TWI572590B - 作為ｃｘｃｒ３受體拮抗劑之環烷羧酸衍生物 - Google Patents

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蘇珊娜 托莫斯基
蓋博 塞勒茲凱
珊朵爾 芭托莉
馬丁 斯摩西娜
馬寇 派翠克
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Description

作為CXCR3受體拮抗劑之環烷羧酸衍生物
本發明係關於可用作醫藥品之活性成份供預防性及/或治療性治療由CXCR3趨化素不正常活化所造成的疾病之化合物。
趨化素(chemokine)為約8至10 kDa大小之小型可溶性蛋白之大家族。趨化素的主要角色之一係引導免疫細胞的遷移。引導細胞移動的機制為細胞的化學吸力其係將相關趨化素受體表現在其趨向對應趨化素之濃度梯度的表面。
某些趨化素在功能上為恆定的因為其係以日常性方式調節細胞運輸。此等恆定的趨化素，例如引導淋巴細胞回歸到淋巴結或其藉由提升或抑制新血管的生長對發育具有影響-由此產生血管新生或抑制血管生成效應。
其他的趨化素的表現係回應發炎或受傷。這些炎性趨化素調節動員特定白細胞組群進入發炎組織，其轉而引發特定調節性和酵素性因子從活化的免疫細胞釋放。這些炎性趨化素之表現典型地係藉由來自各種細胞類型之介白素-1(IL-1)或干擾素-γ(IFN-γ)所引發。
趨化素係經由與表現在細胞表面的特定趨化素受體結合來發揮其功能。趨化素受體為約340-360個胺基酸長，且其係屬於G-蛋白偶合受體(GPCR)超家族。到目前，大約已辨識出50種趨化素。其許多可與相同的受體結合且特定的 趨化素亦可與數種趨化素受體結合。目前就這50種已知的趨化素，吾等已知共計20種不同趨化素受體[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.Immunology and Cell Biology,1-9]。更新近，對某些趨化素受體之不同的剪接變體已有描述，其可能具有不同的表現模式和不同的生理或病理生理角色。
CXCR3為一種炎性趨化素受體，其係優先表現在活化的免疫細胞上，例如CD4+(Th1幫手)和CD8+(CTL細胞毒性或Tc)T淋巴細胞。在初始型的T淋巴細胞中無CXCR3，但其細胞表面之表現係在T細胞被樹突細胞活化後，快速的被引發。CXCR3亦表現在先天的淋巴細胞上，例如天然的殺手細胞(NK)和NKT細胞，漿細胞樣樹突細胞(pDC)[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.Immunology and Cell Biology,1-9]、炎性嗜中性細胞和巨噬細胞。
CXCR3係被三種干擾素誘發趨化素CXCL9(亦稱為Mig)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)選擇性活化。CXCR3經由這些內生性激動劑活化，引發經由磷脂酶C(PLC)之胞內Ca2+流通，及此外，有絲***活化蛋白質激酶(MAP-激酶)和PI3-激酶二者之活化[Liu,M；Guo,S；Hibbert,J.M；Jain,V；Sinh,N Wilson,N.O；and Stiles,J.K.2011.Cytokine & Growth Factor Reviews,22：121-130.]。這些胞內事件最後產生淋巴細胞遷移之刺激及增生作用。CXCR3在選擇性將活化的免疫細胞動員至發炎位置上，扮演著重要角色。一但動員後，細胞毒性T細胞(CTL)，經由穿孔素/顆粒酶B之釋放，引發細胞凋亡，藉此造成局部組織損傷和後續的重塑。 在發炎位置，經動員的Th1和CTL細胞釋放出IFN-γ，其刺激上皮細胞和巨噬細胞而進一步釋放CXCR3激動劑，導致持續的炎性活化。
強烈的Th1和CTL反應在急性感染期間為有利的，但這些反應必須相抵消，以防止不欲的組織破壞和慢性免疫病理改變[Groom,J.R.和Luster,A.D.2011.Experimental Cell Research 317：620-631]。就此方面CXCR3拮抗劑顯示具有顯著的治療實用性。
更新近的研究證明，CXCR3亦表現在人類CD25+ FOXP3+調節CD4+ T細胞(Treg)上，且在活化後Treg細胞上的CXCR3量增加[Vandercappellen,J等人，2011.Cytokine & Growth Factor Reviews 22：1-18.]。此觀察顯示，CXCR3可能參予媒介Treg細胞之運輸。Treg細胞遷移至發炎周圍的位置，在該處其對CD4+ Th1和CD8+ CTL細胞產生抑制活性[Hoerning,A等人2011.Eur J Immunol,online manuscript,accepted：April 26,2011.DOI：10.1002/eji.201041095]。因此Treg細胞對於抑制免疫反應、維持免疫耐受性和防止自體免疫反應很重要。
就目前，有關CXCR3在Treg亞群之表現模式或CXCR3與Treg免疫調節功能之關聯性所知甚少。然而，此發現可解釋在不同的動物模型中某些已提出的CXCR3阻斷之可變的功能效應[Hoerning,A等人2011.Eur J Immunol,online manuscript,accepted：April 26,2011.DOI：10.1002/eji.201041095]或在不同的同種異體移植排斥類型中 CXCR3阻斷之可變的功能效應。
截至今日，在人類中有3種描述的CXCR3之剪接變體：CXCR3-A、CXCR3-B[Romagnani,P；Lasagni,L；Annunziato,F；Serio,M.和Romagnani,S.2004.TRENDS in Immunology,25：201-209.]和CXCR3-alt。CXCR3-A為最大量的變體，其係與Gi/o類型的G-蛋白偶合且其媒介了趨化性和細胞增生作用。
剪接變體CXCR3-B被認為是表現在內皮和血管平滑細胞並媒介抑制血管生成效應[Strieter,R.M；Burdick,M.D；Gomperts,B.N；Belperio,.A；Keane,M.P.2011.Cytokine & Growth Factor Reviews 16：593-609.]。CXCR3-B不僅可與三種熟知的CXCR3激動劑CXCL9(Mig)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)結合，亦可與CXCL4(PF-4)結合，其為一選擇性、CXCR3-B專一性趨化素激動劑。CXCR3-B之活化應可媒介Gs(G-蛋白之刺激型)之活化，其轉而造成胞內cAMP提升，而最後導致抑制血管生成效應和抑制細胞增生作用。然而，更新近的研究顯示，小鼠中不存有替代的CXCR3-B剪接變體[Campanella,G.S.V；Colvin,R.A；及Luster,A.D.2010.PLoSONE5(9)：e12700.doi：10.1371/journal.pone.0012700]且，除此之外，此等相同作者在其人類內皮細胞的實驗中亦顯示CXCL10可抑制內皮細胞增生，與CXCR3受體無關。截至目前，就不同的替代CXCR3剪接變體之假定的角色已有某些爭論的觀點，且因此仍需要進一步的研究以釐清和了解其生理和病理生理 角色。
在另一方面，T淋巴細胞在免疫系統上扮演決定性的調節功能，已被廣泛地接受[Wijtmans,M；Verzijl,D；Leurs,R；de Esch,I.J.P；和Smit,M.J.2008.ChemMedChem.3：861-872.]以及[Müller,M；Carter,M.J；Hofert,J；及Campbell,I.L.2010.Neuropathology and Applied Neurobiology,36：368-387.]。20種已知的趨化素受體中有15種係表現在不同的T淋巴細胞亞群族間之事實，亦顯現其特別的角色[Pease and Williams,Br.J.Pharmacol.2006.147,S212]。T細胞牽涉許多發炎疾病。
臨床證據顯示在多發性自體免疫疾病或發炎性疾病中有大量過度表現的CXCR3受體及/或其內生性激動劑(CXCL10、CXCL11)，例如
(i)在COPD病患之外周氣管中[Donnelly,L.E.and Barnes,P.J.Trends in Pharmacol Sci 27(10)：564-553.]，
(ii)在中度至重度乾癬病患之皮膚檢體中[Chen,S-C；Groot,M.；Kinsley,D；Laverty,M；McClanahan,T；Arreaza,M；Gustafson,E.L；Teunissen,M.B.M；Rie,M.A；Jay,S.F；and Kraan,M.2010.Arch.Dermatol.Rev.302：113-123],
(iii)在第1型糖尿病患者之淋巴結和胰島中[Uno,S；Imagawa,A；Saisho,K；Okita,K；Iwahashi,H；Hanafusai,T；and Shimomura,I.2010.Endocrine Journal.57(11)：991-996.]
