KR20150014452A - Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

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로베르트 마르틴 그로츠펠트
대릴 브린리 존스
폴 맨리
안드레아스 마르진지크
살리하 무사위
자비에 프랑수아 앙드레 펠
바하 살렘
요세프 쉐페르
볼프강 얀케
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 BCR-ABL1 및 그의 돌연변이체의 활성을 억제할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 암의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00210

상기 식에서, Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용란에 정의되어 있다.

Description

ABL1, ABL2 및 BCR-ABL1의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2012년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/647,197 및 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/787,513을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 아벨슨(Abelson) 단백질 (ABL1), 아벨슨-관련 단백질 (ABL2) 및 관련 키메라 단백질, 특히 BCR-ABL1의 티로신 키나제 효소적 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 암의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
ABL1 단백질의 티로신 키나제 활성은 통상적으로 엄격하게 조절되며, SH3 도메인의 N-말단 캡 영역이 중요한 역할을 한다. 하나의 조절 메카니즘은 N-말단 캡 글리신-2 잔기가 미리스토일화된 다음, SH1 촉매 도메인 내의 미리스테이트 결합 부위와 상호작용하는 것을 수반한다. 만성 골수성 백혈병 (CML)의 특징은 조혈 줄기 세포에서 t(9,22) 상호 염색체 전위에 의해 형성되는 필라델피아(Philadelphia) 염색체 (Ph)이다. 상기 염색체는 키메라 BCR-ABL1 단백질을 코딩하는 BCR-ABL1 종양유전자를 보유하며, 이는 N-말단 캡이 결핍되고, 구성적으로 활성인 티로신 키나제 도메인을 갖는다.
ATP-경쟁적 메카니즘을 통해 BCR-ABL1의 티로신 키나제 활성을 억제하는 약물, 예컨대 글리벡(Gleevec)® / 글리벡(Glivec)® (이마티닙), 타시그나(Tasigna)® (닐로티닙) 및 스프리셀(Sprycel)® (다사티닙)은 CML의 치료에 효과적이지만, 일부 환자는 SH1 도메인에서의 돌연변이가 억제제 결합을 손상시키는 약물-내성 클론의 발생으로 인해 재발된다. 타시그나® 및 스프리셀®은 BCR-ABL1의 다수의 글리벡-내성 돌연변이체 형태에 대해 효능을 유지하지만, 트레오닌-315 잔기가 이소류신 잔기에 의해 치환되어 있는 돌연변이 (T315I)는 모든 3종의 약물에 비감수성인 채로 남아있어, 요법에 대한 내성이 발생한 CML 환자를 초래할 수 있다. 따라서, BCR-ABL1 돌연변이, 예컨대 T315I를 억제하는 것은 충족되지 않은 의학적 필요성으로 남아있다. CML 이외에도, BCR-ABL1 융합 단백질은 소정 비율의 급성 림프구성 백혈병에서의 원인이 되며, ABL 키나제 활성을 표적화하는 약물은 또한 이러한 적응증에서 유용성을 갖는다.
미리스토일 결합 부위를 표적화하는 작용제 (소위 알로스테릭 억제제)는 BCR-ABL1 장애의 치료에 대해 잠재력을 갖는다 (문헌 [J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim, J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G.-R. Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth., N. S. Gray. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010;463:501-6]). ATP 억제제 및/또는 알로스테릭 억제제 사용으로 인한 약물 내성의 발생을 방지하기 위해, 이들 둘 다의 유형의 억제제를 사용하는 조합 치료가 BCR-ABL1 관련 장애의 치료를 위해 개발될 수 있다. 특히, ATP 결합 부위, 미리스토일 결합 부위 또는 이들 둘 다의 부위의 조합을 통한 BCR-ABL1 및 BCR-ABL1 돌연변이의 활성을 억제하는 소분자 또는 그의 조합이 요망되고 있다.
추가로, ABL1 키나제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물은 전이 침습성 암종 및 바이러스 감염, 예컨대 폭스(pox) 및 에볼라(Ebola) 바이러스의 치료를 위한 요법으로서 사용될 잠재력을 갖는다.
본 발명으로부터의 화합물은 또한 야생형 Abl의 비정상적으로 활성화된 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 비-악성 질환 또는 장애, 예컨대 CNS 질환, 특히 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병), 운동뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증), 근육 이영양증, 자가면역 및 염증성 질환 (당뇨병 및 폐 섬유증), 바이러스 감염, 프리온 질환을 치료 또는 예방할 잠재력을 갖는다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 각 경우에 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
Y1은 N 및 CR5로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소, 메톡시 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 메틸로 치환되고;
R1은 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 원자 중 1개 이하가 산소 또는 황으로부터 선택되고; 여기서 R1의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되고;
R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일은 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b는 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있고;
R3은 수소 및 할로로부터 선택되고;
R4는 -SF5 및 -Y2-CF2-Y3으로부터 선택되고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아미노, 메틸-카르보닐, 메톡시-카르보닐, 시클로프로필 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택되고; 여기서 R6의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 비치환되거나 또는 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
Y2는 CF2, O 및 S(O)0-2로부터 선택되고;
Y3은 수소, 할로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
Y4는 N 및 CR2로부터 선택되고;
Y5 및 Y6은 독립적으로 N, CR5 또는 CF로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며; 단 Y4가 N인 경우에, Y5, Y6 및 Y1은 각각 CR5이고;
단 화학식 I의 화합물은 3-(2-아미노퀴나졸린-6-일)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-벤즈아미드 및 3-(2-아미노퀴나졸린-6-일)-5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-벤즈아미드를 포함하지 않는다.
제2 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 BCR-ABL1 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, BCR-ABL1 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 BCR-ABL1 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
정의
상기 및 하기 사용된 일반적 용어는 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 가지며, 보다 일반적인 용어가 사용되는 경우에 어디에서나, 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 또는 유지될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 보다 상세한 실시양태를 규정할 수 있다.
"알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자 (C1 - 7알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1 - 4알킬)를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬은 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬 기이다. 할로-치환된-알킬 및 할로-치환된-알콕시는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"BCR-ABL1"은 절단점 클러스터 영역 (BCR) 유전자의 N-말단 엑손 및 아벨슨 (ABL1) 유전자의 주요 C-말단부 (엑손 2-11)로부터 생성된 융합 단백질을 지칭한다. 가장 흔한 융합 전사체는 210-kDa 단백질 (p210 BCR-ABL1)을 코딩하지만, 보다 드문 전사체는 190-kDa 단백질 (p190 BCR-ABL1) 및 230-kDa 단백질 (p230 BCR-ABL1)을 코딩한다. 이들 단백질의 ABL1 서열은 야생형 단백질에서 엄격하게 조절되지만, BCR-ABL1 융합 단백질에서 구성적으로 활성화되는 ABL1 티로신 키나제 도메인을 함유한다. 이러한 탈조절된 티로신 키나제는 다수의 세포 신호전달 경로와 상호작용하여 세포의 형질전환 및 탈조절된 증식을 초래한다.
"BCR-ABL1 돌연변이체"는 Glu255→리신, Glu255→발린, Thr315→이소류신, Met244→Val, Phe317→Leu, Leu248→Val, Met343→Thr, Gly250→Ala, Met351→Thr, Gly250→Glu, Glu355→Gly, Gln252→His, Phe358→Ala, Gln252→Arg, Phe359→Val, Tyr253→His, Val379→Ile, Tyr253→Phe, Phe382→Leu, Glu255→Lys, Leu387→Met, Glu255→Val, His396→Pro, Phe311→Ile, His396→Arg, Phe311→Leu, Ser417→Tyr, Thr315→Ile, Glu459→Lys 및 Phe486→Ser을 비롯한 BCR-ABL1에서의 다수의 단일 부위 돌연변이를 지칭한다.
"c-ABL"은 비-돌연변이 야생형 ABL1의 전장 유전자 산물을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리원 중 1개 이상이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, C5-C10헤테로아릴은 탄소 원자에 의해 나타낸 바와 같이 최소 5개의 구성원이지만, 이들 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다. 결과적으로, C5-C10헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 나타낸 수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같으며, 단 나타낸 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 모이어티에 의해 대체된 시클로알킬을 의미하며, 여기서 R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 바와 같은 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 아이오도일 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리에서의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
복수형 (예를 들어, 화합물들, 염들)이 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제제 중) 화학식 I의 하나 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지는 않는다. 단수형은 따라서 바람직하게는 "하나 이상", 덜 바람직하게는 대안적으로 "하나"로서 간주될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 이러한 화합물의 N-옥시드 및/또는 그의 호변이성질체도 추가로 포함하는 것으로 한다.
용어 "및/또는 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그 자체로서 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, (예를 들어, 케토-엔올, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 엔아민-이민 호변이성질현상으로 인한) 호변이성질체로서 또는 그의 호변이성질체와의 (예를 들어, 등가 반응 유발된) 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 임의의 이들 형태 또는 이러한 형태 중 2종 이상의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내에 도입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H (D 또는 중수소), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정의 동위원소 변형체, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정한 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 알로스테릭, 미리스토일 결합 부위를 통해 BCR-ABL1 또는 BCR-ABL1의 돌연변이체의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대해, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서, Y는 각 경우에 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고; Y1은 N 및 CR5로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소, 메톡시 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 메틸로 치환되고; R1은 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일로부터 선택되고; 여기서 R1의 상기 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐 및 피라졸릴은 비치환되거나 또는 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 히드록시-에틸, 메틸-카르보닐, 메톡시, 히드록시-에톡시, 아미노, 메톡시-카르보닐 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택된 기로 치환되고; R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일은 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b는 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있고; R4는 -SF5 및 -Y2-CF2-Y3으로부터 선택되고; R6은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아미노, 메틸-카르보닐, 메톡시-카르보닐, 시클로프로필 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택되고; 여기서 R6의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 비치환되거나 또는 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; Y2는 CF2, O 및 S(O)0-2로부터 선택되고; Y3은 수소, 할로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; Y4는 N 및 CR2로부터 선택되고; Y5 및 Y6은 독립적으로 N, CR5 또는 CF로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며; 단 Y4가 N인 경우에, Y5, Y6 및 Y1은 각각 CR5이다.
또 다른 실시양태에서는 Y가 CH이고; R2가 수소, 할로 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물이다.
추가 실시양태에서는 R3이 수소이고, R4가 트리플루오로-메톡시, 트리플루오로-메틸-티오 및 클로로-디플루오로-메톡시로부터 선택된 것인 화합물이다.
추가 실시양태에서는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또 다른 실시양태에서는 Y가 CH이고; R2가 히드록시, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일이 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1 - 4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a가 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b가 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기가 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물이다.
추가 실시양태에서는 R2가 메톡시, 에톡시, 모르폴리노-에톡시, 히드록시-에톡시, 피롤리디닐-에톡시, 히드록시, 메톡시-에톡시, (히드록시-에틸)아미노-에톡시, (테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시 및 피페라지닐-에톡시로부터 선택되고; 여기서 상기 피페라지닐-에톡시가 비치환되거나 또는 이소부틸로 치환된 것인 화합물이다.
추가 실시양태에서는 R3이 수소이고, R4가 트리플루오로-메톡시 및 클로로-디플루오로-메톡시로부터 선택된 것인 화합물이다.
추가 실시양태에서는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
약리학 및 유용성
하기 "검정" 섹션에 기재된 억제 연구를 기반으로 하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 BCR-ABL1 활성에 의존성인 장애에 대해 치료 효능을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 BCR-ABL1 (야생형 BCR-ABL1 및/또는 그의 돌연변이 포함)의 알로스테릭 또는 미리스토일 결합 부위를 억제한다.
BCR-ABL1의 ATP-경쟁적 억제제를 BCR-ABL1의 알로스테릭 억제제와 조합하는 것은 시험관내 BCR-ABL1+KCL-22 세포에서의 획득 내성을 지연시킨다. 놀랍게도, 3-4일마다 본 발명의 화합물로 처리된 BCR-ABL1+KCL-22 세포는 대략 28일 후에 획득 내성을 나타낸 반면에, 3-4일마다 닐로티닙 또는 다사티닙으로 처리된 이들 동일한 세포는 단지 18-21일 후에 획득 내성을 나타내었다. 보다 더 놀랍게도, BCR-ABL1+KCL-22 세포를 3-4일마다 본 발명의 화합물과 닐로티닙 또는 다사티닙의 조합물로 처리한 경우에는, 획득 내성이 적어도 처음 60일 이내에 관찰되지 않았다. 따라서, ATP 결합 부위에 결합하는 BCR-ABL1 억제제와 조합된 본 발명의 미리스토일-결합 부위 화합물은 CML 및 다른 혈액 악성종양의 하위세트, 예컨대 ALL 및 AML에서의 BCR-ABL1 융합 단백질의 경우에서와 같이, ABL1 키나제 활성의 상향조절을 수반하는 증식성 질환의 치료를 위해 특히 중요하다.
암종 세포는 침습위족을 사용하여 세포 외 매트릭스를 종양 침습 및 전이 동안 분해한다. ABL 키나제 활성은 침습위족 집합체 및 기능의 별개의 단계를 조절하는 Src-유발 침습위족 형성에 요구된다. 따라서, ABL의 억제제로서의 본 발명의 화합물은 전이 침습성 암종의 치료를 위한 요법으로서 사용될 잠재력을 갖는다.
c-ABL 키나제의 알로스테릭 억제제는 가장 흔하고 가장 공격성인 악성 원발성 뇌 종양인 교모세포종을 비롯한 뇌암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 c-ABL의 발현은 환자의 하위세트에서 면역조직화학적으로 검출될 수 있다 (문헌 [Haberler C, Gelpi E, Marosi C, Roessler K, Birner P, Budka H, Hainfellner JA. Immunohistochemical analysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha, -beta, c-kit, c-ABL, and arg proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesylate therapy. J Neurooncol. 2006 Jan;76(2):105-9]). 그러나, 글리벡®을 사용한 임상 시험은 교모세포종을 갖는 환자에서 실패하였으며 (문헌 [Reardon DA, Dresemann G, Taillibert S, Campone M, van den Bent M, Clement P, Blomquist E, Gordower L, Schultz H, Raizer J, Hau P, Easaw J, Gil M, Tonn J, Gijtenbeek A, Schlegel U, Bergstrom P, Green S, Weir A, Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in patients with progressive glioblastoma. Br J Cancer. 2009 Dec 15;101(12):1995-2004; Razis E, Selviaridis P, Labropoulos S, Norris JL, Zhu MJ, Song DD, Kalebic T, Torrens M, Kalogera-Fountzila A, Karkavelas G, Karanastasi S, Fletcher JA, Fountzilas G. Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6258-66; Dresemann G. Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressive glioblastoma multiforme: a patient series. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1702-8]), 이는 아마도 약물의 불량한 뇌 종양내 노출 및 교란된 혈액-뇌 장벽의 부재 때문일 것이다 (문헌 [Holdhoff et al., J Neurooncol. 2010;97(2):241-5]). 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 글리벡®의 수송은 실제로 활성 유출 수송체, 예컨대 P-당단백질에 의해 제한된 전임상 연구에서 제시되어 있다. 이는 또한 다사티닙에 대한 경우이다 (문헌 [Chen Y, Agarwal S, Shaik NM, Chen C, Yang Z, Elmquist WF. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):956-63]). 방사선조사는 혈액-뇌 장벽 개방을 증진시키는 것으로 공지되어 있다. 마우스 모델에서, 글리벡®에 대한 다형성 교모세포종 반응은 글리벡®을 매일 조사와 함께 투여한 경우의 종양 성장 지연 및 생존의 증가와 상관되어 있었다 (문헌 [Geng L, Shinohara ET, Kim D, Tan J, Osusky K, Shyr Y, Hallahan DE. STI571 (Gleevec) improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):263-71]). 따라서, 높은 뇌 노출을 갖는 새로운 c-ABL 억제제는 교모세포종 및 다른 뇌암을 위한 확실한 치료 접근법을 제시한다.
