CN113336753A - 一种利奥西呱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一种利奥西呱(Riociguat)的制备方法，该方法以化合物3为原料，与氯甲酸甲酯反应得到化合物2的盐酸盐，该中间体2盐酸盐在碱催化下与甲基化试剂反应得到利奥西呱。该发明中化合物2的合成避免了作为溶剂和碱使用的吡啶；化合物1的合成中避免NaH和LiHMDS等不安全和价格昂贵试剂的使用。本发明提供的利奥西呱合成方法具有操作简便、条件温和、环境友好、总收率和纯度高、成本低等优点，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种sGC刺激剂的制备方法，具体涉及一种化合物4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(利奥西呱)的制备方法。
背景技术
4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可用于治疗心血管疾病以及肺动脉高压等，其分子式为C20H19FN8O2，具有如式I所示结构：
CN1665811A，US7173037B2专利公开了一种利奥西呱的合成方法，即：物料3在碱性环境下，直接与氯甲酸甲酯反应，得到中间体2，该中间体用氢化钠或者六甲基二硅基氨基锂拔氢后与碘甲烷反应，得到利奥西呱。合成路线如下：
但在实际合成过程中发现该合成方法存在以下问题：1)第一步反应中用吡啶做溶剂，其有高毒性，恶臭的气味令操作者无法忍受；2)后处理困难，不适合工业化生产；3)第二步反应中使用氢化钠或者六甲基二硅基氨基锂作为去氢剂，其价格不仅昂贵，而且操作不安全，产生的杂质也很多，要控制产品单杂在0.1％以下需多次重结晶，损失很大。文献用柱层析的方法来提高目标产物的纯度，不适合大量制备。
CN106831760A专利中公开了一种制备利奥西呱的方法，该方法以化合物2为原料，在碱存在下与甲基化试剂Me-X反应制得利奥西呱。
该制备方法中，选用碳酸钾为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂，N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂为反应溶剂。该合成工艺虽然有较大改进，但仍然存在以下问题：合成的中间体化合物2为游离碱，稳定性不如其盐酸盐好，尤其是在反应过程中其甲酯容易与邻位氨基发生合环反应，生成两个杂质，含量超过5％，这不仅降低产物的生成量，而且这俩个杂质在后处理和纯化过程中都很难除去，最终导致不易得到药用级别的利奥西呱。
由此看见，若采用现有的专利方法来制备纯度＞99％，单一杂质＜0.05％的药用级利奥西呱产品，其生产成本是非常高的，而且还存在的生产安全性、环境破坏等问题。本发明人经过大量的工艺设计和实验优化研究之后，创造性地攻克了原有技术难题，取得了利奥西呱合成新工艺，其具有操作简便，易于纯化，绿色环保，合成安全高效，总收率高，生产成本低等显著优势特点，非常适合于利奥西呱的产业化生产。
发明内容
本发明提供了一种利奥西呱的制备方法，该方法包括以下技术方案实现利奥西呱的高效、安全、低成本合成，其特征在于包括如下步骤：
步骤一，式2化合物的制备：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(式3化合物)，在适当的有机溶剂和反应条件下与氯甲酸甲酯反应，直接得到化学性质稳定的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)。
步骤2，利奥西呱的制备：4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)，不经处理为游离碱，直接在有机溶剂中、适当的碱性催化剂催化和反应条件下与甲基化试剂反应，得到利奥西呱(式1化合物)。
步骤一中：
所述适当有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。更适合的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选乙腈。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，即式3化合物与氯甲酸甲酯摩尔数之比为1∶(1～5)。更适合的摩尔数之比为1∶(1～3)，优选1∶1.5；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃，更适合的反应的温度为40-80℃，优选60℃；
所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为1-5小时，更适合的反应时间为1-3小时，优选2小时。
步骤二中：
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。更适合的有机溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺。
所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠，氢氧化铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种。更适合的碱选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠中的一种，优选于碳酸锂。
所述的甲基化试剂选自碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯。更适合的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯，优选碘甲烷。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(1～5)∶(1～5)。更适合的反应摩尔配比为式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(2～4)∶(1～3.5)，优选1∶2.0∶1.3；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃，更适合的反应温度为20-45℃，优选30℃；；
所述适当反应条件之三是反应时间，反应的时间为1-5小时，更适合的反应的时间为2-4小时，优选3小时。
综合以上工艺的描述，与现有技术相比，本发明具有如下优点：
步骤一中，利用利用式3化合物本身的碱性直接中和其与氯甲酸甲酯反应生成的氯化氢，无需加入任何有机碱或者无机碱等去酸剂；采用乙腈为反应溶剂，不仅避免了使用高毒、恶臭气味的吡啶溶剂，同时生成的式2化合物的盐酸盐直接从溶剂中定量析出，抽滤即可得到盐酸盐，不需要像专利文献中通过高温蒸馏去除吡啶溶剂再从水中结晶，仅用简单地抽滤操作即可得到纯度较高且稳定的式2化合物的盐酸盐，后处理操作非常方便，所得产品无论在收率、纯度(99％以上，单杂小于1％)、颜色上都远好于专利(CN1665811A，US7173037B2)所述效果；同时，得到的式2化合物盐酸盐具有比游离碱更好的化学稳定性，有利于储存和后续反应。步骤二中，专利CN106831760A的操作要求需要在氮气保护，0-10℃下反应24小时，然而，即使在这样的严格操作条件下还生成分子内合环杂质。本发明用碳酸锂做为碱催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，是目前文献和专利中未曾提到和使用过的，反应无需惰性气体保护，在室温下反应2-4小时即可。相较于专利文献，避免了昂贵、不稳定、危险的六甲基二硅基氨基锂的使用，且反应过程中无需保持无水低温环境，室温条件下就可以很好的反应，而且反应时间明显缩短；更为重要是该反应体系有效地避免了因式2化合物的分子内合环反应所生成的两个难以除去的杂质，使后处理简单，仅需一次结晶纯化就能够得到药用级纯品，单一杂质在0.1％左右，收率在87％左右，而专利文献方法需要三次结晶，收率仅为28～35％。