(iv)在急性同種異體移直排斥(肺、心、腎和皮膚移植)[Wenczel,J.Lucas,S；Zahn,S；Mikus,S；Metze,D；Stadter, S，等人，2008.J.Am.Acad.Dermatol.58：437-442.]
(v)在潰瘍性結腸炎病患之結腸檢體中[Singh,U.P.Singh,R；Singh,S；Karls,R.K；Quinn,F.D；Taub,D.D；and Lillard Jr J.W.2008.BMC Immunology 9：25]
以及(vi)在重症肌無例病患之胸腺中[Pease,J.E and Horuk,R.2009.Expert Opin Ther Patents,19(2)：199-221]。
在動物中，於傷害性刺激後(例如菸煙)，CXCR3-KO小鼠顯示阻斷T細胞遷移至支氣管肺泡(COPD之鼠科模型)。在移植排斥之鼠科模型中，CXCL10-基因缺陷或CXCR3-KO小鼠顯示延長同種異體移植的存活(心臟和胰島同種異體移植)。
以拮抗劑阻斷CXCR3之活化代表治療下列疾病之可能的方法，例如COPD[Hansel,T.T.和Barnes,P.J.2009.Lancet,374：744-755]、乾癬[Krueger,J.G.和Bowcock,A.2005.Ann.Rheum.Dis.64：Suppl.II.：ii30-ii36.]、移植排斥[Hancock,W.W；Lu,B；Gao,W；Cziszmadia,V；Faia,K；King,J.A；Smileey,S.T；Ling,M；Gearad,N.P；和Gerard,C.2000.J Exp Med 192：1515-1519.]、眼科疾病[Sorensen,T.L；Roed,H；Sellebjerg,F.2004.Br.J.Opthalmol.88：1146-1148.]、乳糜瀉[Lammers,K.M；Khandelwal,S；Chaudhry,F；Kryszak,D；Puppa,E.L；Casolaro；V；和Fasano,A.2010.Immunology,132：432-440.]、發炎性腸道疾病(IBD)[Nishimura,M；Kuboi,Y；Muramato,K；Kawano,T；和Imai,T.2009.Autoimmunity：Ann N.Y.Acad.Sci.1173：350-356.]、第1 型糖尿病[Shimida,A；Oikawa,Y；Yamada,Y；Okubo,Y；and Narumi,S.2009.Review of Diabetic Studies,6(2)：81-84]、重症肌無力(MG)[Pease,J.E和Horuk,R.2009.Expert Opin Ther Patents,19(2)：199-221]、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎疾病[Müller,M；Carter,M.J；Hofert,J；和Campbell,I.L.2010.Neuropathology and Applied Neurobiology,36：368-387.]、狼瘡[Lacotte,S；Brun,S；Muller,S；及Dumortier,H.2009.Autoimmunity：Ann N.Y.Acad.Sci.1173：310-317.]、類風濕性關節炎(RA)[Brightling,C；Ammit,A.J；Kaur,D；Black,J.L；Wardlaw,A.J；Hughes,J.M；和Bradding,P.2005.Am J Respir Crit Care Med.171：1103-1108.]、扁平苔蘚[Meller,S；Gillier,M；and Homey,B.2009.J.Investigative Dermatology.129：315-319.]。
以CXCR3為目標似乎為治療此症狀之更直截的方式，因為其同時消除了所有三個內生性CXCR3趨化素之效應。
各種的專利申請案和已核准的專利揭示了趨化素或CXCR3受體之抑制劑，例如WO2003087063、WO200604924、WO2009094168和WO2009105435，但已知的化合物與本發明化合物在結構上非常不同。
吾等係以製備新穎CXCR3受體拮抗劑為目標，該拮抗劑具有強力的拮抗效用且對CXCR3受體具選擇性。吾等亦以此新穎化合物之安定性、生物可利用性、代謝性、治療指數、毒性和溶解度為目標使其得以開發成藥物。另外的目標為該等化合物，由於其有利的腸內吸收性，可經口給藥。
因此，本發明之發明者已辨識出以下式1代表之化合物，其具有抗CXCR3受體之抑制活性。
本發明因此係提供式1化合物 -其中R係代表氫或C1-4烷基；R1係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫或C1-4烷基；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4係代表氫、鹵素或C1-4烷基-；a=0、1或2；b=0、1、2或3，c=1、2或3，及Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地係代表H或C1-4烷基；X係代表C2脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵或叁鍵或選自O和S之雜原子，或-CH(CH2)CH-；Y係代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥烷基； Z係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵，及/或一或多個選自O、S、NH和N(CH3)之雜原子，或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合；或代表經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
根據本發明另一方面，係提供製備式1化合物或醫藥上可接受鹽、立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽之方法，其包括式4苯甲醛 -其中X、Y和Z具有如上所定義之意義-與式5之一級胺之還原性胺化作用之步驟R1-NH2 5-其中R1具有如上所定義之意義-將得到的式2之二級胺 與式3之甲醯基-或側氧環烷羧酸酯反應 -其中R、Ra、Rb、Rc、Rd、b和c具有如上所定義之意義，且R’係代表-CHO或=O-及視需要將得到的式1之酯水解。
根據本發明另外方面係提供包含至少一種式1化合物或醫藥上可接受鹽、立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽，及至少一種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
根據本發明另一方面係關於式1化合物或醫藥上可接受鹽、立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽用於預防性及/或治療性治療CXCR3受體媒介的疾病或病症，特別是由下列組成之群中選出之疾病或病症：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。
另外，本發明係關於治療CXCR3受體媒介的疾病或病症，特別是由下列組成之群中選出之疾病或病症之方法：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚，其包括將一有效量之式1化合物或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽投予 有此需要之病患。
如上文和本發明整個說明書所用，下列術語，除非另有指出，否則應了解係具有下列意義：C1-4烷基基團係代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團。
C1-4烷氧基基團係代表具有1至4個碳原子及經由氧原子連接之上述所指的烷基基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
C1-4羥烷基基團係代表具有1至4個碳原子及帶有一或多個羥基基團之上述所指的烷基基團，例如羥甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-、2-或3-羥基-正丙基、1-或2-羥基-異丙基及其類似基團。
鹵素原子代表氟、氯、溴或碘原子。
C2脂肪系烴橋視需要含有一個雙鍵或叁鍵或選自O和S之雜原子，係指具有二個碳原子及視需要含有一個雙鍵或叁鍵或選自O和S之雜原子的亞烷基，例如-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-CH2-、-S-CH2-及其類似基團。
C1-4脂肪系烴橋視需要含有一雙鍵及/或一或多個選自O、S、NH和N(CH3)之雜原子，係指具有1至4個碳原子及視需要含有一雙鍵及/或一或多個選自O、S、NH和N(CH3)之雜原子的亞烷基，例如-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、 -CH=CH-N(CH3)-、-N=CH-N(CH3)-及其類似基團。
C2-4脂肪系烴橋視需要含有N，與C3-6環烷基環稠合，視需要含有一或多個雙鍵或與苯基環稠合，係指具有2至4個碳原子之亞烷基基團，其視需要含有N作為雜原子，及其係與具有3至6個碳原子及視需要含有一或多個雙鍵之環烷基環稠合或與苯基環稠合，例如環丙二基、
經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵，係指具有1至4個碳原子和經具有3至6個碳原子之螺環烷基取代及視需要含有一或多個雙鍵的亞 烷基基團，係指例如
在化學式中，被虛線穿過的鍵係代表取代基與化合物的其他部分連接。
式1化合物之鹽類係指與無機或有機酸所形成的鹽類。較佳的鹽類為該等給予醫藥上可接受酸之鹽類，例如鹽酸及其類似物。純化或分離期間所形成的鹽類亦為本發明之主體。
上述式1所代表之化合物可具有一或多個不對稱性碳。因此，其可以光學異構物、鏡像異構物或非對映異構物之形式存在。
式1化合物亦可以順式(Z)或反式(E)立體異構物之形式 存在。這些立體異構物、鏡像異構物和非對映異構物以及其混合物，包括外消旋物，亦為本發明之主體。
本發明一實施例係包括式1化合物，其中R係代表氫或C1-4烷基；R1係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫或C1-4烷基；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4係代表氫、鹵素或C1-4烷基；a=0或1；b=0、1或2，c=1、2或3；及 係代表由下列組成之群中選出之環烷羧酸或其酯 -其中Rc和Rd各自獨立地係代表H或C1-4烷基；X係代表-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或環丙二基； Y係代表氫、鹵素；C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥基烷基；Z係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵，及/或一或多個選自O、S、NH和N(CH3)之雜原子，或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合，或代表經螺基C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵，或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中R代表氫，或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中R1代表由下列組成之群中選出之基團： 其中R2係代表甲基或乙基；R3係代表Cl、F、CF3、CN、甲基或乙基；及R4係代表氫、Cl、F或甲基；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中R1代表由下列組成之群中選出之基團： 其中R2代表甲基或乙基；及R4代表氫、Cl或F；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中R1代表由下列組成之群中選出之基團： 其中R2代表甲基或乙基；及R4係代表氫、Cl或F；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中X代表-O-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-，或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中Y代表氫、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中Y代表乙基或甲氧基；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構 物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中Z代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH=CH-N(CH3)-、-N=CH-N(CH3)-、 環丙二基、-、或或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中Z代表-(CH2)2-或-CH2-N(CH3)-；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式1化合物，其中R係代表氫、甲基或乙基；R1係代表由下列組成之群中選出之基團： -其中R2係代表氫、甲基或乙基；R3代表氫、氯、氟、CF3、CN、甲基或乙基；及R4係代表氫、氯、氟、甲基或乙基；a=0或1；b=0、1或2，c=1、2或3；及 係代表由下列組成之群中選出之環烷羧酸或其酯 -其中Rc和Rd各自獨立地代表H或甲基或乙基；X代表-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或環丙二基；Y代表氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；Z代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH=CH-N(CH3)-、-N=CH-N(CH3)-、 CH(CH2)CH-、-、或或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
特言之，以式1表示之本發明化合物包括由下列組成之群中選出之化合物：
1.反式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]-環己烷羧酸
1.1反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸乙酯
2.順式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]-環己烷羧酸
3.反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
4.反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
5.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]環己烷羧酸
6.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
7.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
8.順式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
9.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
10.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
11.反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
12.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
13.順式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
14.反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸鹽酸鹽
15.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
16.反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
17.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
18.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
19.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
20.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
21.反式-4-{[{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-(5-氯-二氫茚-1-基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸
22.反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
23.反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