CNS-CML: 글리벡®으로 치료된 일부 CML 환자에서, CNS 모구성 발증 및 부전이 보고되었고, 글리벡®의 불량한 뇌 노출에 의해 설명될 수 있다. (문헌 [Kim HJ, Jung CW, Kim K, Ahn JS, Kim WS, Park K, Ko YH, Kang WK, Park K. Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after imatinib. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):4028-9; Radhika N, Minakshi M, Rajesh M, Manas BR, Deepak Kumar M.Central nervous system blast crisis in chronic myeloid leukemia on imatinib mesylate therapy: report of two cases. Indian J Hematol Blood Transfus. 2011 Mar;27(1):51-4]). 실제로, CML 환자에서, 글리벡®의 농도는 실제로 혈장에서보다 CNS에서 훨씬 더 낮다 (~100배) (문헌 [Leis JF, Stepan DE, Curtin PT, Ford JM, Peng B, Schubach S, Druker BJ, Maziarz RT. Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib (STI-571). Leuk Lymphoma. 2004 Apr;45(4):695-8]). 따라서, 높은 뇌 노출을 나타내는 본 발명으로부터의 c-ABL 억제제는 CNS-CML을 비롯한 CML에 대한 요법의 개발을 위한 유효한 접근법을 제시한다.
본 발명의 화합물은 바이러스의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 감염은 폭스-바이러스 및 에볼라 바이러스의 경우에와 같이 ABL1 키나제 활성에 의해 매개될 수 있다. 글리벡® 및 타시그나®는 시험관내 감염된 세포로부터의 에볼라 바이러스 입자의 방출을 중지시키는 것으로 제시되었다 (문헌 [Kalman, Daniel; Bornmann, William Gerard, Methods of use of non-ATP competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007002441; Garcia Mayra; Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the c-ABL1 Tyrosine Kinase. Science translational medicine 2012;4:123ra24]). 따라서, c-ABL 키나제를 억제하는 본 발명의 화합물은 복제하는 병원체의 능력을 감소시킬 것으로 예상될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경 변성의 치료에 유용할 수 있다. 천연 c-ABL 티로신 키나제는 건강한 성인 뇌에서 상대적으로 휴지 상태로 있는 반면에, 그것은 CNS 질환, 예컨대 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 전두측두엽 치매 (FTD), 픽병, C형 니만-픽병 (NPC) 및 다른 변성, 염증성 및 자가면역 질환 및 노화를 갖는 환자의 뇌에서 활성화될 수 있다.
파킨슨병은 E3 유비퀴틴 리가제, 파킨에서의 돌연변이로 인한 가장 흔한 가족성 상염색체-열성 형태를 갖는 두번째로 가장 만연하는 만성 신경변성 질환이다. 최근 연구는 활성화된 c-ABL이 산발성 파킨슨병을 갖는 환자의 선조체에서 발견된 것으로 제시하였다. 부수적으로, 파킨은 티로신-인산화되어, 파킨 기질의 축적에 의해 나타난 바와 같이 그의 유비퀴틴 리가제 및 세포보호 활성의 손실을 초래하였다 (문헌 [Ko HS, Lee Y, Shin JH, Karuppagounder SS, Gadad BS, Koleske AJ, Pletnikova O, Troncoso JC, Dawson VL, Dawson TM. Phosphorylation by the c-ABL protein tyrosine kinase inhibits parkin's ubiquitination and protective function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 21;107(38):16691-6; Imam SZ, Zhou Q, Yamamoto A, Valente AJ, Ali SF, Bains M, Roberts JL, Kahle PJ, Clark RA, Li S. Novel regulation of parkin function through c-ABL-mediated tyrosine phosphorylation: implications for Parkinson's disease. J Neurosci. 2011 Jan 5;31(1):157-63]). 이들 두 연구는 또한 파킨슨병의 세포 또는 동물 모델에서, c-ABL 키나제 또는 유전적 ABL 녹다운의 약리학적 억제가 파킨의 티로신 인산화를 방지하였고, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 그의 E3 리가제 활성 및 세포보호 기능을 회복시킨 것으로 제시하였다. 이들 결과는 파킨의 c-ABL-의존성 티로신 인산화가 산발성 PD에서 파킨 기능의 손실 및 질환 진행으로 이어지는 주요 번역후 변형인 것을 나타낸다. 따라서, ABL1의 미리스테이트-결합 부위를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 파킨슨병의 진행을 차단하기 위한 새로운 치료 기회를 제공할 것으로 예상될 수 있다.
알츠하이머병은 2가지 주요 특징: 아밀로이드 플라크 발생으로 이어지는 신경독성 아밀로이드-β의 세포외 침착, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 발생의 원인이 되는 과인산화 타우의 세포내 축적을 특징으로 한다.
아밀로이드-β 수준은 야생형 기니-피그의 뇌 및 세포 모델에서 글리벡®으로의 척수강내 처리 후에 감소된다 (문헌 [Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean S, Li Y, Bornmann WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P. Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12444-9]). 동일한 그룹은 글리벡®이 감마-세크레타제 기질, APP-CTF과의 GSAP 상호작용을 방지하는 새로운 메카니즘을 통해 그의 아밀로이드-β-저하 효과를 달성하는 것으로 제안하였다 (문헌 [He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease. Nature. 2010 Sep 2;467(7311):95-8]). 이러한 연구에서, GSAP/APP-CTF를 억제하는 글리벡®의 효과는 단지 마이크로몰 농도에 나타났다. 또 다른 그룹은 APP의 세포내 도메인에서의 티로신 인산화 (즉, Tyr682)가 생체내 아밀로이드-β 형성을 가속하는 아밀로이드생성 APP 프로세싱을 조절하는 것으로 제시하였다 (문헌 [Barbagallo AP, Weldon R, Tamayev R, Zhou D, Giliberto L, Foreman O, D'Adamio L. Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo. PLoS One. 2010 Nov 16;5(11):e15503]). 다른 연구는 APP가 ABL 종양유전자의 구성적으로 활성인 형태를 발현하는 세포에서 티로신-인산화되는 것으로 제시하였다 (문헌 [Zambrano N, Bruni P, Minopoli G, Mosca R, Molino D, Russo C, Schettini G, Sudol M, Russo T. The beta-amyloid precursor protein APP is tyrosine-phosphorylated in cells expressing a constitutively active form of the ABL protoncogene. J Biol Chem. 2001 Jun 8;276(23):19787-92]). 이들 데이터는 함께 독성 아밀로이드-β 펩티드 및 후속 아밀로이드 플라크의 형성을 위한 c-ABL-의존성 아밀로이드생성 APP 프로세싱을 제안한다. 따라서, c-ABL 억제제는 알츠하이머 환자에서의 아밀로이드 플라크 형성을 저하시키는 것으로 예상될 것이다.
타우는 세포 모델에서의 티로신 18, 197, 310 및 394에서 c-ABL 키나제에 의해 인산화되는 것으로 제시되었으며, 타우 pY394는 AD 환자의 뇌에서의 병변 NFT에 존재하는 것으로 제시되었다.
c-ABL은 과립공포성 변성과 공동-국재화하는 활성화의 지시자인 Y412에서, 또는 GVD 이외에도 정형 병변, 아밀로이드 플라크, 신경원섬유 엉킴 (NFT)과 공동-국재화된 T735에서 그의 인산화에 의해 나타난 바와 같이, 산발성 알츠하이머병을 갖는 환자의 뇌에서 활성화된다. 아밀로이드-β 및 산화성 스트레스는 뉴런 배양물에서 c-ABL 키나제를 활성화시키고, 섬유상 아밀로이드 펩티드의 뇌내 주사는 c-ABL 및 하류 이펙터 p73의 증가된 발현으로 이어진다. 트랜스제닉 마우스 (AD의 APP/Swe 마우스 모델)는 그의 뇌에서 보다 높은 수준의 c-ABL을 나타내었으며, 이들 마우스를 c-ABL 억제제 글리벡®으로 치료한 경우에, 타우 인산화는 그의 뇌에서 감소되었다. 전뇌 뉴런에서 구성적으로 활성인 c-ABL을 발현하는 트랜스제닉 마우스 모델은 뇌에서 뉴런 손실, 중증의 신경염증 및 타우의 티로신 인산화를 나타내었다 (검토를 위해, 문헌 [Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. c-ABL in neurodegenerative disease. J Mol Neurosci. 2011 Nov;45(3):445-52] 참조).
모든 이들 결과를 기반으로 하여, 아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 엉킴인 둘 다의 병변의 발생에 대한 알츠하이머 발병기전에서 c-ABL 키나제를 위한 역할에 대한 증거가 존재한다.
추가로, 활성화된 c-ABL은 또한 산발성 알츠하이머 이외의 다른 타우병증에서, 예컨대 N279K 및 P301L 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매, 픽병 및 괌 파킨슨-치매를 갖는 환자의 뇌에서 존재한다 (문헌 [Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. c-ABL in neurodegenerative disease. J Mol Neurosci. 2011 Nov;45(3):445-52]).
따라서, 본 발명의 화합물은 CNS에서 c-ABL을 억제함으로써, 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 β-아밀로이드증, 예컨대 혈관성 치매, 및 다른 타우병증, 예컨대 전두측두엽 치매 및 픽병에 대한 요법의 개발을 위한 유효한 접근법을 제시한다.
C형 니만-픽병 (NPC)은 엔도솜-리소솜 시스템에서의 유리 콜레스테롤 및 글리코스핑고지질의 축적, 및 특히 소뇌 푸르킨예 뉴런에서의 진행성 뉴런 사멸을 특징으로 하는 태아 상염색체 열성 장애이다. NPC의 마우스 모델에서, 아폽토시스촉진 c-ABL, 하류 표적 뿐만 아니라 p73 표적 유전자가 소뇌에서 발현된다. 글리벡®으로의 c-ABL의 억제는 푸르킨예 뉴런의 손실을 방지하고, 신경계 증상을 개선하고, 생존을 증가시켰다. 글리벡®의 이러한 생존촉진 효과는 p73 아폽토시스촉진 표적 유전자의 감소된 mRNA 수준과 상관되어 있었다 (문헌 [Alvarez AR, Klein A, Castro J, Cancino GI, Amigo J, Mosqueira M, Vargas LM, Yevenes LF, Bronfman FC, Zanlungo S. Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse model of Niemann-Pick type C disease. FASEB J. 2008 Oct;22(10):3617-27]). 따라서, 본 발명의 화합물은 c-ABL 키나제를 억제함으로써, 아폽토시스촉진 c-ABL/p73 경로로 인한 질환, 예컨대 NPC에 대한 요법의 개발을 위한 유효한 접근법을 제시한다.
프리온 질환 모델에서, 글리벡®은 유익한 효과를 나타내었다: 이것은 말초로부터 CNS까지의 프리온 전파를 억제함으로써 프리온 신경침습을 지연시켰다 (문헌 [Yun SW, Ertmer A, Flechsig E, Gilch S, Riederer P, Gerlach M, Schaetzl HM, Klein MA. The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery. J Neurovirol. 2007 Aug;13(4):328-37]). 글리벡® 및 ABL 결핍은 프리온-감염된 세포에서 PrPSc의 세포 클리어런스를 유발하였다 (문헌 [Ertmer A, Gilch S, Yun SW, Flechsig E, Klebl B, Stein-Gerlach M, Klein MA, Schaetzl HM. The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells. J Biol Chem. 2004 Oct 1;279(40):41918-27]). 따라서, 본 발명으로부터의 신규 c-ABL 억제제는 또한 프리온 질환, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병의 치료를 위한 유효한 치료 접근법을 제시한다.
X-연관 열성 에머리-드레이푸스 근육 이영양증은 핵 구성, 유전자 조절 및 신호전달에서의 역할을 갖는 핵-막 단백질인 에메린의 돌연변이로 인한 것이다. 최근 연구는 에메린이 세포 모델에서 직접 c-ABL에 의해 티로신-인산화되며, 에메린의 인산화 상태가 다른 단백질, 예컨대 BAF에 대한 에메린 결합을 변화시키는 것으로 제시하였다. 이는 또한 핵으로부터 시토졸 구획까지의 돌연변이체 에메린의 국재화오류, 및 결과적으로 핵 외피에서의 신호전달 경로(들)를 위한 하류 이펙터 및 신호 통합자에서의 변화를 설명할 수 있다 (문헌 [Tifft KE, Bradbury KA, Wilson KL. Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by Src, ABL and other kinases. J Cell Sci. 2009 Oct 15;122(Pt 20):3780-90]). 유사분열 및 간기 둘 다 동안의 에메린-라민 상호작용에서의 변화는 근육 이영양증의 병리상태와 관련되어 있다. 또한, 또 다른 연구로부터의 결과는 글리벡®이 mdx 마우스에서 골격근 이영양증을 감쇠시키는 것을 증명한다 (문헌 [Huang P, Zhao XS, Fields M, Ransohoff RM, Zhou L. Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice. FASEB J. 2009 Aug;23(8):2539-48]).
따라서, 본 발명으로부터의 신규 c-ABL 억제제는 또한 골격 및 근육 이영양증의 치료를 위한 치료 접근법을 제시한다.
또한, c-ABL 키나제는 급성 CNS 질환, 예컨대 졸중 및 외상성 뇌 또는 척수 손상, 만성 CNS 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 운동신경 질환에서부터, 비-CNS 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 당뇨병, 폐 섬유증에 이르는 다양한 인간 질환에 연루된 2가지 메카니즘인, 염증 및 산화성 스트레스에서 역할을 한다.
예를 들어, 글리벡®은 전신 경화증의 다양한 전임상 모델에서 섬유증을 예방하고, 확립된 섬유증의 퇴행을 유발하며 (문헌 [Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Busch N, Zwerina J, Schett G, Distler O, Distler JH. Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis. Arthritis Rheum. 2009 Jan;60(1):219-24]), 이것은 마우스에서 블레오마이신-유발 폐 섬유증에서의 항섬유화 효과를 나타낸다 (문헌 [Aono Y, Nishioka Y, Inayama M, Ugai M, Kishi J, Uehara H, Izumi K, Sone S. Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jun 1;171(11):1279-85]). 또 다른 연구는 이마티닙 및 닐로티닙 둘 다가 마우스에서 블레오마이신-유발 급성 폐 손상 및 폐 섬유증을 감쇠시킨 것으로 제시하였다 (문헌 [Rhee CK, Lee SH, Yoon HK, Kim SC, Lee SY, Kwon SS, Kim YK, Kim KH, Kim TJ, Kim JW. Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice. Respiration. 2011;82(3):273-87]). 이들 연구에서 저자들은 관심 PDGFR와 관련된 메카니즘의 영향에 주목하고 있었지만, 이(Rhee) 등에 의한 연구 (문헌 [Respiration. 2011;82(3):273-87])에서, 이마티닙보다 더 강력한 c-ABL 억제제인 닐로티닙은 뛰어난 치료 항섬유화 효과를 나타내며, 이에 따라 폐 염증을 갖는 인간 질환의 치료를 위한 c-ABL 억제제의 치료 적용성을 지지하였다. 또 다른 연구에서, 고산소증에 대한 마우스의 노출은 다이나민 2 인산화 및 반응성 산소 종 생산에 요구되는 c-ABL 활성화 및 폐 누출을 증가시켰다 (문헌 [Singleton PA, Pendyala S, Gorshkova IA, Mambetsariev N, Moitra J, Garcia JG, Natarajan V. Dynamin 2 and c-ABL are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium. J Biol Chem. 2009 Dec 11;284(50):34964-75]).
따라서, 이들 데이터는 본 발명으로부터의 새로운 c-ABL 억제제가 폐 염증을 갖는 인간 질환의 치료를 위한 치료 적용성을 갖는 것을 나타낸다.
인슐린에 의한 c-ABL 활성화는 FAK 반응의 변형을 통해 유사분열촉진 대 대사 인슐린 수용체 신호전달을 지시하는데 있어서 중요한 역할을 할 수 있다 (문헌 [Genua M, Pandini G, Cassarino MF, Messina RL, Frasca F. c-ABL and insulin receptor signalling. Vitam Horm. 2009;80:77-105]). c-ABL 억제제, 예컨대 글리벡®은 비만이 아닌 당뇨병 마우스에서 제1형 당뇨병을 역전시키는 것으로 제시되었다 (문헌 [Louvet C, Szot GL, Lang J, Lee MR, Martinier N, Bollag G, Zhu S, Weiss A, Bluestone JA. Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 2;105(48):18895-900]). 글리벡®에 의한 당뇨병의 개선은 c-ABL mRNA의 siRNA-매개 녹다운에 의해 모방되었다 (문헌 [Haegerkvist R, Sandler S, Mokhtari D, Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning. FASEB J. 2007 Feb;21(2):618-28]).
따라서, 본 발명으로부터의 새로운 c-ABL 억제제는 인간 당뇨병의 치료를 위한 치료 적용성을 갖는다.
