KR20140135954A - 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

비장 티로신 키나제를 포함하는 키나제를 억제하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 방법이 개시된다. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 피검체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

치환된 피리미딘 화합물 및 SYK 억제제로서의 이의 용도{SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS SYK INHIBITORS}
관련 출원의 전후-참조
본 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 2012년 1월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/588,793호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
발명의 배경
SYK(비장 티로신 키나제)는 증식, 분화 및 포식작용을 포함하는 다양한 세포 반응을 매개하는 활성화된 면역수용체를 신호 다운스트림 사건에 커플링시키는데 관련된 세포내 티로신 키나제이다.
SYK가 신호전달에서 중요한 기능을 수행하는 수용체는, 예를 들어, 비만세포 및 B 세포 상의 IgE(FcεRI) 및 IgG(FcγR1)에 대한 수용체, B-세포 및 T-세포 상의 B-세포 수용체(BCR) 및 T-세포 수용체(TCR), 기도의 상피 세포 상의 ICAM1 수용체(ICAM1 R), 자연 살세포, 수지상 세포 및 파골세포 상의 DAP12-수용체, T-헬퍼 세포(Th-17 세포)의 부분모집단 상의 덱틴(dectin) 1-수용체, 뿐만 아니라 호중구, 단핵구 및 대식세포 상의 β1-인테그린, β2-인테그린 및 β3-인테그린에 대한 인테그린 수용체를 포함한다(Ruzza et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19 (10), 1361-1376; Ulanova et al., Expert Opin. Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; Wang et al., J. Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et al., European J. Immunol., 2007, 37, 1600-1612).
다양한 세포 유형에서의 SYK의 다양한 신호전달 경로의 조절곤란 및/또는 오조절은 다수의 질병 및 장애, 예를 들어, 알레르기 비염, 천식, 자가면역 질병, 류머티스 관절염(RA), 뼈감소증, 뼈다공증, COPD 및 다양한 백혈병 및 림프종과 관련되어 있다. 본 발명에 의한 SYK 활성의 억제는 SYK 활성과 관련된 많은 질병의 치료를 위한 치료 옵션을 제공할 수 있다.
류머티스 관절염(RA)은 뼈 및 연골의 파괴를 약화시키는 관절의 염증을 특징으로 하는 자가면역 질병이다.
SYK 넉아웃된 마우스로부터의 세포를 이용한 연구는 B 세포 발달을 차단함으로써 특징적인 표현형을 나타내었다(M. Turner et al., Nature, 1995, 378, 298-302; Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306). 이들 연구 및 다른 연구는 SYK가 B 세포의 분화 및 활성화에 필요한 것을 나타낸다. 따라서, RA 환자에서의 SYK 활성의 억제는 B 세포 기능을 차단하고, 이에 의해 류머티스 인자 생성을 감소시킬 가능성이 있다. B 세포 기능에서의 SYK의 역할에 더하여, Fc 수용체(FcR) 신호전달에서의 SYK 활성에 대한 필요조건은 RA의 치료와 관련이 있다. RA에서의 면역 복합체에 의한 FcR 활성화는 다수의 전염증성 매개체의 방출에 기여하는 것으로 제안되었다.
B 세포 고갈 항체인 항체 리툭시맙(rituximab)에 의한 B 세포 기능을 표적으로 하는 것은 RA와 같은 자가면역 질병을 치료하기 위한 적절한 치료 전략인 것이 입증되었다(Edwards et al., New Eng. J. Med., 2004, 350 (25), 2572-2581). 더욱이, 조혈 구획에서의 SYK의 유전적 결핍은 자가항체-유도 관절염 마우스 모델에서 관절염의 모든 육안적 및 현미경적 징후의 발생을 완전히 차단시켰다. 또한, SYK-/- 돌연변이가 관절주위 뼈 미란(bone erosion)의 출현을 방지한 것이 입증되었다. 최종적으로, SYK-/- 골수 키메라는 관절 기능의 관절염-유도 손실로부터 완전히 보호되었다(Jakus et al., Arthritis Rheum., 2010, 62 (7), 1899-1910).
SYK 억제제는 또한 암 요법, 특히 헴 악성종양, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 버킷 및 미만성 거대 B 세포(DLBCL) 림프종에서 유용할 수 있다. SYK는 다양한 원발성 B-림프종 종양 및 B-림프종 세포주에서의 과발현 및/또는 항시적 활성화에 의해 조절곤란화되는 것으로 밝혀졌다. PI3K/AKT 경로, PLD 경로 및 AKT 독립적 신호전달을 통해, SYK는 mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)를 활성화시키고, 차례로 B-세포 생존 및 증식을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 시험관내에서 SYK의 억제는 mTOR 활성화를 감소시키고, FL 세포에서 클로누스성(clonicity)을 감소시킨다(Lesux L. et al., Blood, 2006, 108(13), 4156-4162 and Guruajan M. et al., J. Immun., 2007, 178, 111-121).
SYK 억제제는 또한 천식 및 비염의 치료에 유용할 수 있다. 알레르기 비염 및 천식은 비만세포, 호산구, T 세포 및 수지상 세포를 포함하는 다수의 세포 유형을 포함하는 과민성 반응 및 염증 사건과 관련된 질병이다. SYK는 가교 FcεR1 및 FcγR1 수용체와 관련된 다운스트림 세포 신호를 전달하도록 위치된다. 알레르겐에 대한 노출 후, IgE(FcεR1) 및 IgG(FcγR1)에 대한 고친화성 면역글로불린 수용체는 가교되고, 비만세포 및 다른 세포 유형에서 다운스트림 과정을 활성화시켜, 전염증성 매개체 및 기도 연축유발인자(airway spasmogen)를 방출시킨다. 예를 들어, 비만세포에서, 알레르겐에 의한 IgE 수용체 가교는 기형성 과립으로부터의 히스타민을 포함하는 매개체의 방출, 뿐만 아니라 염증성 사건을 발생시키는 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 새로이 합성된 지질 매개체의 합성 및 방출을 발생시킨다.
SYK 억제제는 또한 알레르기 반응에 의해 촉발되는 두드러기의 치료에 유용할 수 있으나, 많은 경우는 불확실한 병인을 갖는다. 급성 및 만성 두드러기는 통상적인 피부 질병이다. 알레르겐-유도 비만 및 IgE 활성화를 통한 호염기 세포 탈과립 반응을 갖는 만성 두드러기 환자에서 많은 병리학적 유사성이 존재한다. 만성 자발적 두드러기 환자의 약 40%는 IgE 또는 FcεR을 표적으로 하는 혈청 IgG 자가-항체를 함유하며, 이들은 비만세포 및 호염기구 탈과립을 통해 히스타민 및 다른 매개체 방출을 유도하는 것으로 생각된다. SYK 억제제는 IgE 매개 FcεR 활성화 후에 신호전달 반응을 억제하고, 다수의 질병에서 만성 소양증과 관련된 것으로 공지된 매개체 방출을 억제한다.
SYK 키나제 활성의 억제제는 또한 미생물 및 알레르겐에 의해 야기되는 만성 폐쇄폐병(COPD)를 치료하는데 있어서 치료적으로 사용될 수 있다. COPD는 폐 기능에서의 연속적 황폐 및 기도의 만성 염증을 특징으로 하고, 이는 모든 종류의 유해 물질에 의해 개시되고 발생되며, 질병 과정의 유지에 기여한다. 세포 수준에서, COPD에서, T 림프구, 호중구, 과립구 및 대식세포의 증식이 특히 존재한다. CD8-양성 림프구의 수에서의 증가는 폐 기능의 손상과 직접적으로 관련된 것으로 공지되어 있다. COPD의 또 다른 특징은 바이러스(예를 들어, 리노바이러스), 또는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)) 감염을 특징으로 하는 폐 기능에서의 급성 황폐(악화)이다. SYK 키나제 활성의 억제제는 또한 리노바이러스에 의해 야기된 급성 폐 황폐에서 치료적으로 사용될 수 있다.
WO03/057695A1호(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)에는 SYK 억제 활성을 갖는 신규한 1,6-나프티리딘이 기재되어 있다. 3개의 더욱 최근의 특허 출원 WO2010/015518A2호, WO2010/015520A1호 및 WO2011/092128A1호(Boehringer Ingelheim International GmbH)에는 SYK 억제 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
WO04/035604A2호(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)에는 인간 SYK 단백질의 구조적 코오디네이트(structural co-ordinate)가 개시되어 있다.
WO2011/134971A1호(Glaxo Group Ltd.)에는 SYK 억제제로서 7-(1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘 화합물이 개시되어 있다.
WO2011/144585A1호(F. Hoffmann-La Roche AG)에는 피롤로[2,3-B] 피라진-7-카르복사미드 유도체 및 JAK 및 SYK 억제제로서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
그러나, 비장 티로신 키나제(SYK)의 억제제인 화합물을 추가로 확인할 필요가 남아 있다.