24.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
25.反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
26.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
27.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
28.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
29.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
30.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
31.反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
32.反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
33.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
34.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
35.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[(E)-3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
36.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
37.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
38.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,6-二側氧-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
39.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
40.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
41. 3-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
42.反式-4-[((5-氯-6-甲基-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
43.反式-4-[((5-氯-4-甲基-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
44.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
45.反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
46.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
47.反式-4-({{3-氯-4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
48.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
49.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基甲基)-環丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
50.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
51.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
52.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
53.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
54.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
55.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
56.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
57.反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
58.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
59.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
60.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
61.反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
62.反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
63.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
64.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
65.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
66.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
67.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
68.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
69.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
70.反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
71.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
72.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
73.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
74.反式-4-[(((S)-5,6-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
75.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
76.反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
77.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
78.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
79.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
8O.反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
81.反式-4-({{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
82.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
83.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-(1-對苯甲基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸
84.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-對甲苯基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸
85.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-羥基甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
86.反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
87.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
88.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
89.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
90.反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
91.反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
92.反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
93.反式-4-[((4-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
94.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
95.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
96.反式-4-[((4-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
97.反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
98.反式-4-[((5-氯-6-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
99.(1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
100.(1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
101.(1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
102.(1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
103.(1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
104.(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
105.(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
106.(1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
107.(1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
108.(1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
109.(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
110.(1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
111.(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸乙酯
112.(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸
113.(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸乙酯
114.(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸
115.(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸
116.(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸
117.(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸
118.(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸
119. 1-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸
120.反式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
121.順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
122.順式-3-([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
123.順式-3-([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
124.反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
125.順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
126. 3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
127. 3-((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
128.反式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
129.順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
130.反式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
131.順式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
132.順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
133.順式-3-((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
134.順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
135.順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
136.順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
137.順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
138.順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
139.順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
140.順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
141.順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
142.順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
143.順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
144.反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-二氫茚-5-基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸
145.反式-4-[((1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
146.-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二側氧-3-氮-雙環[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
147. 4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(7,9-二側氧-8-氮-螺環[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
148.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
149.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
