KR20140098852A - Cxcr3 수용체 길항제들로서의 사이클로알칸 카복실산 유도체들 - Google Patents

Cxcr3 수용체 길항제들로서의 사이클로알칸 카복실산 유도체들 Download PDF

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어틸러 버서시
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죠르지 페렌크츠지
주전너 퇴뫼슈쾨지
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마르틴 스므르치나
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Abstract

본 발명은, CXCR3 케모카인의 비정상적 활성화에 의해 야기되는 질환의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00112

본 발명은, 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

CXCR3 수용체 길항제들로서의 사이클로알칸 카복실산 유도체들{CYCLOALKANE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS CXCR3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은, CXCR3 케모카인들의 비정상적 활성화에 의해 야기되는 질환들의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
케모카인들은 약 8 내지 10kDa 크기의 소형 가용성 단백질의 대규모 부류이다. 케모카인들의 주요한 역할 중 하나는 면역 세포의 이동을 지시하는 것이다. 세포의 운동이 유도되는 기전은, 상응하는 케모카인의 농도 구배에 대해 세포 표면 상에서 관련 케모카인 수용체를 발현하는 세포의 화학적 친화성(chemical attraction)이다.
몇몇 케모카인은 데이 투 데이(day to day) 방식으로 세포의 트래픽킹을 조절하기 때문에 기능에서 항상성이 있다. 이러한 항상성 케모카인은, 예를 들면, 림프구의 림프절로의 귀소를 지시하거나, 이러한 항상성 케모카인은 신규한 혈관의 성장을 촉진하거나 억제하여 발병에 영향을 미치고 - 이에 따라, 혈관형성 또는 지혈 효과를 발휘한다.
다른 케모카인은 염증 또는 상해에 반응하여 발현된다. 이들 염증성 케모카인은 염증성 조직으로의 특이적 백혈구 집단의 동원을 조절하고, 차례로 이들 염증성 케모카인은 활성화된 면역 세포로부터 특이 조절 인자 및 효소 인자의 방출을 유도할 수 있다. 이들 염증성 케모카인의 발현은 통상적으로 다양한 타입의 세포로부터 인터류킨-1(IL-1) 또는 인터페론-γ(IFN-γ)에 의해 유도된다.
케모카인은 세포 표면에서 발현되는 특이적 케모카인 수용체로의 결합을 통해 이의 기능을 발휘한다. 케모카인 수용체는 약 340 내지 360개의 긴 아미노산이고, 이들은 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR) 상과에 속한다. 지금까지, 약 50개의 케모카인이 확인되어 왔다. 이들 중 다수는 동일한 수용체에 결합될 수 있고, 특정한 케모카인은 또한 수개의 케모카인 수용체에 결합될 수 있다. 현재 본 발명자들은 이들 50개의 공지된 케모카인에 대한 20개의 상이한 케모카인 수용체를 완전히 알고 있다[참조: Groom, J.R. and Luster, A.D. 2011. Immunology and Cell Biology, 1-9]. 보다 최근에 상이한 스플라이스 변이체가 또한 상이한 발현 패턴 및 상이한 생리학적 또는 병리 생리학적 역할을 가질 수 있는 몇몇 케모카인 수용체에 대해 기술되어 왔다.
CXCR3은 염증성 케모카인 수용체이고, 이는 대개 활성화된 면역 세포, 예를 들면, CD4+(Th1 보조인자(helper)) 및 CD8+(CTL 세포독성 또는 Tc) T 림프구에서 발현된다. CXCR3은 순수한(naive) T 림프구 상에 부재하지만, 이의 세포 표면 발현은 수지상 세포에 의한 T 세포 활성화 후에 신속하게 유도된다. CXCR3은 또한 선천성 림프구, 예를 들면, 천연 킬러 세포(NK) 및 NKT 세포 상에서, 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포(pDC) 상에서[참조: Groom, J.R. and Luster, A.D. 2011. Immunology and Cell Biology, 1-9], 염증성 호중구 및 마크로파지 상에서 발현된다.
CXCR3은 3개의 인터페론-유발가능 케모카인, CXCL9(또한 Mig로서 언급됨), CXCL10(IP-10) 및 CXCL11(I-TAC)에 의해 선택적으로 활성화된다. CXCR3의 이들 내인성 작용제에 의한 활성화는 포스포리파제 C(PLC)를 통한 세포내 Ca2+ 동원을 유도하고, 게다가, 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAP-kinase) 및 PI3-키나제 둘 다의 활성화를 유도한다[참조: Liu, M; Guo, S; Hibbert, J.M; Jain, V; Sinh, N Wilson, N.O; and Stiles, J.K. 2011. Cytokine & Growth Factor Reviews, 22: 121-130]. 이들 세포내 사건은 최종적으로 림프구 이동 및 증식의 자극을 야기한다. CXCR3은 활성화된 면역 세포의 염증 위치로의 선택적 동원에서 주요한 역할을 한다. 일단 동원되면, 세포독성 T 세포(CTL)는, 퍼포린 및 그랜자임 B의 방출을 통해, 아폽토시스를 유도하고, 이에 따라, 국소 조직 손상 및 후속적인 개형(remodelling)에 기여한다. 염증 위치에서, 동원된 Th1 및 CTL 세포는 IFN-감마를 방출하고, 이는 상피 세포 및 마크로파지를 자극하여 CXCR3 작용제를 추가로 방출시키고, 지속적인 염증 활성화를 야기한다.
강한 Th1 및 CTL 반응은 급성 감염 동안 유리하지만, 이들 반응은 원치않는 조직 파괴 및 만성 면역병리학적 변화를 예방하기 위해 균형을 맞추어야(counterbalance) 한다[참조: Groom, J.R. and Luster, A.D. 2011. Experimental Cell Research 317: 620-631]. 이러한 측면에서, CXCR3 길항제는 유의한 치료학적 관련성을 갖는 것으로 제시된다.
보다 최근 연구는 CXCR3이 또한 사람 CD25+ FOXP3+ 조절 CD4+ T 세포(Treg) 상에서 발현되고, CXCR3의 수준이 활성화 후 Treg 세포 상에서 증가된다는 것을 증명하였다[참조: Vandercappellen, J et al, 2011. Cytokine & Growth Factor Reviews 22: 1-18]. 이러한 관찰은 CXCR3이 Treg 세포의 트래픽킹의 개입에 참여할 수 있다는 것을 시사한다. Treg 세포는 염증의 주변 위치로 이동하고, 여기서, Treg 세포는 CD4+ Th1 및 CD8+ CTL 세포 상에서 억제 활성을 발휘한다[참조: Hoerning, A et al 2011. Eur J Immunol, online manuscript, accepted: April 26, 2011. DOI: 10.1002/eji.201041095]. 따라서, Treg 세포는 면역 반응을 억제하고, 면역 관용을 유지하고, 자가면역 반응을 방지하는데 중요하다.
지금은 Treg 서브세트 상 CXCR3의 발현 패턴 또는 CXCR3과 Treg 면역조절 기능의 연관성에 대해서는 거의 공지되어 있지 않다. 그러나, 이러한 발견은 상이한 동물 모델에서 CXCR3 차단의 몇몇 보고된 다양한 기능적 효과[참조: Hoerning, A et al 2011. Eur J Immunol, online manuscript, accepted: April 26, 2011. DOI: 10.1002/eji.201041095] 또는 동종이식거부의 다양한 타입에서 CXCR3 차단의 다양한 효과를 설명할 수 있다.
오늘의 시점에서, 사람에서 기술된 CXCR3에 대한 3개의 스플라이스 변이체가 있다: CXCR3-A, CXCR3-B[참조: Romagnani, P; Lasagni, L; Annunziato, F; Serio, M. and Romagnani, S. 2004. TRENDS in Immunology, 25: 201-209] 및 CXCR3-alt. CXCR3-A는 가장 풍부한 변이체이고, G-단백질의 Gi/o 타입에 커플링하고, 화학주성 및 세포 증식을 매개하다.
스플라이스 변이체 CXCR3-B는 내피 및 혈관 평활근 세포에서 발현되는 것으로 고려되고, 지혈성 효과를 중재한다[참조: Strieter, R.M; Burdick, M.D; Gomperts, B.N; Belperio, .A; Keane, M.P. 2011. Cytokine & Growth Factor Reviews 16:593-609]. CXCR3-B는 3개의 잘 알려진 CXCR3 작용제, CXCL9(Mig), CXCL10(IP-10) 및 CXCL11(I-TAC) 뿐만 아니라, 제4의 CXCR3 작용제, CXCL4(PF-4)에 결합될 수 있고, CXCL4(PF-4)는 선택적인 CXCR3-B 특이적 케모카인 작용제이다. CXCR3-B의 활성화는 Gs, G-단백질의 자극성 타입의 활성화를 중재하고, 차례로 세포내 cAMP 상승을 야기하고, 최종적으로 지혈성 효과 및 세포 증식의 억제를 야기하는 것으로 추정된다. 그러나, 보다 최근의 연구는 대안적인 CXCR3-B 스플라이스 변이체가 마우스에 존재하지 않는 것을 나타내었고[참조: Campanella, G.S.V; Colvin, R.A; and Luster, A.D. 2010. PLoS ONE 5(9): e12700. doi:10.1371/journal.pone.0012700], 이에 덧붙여, 동일한 저자들은 사람 내피 세포를 사용하는 이들의 실험에서 또한 CXCL10이 CXCR3 수용체에 독립적으로 내피 세포 증식을 억제할 수 있다는 것을 증명하였다. 오늘의 시점에서, 상이한 대안적인 CXCR3 스플라이스 변이체의 추정되는 역할에 대한 몇몇의 논란이 있는 관찰이 있고, 이에 따라, 추가의 연구가 이들의 생리학적 및 병리생리학적 역할을 명확히 하고 이해하기 위해 여전히 필요하다.
반면에, T 림프구가 면역 시스템에서 결정적인 조절 기능을 한다는 것이 널리 받아들여진다[참조: Wijtmans, M; Verzijl, D; Leurs, R; de Esch, I.J.P; and Smit, M.J. 2008. ChemMedChem. 3:861-872] 및 [참조: Muller, M; Carter, M.J; Hofert, J; and Campbell, I.L. 2010. Neuropathology and Applied Neurobiology, 36:368-387]. 이들의 특정한 역할은 또한 20개의 공지된 케모카인 수용체 중에서 15개의 케모카인 수용체가 T 림프구의 상이한 부분집단 중에서 발현된다는 사실에 의해 나타난다[참조: Pease and Williams, Br. J. Pharmacol. 2006. 147, S212]. T 세포는 다수의 염증 질환에서 연관되었음을 나타낸다.
임상적 증거는 다양한 자가면역 또는 염증성 질환에서, 예를 들면, 하기에서 CXCR3 수용체 및/또는 이의 내인성 작용제(CXCL10, CXCL11)의 상당한 과발현을 나타내었다:
(i) COPD 환자의 말초 기도[참조: Donnelly, L.E. and Barnes , P.J. Trends in Pharmacol Sci 27(10): 564-553],
(ii) 중간 정도 내지 중증도의 건선을 갖는 환자로부터의 피부 생검[참조: Chen, S-C; Groot, M.; Kinsley, D; Laverty, M; McClanahan, T; Arreaza, M; Gustafson, E.L; Teunissen, M.B.M; Rie, M.A; Jay, S.F; and Kraan, M. 2010. Arch. Dermatol. Rev. 302: 113-123],
(iii) 1형 당뇨병 환자의 림프절 및 섬[참조: Uno, S; Imagawa, A; Saisho, K; Okita, K; Iwahashi, H; Hanafusai, T; and Shimomura, I. 2010. Endocrine Journal. 57(11): 991-996]
(iv) 급성 동종이식거부(폐, 심장, 신장 및 피부 이식편)[참조: Wenczel, J. Lucas, S; Zahn, S; Mikus, S; Metze, D; Stadter, S, et al, 2008. J. Am. Acad. Dermatol. 58:437-442]
(v) 궤양성 대장염을 갖는 환자의 결장 생검[참조: Singh, U.P. Singh, R; Singh, S; Karls, R.K; Quinn, F.D; Taub, D.D; and Lillard Jr J.W. 2008. BMC Immunology 9:25]
및 (vi) 중증근육무력증 환자로부터의 흉선[참조: Pease, J.E and Horuk, R. 2009. Expert Opin Ther Patents, 19 (2): 199-221].
동물에서, CXCR3-KO 마우스는 담배 연기와 같은 유해 자극에 따른 기관지폐포 공간으로의 차단된 T 세포 이동을 나타낸다(COPD의 뮤린 모델). CXCL10-유전자 결핍 또는 CXCR3-KO 마우스는 이식 거부의 뮤린 모델에서 연장된 동종이식편 생존을 나타낸다(심장 및 췌장섬 동종이식편).
길항제에 의한 CXCR3의 활성의 차단은 다음과 같은 질환의 치료에 대한 가능한 접근법을 나타낸다: COPD[참조: Hansel, T.T. and Barnes, P.J. 2009. Lancet, 374:744-755], 건선[참조: Krueger, J.G. and Bowcock, A. 2005. Ann. Rheum. Dis. 64: Suppl.II.: ii30-ii36], 이식편/이식 거부[참조: Hancock, W.W; Lu, B; Gao, W; Cziszmadia, V; Faia, K; King, J.A; Smileey, S.T; Ling, M; Gearad, N.P; and Gerard, C. 2000. J Exp Med 192:1515-1519], 안과적 질환[참조: Sorensen, T.L; Roed, H; Sellebjerg, F. 2004. Br. J. Opthalmol. 88:1146-1148], 셀리악병[참조: Lammers, K.M; Khandelwal, S; Chaudhry, F; Kryszak, D; Puppa, E.L; Casolaro; V; and Fasano, A. 2010. Immunology, 132:432-440], 염증성 장질환(IBD)[참조: Nishimura, M; Kuboi, Y; Muramato, K; Kawano, T; and Imai, T. 2009. Autoimmunity: Ann N.Y. Acad. Sci. 1173:350-356], 1형 당뇨병[참조: Shimida, A; Oikawa, Y; Yamada, Y; Okubo, Y; and Narumi, S. 2009. Review of Diabetic Studies, 6(2): 81-84], 중증근육무력증(MG)[참조: Pease, J.E and Horuk, R. 2009. Expert Opin Ther Patents, 19 (2): 199-221], 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환[참조: Muller, M; Carter, M.J; Hofert, J; and Campbell, I.L. 2010. Neuropathology and Applied Neurobiology, 36:368-387], 낭창[참조: Lacotte, S; Brun, S; Muller, S; and Dumortier, H. 2009. Autoimmunity: Ann N.Y. Acad. Sci. 1173:310-317], 류마티스관절염(RA)[참조: Brightling, C; Ammit, A.J; Kaur, D; Black, J.L; Wardlaw, A.J; Hughes, J.M; and Bradding, P. 2005. Am J Respir Crit Care Med. 171: 1103-1108], 편평태선[참조: Meller, S; Gillier, M; and Homey, B. 2009. J. Investigative Dermatology. 129: 315-319].
CXCR3 표적화는 모든 3개의 내인성 CXCR3 케모카인의 효과를 동시에 없애기 때문에 상기 상태를 치료하는 보다 간단한 방법을 나타낸다.
WO2003087063, WO200604924, WO2009094168 및 WO2009105435와 같은 갖가지 특허 출원 및 등록 특허는 케모카인 또는 CXCR3 수용체의 억제제가 기재되어 있지만, 상기 공지된 화합물들은 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 매우 상이하다.