발명의 개요
본 발명은 단백질 키나제 SYK(비장 티로신 키나제)에 대한 억제 활성을 나타내는 신규한 화학적 화합물, 이의 제법 및 제형 및 이들의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)로 표현되는 피리미딘 유도체 및 호흡기 호소증상, 알레르기 질병, 뼈감소증, 뼈다공증, 위장병, 자가면역 질병, 염증성 질병 및 말초신경계 또는 중추신경계의 질병, 천식, 알레르기 비염, 류머티스 관절염, 알레르기 피부염 및 COPD, 및 다양한 백혈병 및 림프종, 또는 SYK 활성을 억제함으로써 치료가능한 다른 질환과 같은 질환의 치료를 위한 이들의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 X는 본원에 기재되어 있고,
X는 CH 또는 N이고;
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고;
A는 C, CH, N, O 또는 S이고;
B는 C, CH 또는 N이고;
E는 C, CH, N, O 또는 S이고;
A가 O 또는 S인 경우, R1은 부재하고;
B가 N이고,
Figure pct00003
가 B와 E 사이의 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
E가 O 또는 S인 경우, R3은 부재하고;
A가 C, 또는 CH인 경우,
R1은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
A가 N인 경우,
R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각의 존재에 대해 독립적으로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성하고:
i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, 또는 NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환됨); 또는
ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨);
B가 C 또는 CH인 경우,
R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
B가 N인 경우,
R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, 여기서 C1-C4알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 알콕시로 임의로 치환되고;
E가 C, 또는 CH인 경우,
R3은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, (CH2)nNR7R7, NR8R9, (CH2)nNR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고;
E가 N인 경우,
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, CH2CH2NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, CH2CH2NR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, C1-C6알킬, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, C1-C6알킬, CF3, CN, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6는 CH2OH, (CH2)nNH2, (CH2)nOR7, (CH2)nNHR7, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R10, C(O)NHR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R10, (CH2)nC(O)OR7, C(O)R7, (CH2)nNHS(O)nR7, (CH2)nNR7S(O)nR7, (CH2)nNR11R12, C(O)NR11R12, 또는 (CH2)nCN으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)nR7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
각각의 R13은 SR7, OR7, NR7R7, C(O)NR7R7, S(O)nNR7R7, S(O)nR7, NR8R9, 또는 C(O)R8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 각각의 존재에 대해 독립적으로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성한다:
i) R11 및 R12가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 R14로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 R14는 CN, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, COOH, COOR7, 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR7이고, 여기서 n은 독립적으로 1 또는 2임); 또는
ii) 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨).
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비내 스프레이 용액, 좌약, 용액, 젤, 에멀젼, 연고, 안구 점적 또는 귀 점적으로 제형화된다.
한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 조성물 또는 약제를 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 세포 증식 질병 또는 질환은, 예를 들어, B-세포 및/또는 T 세포-림프종을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 암세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 환자에서 SYK-매개 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적 조성물을 단백질 키나제를 억제할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 단백질 키나제는 SYK 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 SYK, MLK1, 또는 PLK3으로부터 선택된 하나 이상의 키나제 및 관련 돌연변이의 활성을 효과적으로 억제한다. 특정 구체예에서, 단백질 키나제-매개 질병 또는 질환은 염증성 질병 또는 질환, 호흡기 질병 또는 자가면역 질병 또는 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄폐병(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류머티스 관절염, 다발경화증, 암, 유방암, HIV 관련 질병 또는 루푸스이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제 2의 치료제와 조합된 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 키나제-매개 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물의 사용을 통해 효소 활성, 특히 SYK 키나제 활성을 억제하는 방법, 및 특히 키나제 활성의 억제가 질병 결과에 영향을 미칠 수 있는 포유동물의 질병 또는 질병 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태 및 구체예는 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 SYK 키나제 활성을 억제하고, SYK 키나제에 의해 매개되는 질병 및 장애, 예를 들어, 염증성 질병, 예를 들어, 류머티스 관절염, 자가면역 질병, 예를 들어, 비염, 암, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 및 뼈다공증을 치료하는데 유용한 치환된 피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 그룹을 제공한다. 본 발명은 또한 피리미딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 이의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피리미딘 유도체 화합물의 합성 동안 생성된 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 개별적 입체이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Figure pct00005
는 단일 또는 이중 결합이고;
A는 C, CH, N, O 또는 S이고;
B는 C, CH 또는 N이고;
E는 C, CH, N, O 또는 S이고;
A가 O 또는 S인 경우, R1은 부재하고;
B가 N이고,
Figure pct00006
가 B와 E 사이의 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
E가 O 또는 S인 경우, R3은 부재하고;
A가 C, 또는 CH인 경우,
R1은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고, 더욱 특히, R1은 Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 메탄설포닐, 또는 아렌설포닐일 수 있고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7 , NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
A가 N인 경우,
R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, 더욱 특히, R1은 Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 메탄설포닐, 또는 아렌설포닐일 수 있고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7 , NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각의 존재에 대해 독립적으로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성하고:
i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, 또는 NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 더욱 특히, NR8R9는 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, 또는 NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐일 수 있음); 또는
ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환되고, 더욱 특히, NR8R9는 R7로 임의로 및 독립적으로 치환된 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 호모피페라지닐일 수 있음);
B가 C 또는 CH인 경우,
R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
B가 N인 경우,
R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, 여기서 C1-C4알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 알콕시로 임의로 치환되고;
E가 C, 또는 CH인 경우,
R3은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, (CH2)nNR7R7, NR8R9, (CH2)nNR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고, 더욱 특히 R3은 Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 메탄설포닐, 또는 아렌설포닐일 수 있고;
E가 N인 경우,
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, CH2CH2NR7R7, NR8R9, CH2CH2NR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, C1-C6알킬, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고, 더욱 특히, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸, 메탄설포닐, 또는 아렌설포닐일 수 있고;
R4는 H, 할로, CF3, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고, 더욱 특히, R4는 F, CI, Br, I, CH3, CF3, CH2CH3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필일 수 있고;
R5는 H, 할로, C1-C6알킬, CF3, CN, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6는 CH2OH, (CH2)nNH2, (CH2)nOR7, (CH2)nNHR7, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R10, C(O)NHR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R10, (CH2)nC(O)OR7, C(O)R7, (CH2)nNHS(O)nR7, (CH2)nNR7S(O)nR7, (CH2)nNR11R12, C(O)NRnR12, 또는 (CH2)nCN으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)nR7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
각각의 R13은 SR7, OR7, NR7R7, C(O)NR7R7, S(O)nNR7R7, S(O)nR7, NR8R9, 또는 C(O)R8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 각각의 존재에 대해 독립적으로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성한다:
i) R11 및 R12가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 R14로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 R14는 COOH, COOR7, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR7이고, 여기서 n은 1 또는 2임); 또는
ii) 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨).
한 구체예에서, R1은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. 여기서, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 구체예에서, R1은 C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, 또는 S(O)nNR7R7이고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다. R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R11로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 구체예에서, R1은 C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다. R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환됨); 또는 (ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨)를 형성한다.
특정 양태에서, R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, R3은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, (CH2)nNR7R7, NR8R9, (CH2)nNR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다. C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, C1-C6알킬, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환된다.
한 구체예에서, R3은 할로, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I이다.
한 구체예에서, R3은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이다. C6-C10아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, C1-C6알킬, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7으로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. R3의 헤테로아릴기는 질소, 산소, 황, 설폭시드, 또는 설폰으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴일 수 있다. R3의 헤테로아릴기는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 모노사이클릭 아릴기, 또는 질소, 산소, 황, 설폭시드, 또는 설폰으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원의 바이사이클릭 아릴기일 수 있다.
한 구체예에서, R3의 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 임의로 및 독립적으로 치환된 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 또는 피리미디닐과 같은 5-6원의 모노사이클릭 아릴기이다.
한 구체예에서, R3은 C(O)R7 또는 C(O)NR7R7이다. 특정 구체예에서, R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환된다. R7은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 할로알킬이다. R7의 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2F, 또는 CH2CF3일 수 있다.
한 구체예에서, R3은 NR8R9, (CH2)nNR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환됨); 또는 (ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨)를 형성한다. 바람직하게는, 3-8원의 고리는 하이드록시, 아미노, 또는 R7로 임의로 및 독립적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로부터 선택된다.
한 구체예에서, R3은 S(O)nR7 또는 S(O)nNR7R7이고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이다. 특정 구체예에서, R7은 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 또는 C1-C6알킬, CF3, 또는 할로로 치환된 페닐로부터 독립저긍로 선택될 수 있다.
특정 양태에서, R4는 H, F, Cl, Br, C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 H, 할로, C1-C6알킬, CF3, CN, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 구체예에서, R6은 CH2OH, (CH2)nNH2, (CH2)nOR7, (CH2)nNHR7, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R10, C(O)NHR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R10, (CH2)nC(O)OR7, C(O)R7, (CH2)nNHS(O)nR7, (CH2)nNR7S(O)nR7, (CH2)nNR11R12, C(O)NR11R12이고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이다. R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. C2-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환된다. 예를 들어, R7은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 할로알킬이다. R7의 할로알킬은 CF3, CHF2, CH2F, 또는 CH2CF3일 수 있다. R10은 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7, 또는 S(O)nR7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
한 구체예에서, R6는 (CH2)nNR11R12 또는 C(O)NR11R12이고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이다. R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (i) R11 및 R12가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 R14로 임의로 및 독립적으로 치환되고, R14는 COOH, COOR7, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, 또는 NHS(O)nNHR7이고, 여기서 n은 1 또는 2임); 또는 (ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨)를 형성한다. 결합된 질소 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자에서 하나 이상의 하이드록시, 아미노, 할로, COOH, COOR7, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR로 임의로 및 독립적으로 치환된 4-6원의 포화 고리일 수 있다. 바람직하게는, 3-8원의 고리는 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자에서 하나 이상의 하이드록시, 아미노, 할로, COOH, COOR7, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR로 임의로 및 독립적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된다.
단독으로 또는 "아릴알킬" 또는 "사이클로알킬"과 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자 또는 1-8개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 기를 나타내며, 이는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 고리 시스템 내의 적어도 하나의 탄소 원자 일원의 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 황, 및 산소로의 대체를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황, 산소, 설폰, 또는 설폭시드로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기는 존재가 고리 기를 방향족이 되도록 하지 않는 한 고리 기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 가질 수 있다.
헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티디닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다. 또한, 알콕시는 폴리에테르, 예를 들어, -O-(CH2)2-O-CH3 등을 또한 나타낸다. 알콕시는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 나타내며, 이는, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 비-방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족 기" 및 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴기는 4 내지 14개의 원자를 가지며, 이 중 1 내지 9개는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴기는 5-8원의 방향족 기 내에 1-3개의 헤테로원자를 갖는다. 아릴 또는 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 기일 수 있다. 통상적인 아릴 및 헤테로아릴기는, 예를 들어, 페닐, 퀴놀리닐, 인다조일, 인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 피리미디닐, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐 원자에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 나타낸다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 라디칼의 임의의 하이드록실 유도체를 나타낸다. 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치환기"는 관심 분자 내의 원자에 공유적으로 결합되는 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 일원인 원자(바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유적으로 결합되는 다른 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유적으로 결합된다. 용어 "치환"은 지정된 원자 상의 원자가가 초과되지 않고, 화학적으로 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성규명되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)이 치환으로부터 발생하도록 분자 구조 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, 특정 기는 하나 이상의 이용가능한 위치, 통상적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 수소가 아닌 하나 이상의 적합한 기(동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우 특정 기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노 등을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 1 유기 용매 중에서 제 1 염기의 존재하에서 하기 화학식 (a)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시킴으로써 하기 화학식 (c)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (ii) 제 2 유기 용매 중에서 제 2 염기, 리간드, 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (c)의 화합물과 하기 아닐린 유도체 (d)를 반응시킴으로써 하기 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (iii) 제 3 용매 중에서 환원제를 이용한 화학식 (e)의 화합물 및 아민 유도체(R6)의 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조)을 제공한다. 본 발명은 또한 반응식 1에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 1)을 제공한다.
반응식 1 (방법 1)
Figure pct00007
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 3 용매 중에서 환원제의 존재하에서 하기 화학식 (c)의 화합물 및 아민 유도체(R6)의 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 (f)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 2 참조); (ii) 제 2 유기 용매 중에서 제 2 용매, 리간드, 팔라듐 촉매 중에서 제 2 염기의 존재하에서 화학식 (f)의 화합물과 아닐린 유도체 (d)의 반응에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 2 참조)을 제공한다. 본 발명은 또한 반응식 2에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 2)을 제공한다.
반응식 2 (방법 2)
Figure pct00008
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 4 용매 중에서 MeSNa와의 반응에 의해 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 하기 화학식 (g)의 화합물을 제조하는 방법; (ii) 제 4 용매 중에서 HCl과 같은 산 중에서 아닐린 유도체 (d)를 이용하여 화학식 (g)의 화합물로부터 하기 화학식 (h)의 화합물을 제조하는 방법; (iii) 제 5 용매 중에서 mCPBA 또는 옥손(Oxone)을 이용한 산화에 의해 화학식 (h)의 화합물로부터 하기 화학식 (i)의 화합물을 제조하는 방법; (iv) 제 1 용매 중에서 제 3 염기의 존재하에서 화학식 (b)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (i)의 화합물로부터 하기 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 방법; 및 (v) 제 3 용매 중에서 환원제의 존재하에서 아민 유도체(R6)를 이용한 화학식 (e)의 화합물의 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(반응식 3). 본 발명은 또한 반응식 3에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 3)을 제공한다.
반응식 3 (방법 3)
Figure pct00009
방법 1-3을 참조로 하여, 적절한 반응 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있는 한편, 제 1 유기 용매는 일반적으로 비교적 극성의 비양자성 용매, 예를 들어, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 아세토니트릴로부터 선택되고; 제 2 유기 용매는 일반적으로 비양자성 용매, 예를 들어, 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택되고; 제 3 유기 용매는 일반적으로 비교적 극성의 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되고; 제 4 용매는 일반적으로 비교적 극성의 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 3차-부탄올 또는 물로부터 선택되고, 제 5 용매는 일반적으로 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 물과 같은 용매로부터 선택된다.
방법 1-3을 참조로 하여, 염기 및 다른 반응물질이 당업자에 의해 선택될 수 있는 한편, 제 1 염기는 일반적으로 K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, 3차-BuOK, 3차-BuONa, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로부터 선택되고; 제 2 염기는 일반적으로 3차-BuOK, 3차-BuONa, Cs2CO3, 또는 K2CO3와 같은 염기로부터 선택되고; 제 3 염기는 일반적으로 NaH, n-BuLi, Cs2CO3와 같은 염기로부터 선택되고; 팔라듐 촉매는 일반적으로 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(dppf)Cl2로부터 선택되고; 리간드는 일반적으로 BiNap, 잔트포스(Xantphose), 또는 S-포스(S-Phose)로부터 선택되고; 산화제는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 또는 옥손과 같은 산화제로부터 선택되고; 환원제는 일반적으로 NaBH(OAc)3, NaBH4, 또는 NaBH(CN)3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물이 제조되는 조건하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 하기 화학식 (f)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서, A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 X는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 대표적 화합물은 하기 표 1에 나열된다.
표 1. 화학식 (I)의 대표 화합물
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
표 1의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-에틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-(5-(6-(4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-일)에타논,
1-((3-메틸-1-(2-(1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
사이클로프로필(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-일)메타논,
1-((1-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-이소프로필-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논,
1-((3-메틸-1-(2-(1-(메탄설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
N,N-디메틸 5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복사미드,
(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1 피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)(모르폴리노)메타논,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(옥사졸-5-일)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
3-클로로-1,2-디메틸-N-(6-(3-메틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일)-1H-인돌-5-아민,
(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
사이클로프로필(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
1-((1-(2-(3-클로로-1-(메탄설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메탄설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
(R)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
1-((1-(2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-(테트라하이드로-1H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일아미노)- 피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-모르폴리노-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
N,N-디메틸 3-클로로-5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카르복사미드,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메탄설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-이소프로필인돌린-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-(5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)인돌린-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논,
1-((3-메틸-1-(2-(1-(메탄설포닐)인돌린-5-일아미노)-피리미딘-4-일) 1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-토실-H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(옥사졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(2-메틸벤조푸란-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(5-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(5-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-플루오로-피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-에틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일 피발레이트,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일 2-에틸부타노에이트,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
N-(6-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민,
메틸 1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트,
1-((3-메틸-1-(5-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(5-브로모-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산,
N-(6-(4-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-올,
(3S,4S)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
N-(6-(4-(((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민,
1-((3R)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)우레아,
1-((1-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1,2-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
5-(6-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴,
1-((1-(2-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-(푸란-3-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(1-사이클로부틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올 메탄설폰산,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올,
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올,
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
(1-(2-(1-사이클로프로필-3-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논,
3-클로로-1,2-디메틸-N-(6-(3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-1H-피롤-1-일)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-아민,
(R)-1-(5-(6-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논,
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논,
1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
(3R,4S)-1-((1-(2-(3-(사이클로프로판카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디하이드록실 디아세테이트,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논,
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논,
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논,
2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논,
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논,
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온,
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온,
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온,
사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
(R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논,
(3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-올,
(2S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산,
(3S,4S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올,
(R)-2-(((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(에틸)아미노)프로판-1-올,
3-클로로-N-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민,
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-올,
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온,
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온,
(R)-1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)피롤리딘-3-올,
1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아제티딘-3-올,
시스-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실산,
(1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥산올,
(1S,2S)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로펜탄-1,2-디아민,
트랜스-4-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥산올,
(1S,2R)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로헥산-1,2-디아민,
(1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로펜탄올,
(1S,3S)-3-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로부탄올,
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올,
(3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-메톡시피롤리딘-3-올,
(3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-올,
시스-3-클로로-N-(4-(4-((3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민,
(3R,5R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-3-올,
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
(3S,4R)-4-메톡시-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
시스-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
시스-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올,
사이클로프로필(5-(4-(4-((시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논,
1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올,
(R)-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올,
시스-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
시스-1-((1-(2-(3-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올,
(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올, 및