150.順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
151.順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
152.順式-3-([(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
153.順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
154.反式-4-({{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸
155.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二側氧-1,3,3a,4,7,7a-六氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸；鹽酸鹽
156.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸；鹽酸鹽
157.反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
158. 3-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丁烷羧酸
159.反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二側氧-四氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
160.順式-3-(((R)-1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
161.反式-3-(((R)-1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸 或其醫藥上可接受鹽或其立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
以式1表示之本發明化合物的特別群族係包括由下列組成之群中選出之化合物：反式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]-環己 烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]環己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸鹽酸鹽
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷 羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶 -3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷 羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸
(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸
順式-3-([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}胺基)-甲基]-環己烷羧酸 或其醫藥上可接受鹽或其立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
本發明另外的實施例係包括式4化合物， -其中X係代表C2脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵或叁鍵或選自O和S之雜原子，或-CH(CH2)CH-；Y係代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥烷基；Z係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵及/或一或多個選自O、S、N和N(CH3)之雜原子；或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合；或代表經螺基C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵。
特言之，以式4表示之化合物包括由下列組成之群中選出之化合物：4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲醛
3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-羥基甲基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲醛
4-[2-(2,6-二側氧-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[(E)-3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲基-苯甲醛
3-甲基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙-1-炔基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙-1-炔基]-苯甲醛
4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲醛
3-氯-4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-苯甲醛
3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙基]-苯甲醛
4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基甲基)-環丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(2,4-二側氧-3-氮-雙環[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二側氧-1,3,3a,4,7,7a-六氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(1,3-二側氧-四氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
4-[2-(7,9-二側氧-8-氮-螺環[4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛。
本發明另外的實施例係包括式2化合物， -其中R1係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2代表氫或C1-4烷基；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4代表氫、鹵素或C1-4烷基；X係代表C2脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵或叁鍵或選自O和S之雜原子，或-CH(CH2)CH-；Y係代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥基烷基；Z係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵及/或一或多個選自O、S、N和N(CH3)之雜原子；或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合；或代表經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵；或其鹽類。
特言之，以式2代表之化合物係包括由下列組成之群中選出之化合物：
1. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮萘-1,5-二磺酸鹽
2. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
3. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
4. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
5. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
6. 1-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
7. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
8. 1-(2-{4-[((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
9. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
10. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噻唑啶-2,4-二酮
11. 1-[2-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
12. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
13. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
14. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-唑啶-2,4-二酮
15. 3-(2-{2-氯-4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
16. 1-(2-{2-氯-4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
17. 3-[2-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲 基}-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
18. 3-[2-(2-氯-4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
19. 3-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-噻唑啶-2,4-二酮
20. 1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
21. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
22. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
23. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
24. 1-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
25. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮1-(2-{4-[((R)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
26. 1-[2-(2-氯-4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
27. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-噻唑啶-2,4-二酮
28. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-噻唑啶-2,4-二酮
29. 1-[(E)-3-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-烯丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
30. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-唑啶-2,4-二酮
31. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
32. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-2,6-二酮
33. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
34. 1-[3-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
35. 1-(2-{4-[(5-氯-6-甲基-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
36. 1-(2-{4-[(5-氯-4-甲基-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
37. 1-(3-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯啶-2,5-二酮
38. 1-(3-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯啶-2,5-二酮
39. 1-(3-{4-[((R)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-吡咯啶-2,5-二酮
40. 1-[3-(2-氯-4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-苯基)-丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
41. 3-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
42. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-環丙基甲基]-吡咯啶-2,5-二酮
43. 3-(3-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-丙基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
44. 3-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
45. 3-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
46. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
47. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯基)-丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
48. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-吡咯啶-2,5-二酮
49. 1-[3-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
50. 3-(2-{4-[(5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-乙基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
51. 3-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
52. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
53. 3-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
54. 4-(1-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙基)-苯甲腈
55. 4-(1-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基胺基}-乙基)-苯甲腈
56. 1-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
57. 3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
58. 3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基]-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
59. 1-[3-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-丙基]-吡咯啶-2,5-二酮
60. 3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
61. 3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
62. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
