CN115650983A - 一种恩替卡韦中间体n4的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,包括以下步骤:化合物N2和有机碱在极性反应溶剂中进行第一次反应拔氢,再和化合物N3进行第二次反应得到恩替卡韦中间体N4,所述有机碱为碱金属的醇盐。使用碱金属的醇盐作为有机碱代替正丁基锂、氢化钠或者氢化锂进行反应,反应条件温和,避免了氢气的产生;操作更加简单安全。反应选择性较高,收率有所提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域,具体涉及一种恩替卡韦中间体N4的合成方法。
背景技术
恩替卡韦是一种抗病毒的处方药,于2005年4月在美国上市。目前是***最重要的药物之一。恩替卡韦中间体N4的CAS号为142217-77-4;分子结构如下式:
专利号CN102477036A公开了一种合成恩替卡韦中间体N4的方法,包括在氩气保护下将氢化锂和恩替卡韦中间体N3(CAS号为110567-22-1)进行反应,再和6-苄氧基鸟嘌呤反应。其中,氢化锂可以用正丁基锂或氢化钠代替,氢化锂和氢化钠在反应时会产生氢气,正丁基锂、氢化钠和氢化锂反应过程都要保持无水,对反应溶剂的含水量有着很高的要求,反应条件苛刻,反应操作危险性大,不适合工业化生产。
因此,本领域仍需要对该反应进行优化。
发明内容
1.所要解决的技术问题:
针对上述技术问题,本发明提供一种恩替卡韦中间体N4的合成方法。
2.技术方案:
一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,所述合成方法的路线如下:
包括以下步骤:化合物N2和有机碱在极性反应溶剂中进行第一次反应拔氢,再和化合物N3进行第二次反应得到恩替卡韦中间体N4,所述有机碱为碱金属的醇盐。
进一步地,所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠/钾。
进一步地,所述反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和二氧六环。优选的为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地,所述化合物N2和化合物N3的比例为1~2:1。
进一步地,所述化合物N2和有机碱的比例为1:1~1.5。
进一步地,所述第一次反应的温度为60~90°;第二次反应的温度100~130℃。
进一步地,所述第一次反应和第二次反应均在惰性气体保护下进行。
进一步地,化合物N3溶解在反应溶剂中通过滴加的方式加入反应体系中。
进一步地,第二次反应结束后进行后处理操作,包括:降温至室温,加入冰醋酸中和有机碱;减压蒸馏除去反应溶剂,加入乙酸乙酯搅拌溶解,过滤除去固体,滤液用饱和氯化钠溶液洗涤,减压蒸馏脱去乙酸乙酯,得到粗品;粗品经过柱层析纯化后得到中间体N4。
3.有益效果:
(1)使用碱金属的醇盐作为有机碱代替正丁基锂、氢化钠或者氢化锂进行反应,反应条件温和,避免了氢气的产生;操作更加简单安全。
(2)反应选择性较高,收率有所提高。
具体实施方式
下面对本发明进行具体的说明。
实施例1
氮气保护下,向反应瓶中加入化合物N2(7.5g,31.1mmolmmol),DMF100ml和乙醇钠(2.2g,32.3mmol),加完后升温到70℃搅拌反应1h;滴加化合物N3(8g,25.8mmol)的DMF溶液,升温到120~125℃,继续反应4h,LCMS监测反应进度,化合物N3低于0.5%时反应完全,降温至室温,加入冰醋酸中和乙醇钠,搅拌1h,减压蒸馏除去DMF,加入乙酸乙酯100ml,搅拌半小时,过滤除去固体,滤液用饱和氯化钠溶液洗涤三次,减压蒸馏脱去乙酸乙酯,得到粗品;粗品经过柱层析纯化后得到中间体N4(9.6g,17.4mmol),收率67.5%,纯度99.5%。
实施例2
氮气保护下,向反应瓶中加入化合物N2(9.3g,38.6mmol),DMF100ml和叔丁醇钠(3.7g,38.7mmol),加完后升温到85℃搅拌反应1h;滴加化合物N3(8g,25.8mmol)的DMF溶液,升温到120~125℃,继续反应4h,LCMS监测反应进度,化合物N3低于0.5%时反应完全,降温至室温,加入冰醋酸中和乙醇钠,搅拌1h,减压蒸馏除去DMF,加入乙酸乙酯100ml,搅拌半小时,过滤除去固体,滤液用饱和氯化钠溶液洗涤三次,减压蒸馏脱去乙酸乙酯,得到粗品;粗品经过柱层析纯化后得到中间体N4(10.3g,18.7mmol),收率72.4%,纯度99.6%。
实施例3
氮气保护下,向反应瓶中加入化合物N2(9.3g,38.6mmol),二氧六环100ml和甲醇钠(2.1g,38.8mmol),加完后升温到70℃搅拌反应1h;滴加化合物N3(8g,25.8mmol)的二氧六环溶液,升温回流,继续反应4h,LCMS监测反应进度,化合物N3低于0.5%时反应完全,降温至室温,加入冰醋酸中和乙醇钠,搅拌1h,减压蒸馏除去DMF,加入乙酸乙酯100ml,搅拌半小时,过滤除去固体,滤液用饱和氯化钠溶液洗涤三次,减压蒸馏脱去乙酸乙酯,得到粗品;粗品经过柱层析纯化后得到中间体N4(9g,16.3mmol),收率63.3%,纯度99.5%。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上,但它们并不是用来限定本发明的,任何熟习此技艺者,在不脱离本发明之精神和范围内,自当可作各种变化或润饰,因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠/钾。
3.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和二氧六环。
4.根据权利要求2或3所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述化合物N2和化合物N3的比例为1~2:1。
5.根据权利要求4所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述化合物N2和有机碱的比例为1:1~1.5。
6.根据权利要求4所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述第一次反应的温度为60~90°;第二次反应的温度100~130℃。
7.根据权利要求4所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,所述第一次反应和第二次反应均在惰性气体保护下进行。
8.根据权利要求7所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,化合物N3溶解在反应溶剂中通过滴加的方式加入反应体系中。
9.根据权利要求8所述的一种恩替卡韦中间体N4的合成方法,其特征在于,第二次反应结束后进行后处理操作,包括:降温至室温,加入冰醋酸中和有机碱;减压蒸馏除去反应溶剂,加入乙酸乙酯搅拌溶解,过滤除去固体,滤液用饱和氯化钠溶液洗涤,减压蒸馏脱去乙酸乙酯,得到粗品;粗品经过柱层析纯化后得到中间体N4。
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