시스-1-((1-(2-(3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본원에서 사용되는 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 나타낸다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예를 들어, 아토피 피부염, 물집 장애, 콜라겐증, 접촉 피부염, 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군(Sjogren-Larsso Syndrome), 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "신경변성 질병" 또는 "신경계 장애"는 알츠하이머병, 뇌부종, 대뇌 허혈, 다발경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 외상 또는 외과적 외상(수술후 인지 기능이상 및 척수 또는 뇌간 손상을 포함함) 후에 발견되는 것들, 뿐만 아니라 퇴행성 디스크 질병 및 좌골신경통과 같은 장애의 신경계 양태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 뇌, 척수 또는 말초신경계의 구조 또는 기능을 변경시키는 질환을 나타낸다. 약성어 "CNS"는 중추신경계(뇌 및 척수)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "호흡기 질병"은 호흡과 관련된 기관, 예를 들어, 코, 인후, 후두, 기관, 기관지, 및 폐에 영향을 미치는 질병을 나타낸다. 호흡기 질병은 천식, 성인성 호흡곤란 증후군 및 알레르기(외인성) 천식, 비-알레르기(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산 과호흡(isocapnic hyperventilation), 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 사계절 알레르기 비염, 만성 폐쇄폐병, 예를 들어, 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐동맥 고혈압, 간질 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 조절되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우에 전이되는 경향이 있는 세포의 이상 성장을 나타낸다. 암의 유형은 고형 종양, 예를 들어, 방광, 창자, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종)의 종양 또는 혈액학적 종양(예를 들어, 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 장애"는 부분적이거나 완전할 수 있고, 일시적이거나 영구적일 수 있는 동통(유해 물질의 생성 및 신경의 자극으로부터의 통증), 열(혈관확장으로부터의 열), 발적(혈관확장 및 증가된 혈류로부터의 발적), 종창(유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로부터의 종양), 및 기능의 상실의 증상 중 하나 이상을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 나타낸다. 염증은 많은 형태를 취하며, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성, 성형성, 생산성, 증식성, 위막성, 화농성(purulent), 경화성, 혈청성형성(seroplastic), 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성(suppurative), 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염증성 장애는 혈관(다발동맥염, 측두동맥염); 관절(관절염: 결정성, 뼈-, 건선성, 반응성, 류머티스성, 라이터(Reiter)); 위장관; 피부(피부염); 또는 다수의 기관 및 조직(전신홍반루푸스)에 영향을 미치는 것을 추가로 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 질병"은 죽상경화증, 부정맥, 협심증, 심근 허혈, 심근 경색, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄 동맥병증, 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상, 내독소, 외과적, 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 또는 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 미치는 질병을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "뼈 질병"은 부적절한 뼈 리모델링, 손실 또는 증가, 뼈감소증, 뼈연화증, 뼈섬유증, 뼈다공증 및 파제트병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 뼈의 질병 또는 질환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 본원에 기재된 하나 이상의 키나제를 억제하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "SYK 억제제"는 SYK 수용체를 억제하거나 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기시키지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타낸다. 이러한 물질은 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 함유된 조성물의 성분 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되는 유기체에서 유의한 자극을 야기시키지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기시키지 않는 화합물의 포뮬레이션을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산/음이온 또는 염기/양이온 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산/음이온 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기/양이온 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합하거나 조합시키는 것으로부터 발생하는 생성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 성분, 예를 들어, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체내에서 모(parent) 약물로 전환되는 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 본원에 기재된 단백질 키나제에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 질병 상태는 천식, 만성 폐쇄폐병(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 물집 장애, 콜라겐증, 접촉 피부염, 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군(Sjogren-Larsso Syndrome), 류머티스 관절염, 다발경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 루푸스, 림프종, 뼈육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암, 위장암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뼈다공증, 뼈감소증, 뼈연화증, 뼈섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식 장애, 안구 질병, 심혈관 질병, 재협착, 섬유증, 죽상경화증, 부정맥, 협심증, 심근 허혈, 심근경색증, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 말초 폐쇄 동맥병증, 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상, 내독소, 외과적, 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 이식 거부 및 감염성 질병, 예를 들어, 바이러스 및 진균 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제-매개 질병" 또는 "키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 예를 들어, "SYK-매개 질병"은 SYK 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 SYK-매개 질병 상태는 염증성, 호흡기 질병 및 자가면역 질병, 단지 예로서, 천식, 만성 폐쇄폐병(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDs), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류머티스 관절염, 다발경화증, 암, HIV-관련 질병 및 루푸스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교시 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 화합물의 임의의 양을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환 증상을 경감시키거나, 약화시키거나, 개선시키거나, 추가 증상을 예방하거나, 증상의 기초적인 대사 원인을 개선시키거나, 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나, 질병 또는 질환을 경감시키거나, 질병 또는 질환의 회귀를 야기시키거나, 질병 또는 질환에 의해 야기되는 상태를 경감시키거나, 질병 또는 질환의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적상 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 및/또는 이의 프로드러그를 치료를 필요로 하는 피검체에 제공하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 통합을 촉진시키는 화학적 화합물 또는 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "허용되는"은 치료되는 피검체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 전달 전에 본원에 기재된 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 나타낸다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시킬, 투여되는 본원에 기재된 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 단지 예로서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
1. 인간 단백질 키나제
본 발명의 화합물은 키나제 패널에 대해 스크리닝되었고, 이는 패널 상에서 적어도 하나의 키나제의 활성을 억제하였다. 키나제의 예는 SYK 및 이의 돌연변이 형태를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 SYK 키나제 활성의 억제제이며, 이는 부적절한 키나제 활성과 관련된 장애의 치료, 특히 SYK 키나제를 포함하는 키나제에 의해 매개되는 질병 상태의 치료 및 예방에서 치료적 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명은 키나제가 소정의 역할을 하는 신호전달 캐스케이드를 조절하고, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 신호전달 캐스케이드를 조절하거나 억제하기 위해 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 프로드러그, 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물의 유효량을 피검체에 투여하거나 이들과 키나제를 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 특정 키나제 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 유발된 다운스트림 과정 또는 세포 반응을 조절하고, 특히 억제하는데 사용된다. 상기 방법은 또한 키나제-의존성 신호전달 캐스케이드의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 야기되거나, 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 대한 치료적 접근법으로서 시험관내 상황 또는 생체내 상황에서 실시된다.
2. 약학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 프로드러그, 또는 이성질체를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 치료적 용도를 위해, 이러한 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서 치료적 유효량으로 투여된다. 따라서, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 상기 화합물 및 조성물의 투여 방법은 정맥내 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 눈 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근내 투여용 멸균 용액 또는 현탁액, 국소 투여용 로션, 젤, 연고 또는 크림 등을 포함하는 공지된 약학적 제형에 의해 투여된다.
치료적 유효량은 특히 지정된 질병, 질병의 중증도, 피검체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여 방식 및 요망되는 치료에 따라 다양할 것이다. 요망되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 다양할 것이다.
약학적으로 허용되는 염 형태는 약학적으로 허용되는 산/음이온 또는 염기/양이온 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산/음이온 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기/양이온 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 염은 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 형태와 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적합한 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 형성된다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 자유 산 또는 자유 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 암모늄 하이드록시드 용액, 소듐 하이드록시드 등)로 처리함으로써 상응하는 자유 염기 형태로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)을 처리함으로써 상응하는 자유 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 추가 세부사항에 대해서는, Saulnier et al ., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985 참조; 이의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함됨).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물과 광학적 활성 분할제의 반응으로 부분입체 이성질체 화합물의 쌍을 형성시키고, 부분입체 이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별적 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 이용하거나, 분리가능한 복합체(예를 들어, 결정성 부분입체 이성질체 염)를 이용함으로써 수행될 수 있다. 부분입체 이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 상기 차이를 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나, 용해도에서의 차이를 기초로 한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 이후 분할제와 함께 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트, 또는 부형제는, 예를 들어, 콜리돈(collidone) 또는 셸락(shellac), 아라비아 검(gum Arabic), 탤크(talc), 티타늄 디옥사이드 또는 당으로 제조된 정제(코팅된 정제), 캡슐(젤라틴), 용액(수성 또는 수성-에탄올성 용액), 활성 물질을 함유하는 시럽, 에멀젼 또는 흡입가능한 분말(다양한 당류, 예를 들어, 락토스 또는 글루코스, 이들 부형제와 또 다른 부형제의 염 및 혼합물의 분말) 및 에어로졸(분사제-함유 또는 분사제-비함유 흡입 용액)을 포함한다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예를 들어, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일 또는 참기름), 단기능성 또는 다기능성 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 자연 무기물 분말(예를 들어, 카올린, 점토, 탤크, 초크(chalk)), 합성 무기질 분말(예를 들어, 고도로 분산된 실리식산 및 실리케이트), 당(예를 들어, 등나무 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어, 리그닌, 소진된 설파이트 용액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 방법에 따라 제조될 수 있고, 이중 일부는 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 적합한 변형과 함께 PCT 공보 WO2011/060295호(참조로서 본원에 포함됨)에 개시된 방법이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법은 실시예를 포함하여 본원에 기재되어 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (a) 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환시키고; (b) 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 임의로 전환시키고; (c) 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 약학적으로 허용되는 N-옥사이드로 임의로 전환시키고; (d) 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별적 이성질체를 임의로 분할시키고; (e) 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 약학적으로 허용되는 프로드러그 유도체로 임의로 전환시키고; (f) 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체를 이의 비-유도체화된 형태로 임의로 전환시킴으로써 제조된다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 단지 예시 목적이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것을 의도하지 않으며, 이들이 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 당업자는 본 발명의 범위를 변경시킴이 없이 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 화합물에 대해 수득된 핵 자기 공명(NMR) 및 질량분광법(MS) 스펙트럼은 본원의 화학식의 화합물의 것과 일치하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS) 방법:
1. 샘플을 Agilent Technologies 6120 MSD 시스템 상에서 런닝(running)시키고, Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5 μ) 역상 컬럼(4.6 x 50 mm)을 1.5 mL/분의 유량으로 실온에서 런닝시킨다.
2. 이동상은 용매 A(물/0.1% 포름산) 및 용매 B(아세토니트릴/0.1% 포름산)를 이용한다: 5분 동안 95%/5% 내지 0%/100%(A/B).
3. 질량 스펙트럼(m/z)을 전자분무 이온화(ESI)를 이용하여 기록하였다.
4. 이온화 데이터를 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 표시하지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian series Mercury 300 MHz에서 런닝시킨 것이다. 모든 관찰된 양성자는 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어를 이용하여 테트라메틸실란으로부터 백만부(parts-per-million)(ppm) 다운필드로 보고된다: 예를 들어, s (싱글렛(singlet)), d (더블렛(doublet)), t (트리플렛(triplet)), q (콰르텟(quartet)), m (멀티플렛(multiplet)) 및 br (브로드(broad)).
에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조; 중간체 1
Figure pct00023
실온에서 50 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(6.0 g, 38.9 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.8 g, 77.8 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(5.8 g, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 8시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 1(5.45 g, 52%)을 생성시켰다;
Figure pct00024
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드의 제조; 중간체 2
Figure pct00025
실온에서 60 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(6.4 g, 58.0 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.8 g, 77.8 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(8.64 g, 58.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척(x2)하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 2(5.47 g, 42%)를 생성시켰다;
Figure pct00026
에틸 1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트의 제조; 중간체 3
Figure pct00027
실온에서 아세토니트릴(MeCN) 중 에틸 3-메틸-1H-피롤-4-카르복실레이트(3.15 g, 20.5 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(5.7 g, 41 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(3.4 g, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 부분적으로 농축시켰다. 여기에, n-헥산을 첨가하여 담황색 침전물을 형성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, n-헥산으로 헹군 후, 고진공 하에서 건조시켜, 4.9 g(85%)의 표적 중간체 3을 생성시켰다;
Figure pct00028
에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조; 중간체 4
Figure pct00029
실온에서 100 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 에틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(5.4 g, 30.0 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.4 g, 75 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(7.1 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴에서 재결정화시켜, 담황색 고체로서 요망되는 중간체 4(6.0 g, 68%)를 생성시켰다;
Figure pct00030
에틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조; 중간체 5
Figure pct00031
실온에서 아세토니트릴 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(4.7 g, 30.6 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.6 g, 75.0 mmol) 및 2,4-디클로로- 5-메틸피리미딘(5.0 g, 30.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 부분적으로 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물에서 재결정화시켜, 담황색 고체로서 요망되는 중간체 5(5.2 g, 61%)를 생성시켰다;
Figure pct00032
방법 I: 1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-올의 제조; 화합물 1
Figure pct00033
(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올의 제조; 중간체 6
Figure pct00034
얼음 배쓰(bath) 냉각을 이용하여 50 mL의 무수 테트라하이드로푸란(THF) 중 에틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 중간체 1(6.5 g, 24.0 mmol)의 용액에 톨루엔 중 109 mL(4.5 당량)의 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 1M 용액을 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N-NaOH 용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척했다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 부분적으로 농축시켰다. 여기에, 헵탄을 첨가하여 담황색 침전물을 형성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 헵탄으로 헹군 후, 고진공 하에서 건조시켜, 3.6 g(66 %)의 중간체 알코올 6을 생성시켰다.