63. 3-[2-(4-{[1-(4-氯-苯基)-丙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
64. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
65. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
66. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
67. 1-(2-{4-[((S)-5,6-二氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
68. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
69. 1-[2-(4-{[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
70. 1-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
71. 1-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
72. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
73. 3-[2-(4-{[1-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
74. 1-[2-(4-{[1-(4-乙基-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
75. 1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
76. 1-(2-{2-甲基-4-[(1-對甲苯基-乙基胺基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
77. 71-(2-{2-甲氧基-4-[(1-對甲苯基-乙基胺基)-甲基]-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
78. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-羥基甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
79.-(2-{4-[((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
80. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯基硫烷基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
81. 1-(2-{4-[((S)-5-氯-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯基硫烷基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
82. 1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
83. 1-[2-(4-{[(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
84. 1-[2-(4-{[(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-乙基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
85. 1-[2-(4-{[1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺基]-甲基}-2-氟-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
86. 1-(2-{4-[(4-氯-5-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
87. 1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
88. 1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
89. 1-(2-{4-[(4-氯-5-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
90. 1-(2-{4-[(6-氯-5-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
91. 1-(2-{4-[(5-氯-6-氟-二氫茚-1-基胺基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮
92. 1-[2-(4-{[(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮
93. 1-[2-(4-{[(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-吡咯啶-2,5-二酮。
通用製程：
用於合成中的起始物和溶劑係得自化學品供應商，例如 ABCR、Aldrich、Acros、Apollo、Fluka、Netchem、Lancaster和其他。
粗產物係以管柱層析或快速層析純化。
在第1步驟中，適當的苯甲醛(4=4a-f)係依二側氧醯胺之側鏈，如流程1所述，以不同的方式合成。
式4a化合物之合成，其中X代表-O-CH2-或-S-CH2-，係藉由將4-羥基-或4-巰基-苯甲醛6a以二溴乙烷和二側氧醯胺(路徑經由6a’、7a’)或溴-乙基二側氧醯銨衍生物(路徑經由7a)於鹼的存在下，較佳地K2CO3、TEA或氫化鈉，使用乙腈、DMF或MEK作為溶劑烷化，來進行。式4f化合物，其中X代表-CH2-O-或-CH2-S-，可類似地將對應的式6d之苯甲基醇或苯甲基硫醇以二溴乙烷和二側氧醯胺(路徑經由6d’、7c’)或溴-甲基二側氧醯銨衍生物(路徑經由7c)於鹼的存在下，較佳地K2CO3、TEA或氫化鈉，使用乙腈、DMF或MEK作為溶劑烷化，來製備。
式4b之不飽和化合物，其中X代表-C≡C-，可以薗頭反應(Sonogashira reaction)來合成(Sonogashira,K.等人Tetrahedron Lett. 1975, 16(50),4467)且式4d之不飽和化合物，其中X代表-CH=CH-，可以鈴木偶合(Suzuki coupling)來合成(Suzuki,A.Tetrahedron Lett. 1979, 20(36),3437)，接著將生成的式4d’化合物水解。式4c化合物，其中X代表-CH2-CH2-，可藉由對應的式4b或4d’化合物之氫化作用來製備。式4e化合物，其中X代表-CH(CH2)CH-，可從對應經保護的式4d’之烯丙基衍生物，使用疊氮甲烷來合成(流 程1)。
然後將苯甲醛4與不同的一級胺5於溫和的還原性胺化反應條件下(NaBH(OAc)3於THF中或2-甲基吡啶硼烷複合 物於EtOH中)反應。將產生的二級胺2與不同的甲醯基-(R’：-CHO)或側氧-(R’：=O)環烷羧酸酯3以重覆的還原性胺化步驟反應。將產生的酯(1,R=Me,Et)視需要於酸性條件下水解。將粗的1以層析、結晶或經由形成鹽純化(流程2)。
式3、5和7之起始物係從市面上購得，或可由已知的方法來製備。式6化合物係從市面上購得(6a)，或可由已知的方法來製備。式6b化合物可以對應的醇之三氟甲醯化反應來合成。式6c化合物為式6a之醛與乙二醇之經保護的衍生物。式6d化合物可從市售的苯甲酸衍生物以已知的方法來合成(流程3)。
如上所提，式1化合物或醫藥上可接受鹽、立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽可用作醫藥品之成份，用於預防性及/或治療性治療CXCR3受體所媒介的疾病或病症， 特別是由下列組成之群中選出之疾病或病症：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。
作為本發明醫藥品之活性成份，可使用由上述式1所代表之化合物組成之群中選出之物質及其醫藥上可接受鹽，或其立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽。該等物質，本身可作為本發明之醫藥品來給藥，然而，所欲的係以包括前述物質作為活性成份及一或多種醫藥添加劑之醫藥組成物的形式來給藥。作為本發明醫藥品之活性成份，可使用二或多種上述物質之組合。醫藥組成物之類型並無特別的限制，且該組成物可以任何供口服或非經腸之調配物來提供。例如，醫藥組成物可調配成供口服給藥之醫藥組成物的形式，例如顆粒、細顆粒、散劑、硬式膠囊、軟式膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液及其類似物，或供非經腸給藥之醫藥組成物，例如供靜脈、肌肉內或皮下給藥之注射劑、點滴輸注劑、經皮製備物、經黏膜製備物、鼻滴劑、吸入劑、栓劑及其類似物。注射劑或點滴輸注液可製備成散劑製備物，例如以凍乾製備物的形式，並可在使用前，立即藉由溶解於適當的水性媒劑例如生理食鹽水中來使用。
用於製造醫藥組成物之醫藥添加物類型、相對於活性成份的醫藥添加物比例和製備此醫藥組成物之方法可由熟習本項技術者適當地選擇。無機或有機物質，或固體或液體物質可用作醫藥添加物。一般而言，醫藥添加物，以活性成份 的重量為基準，可以範圍從1%重量比至90%重量比之比例併入。
本發明醫藥品之投予劑量和頻率並無特別的限制，且其可依照狀況適當地選擇，例如預防性及/或治療性治療之目的、疾病類型、病患的體重或年齡、疾病的嚴重度等等。一般而言，成人之每日口服給藥劑量可為0.01至1,000 mg(活性成份的重量)，且該劑量可一天投予一次或以分割的部分一天投予數次，或數天投予一次。當醫藥品係用作注射劑時，給藥較佳地以0.001至100 mg(活性成份的重量)之每日劑量連續或間歇性進行。
本發明將參照下列實例更特定的說明，然而，本發明之範圍並不限於這些實例。
除非另有說明，否則在下文實例中，下列縮寫具有所述之意義： abs.=無水
AcOH=乙酸
[(C6H5)3P]2PdCl2=雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
cc.HCl=濃鹽酸溶液
CuI=碘化銅1
DCM=二氯甲烷
Diazald=N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺醯胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
equiv.=當量
Et=乙基
EtOH=乙醇
Et2O=***
EtOAc=乙酸乙酯
HCCOH=甲酸
HPLC=高效液相層析
Ipam=異丙基胺
K2CO3=碳酸鉀
K3PO4=磷酸鉀
KBr=溴化鉀
KOH=氫氧化鉀
LC/MS=液相層析-質譜
MEK=甲基-乙基酮
Me=甲基
MeOH=甲醇
NaHCO3=碳酸氫鈉
Na2SO4=硫酸鈉
NaBH(OAc)3=三乙醯氧基硼氫化鈉
nM=奈莫耳
NaOH=氫氧化鈉
NMR=核磁光譜
Pd(OAc)2=乙酸鈀(II)
r.t.=室溫
TBAB=四丁基溴化銨
TEA=三乙胺
THF=四氫呋喃
TsOH=對甲苯磺酸單水合物
分析式LC/MS係使用Waters Alliance 2695+2996 PDA於220 nm所進行。
A系統)MS：Waters LCT Premier XE；管柱：Atlantis dC18(3 μm)2.1x50mm；流速0.7 ml/min之乙腈/水/0.05% TFA梯度，以ESI+模式
B系統)MS：Micromass ZQ；管柱：Purospher-STAR RP18e(3 μm)4.6x55mm；流速1.6 ml/min之水/乙腈/20mM NH4OH梯度或Xterra MS-C18(3.5 μM)2.1x50mm；流速：1.0 ml/min之水/乙腈/20mM NH4OH梯度，以ESI+模式。
製備式對掌HPLC係使用Berger Prep SFC於210 nm進行；
C系統)管柱：Chiralpack IC 250x21 mm(5μm)流速：50 ml/min；CO2/[乙醇/+0.5%Ipam]60%/40%(其他條件係詳述於實例中)。
就結構確認，係對所有的化合物測量NMR光譜。NMR係於周圍溫度以DMSO-d 6溶液記錄於Bruker Advance II 400 MHz光譜儀。化學位移係指四甲基矽烷(δ,ppm)。在某些案例中，不僅記錄1H，亦記錄13C、ed-HSQC、zqs-TOCSY和HMBC光譜。
前驅物製備物 中間物4.1 4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
A方法：將6.85 g(45 mmol)的香草醛(6.1)和10.2 g(49.5 mmol)1-(2-溴-乙基)-吡咯啶-2,5-二酮(7.1)與8.28 g(60 mmol)K2CO3於200 ml的乙腈中，於回流下加熱15 h。將沉澱的KBr濾出，蒸發濾液，將殘餘物溶於200 ml的二氯甲烷，以水和2N NaOH溶液清洗，以Na2SO4乾燥並蒸發。將剩餘的油狀物以正己烷研磨，產生所欲的4.1之白色晶體。產率：6.88 g(55%)。(M+H)+=278,Rt(A)=1.90 min，純度97.6%。
1H-NMR：2.64(s,4H),3.77(t,2H),2.75(s,3H),4.21(t,3H),7.17(d,1H),7.40(d,1H),7.53(dd,1H),9.84(s,1H).
B方法：將11.66 g(45 mmol)的4-(2-溴-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(6.2)和4.46 g(45 mmol)吡咯啶-2,5-二酮(7.2)與8.28 g(60 mmol)K2CO3於200 ml的乙腈中加熱8 h。如A方法 4.1之相同的分離程序後，得到相同的純度。
依照中間物4.1所概述之製程，製備列於表1之通式4a中間物。
中間物4.18 4-[(E)-3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛
步驟1：將6.85 g(45 mmol)香草醛(6.1)置於100 ml的 DCM-吡啶4：1混合物中冷卻，然後滴入9.1 ml(54 mmol)三氟甲磺酸酐於10 ml DCM中之溶液。將混合物於r.t.攪拌2小時，蒸發並將殘餘物以3 x 10 ml的EtOAc濕磨後，將收集的有機層乾燥並蒸發。將粗物質(6.1a)用於下個步驟，無進一步純化。
步驟2：將形成的粗三氟-甲磺酸4-甲醯基-2-甲氧基-苯基酯(6.1a)、2.52 ml(45 mmol)的乙二醇和0.77 g(4.5 mmol)TsOH於180 ml的苯中回流。蒸發後，將殘餘物以管柱層析純化。所欲的中間物為11 g(80%)的三氟-甲磺酸4-[1,3]二氧戊環-2-基-2-甲氧基-苯基酯(6.1b)，為黃色油狀物。(M+H)+=329,Rt(A)=3.44 min，純度93.4%。
步驟3：將1.76 g(5 mmol)三氟甲磺酸(6.1a)、2.1 g(15 mmol)的1-烯丙基-吡咯啶-2,5-二酮(7.3；Bull.Chem.Soc.Japan, 1984, 57(10),3021)、0.067 g(0.3 mmol)的Pd(OAc)2、0.373 g(5 mmol)KCl、3.22 g(10 mmol)TBAB和2.12 g(10 mmol)K3PO4之混合物於10 ml DMF中，於氮氣壓下以120℃加熱8 h。將混合物以水稀釋，以3x50 ml的EtOAc萃取，將收集的有機層蒸發並以管柱層析純化(EtOAc-正己烷1：1)。所欲的中間物(4.18a)為1.8 g的1-[(E)-3-(4-[1,3]二氧戊 環-2-基-2-甲氧基-苯基)-烯丙基]-吡咯啶-2,5-二酮，為油狀物。(M+H)+=318,Rt(A)=2.58 min,Rt(B)=4.15 min，純度71%。
步驟4：將1.8 g(4 mmol)經保護的醛(4.18a)和5 ml(30 mmol)的cc.HCl於15 ml的二烷中在r.t.下攪拌3 h。蒸發和以快速層析純化後，所欲的4-[(E)-3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲醛(中間物4.18)為0.5 g(46%)之油狀物。(M+H)+=274,Rt=2.56 min(A)，純度91.2%。
1H-NMR：2.67(s,4H),3.90(s,3H),4.16(d,2H),6.37(dt,1H),6.79(d,1H),7.47-7.50(m,2H),7.67(d,1H),9.95(s,1H).中間物4.19 4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛
將4.26 g(15 mmol)三氟甲磺酸(6.1b)、2.47 g(18 mmol)的1-丙-2-炔基-吡咯啶-2,5-二酮(7.4)、0.067 g(0.3 mmol)的[(C6H5)3P]2PdCl2、0.143 g(0.75 mmol)CuI、0.32 g(0.75 mmol)的1,4-雙(二苯基-膦基)丁烷和7 ml(50.5 mmol)的TEA之混合物於40 ml DMF中，於氮氣下以100℃加熱3 h。移除無機鹽類並蒸發DMF。將殘餘物以水處理，以3x50 ml的EtOAc萃取，將收集的有機層蒸發並以快速層析純化(甲苯-MeOH 9：1)。所欲的中間物4.19為1.9 g(44%)的4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛，為深黃色固體。 (M+H)+=272,Rt=2.15 min(A)，純度：98.9%。
1H-NMR：2.71(s,4H),3.89(s,3H),4.44(s,2H),7.47-7.50(m,2H),7.55(d,1H),9.98(s,1H).