본 발명자들은 신규한 CXCR3 수용체 길항제 화합물을 제조하는 것을 목적으로 하고, 상기 화합물은 강한 길항 효과를 갖고, CXCR3 수용체에 선택적이다. 본 발명자들은 또한, 상기 신규한 화합물의 안정성, 생체이용률, 대사, 치료학적 지표, 독성 및 용해도가 상기 신규한 화합물의 약물 물질로의 개발을 허용할 수 있게 하는 것을 목적으로 한다. 추가의 목적은 상기 화합물이, 이의 유리한 장 흡수 때문에, 경구로 투여될 수 있게 하는 것이다.
따라서, 본 발명의 발명자들은, CXCR3 수용체에 대하여 억제 활성을 갖는 다음 화학식 1로 나타낸 화합물을 확인하였다.
따라서, 본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R은 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00002
- 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬-을 나타내고;
a = 0, 1 또는 2; b = 0, 1, 2 또는 3, c = 1, 2 또는 3이고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서,
화학식 4의 벤즈알데히드를 화학식 5의 1급 아민으로 환원적 아민화하는 단계;
수득된 화학식 2의 2급 아민을 화학식 3의 포르밀- 또는 옥소사이클로알칸 카복실산 에스테르와 반응시키는 단계; 및
수득된 화학식 1의 에스테르를 임의로 가수분해하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 화학식 2 내지 5에서,
R1, X, Y 및 Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, b, 및 c는 상기 정의된 의미를 갖고,
R'는 -CHO 또는 =O이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 측면에 따라서, 본 발명은, CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애, 특히, COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료에 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애, 특히 COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 및 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 다음의 용어들은, 달리 지시하지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
C1-4 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타내고, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹 등이다.
C1-4 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고, 산소원자를 통해 부착된 상기 확인된 알킬 그룹을 나타내고, 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹 등이다.
C1-4 하이드록시알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고, 하나 이상의 하이드록시 그룹을 지니는 상기 확인된 알킬 그룹을 나타내고, 예를 들면, 하이드록시메틸 그룹, 1-하이드록시-에틸 그룹, 2-하이드록시-에틸 그룹, 1-, 2- 또는 3-하이드록시-n-프로필 그룹, 1- 또는 2-하이드록시-이소프로필 그룹 등이다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지는 2개의 탄소원자를 갖고 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 알칸디일 그룹을 의미하고, 예를 들면, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CH2-, -S-CH2- 등이다.
하나의 이중 결합 및/또는 O, S, NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고 하나의 이중 결합 및/또는 O, S, NH 및 N(CH3)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 알칸디일 그룹을 의미하고, 예를 들면, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-, -N=CH-N(CH3)- 등이다.
하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지는, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된, 2 내지 4개의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는, 알칸디일 그룹을 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로판디일,
Figure pct00007
이다.
스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환되고 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하고, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 스피로 사이클로알킬 환으로 치환된 알칸디일 그룹을 의미하고, 예를 들면,
Figure pct00008
을 의미한다.
화학식에서, 점선이 교차된 결합
Figure pct00009
은 화합물의 다른 부분과의 치환체 부착부를 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 염은, 본 발명자들에 의해, 무기 또는 유기 산과 함께 형성된 염을 의미한다. 바람직한 염은 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산 등을 사용하여 제공된 것이다. 정제 또는 분리 동안 형성된 염은 또한 본 발명의 대상이다.
상기한 화학식 1로 나타낸 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소원자를 가질 수 있다. 따라서, 상기 화합물들은 광학 이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 시스(Z) 또는 트랜스(E) 입체이성체들의 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성체들, 에난티오머들 및 부분입체이성체들 뿐만 아니라 라세미체들을 포함하는 이들의 혼합물들은 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명의 양태들 중 하나는
R은 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00010
- 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
a = 0 또는 1; b = 0, 1 또는 2, c = 1, 2 또는 3이고;
Figure pct00011
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알칸 카복실산 또는 이의 에스테르를 나타내고:
Figure pct00012
- 여기서, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
X는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 사이클로프로판디일을 나타내고;
Y는 수소, 할로겐; C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, R은 수소를 나타내는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00013
여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 Cl, F, CF3, CN, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, Cl, F 또는 메틸을 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00014
여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, Cl 또는 F를 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00015
여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, Cl 또는 F를 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, X는 -O-CH2-, -S-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, Y는 수소, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 -CH2-OH를 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, Y는 에틸 또는 메톡시를 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는,
Z는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(CH3)-, -CH=CH-N(CH3)-, -N=CH-N(CH3)-, 사이클로프로판디일, -,
Figure pct00016
를 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, Z는 -(CH2)2- 또는 -CH2-N(CH3)-을 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는
R은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00017
- 여기서, R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 수소, 클로로, 플루오로, CF3, CN, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
a = 0 또는 1; b = 0, 1 또는 2, c = 1, 2 또는 3이고;
Figure pct00018
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알칸 카복실산 또는 이의 에스테르를 나타내고:
Figure pct00019
- 여기서, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
X는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 사이클로프로판디일을 나타내고;
Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 -CH2-OH를 나타내고;
Z는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(CH3)-, -CH=CH-N(CH3)-, -N=CH-N(CH3)-, CH(CH2)CH-, -,
Figure pct00020
를 나타내는,
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특히, 화학식 1로 나타낸 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
1. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]-사이클로헥산카복실산
1.1 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
2. 시스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]-사이클로헥산카복실산
3. 트랜스-4-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
4. 트랜스-4-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
5. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]사이클로헥산카복실산
6. 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
7. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
8. 시스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
9. 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
10. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
11. 트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
12. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
13. 시스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
14. 트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드
15. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
16. 트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
17. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
18. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
19. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
20. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
21. 트랜스-4-{[{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-(5-클로로-인단-1-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
22. 트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
23. 트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
24. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
25. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
26. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
27. 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
28. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
29. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
30. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
31. 트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
32. 트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
33. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
34. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
35. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[(E)-3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
36. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
37. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
38. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
39. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
40. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