Figure pct00035
(3- 메틸 -1-(2-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)메탄올의 제조; 중간체 7
Figure pct00036
둥근 바닥 플라스크에 메틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(400 mg, 1.78 mmol), 1-메틸-1H-인돌-5-아민(338 mg, 1.3 당량), 포타슘 카르보네이트(0.74 g, 3.0 당량), 팔라듐 아세테이트(40 mg, 0.1 당량), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(Xantphos, 206 mg, 0.2 당량) 및 40 mL의 무수 디옥산을 충전하였다. 질소 버블링(bubbling)에 의한 탈기 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 아세토니트릴 중에서의 재결정화에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 241mg(36%)의 요망되는 생성물을 생성시켰다.
Figure pct00037
3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데하이드의 제조; 중간체 8
Figure pct00038
100 mL의 디클로로메탄(DCM) 중 중간체 7(214 mg, 0.64 mmol)의 용액에 58%의 활성화된 MnO2(0.58 g, 6당량)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 담황색 고체로서 요망되는 중간체 8(0.77 g, 36%)을 생성시켰다;
Figure pct00039
1-((4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 52 , PCT/US2010/056583에 기재됨
Figure pct00040
Figure pct00041
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 140
Figure pct00042
실온에서 20 mL의 디클로로메탄 중 중간체 8(77 mg, 0.23 mmol), 3-아제티디놀 하이드로클로라이드(50 mg, 2 당량) 및 트리에틸아민(30 mL, 1 당량)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(146 mg, 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 1N-NaOH로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 2회 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 중에서의 재결정화에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 화합물 번호 140(62 mg, 69%)을 생성시켰다;
Figure pct00043
방법 2: 1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 141
Figure pct00044
1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드의 제조; 중간체 9
둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(574 mg, 2.58 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸-1H-인돌-5-아민(502 mg, 1.0 당량), 포타슘 카르보네이트(1.1 g, 3.0 당량), 팔라듐 아세테이트(58 mg, 0.1 당량), Xantphos(298 mg, 0.2당량) 및 50 mL의 무수 디옥산을 충전하였다. 질소 버블링에 의한 탈기 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서 467 mg(48%)의 요망되는 중간체 9를 생성시켰다.
Figure pct00045
-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 141
Figure pct00046
실온에서 100 mL의 디클로로메탄 중 중간체 번호 9(642 mg, 1.68 mmol), 3-아제티디놀 하이드로클로라이드(370 mg, 2 당량) 및 트리에틸아민(1.4 mL, 6 당량)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(1.07 g, 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1N-NaOH로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 2회 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서 요망되는 화합물 번호 141(540 mg, 73%)을 생성시켰다;
Figure pct00047
방법 3: (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올의 제조; 화합물 142
Figure pct00048
실온에서 30 mL의 디클로로메탄 중 중간체 번호 2(440 mg, 2.0 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올(250 mg, 1.5 당량)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(1.3 g, 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 1N-NaOH로 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 2회 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 담황색 고체로서 요망되는 중간체(468 mg, 80%)를 생성시켰다.
둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-((1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올(268 mg, 1.6 mmol), 3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-아민(430 mg, 1.3 당량), 포타슘 카르보네이트(0.66 g, 3.0 당량), 팔라듐 아세테이트(18 mg, 0.05 당량), Xantphos(0.1 당량) 및 50 mL의 무수 디옥산을 충전하였다. 질소 버블링에 의한 탈기 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서 519 mg(70%)의 요망되는 화합물 142를 생성시켰다.
Figure pct00049
방법 4: 1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 143
Figure pct00050
2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘의 제조; 중간체 10
Figure pct00051
-10℃에서 150 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 에틸 2,4-디클로로피리미딘(20.0 g, 0.13 mol)의 용액에 소듐 티오메톡시드(49.30mL, 0.15 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수(x2)로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 슬러리화시킨 후, 여과에 의해 수거하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 10(11.2 g, 52%)을 생성시켰다.
1-메틸-N-(4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민의 제조; 중간체 12
Figure pct00052
실온에서 10 mL의 에탄올 중 2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘(1.0 g, 6.2 mmol) 및 1-메틸-1H-인다졸-5-아민(1.0g, 6.8 mmol)의 용액에 1 mL의 농축된 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 형성시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 저온 에탄올로 헹구어, 1-메틸-N-(4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민, 중간체 11(0.7 g, 41%)을 생성시켰다. 생성된 고체를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 m-클로로퍼벤조산(mCPBA, 0.9 g, 5.2 mmol)을 처리하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(x3)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헵탄으로 슬러리화시킨 후, 여과에 의해 수거하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 12(0.6 g, 77%)를 생성시켰다.
4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르브알데하이드의 제조; 중간체 13
Figure pct00053
얼음 배쓰 냉각을 이용하여 10 mL의 THF 중 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드, 중간체 12(0.33 g, 3.0 mmol)의 용액에 0.12 g의 60% 소듐 하이드라이드를 첨가한 후, 이를 동일 온도에서 20분 동안 교반하였다. 여기에, THF 중 1-메틸-N-(4-(메탄설포닐)피리미딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민(0.6g, 2.0 mmol)의 10 mL 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄(x2)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헵탄으로 고체화시킨 후, 여과에 의해 수거하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 13(0.45 g, 66%)을 생성시켰다.
1-((4- 메틸 -1-(2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-올의 제조; 화합물 143
Figure pct00054
실온에서 50 mL의 디클로로메탄 중 중간체 13(0.45 g, 1.3 mmol), 3-아제티디놀 하이드로클로라이드(0.3g, 2.7 mmol) 및 트리에틸아민(0.76 mL)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(0.86 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1N-NaOH로 켄칭시켰다. 이를 디클로로메탄으로 추출(x2)하고, 염수로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 요망되는 화합물 번호 143(0.27 g, 51%)을 생성시켰다;
Figure pct00055
화합물 144 내지 화합물 267 의 제조
하기 화합물을 환원성 아민화에 의해 염기와 함께 또는 염기 없이 적절한 2-아미노 치환된 피리미디닐 알데하이드 및 적절한 아민을 이용하여 화합물 번호 140(방법 1), 화합물 번호 141(방법 2), 화합물 번호 143(방법 2) 또는 화합물 번호 143(방법 3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 144
Figure pct00056
Figure pct00057
1-((3-메틸-1-(2-(1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 145
Figure pct00058
Figure pct00059
1-((1-(2-(1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 146
Figure pct00060
Figure pct00061
1-((1-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 147
Figure pct00062
Figure pct00063
사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-일)메타논; 화합물 148
Figure pct00064
Figure pct00065
1-((1-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 149
Figure pct00066
Figure pct00067
1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 150
Figure pct00068
Figure pct00069
2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 151
Figure pct00070
Figure pct00071
1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 152
Figure pct00072
Figure pct00073
1-((3-메틸-1-(2-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 153
Figure pct00074
Figure pct00075
5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드; 화합물 154
Figure pct00076
Figure pct00077
(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)(모르폴리노)메타논; 실시예 155
Figure pct00078
Figure pct00079
1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 156
Figure pct00080
Figure pct00081
(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논; 화합물 157
Figure pct00082
Figure pct00083
사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 158
Figure pct00084
Figure pct00085
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 159
Figure pct00086
Figure pct00087
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 160
Figure pct00088
Figure pct00089
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 161
Figure pct00090
Figure pct00091
1-((1-(2-(1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 162
Figure pct00092
Figure pct00093
1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 163
Figure pct00094
Figure pct00095
1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 164
Figure pct00096
Figure pct00097
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-모르폴리노-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 165
Figure pct00098
Figure pct00099
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 166
Figure pct00100
Figure pct00101
3-클로로-5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-1-카르복사미드; 화합물 167
Figure pct00102
Figure pct00103
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 168
Figure pct00104
Figure pct00105
2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-1일)에타논; 화합물 169
Figure pct00106
Figure pct00107
1-((3-메틸-1-(2-(1-(메틸설포닐)인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 170
Figure pct00108
Figure pct00109
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-토실-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 171
Figure pct00110
Figure pct00111
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(옥사졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 172
Figure pct00112
Figure pct00113
1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 173
Figure pct00114
Figure pct00115
1-((3-메틸-1-(2-(2-메틸벤조푸란-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 174
Figure pct00116
Figure pct00117
1-((1-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 175
Figure pct00118
Figure pct00119
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 176
Figure pct00120
Figure pct00121
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 177
Figure pct00122
Figure pct00123
1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 178
Figure pct00124
Figure pct00125
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일 피발레이트; 화합물 179
Figure pct00126
무수 DMF 중 1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올, 화합물 160(0.30g, 0.77 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(28 mg) 및 피발산 무수물(0.62 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 부분적으로 농축시켰다. 생성된 잔여물에 헵탄을 첨가하여 고체를 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하여, 담황색 고체로서 0.30 g(83%)의 요망되는 생성물을 생성시켰다.