依照中間物4.19所概述之製程，製備列於表2之通式4b中間物。
中間物4.23 4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
A方法：使用3.02 g(9.2 mmol)的三氟甲磺酸酯(6.1b)形成粗的經保護烯丙基衍生物(4.18a)(如中間物4.18之步驟2和3所述)，將其以H-Cube設備以全-H2模式於EtOAc中氫化。蒸發後將殘餘物溶於50 ml的二烷並與10 ml的cc.HCl於r.t.下攪拌0.5 h。蒸發混合物，將殘餘物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，乾燥並移除溶劑。將粗物質以快速層析純化。所欲的產物(中間物4.23)為1.65 g(65.3%)。(M+H)+=276,Rt=2.57 min(A)，純度：97.7%.
1H-NMR：1.75(qv,2H),2.59-2.62(m,6H),3.38(t,2H),3.86(s,3H),7.40(d,2H),7.47(dd,1H),9.94(s,1H).
B方法：於如A方法中所述之相同環境將4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲醛(中間物4.19 )氫化，以一步驟產生中間物4.23。產率和純度與A方法相同。
依照中間物4.23所概述之製程，製備列於表3之通式4c中間化合物。
中間物4.27 4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基甲基)-環丙基]-3-甲氧基-苯甲醛
疊氮甲烷係以疊氮甲烷-生成套組(Aldrich)來產生：將3.846 g(17.9 mmol)的Diazald之24 ml的Et2O溶液，於70℃逐滴加到3.018 g(53.78 mmol)的KOH於18 ml的水中溶液、4 ml的***和18 ml的2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇之混合物中。將疊氮甲烷之醚性溶液持續蒸餾至經攪拌、保持在70℃的575 mg(1.81 mmol)經保護的醛(4.18a；如中間物4.19 步驟3中所述)和3.6 mg(0.016 mmol)Pd(OAc)2於DCM和Et2O(28 ml/20 ml)混合物中之溶液。待添加疊氮甲烷完成後，將溶液於r.t.下攪拌30 min。以AcOH使過量的疊氮甲烷驟冷。將生成的混合物以AcOH、飽和的Na2CO3溶液清洗，乾燥並蒸發。產生514(95%)mg的標題化合物(M+H)+=276,Rt=2.58 min(A)，純度：99.9%。
實例 實例1反式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]環己烷羧酸
步驟1：將3.59 g(22 mmol)的1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺(5.1)、5.54 g(20 mmol)的中間物4.1和1.60 ml(28 mmol)的AcOH溶於200 mL的THF，然後於室溫將12.7 g(60 mmol)的NaHB(OAc)3小量的加到此溶液中。將形成的懸浮液攪拌至隔夜，及然後以200 ml的EtOAc和400 mL的水稀釋。將分層後將水層以EtOAc清洗，將組合的有機層乾燥並蒸發。將粗油狀物以快速層析純化(至高10%MeOH於DCM中之溶液)。中間物(2.1)為7.05 g淡黃色油狀物(83%)；(M+H)+=425,Rt=2.1 min(A)，純度：96.4%。
形成鹽：將118 mg(0.28 mmol)的2.1和100 mg(0.28 mmol)的1.5-萘二磺酸四水合物溶於2 ml的EtOH，然後分離，以Et2O處理殘餘物並將形成的白色固體過濾出，及以Et2O清洗。產生80 mg(48%)2.1帶有0.6莫耳1,5-萘磺酸(M+H)+=425,Rt=2.1 min(A)，純度：98.6%。
步驟2：將950 mg(2.24 mmol)的游離胺(2.1)和1.14 g(6.72 mmol)的反式-4-甲醯基-環己烷羧酸乙酯(3.1)溶於THF並加入0.19 mL(3.36 mmol)的AcOH接著加入2.37 g(11.19 mmol)的NaHB(OAc)3，及將反應於室溫攪拌至隔夜。然後以EtOAc(75 ml)和水(50 ml)稀釋反應並加入2 ml 1N HCl。將水層分離，以等量的水和1N HCl溶液萃取有機層二次。將水層組合，加入1N NaOH調整pH至8-9並以EtOAc萃取二次。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥並蒸發。將粗產物用於下個步驟，無純化。產生1.21 g的1.1(93.4%)為油狀物。(M+H)+=593；Rt=2.78 min(A)，純度：91.1%。
形成鹽：將250 mg(0.44 mmol)的1.1溶於1 ml的THF並以HCl於Et2O中之溶液酸化。將沉澱的HCl鹽過濾出，以Et2O清洗並乾燥。產率為185 mg(66.4%)為白色泡沫。(M+H)+=593；Rt=2.78 min(A)，純度93.3%。
步驟3：將1.21 g(2.1 mmol)的酯(1.1)溶於5 ml的二烷，加入5.23 ml(10.5 mmol)的2N HCl並將混合物於60℃ 攪拌3小時。然後以水稀釋混合物，以1N NaOH調整pH值至7並以DCM萃取水層3次。將有機層組合，乾燥並蒸發。使用4% MeOH於DCM中之溶液以HPLC純化後，分離出標離化合物為白色泡沫。產率615 mg(52%)；分子式=C32H40N2O7；(M+H)+=565,Rt=2.35 min(A)，純度98.1%。
1H-NMR：0.6(dddd,1H),0.7(dddd,1H),1.23(ddd,2H),1.28(d,3H),1.4(br,1H),1.82(d,1H),1.83(d,1H),1.84(d,1H),1.85(d,1H),2.00(dd,1H),2.04(dddd,1H),2.25(dd,1H),2.63(s,4H),3.16(t,2H),3.27(d,1H),3.42(d,1H),3.70(t,2H),3.71(s,3H),3.79(q,1H),4.03(t,2H),4.49(t,2H),6.70(d,1H),6.78(dd,1H),6.84(d,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.20(d,1H),11.90(s,1H).
實例2順式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
步驟1：如實例1進行，以順式-4-甲醯基-環己烷羧酸甲酯(3.2)於相同的條件進行步驟2，酸性水解和純化後，分離出標題化合物為白色泡沫。分子式=C32H40N2O7；(M+H)+=565；Rt=2.45 min(A)，純度99.5%.
1H-NMR：1.05-1.07(m,2H),1.28(d,3H),1.36-1.38(m,3H), 1.55(m,3H),1.68(m,1H),2.07(dd,1H),2.25(dd,1H),2.35(qi,1H),2.63(s,4H),3.15(t,2H),3.28(d,1H),3.42(d,1H),3.70(t,2H),3.71(s,3H),3.78(q,1H),4.02(t,2H),4.49(t,2H),6.69(d,1H),6.78(dd,1H),6.86(d,1H),6.90(d,1H),7.03(dd,1H),7.20(d,1H),11.89(s,1H).