본 발명으로부터의 c-ABL 억제제는 상기 질환을 위한 기존 치료 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: 예를 들어 본 발명으로부터의 c-ABL 억제제는 파킨슨병의 치료를 위한 레보도파 또는 다른 L-도파-함유 의약 또는 도파민 효능제와 조합되거나, 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 엑셀론(Exelon) 캡슐 또는 경피 패치와 조합되어 사용될 수 있다.
만성 골수 백혈병 (CML)에서, 조혈 줄기 세포 (HSC)의 상호 균형 염색체 전위는 BCR-ABL1 하이브리드 유전자를 생산한다. 후자는 종양원성 BCR-ABL1 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 세포 증식, 부착성 및 아폽토시스를 조절하는데 있어서 근본적인 역할을 하는 엄격하게 조절된 단백질 티로신 키나제를 코딩하는 반면에, BCR-ABL1 융합 유전자는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩한다. 이러한 활성화된 키나제는 HSC를 형질전환시켜 탈조절된 클론 증식, 골수 기질에의 부착에 대한 감소된 용량 및 돌연변이유발 자극에 대한 감소된 아폽토시스 반응을 나타내는 표현형을 생산하여, 점진적으로 보다 악성인 형질전환을 초래한다. 생성된 과립구는 성숙 림프구로 발달하는데 실패하고, 순환으로 방출되어, 성숙 세포의 결핍 및 감염에 대한 증가된 감수성으로 이어진다. BCR-ABL1의 ATP-경쟁적 억제제는, 키나제가 유사분열촉진 및 항아폽토시스 경로 (예를 들어, P-3 키나제 및 STAT5)를 활성화시키는 것을 방지하여, BCR-ABL1 표현형 세포의 사멸로 이어져, CML에 대한 효과적인 요법을 제공하는 것으로 증명되었다. BCR-ABL1 억제제 (그의 돌연변이체 포함)로서의 본 발명의 화합물은 따라서 그의 과다-발현과 관련된 질환, 예컨대 ALL 또는 CML 백혈병의 요법에 특히 적절하다.
본 발명의 화합물은 또한 생체내 항종양 활성을 갖는 것으로 증명되었다: 생체내 항종양 활성은, 예를 들어 백혈병성 세포주, 예컨대 Ba/F3-BCR-ABL1, KCL-22, K-562, MEG-01, KYO-1, LAMA-84, KU812, EM-2, CML-T1, BV-173 또는 ALL-SIL을 사용하여 시험된다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태는 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택된 다른 BCR-ABL1 억제제이다.
또 다른 실시양태에서는 BCR-ABL1에 의해 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명 또는 제약 조성물의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, BCR-ABL1에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법이다.
추가 실시양태에서, BCR-ABL1은 하나 이상의 돌연변이를 함유한다 (문헌 [UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology 2007;8:1018]). 이러한 돌연변이의 예는 V299L, T315I, F317I, F317L, Y253F, Y253H, E255K, E255V, F359C 및 F359V를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 비경구로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 척수강내로, 국소로 또는 비강내로 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 전신 투여하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ABL1/BCR-ABL1-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물과 조합된 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, ABL1/BCR-ABL1-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ABL1/BCR-ABL1-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물과 조합된 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, ABL1/BCR-ABL1-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 화합물 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 대해 적합화된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 표적으로 한 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 적용되는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; (8) 비강으로; (9) 폐로; 또는 (10) 척수강내로.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위집단에서 특정의 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비로 생성시키기에 유효한 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시양태는 염기성 관능기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있으며, 이에 따라 제약상 허용되는 산과의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 측면에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은, 투여 비히클 또는 투여 형태로 제조 공정으로부터 계내 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의, 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 이에 따라 제약상 허용되는 염기와의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태로 제조 공정으로부터 계내 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아와, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al., 상기] 참조).
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중, 상기 양은 활성 성분 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액, 현탁액 또는 고체 분산액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 예정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로, 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 업계에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 냉동-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과함으로써, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태인 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트 포함)와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성인 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하며, 이들은 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에서는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 중에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서, 또는 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론, 이들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 도입되어 대사 및 다른 유사 과정으로 처리되도록 하는, 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비강으로 (예를 들어, 스프레이에 의해서와 같음), 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로 및 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같음), 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효하며 환자에 대한 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정한 화합물의 배설 또는 대사의 비율, 흡수의 비율 및 정도, 치료 지속시간, 사용된 특정한 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성시키는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 지정된 진통제 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은, 1일 전반에 걸쳐 개별적으로 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 약제와 유사하게 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기에 편리한 임의의 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 바와 같은 대상 화합물 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 하기에 대해 적합화된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부, 폐 또는 점막에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 적용; 또는 (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로 또는 협측으로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비강으로.
용어 "치료"는 또한 예방, 요법 및 치유를 포괄하는 것으로 한다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물, 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
미세유화 기술은 일부 친지성 (수불용성) 제약 작용제의 생체이용률을 개선할 수 있다. 예는 트리메트린 (문헌 [Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991]) 및 REV 5901 (문헌 [Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991])을 포함한다. 특히, 미세유화는 흡수를 순환계 대신에 림프계로 우선적으로 지시하여, 간을 우회하게 하고, 간담도 순환에서의 화합물의 파괴를 방지함으로써 증진된 생체이용률을 제공한다.
모든 적합한 친양쪽성 담체가 고려되며, 일반적으로 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전한 것으로 인식 (GRAS)되는 상태를 가지며, 용액을 복합 수상 (예컨대, 인간 위장관에서 발견되는 것)과 접촉시켰을 때 이후 단계에서 본 발명의 화합물을 가용화시킬 수도 있고 이를 미세유화시킬 수도 있는 것이다. 통상적으로, 이들 요건을 충족시키는 친양쪽성 성분은 2-20의 HLB (친수성 대 친지성 평형) 값을 갖고, 그의 구조는 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 예는 폴리에틸렌-글리콜화 지방 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
상업적으로 입수가능한 친양쪽성 담체가 특히 고려되며, 겔루시르(Gelucire)-시리즈, 라브라필(Labrafil), 라브라솔(Labrasol) 또는 라우로글리콜(Lauroglycol) (모두 프랑스 세인트 프리스트 소재의 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)에 의해 제조 및 유통됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다 (미국 및 세계의 다수의 회사에 의해 제조 및 유통됨).
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 물에 용이하게 용해가능하며, 소포-형성 지질에 공유 부착될 수 있고, 독성 효과 없이 생체내에서 허용되는 (생체적합성인) 것이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (폴리락티드로도 칭함), 폴리글리콜산 (폴리글리콜리드로도 칭함), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤의 분자량, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜 (PEG(750))이다. 중합체는 또한 그 안의 단량체의 수에 의해 규정될 수 있으며; 본 발명의 바람직한 실시양태는 3종의 단량체로 구성된 PEG 중합체 (대략 150 달톤)와 같은 적어도 약 3종의 단량체의 중합체를 사용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 유도체화 셀룰로스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 그의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린은 각각 그리스 문자 알파, 베타 또는 감마에 의해 지정되는 6, 7 또는 8개의 글루코스 단위로 구성된 시클릭 올리고사카라이드이다. 6개 미만의 글루코스 단위를 갖는 시클로덱스트린은 존재하는 것으로 공지되지는 않았다. 글루코스 단위는 알파-1,4-글루코시드 결합에 의해 연결된다. 당 단위의 의자 입체형태의 결과로서, (C-2, C-3에서) 모든 2급 히드록실 기는 고리의 한 측에 위치하며, C-6에서의 모든 1급 히드록실 기는 다른 측에 위치한다. 그 결과, 외부 면이 친수성이어서, 시클로덱스트린을 수용성으로 만든다. 대조적으로, 시클로덱스트린의 공동은 소수성이며, 이는 여기에 원자 C-3 및 C-5의 수소 및 에테르-유사 산소가 배열되어 있기 때문이다. 이들 매트릭스는, 예를 들어 스테로이드 화합물, 예컨대 17-베타-에스트라디올을 비롯한 다양한 상대적으로 소수성인 화합물과의 복합을 가능하게 한다 (예를 들어, 문헌 [van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)] 참조). 복합은 반 데르 발스 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 수행된다. 시클로덱스트린 화학의 개략적 검토에 대해, 문헌 [Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)]을 참조한다.
시클로덱스트린 유도체의 물리-화학적 특성은 치환의 종류 및 정도에 따라 매우 달라진다. 예를 들어, 물 중 그의 용해도는 불용성 (예를 들어, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147% 가용성 (w/v) (G-2-베타-시클로덱스트린) 범위이다. 또한, 이들은 다수의 유기 용매에 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 그의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 다양한 제제 구성성분의 용해도에 걸친 제어를 가능하게 한다.
다수의 시클로덱스트린 및 그의 제조 방법은 기재되어 있다. 예를 들어, 파르미터(Parmeter) (I) 등 (미국 특허 번호 3,453,259) 및 그라메라(Gramera) 등 (미국 특허 번호 3,459,731)은 전기중성 시클로덱스트린을 기재하였다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (II), 미국 특허 번호 3,453,257], 불용성 가교 시클로덱스트린 (솔름스(Solms), 미국 특허 번호 3,420,788), 및 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (III), 미국 특허 번호 3,426,011]을 포함한다. 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 유도체 중에는, 카르복실산, 아인산, 아포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오술핀산 및 술폰산이 모 시클로덱스트린에 첨부되었다 [파르미터 (III), 상기 참조]. 또한, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체가 스텔라(Stella) 등에 의해 기재되었다 (미국 특허 번호 5,134,127).
리포솜은 수성 내부 구획을 봉입하는 1개 이상의 지질 이중층 막으로 구성된다. 리포솜은 막 유형 및 크기에 의해 특성화될 수 있다. 소형 단층 소포 (SUV)는 단일 막을 갖고, 전형적으로 0.02 내지 0.05 μm 직경 범위이며; 대형 단층 소포 (LUV)는 전형적으로 0.05 μm보다 크다. 올리고층 대형 소포 및 다층 소포는 다중이고 통상적으로 동심성인 막 층들을 갖고, 전형적으로 0.1 μm보다 크다. 보다 큰 소포 내에 함유된 여러 비동심성 막, 즉 보다 작은 여러 소포를 갖는 리포솜은 다소포성 소포체로 칭한다.
본 발명의 한 측면은, 리포솜 막이 리포솜에 증가된 운반 용량을 제공하도록 제제화되어 있는, 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜을 포함하는 제제에 관한 것이다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 이중층 내에 함유될 수 있거나, 또는 그 위에 흡착될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제와 함께 응집되고, 리포솜의 내부 공간 내에서 운반될 수 있으며; 이러한 경우에, 리포솜 막은 활성제-계면활성제 응집체의 파괴 효과를 견디도록 제제화된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 리포솜의 지질 이중층은, PEG 쇄가 지질 이중층의 내부 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간까지 연장되고 지질 이중층의 외부로부터 주위 환경까지 연장되도록 하는, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 유도체화된 지질을 함유한다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화된 형태이다. 계면활성제 및 활성제의 응집체 (예컨대, 관심 활성제를 함유하는 에멀젼 또는 미셀)는 본 발명에 따라 리포솜의 내부 공간 내에 포획될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산 및 가용화시키는 작용을 하며, 임의의 적합한 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 계면활성제, 예컨대 비제한적으로 다양한 쇄 길이 (예를 들어, 약 C.sub.14 내지 약 C.sub.20)의 생체적합성 리소포스파티딜콜린 (LPC)으로부터 선택될 수 있다. 중합체-유도체화 지질, 예컨대 PEG-지질이 또한 미셀 형성을 위해 또한 사용될 수 있으며, 이는 이들이 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 할 것이고, 계면활성제 분자에 대한 중합체의 첨가가 계면활성제의 CMC를 감소시키고 미셀 형성을 보조하기 때문이다. 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 계면활성제가 바람직하며; 보다 높은 CMC의 계면활성제가 본 발명의 리포솜 내에 포획된 미셀을 제조하는데 사용될 수는 있지만, 미셀 계면활성제 단량체는 리포솜 이중층 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 목적하는 안정성의 리포솜을 설계하는데 있어서 한 인자가 될 것이다.
본 발명에 따른 리포솜은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,235,871; 공개 PCT 출원 WO 96/14057; 문헌 [New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993]을 참조한다.
예를 들어, 본 발명의 리포솜은, 리포솜에서 목적하는 유도체화 지질의 최종 몰 퍼센트에 상응하는 지질 농도로, 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 미리 형성된 리포솜 내로 확산시킴으로써, 예컨대 미리 형성된 리포솜을 지질-그라프트 중합체로 구성된 미셀에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 또한 당업계에 공지된 바와 같은 균질화, 지질-장 수화 또는 압출 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 리포솜은 선택된 크기 범위에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조된다. 하나의 효과적인 크기조절 방법은 리포솜의 수성 현탁액을 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 압출하는 것을 수반하며; 막의 기공 크기는 대략 상기 막을 통한 압출에 의해 제조된 리포솜의 최대 크기에 상응할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,737,323 (1988년 4월 12일)을 참조한다.
본 발명의 제제의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 조절제의 존재에 따라 달라진다. 예를 들어, 방출은, 예를 들어 위에서와 같이 낮은 pH에서만 또는 장에서와 같이 보다 높은 pH에서만 방출되게 하는 pH 감응성 코팅을 사용하여, pH 의존성이도록 조작될 수 있다. 장용 코팅이 방출을 발생으로부터 위를 통과한 후까지 방지하기 위해 사용될 수 있다. 다중 코팅 또는 다양한 물질 내에 캡슐화된 시안아미드의 혼합물이 위에서의 초기 방출에 이어서 장에서의 후기 방출을 획득하기 위해 사용될 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터의 확산에 의해 수분 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 기공 형성제를 포함시킴으로써 조작될 수 있다. 약물의 용해도를 조절하는 부형제가 또한 방출 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 증진시키는 작용제가 또한 도입될 수 있다. 이들은 약물에 첨가되거나, 분리된 상으로서 (즉, 미립자로서) 첨가되거나, 또는 화합물에 따른 중합체 상 중에 공-용해될 수 있다. 모든 경우에, 양은 0.1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)여야 한다. 분해 증진제의 유형은 무기 염, 예컨대 황산암모늄 및 염화암모늄, 유기 산, 예컨대 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연 및 수산화아연, 및 유기 염기, 예컨대 프로타민 술페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 및 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween)® 및 플루로닉(Pluronic)®을 포함한다. 매트릭스에 미세구조를 부가하는 기공 형성제 (즉, 수용성 화합물, 예컨대 무기 염 및 당)는 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30 퍼센트 (w/w 중합체)여야 한다.
흡수는 또한 소화관에서의 입자의 체류 시간을 변경시킴으로써 조작될 수 있다. 이는, 예를 들어 입자를 점막 접착제 중합체로 코팅하거나, 또는 점막 접착제 중합체를 캡슐화 물질로서 선택함으로써 달성될 수 있다. 예는 유리 카르복실 기를 갖는 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로스, 및 특히 폴리아크릴레이트 (본원에 사용된 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트 기 및 개질 아크릴레이트 기, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 지칭함)를 포함한다.
제약 조합물
본 발명은 특히 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에서의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도에 관한 것이며; 여기서 치료에 대한 반응은, 예를 들어 질환의 증상 중 하나 이상의 부분 또는 완전 제거 내지 완전 치유 또는 완화에 의해 증명된 바와 같이, 유익하다.
필라델피아 염색체 양성 (Ph+) ALL은 성인 ALL 중 15-30% 및 소아 ALL 중 5% 이하를 차지한다 (문헌 [Faderl S, Garcia-MAnero G, Thomas D, et al. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:142-160]). 소아 Ph+ ALL은 진단에서 보다 높은 연령 (중앙값 9-10세 대 모든 ALL 환자에 대해 대략 4세) 및 보다 높은 WBC 카운트를 특징으로 한다. 성인 및 소아 둘 다에서, Ph+ ALL은 염색체 22 상의 BCR 유전자와 염색체 9로부터 전위된 ABL 유전자 서열의 융합을 유발하는 염색체 9와 22 사이의 상호 전위 (t(9;22)(q34;q11))를 특징으로 하며, 이는 BCR-ABL1 단백질의 발현을 유발한다. Ph+ ALL 환자 중 대략 85%의 검출가능한 p190BCR-ABL1, 및 Ph+ ALL 환자 중 대략 15%에서 확인되는 CML의 정형인 p210 BCR-ABL1인, BCR-ABL1의 2종의 일차 변이체가 존재한다 (문헌 [Dombret H, Galbert J, Boiron J, et al. Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome-posititve acute lymphoblastic leukemia- Results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002;100:2357-2366; Faderl S, Garcia-MAnero G, Thomas D, et al. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:142-160]).