Figure pct00127
1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 180
Figure pct00128
Figure pct00129
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올 메탄설포네이트; 화합물 181
Figure pct00130
실온에서 메탄올 중 1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올, 화합물 번호 144(127 mg, 0.3 mmol)의 슬러리에 1 당량의 메탄설폰산을 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 저온 메탄올로 헹군 후, 진공 건조시켜, 담황색 고체로서 85 mg(54%)의 요망되는 화합물 181을 생성시켰다.
Figure pct00131
1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 182
Figure pct00132
Figure pct00133
1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 183
Figure pct00134
Figure pct00135
1-((1-(2-(3-클로로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 184
Figure pct00136
Figure pct00137
1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일 -4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 185
Figure pct00138
Figure pct00139
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 186
Figure pct00140
Figure pct00141
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 187
Figure pct00142
Figure pct00143
(R)-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3- 메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 188
Figure pct00144
Figure pct00145
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3- 메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 189
Figure pct00146
Figure pct00147
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H- 피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 190
Figure pct00148
Figure pct00149
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H- 피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 191
Figure pct00150
Figure pct00151
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올; 화합물 192
Figure pct00152
Figure pct00153
(R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올; 화합물 193
Figure pct00154
Figure pct00155
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 194
Figure pct00156
Figure pct00157
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 195
Figure pct00158
Figure pct00159
(1-(2-(1-사이클로프로필-3-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논; 화합물 196
Figure pct00160
Figure pct00161
3-클로로-1,2-디메틸-N-(6-(3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-1H-피롤-1-일)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-아민; 화합물 197
Figure pct00162
Figure pct00163
(R)-2,2,2- 트리플루오로 -1-(5-(6-(3-((3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메틸 )-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-2- 일아미노 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 에타논 ; 화합물 198
Figure pct00164
Figure pct00165
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 199
Figure pct00166
Figure pct00167
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 200
Figure pct00168
Figure pct00169
1-(5-(4-(4-((3- 하이드록시아제티딘 -1-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-1H-인돌-3-일) 에타논 ; 화합물 201
Figure pct00170
Figure pct00171
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논; 화합물 202
Figure pct00172
Figure pct00173
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 203
Figure pct00174
Figure pct00175
2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 204
Figure pct00176
Figure pct00177
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4- 디하이드록시피롤리딘 -1-일) 메틸 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2,2,2- 트리플루오로에타논 ; 화합물 205
Figure pct00178
Figure pct00179
2,2,2- 트리플루오로 -1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3- 하이드록시 -4- 메톡시피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 에타논 ; 화합물 206
Figure pct00180
Figure pct00181
2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 207
Figure pct00182
Figure pct00183
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 208
Figure pct00184
Figure pct00185
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 209
Figure pct00186
Figure pct00187
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 210
Figure pct00188
Figure pct00189
(3R,4S)-1-((1-(2-(3-(사이클로프로판카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트: 화합물 211
Figure pct00190
Figure pct00191
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 212
Figure pct00192
Figure pct00193
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 213
Figure pct00194
Figure pct00195
사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 214
Figure pct00196
Figure pct00197
(R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 215
Figure pct00198
Figure pct00199
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논; 화합물 216
Figure pct00200
Figure pct00201
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 217
Figure pct00202
Figure pct00203
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논; 화합물 218
Figure pct00204
Figure pct00205
2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 219
Figure pct00206
Figure pct00207
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논; 화합물 220
Figure pct00208
Figure pct00209
2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 221
Figure pct00210
Figure pct00211
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논; 화합물 222
Figure pct00212
Figure pct00213
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 223
Figure pct00214
Figure pct00215
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온; 화합물 224
Figure pct00216
Figure pct00217
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온; 화합물 225
Figure pct00218
Figure pct00219
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온; 화합물 226
Figure pct00220
Figure pct00221
사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 227
Figure pct00222
Figure pct00223
(R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 228
Figure pct00224
Figure pct00225
(R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 229
Figure pct00226
Figure pct00227
(3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-올; 화합물 230
Figure pct00228
Figure pct00229
(2S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산; 화합물 231
Figure pct00230
Figure pct00231
(3S,4S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올; 화합물 232
Figure pct00232
Figure pct00233
(R)-2-(((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(에틸)아미노)프로판-1-올; 화합물 233
Figure pct00234
Figure pct00235
3-클로로-N-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민; 화합물 234
Figure pct00236
Figure pct00237
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 235
Figure pct00238
Figure pct00239
1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온; 화합물 236
Figure pct00240
Figure pct00241
1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온; 화합물 237
Figure pct00242
Figure pct00243
(R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온; 화합물 238
Figure pct00244
Figure pct00245
1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온; 화합물 239
Figure pct00246
Figure pct00247
(R)-1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)피롤리딘-3-올; 화합물 240
Figure pct00248
Figure pct00249
1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아제티딘-3-올; 화합물 241
Figure pct00250
Figure pct00251
시스-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 242
Figure pct00252
Figure pct00253
(S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실산; 화합물 243
Figure pct00254
Figure pct00255
(1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥사놀; 화합물 244
Figure pct00256
Figure pct00257
(1S,2S)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로펜탄-1,2-디아민; 화합물 245
Figure pct00258
Figure pct00259
트랜스-4-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥사놀; 화합물 246
Figure pct00260
Figure pct00261
(1S,2R)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로헥산-1,2-디아민; 화합물 247
Figure pct00262
Figure pct00263
(1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로펜타놀; 화합물 248
Figure pct00264
Figure pct00265
(1S,3S)-3-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로부타놀; 화합물 249
Figure pct00266
Figure pct00267
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 250
Figure pct00268
Figure pct00269
(3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-메톡시피롤리딘-3-올; 화합물 251
Figure pct00270
Figure pct00271
(3R,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-올; 화합물 252
Figure pct00272
Figure pct00273
시스-3-클로로-N-(4-(4-((3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민; 화합물 253
Figure pct00274
Figure pct00275
(3R,5R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-3-올; 화합물 254
Figure pct00276
Figure pct00277
시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 255
Figure pct00278
Figure pct00279
(3S,4R)-4-메톡시-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 256
Figure pct00280
Figure pct00281
시스-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 257
Figure pct00282
Figure pct00283
1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 258
Figure pct00284
Figure pct00285
시스-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 259
Figure pct00286
Figure pct00287
(3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 260
Figure pct00288
Figure pct00289
사이클로프로필(5-(4-(4-((시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 261
Figure pct00290
Figure pct00291
사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 262
Figure pct00292
Figure pct00293
1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올; 화합물 263
Figure pct00294
Figure pct00295
(R)-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 264
Figure pct00296
Figure pct00297
시스-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 265
Figure pct00298
Figure pct00299
시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 266
Figure pct00300
Figure pct00301
시스-1-((1-(2-(3-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4일)메틸)피롤리돈-3,4-디올; 화합물 267
Figure pct00302
Figure pct00303
(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 화합물 268
Figure pct00304
Figure pct00305
시스-1-((1-(2-(3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올; 화합물 269
Figure pct00306
Figure pct00307
생물학적 검정
1. 키나제 억제 검정
본 발명의 화합물을 비장 티로신 키나제(SYK) 및 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2, VEGFR2로도 공지됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 키나제 패널을 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 검정하였다.
비장 티로신 키나제(SYK)는 링커 도메인에 의해 분리된 특징적인 이중 SH2 도메인을 공유하는 비-수용체 세포질 티로신 키나제인 티로신 키나제의 SYK 패밀리의 일원이다. SYK는 CD74, Fc 수용체, 및 인테그린(integrin)을 포함하는 다양한 세포 표면 수용체로부터 신호를 전달하는데 있어서 소정의 역할을 한다. SYK의 이상 기능은 조혈 악성종양의 예와 관련되어 있다. 여러 형질전환 바이러스, 예를 들어, 엡스타인 바 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 및 마우스 유암 바이러스는 SYK의 활성화를 발생시키는 "면역수용체 티로신 활성화 모티프"(ITAM)을 함유하는 것으로 공지되어 있다.
KDR(키나제 삽입 도메인 수용체, 혈관 내피 생성 인자 수용체 2, VEGFR2, CD309, 또는 Flk1으로도 공지됨)은 혈관 내피 성장 인자에 대한 타입 III 수용체 티로신 키나제이다. 이는 혈관형성의 조절, 혈관 발달, 혈관 투과성, 및 태아기 조혈에서 필수적인 역할을 한다. 그리고, 이는 또한 내피 세포의 증식, 생존, 이동 및 분화를 촉진하고, 액틴 세포골격의 재구성을 촉진한다.
이의 오조절 또는 조절곤란은 종양 혈관형성에서 주요 역할을 한다.