41. 3-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
42. 트랜스-4-[((5-클로로-6-메틸-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
43. 트랜스-4-[((5-클로로-4-메틸-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
44. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
45. 트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
46. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
47. 트랜스-4-({{3-클로로-4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
48. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
49. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
50. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로필]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
51. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로필]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
52. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
53. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
54. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
55. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
56. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
57. 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
58. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
59. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
60. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
61. 트랜스-4-[([1-(4-시아노-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
62. 트랜스-4-[([1-(4-시아노-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
63. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
64. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
65. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
66. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
67. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
68. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
69. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
70. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
71. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
72. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
73. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
74. 트랜스-4-[(((S)-5,6-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
75. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
76. 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
77. 트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
78. 트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
79. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
80. 트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
81. 트랜스-4-({{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-[1-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
82. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
83. 트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-(1-p-톨릴-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
84. 트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-(1-p-톨릴-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
85. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-하이드록시메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
86. 트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
87. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
88. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
89. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
90. 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
91. 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
92. 트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
93. 트랜스-4-[((4-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
94. 트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
95. 트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
96. 트랜스-4-[((4-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
97. 트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
98. 트랜스-4-[((5-클로로-6-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
99. (1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
100. (1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
101. (1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
102. (1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
103. (1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
104. (1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
105. (1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
106. (1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
107. (1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
108. (1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
109. (1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
110. (1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
111. (1R,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
112. (1R,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
113. (1S,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
114. (1S,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
115. (1R,3R)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
116. (1S,3S)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
117. (1S,3S)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
118. (1R,3R)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
119. 1-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
120. 트랜스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
121. 시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
122. 시스-3-([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
123. 시스-3-([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
124. 트랜스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
125. 시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
126. 3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
127. 3-((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
128. 트랜스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
129. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
130. 트랜스-3-([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
131. 시스-3-([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
132. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
133. 시스-3-((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
134. 시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
135. 시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
136. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
137. 시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
138. 시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
139. 시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
140. 시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
141. 시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
142. 시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
143. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
144. 트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-(1-인단-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
145. 트랜스-4-[((1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
146. -4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,4-디옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
147. 4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
148. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
149. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
150. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
151. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
152. 시스-3-([(R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
153. 시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
154. 트랜스-4-({{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
155. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산; 하이드로클로라이드
156. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산; 하이드로클로라이드
157. 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
158. 3-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로부탄카복실산
159. 시스-3-(((R)-1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
160. 트랜스-3-(((R)-1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산.
화학식 1로 나타낸 본 발명의 화합물의 특정 그룹은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
(1S,3S)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
시스-3-([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 4의 화합물을 포함한다.
화학식 4
Figure pct00021
상기 화학식 4에서,
X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
특히, 화학식 4로 나타낸 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물들을 포함한다:
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤즈알데히드
3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-하이드록시메틸-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메틸-벤즈알데히드