ALL의 치료는 각 환자의 위험성 분류를 기준으로, 보다 높은 재발 위험성이 있는 환자에 대해 점차적 집중 치료로 하며; 이러한 전략은 불필요한 독성을 제한하면서 완화율을 극대화한다. 선증상적 중추 신경계 백혈병을 위한 조합 화학요법 및 치료의 도입으로부터 높은 재발 위험성의 환자에 대해 보다 새로운 집중 치료 요법으로 점증적으로 진전되어 왔다 (문헌 [C. H. Pui and W. E. Evans. Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med 1998;339:605-615]). 이마티닙의 개발 전, Ph+ALL 환자는 집중 화학요법에 이어서 이상적으로 매칭되는 관련 공여자로의 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)에 의해 치료되었으며, 이는 상기가 다른 공여자로의 HSCT 또는 화학요법 단독에 대해 개선된 EFS를 유발하는 것으로 제시되었기 때문이다. 전반적으로, 및 ALL을 갖는 소아 환자의 대부분과는 대조적으로, Ph+ALL을 갖는 환자는 낮은 무사건 생존 (EFS) 비율을 갖는 심각한 예후를 가졌다 (문헌 [Arico M, Valsecchi M G, Camitta B, Schrappe M, Chessells J, Baruchel A, Gaynon P, Silverman L, Janka-Schaub G, Kamps W, et al. New Engl J Med 2000;342:998-1006]).
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항신생물성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제를 목표로 하거나 감소하고; 생물학적 반응 조절제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 플루다라빈(FLUDARABINE); PKC의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 미도스타우린; HSP90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터), HSP990 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 제조) 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx) 제조); PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235, BKM120 또는 BYL719; MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma) 제조), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca) 제조), PD181461 (화이자(Pfizer) 제조), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 대안적으로 또는 추가로 이들은 이온화 방사선과 함께 사용될 수 있다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비제한적으로 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히 ALL에 대해 ara-C와 조합됨), 클로파라빈, 넬라라빈 (9-β-아라비노푸라노실구아닌, ara-G의 전구약물), 펜토스타틴, 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체를 지칭한다 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica 1994;33:953-961]).
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/ 17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR) 하에 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 VM 26-브리스톨(BRISTOL) 하에 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하에 투여될 수 있다. 에피루비신은 시판되는 바와 같은 형태로, 상표 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하에 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 자베도스(ZAVEDOS) 하에 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 노반트론(NOVANTRON) 하에 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성 화합물"은 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 탁솔(TAXOL) 하에 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 탁소테레(TAXOTERE) 하에 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.) 하에 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 파르미스틴(FARMISTIN) 하에 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 또한 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 시클로스틴(CYCLOSTIN) 하에 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 홀록산(HOLOXAN) 하에 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 LDH589와 같은 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 추가로 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 젤로다(XELODA) 하에 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 겜자르(GEMZAR) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 카르보플라트(CARBOPLAT) 하에 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 시판되는 바와 같은 형태로, 예를 들어 상표 엘록사틴(ELOXATIN) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) ABL1 패밀리의 구성원, 그의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-ABL1 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 ABL1 패밀리 구성원 및 그의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 및 PD173955;
b) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 예를 들어 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린임; 추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함.
용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하며; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. 예시적인 HSP90 억제제는 HSP990 및 AUY922이다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (예전 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물, 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
본 개시내용 내에 있는 참고문헌의 어떠한 인용도, 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 선행 기술임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 목적하는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 회피하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
온도가 상기 또는 하기에 주어진 경우에, "약"이 추가되어야 하며, 이는 주어진 수치로부터의 약간의 편차, 예를 들어 ±10%의 변동이 허용가능하기 때문이다. 모든 반응은 하나 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 출발 물질은 등몰량으로 사용될 수 있으며; 대안적으로 화합물은 과량으로 사용되어, 예를 들어 용매로서 기능하거나, 또는 평형을 이동시키거나, 또는 일반적으로 반응 속도를 가속할 수 있다. 반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매는 당분야에 공지된 바와 같이 반응에 의해 요구되고 일반적으로 공지된 절차에 따라 적합한 양으로 첨가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00009
상기 식에서, Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R3 및 R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1은 할로겐, 특히 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
단계 a: 화학식 3의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등) 및 유기 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 화학식 1의 화합물로부터의 산 클로라이드를 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 실온에서 수행되고, 완결되는데 약 2시간까지 소요될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 산 클로라이드는 촉매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔 등)의 존재 하에 염소화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등)를 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 약 실온에서 또는 약 85℃로 가열함으로써 수행되고, 완결되는데 약 2시간까지 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 화학식 3의 화합물은 커플링 시약 (예컨대, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸, 또는 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 등), 적합한 염기 (예컨대, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등) 및 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등)의 존재 하에 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 실온에서 수행되고, 완결되는데 약 12시간까지 소요될 수 있다.
단계 b: 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 디메톡시에탄 또는 디메톡시에탄과 물의 혼합물 등), 적합한 무기 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 등) 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 및 임의로 공용매 (예를 들어, 에탄올 등)의 존재 하에 X1가 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 3의 화합물을 R1이 본원에 정의된 바와 같고, Z1이 바람직하게는 보론산 또는 에스테르 (스즈키(Suzuki) 반응)인 R1-Z1과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 130℃에서 수행되고, 완결되는데 약 20분 내지 약 18시간이 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 적합한 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드 등), 적합한 무기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 등) 및 촉매 (예를 들어, 아이오딘화구리 및 L-프롤린의 조합물 등)의 존재 하에 X1이 할로겐, 바람직하게는 아이오도인 화학식 3의 화합물을 이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 90℃에서 수행되고, 완결되는데 약 2 내지 3일이 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 적합한 용매 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 등), 적합한 무기 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨 등) 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐 등)의 존재 하에 X1이 양성자인 화학식 3의 화합물을 티아졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 130℃에서 수행되고, 완결되는데 약 2 내지 3일이 소요될 수 있다.
Y4가 CR2인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00010
상기 식에서, Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1 및 X2는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 클로로, 브로모 또는 아이오도로부터 선택될 수 있고, X2는 클로로 또는 플루오로로부터 선택될 수 있다.
단계 c: 화학식 5의 화합물은 단계 a와 유사하게 화학식 4의 화합물의 산 클로라이드를 사용하여, 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 d: 화학식 6의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산, 톨루엔-에탄올 등), 무기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등) 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등)의 존재 하에 X2가 바람직하게는 클로로인 화학식 5의 화합물을 보란 시약 (2-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 트리메틸보록신 등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃에서 수행되고, 완결되는데 2시간까지 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등) 및 염기 (예를 들어, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등)의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 R2가 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 것인 R2-CN (예를 들어, 이소부티로니트릴, 테트라히드로-2h-피란-4-카르보니트릴, 시클로부탄 카르보니트릴 등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 -70℃ 내지 실온에서 수행되고, 완결되는데 18시간까지 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등)의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등)와 함께 R7-O가 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 R2를 나타내고, 여기서 R2가 산소 원자를 통해 고리 탄소에 연결된 것인 R7-OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃에서 수행되고, 완결되는데 2시간까지 소요될 수 있다.
또는 대안적으로, 무기 염기 (탄산칼륨 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 등)의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 알콜 (예를 들어, 2-메톡시에탄올, 에탄-1,2-디올 등)과 함께 R7-O가 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 R2를 나타내고, 여기서 R2가 산소 원자를 통해 고리 탄소에 연결된 것인 R7-OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 50 - 110℃에서 수행되고, 완결되는데 4 내지 18시간까지 소요될 수 있다.
단계 e: 화학식 Ib의 화합물은 단계 b와 유사하게 X1이 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 7의 화합물을 R1이 본원에 정의된 바와 같고, Z1이 바람직하게는 보론산 또는 에스테르 (스즈키 반응)인 R1-Z1과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Y4가 CR2인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 III에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00011
상기 식에서, Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1 및 X2는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 클로로, 브로모 또는 아이오도로부터 선택될 수 있고, X2는 클로로 또는 플루오로로부터 선택될 수 있다.
단계 f: 화학식 8의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등)의 존재 하에 X1이 바람직하게는 아이오도인 화학식 7의 화합물을 알킬마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 착물 (예를 들어, 테트라히드로푸란 중 1 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 착물 등)의 용액과 반응시키고, 후속적으로 알킬보레이트 (예를 들어, 트리메틸보레이트 등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 -15℃ 내지 실온에서 수행되고, 완결되는데 1시간까지 소요될 수 있다.
단계 g: 화학식 Ib의 화합물은 단계 b와 유사하게 적합한 용매 (예를 들어, 디메톡시에탄 등)의 존재 하에 화학식 8의 화합물을 X3이 바람직하게는 브로모이고, R1이 본원에 정의된 바와 같은 것인 R1-X3과 반응 (스즈키 반응)시킴으로써 제조될 수 있다.
Y, Y1, Y4, Y5, Y6이 CH이고, R3이 양성자이고, R1이 피리미딘-5-일인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 IV에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00012
상기 식에서, R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
단계 h: 화학식 Ic의 화합물은 단계 a와 유사하게 화학식 9의 화합물의 산 클로라이드를 화학식 10의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Y, Y1, Y5, Y6이 CH이고, R3이 양성자이고, Y4가 COR7인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 V에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00013
상기 식에서, R4는 발명의 내용란에 정의된 바와 같고; OR7은 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 R2를 나타내고, 여기서 R2는 산소 원자를 통해 고리 탄소에 연결되고; X1은 할로겐, 특히 브로민이다.
단계 i: 화학식 12의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤 등) 및 무기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 등)의 존재 하에 화학식 11의 화합물을 R7이 본원에 정의된 바와 같고, X3이 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 X3-R7과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 70℃ 내지 약 80℃에서 수행되고, 완결되는데 약 16시간까지 소요될 수 있다.
단계 j: 화학식 Id의 화합물은 단계 b와 유사하게 X1이 브로모인 화학식 12의 화합물을 R1이 본원에 정의된 바와 같고, Z1이 바람직하게는 보론산 또는 에스테르 (스즈키 반응)인 R1-Z1과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00014
상기 식에서, Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1 및 X2는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 클로로, 브로모 또는 아이오도로부터 선택될 수 있고, X2는 클로로 또는 플루오로로부터 선택될 수 있다.
단계 k: 화학식 13의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등)의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 그리냐르(Grignard) 시약 (예를 들어, 이소프로필 염화마그네슘 등)과 반응시킨 다음, 디메틸 포름아미드를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 -85℃ 내지 -40℃ 내지 약 실온에서 수행되고, 완결되는데 약 3시간까지 소요될 수 있다.
단계 l: 화학식 Ie의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 물 / 메탄올 등)의 존재 하에 화학식 16의 화합물을 글리옥살 및 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃에서 수행되고, 완결되는데 약 2시간까지 소요될 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00015
상기 식에서, Y, Y1, Y5, Y6, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용란에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1 및 X2는 할로겐 원자를 나타내고, X1은 브로모 또는 아이오도로부터 선택될 수 있고, X2는 클로로 또는 플루오로로부터 선택될 수 있다.
단계 m: 화학식 14의 화합물은 단계 b와 유사하게 화학식 5의 화합물을 R1이 본원에 정의된 바와 같고, Z1이 바람직하게는 보론산 또는 에스테르 (스즈키 반응)인 R1-Z1와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 n: 화학식 Ib의 화합물은 무기 염기 (탄산칼륨 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 등)의 존재 하에 화학식 14의 화합물을 알콜 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피란-4-올 등)과 함께 R7-O가 발명의 내용란에 정의된 바와 같은 R2를 나타내고, 여기서 R2가 산소 원자를 통해 고리 탄소에 연결된 것인 R7-OH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 110 - 130℃에서 수행되고, 완결되는데 26시간까지 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 선택적인 생물학적 특성을 증진시키기 위해 적절한 관능기를 부착시킴으로써 개질될 수 있다. 이러한 종류의 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물계 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계, 고환) 내로의 침투를 증가시키고/거나, 생체이용률을 증가시키고/거나, 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)가 가능하도록 용해도를 증가시키고/거나, 대사를 변경시키고/거나, 분비율을 변경시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 개질의 예는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 언급된 경우에 어디에서나, 이는 이러한 개질된 화학식을 포함하며, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염을 의미한다.
대안적으로, 염 형태의 본 발명의 화합물은 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 유리 형태의 신규 화학식 I의 화합물과, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 것 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서 유리 형태의 화합물 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염, 뿐만 아니라 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다. 염은 통상적으로, 예를 들어 적합한 염기성 화합물, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄화수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브로민화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 세부사항에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방식에 의해 제조될 수 있다. 1개 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노, 술프히드릴 등은 반응에 참여하지 않거나 또는 반응을 교란시키지 않아야 하기 때문에 본원에 기재된 바와 같은 출발 물질 또는 임의의 다른 전구체에서 보호되거나 또는 보호될 필요가 있는 경우에, 이들은 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에 통상적으로 사용되는 기이다. 보호기는 이들이 제거되면 최종 화합물에 더 이상 존재하지 않는 기이며, 치환기로서 남아있는 기는 출발 물질 또는 중간체 단계에서 부가되고 제거되어 최종 화합물이 수득되는 기라는 본원에 사용된 관점에서의 보호기가 아니다. 또한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 경우에도, 보호기는 유용하거나 필요한 경우에 도입 및 제거될 수 있다. 보호기는 전구체 내에 이미 존재할 수 있으며, 관련 관능기를 원치 않는 이차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응에 대해 보호해야 한다. 보호기가 그 자체로 용이하게, 즉 바람직하지 않은 이차 반응 없이, 전형적으로 가아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의한, 또는 또한 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하의 효소 활성에 의한 제거에 적합하며, 이들이 최종-생성물에 존재하지 않는 것이 보호기의 특징이다. 전문가들은 어떠한 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한 것인지를 알거나 또는 용이하게 확립할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 이러한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서, 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있으나, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이를 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행될 수도 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 방식에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기를 수반하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 반응식 I-V의 것; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것;
(c) 임의로, 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키는 것;
(d) 임의로, 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 것;
(e) 임의로, N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 것;
(f) 임의로, 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 이성질체 혼합물로부터 분해하는 것;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 것; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화 형태로 전환시키는 것.
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는, 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다. 제공된 실시예에서, 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 수행된다. 추가로, 달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
조건 1: UPLC-MS, 칼럼 액퀴티(Acquity) BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 40℃의 오븐, 용리액: A = 물 + 0.1% 포름산 및 B = MeCN + 0.1% 포름산, 구배 4.3분 이내 20%에서 100%까지의 B, 유량 0.7 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-).
조건 2: UPLC-MS, 칼럼 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 50℃의 오븐, 용리액: A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 및 B = MeCN + 0.04% 포름산, 구배 1.40분 이내 2%에서 98%까지의 B, 이어서 0.75분 동안 98% B, 유량 1.2 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-).
조건 3: HPLC, 칼럼 크로모리스(Chromolith)® 퍼포먼스(Performance), RP-18e, 100 x 4.6 mm + 프리칼럼 5 x 4.6 mm, RT에서, 용리액: A = 물 + 0.1% 포름산 및 B = MeCN + 0.1% 포름산, 구배 8분 이내 2%에서 100%까지의 B, 이어서 2분 동안 100% B, 유량 2.0 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD).
조건 4: LC-MS, 칼럼 아센티스(Ascentis)® 익스프레스 C18 2.7 μm 2.1 x 30 mm, 50℃의 오븐, 용리액: A = 물 + 0.05% TFA, 및 B = MeCN + 0.04% TFA, 구배 1.40분 이내 2%에서 98%까지의 B, 이어서 0.75분 동안 98% B, 유량 1.2 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+).
조건 5: LC-MS, 칼럼 아센티스® 익스프레스 C18 2.7 μm 2.1 x 30 mm, 50℃의 오븐, 용리액: A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75mM 아세트산암모늄, 및 B = MeCN + 0.04% 포름산, 구배 1.40분 이내 2%에서 98%까지의 B, 이어서 0.75분 동안 98% B, 유량 1.0 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+).