방법
효소적 SYK, 및 KDR 키나제 활성의 억제
본 발명의 화합물을 먼저 저장을 위해 100% DMSO(CALBIOCHEM™) 중에서 10 mM로 희석시키고, 키나제 완충액 용액 중에 만들어 1uM 내지 10uM 범위의 화합물 농도를 생성시켰다. 본 발명의 화합물의 연속 희석액을 각각 6 μL로 96-웰 플레이트(GREINER BIOSCIENCES™)로 분배하였다. 정제된 전장 인간 SYK, 및 KDR(CARNA BIOSCIENCES™)을 키나제 완충액에 희석시키고, 화합물 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 다음으로, Km(15 uM)의 ATP(TEKNOVA™) 및 기질 용액(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들어, SYK에 대해 Ulight™-TK 펩티드 및 KDR에 대해 Ulight™-JAK1(PERKINELMER™))을 화합물 용액 및 효소를 함유하는 웰에 첨가(각각 12 uL)하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, EDTA, 물, 및 Lance 검출 완충용액(PERKINELMER™)으로 제조된 정지 용액을 첨가(각각 12 μL)하여 인산화를 정지시켰다. 정지 용액의 첨가 및 5분의 진탕 후, 유로퓸-표지된 항체(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들어, SYK 및 KDR에 대해 PT66), 물, 및 Lance 검출 완충용액을 함유하는 검출 용액을 반응 혼합물에 첨가(각각 12 μL)하고, 50분 동안 다시 인큐베이션하였다. 기질 인산화는 검출 용액의 첨가 및 50분의 인큐베이션 후에 측정된 665 nm 방출의 함수였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제 활성(nM)의 효능을 기재하는 방식은 50%에서의 억제 활성의 값(IC50)이다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 활성을 판단하기 위해 참조 화합물, R406(R788의 활성 형태, Rigel Pharmaceutical Inc.)을 SYK에 대해 사용하였다. 화학식 (I)의 화합물의 선택성 및 억제 활성을 판단하기 위해 참조 화합물, 스타우로스포린(staurosporine), 판-키나제(pan-kinase) 억제제를 KDR에 대해 사용하였다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 번호 52, 즉, 1-((4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올은 이전의 파일 번호 PCT/US2010/056583호에 기재되었다. 이의 SYK 및 KDR에 대한 IC50은 각각 190 nM 및 1,688 nM인 한편, 2개의 키나제에 대한 R406의 IC50은 각각 88 nM 및 22 nM이다. 이전 발명(화합물 번호 52)은 참조 화합물 R406과 양립하는 효능 및 더 나은 선택성을 나타내었다. 본 발명의 화합물의 일부는 이전 발명의 참조 화합물 및 다른 화합물보다 우수하다. 예를 들어, 화합물 번호 152, 1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논은 SYK 키나제에 대해 1.3 nM IC50을 나타내었다. 이는 R406 및 화합물 번호 52보다 나은 선택성 및 효능을 나타내었다.
표 2는 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 SYK 및 KDR의 억제를 예시한다.
표 2. SYK 및 KDR의 억제 활성
Figure pct00308
표 2에 제시된 바와 같이, 참조 화합물인 스타우로스포린 및 R406은 다능성(multi-potent)이며, 이는 키나제에 걸쳐 선택성인 없는 반면, 본 발명의 화합물은 참조 화합물 및 화합물 번호 52보다 나은 효능 및 나은 선택성을 나타낸다.
2. 종양 괴사 인자(TNF)-α 방출 검정
방법
SYK-의존성 TNF-α 방출 검정(즉, IgG 자극을 통함)을 위해, 인간 단핵구 세포로부터 유래된 THP-1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, Manassas, VA)로부터 수득하였다. 이러한 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS; GIBCO) 및 2-머캅토에탄올의 0.05 mM 용액을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(GIBCO)로 유지시켰다. THP-1 세포를 인간 IgG(10 ng/웰, INVITROGEN)-코팅된 96 웰 배양 플레이트에 1x105 세포/100 μL/웰로 시딩한 후, 연속적으로 희석된 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18시간의 인큐베이션 기간 후, 상층액을 효소결합면역흡착측정법(ELISA)에 의한 TNF-α 수준의 결정을 위해 수거하고, 잔여 세포를 MTT(황색 테트라졸륨 염) 검정에 적용시켜, 화합물의 세포독성 효과를 결정하였다. 달리 특정하지 않는 한 시험 화합물의 IC50 값을 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
SYK-독립적 TNF-α 방출 검정을 위해, THP-1 세포를 96 웰 배양 플레이트에 1x105 세포/100 μL/웰로 시딩하고, 연속 희석된 화합물 용액을 지질다당류 자극 후에 첨가하였다. 37℃에서 18시간의 인큐베이션 기간 후, 상층액을 효소결합면역흡착측정법(ELISA)에 의한 TNF-α 수준의 결정을 위해 수거하고, 잔여 세포를 MTT(황색 테트라졸륨 염) 검정에 적용시켜 화합물의 세포독성 효과를 결정하였다. 달리 특정되지 않는 한 시험 화합물의 IC50 값을 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제제의 존재가 없이 사용된 대조군은 IC50에서 TNF-α 방출의 억제를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 대부분은 SYK 의존적 방식(예를 들어, IgG 자극)에서 R406 대조군보다 강한 억제를 나타내었다. 특히, 화합물 번호 144는 SYK 의존적 TNF-α 방출 검정(즉, IgG 자극된 방출)에서 널리 공지된 키나제 억제제인 R406보다 강한 억제를 나타내었다. 또한, 화합물 번호 144는 SYK-독립적 경로인 LPS 자극된 TNF-α 생성에서 억제를 나타내지 않았고, 이는 화합물 번호 144가 SYK 의존적 방식으로 TNF-α 생성을 발생시키는 SYK 키나제 활성을 억제한 것을 암시한다. 본 발명의 화학식 (I)의 대표적 화합물의 억제 데이터(IC50 값)는 표 3에 제시된다.
표 3. 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 SYK 의존적 경로에서의 TNF -α 방출 억제
Figure pct00309
3. 콜라겐-유도 관절염(CIA): 전임상 효능 모델
CIA 마우스 모델을 5 내지 6주령을 갖는 DBA/1J 마우스(Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan)에서 유도하였다. 동물을 20±5℃의 온도 및 40-60%의 상대 습도에서 유지시켰다.
소 타입 II 콜라겐(CII, 0.05M 아세트산에 용해된 2 mg/ml, Chondrex, Redmond, WA)을 동일 부피의 프로인트 완전 애쥬번트(4 mg/ml의 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 균주 H37Ra; Chondrex, Redmond, WA)에서 유화시켰다. 0일에, 마우스를 프로인트 완전 애쥬번트 중에 유화된 100 μg의 소 타입 II 콜라겐을 이용하여 꼬리의 기부(base)에서 피내 면역화시켰다. 21일에, 모든 마우스를 100 μg의 타입 II 콜라겐의 복막내 주사로 부스팅(boosting)시켰다.
방법: 화합물의 경구 투여
화합물 141, 144, 160, 161 및 R788(참조, R406 프로드러그)을 본 실험에 사용하였다. 이들 화합물을 20% 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린에 용해시키고, 0.25 μM 막 필터로 여과시켰다. 모든 시험 물질을 3주 동안 위관영양법에 의해 30mg/kg/일로 매일 1회 투여하였다.
방법: CIA 마우스의 육안 스코어링
관절염의 점진적 발생은 보통 최초 면역화 대략 3주 후에 개시된다. CIA의 진행을 3일의 간격으로 앞발의 육안 스코어링에 의해 평가하였다. 각 앞발의 부종 및 종창을 0-4의 척도를 이용하여 이전에 기재된 바와 같이 시각적으로 스코어링하였으며, 여기서 0은 시각적 이상 없음이고, 1은 손목의 약한 발적 또는 종창 또는 3 이하의 염증 자릿수이고, 2는 3을 초과하는 염증 자릿수 또는 발목 또는 손목의 중등증의 발적 및 종창이고, 3은 중증의 발목 및 손목 염증이고, 4는 모든 자릿수를 포함하는 광범위한 발목 및 손목 염증이다. 따라서, 각각의 마우스의 스코어를 4개의 사지(각각의 마우스에 대해 16의 최대 전체 스코어)에 대해 계산하였다(Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668).
스코어가 2를 초과한 경우 관절염이 존재하는 것으로 간주하였다. 4명의 독립적 관찰자에 의해 맹검 스코어링을 수행하였다. 이러한 연구에서, 데이터를 하기 식에 의해 계산하였다.
항-관절염 활성(%) = {시험 화합물 그룹의 관절염 스코어 / 비히클 처리된 그룹의 관절염 스코어} X 100
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 억제제의 존재 없이 사용되는 대조군은 CIA 지수를 나타낸다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R788 대조군보다 강한 억제를 나타내었다. 특히, 본 발명의 화합물 번호 141 및 화합물 번호 144는 R788에 의해 나타난 것보다 CIA로 표시되는 관절염 표현형에서 더 강한 억제를 나타내었다.
표 4. 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 CIA 지수
Figure pct00310
본원에 인용된 각각 그리고 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 특히 이의 예시적 구체예에 의해 제시되고 기재되었으나, 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 본원에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00311

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Figure pct00312
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 C, CH, N, O 또는 S이고;
    B는 C, CH 또는 N이고;
    E는 C, CH, N, O 또는 S이고;
    A가 O 또는 S인 경우, R1은 부재하고;
    B가 N이고,
    Figure pct00313
    가 B와 E 사이의 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
    E가 O 또는 S인 경우, R3은 부재하고;
    A가 C, 또는 CH인 경우,
    R1은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    A가 N인 경우,
    R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)NR7R7C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성하고:
    i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, 또는 NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환됨); 또는
    ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨);
    B가 C 또는 CH인 경우,
    R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 C1-C4알킬이고, 여기서 C1-C4알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
    B가 N인 경우,
    R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, 여기서 C1-C4알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 알콕시로 임의로 치환되고;
    E가 C, 또는 CH인 경우,
    R3은 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, (CH2)nNR7R7, NR8R9, (CH2)nNR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고;
    E가 N인 경우,
    R3은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C(O)NR7R7, C(O)R7, CH2CH2NR7R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, CH2CH2NR8R9, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, C1-C6알킬, 할로알킬, NR7R7, NR8R9, 또는 OR7로 임의로 치환되고;
    R4는 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
    R5는 H, 할로, C1-C6알킬, CF3, CN, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C5-C8헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    R6는 CH2OH, (CH2)nNH2, (CH2)nOR7, (CH2)nNHR7, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R10, C(O)NHR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R10, (CH2)nC(O)OR7, C(O)R7, (CH2)nNHS(O)nR7, (CH2)nNR7S(O)nR7, (CH2)nNR11R12, C(O)NR11R12, 또는 (CH2)nCN으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 또는 R13으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R10은 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)nR7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 1 또는 2이고;
    각각의 R13은 SR7, OR7, NR7R7, C(O)NR7R7, S(O)nNR7R7, S(O)nR7, NR8R9, 또는 C(O)R8R9로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 i) 또는 ii)를 형성한다:
    i) R11 및 R12가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 R14로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 R14는 COOH, COOR7, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR7이고, 여기서 n은 1 또는 2임); 또는
    ii) 질소, 산소, 황, 설폰, 또는 설폭시드로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨).
