는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이거나, X1이 NR'인 경우, R2는 또한 -OH일 수 있고;
    R3은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -R7 또는 -X2-R7이고;
    R4는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
    R5는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
    R6은 H, -C1-6 알킬, -아릴, 할로겐 또는 CN이고;
    R7은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기)이고;
    R8은 -H 또는 -C1-6 알킬이고;
    n은 0 내지 4이고;
    여기서, 상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR5R5, -OH 및 -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 사이클로알킬기, 아릴기, 모노사이클릭기, 폴리사이클릭기 또는 탄화수소기의 임의의 치환기는 -C1-6 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, -X2-R8 및 -C1-4 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물로서,
    상기 화합물은 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, R*은 -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬)인 것인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, X1은 O인 것인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H 또는 -(임의로 치환된 C1-6 알킬)이거나, X1이 NR'인 경우, R2는 또한 -OH일 수 있는 것인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H, -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴) 또는 SO2-R5인 것인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -H 또는 -(임의로 치환된 C1-6 알킬)인 것인, 화합물.
  7. 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스성 질환은 헤르페스바이러스과 (Herpesviridae), 레트로바이러스과 (Retroviridae), 필로바이러스과 (Filoviridae), 파라믹소바이러스과 (Paramyxoviridae), 랍도바이러스과 (Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과 (Orthomyxoviridae), 부니아바이러스과 (Bunyaviridae), 아레나바이러스과 (Arenaviridae), 코로나바이러스과 (Coronaviridae), 피코르나바이러스과 (Picornaviridae), 토가바이러스과 (Togaviridae) 또는 플라비바이러스과 (Flaviviridae)에 의해 유발되는 것인, 화합물 또는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 바이러스성 질환은 인플루엔자인 것인, 화합물 또는 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항바이러스제를 일반식 (C)를 가지는 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것인, 화합물 또는 방법.
  11. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 일반식 (A):
    Figure pct00164

    를 가지는 화합물로서, 여기서,
    R*은 -H, -Hal, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴) 또는 -X1-R1이고;
    X1은 O, C(O), C(O)O, OC(O), S, SO, SO2, NR4, N(R5)C(O) 또는 C(O)NR5이고;
    X2는 O, S 또는 NR4이고;
    X3은 O 또는 S이고;
    X4는 O 또는 S이고;
    R1은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
    R2는 5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기이고, 여기서, 상기 탄화수소기는 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고, X2가 NR4인 경우, R3은 또한 -OH일 수 있고;
    R4는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이거나, X1이 NR4인 경우, R4 및 R1은 함께 결합하여 O, S 또는 추가의 N을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나, X2가 NR4인 경우, R4 및 R3은 함께 결합하여 O, S 또는 추가의 N을 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬) 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
    R6은 -H 또는 -C1-6 알킬이고;
    여기서, 상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR6R6, -OH 및 -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 사이클로알킬기, 아릴기 또는 탄화수소기의 임의의 치환기는 -C1-6 알킬, 할로겐, -CF3, -CN, -X1-R5 및 -C1-4 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물과,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 일반식 (C)를 가지는 화합물과 상이한 1종 이상의 폴리머라아제 억제제와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 1종 이상의 뉴라미니다아제 억제제와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 1종 이상의 M2 채널 억제제와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 1종 이상의 알파 글루코시다아제 억제제와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 1종 이상의 다른 인플루엔자 표적의 리간드와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. (i) 청구항 1에 기재된 일반식 (C)를 가지는 화합물; 및
    (ii) 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 칸나비노이드 리간드로부터 선택된 1종 이상의 약제와,
    임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 청구항 11 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  19. 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은 청구항 11 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서, 상기 바이러스성 질환은 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과 또는 플라비바이러스과에 의해 유발되고, 보다 구체적으로는 상기 바이러스성 질환은 인플루엔자인 것인, 약제학적 조성물 또는 방법.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (C)를 가지는 화합물은 본원에 개시된 CPE 분석법으로 50μM에서 약 30% 이상의 % 감소를 나타내는 것인, 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (C)를 가지는 화합물은 본원에 개시된 FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법으로 약 40μM 이상의 IC50을 나타내는 것인, 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법.

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