조건 6: UPLC-MS, 칼럼 액퀴티 UPLC BEH 페닐(Phenyl) 1.7 μm 2.1 x 50 mm, 45℃의 오븐, 용리액: A = 물 + 0.1% TFA 및 B = MeCN, 구배 2.80분 이내 2%에서 95%까지의 B, 이어서 0.50분 동안 95% B, 유량 0.8 mL/min, 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+).
조건 7: 조건 2와 유사한 조건, 50℃ 대신에 60℃의 오븐.
추가로, 달리 나타내지 않는 한, 정제용 HPLC 조건은 하기와 같다:
조건 8: 정제용 HPLC, 선파이어(SunFire)™ dc18 30 x 100 mm, 5 μm; 유량 30 mL/min; 이동상: A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeCN; 가변 구배, 초기 % B에서 최종 % B까지, 및 실시예에 명시된 바와 같은 구동시간.
정제용 비키랄 SFC는 하기 시스템을 사용하여 수행된다: 워터스(Waters) SFC THAR100; 유량 100 mL/min; 이동상: A = 초임계 CO2; B = MeOH; 가변 구배, 초기 % B에서 최종 % B까지, 실시예에 명시된 바와 같은 구동시간 및 칼럼. 칼럼에 대한 세부사항:
칼럼 2-EP: 칼럼 2-에틸피리딘(Ethylpyridine) (250 x 30 mm, 5 μm, 60 Å), 프린스턴(Princeton)
칼럼 4-EP: 칼럼 4-에틸피리딘 (250 x 30 mm, 5 μm, 60 Å), 프린스턴
칼럼 DEAP: 칼럼 디에틸 아미노(Diethyl amino) (250 x 30 mm, 5 μm, 60 Å), 프린스턴
칼럼 NH2: 칼럼 아미노(Amino) 레프로실(Reprosil) 70 NH2 (250 x 30 mm, 5 μm), 닥터 마이쉬(Dr Maisch)
칼럼 디올(Diol): 칼럼 디올 (250 x 30 mm, 5 μm, 60 Å), 프린스턴
1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 바와 같은 400 MHz 또는 600 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 유의한 피크를 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br. s, 넓은 단일선) 및 양성자의 수의 순서로 표시하였다.
하기 실시예에서, 하기 주어진 약어가 사용된다: aq. (수성); DAD (다이오드 어레이 검출기); DCM (디클로로메탄); DIPEA (디이소프로필-에틸아민); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DCE (1,2-디클로로에탄 ); DME (디메톡시에탄); DMSO (디메틸 술폭시드); dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센); eq. (당량); ESI (전기분무 이온화); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); Et2O (디에틸 에테르); h (시간); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); HV (고진공); iPrOH (이소프로판올); iPr2O (디이소프로필 에테르); LC (액체 크로마토그래피); M (몰); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); min (분); mL (밀리리터); MP (거대다공성); MPLC (중압 액체 크로마토그래피); MS (질량 분광측정법); MW (마이크로웨이브); n-BuLi (n-부틸리튬); NMP (N-메틸피롤리디논); NMR (핵 자기 공명); PL (폴리스티렌); PPh3 (트리페닐포스핀); RM (반응 혼합물); RT (실온); sat. (포화); sec (초); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); Si-티올(Thiol) (3-메르캅토프로필 개질 실리카 겔); SPE (고체 상 추출); TBME (메틸 tert-부틸 에테르); TFA (트리플루오로아세트산); TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란); tR (체류 시간); UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) 및 UV (자외선).
실시예 1
3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00016
3-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 1.1, 550 mg, 1.351 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (418 mg, 3.38 mmol), Na2CO3 (716 mg, 6.75 mmol), DME (6304 μL), 물 (1801 μL) 및 EtOH (901 μL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 Si-티올 (938 mg, 1.351 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 플로리실(Florisil)®을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) 실리카 겔 칼럼, 25 g, 시클로헥산/EtOAc, 20%에서 75%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
단계 1.1 3-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00018
DIPEA (6.34 mL, 36.3 mmol)를 THF (25 mL) 및 MeCN (5 mL) 중 3-아이오도벤조산 (3 g, 12.1 mmol) 및 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU, 5.50 g, 13.31 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2.435 mL, 18.14 mmol)을 첨가하고, RM을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 HCl (1 M 50 mL)로 처리하고, TBME/EtOAc (9:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 1 M HCl, 포화 수성 Na2CO3 (50 mL), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2
3-(2-(2-히드록시에톡시)피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00020
THF (200 μL) 중의 오일 중 NaH 60% (12.19 mg, 0.508 mmol)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 (21.24 μL, 0.381 mmol)을 첨가하였다. 이어서, THF (2.5 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 2.1, 50 mg, 0.127 mmol)의 용액을 첨가하고, RM을 RT에서 밤새 교반하였다. 추가의 에틸렌 글리콜 (200 μL, 3.59 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCOOH로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 처리하고, TBME/ EtOAc (1:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 4 g, DCM/MeOH + 1% NH4OH, 1%에서 12%까지의 MeOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
단계 2.1 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00022
표제 화합물을 3-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 1.1) 및 2-클로로피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 13에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 3
3-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00024
3-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 3.1, 50 mg, 0.139 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 (0.180 mmol), 2 M Na2CO3 (0.104 mL, 0.208 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6.94 μmol), 물 (0.8 mL) 및 DME (2.4 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 150℃에서 10분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 PL-티올 MP SPE 카트리지 (스트라토스피어스(StratoSpheres)™, 6 mL)를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
단계 3.1 3-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00026
톨루엔 (80 mL) 중 3-브로모벤조산 (10 g, 49.7 mmol), 티오닐 클로라이드 (4.72 mL, 64.7 mmol), 및 DMF (1.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (19.11 ML, 109 mmol)에 이어서 4-트리플루오로메톡시아닐린 (6.73 mL, 49.7 mmol)으로 적가 처리하고, RM을 RT로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 0.5 M HCl (2 x 100 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 n-헵탄 / EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 4
3-(5-아미노피라진-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00028
3-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 3.1, 50 mg, 0.139 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (0.180 mmol), 2 M Na2CO3 (0.104 mL, 0.208 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6.94 μmol), 물 (0.8 mL) 및 DME (2.4 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 150℃에서 10분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 PL-티올 MP SPE 카트리지 (스트라토스피어스™, 6 mL)를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 5
3-(피라진-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00030
3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난-2,4,6-트리일)트리스(N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드) (단계 5.1, 65 mg, 0.071 mmol), 2-브로모피라진 (63.6 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (8.42 mg, 0.012 mmol), Na2CO3 (63.6 mg, 0.600 mmol), DME (299 μL), 물 (86 μL), 및 EtOH (42.8 μL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 냉각시키고, THF (4 mL)로 희석하고, Si-티올 (실리사이클(Silicycle), 118 mg, 0.150 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉(Redisep)® 실리카 겔 칼럼, 12 g, 시클로헥산 / EtOAc, 20%에서 75%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00031
단계 5.1 3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난-2,4,6-트리일)트리스(N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드)
Figure pct00032
-15℃로 냉각된 THF (1 mL) 중 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르 (174 μL, 0.923 mmol)의 용액에 THF 중 iPrMgCl, 1 M LiCl 착물의 용액 (921 μL, 0.921 mmol)에 이어서 30분 후 THF (1 mL) 중 3-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 1.1, 250 mg, 0.614 mmol)를 첨가하였다. RT에서 30분 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (548 μL, 4.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 RT에 도달하도록 하였다. 혼합물을 수성 0.1 M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 12 g, DCM / MeOH, 1%에서 10%까지의 MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 6
메틸 4-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바모일)페닐)티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00034
밀봉된 바이알 내 3-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 3.1, 2.4 mL DME 중 50 mg, 0.139 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.180 mmol), 2 M Na2CO3 (0.104 mL, 0.208 mmol), 물 (0.8 mL), 및 (Ph3P)4Pd (8 mg, 6.94 μmol)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 PL-티올 MP SPE 카트리지 (스트라토스피어스™, 6 mL)를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 7
3-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00036
3-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 3.1, 50 mg, 0.139 mmol), 1-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸)피롤리딘 (0.180 mmol), (Ph3P)4Pd (8 mg, 6.94 μmol), 2 M Na2CO3 (0.104 mL, 0.208 mmol), 물 (0.8 mL) 및 DME (2.4 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 150℃에서 600초 동안 MW 조사로 처리하였다 (매우 높은 흡광도). RM을 PL-티올 MP SPE 카트리지 (스트라토스피어스™, 6 mL)를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 8
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00038
3-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 1.1, 204 mg, 0.5 mmol), 1H-이미다졸 (68.1 mg, 1 mmol), CuI (9.52 mg, 0.050 mmol), L-프롤린 (11.51 mg, 0.100 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.000 mmol) 및 DMSO (500 μL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 90℃에서 70시간 동안 교반하였다. RM을 DCM / EtOAc로 희석하고, 여과하고, 켈렉스(Chelex)® 100 (950 mg)과 함께 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 12 g, DCM / MeOH + 1% NH4OH, 2% B에서 10% MeOH까지 + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 9
N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-5-일)벤즈아미드
Figure pct00040
표제 화합물을 N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아이오도벤즈아미드 (단계 9.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
단계 9.1 N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-아이오도벤즈아미드
Figure pct00042
표제 화합물을 3-아이오도벤조산 및 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 30.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 10
N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-3-(피리미딘-5-일)벤즈아미드
Figure pct00044
3-피리미딘-5-일-벤조산 (100 mg, 0.50 mmol) 및 SOCl2 (73 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, DCM (5 mL) 중 4-(클로로디플루오로메톡시)아닐린 (106 mg, 0.55 mmol) 및 TEA (140 μL, 1.0 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시키고, 10 μm 이솔루트(Isolute)® 소결 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 11
3-(피리미딘-5-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)티오)페닐)벤즈아미드
Figure pct00046
3-피리미딘-5-일-벤조산 (100 mg, 0.50 mmol) 및 SOCl2 (73 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, DCM (5 mL) 중 4-((트리플루오로메틸)티오)아닐린 (106 mg, 0.55 mmol) 및 TEA (140 μL, 1.0 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시키고, 10 μm 이솔루트® 소결 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 12
3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00048
3-피리미딘-5-일-벤조산 (100 mg, 0.50 mmol), SOCl2 (73 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, DCM (5 mL) 중 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (105 mg, 0.60 mmol) 및 TEA (140 μL, 1.0 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 13
3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00050
3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 13.1, 84 mg, 0.2 mmol), 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 (61.6 mg, 0.4 mmol), Na2CO3 (63.6 mg, 0.600 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (7.02 mg, 10.00 μmol), 물 (200 μL), EtOH (133 μL) 및 DME (1 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, 125℃에서 20분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 THF (1 mL)로 희석하고, Si-티올 (69.4 mg, 0.100 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 4 g, DCM / MeOH + 1% NH4OH, 구배 1%에서 15%까지의 MeOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
단계 13.1 3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00052
DIPEA (4.00 mL, 22.90 mmol)를 THF (18 mL) 및 NMP (2 mL) 중 3-아이오도-4-메틸벤조산 (2 g, 7.63 mmol) 및 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU, 3.47 g, 8.40 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.536 mL, 11.45 mmol)을 첨가하고, RM을 RT에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 1M HCl (50 mL)로 처리하고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 1 M HCl (50 mL), 수성 포화 Na2CO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 n-헵탄 / EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 14
4-메틸-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00054
표제 화합물을 3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 13.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 15
4-메틸-3-(피리딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00056
표제 화합물을 3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 13.1) 및 피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 16
3-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00058
3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (100 mg, 0.237 mmol), 이미다졸 (64.6 mg, 0.95 mmol), CuI (9.04 mg, 0.048 mmol), L-프롤린 (10.94 mg, 0.094 mmol), K2CO3 (131.2 mg, 0.95 mmol) 및 DMSO (250 μL)의 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 66시간 동안 교반하였다. RM을 냉각시키고, DCM / EtOAc로 희석하고, 여과하고, 10% 수성 NaCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 4 g 실리카 겔, DCM / MeOH + 1% NH3 , 0% B에서 10% DCM / MeOH까지 + 1% NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 17
4-메틸-3-(티아졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00060
3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 13.1, 100 mg, 0.237 mmol), 티아졸 (60 mg, 0.712 mmol), KOAc (69.9 mg, 0.712 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.267 mg, 1.187 μmol)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하였다. DMA (720 μL)를 첨가하고, RM을 130℃에서 2.5일 동안 교반하였다. RM을 THF (3 mL)로 희석하고, Si-티올 (1.44 mmol/g, 16.49 mg, 0.024 mmol)과 함께 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 2 M HCl (40 mL)로 처리하고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 1 M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 SFC (칼럼 NH2, 2.4분 이내 10%에서 15%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 18-34
하기 실시예를 나타낸 바와 단계를 사용하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
단계 18.1 3-브로모-4-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00065
SOCl2 (2.92 mL, 40.0 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 톨루엔 (20 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조산 (1.752 g, 8 mmol)의 현탁액에 적가하고, RM을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (15 mL)로 희석하였다. DIPEA (2.79 mL, 16.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 4-트리플루오로메톡시아닐린 (1.181 mL, 8.80 mmol)의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. RM을 수성 포화 1 M HCl (50 mL)로 처리하고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 1 M HCl, 수성 1 M NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 n-헵탄 / DCM으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
단계 24.1 3-브로모-4-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00067
표제 화합물을 3-브로모-4-클로로벤조산 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 18.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00068
단계 30.1 3-브로모-4-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00069
표제 화합물을 3-브로모-4-메톡시벤조산을 사용하여 단계 18.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 35
3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00071
3-브로모-4-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 30.1, 60 mg, 0.154 mmol), 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일보론산 (33.2 mg, 0.200 mmol), (Ph3P)4Pd (9 mg, 6.94 μmol), 2 M Na2CO3 (0.115 mL, 0.231 mmol), DME (2.4 mL) 및 물 (0.8 mL)을 150℃에서 10분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 PL-티올 MP SPE 카트리지 (스트라토스피어스™, 6 mL)를 통해 여과하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 36
3-(5-아세틸티오펜-2-일)-4-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00073
표제 화합물을 (5-아세틸티오펜-2-일)보론산을 사용하여 실시예 35에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00074
실시예 37
4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00075
아세톤 (250 μL) 중 3-브로모-4-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 37.1, 60 mg, 0.16 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (28.6 mg, 0.191 mmol), KI (2.65 mg, 0.016 mmol) 및 분말 K2CO3 (132 mg, 0.957 mmol)의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 피리미딘-5-일보론산 (59.3 mg, 0.479 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (11.20 mg, 0.016 mmol), 물 (160 μL), EtOH (80 μL) 및 DME (600 μL)와 함께 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 THF (3 mL)로 희석한 다음, Si-티올 (실리사이클, 62.8 mg, 0.080 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 8, 0.2분 동안 40%에 이어서 14분 이내 40%에서 70%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 37.1 3-브로모-4-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00077
SOCl2 (8.41 mL, 115 mmol)를 톨루엔 (50 mL) 중 3-브로모-4-히드록시벤조산 (5 g, 23.04 mmol)의 현탁액에 첨가하고, RM을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (25 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (8.05 mL, 46.1 mmol)를 첨가하고, RM을 0℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 4-트리플루오로메톡시아닐린 (3.40 mL, 25.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. RM을 4M NaOH (23.04 mL, 92 mmol)로 처리하고, 100℃로 3시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 수성 HCl (1M 50 mL)로 처리하고, TBME / EtOAc (1:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 100 g, DCM / EtOAc, 0%에서 20%까지의 EtOAc)에 의해 정제하고, 시클로헥산 / DCM으로부터 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 38
4-(2-히드록시에톡시)-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00079
아세톤 (500 μL) 중 3-브로모-4-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (50 mg, 0.133 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트 (21.94 μL, 0.199 mmol) 및 분말 K2CO3 (92 mg, 0.665 mmol)의 현탁액을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 피리미딘-5-일보론산 (57.61 mg, 0.465 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18.66 mg, 0.026 mmol), 물 (125 μL), EtOH (62 μL) 및 DME (550 μL)와 함께 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. RM을 THF (3 mL)로 희석한 다음, Si-티올 (실리사이클, 105 mg, 0.133 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 12 g, 시클로헥산 / EtOAc, 30%에서 95%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 아실화된 생성물을 수득하였으며, 이를 수성 4 M NaOH (138 μL, 0.552 mmol) 및 MeOH (250 μL)로 처리하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. RM을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 정제용 HPLC (조건 8, 0.2분 동안 50%에 이어서 14분 이내 50%에서 80%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 39