由此可见，本专利发明的利奥西呱合成新工艺，其具有操作简便，易于纯化，绿色环保，合成安全高效，产品总收率高、质量好、生产成本低等显著优势特点，非常适合于利奥西呱的产业化生产。
具体实施方式
下面的实施例是本发明优选的说明性方案，对本发明不构成任何限制。
实施例1
步骤1
在氮气保护下，将20.0g(57.0mmol)化合物3加入到300mL乙腈中，搅拌，室温下加入8.1g(86.0mmol)氯甲酸甲酯，升温至60℃，搅拌反应2小时后，HLPC监测反应终点。待反应结束后将反应液降温至室温，并破坏未反应的氯甲酸甲酯，抽滤，用200mL乙腈搅洗，抽干，鼓风干燥，得黄色固体25.7g。
步骤2
将上一步合成的20.0g(43.3mmol)中间体产物溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，分批加入64.0g(86.6mmol)碳酸锂，控温在30±5℃，搅拌下加入8.0g(56.3mmol)碘甲烷。控温在30±5℃，搅拌2小时后，HPCL监测反应终点。反应完毕后加入1200ml水，搅拌30min，抽滤，用500mL水搅洗1次，抽滤，再用500mL水淋洗一次，抽干。真空干燥，得淡黄色利奥西呱粗品17.2g。
纯化
取17.0g利奥西呱粗品，加入二甲基亚砜30mL，四氢呋喃214mL，加热回流至溶清，加入活性炭脱色，热滤，室温下析晶过夜，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，抽干，将固体加入乙酸乙酯85mL中，加热回流半小时。冷却，降温至室温，抽滤，用20mL乙酸乙酯洗涤固体，抽干，鼓风干燥，得13.2g产物(纯度大于99％，单一杂质小于0.1％)。
实施例2
步骤1
在氮气保护下，将1200g(3.42mol)化合物3加入1800mL乙腈中，搅拌，室温下加入486.0g(6.88mol)氯甲酸甲酯，升温至60℃，搅拌2小时后，HLPC监测反应终点。反应结束后降温至室温，加入氯甲酸甲酯破毁试剂，搅拌，抽滤，用1200mL乙腈洗涤，抽干，鼓风干燥，得黄色固体1536g。
步骤2
将上一步合成的1500.0g(3.25mol)中间体产物溶于750mL N，N-二甲基甲酰胺中，分批加入4808g(6.5mol)碳酸锂，控温在30±5℃，加入600.0g(4.22mol)碘甲烷，控温在30±5℃，搅拌2小时后，HPLC监测反应终点，反应完毕后加入8.25L水，搅拌30min，抽滤，加1500mL水搅洗1次，抽干，真空干燥，得淡黄色利奥西呱粗品1377.0g。
纯化
取1377g利奥西呱粗品，加入2.4L二甲基亚砜，19.2L四氢呋喃，升温回流使固体溶清，加入活性炭脱色，热滤，室温下析晶过夜，抽滤，用2.1L乙酸乙酯洗涤，抽干后，将固体加入6.8L乙酸乙酯中，加热回流半小时，冷却，降温至室温，抽滤，用1.5L乙酸乙酯洗涤固体，抽干，鼓风干燥，得1074.2g利奥西呱成品(纯度大于99％，单一杂质小于0.1％)。
Claims (3)
1.本发明涉及一种抗肺动脉高压药物利奥西呱的制备方法，其特征在于：
步骤一，式2化合物的制备：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(式3化合物)，在适当的有机溶剂和反应条件下与氯甲酸甲酯反应，直接得到化学性质稳定的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)。
步骤2，利奥西呱的制备：4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯盐酸盐(式2化合物)，不经处理为游离碱，直接在有机溶剂中、适当的碱性催化剂催化和反应条件下与甲基化试剂反应，得到利奥西呱(式1化合物)。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中：
所述适当有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，即式3化合物与氯甲酸甲酯摩尔数之比为1∶(1～5)；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃；
所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为1-5小时。
步骤二中：
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂。
所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠，氢氧化铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种。
所述的甲基化试剂选自碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(1～5)∶(1～5)；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-80℃；
所述适当反应条件之三是反应时间，反应的时间为1-5小时。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤一中：
所述适当有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选于乙腈。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，即式3化合物与氯甲酸甲酯摩尔数之比为1∶(1～3)，优选于1∶1.5；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为40-80℃，优选于60℃；
所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为1-3小时，优选于2小时。
步骤二中：
所述的反应所用溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等或者上述任意两种或多种溶剂的混合溶剂，优选于N，N-二甲基甲酰胺。
所述的碱催化剂选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、甲醇钠中的一种，优选于碳酸锂。
所述的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯，优选于碘甲烷。
所述适当反应条件之一是指反应摩尔配比，式2化合物∶碳酸锂∶碘甲烷摩尔数之比为1∶(2～4)∶(1～3.5)，优选于1∶2.0∶1.3；
所述适当反应条件之二是指反应温度，即反应的温度为20-45℃，优选于30℃；
所述适当反应条件之三是指反应时间，反应的时间为2-4小时，优选于3小时。
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