4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤즈알데히드
4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[(E)-3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메틸-벤즈알데히드
3-메틸-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-벤즈알데히드
3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-벤즈알데히드
4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메틸-벤즈알데히드
3-클로로-4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤즈알데히드
3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로필]-벤즈알데히드
4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로필]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(2,4-디옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-((3aS,7aR)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
4-[2-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 2 또는 이의 염을 포함한다.
화학식 2
Figure pct00022
상기 화학식 2에서,
R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure pct00023
- 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
특히, 화학식 2로 나타낸 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물들을 포함한다:
1. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온 나프탈렌-1,5-디설폰산 염
2. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
3. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
4. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
5. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
6. 1-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
7. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
8. 1-(2-{4-[((S)-4,5-디클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
9. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
10. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-티아졸리딘-2,4-디온
11. 1-[2-(2-클로로-4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
12. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
13. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
14. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-옥사졸리딘-2,4-디온
15. 3-(2-{2-클로로-4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-페녹시}-에틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
16. 1-(2-{2-클로로-4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
17. 3-[2-(2-클로로-4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
18. 3-[2-(2-클로로-4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
19. 3-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-티아졸리딘-2,4-디온
20. 1-[2-(4-{[1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
21. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
22. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
23. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
24. 1-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
25. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온1-(2-{4-[((R)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
26. 1-[2-(2-클로로-4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
27. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-티아졸리딘-2,4-디온
28. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-티아졸리딘-2,4-디온
29. 1-[(E)-3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-알릴]-피롤리딘-2,5-디온
30. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-옥사졸리딘-2,4-디온
31. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
32. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피페리딘-2,6-디온
33. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
34. 1-[3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-프로필]-피롤리딘-2,5-디온
35. 1-(2-{4-[(5-클로로-6-메틸-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
36. 1-(2-{4-[(5-클로로-4-메틸-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
37. 1-(3-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-프로필)-피롤리딘-2,5-디온
38. 1-(3-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-프로필)-피롤리딘-2,5-디온
39. 1-(3-{4-[((R)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-프로필)-피롤리딘-2,5-디온
40. 1-[3-(2-클로로-4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-프로필]-피롤리딘-2,5-디온
41. 3-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
42. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-사이클로프로필메틸]-피롤리딘-2,5-디온
43. 3-(3-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐}-프로필)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
44. 3-[3-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-프로필]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
45. 3-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
46. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
47. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페닐)-프로필]-피롤리딘-2,5-디온
48. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-피롤리딘-2,5-디온
49. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-프로필]-피롤리딘-2,5-디온
50. 3-(2-{4-[(5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-에틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
51. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
52. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
53. 3-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
54. 4-(1-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질아미노}-에틸)-벤조니트릴
55. 4-(1-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-에틸)-벤조니트릴
56. 1-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
57. 3-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
58. 3-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
59. 1-[3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-프로필]-피롤리딘-2,5-디온
60. 3-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
61. 3-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-1-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온
62. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
63. 3-[2-(4-{[1-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
64. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-에틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
65. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
66. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
67. 1-(2-{4-[((S)-5,6-디클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
68. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-에틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
69. 1-[2-(4-{[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-에틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
70. 1-[2-(4-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
71. 1-[2-(4-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
72. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
73. 3-[2-(4-{[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-에틸]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
74. 1-[2-(4-{[1-(4-에틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
75. 1-[2-(4-{[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
76. 1-(2-{2-메틸-4-[(1-p-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
77. 1-(2-{2-메톡시-4-[(1-p-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
78. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-하이드록시메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
79. -(2-{4-[((S)-4,5-디클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-에틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
80. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐설파닐)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
81. 1-(2-{4-[((S)-5-클로로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페닐설파닐}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
82. 1-[2-(4-{[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-에틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
83. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-에틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
84. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-에틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
85. 1-[2-(4-{[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
86. 1-(2-{4-[(4-클로로-5-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
87. 1-(2-{4-[(6-클로로-5-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
88. 1-(2-{4-[(6-클로로-5-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-에틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
89. 1-(2-{4-[(4-클로로-5-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-에틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
90. 1-(2-{4-[(6-클로로-5-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
91. 1-(2-{4-[(5-클로로-6-플루오로-인단-1-일아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2,5-디온