4-(2-(4-이소부틸피페라진-1-일)에톡시)-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00081
표제 화합물을 3-브로모-4-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 37.1) 및 1-(2-클로로에틸)-4-이소부틸피페라진을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 베이지색 고체를 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 40
3-(피리미딘-5-일)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00083
표제 화합물을 3-브로모-4-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 37.1) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 고체를 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 41
4-히드록시-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00085
DCM 중 BBr3 1 M (3.85 mL, 3.85 mmol)을 DCM (1.027 mL) 중 4-메톡시-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (100 mg, 0.257 mmol)의 교반 용액에 -70℃에서 적가한 다음, RT에서 2.5일 및 환류 하에 2일 동안 교반하였다. RM을 MeOH로 처리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 8, 0.2분 동안 50%에 이어서 15분 이내 50%에서 100%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 42
5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00087
표제 화합물을 5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 42.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00088
단계 42.1 5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00089
SOCl2 (10.84 mL, 148.5 mmol)를 DCM (60 mL) 중 5-브로모니코틴산 (5 g, 24.75 mmol)의 현탁액에 첨가하고, RM을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 질소 분위기 하에 냉각시키고, DIPEA (8.65 mL, 49.5 mmol)에 이어서 DCM (20 mL) 중 4-트리플루오로메톡시아닐린 (3.65 mL, 27.2 mmol)의 용액을 적가하였다. RM을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 KH2PO4 (pH = 4)의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 n-헵탄 / EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 43
6-메틸-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00091
표제 화합물을 5-클로로-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 43.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 40에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00092
단계 43.1 5-클로로-6-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00093
5,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 43.2, 500 mg, 1.424 mmol), 트리메틸보록신 (179 mg, 1.424 mmol), Pd(PPh3)4 (165 mg, 0.142 mmol), K2CO3 (295 mg, 2.136 mmol) 및 디옥산 (4069 μL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. RM을 셀라이트(Celite)®의 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 24 g, 시클로헥산 / EtOAc-EtOH (9:1) + 0.1% NH4OH, 구배 5%에서 25%까지의 EtOAc-EtOH (9:1) + 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 시클로헥산 / EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
단계 43.2 5,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00095
표제 화합물을 5,6-디클로로니코틴산 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 30.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 44
6-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00097
5-브로모-6-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.1, 160 mg, 0.361 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (89 mg, 0.722 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0.036 mmol), 수성 2 M NaHCO3 (0.541 mL, 1 mmol) 및 DME (1.5 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, DCM /MeOH, 2에서 5%까지의 MeOH)에 의해 정제하고, MeOH 중 Si-티올 (90 mg)로 처리하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계 44.1 5-브로모-6-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00099
5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 462 mg, 1.11 mmol), 2-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (262 mg, 1.22 mmol), Pd(Ph3P)4 (64.1 mg, 0.056 mmol), Na2CO3 (2 M 3 mL, 5.99 mmol), EtOH (1 mL) 및 톨루엔 (3 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 12 g, n-헵탄 / EtOAc, 10% B에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 44.2 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00101
SOCl2 (1.089 mL, 14.92 mmol) 및 DMF (0.01 mL)를 톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-6-클로로니코틴산 (1.176 g, 4.97 mmol)의 현탁액에 적가하고, RM을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (10 mL)로 희석하였다. DIPEA (1.74 mL, 9.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시키고, THF (10 mL) 중 4-트리플루오로메톡시아닐린 (0.701 mL, 5.22 mmol)의 용액으로 처리하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 1M HCl (50 mL)로 처리하고, TBME / EtOAc (4:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 1 M HCl, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 실리카 겔 칼럼, 50 g, 시클로헥산 / EtOAc, 5%에서 25%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 45
5-(피리미딘-5-일)-6-(테트라히드로-2 h-피란-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00103
아세트산 (5 mL) 중 6-(3,6-디히드로-2 h-피란-4-일)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (실시예 44, 80 mg, 0.180 mmol)의 용액을 PtO2 (16 mg)의 존재 하에 RT 및 대기압에서 67시간 동안 수소화시켰다. RM을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피 (MPLC, 리크로프렙(Lichroprep)® 15-25 μm 칼럼, 물 + 0.1% 포름산 /MeCN + 0.1% 포름산, 구배 5%에서 39%까지의 MeCN + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (실리카 겔 60 F 254, 0.5 mm, 용리액은 DCM / MeOH 19:1이었음)에 의해 정제하였다. 생성물을 MeCN으로 용해시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 46
6-(4-시아노테트라히드로-2 h-피란-4-일)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00105
THF 중 KHMDS 1 M (0.758 mL)을 THF (2.5 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 100 mg, 0.253 mmol) 및 테트라히드로-2 h-피란-4-카르보니트릴 (42.1 mg, 0.379 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 적가하였다. RM을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, RT로 밤새 가온되도록 하였다. RM을 물로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 5-브로모-6-(4-시아노테트라히드로-2 h-피란-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드를 수득하였으며, 상기 물질 (50 mg, 0.106 mmol), Pd(Ph3P)4 (18 mg, 0.016 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (20 mg, 0.159 mmol), K3PO4 (68 mg, 0.319 mmol) 및 톨루엔 (1.3 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 아르곤으로 배기 / 퍼징하였다. RM을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 카트리지 PL-티올 MP-수지를 통해 여과하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 SFC (칼럼 2-EP, 구배: 6분 이내 6%에서 11%까지)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 회백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 47
6-(2-시아노프로판-2-일)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00107
THF 중 KHMDS 1 M (1.517 mL)을 THF (5 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 200 mg, 0.506 mmol) 및 이소부티로니트릴 (52 mg, 0.758 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. RM을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, RT로 밤새 가온되도록 하였다. RM을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 24 g, EtOAc / n-헥산, 등용매 1:3)에 의해 정제하여 5-브로모-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드를 수득하였으며, 상기 물질 (122 mg, 0.285 mmol)을 피리미딘-5-보론산 (53 mg, 0.427 mmol), Na2CO3 (0.427 mL, 0.855 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0.014 mmol) 및 디옥산 (1.6 mL)과 함께 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하였다. RM을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 24 g, MeOH / DCM, 등용매 5:95)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 48
6-(1-시아노시클로부틸)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00109
표제 화합물을 시클로부탄카르보니트릴을 사용하여 실시예 47에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 49
6-메톡시-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00111
무수 MeOH (250 μL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 60 mg, 0.152 mmol) 및 NaOMe (24.58 mg, 0.455 mmol)의 용액을 밀봉된 MW 바이알 내에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리미딘-5-일보론산 (56.4 mg, 0.455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10.65 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (80 mg, 0.758 mmol), 물 (160 μL) 및 EtOH (80 μL) 및 DME (600 μL)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, RM을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RM을 THF 3 mL로 희석하고, Si-티올 (59.7 mg, 0.076 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 4 g, DCM / MeOH + 1% NH4OH, 1%에서 10%까지의 MeOH + 1% NH4OH) 및 정제용 HPLC (조건 8, 0.2분 동안 30%에 이어서 12분 이내 30%에서 60%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 50
6-(2-((2-히드록시에틸)아미노)에톡시)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00113
5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 60 mg, 0.152 mmol), 디에탄올아민 (19.14 mg, 0.182 mmol), DIPEA (53.0 μl, 0.303 mmol) 및 iPrOH (150 μl)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 110℃에서 60분 동안, 이어서 150℃에서 10분 동안 MW 조사로 처리하였다. 이어서, 디에탄올아민 (15.95 mg, 0.152 mmol)을 첨가하고, RM을 160℃에서 1시간 동안 MW 조사로 처리하였다. 이어서, 피리미딘-5-일보론산 (56.4 mg, 0.455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10.65 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (80 mg, 0.758 mmol), 물 (200 μL) 및 DME (600 μL)를 첨가하고, 바이알을 재밀봉하고, 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. RM을 THF 1.5 mL로 희석하고, Si-티올 (실리사이클, 59.7 mg, 0.076 mmol)과 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (조건 8, 0.2분 동안 20%에 이어서 12분 이내 20%에서 50%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 51
6-(2-메톡시에톡시)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00115
5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 51.1, 50 mg, 0.115 mmol), Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0.011 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (36 mg, 0.172 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)의 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. K3PO4 (73 mg, 0.345 mmol)를 첨가하고, RM을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. RM을 MeOH로 희석하고, PL-티올 MP-수지의 카트리를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 SFC (칼럼 DEAP, 6분 이내 7%에서 12%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 회백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00116
단계 51.1 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00117
2-메톡시에탄올 (997 μl, 12.64 mmol) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 250 mg, 0.632 mmol) 및 K2CO3 (131 mg, 0.948 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
Figure pct00118
실시예 52
6-(2-히드록시에톡시)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00119
톨루엔 (0.5 mL) 중 5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 52.1, 50 mg, 0.119 mmol), Pd(Ph3P)4 (14 mg, 0.012 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (37 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. K3PO4 (76 mg, 0.356 mmol)를 첨가하고, RM을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. RM을 MeOH로 희석하고, PL-티올 MP-수지의 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 SFC (칼럼 DEAP, 6분 이내 12%에서 17%까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00120
단계 52.1 5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00121
5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 400 mg, 1.011 mmol), 에탄-1,2-디올 (1 mL, 17.88 mmol), K2CO3 (210 mg, 1.517 mmol) 및 DMF (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
Figure pct00122
실시예 53
5-(피리미딘-5-일)-6-((테트라히드로-2 h-피란-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00123
테트라히드로-2 h-피란-4-올 (0.361 mL, 3.79 mmol) 및 K2CO3 (314 mg, 2.275 mmol)을 DMF (2 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 300 mg, 0.758 mmol)의 현탁액에 첨가하고, RM을 120℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 40 g, EtOAc / n-헥산, 등용매 2:8)에 의해 정제하여 5-브로모-6-(테트라히드로-2 h-피란-4-일옥시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드를 수득하였으며, 상기 물질 (25 mg, 0.054 mmol)을 피리미딘-5-일보론산 (30 mg, 0.160 mmol), Pd(Ph3P)4 (10 mg, 8.13 μmol), K3PO4 (35 mg, 0.163 mmol) 및 톨루엔 (0.4 mL)과 함께 아르곤 분위기 하에 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각된 RM을 MeOH로 희석하고, PL-티올 MP-수지의 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용 SFC (칼럼 4-EP; 구배 6분 이내 7%에서 12%까지)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 회백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 54
6-(2-메톡시에톡시)-5-(1H-피라졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00125
5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 51.1, 50 mg, 0.115 mmol), 1-(테트라히드로-2 h-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (49 mg, 0.172 mmol), Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0.011 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. K3PO4 (73 mg, 0.345 mmol)를 첨가하고, RM을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. RM을 MeOH로 희석하고, PL-티올 MP-수지의 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 6-(2-메톡시에톡시)-5-(1-(테트라히드로-2 h-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드를 수득하였으며, 상기 물질 (50 mg, 0.099 mmol), TFA (0.25 mL, 3.24 mmol) 및 DCM (0.4 mL)을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3의 용액 (2 M)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 SFC (칼럼 디올; 구배 6분 이내 13%에서 18%까지)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 회백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 55
6-(2-히드록시에톡시)-5-(1H-피라졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00127
5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 52.1, 100 mg, 0.237 mmol), 1-(테트라히드로-2 h-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (66 mg, 0.237 mmol), Pd(Ph3P)4 (27 mg, 0.024 mmol), K3PO4 (151 mg, 0.712 mmol) 및 톨루엔 (1.5 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. RM을 MeOH로 희석하고, PL-티올 MP-수지의 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 6-(2-히드록시에톡시)-5-(1-(테트라히드로-2 h-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드를 수득하였으며, 이를 DCM (0.4 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)로 처리하고, RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3의 용액 (2 M)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 SFC (칼럼 DEAP; 구배 6분 이내 25%에서 30%까지)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 56
6-클로로-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00129
6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 56.1, 5.7 g, 12.75 mmol), 피리미딘-5-보론산 (2.5 g, 19.77 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (0.625 g, 0.765 mmol), Na2CO3 (19.13 mL, 38.3 mmol) 및 DME (100 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. RM을 하이플로(Hyflo)®를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 실리카 겔 칼럼, 120 g, 용리액: n-헥산 / EtOAc, 20%에서 60%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 생성물을 분홍색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
단계 56.1 6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00131
DMF (0.014 mL, 0.176 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (2.316 mL, 26.5 mmol)를 DCM (80 mL) 중 6-클로로-5-아이오도니코틴산 (5 g, 17.64 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 질소 분위기 하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (60 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (9.24 mL, 52.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, DCM (20 mL) 중 4-(트리플루오로 메톡시)아닐린 (2.62 mL, 19.40 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 5℃에서 30 동안 및 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 10% 시트르산 (70 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 n-헥산 중에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 57
5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00133
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (단계 57.1, 125.7 mg, 0.293 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (43.6 mg, 0.352 mmol), Cs2CO3 (191 mg, 0.586 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (23.92 mg, 0.029 mmol), 물 (2 mL) 및 디옥산 (8 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 25 g, n-헥산 / EtOAc)에 의해 정제하고, n-헥산 / EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 분홍색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00134
단계 57.1 5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00135
TMSI (0.821 mL, 5.00 mmol) 및 NaI (2.248 g, 15.00 mmol)를 MeCN (40 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2, 1.978 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 아르곤 분위기 하에 RT에서 2.2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 2 M NaOH, 물, 수성 5% Na2S2O3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 상기 물질 (487 mg, 0.5 mmol)을 CuI (19.05 mg, 0.100 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.159 mL, 1.25 mmol) 및 DMF (2.5 mL)와 함께 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 RM을 NaHCO3의 포화 수용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음, EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 100 g, n-헥산 / EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 58
6-에톡시-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00137
표제 화합물을 5-브로모-6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 44.2) 및 에탄올을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 59
2-플루오로-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00139
표제 화합물을 5-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 59.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00140
단계 59.1 5-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00141
카르보닐디이미다졸 (1.054 g, 6.50 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (1.129 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.129 g, 5.0 mmol)을 첨가하고, RM을 RT로 가온되도록 하고, 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3으로 처리하고, 교반하고, 여과하였다. 여과된 물질을 물로 세척하고, EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 100 g, n-헥산 / EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 60
2-플루오로-3-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00143
표제 화합물을 3-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드 (단계 60.1) 및 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 60.1 3-브로모-2-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00145
DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.657 mL, 7.50 mmol) 및 DMF (0.01 mL)의 용액을 DCM (10 mL) 중 3-브로모-2-플루오로벤조산 (1.095 g, 5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, RM을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCE (10 mL) 중에 용해시키고, 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.744 mL, 5.50 mmol) 및 DIPEA (1.747 mL, 10.00 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, RM을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 수성 NaHCO3으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 100 g, n-헥산 / EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