  2. 제 1항에 있어서, A가 N이고, R1이 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-모르폴리닐에틸, 2-피롤리디닐에틸, 테트라하이드로피라닐, 아릴알킬, 페닐, 피리딜, 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택되는 알킬인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, A가 N이고, R1이 C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n이 1 또는 2인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 메탄설포닐, 에탄설포닐, N,N-디메틸카르보닐, 또는 피롤리디닐카르보닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, A가 C이고, R1이 Cl, Br 또는 I인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, A가 O 또는 S인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, B가 C 또는 CH인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R2가 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴이고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 또는 할로알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, B가 N인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R2가 H, 또는 C1-C4알킬이고, 여기서 C1-C4알킬이 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 알콕시로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, E가 C 또는 CH이고, R3가 H, 또는 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, OR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, 또는 C3-C7사이클로알킬로 임의로 치환되는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R3가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐, 또는 피리딜로부터 선택되는 알킬인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, E가 C이고, R3가 NR8R9, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n은 1 또는 2이고, R8 및 R9가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (i) R8 및 R9가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 하나 이상의 탄소 원자에서 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9로 임의로 및 독립적으로 치환됨); 또는 (ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭시드로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기(여기서, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 상기 5-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기는 R7로 임의로 치환됨)를 형성하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 5-8원의 고리가 각각이 R7로 임의로 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 호모피페라지닐로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, E가 C이고, R3가 C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n이 1 또는 2인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R3이 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필 카르보닐, 트리플루오로메틸 카르보닐, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 사이클로프로판설포닐, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 또는 피롤리디닐카르보닐로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, E가 N이고, R3가 C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, C(O)NR8R9, 또는 S(O)nNR8R9이고, 여기서 각각의 n이 1 또는 2인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, E가 C이고, R1이 Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, 에틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, R5가 H, Cl, Br, CH3, CF3, CN, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 페닐로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, R6가 (CH2)nNR7R7이고, 여기서 각각의 n이 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, R7이 메틸, 에틸, 2-하이드록실 에틸, 2-아미노 에틸, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, R6가 (CH2)nNR11R12 또는 C(O)NR11R12이고, 각각의 n이 독립적으로 1 또는 2이고, R11 및 R12가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 R11 및 R12가 결합된 질소 원자 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기를 형성하고, 여기서 상기 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭기가 하나 이상의 탄소 원자에서 R14로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 R14가 COOH, COOR7, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, 할로, 아미노, 하이드록시, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, NHS(O)nNHR7이고, 여기서 n이 1 또는 2인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 결합된 질소 외에 헤테로원자를 갖지 않는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 고리가 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자에서 하나 이상의 하이드록시, 아미노, 할로, COOH, COOR7, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, 또는 NHS(O)nNHR로 임의로 및 독립적으로 치환되는 4-6원의 포화된 고리인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, 4-6원의 고리가 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자에서 하나 이상의 하이드록시, 아미노, 할로, COOH, COOR7, (CH2)nOH, (CH2)nOR7, R7, OR7, SR7, NHR7, NR7R7, NR8R9, NHC(O)NHR7, NHC(O)NR7R7, OC(O)R7, NHC(O)NR8R9, NHS(O)nR7, 또는 NHS(O)nNHR로 임의로 및 독립적으로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH 또는 N인 화합물.
  28. 1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸- 1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H- 피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(1-이소프로필-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3- 메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-일)메타논;
    1-((1-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-3-카르복사미드;
    (5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)(모르폴리노)메타논;
    1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-모르폴리노-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    3-클로로-5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-1-카르복사미드;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-1-일)에타논;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-토실-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(옥사졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    31-((3-메틸-1-(2-(2-메틸벤조푸란-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-사이클로프로필-1-(2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-사이클로프로필-1-(2-(1-메틸인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일 피발레이트;
    1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올 메탄설폰산 염;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-2-이소프로필-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-올;
    (S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-((1-(2-(3-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (1-(2-(1-사이클로프로필-3-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
    3-클로로-1,2-디메틸-N-(6-(3-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-1H-피롤-1-일)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-아민;
    (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(6-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    (R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
    (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
    2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (3R,4S)-1-((1-(2-(3-(사이클로프로판카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디하이드록실 디아세테이트;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (R)-사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논;
    (R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논;
    2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논;
    (R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
    1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
    (R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
    사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (R)-사이클로프로필(1-사이클로프로필-5-(4-(4-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-올;
    (2S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산;
    (3S,4S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올;
    (R)-2-(((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(에틸)아미노)프로판-1-올;
    3-클로로-N-(4-(4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민;
    (3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-올;
    1-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(5-(4-(4-(((3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
    (R)-1-(5-(4-(4-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H -피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
    (R)-1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)피롤리딘-3-올;
    1-(2-(1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)아제티딘-3-올;
    시스-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    (S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실산;
    (1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥사놀;
    (1S,2S)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로펜탄-1,2-디아민;
    트랜스-4-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로헥사놀;
    (1S,2R)-N1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)사이클로헥산-1,2-디아민;
    (1S,2S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로펜타놀;
    (1S,3S)-3-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)사이클로부타놀;
    (3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (3S,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-메톡시피롤리딘-3-올;
    (3R,4R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-이소프로폭시피롤리딘-3-올;
    시스-3-클로로-N-(4-(4-((3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1,2-디메틸-1H-인돌-5-아민;
    (3R,5R)-1-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-3-올;
    사이클로프로필(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    (3S,4R)-4-메톡시-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    시스-1-((1-(2-(3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    i-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    (3R,5S)-1-((1-(2-(3-클로로-2-메틸-1-프로필-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((시스-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    시스-1-((1-(2-(3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    시스-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메탄설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    시스-1-((1-(2-(3-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올;
    (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메탄설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올; 및
    시스-1-((1-(2-(3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3,4-디올로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합된 제 1항의 화합물을 포함하는 약학적 제형.
  30. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이,
    i. 제 1 염기의 존재하에서 제 1 유기 용매 중에서 하기 화학식 (a)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (c)의 화합물을 생성시키는 단계;
    ii. 제 2 용매 중에서 제 2 염기, 리간드 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (c)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계;
    iii. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재하에서 제 3 유기 용매 중에서 화학식 (e)의 화합물과 아민 유도체(R6)를 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 생성시키는 단계;
    iv. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재하에서 제 3 유기 용매 중에서 화학식 (c)의 화합물과 아민 유도체(R6)를 반응시켜 하기 화학식 (f)의 화합물을 생성시키는 단계;
    v. 제 2 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (f)의 화합물과 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하거나,
    화학식 (e)의 화합물이,
    vi. 제 4 유기 용매 중에서 화학식 (a)의 화합물과 CH3SNa를 반응시켜 하기 화학식 (g)의 화합물을 생성시키는 단계;
    vii. HCl의 존재하에서 제 4 용매 중에서 화학식 (g)의 화합물과 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (h)의 화합물을 생성시키는 단계;
    viii. 제 5 유기 용매 중에서 화학식 (h)의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 (i)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    ix. 제 3 염기의 존재하에서 제 4 유기 용매 중에서 화학식 (i)의 화합물과 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계에 의해 제조되는, 방법:
    Figure pct00314

    상기 식에서, A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 제 1항에 기재된 바와 같다.
  31. 제 30항에 있어서, 제 1 유기 용매가 아세톤, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 아세토니트릴로부터 선택되고; 제 2 유기 용매가 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택되고; 제 3 유기 용매가 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드이고; 제 4 용매가 메탄올, 에탄올, 3차-부탄올, n-부탄올 또는 물로부터 선택되고; 제 5 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 물로부터 선택되고; 제 1 염기가 K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, 3차-BuOK, 3차-BuONa, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되고; 제 2 염기가 3차-BuOK, 3차-BuONa, Cs2CO3 또는 K2CO3로부터 선택되고; 제 3 염기가 NaH, n-BuLi, 또는 Cs2CO3로부터 선택되고; 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(dppf)Cl2로부터 선택되고; 리간드가 BiNap, 잔트포스(Xantphose), 또는 S-포스(S-Phose)로부터 선택되고; 산화제가 mCPBA 또는 옥손(Oxone)이고; 환원제가 NaBH(OAc)3, NaBH4, 또는 NaBH(CN)3로부터 선택되는 방법.
  32. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제조되는 조건하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 하기 화학식 (f)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00315

    Figure pct00316

    상기 식에서, A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  33. 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합된 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 제형.
  34. SYK 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항의 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  35. 자가면역 질환, 염증성 질병 및/또는 알레르기 장애, 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄폐병, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 자가면역 물집 질환, 예를 들어, 천포창 및 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구감소증, 굿파스처증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인자색반, 다발경화증, 면역용혈빈혈, 자가면역용혈빈혈, 가와사키 증후군의 치료에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 류머티스 관절염 및 뼈다공증, 뼈용해병 및 뼈감소증의 치료에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 헴 악성종양, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 중성구감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 유효량의 제 1항의 화합물을 자가면역 질환, 염증성 질병, 또는 알레르기 장애로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질병, 또는 알레르기 장애로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 질환이 전신홍반루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄폐병, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 천포창, 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구감소증, 굿파스처증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 다발경화증, 면역용혈빈혈, 자가면역용혈빈혈, 또는 가와사키 증후군인 방법.
  40. 제 38항에 있어서, 상기 화합물이 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 방법.
  41. 제 38항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 또는 설하 투여를 통해 투여되는 방법.
  42. 유효량의 제 1항의 화합물을 헴 악성종양을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 헴 악성종양을 치료하는 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 헴 악성종양이 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 중성구감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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