92. 1-[2-(4-{[(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온
93. 1-[2-(4-{[(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2,5-디온.
일반적 절차:
합성에 사용되는 출발 물질들 및 용매들을 화학물질 판매회사, 예를 들면, ABCR, Aldrich, Acros, Apollo, Fluka, Netchem, Lancaster 및 기타로부터 입수한다.
조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
제1 단계에서, 적합한 벤즈알데히드들(4 = 4a-f)을 반응식 1에 기술된 디옥소아미드 유도체들의 측쇄에 좌우되어 다양한 방법으로 합성된다.
화학식 4a의 화합물(여기서, X는 -O-CH2- 또는 -S-CH2-이다)의 합성은, 4-하이드록시- 또는 4-메캅토-벤즈알데히드 6a를 디브로모에탄 및 디옥소아미드(6a', 7a'를 통한 경로) 또는 브로모-에틸디옥소아미드 유도체들(7a를 통한 경로)로, 염기, 바람직하게는 K2CO3, TEA 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 아세토니트릴, DMF 또는 MEK를 용매로서 사용하여 알킬화하여 수행한다. 화학식 4f의 화합물(여기서, X는 -CH2-O- 또는 -CH2-S-이다)을, 화학식 6d의 상응하는 벤질 알콜 또는 벤질 티올을 디브로모메탄 및 디옥소아미드(6d', 7c'를 통한 경로) 또는 브로모-메틸디옥소아미드 유도체들(7c를 통한 경로)로, 염기, 바람직하게는 K2CO3, TEA 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 아세토니트릴, DMF 또는 MEK를 용매로서 사용하여 알킬화하여 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 4b의 불포화된 화합물(여기서, X는 -C≡C-이다)을 소노가시라 반응[참조: Sonogashira, K. et al. Tetrahedron Lett. 1975, 16 (50), 4467]으로 합성할 수 있고, 화학식 4d의 불포화된 화합물(여기서, X는 -CH=CH-이다)을 스즈키 커플링[참조: Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20 (36), 3437]에 이어서 화학식 4d'의 수득된 화합물을 가수분해하여 합성할 수 있다. 화학식 4c의 화합물(여기서, X는 -CH2-CH2-이다)을, 상응하는 화학식 4b 또는 4d'의 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다. 화학식 4e의 화합물(여기서, X는 -CH(CH2)CH-이다)을 화학식 4d'의 상응하는 보호된 알릴성 유도체로부터 디아조메탄을 사용하여 합성할 수 있다(반응식 1).
반응식 1
Figure pct00024
Figure pct00025
이이서, 벤즈알데히드 4를 상이한 1급 아민 5로 온화한 환원적 아민화 조건(THF 중 NaBH(OAc)3 또는 EtOH 중 2-피콜린 보란 착물)에서 반응시킨다. 수득한 2급 아민 2를 상이한 포르밀-(R': -CHO) 또는 옥소-(R': =O) 사이클로알칸 카복실산 에스테르 3과 반복된 환원적 아민화 단계에서 반응시킨다. 수득된 에스테르(1, R = Me, Et)를 산성 조건에서 임의로 가수분해한다. 조 물질 1을 크로마토그래피, 결정화에 의해 또는 염 형성을 통해 정제한다(반응식 2).
반응식 2
Figure pct00026
화학식 3, 5 및 7의 출발 물질은 시판되거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 6의 화합물은 시판되거나(6a), 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 6b의 화합물을 상응하는 알콜을 트리플화(tryflation)하여 합성할 수 있다. 화학식 6c의 화합물은 에틸렌글리콜을 사용한 화학식 6a의 알데히드의 보호된 유도체이다. 화학식 6d의 화합물을 시판되는 벤조산 유도체로부터 공지된 방법으로 합성할 수 있다(반응식 3).
반응식 3
Figure pct00027
상기 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염을 CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애, 특히 COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위한 약제의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 약제의 활성 성분으로서, 상기한 화학식 1로 나타낸 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질 자체는 본 발명의 약제로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기한 물질 및 하나 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물 형태의 약제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 약제의 활성 성분으로서, 2개 이상의 상기한 물질을 병용하여 사용할 수 있다. 약제학적 조성물의 타입은 특별히 제한되지 않지만, 상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 임의의 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 과립제, 미세과립제, 분말제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제, 용액제 등과 같은 경구 투여용 약제학적 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 코 점적액제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 약제학적 조성물의 형태로 제형화될 수 있다. 주사 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제 형태와 같은 분말 제제로서 제조될 수 있고, 사용하기 직전에 생리식염수와 같은 적합한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 첨가제의 타입, 활성 성분에 대한 약제학적 첨가제의 함량 비, 및 약제학적 조성물의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 적합하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질이 약제학적 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 하여 1중량% 내지 90중량% 범위의 비로 혼입될 수 있다.
본 발명의 약제의 투여 용량 및 빈도는 특별히 제한되지 않고, 이들은 예방적 및/또는 치료학적 치료의 목적, 질환의 타입, 환자의 체중 및 연령, 질환의 중증도 등과 같은 조건에 의존하에 적합하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에 대한 경구 투여용 1일 용량은 0.01 내지 1,000mg(활성 성분의 중량)일 수 있고, 용량은 1일 1회 또는 1일 수회 분리된 분획으로, 또는 수일내에 1회로 투여될 수 있다. 약제가 주사제로서 사용되는 경우, 투여는 바람직하게는 성인에게 0.001 내지 100mg(활성 성분의 중량)의 1일 용량으로 지속적으로 또는 간헐적으로 수행할 수 있다.
본 발명은, 보다 구체적으로 다음 실시예를 참조하여 실행될 수 있지만, 본 발명의 범위는 이러한 실시예들로써 제한되는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 다음 약어는 하기 실시예에서 당해 진술된 의미를 갖는다:
abs. = 절대
AcOH = 아세트산
[(C6H5)3P]2PdCl2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
cc. HCl = 진한 염화수소 용액
CuI = 제1구리 요오다이드
DCM = 디클로로메탄
Diazald = N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔설폰아미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
equiv. = 당량
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
HCCOH = 포름산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Ipam = 이소프로필 아민
K2CO3 = 칼륨 카보네이트
K3PO4 = 칼륨 포스페이트
KBr = 칼륨 브로마이드
KOH = 칼륨 하이드록사이드
LC/MS = 액체 크로마토그래피 - 질량 분석
MEK = 메틸-에틸 케톤
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
NaHCO3 = 나트륨 비카보네이트
Na2SO4 = 나트륨 설페이트
NaBH(OAc)3 = 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드
nM = 나노몰
NaOH = 나트륨 하이드록사이드
NMR = 핵자기 분광
Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트
r.t. = 실온
TBAB = 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
TsOH = p-톨루엔설폰산 일수화물
분석적 LC/MS는 Waters Alliance 2695 + 2996 PDA를 사용하여 220nm에서 수행하였다.
A 시스템) MS: Waters LCT Premier XE; 컬럼: Atlantis dC18 (3μm) 2.1x50mm; ESI+ 모드에서 아세토니트릴/물/0.05% TFA 구배의 유속 0.7ml/min
B 시스템) MS: Micromass ZQ; 컬럼: Purospher-STAR RP18e (3μm) 4.6x55mm; 물/아세토니트릴/20mM NH4OH 구배의 유속 1.6ml/min 또는 Xterra MS-C18 (3.5μM) 2.1x50mm; ESI+ 모드에서 물/아세토니트릴/20mM NH4OH 구배의 유속: 1.0ml/min.
분취용 키랄성 HPLC를 Berger Prep SFC를 210nm에서 사용하여 수행한다; C 시스템) 컬럼: Chiralpack IC 250 x 21mm (5μM) 유속: 50ml/min; CO2/[에탄올/+0.5%Ipam] 60%/40% (다른 환경은 실시예에 상세하게 기재한다).
구조적 확인을 위해 NMR 스펙트럼은 또한 모든 화합물들에 대해 측정하였다. NMR 스펙트럼을 Bruker Advance II 400 MHz 분광계에서 주위온도에서 DMSO-d6 용액 중에서 기록한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란(δ, ppm)을 참조한다. 몇몇의 경우에, 1H 뿐만 아니라 13C, ed-HSQC, zqs-TOCSY 및 HMBC 스펙트럼을 또한 기록한다.
전구체 제조
중간체 4.1 4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드
Figure pct00028
A 방법: 6.85g(45mmol)의 바닐린(6.1) 및 10.2g(49.5mmol)의 1-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-2,5-디온(7.1)을 8.28g(60mmol)의 K2CO3와 함께 200ml의 아세토니트릴 중에서 환류하에 15시간 동안 가열한다. 침전된 KBr을 여과제거하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 200ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 2N NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔여 오일을 n-헥산으로 분쇄하여 목적하는 4.1을 백색 결정으로서 수득한다. 수율: 6.88g(55%). (M+H)+ = 278, Rt (A)= 1.90min, 순도 97.6%.
Figure pct00029
Figure pct00030
B 방법: 11.66g(45mmol)의 4-(2-브로모-에톡시)-3-메톡시-벤즈알데히드(6.2) 및 4.46g(45mmol)의 피롤리딘-2,5-디온(7.2)을 8.28g(60mmol)의 K2CO3로 200ml의 아세토니트릴 중에서 8시간 동안 가열한다. A 방법에서와 동일한 분리 절차 후, 4.1을 동일한 순도로 수득한다.
중간체 4.1에 개요된 절차에 따라, 표 1에 열거된 화학식 4a의 중간체들을 제조한다.
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체 4.18 4-[(E)-3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-3-메톡시-벤즈알데히드
Figure pct00033
단계 1: 6.85g(45mmol)의 바닐린(6.1)을 100ml의 DCM-피리딘 4:1의 혼합물에서 냉각시키고, 이어서, 10ml의 DCM 중 9.1ml(54mmol)의 트리플루오로메탄설포산 무수물을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 잔사를 3 x 10ml의 EtOAc로 분쇄하고, 수집된 유기 층을 건조시키고, 증발시킨다. 조 물질(6.1a)을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
Figure pct00034
단계 2: 형성된 조 물질 트리플루오로-메탄설폰산 4-포르밀-2-메톡시-페닐 에스테르(6.1a), 2.52ml(45mmol)의 에틸렌 글리콜 및 0.77g(4.5mmol)의 TsOH를 180ml의 벤젠에서 환류시킨다. 증발 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 중간체를 11g(80%)의 트리플루오로-메탄설폰산 4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메톡시-페닐 에스테르(6.1b)를, 황색 오일로서 수득한다. (M+H)+ = 329, Rt (A)= 3.44min, 순도 93.4%.
단계 3: 1.76g(5mmol)의 트리플레이트(6.1a), 2.1g(15mmol)의 1-알릴-피롤리딘-2,5-디온(7.3; Bull.Chem. Soc. Japan, 1984, 57(10), 3021), 0.067g(0.3mmol)의 Pd(OAc)2, 0.373g(5mmol)의 KCl, 3.22g(10mmol)의 TBAB 및 2.12g(10mmol)의 K3PO4의 혼합물을 10ml의 DMF에서 질소하에서 120℃에서 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고, 3x50ml의 EtOAc로 추출한다. 수집한 유기 상을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc - n-헥산 1:1)로 정제한다. 목적하는 중간체(4.18a)는 오일로서 1.8g의 1-[(E)-3-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메톡시-페닐)-알릴]-피롤리딘-2,5-디온이다. (M+H)+ = 318, Rt (A)= 2.58min, Rt (B) = 4.15min, 순도 71%.
단계 4: 15ml의 디옥산 중 1.8g(4mmol)의 보호된 알데히드(4.18a) 및 5ml(30mmol)의 cc. HCl을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후, 목적하는 4-[(E)-3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-3-메톡시-벤즈알데히드(중간체 4.18)는 오일로서 0.5g(46%)이다. (M+H)+ = 274, Rt = 2.56min (A), 순도 91.2%.
Figure pct00035
중간체 4.19 4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤즈알데히드
Figure pct00036