실시예 61
5-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00147
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 61.1, 181 mg, 0.5 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (133 mg, 0.6 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20.42 mg, 0.025 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol), 물 (2 mL) 및 디옥산 (10 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 뜨거운 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00148
단계 61.1 5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00149
표제 화합물을 5-브로모니코틴산 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 59.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 62
2'-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00151
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 61.1, 90 mg, 0.25 mmol), 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (45.9 mg, 0.300 mmol), K2CO3 (69.1 mg, 0.500 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20.42 mg, 0.025 mmol), 물 (0.6 mL) 및 디옥산 (3 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 15 g, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 63
2'-히드록시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00153
TMSI (100 μL, 0.734 mmol)를 CHCl3 (4 mL) 중 2'-메톡시-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드 (실시예 62, 79 mg, 0.203 mmol)의 용액에 첨가하고, RM을 60℃에서 밤새 교반하였다. RM을 RT로 냉각시키고, MeOH에 붓고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 수성 5% NH3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 뜨거운 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 64
5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00155
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 61.1, 181 mg, 0.5 mmol), 1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (193 mg, 0.600 mmol), PdCl2(dppf)-(CH2Cl2) (20.42 mg, 0.025 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol), 물 (2 mL) 및 디옥산 (10 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 95℃에서 7시간 동안 교반하였다. RM을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 25 g, EtOAc)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체를 MeOH 중 5 M HCl (5 mL)로 처리하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 Et2O / EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 65
6-클로로-5-(1H-이미다졸-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00157
THF 중 이소프로필 염화마그네슘 2 M의 용액 (2.5 mL, 5 mmol)을 THF (15 mL) 중 6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 65.1, 885 mg, 2 mmol)의 용액에 -70 내지 -85℃의 온도에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 이어서, RM을 -45 내지 -40℃의 온도에서 30분 동안 교반한 다음, -75℃로 냉각시키고, DMF (0.465 mL, 6.00 mmol)로 적가 처리하였다. RM을 천천히 RT로 가온되도록 한 다음, NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 물 중 글리옥살 40% (0.178 mL, 3.89 mmol) 및 25% 수성 NH3 (1.462 mL, 19.44 mmol)으로 처리하고, RM을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 g, n-헥산 / EtOAc 2:1 및 1:1)에 의해 정제하고, n-헥산 / EtOAc로부터 재결정화하여 표제 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00158
단계 65.1 6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00159
DMF (1.927 mL, 24.89 mmol) 및 SOCl2 (18.17 mL, 249 mmol)를 톨루엔 (165 mL) 중 6-클로로-5-아이오도-3-피리딘카르복실산 (24 g, 83 mmol)의 현탁액에 첨가하고, RM을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (165 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (29.0 mL, 166 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, THF (165 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (15.43 g, 87 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 TBME (500 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 EtOAc / n-헵탄으로부터 재결정화하 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 66
6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00161
6-클로로-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (실시예 56, 100 mg, 0.253 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.103 mL, 0.304 mmol), Pd(Ph3P)4 (29.3 mg, 0.025 mmol) 및 디옥산 (1 mL)을 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 6-(1-에톡시비닐)-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (100 mg, 0.232 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8.00 mmol)로 처리하고, RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 과량의 수성 Na2CO3으로 처리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉® 실리카 겔 칼럼, 24 g, EtOAc / n-헥산, 50%에서 70%까지의 EtOAc)에 의해 정제하였다. 6-아세틸-5-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (25 mg, 0.062 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, -60℃로 냉각시키고, THF/톨루엔 (1:3) 중 MeMgBr 1.4 M의 용액 (0.089 mL, 0.124 mmol)으로 적가 처리하였다. RM을 1.5시간 동안 -60℃에서 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 SFC (칼럼 NH2; 구배 6분 이내 12%에서 17%까지)에 의해 정제하고, 물/MeCN 중에서 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 67
N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-(피리미딘-5-일)-6-((테트라히드로-2 h-피란-4-일)옥시)니코틴아미드
Figure pct00163
테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.105 mL, 1.095 mmol)을 MeCN (1 mL) 중 6-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-(피리미딘-5-일)니코틴아미드 (실시예 76, 100 mg, 0.243 mmol) 및 K2CO3 (201.6 mg, 1.458 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, RM을 110 - 130℃에서 26시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 SFC (칼럼 2-EP; 구배 6분 이내 9%에서 19%까지)에 의해 정제하고, 물 / MeCN (최소 부피) 중에서 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 68
메틸 2-(피리미딘-5-일)-4-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)카르바모일)벤조에이트
Figure pct00165
SOCl2 (1.218 mL, 16.68 mmol) 및 DMF (208.24 μL)를 톨루엔 (8.37 mL) 중 3-아이오도-4-(메톡시카르보닐)벤조산 (1.0212 g, 3.34 mmol)의 현탁액에 적가하고, RM을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (6.27 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.166 mL, 6.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.496 mL, 3.67 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, RM을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. RM을 1 M HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 HCl 1 M, NaHCO3 10%, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 상기 물질 (500 mg, 1.075 mmol)을 피리미딘-5-일보론산 (266 mg, 2.150 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (75 mg, 0.107 mmol), Na2CO3 (342 mg, 3.22 mmol), 물 (1.30 mL), EtOH (656 μL) 및 DME (4.58 mL)와 함께 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, 10분 동안 120℃에서 MW 조사로 처리하였다. RM을 DME (3 mL)로 희석하고, Si-티올 (1.3 mmol/g, 413 mg, 0.537 mmol)과 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산 / EtOAc, 2%에서 50%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 69
2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00167
2-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소니코틴아미드 (단계 69.1, 70 mg, 0.194 mmol), 2-메톡시피리미딘 보론산 (45 mg, 0.291 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5.44 mg, 7.75 μmol), Na2CO3 (71.9 mg, 0.678 mmol), 물 (194 μL), EtOH (129 μL) 및 DME (969 μL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, 125℃에서 20분 동안 MW 조사로 처리하였다. RM을 Si-티올 (53.8 mg, 0.078 mmol)과 함께 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지 실리카 겔 칼럼, 4 g, DCM / MeOH + 1% NH4OH, 1.5%에서 20%까지의 MeOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
단계 69.1 2-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00169
카르보닐디이미다졸 (2.367 g, 14.60 mmol)을 MeCN (30 mL) 중 2-브로모이소니코틴산 (2.4572 g, 12.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, RM을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2.467 mL, 18.25 mmol)을 첨가하고, RM을 RT에서 밤새 교반하고, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (50 mL)으로 처리하고, TBME로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 HCl (pH = 3), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 n-헵탄으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 70
2-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00171
표제 화합물을 2-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소니코틴아미드 및 5-피리미딘 보론산을 사용하여 실시예 69에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 회색 고체를 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 71
6-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00173
SOCl2 (0.71 mL, 2.84 mmol) 및 DMF (0.025 mL)를 톨루엔 (1 mL) 중 6-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.450 g, 2.84 mmol)의 현탁액에 적가하고, RM을 80-90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (10 mL) 및 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시키고, 피리딘 (0.689 mL, 8.52 mmol), 아세톤 (5 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.593 mL, 4.42 mmol)의 용액 및 DMF (1 mL)를 첨가하고, RM을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl (40 mL)로 처리하고, EtOAc/TBME (1:4)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 1M HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 25 g, 시클로헥산 / EtOAc, 5%에서 30%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피라진-2-카르복스아미드를 황색 오일로서 수득하였으며, 상기 물질 (50 mg, 0.157 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (39.0 mg, 0.315 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6.63 mg, 0.0094 mmol), Na2CO3 (66.7 mg, 0.630 mmol), DME (668 μL), 물 (191 μL) 및 EtOH (95 μL)를 80-85℃에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 THF (2 mL)로 희석하고, Si-티올 (실리사이클, 124 mg, 0.157 mmol)과 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 4 g, DCM / EtOAc + 0.1% NH4OH, 20%에서 80%까지의 EtOAc+ 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. MeOH로부터 결정화화여 표제 생성물을 백색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 72
4-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린아미드
Figure pct00175
SOCl2 (2.93 ml, 40.2 mmol) 및 DMF (0.01 mL)를 톨루엔 (10 ml) 중 4-아이오도피콜린산 (1 g, 4.02 mmol)에 적가하고, RM을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시키고, DIPEA (2.104 mL, 12.05 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.593 mL, 4.42 mmol)을 첨가하고, RM을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (50 mL)로 처리하고, EtOAc/TBME(1:1)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL), 수성 Na2S2O3 (50 mL), 수성 포화 Na2CO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 40 g, 시클로헥산 / EtOAc-0.1%NH4OH, 5%에서 30%까지의 EtOAc-0.1%NH4OH)에 의해 정제하여 클로로 및 아이오도 중간체의 혼합물을 수득하였으며, 상기 물질 (100 mg)을 피리미딘-5-일보론산 (87.3 mg, 0.705 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (23.74 mg, 0.034 mmol), Na2CO3 (90 mg, 0.846 mmol), 물 (342 μL) 및 EtOH (171 μL) 및 DME (1196 μL)와 함께 100℃에서 16시간 동안 및 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. RM을 THF (3 mL)로 희석하고, 2시간 동안 Si-티올 (실리사이클, 111 mg, 0.141 mmol)과 함께 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 12 g, 시클로헥산 / EtOAc + 0.1% NH4OH, 25%에서 100%까지의 EtOAc + 0.1% NH4OH) 및 정제용 HPLC (칼럼: 2개의 선파이어™ dc18 30 x 100 mm, 5 μm, 모세관 배관에 의해 커플링됨, 물 + 0.1% TFA / MeOH-MeCN (3:1)의 구배 용리, 20분 이내 40%에서 83%까지의 MeOH-MeCN (3:1))에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 73
6-(피리미딘-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린아미드
Figure pct00177
표제 화합물을 6-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린아미드 (단계 73.1) 및 5-피리미딘 보론산을 사용하여 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00178
단계 73.1 6-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린아미드
Figure pct00179
표제 화합물을 6-브로모피콜린산 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 59.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 74
N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00181
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 42.1, 5 g, 13.85 mmol), 3-피리딜보론산 (1.872 g, 15.23 mmol), PdCl2(dppf) (0.507 g, 0.692 mmol), K3PO4 (8.82 g, 41.5 mmol), EtOH (9.33 mL), 물 (14 mL) 및 톨루엔 (70 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 500 g, EtOAc / MeOH, 0에서 2%까지의 MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 THF 중에 용해시키고, Si-티올 (1 g)과 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 75
5'-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00183
5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 42.1, 5 g, 13.85 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.5 g, 15.23 mmol), PdCl2(dppf) (0.507 g, 0.692 mmol), K3PO4 (8.82 g, 41.5 mmol), EtOH (9.33 mL), 물 (14 mL) 및 톨루엔 (70 mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 500 g, EtOAc / MeOH, 0에서 2%까지의 MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 THF 중에 용해시키고, Si-티올 (1 g)과 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 76
6-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-(피리미딘-5-일)니코틴아미드
Figure pct00185
6-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-아이오도니코틴아미드 (단계 76.1, 8 g, 17.43 mmol), 피리미딘-5-보론산 (4.55 g, 34.9 mmol), PdCl2(dppf) (0.638 g, 0.871 mmol), Na2CO3 (2 M 26.1 mL, 52.3 mmol), 및 DME (110 mL)를 바이알에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 아르곤으로 배기 / 퍼징하고, RM을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. RM을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 750 g, EtOAc / n-헥산 1:1)에 의해 정제하고, EtOAc / iPr2O로부터 재결정화하여 표제 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
단계 76.1 6-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-아이오도니코틴아미드
Figure pct00187
표제 화합물을 6-클로로-5-아이오도-3-피리딘카르복실산 및 4-(클로로디플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 단계 65.1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 베이지색 고체를 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 77
2-클로로-5'-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00189
표제 화합물을 6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 및 3-플루오로피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 78
2-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00191
표제 화합물을 6-클로로-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-5-아이오도니코틴아미드 (단계 76.1) 및 3-플루오로피리딘-5-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 실시예 76에 기재된 것과 유사한 방식 (90℃ 대신에 80℃)으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 79
2-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00193
6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 56.1, 15 g, 33.9 mmol) (15 g, 33.9 mmol), 피리딘-3-일보론산 (4.73 g, 37.3 mmol), PdCl2(dppf) (1.240 g, 1.695 mmol), K3PO4 (21.58 g, 102 mmol), 물 (4 mL) 및 톨루엔 (160 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 500 g, EtOAc / MeOH, 0에서 2%까지의 MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, Si-티올 (1 g)과 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 80
6-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00195
6-클로로-5-아이오도-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)니코틴아미드 (단계 56.1, 4.0 g, 8.95 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.73 g, 13.42 mmol), Pd(PPh3)4 (0.517 g, 0.447 mmol), K3PO4 (5.70 g, 26.8 mmol) 및 톨루엔 (45 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. RM을 하이플로®를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 80 g, n-헥산 / EtOAc, 9:1에서 1:1까지)에 의해 정제하여 보호된 중간체를 수득하였으며, 상기 물질 1.5 g (3.02 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, TFA (2.32 mL, 30.2 mmol)로 처리하고, RT에서 76시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (80 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 40 g, n-헥산/EtOAc, 9:1에서 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00196
검정
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 유용성을 하기 검정에서 시험함으로써 증명할 수 있다. 본 발명의 화합물을 하기 기재된 생화학적 검정에서 ABL1 활성 및 세포 검정에서 BCR-ABL1을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다.
생화학적 검정
단백질 키나제의 발현 및 정제 - 인간 ABL의 발현 및 정제를 표준 발현 정제 절차를 사용하여 수행하였다. ABL64-515 단백질을 생성시키고, 시험관내 키나제 검정에 사용하였다. 이중 발현 벡터 pCDF 듀엣(Duet)-1 (노바젠(Novagen))을 사용하여, ABL1에 대한 DNA 단편 (1a 이소형, N-말단 His6-태그에 이어서 프리시젼(PreScission) 프로테아제 절단 부위를 가짐) 및 인간 단백질 티로신 포스파타제-1B (잔기 1-283, 태그부착되지 않음)를 보유하는 공동-발현 벡터에 의해 단백질을 생성시켰다. His-ABL을 이.콜라이(E. coli) BL21 (DE3)에서 발현시키고, ABL 단백질을 Ni-NTA 칼럼 (퀴아젠(Qiagen)) 상에서 Ni-친화도에 의해 단리하였다. His-태그를 선절단 프로테아제 (지이 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 제거하고, 비-인산화 ABL을 모노(Mono) Q HR 10/10 (지이 헬스케어, 모노-인산화 ABL은 전체 ABL 단백질 중 약 10-20%임) 및 하이로드(HiLoad) 16/60 슈퍼덱스(Superdex) 200 크기 배제 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 추가 정제하였다. 비-인산화 ABL64-515 단백질을 질량 분광 분석에 의해 분석하고, 분취액 중에서 급속-냉동시키고, -80℃에서 저장하였다. SRC (아미노산 83-535 또는 Src83-535)를 기재된 바와 같이 발현시키고, 정제하였다 (문헌 [S.W. Cowan-Jacob, G. Fendrich, P.W. Manley, W. Jahnke, D. Fabbro, J. Liebetanz, T. Meyer, c-Src crystal structure provides insights into c-Src activation. Structure 13 (2005) 861-871]).
방사성 ABL1 (64-515) 검정
ABL 키나제 활성의 결정을 위해, 방사선측정 필터-결합 검정을 사용하였다. 10 μL의 ATP (0.1 μCi [γ-33P]-ATP를 갖는 20 μM ATP)로 예비-희석된 10 μL의 화합물을 20 mM 트리스(Tris)/HCl pH 7.5, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.01 mM Na3VO4, 50 mM NaCl 중 포스포-수용자 펩티드 폴리[Ala6Glu2LysHBr5Tyr1] (= 폴리AEKY)과 혼합함으로써 검정을 수행하였다. 10 μL의 효소 (5 nM 내지 20 nM 범위)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 기질 혼합물 (ATP 및/또는 펩티드 기질)의 첨가 전에 효소를 화합물에 노출시킴으로써 효소와 화합물의 예비-인큐베이션을 (언급된 경우에) 수행하였다. 실온에서 15분 후, 50 μL 125 mM EDTA의 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 펩티드-결합된 33P를 제조업체의 지침에 따라 제조된 필터-플레이트 (PVDF 또는 MAIP; 밀리포어(Millipore), 스위스 볼케츠빌) 상에서 분리하였다. 필터-플레이트를 0.5% H3PO4로 3x 세척한 다음, 웰당 30 μL 섬광 칵테일 (마이크로신트(Microscint), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 첨가한 다음, 탑카운트(TopCount) NXT 섬광 계수기 (퍼킨 엘머)에서 분석하였다. 결과를 IC50 값으로 표현하였다. ATP의 농도를 증가시키면서 ABL 키나제를 검정하고, 외인성 수용자 단백질 기질 (폴리-AEKY)을 일정한 농도 (약 2배의 그의 Km)로 유지함으로써 ATP에 대한 Km 값을 결정하였으며, 그 반대의 경우도 가능하다. Km 및 V최대를 기재된 바와 같이 이디-호프스티(Eadie-Hofstee)에 따라 계산하였다 (문헌 [D. Fabbro, G. Fendrich, V. Guez, T. Meyer, P. Furet, J. Mestan, J.D. Griffin, P.W. Manley, S.W. Cowan-Jacob, Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates (2005) 361-389]). 데이터를 V 대 V/S로 플로팅하였으며, 여기서 V는 주어진 기질 (S) 농도에서의 반응의 속도이고, 선형 회귀 분석을 사용하여 직선에 적합화되었고, 여기서 선의 기울기는 -Km에 상응하고, Y-절편은 V최대를 나타낸다.