實例3反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
以製備式對掌性管柱層析分離出611 mg的實例1。先溶離出的鏡像異構物具有(R)-組態，產率為290 mg(95%)。(M+H)+=565,Rt=11.0 min.(C)，純度：98.1%。
實例4反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
以製備式對掌管柱層析分離出611 mg的實例1。第二溶離出的鏡像異構物具有(S)-組態，產率為240 mg(79%)。(M+H)+=565,Rt=12.2 min(C).，純度：99.2%。
實例5反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
如實例1使用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.2)進行步驟1，其他步驟係類似實例1進行並產生所欲的化合物。(M+H)+=557,Rt=2.51 min(A)，純度：97.6%。
實例6反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
如實例5使用(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.3)進行步驟1，其他步驟係類似實例1進行並產生所欲的化合物。(M+H)+=557,Rt=2.59 min(A)，純度：96.8%。
實例7反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
對掌性
如實例1使用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.2)和中間物4.2進行步驟1，其他步驟係類似實例1進行並產生所欲的化合物。(M+H)+=541,Rt=2.66 min(A)，純度：95.5%。
實例8順式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
如實例7進行步驟1，以順式-4-甲醯基-環己烷羧酸甲酯(3.2)於相同的條件進行步驟2，酸性水解和純化後，分離出標題化合物。(M+H)+=541,Rt=2.64 min(A)，純度98.0%。
實例9反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
如實例6使用(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(5.3)和中間物 4.2進行步驟1，其他步驟係類似實例6進行並產生所欲的化合物。(M+H)+=541,Rt=2.61 min(A)，純度：96.8%。
實例10反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
依照實例1所概述之製程，於第一次還原性胺化步驟中使用5-氯-二氫茚-1-基胺(5.4)和中間物4.1，產生所欲的化合物。(M+H)+=569,Rt=2.57 min(A)，純度89.9%。
實例11反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
以製備式對掌管柱層析分離出643 mg的實例10。先溶離出的鏡像異構物具有(R)-組態，產率為250 mg(77.8%)。(M+H)+=569,Rt=6.6 min.(C)，純度：98.2%。
實例12反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
方法A：依照實例11所概述之對掌分離製程使用643 mg的實例10，分離出270 mg(84%)的標題化合物為第二溶離物。(M+H)+=569,Rt=9.0 min.(C)，純度：97.4%。
方法：依照實例1所概述之製程，使用400 mg(2.39 mmol)的(S)-5-氯-二氫茚-1-基胺(5.5)和661 mg(2.39 mmol)的中間物4.1，分離出標題化合物：652 mg(48%)(M+H)+=569,Rt=2.69 min(A)，純度99.5%。
實例13順式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸
依照實例2所概述之製程，於還原性胺化步驟中使用5-氯-二氫茚-1-基胺(5.4)和中間物4.1及3.2酯，產生所欲的化合物。(M+H)+=569,Rt=6.31 min(B)，純度85.6%。
實例14反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸鹽酸鹽
步驟1和2：將3.70 g(15.5 mmol)的(S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基胺鹽酸鹽(5.6)溶於DCM，以飽和的碳酸氫鈉和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。將殘餘物溶於THF並置於水浴中(浴溫：15℃)。加入4.29 g(15.5 mmol)的中間物4.1接著加入乙酸(1.33 ml；23.3 mmol)。以10分鐘間隔分四次加入8.21 g(38.7 mmol)的NaBH(OAc)3。移除水浴並將反應於室溫攪拌一小時。加入2.63 g(15.5 mmol)的反式-4-甲醯基-環己烷羧酸甲酯(3.3)並將反應於室溫另再攪拌一小時。然後以水稀釋混合物，加入飽和的NaHCO3調整pH至7並以DCM萃取三次。將有機層組合，以Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發。將殘餘物以矽膠快速層析使用50% EtOAc於己烷中之溶液純化，蒸發純的溶離份，產生淡黃色油狀物。產率：6.40 g(67%),(M+H)+=317,Rt=2.91 min(A)。純度：98.6%。
步驟3：將6.40 g(10.4 mmol)的甲酯溶於20 ml的二烷中。加入25.9 ml(51.8 mmol)的2N HCl溶液並將反應於80℃攪拌5小時。然後以水稀釋混合物，加入飽和的NaHCO3調整pH至7並以DCM萃取三次。將有機層組合，以硫酸鈉乾燥並於減壓下蒸發。將殘餘物以矽膠快速層析使用3至6%梯度的MeOH於DCM中之溶液純化。將純的溶離份組合並蒸發，產生所欲化合物之白色固體泡沫：3.82 g(61.1%)。(M+H)+=603,Rt=2.66 min(A).純度：99.6%
依照實例1所概述之製程，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和甲醯基-環烷羧酸酯(3,R’=CHO)製備列於表4之化合物。
實例120反式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧 基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
步驟1：將0.37 g(2.24 mmol)的1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基胺(5.1)和0.62 g(2.054 mmol)的中間物4.13溶於10 ml的THF。加入0.17 ml(3.06 mmol)的AcOH和1.08 g(5.09 mmol)的NaHB(OAc)3並將反應攪拌至隔夜。然後以水稀釋混合物，以NaHCO3調整pH至8-9並將其以EtOAc萃取，將組合的有機層以水和鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並蒸發。2.2中間物為0.88 g(95.6%)。
(M+H)+=452,Rt=2.24 min(A)，純度：86.7%。
步驟2：將0.88 g(1.95 mmol)所形成的二級胺溶於15 ml的無水EtOH，加入0.334 g(2.92 mmol)的3-側氧-環丁烷羧酸(3.4)、0.17 ml(2.92 mmol)的AcOH和0.313 g(2.92 mmol)的2-甲基吡啶硼烷複合物。將反應於55℃攪拌至隔夜，然後冷卻，蒸發，以水稀釋及以DCM萃取。將組合的有機層乾燥，蒸發並以管柱層析純化(CHCl3-MeOH 19/1)。先溶離出的為標題化合物。110 mg(10.3%)；(M+H)+=550,Rt=3.16 min(B)，純度：93,2%。
實例121順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
於實例120之管柱層析中，第二溶離出的為此標題化合物：510 mg(47.6%)；(M+H)+=550,Rt=3.26 min(B)，純度：95.6%。
實例122順式-3-([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