40ml의 DMF 중 4.26g(15mmol)의 트리플레이트(6.1b), 2.47g(18mmol)의 1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2,5-디온(7.4), 0.067g(0.3mmol)의 [(C6H5)3P]2PdCl2, 0.143g(0.75mmol)의 CuI, 0.32g(0.75mmol)의 1,4-비스(디페닐-포스피노)부탄 및 7ml(50.5mmol)의 TEA의 혼합물을 질소하에서 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 무기 염을 제거하고, DMF를 증발시킨다. 잔사를 물로 처리하고, 3x50ml의 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 상을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔 - MeOH 9:1)로 정제한다. 목적하는 중간체 4.19는 어두운 황색 고체로서 1.9g(44%)의 4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤즈알데히드이다. (M+H)+ = 272, Rt = 2.15min (A), 순도: 98.9%.
Figure pct00037
중간체 4.19에 개요된 절차에 따라, 표 2에 열거된 화학식 4b의 중간체들을 제조한다.
Figure pct00038
중간체 4.23 4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤즈알데히드
Figure pct00039
A 방법: 3.02g(9.2mmol)의 트리플레이트(6.1b)를 사용하여, 조 물질 보호된 아릴 유도체(4.18a)를 (중간체 4.18의 단계 2 및 3에 기재된 바와 같이) 형성하고, 이를 H-큐브(Cube) 장치에 의해 풀(full)-H2 모드에서 EtOAc 중에서 수소화한다. 증발시킨 후, 잔사를 50ml의 디옥산에 용해시키고, 10ml의 cc. HCl 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거한다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 생성물(중간체 4.23)은 1.65g(65.3%)이다. (M+H)+ = 276, Rt = 2.57min (A), 순도: 97.7%.
Figure pct00040
B 방법: A 방법에 기재된 동일한 환경에서 4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤즈알데히드(중간체 4.19)의 수소화로 중간체 4.23을 하나의 단계로 수득한다. 수율 및 순도는 A 방법에서와 동일한다.
중간체 4.23에 개요된 절차에 따라, 표 3에 열거된 화학식 4c의 중간체 화합물을 제조한다.
Figure pct00041
중간체 4.27 4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로필]-3-메톡시-벤즈알데히드
Figure pct00042
디아조메탄을 디아조메탄-생성 키트(Aldrich)로 생성시킨다: 24ml의 Et2O 중 3.846g(17.9mmol)의 Diazald의 용액을 18ml의 물, 4ml의 디에틸 에테르 및 18ml의 2-(2-에톡시에톡시)-에탄올 중 3.018g(53.78mmol)의 KOH의 혼합물로 70℃에서 적가한다. 디아조메탄의 에테르성 용액을 70℃에서 유지되는 DCM 및 Et2O의 혼합물(28ml/20ml) 중 575mg(1.81mmol)의 보호된 알데히드(4.18a; 중간체 4.19의 단계 3에서 기재됨) 및 3.6mg(0.016mmol)의 Pd(OAc)2의 교반된 용액으로 계속하여 증류시킨다. 디아조메탄의 첨가가 완료된 후, 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 과량의 디아조메탄을 AcOH로 켄칭한다. 수득한 혼합물을 AcOH, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 514(95%)mg의 표제 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 276, Rt = 2.58min (A), 순도: 99.9%,
실시예
실시예 1 트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]사이클로헥산카복실산
Figure pct00043
단계 1: 3.59g(22mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아민(5.1), 5.54g(20mmol)의 중간체 4.1 및 1.60ml(28mmol)의 AcOH를 200ml의 THF에 용해시키고, 이어서, 12.7g(60mmol)의 NaHB(OAc)3을 소량으로 상기 용액에 실온에서 첨가한다. 형성된 현탁액을 밤새 교반하고, 이어서, 200ml의 EtOAc 및 400ml의 물로 희석한다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 증발시킨다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 10% 초과)로 정제한다. 중간체(2.1)는 7.05g의 엷은 황색 오일이다(83%); (M+H)+ = 425, Rt= 2.1min (A), 순도: 96.4%.
염 형성: 118mg(0.28mmol)의 2.1 및 100mg(0.28mmol)의 1.5-나프탈렌디설폰산 사수화물을 2ml의 EtOH에 용해시키고, 이어서, 증발시키고, 잔사를 Et2O로 처리하고, 형성된 백색 고체를 여과하고, Et2O로 세척한다. 수율은 0.6mol 1,5-나프탈렌디설폰산을 포함하는 80mg(48%)의 2.1이다. (M+H)+ = 425, Rt = 2.1min (A), 순도: 98.6%.
Figure pct00044
단계 2: 950mg(2.24mmol)의 유리 아민(2.1) 및 1.14g(6.72mmol)의 트랜스-4-포르밀-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(3.1)를 THF에 용해시키고, 0.19ml(3.36mmol)의 AcOH를 첨가하고, 이어서, 2.37g(11.19mmol)의 NaHB(OAc)3을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 EtOAc(75ml) 및 물(50ml)로 희석하고, 2ml의 1N HCl을 첨가한다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 동일한 양의 물 및 1N HCl 용액으로 2회 추출한다. 수성 상을 합하고, 1N NaOH를 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. 수율은 오일로서 1.21g의 1.1(93.4%)이다. (M+H)+ = 593; Rt = 2.78min (A), 순도: 91.1%.
염 형성: 250mg(0.44mmol)의 1.1을 1ml의 THF에 용해시키고, Et2O 중 HCl로 산성화시킨다. 침전된 HCl 염을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시킨다. 수율은 백색 포움으로서 185mg(66.4%)이다. (M+H)+ = 593; Rt = 2.78min (A), 순도 93.3%.
단계 3: 1.21g(2.1mmol)의 에스테르(1.1)를 5ml의 디옥산에 용해시키고, 5.23ml(10.5mmol)의 2N HCl을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 1N NaOH로 pH 값을 7로 조정하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 증발시킨다. 표제 화합물을 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 HPLC 정제 후 백색 포움으로서 분리한다. 수율 615mg(52%); 분자식 =C32H40N2O7; (M+H)+ = 565, Rt = 2.35min (A), 순도 98.1%.
Figure pct00045
실시예 2 시스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00046
단계 1: 이 단계를 실시예 1에서와 같이 수행하고, 단계 2를 시스-4-포르밀-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(3.2)를 사용하여 동일한 조건에서 수행하고, 산성 가수분해 및 정제 후, 표제 화합물을 백색 포움으로서 분리한다. 분자식 = C32H40N2O7; (M+H)+ = 565; Rt = 2.45min (A), 순도 99.5%.
Figure pct00047
실시예 3 트랜스-4-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00048
611mg의 실시예 1을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 첫번째 용리된 에난티오머는 (R)-배치를 갖고, 수율은 290mg(95%)이다. (M+H)+ = 565, Rt = 11.0 min. (C), 순도: 98.1%.
실시예 4 트랜스-4-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00049
611mg의 실시예 1을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 두번째 용리된 에난티오머는 (S)-배치를 갖고, 수율은 240mg(79%)이다. (M+H)+ = 565, Rt = 12.2min (C), 순도: 99.2%.
실시예 5 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00050
단계 1을 (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(5.2)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 수행하고, 추가의 단계들을 실시예 1에서와 유사하게 발생시키고, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 557, Rt = 2.51min (A), 순도: 97.6%.
실시예 6 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00051
단계 1을 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(5.3)을 사용하여 실시예 5에서와 같이 수행하고, 추가의 단계들을 실시예 1에서와 유사하게 발생시키고, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 557, Rt = 2.59min (A), 순도: 96.8%.
실시예 7 트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00052
단계 1을 (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(5.2) 및 중간체 4.2를 사용하여 실시예 1에서와 같이 수행하고, 추가의 단계들을 실시예 1에서와 유사하게 발생시키고, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 541, Rt = 2.66min (A), 순도: 95.5%.
실시예 8 시스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00053
단계 1을 실시예 7에서와 같이 수행하고, 단계 2를 시스-4-포르밀-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(3.2)를 사용하여 동일한 조건에서 수행하고, 산성 가수분해 및 정제 후, 표제 화합물을 분리한다. (M+H)+ = 541, Rt = 2.64min (A), 순도 98.0%.
실시예 9 트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00054
단계 1을 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(5.3) 및 중간체 4.2를 사용하여 실시예 6에서와 같이 수행하고, 추가의 단계들을 실시예 6에서와 유사하게 발생시키고, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 541, Rt = 2.61min (A), 순도: 96.8%.
실시예 10 트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산-카복실산
Figure pct00055
제1 환원적 아민화 단계에서 5-클로로-인단-1-일아민(5.4) 및 중간체 4.1을 사용하여 실시예 1에 개요된 절차에 따라, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 569, Rt = 2.57min (A), 순도 89.9%.
실시예 11 트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00056
643mg의 실시예 10을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 첫번째 용리된 에난티오머는 (R)-배치를 갖고, 수율은 250mg(77.8%)이다. (M+H)+ = 569, Rt = 6.6 min. (C), 순도: 98.2%.
실시예 12 트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
Figure pct00057
방법 A: 643mg의 실시예 10을 사용하는 실시예 11에 개요된 키랄 분리 절차에 따라, 270mg(84%)의 표제 화합물을 두번째 용리된 물질로서 분리한다. (M+H)+ = 569, Rt = 9.0 min. (C), 순도: 97.4%.
방법: 실시예 1에 개요된 절차에 따라, 400mg(2.39mmol)의 (S)-5-클로로-인단-1-일아민(5.5) 및 661mg(2.39mmol)의 중간체 4.1을 사용하여 표제 화합물을 분리한다: 652mg(48%) (M+H)+ = 569, Rt = 2.69min (A), 순도 99.5%.
실시예 13 시스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산-카복실산
Figure pct00058
환원적 아민화 단계에서 5-클로로-인단-1-일아민(5.4) 및 중간체 4.1을 사용하는 실시예 2에 개요된 절차에 따라, 목적하는 화합물을 수득한다. (M+H)+ = 569, Rt = 6.31min (B), 순도 85.6%.
실시예 14 트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00059
단계 1 및 2: 3.70g(15.5mmol)의 (S)-4,5-디클로로-인단-1-일아민 하이드로클로라이드(5.6)를 DCM에 용해시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 감압에서 증발시킨다. 잔사를 THF에 용해시키고, 수욕으로 위치시킨다(욕 온도: 15℃). 4.29g(15.5mmol)의 중간체 4.1을 첨가하고, 이어서, 아세트산(1.33ml; 23.3mmol)을 첨가한다. 8.21g(38.7mmol)의 NaBH(OAc)3을 10분 간격으로 4회 분획을 첨가한다. 수욕을 제거하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 2.63g(15.5mmol)의 트랜스-4-포르밀-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(3.3)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, DCM로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압에서 증발시킨다. 잔사를 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 증발하여 엷은 황색 오일을 수득한다. 수율: 6.40g(67%), (M+H)+ = 317, Rt = 2.91min (A). 순도: 98.6%
단계 3: 6.40g(10.4mmol)의 메틸 에스테르를 20ml의 디옥산에 용해시킨다. 25.9ml(51.8mmol)의 2N HCl 용액을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 80℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, DCM로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 나트륨 설페이트에서 건조하고, 감압에서 증발시킨다. 잔사를 DCM 중 3 내지 6%의 MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켜 목적하는 화합물의 백색 고체 포움을 수득한다: 3.82g(61.1%). (M+H)+ = 603, Rt = 2.66min (A). 순도: 99.6%
상이한 아민들(5), 벤즈알데히드들(4) 및 포르밀-사이클로알칸카복실산 에스테르들(3, R' = CHO)을 사용하는 실시예 1에 개요된 절차에 따라, 표 4에 열거된 화합물들을 제조한다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 120 트랜스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00075