캘리퍼(Caliper) ABL1 (64-515) 검정
모든 검정을 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40종의 시험 화합물에 대한 8-포인트 계열 희석액, 뿐만 아니라 참조 화합물로서의 스타우로스포린의 4개의 8-포인트 계열 희석액, 및 16개의 고 및 16개의 저 대조군을 함유하였다. 액체 취급 및 인큐베이션 단계를 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express)가 장착된 써모 캣엑스(Thermo CatX) 워크스테이션 상에서 수행하였다. 피펫팅 단계 사이에, 팁을 세척 완충제를 사용한 세척 사이클에서 세척하였다.
검정 플레이트를 웰당 50 nL의 90% DMSO 중 화합물 용액의 첨가에 의해 제조하였다. 웰당 4.5 μL의 펩티드/ATP-용액 (50 mM 헤페스(HEPES), pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 20 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 4 μM ATP, 4 μM 펩티드 (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-NH2) 및 웰당 4.5 μL의 효소 용액 (50 mM 헤페스, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 20 mM MgCl2, 2mM MnCl2, 3.5 nM ABL (ABL(64-515), 이. 콜라이로부터 실내에서 제조됨))의 단계적 첨가에 의해 키나제 반응을 개시하였다. 키나제 반응을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 웰당 16 μL의 정지 용액 (100 mM 헤페스 pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% 브리즈(Brij)35)의 첨가에 의해 종결시켰다. 키나제 반응이 종결된 플레이트를 판독을 위한 캘리퍼 LC3000 워크스테이션으로 옮겼다. 인산화 및 비인산화 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동도 변화 기술을 사용하여 분리하였다. 간략하게, 종결된 키나제 반응으로부터의 샘플을 칩에 적용하였다. 분석물을 칩을 통해 일정한 완충제 유량에 의해 수송하고, 기질 펩티드의 이동을 그의 표지의 형광 신호에 의해 모니터링하였다. 인산화 펩티드 (생성물) 및 비인산화 펩티드 (기질)는 전기장에서 그의 전하/질량 비에 의해 분리되었다. 키나제 활성을 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 계산하였다. IC50 값을 다양한 화합물 농도에서의 억제 퍼센트 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
화합물 희석액의 제조: 시험 화합물을 DMSO (10 mM) 중에 용해시키고, 독특한 2D 매트릭스를 보유하는 1.4mL 편평 바닥 또는 V형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액을 즉시 사용하지 않는 경우에는 +2℃에서 저장하였다. 시험 절차를 위해, 바이알을 해동시키고, 스캐너에 의해 확인하여 후속 작업 단계를 가이드하는 작업 시트를 작성하였다.
화합물 희석액을 96-웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 형식은 4종의 참조 화합물을 포함하는 8가지 농도 (단일 포인트)의 최대 40종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 "예비-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.
예비-희석 플레이트: 폴리프로필렌 96-웰 플레이트를 예비-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10 각각의 10종의 시험 화합물, A11의 1종의 표준 화합물 및 A12의 1종의 DMSO 대조군을 포함하는 총 4개의 예비-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇 상에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "예비-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개별 화합물 희석액 30 μL를 90% DMSO 중 하기 농도 1,810, 362, 72.5, 54.6, 14.5, 2.9, 0.58 및 0.12μM를 각각 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, 각각의 화합물 희석액 50nL를 허밍버드(HummingBird) 384-채널 분배기에 의해 384-웰 "검정 플레이트" 내로 피펫팅함으로써 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 9.05 μL의 전체 부피에서 수행되는 검정에 직접 사용하였다. 이는 검정에서 10, 2.0, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0.000128 μM의 최종 화합물 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 생성시켰다.
세포 검정
세포 검정에서 BCR-ABL1 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해, 화합물을 BCR-ABL1 발현에 의존하지 않는 세포에 비해 BCR-ABL1 발현에 의존성인 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다.
뮤린 골수-유래 세포주 Ba/F3을 사용하여 적절한 세포주 모델을 생성시켰다. Ba/F3 세포는 저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤드 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) (DSMZ, 브라운슈바이크, 및 DSMZ 번호 ACC 300)으로부터 입수하였다. 모 Ba/F3 세포는 성장 및 생존에 대해 IL3에 의존하며, 성장 및 생존에 대해 BCR-ABL1 활성에 의존하지 않는 참조 세포주로서 사용되었다. 이들 세포를 Ba/F3-WT로서 지칭한다.
성장 및 생존에 대해 BCR-ABL1 발현에 의존하는 Ba/F3 세포를 생성시키기 위해, Ba/F3 세포를 설계하여 p210 BCR-ABL1 발현 카세트를 함유하는 MSCV 기재 레트로바이러스 벡터를 갖는 레트로바이러스 형질도입을 사용하여 BCR-ABL1을 발현시켰다. IL-3의 부재 하에 성장시킨 경우에, 세포의 증식은 BCR-ABL1의 발현에 의존성이다. (문헌 [Daley, G.Q. and Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL1 protein. PNAS 1988;85:9312-9316]). 이들 세포를 Ba/F3-BCR-ABL1-WT로서 지칭한다. 유사한 접근법을 사용하여 트레오닌 315가 이소류신으로 대체된 BCR-ABL1 변이체에 의존하는 Ba/F3 세포를 생성시켰다. 이들 세포를 Ba/F3-BCR-ABL1-T315I로서 지칭한다.
Ba/F3-WT 세포를 L-글루타민, 헤페스 (론자(Lonza)), 10% FBS (깁코(Gibco)) 및 5ng/ml IL-3 (칼바이오켐(Calbiochem))을 갖는 RPMI1640 배지 중에서 유지하였다. Ba/F3-BCR-ABL1-WT 세포 및 Ba/F3-BCR-ABL1-T315I 세포를 L-글루타민, 헤페스 (론자) 및 10% FBS (깁코)를 갖는 RPMI1640 배지 중에서 유지하였다.
증식 검정
각 세포주에 대해, 세포 밀도를 50,000개의 세포/mL로 조절하고, 384-웰 검정 플레이트의 웰당 50 μL (2500개의 세포)를 첨가하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 재현탁시켰다. DMSO를 사용한 각 화합물의 계열 3배 희석을 야누스(Janus) 액체 분배기 (퍼킨엘머)를 사용하여 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 화합물을 ATS-100 (EDC)으로부터의 어쿠스틱(Acoustic) 전달을 통해 50 μL 부피 중 2500개의 세포를 함유하는 검정 플레이트로 전달하였다. Ba/F3-BCR-ABL1-WT 세포 검정을 위해, 2 nL의 각 화합물 희석액을 0.4 μM, 0.13 μM, 0.044 μM, 0.015 μM, 0.005 μM, 0.001 μM, 0.00033 μM, 0.00011 μM, 0.000037 μM, 0.000012 μM의 최종 검정 농도를 위한 검정 플레이트로 옮겼다. Ba/F3-WT 및 Ba/F3-BCR-ABL1-T315I 세포 검정을 위해, 50 nL의 각 화합물 희석액을 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.041 μM, 0.014 μM, 0.0046 μM, 0.0015 μM, 0.00051 μM의 최종 검정 농도를 위한 검정 플레이트로 옮겼다.
세포를 5% 이산화탄소를 갖는 가습 환경 중에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 브라이트라이트(Britelite) 플러스 용액 (퍼킨 엘머)을 제조업체의 지침에 따라 제조하고, 25 μL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 3-5분 동안 인큐베이션하고, 발광을 엔비전(EnVision) 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 검출하였다. 발광도를 각 웰에서 세포의 수와 상관시켰다. 따라서, 각 억제제 농도의 효과를 계산하고, IC50 값을 생성시킬 수 있었다.
마우스 뇌에서의 화합물 농도 결정
뇌 균질화: MeOH/물 (2/8 v/v) 대략 2 부피부를 미리 칭량된 뇌 샘플 (~250 mg)에 첨가하고, 후속적으로 코바리스(Covaris)™ 기기를 사용하여 균질화하였다. 50 μL 분취액을 하기 기재된 바와 같이 단백질 침전 및 분석으로 처리하였다.
샘플 가공: c-ABL 억제제로 처리된 동물로부터의 혈액 또는 뇌 균질물의 50 μL 분취액에 먼저 내부 표준 (각각, 양성 이온 모드에 대해 N-(4-메틸-3-((4-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드, 음성 이온 모드에 대해 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)-페네틸)-2-메톡시벤즈아미드) 5 μL를 스파이킹하고, 후속적으로 MeCN (200 μL)을 첨가함으로써 탈단백질화시키고, 원심분리하고, 상청액을 증발 건조시키고, MeOH/물 (1/1 v/v) 100 μL 중에 재용해시켰다. 5 μL를 HPLC-MS/MS 분석으로 처리하였다. 간섭 내인성 및 외인성 오염물로부터의 크로마토그래피 분리를 페노메넥스(Phenomenex)TM 극성 RP 역상 HPLC 칼럼 (입자 크기: 2.5 μm; 칼럼 치수: 2 x 50 mm) 상에서 1% 포름산을 함유하는 100% 물 (A) 및 1% 포름산이 보충된 MeOH (B)의 선형 구배를 사용하여 달성하였으며, 이를 6.0분에 걸쳐 5%에서 90%까지의 B로 구동시킨 다음, 1.0분 동안 및 칼럼의 재-평형을 위해 구동후 후속 1.5분 100% B에서 유지하였다. 칼럼을 50℃에서 유지하였다. HPLC 시스템 (플럭스 레오스 알레그로(Flux Rheos Allegro) LC 펌프 및 CTC 팰(Pal) 오토샘플러)으로부터의 350 μL/min의 유량을 피니간(Finnigan)TM 퀀텀 울트라(Quantum Ultra) MS-검출기 (3중 단계 사중극자 질량 분석기)의 이온 공급원에 직접 도입하고, 가열 전기분무 이온화 (HESI)로 처리하였다.
c-ABL 억제제를 하기 표에 주어진 바와 같이 그의 준-분자 모 이온 ([M+H]+ 또는 [M-H]-) 내지 특이적 딸 이온을 모니터링하는 다중 반응을 사용하여 특이적으로 검출하였다. c-ABL 억제제 화합물의 혈액 및 뇌 수준의 정량화는 3중으로 만들어진 6-수준 보정 곡선을 기준으로 하였다.
Figure pct00197
CE: 충돌 에너지. RT: 체류 시간.
본 발명의 화합물은 방사측정 필터 결합 (방사성)에서 Abl 키나제 활성의 억제에 대해 1 nM 내지 750 nM 범위의 IC50 값을 나타낸다. 마이크로유체 이동도 변화 검정 (캘리퍼) 검정에 대해, IC50 값은 1 nM 내지 1 μM 범위로 발견될 수 있다. Ba/F3-BCR-ABL1-WT 세포 증식 검정에 대해, GI50 값은 1 nM 내지 2 μM 범위로 발견될 수 있다. 일부 화합물은 Ba/F3-BCR-ABL1-T315I 증식 검정에 대해 마이크로몰 미만의 활성 (100-900 nM)을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 일부 화합물은 마우스에서 1mg/kg의 단일 투여 후 혈장에서의 농도 [pmol·mL-1]보다 뇌에서 더 높은 농도 [pmol·g-1]를 갖는다. 정맥내 1 mg/kg 투여 5분 후에 채취된 샘플에서 측정된 약물 농도에 대한 결과의 예를 하기 표에 열거하였다. 일부 화합물에 대해, 농도는 뇌에서 4000 pmol·g-1 내지 8500 pmol·g-1 범위로, 및 혈장에서 1000 pmol·mL-1 내지 5000 pmol·mL-1 범위로 발견될 수 있으며, 혈장 농도에 대한 뇌 농도의 비는 1 내지 5이다. 동일한 실험 조건 하에, 본 발명으로부터의 화합물의 이러한 비는 글리벡®의 혈장 농도에 대한 뇌 농도의 비보다 100배까지 더 높다.
생화학적 데이터의 표
Figure pct00198
Ba/F3-BCR-ABL1-WT에 대한 세포 증식 데이터의 표
Figure pct00199
Ba/F3-BCR-ABL1-T315I에 대한 세포 증식 데이터의 표
Figure pct00200
마우스에서 1mg/kg의 단일 정맥내 주사 5분 후에 채취된 혈장 샘플 중 약물 농도 [pmol·mL-1] 및 뇌 샘플 중 약물 농도 [pmol·g-1]의 표
Figure pct00201
SD: 표준 편차.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00202

    상기 식에서,
    Y는 각 경우에 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CR5로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소, 메톡시 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 메틸로 치환되고;
    R1은 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5 내지 9원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 원자 중 1개 이하가 산소 또는 황으로부터 선택되고; 여기서 R1의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 R6 기로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일은 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b는 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 -SF5 및 -Y2-CF2-Y3으로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아미노, 메틸-카르보닐, 메톡시-카르보닐, 시클로프로필 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택되고; 여기서 R6의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 비치환되거나 또는 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
    Y2는 CF2, O 및 S(O)0-2로부터 선택되고;
    Y3은 수소, 할로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CR2로부터 선택되고;
    Y5 및 Y6은 독립적으로 N, CR5 또는 CF로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며; 단 Y4가 N인 경우에, Y5, Y6 및 Y1은 각각 CR5이고;
    단 화학식 I의 화합물은 3-(2-아미노퀴나졸린-6-일)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-벤즈아미드 및 3-(2-아미노퀴나졸린-6-일)-5-브로모-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-벤즈아미드를 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    Y는 각 경우에 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CR5로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소, 메톡시 및 이미다졸릴로부터 선택되고; 여기서 상기 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 메틸로 치환되고;
    R1은 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일로부터 선택되고; 여기서 R1의 상기 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐 및 피라졸릴은 비치환되거나 또는 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 히드록시-에틸, 메틸-카르보닐, 메톡시, 히드록시-에톡시, 아미노, 메톡시-카르보닐 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택된 기로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일은 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b는 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있고;
    R4는 -SF5 및 -Y2-CF2-Y3으로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에 독립적으로 수소, 히드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아미노, 메틸-카르보닐, 메톡시-카르보닐, 시클로프로필 및 피롤리디닐-메틸로부터 선택되고; 여기서 R6의 상기 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시는 비치환되거나 또는 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
    Y2는 CF2, O 및 S(O)0-2로부터 선택되고;
    Y3은 수소, 할로, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CR2로부터 선택되고;
    Y5 및 Y6은 독립적으로 N, CR5 또는 CF로부터 선택되고; 여기서 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며; 단 Y4가 N인 경우에, Y5, Y6 및 Y1은 각각 CR5이다.
  3. 제2항에 있어서, Y가 CH이고; R2가 수소, 할로 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로-메톡시, 트리플루오로-메틸-티오 및 클로로-디플루오로-메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207
  6. 제2항에 있어서, Y가 CH이고; R2가 히드록시, C1 - 4알콕시, 메톡시-카르보닐, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일-옥시 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 C1 - 4알콕시, 시클로부틸 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일이 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 시아노, C1 -4알콕시, 모르폴리노, 피페라지닐 및 NR5aR5b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고; 여기서 R5a가 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5b가 히드록시-에틸로부터 선택되고; 여기서 R2의 상기 피페라지닐 치환기가 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 메톡시, 에톡시, 모르폴리노-에톡시, 히드록시-에톡시, 피롤리디닐-에톡시, 히드록시, 메톡시-에톡시, (히드록시-에틸)아미노-에톡시, (테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시 및 피페라지닐-에톡시로부터 선택되고; 여기서 상기 피페라지닐-에톡시가 비치환되거나 또는 이소부틸로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로-메톡시 및 클로로-디플루오로-메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00208

    Figure pct00209
  10. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 암이 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수성 장애, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 선종, 및 난소, 눈, 간, 담도 및 신경계의 암종으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 약물, 통증 약제, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 추가의 치료제가 다른 BCR-ABL1 억제제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, BCR-ABL1 억제제가 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, BCR-ABL1 억제제가 닐로티닙 및 다사티닙으로부터 선택된 것인 방법.
  21. BCR-ABL1에 의해 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, BCR-ABL1에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, BCR-ABL1이 V299L, T315I, F317I/L, Y253F/H, E255K/V 및 F359C/V로부터 선택된 돌연변이체 BCR-ABL1인 방법.
  23. 전이 침습성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여함으로써 전이 침습성 암종을 치료하는 방법.
  24. 바이러스의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여함으로써 바이러스를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 바이러스가 폭스(Pox) 바이러스 및 에볼라(Ebola) 바이러스로부터 선택된 것인 방법.
  26. 알츠하이머병 및 픽병으로부터 선택된 c-ABL 매개 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 c-ABL 매개 CNS 장애를 치료하는 방법.
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