단계 1: 0.37g(2.24mmol)의 1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸아민(5.1) 및 0.62g(2.054mmol)의 중간체 4.13을 10ml의 THF에 용해시킨다. 0.17ml(3.06mmol)의 AcOH 및 1.08g(5.09mmol)의 NaHB(OAc)3을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, NaHCO3로 pH를 8 내지 9로 조정하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시킨다. 중간체 2.2는 0.88g(95.6%)이다. (M+H)+ = 452, Rt = 2.24min (A), 순도: 86.7%.
단계 2: 0.88g(1.95mmol)의 형성된 2급 아민을 15ml의 abs. EtOH에 용해시키고, 0.334g(2.92mmol)의 3-옥소-사이클로부탄카복실산(3.4), 0.17ml(2.92mmol)의 AcOH 및 0.313g(2.92mmol)의 2-피콜린 보란 착물을 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각하고, 증발시키고, 물로 희석하고, DCM로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(CHCl3 - MeOH 19/1)로 정제한다. 표제 화합물이 첫번째 용리된다. 110mg(10.3%); (M+H)+ = 550, Rt = 3.16 min(B), 순도: 93,2%.
실시예 121 시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00076
실시예 120의 컬럼 크로마토그래피 동안 표제 화합물이 두번째 용리된다: 510mg(47.6%); (M+H)+ = 550, Rt = 3.26min (B), 순도: 95.6%.
실시예 122 시스-3-([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00077
375mg(0.68mmol)의 실시예 121을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피(Berger SFC 시스템; 키랄셀 OJ-H 250x21mm 컬럼(5μM); 50ml/min 유동 속도; CO2/ 80%/20%; EtOH + 0.5% IPA)로 분리한다. 첫번째 용리된 에난티오머는 (R)-배치를 갖고, 수율은 124mg(68%)이다. (M+H)+ = 550, Rt = 10.7min, 순도: 100%.
실시예 123 시스-3-([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00078
375mg(0.68mmol)의 실시예 121을 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피(Berger SFC 시스템; 키랄셀 OJ-H 250x21mm 컬럼(5μM); 50ml/min 유동 속도; CO2/ 80%/20%; EtOH + 0.5% IPA)로 분리한다. 두번째 용리된 에난티오머는 (S)-배치를 갖고, 수율은 125mg(68%)이다. (M+H)+ = 550, Rt = 12.6min, 순도: 99.9%.
실시예 124 트랜스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00079
단계 1을 제1 환원적 아민화 단계를 위해 1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-아민(5.7) 및 (4.2)를 사용하여 실시예 120에서와 같이 수행한다. (M+H)+ = 419, Rt = 2.44min (A), 순도: 93.9%.
단계 2: 2.73g(6.5mmol)의 형성된 2급 아민을 108ml의 THF에 용해시키고, 1.487g(2당량)의 3-옥소-사이클로부탄카복실산(3.4), 0.56g(1.5당량)의 AcOH 및 4.14g(3당량)의 NaBH(OAc)3를 첨가한다. 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반하고, 이어서, 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 컬럼 크로마토그래피(CHCl3 - MeOH 19/1)로 정제한다. 첫번째 용리된 물질이 표제 화합물이다. 180mg(5.3%). (M+H)+ = 517, Rt = 4.69min (B), 순도: 96.5%.
실시예 125 시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
Figure pct00080
실시예 124로부터 컬럼 크로마토그래피 후, 두번째 용리된 물질이 표제 화합물이다: 310mg(9.2%). (M+H)+ = 517, Rt = 4.70min (B), 순도: 99%.
상이한 아민들(5), 벤즈알데히드들(4) 및 옥소-사이클로알칸카복실산 에스테르들(3, R' = O)을 사용하여 실시예 121에 개요된 절차에 따라, 또는 상이한 아민들(5), 벤즈알데히드들(4) 및 포르밀-사이클로알칸카복실산 에스테르들(3, R' = CHO)을 사용하여 실시예 1에 개요된 절차에 따라, 표 5에 열거된 화합물들을 제조한다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
생물학적 방법들
상기된 본 발명에 따른 화합물들은 방사선표지된 결합 검정에서 CXCR3-A와 CXCL10의 상호작용을 차단하는데 유용하다.
경쟁 방사성리간드 결합 검정들을, 사람 CXCR3-A 수용체로부터의 방사선표지된 내인성 케모카인, 125I-CXCL10의 특이 결합을 치환하는, 새로 합성된, 비표지된 시험 화합물들의 시험관내 효력을 측정하기 위해 수행하였다. IC50 값을 시험 화합물들에 대해 측정하고, 구조-활성 상관관계(SAR)를 분석하기 위해 사용하였다. 확립된 SAR을 분자 설계를 피드백하고 그룹 및 구조적 원소에 대한 몇몇 적합한 개질(이에 의해 사람 CXCR3 수용체에 대한 시험 화합물들의 친화성이 개선될 수 있다)을 제시하기 위해 사용하였다.
세포주 및 막 제조
사람 재조합 CXCR3-A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 Flp-In-CHO 숙주 세포를 pCDA5-FRT-TO_IRES-Gai4qi4_DEST의 플라스미드 작제물로 형질감염시켜 Sanofi-Aventis(LIT Frankfurt)에서 생산하였다. 이러한 세포주는 Sanofi-Aventis 세포주 뱅크에 등록되었다. 세포를 10% FCS(PAA, Cat No. E15-898) 및 0.6% Hygromycin(PAA)가 공급된 햄스(Ham's) F12 (PAA) 배지에서 T175 플라스크에서 37℃에서 습윤한 항온배양기에서 5% CO2, 95% 공기하에 성장시켰다. 세포를 배양 플라스크로부터 Versene(Gibco, Cat No. 15040)로 단기 처리(8 내지 10분)하여 수확하였다. 세포 현탁액을 PBS로 희석하고, 세포를 230g에서 10분 동안 10℃에서 Juan 원심분리기를 사용하여 원심분리로 수집하였다. 약 1 x 108개의 세포를 포함하는 펠릿을 완전 프로테아제 억제제(Roche, Cat No. 11 697 498 001)가 공급된 15ml의 20mM HEPES pH=7.4, 10mM EDTA 완충액에서 재현탁시켰다. 이 현탁액을 테플론/유리 균질화기(Sartorius potter S)로 3 x 10sec 펄스로 빙수욕에서 균질화시키고, 이어서, 300 x g에서 10분 동안 4℃에서 Sigma 원심분리기로 원심분리하였다. 상청액을 조심스럽게 수집하고, 100,000 x g에서 60분 동안 4o에서 Beckman Avanti J30 원심분리기로 원심분리하였다. 수득한 펠릿을 15ml의 신선한 제조 완충액으로 1회 세척하였다. 최종 막 펠릿을 저장 완충액(20mM HEPES pH=7.4, 0.1mM EDTA, 250mM 수크로스, 완전 프로테아제 억제제가 공급됨)에 약 1 x 108세포/1ml의 용적 비로 재현탁시키고, 이는 단백질 농도 2 내지 4mg/ml를 제공하였다. 단백질 농도를 Bio-Rad 단백질 검정(Cat No 500-0006)으로 측정하였다. 막 분취액을 -80℃에서 저장하였다. 약 5개월의 저장 기간까지 분해가 관찰되지 않았다.
125I-CXCL10 방사성리간드 결합 연구
결합 검정 완충액의 조성물은 상세한 최적화 절차의 과정에서 측정되었다. 이로서 다음 성분들로 구성된 결합 검정 완충액을 수득하였다: 25mM Hepes(pH=7.4), 5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 100mM NaCl, 0.1%의 프로테아제 부재 BSA(최종 농도로서)가 공급됨. 경쟁 결합 검정을 125I-CXCL10(PerkinElmer, NEX348, 특이 활성 2200 Ci/mmol) 방사성리간드를 50-70 pM의 최종 농도로 사용하여 수행하였다. 비특이 결합을 150pM의 hr-CXCL10(R&D Systems, Cat No 266-IP)에 의해 한정하였다. 총 검정 용적은 150μl와 동등하고, 0.1%의 DMSO(최종 농도)를 포함하였다. 결합 반응을 막(10 내지 20μg 단백질, 약 5 x 105개의 세포 등가량)을 반응 혼합물에 첨가하여 개시하였다. 25℃에서 항온배양한지 60분 후, 반응을, Skatron 세포 수확기 장치를 사용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민(Fluka Analytical, P3143)으로 1시간 동안 예비-침지된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과하여 종결시켰다. 이어서, 필터를 8ml의 빙냉 세척 완충액(BSA가 제외되고 NaCl의 농도가 500mM 농도로 조절된 개질된 결합 완충액)으로 세척하였다. 필터 상에 보유된 방사능은 Wizard 1470 자동 감마 카운터로 계수기로 측정하였다.
시험 화합물들을 결합 검정 전에 DMSO 중 10mM의 농도로 용해시켰다. 스톡 용액을 -20℃에서 3개월 이하로 저장하였다. 결합 검정 당일에, 10mM로부터 3 x 10-7M(또는 3 x 10-9M) 이하 범위의 시험 화합물들의 일련의 희석물을 8개(또는 12개)의 연속 단계에 의해 DMSO를 용매로서 사용하여 생성시켰다. 이들 시험 화합물의 용액들을 결합 반응 혼합물에 첨가하기 전에, 중간 희석 절차를 적용하고, 여기서, 30μl의 각각의 용액 샘플을 970μl의 결합 검정 완충액을 포함하는 희석 튜브로 이동시켰다. 이어서, 50μl의 이들 제2 일련의 희석물을 상기 시험 튜브에 첨가하고, 시험 화합물들의 농도 범위는 1 x 10-5M 내지 3 x 10-9M(또는 3 x 10-11M)이었다.
경쟁 결합 데이터를 위한 IC50 값 및 힐 기울기(Hill slopes)를 비선형 4-파라미터 곡선일치법을 사용하여 수득하였다.
시험된 본 발명의 화합물은 상기 결합 검정에서 20마이크로몰 이하의 활성도를 갖고, 보다 특히 화합물들은 1마이크로몰 이하의 활성도를 갖고, 더욱 특히 화합물들은 200 나노몰 이하의 IC50의 활성도를 갖는다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
사이클릭 AMP 축적 검정
CXCR3-A 수용체의 자극 또는 활성화에 따른 세포내 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(사이클릭 AMP, 또한 cAMP로서 언급됨) 수준의 변화를 측정하는 시험관내 기능 검정은 선택된 화합물들의 길항적 기능을 나타내는데 사용된다.
사이클릭 AMP는 가장 중요한 세포내 제2 메신저 분자 중 하나이고, 이의 수준은 세포 형질막의 내부 표면에 위치한 G-단백질 커플링된 아데닐릴 사이클라제 효과기 효소에 의해 주로 조절된다. 이에 따라, 상기 사이클릭 AMP 농도에서 수용체 의존성, G-단백질 매개된 변화는 다양한 단백질 키나제 및 포스포리파제의 활성화, 이노시톨 트리포스페이트의 생성 및 세포내 칼슘 이온(Ca2+) 농도의 일시적 상승, 이온 채널 게이팅, 다양한 유전자 전사에 미치는 효과와 같은 세포 내에 복잡한 조절 프로세스를 유도한다.
작용제 자극시, CXCR3-A 수용체는 Gi 부류의 백일해독소(PTX) 선택적 G-단백질을 활성화시키고, 이는 세포내 cAMP 수준의 감소, 세포내 Ca2+ 동원의 증가 및 액틴 중합을 매개하고, 최종적으로 세포골격 재배열 및 지시된 세포 이동(화학주성)을 야기한다[Sauty A et al, 2001. J. Immunol. 167: 7084-7093].
사이클릭 AMP 축적 검정은 균질 시간 분해 형광(HTRF) cAMP 펨토(femto) 2 키트(제조원: CisBio International)를 사용하여 수행하였다. 측정을 기본적으로 제조자의 지시에 따라 수행하였다.
CXCR3-A 수용체가 Gi-단백질에 커플링되기 때문에, 이에 따라 수용체의 작용제 활성은 세포내 cAMP 수준의 감소를 야기할 수 있다[참조: Crosignani S. et al, 2010. Bioorg. Med. Chem Letters, 20:3614-3617]. 따라서, 상기 세포는 충분한 세포 기저 cAMP 수준에 도달하기 위해 포스콜린, 세포 아데닐릴 사이클라제 효소의 직접 활성화제에 의해 전활성화되어야 한다. cAMP 수준의 감소를 유도하는 작용제는 형광공명에너지전달 신호의 증가에 의해 측정될 수 있는데, 이는 상기 신호가 세포에서 cAMP의 농도에 반비례하기 때문이다.
상기 검정에 대해, 유착성 hr-CXCR3-Flp-In-CHO- IRES-Gai4qi4 세포(결합 검정에서 사용된 것과 동일한 세포주)를 Ca2+-Mg2+ 부재 PBS로 세척하고, Acutase(Sigma, A6964)로 단기 처리하여 수확하였다. Acutase(3ml/ T175 플라스크)를 첨가한 후 2분의 시점에서, 7ml의 배양 배지를 유리된(detached) 세포에 첨가하였다. 세포 현탁액을 수집하고, 1,700rpm에서 10분 동안 원심분리하였다(Sigma 2-S 테이블 원심분리기(table centrifuge)). 수득한 세포 펠릿을 Ca2+/Mg2+(Invitrogen 14080-048)을 갖는 PBS에서 재현탁시키고, 상기와 같이 제2 원심분리 단계를 수행하였다. 최종 세포 펠릿을 검정 완충액(Ca2+/Mg2+을 갖는 PBS, 최종 농도 1mg/ml의 지방산 부재 BSA(Sigma A6003) 및 최종 농도 10μM의 포스포디에스테라제 억제제 롤리프람(Calbiochem 557330)이 공급됨)에서 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 마이크로플레이트(Costar 3694) 하프 에어리어(Half Area) 평저, 비처리된, 블랙 폴리스티렌 플레이트)로 16,000세포/웰의 밀도로 이동시켰다.
세포를 다양한 농도의 길항제 화합물들(10μM 내지 0.1nM의 범위내)의 존재하에 10분 동안 실온(R.T.)에서 플레이트 진탕기(Heidolph Titramax 100, 600rpm)에서 마이크로플레이트의 연속 진탕하에 항온배양하였다. 반응 혼합물 중 DMSO의 최종 농도는 0.1%이었다. 이어서, 최종 농도 20nM의 CXCL10를 첨가하고, 세포를 추가로 10분 동안 실온에서 상기와 같이 항온배양하였다. 이후에, 포스콜린(Sigma F-6886)을 1μM 최종 농도로 첨가하고, 추가의 항온배양 기간(3분, R.T., 진탕)이 후속되었다. 최종 반응물 용적은 40μl이었다. 반응을 HTRF 시약을 포함하는 용해 완충액을 첨가하여 정지하였다.
이어서, 플레이트를 60분 동안 실온에서 진탕하게 항온배양하고, 시간분해 FRET 신호를 337nm에서 여기 후 측정하였다. 유로퓸 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체로부터의 방출 신호(620nm) 및 표지된 cAMP-d2로부터 야기되는 FRET 신호(665nm) 둘 다는 RubyStar 장치(BMG Labtechnologies)를 사용하여 기록되었다.
결과들을 형광 비(Em.665nm/Em.620nm) x 10000으로서 계산되고, 다음 식에 상응하는 델타 F 값을 계산하여 분석하였다:
델타 F = (표준 또는 샘플 비 - 네가티브 대조군 비) / (네가티브 대조군 비) x 100.
네가티브 대조군은 크립테이트 컨쥬게이트 단독으로 수득된 배경 신호에 상응한다.
상기 기능적 cAMP 검정에서 시험된 화합물들은 2마이크로몰 미만, 특히 20나노몰 미만의 IC50 값을 나타낸다.
제형화 실시예
(1) 정제
하기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하고, 일반적인 장치를 사용하여 압축한다.
Figure pct00089

(2) 연질 캡슐제
하기 성분들을 일반적인 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 채운다.
Figure pct00090
(1) 비경구 제제
하기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 1ml 앰풀에 포함된 주사제를 제조한다.
Figure pct00091
본 발명의 화합물은 CXCR3 억제 활성을 갖고, CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애, 특히 COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure pct00092

    상기 화학식 1에서,
    R은 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
    R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00093

    - 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    a = 0, 1 또는 2; b = 0, 1, 2 또는 3, c = 1, 2 또는 3이고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
    Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00094

    - 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    a = 0 또는 1; b = 0, 1 또는 2, c = 1, 2 또는 3이고;
    Figure pct00095
    는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알칸 카복실산 또는 이의 에스테르를 나타내고:
    Figure pct00096

    - 여기서, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    X가 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 사이클로프로판디일을 나타내고;
    Y가 수소, 할로겐; C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
    Z가 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 수소를 나타내는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00097

    여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R3은 Cl, F, CF3, CN, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R4는 수소, Cl, F 또는 메틸을 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00098

    여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R4는 수소, Cl 또는 F를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00099

    여기서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R4는 수소, Cl 또는 F를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-CH2-, -S-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 수소, Cl, F, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 -CH2-OH를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 에틸 또는 메톡시를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(CH3)-, -CH=CH-N(CH3)-, -N=CH-N(CH3)-, 사이클로프로판디일,
    Figure pct00100
    를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -(CH2)2- 또는 -CH2-N(CH3)-를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00101

    - 여기서, R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R3은 수소, 클로로, 플루오로, CF3, CN, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R4는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    a = 0 또는 1; b = 0, 1 또는 2, c = 1, 2 또는 3이고;
    Figure pct00102
    가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알칸 카복실산 또는 이의 에스테르를 나타내고:
    Figure pct00103

    - 여기서, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 H 또는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    X가 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 사이클로프로판디일을 나타내고;
    Y가 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 -CH2-OH를 나타내고;
    Z가 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(CH3)-, -CH=CH-N(CH3)-, -N=CH-N(CH3)-, CH(CH2)CH-,
    Figure pct00104
    를 나타내는,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염:
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]-사이클로헥산카복실산
    시스-4-[([1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)에톡시]-3-메톡시벤질}아미노)메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    시스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    시스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 하이드로클로라이드
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-{[{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-(5-클로로-인단-1-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{3-클로로-4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[(E)-3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로페닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    3-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-6-메틸-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-4-메틸-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((R)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{3-클로로-4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤질}-[1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로필]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[3-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-프로필]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-인단-1-일)-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-시아노-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-시아노-페닐)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5,6-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-({{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-[1-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-(1-p-톨릴-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-(1-p-톨릴-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-하이드록시메틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-4,5-디클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸설파닐]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([(S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((4-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((4-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((6-클로로-5-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-플루오로-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((5-클로로-6-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    (1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로펜탄카복실산
    (1R,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    (1R,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
    (1S,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    (1S,2R)-2-[([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
    (1R,3R)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
    (1S,3S)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
    (1S,3S)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
    (1R,3R)-3-[([1-(4-클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-사이클로프로판카복실산
    1-[((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산
    트랜스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(S)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    3-((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-3-([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-((5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(3,4-디클로로-페닐)-프로필]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{4-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-메틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-4-{[{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-(1-인단-5-일-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[((1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    -4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,4-디옥소-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-에틸-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    시스-3-([(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-4-({{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-사이클로헥산카복실산
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산; 하이드로클로라이드
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산; 하이드로클로라이드
    트랜스-4-[(((S)-5-클로로-4-플루오로-인단-1-일)-{3-메틸-4-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산
    3-[(((S)-5-클로로-인단-1-일)-{4-[2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-아미노)-메틸]-사이클로부탄카복실산
    시스-3-(((R)-1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산
    트랜스-3-(((R)-1-인단-5-일-에틸)-{3-메톡시-4-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-에톡시]-벤질}-아미노)-사이클로부탄카복실산.
  14. 화학식 4의 벤즈알데히드를 화학식 5의 1급 아민으로 환원적 아민화하는 단계;
    수득된 화학식 2의 2급 아민을 화학식 3의 포르밀- 또는 옥소사이클로알칸 카복실산 에스테르와 반응시키는 단계; 및
    수득된 화학식 1의 에스테르를 임의로 가수분해하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    화학식 2
    Figure pct00105

    화학식 3
    Figure pct00106

    화학식 4
    Figure pct00107

    화학식 5
    Figure pct00108

    상기 화학식 2 내지 5에서,
    R1, X, Y 및 Z, R, Ra, Rb, Rc, Rd, b, 및 c는 제1항에 정의된 의미를 갖고,
    R'는 -CHO 또는 =O이다.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방적 및/또는 치료학적 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 화학식 4의 화합물.
    화학식 4
    Figure pct00109

    상기 화학식 4에서,
    X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
    Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
  21. 화학식 2의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 2
    Figure pct00110

    상기 화학식 2에서,
    R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고:
    Figure pct00111

    - 여기서, R2는 수소 또는 C1-4 알킬 그룹을 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐, CF3, CN 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    X는 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 C2 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나 -CH(CH2)CH-를 나타내고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 하이드록시알킬을 나타내고;
    Z는 하나의 이중 결합, 및/또는 O, S, N 및 N(CH3)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 C3-6 사이클로알킬 환과 융합되거나 페닐 환과 융합된 C2-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타내거나, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 스피로 C3-6 사이클로알킬 환으로 치환된 C1-4 지방족 탄화수소 브릿지를 나타낸다.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 약제학적 유효량을 CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 CXCR3 수용체 매개된 질환 또는 장애가 COPD, 건선, 이식편/이식 거부, 안과적 질환, 셀리악병, 염증성 장질환(IBD), 1형 당뇨병, 중증근육무력증(MG), 다발성 경화증(MS) 및 기타 신경염증성 질환, 낭창, 류마티스관절염(RA) 또는 편평태선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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