以製備式對掌管柱層析分離出375 mg(0.68 mmol)的實例121(Berger SFC系統；Chiralcel OJ-H 250x21 mm管柱(5μM)；50 ml/min流速；CO2/80%/20%；EtOH+0.5% IPA)。先溶離出的鏡像異構物具有(R)-組態，產率為124 mg(68%)。(M+H)+=550,Rt=10.7 min，純度：100%。
實例123順式-3-([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
以製備式對掌管柱層析分離出375 mg(0.68 mmol)的實 例121(Berger SFC系統；Chiralcel OJ-H 250x21 mm管柱(5μM)；50 ml/min流速；CO2/80%/20%；EtOH+0.5% IPA)。第二溶離出的鏡像異構物具有(S)-組態，產率為125 mg(68%)。(M+H)+=550,Rt=12.6 min，純度：99.9%。
實例124反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
如實例120進行步驟1，使用1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基-胺(5.7)和(4.2)進行第一還原性胺化步驟。(M+H)+=419,Rt=2.44 min(A)，純度：93.9%。
步驟2：將2.73 g(6.5 mmol)所形成的二級胺溶於108 ml的THF，加入1.487 g(2 equiv.)的3-側氧-環丁烷羧酸(3.4)、0.56 g(1.5 equiv.)的AcOH和4.14 g(3 equiv.)的NaBH(OAc)3。將反應於35℃攪拌48小時，然後冷卻，以水稀釋並以EtOAc萃取。將組合的有機層以管柱層析純化(CHCl3-MeOH 19/1)。先溶離出的為標題化合物。180 mg(5.3 %).(M+H)+=517,Rt=4.69 min(B)，純度：96.5%。
實例125順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸
由實例124於管柱層析後，第二溶離物為此標題化合物：310 mg(9.2%)。(M+H)+=517,Rt=4.70 min(B)，純度：99%。
依照實例121所概述之製程，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和側氧-環烷羧酸酯(3,R’=O)，或如實例1所概述，使用不同的胺(5)、苯甲醛(4)和甲醯基-環烷羧酸酯(3,R’=CHO)，製備列於表5之化合物。
生物方法
本發明化合物，如所述，在放射性標定的結合分析中可 用於阻斷CXCR3-A和CXCL10之交互作用。
進行競爭放射配體結合分析，用以測定此新合成、未標定的試驗化合物替代經放射性標定的內生性趨化素125I-CXCL10(來自人類CXCR3-A受體)專一性結合之活體外效力。測定試驗化合物之IC50值並用於探究結構-活性關係(SAR)。將已建立的SAR用於回饋分子設計並對基團和結構元素建議某些適合的修飾，藉此應可改善試驗化合物對人類CXCR3受體之親和力。
細胞株和膜製備物
穩定表現人類重組CXCR3-A受體之CHO細胞係於Sanofi-Aventis公司(LIT法蘭克福)藉由以pCDA5-FRT-TO_IRES-Gai4qi4_DEST之質體建構物轉染Flp-In-CHO宿主細胞所產生。此細胞株係登錄在Sanofi-Aventis細胞庫。將細胞置於添加10% FCS(PAA，型號E15-898)和0.6%潮黴素(PAA)之Ham’s F12(PAA)培養基，在T175燒瓶中於37℃濕化的恆溫箱中，在5% CO2、95%空氣下生長。藉由以維爾烯(Versene)(Gibco，型號15040)短暫處理(8-10分鐘)從培養燒瓶中收取細胞。以PBS稀釋細胞懸浮液並以Juan離心機於230 g在10℃離心10分鐘，收集細胞。將含有大約1x108個細胞的團塊懸浮於添加完整蛋白酶抑制劑(Roche，型號11 697 498 001)之15 ml的20 mM HEPES pH=7.4,10 mM EDTA緩衝液中。將此懸浮液以鐵氟龍(teflon)/玻璃均質機(Sartorius potter S)於冰水浴中以3x10秒的脈衝均質，及然後以Sigma離心機於4℃以300 x g離 心10 min。小心地收集上清液並以Beckman Avanti J30離心機於4℃以100,000 x g離心60 min。將所生成的團塊以15 ml的新鮮製備緩液清洗一次。以大約1x108個細胞/1 ml之體積比，將最終的膜團塊再懸浮於儲存緩衝液中(20 mM HEPES pH=7.4,0.1 mM EDTA,250 mM蔗糖，添加完整蛋白酶抑制劑)，其得到2至4 mg/ml之蛋白濃度。以Bio-Rad蛋白質分析(型號500-0006)測定蛋白濃度。將膜的等份儲存於-80℃。直到約5個月的儲存期，才觀察到降解。
125I-CXCL10放射性配體結合研究
以一詳細最適化之過程，決定結合分析緩衝液之組成物。由此產生以下組份所建構的結合分析緩衝液：25 mM Hepes(pH=7.4)、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2、100 mM NaCl，添加0.1%無蛋白酶BSA(為最終濃度)。競爭結合分析係使用最終濃度50-70 pM之125I-CXCL10(PerkinElmer,NEX348，專一活性2200 Ci/mmol)放射性配體來進行。非專一性結合係定義為150 pM的hr-CXCL10(R&D Systems，型號266-IP)。總分析體積係等於150 μl並含有0.1%的DMSO(最終濃度)。結合反應係藉由將膜(10-20 μg蛋白，大約5x105個細胞同等物)加到反應混合物中而啟動。於25℃培養60分鐘後，使用Skatron細胞收集器裝置，以經0.5%聚乙烯亞胺(Fluka Analytical,P3143)預浸1小時之GF/B玻璃纖維過濾器快速過濾來中止反應。然後將過濾器以8 ml冰冷的沖洗緩衝液清洗一次(經修改的結合緩衝液，其中已省略BSA並將NaCl的濃度調整至500 mM濃度)。以Wizard 1470自動伽瑪 (γ)計數器測定留在過濾器上的放射活性。
在結合分析之前，將試驗化合物以10 mM之濃度溶於DMSO中。將儲存溶液存放於-20℃不超過3個月。在結合分析當天，以8(或12)個連續步驟使用DMSO作為溶劑，產生範圍從10 mM至3x10-7M(或3x10-9M)之試驗化合物的連續稀釋液。在將這些試驗化合物的溶液加到結合反應混合物之前，先施以中間物稀釋程序，其中係將30 μl的各溶液樣本轉置於含970 μl結合分析緩衝液之稀釋試管中。然後將50 μl這些第二次的連續稀釋液加到試驗試管中，而試驗化合物之濃度範圍係介於1x10-5M至3x10-9M(或3x10-11M)間。
使用非線性四-參數曲線擬合法，得到競爭結合數據之IC50值和斜率。
本發明作為示例的化合物在上述結合分析中具有低於20微莫耳，更特別低於1微莫耳，及進一步特別是低於200奈莫耳之IC50活性。
環狀AMP堆積分析
在刺激或活化CXCR3-A受體後，測量胞內環狀腺苷3’,5’-單磷酸(環狀AMP或又稱為cAMP)量變化之活體外功能分析係用於驗證所選的化合物之拮抗功能性。
環狀AMP為最重要的胞內第二信使分子之一，其量主要係由位於細胞膜內表面之G-蛋白偶合腺苷酸環化酶反應 物酵素來調節。然後受體依賴G-蛋白媒介的環狀AMP濃度之變化引發胞內複雜的調節過程，例如多蛋白激酶和磷脂酶之活化，產生三磷酸肌醇和胞內鈣離子(Ca2+)濃度短暫升高，離子通道選通、對不同基因轉錄之效應。
因激動劑刺激，CXCR3-A受體活化了百日咳毒素(PTX)敏感的Gi類之G-蛋白，其媒介胞內cAMP量降低，胞內Ca2+移動和肌動蛋白聚合增加，其最後導致細胞骨架重組和定向的細胞遷移(趨化現象)。[Sauty A等人，2001.J.Immunol.167：7084-7093.]
環狀AMP堆積分析係以來自CisBio International公司之均相時差性螢光(HTRF)cAMP femto 2套組來進行。測量基本上係依照製造商說明書來進行。
因為CXCR3-A受體係與Gi-蛋白偶合，因此受體之激動劑活化作用將導致胞內cAMP量降低[Crosignani S.等人，2010.Bioorg.Med.Chem Letters,20：3614-3617]。因此，細胞必須被福斯考林(forskolin)，一種細胞腺苷酸環化酶酵素之定向活化劑預活化，以便達到足夠的細胞基礎的cAMP量。激動劑引發的cAMP量降低將藉由螢光共振能量轉移訊號之增加來測量，因為該訊號與細胞中的cAMP濃度成反比。
就此分析，係將黏附的hr-CXCR3-Flp-In-CHO-IRES-Gai4qi4細胞(與結合分析所用的細胞株相同)以無Ca2+-Mg2+之PBS清洗並以蘄蛇酶(Acutase)(Sigma,A6964)短暫處理收取細胞。在加入蘄蛇酶(3 ml/T175燒瓶)後2分鐘 之時間點，將7 ml的培養基加到分離的細胞中。收集細胞懸浮液並以1,700 rpm離心10 min.(Sigma 2-S桌上型離心機)。將所生成的細胞團塊再懸浮於帶有Ca2+/Mg2+之PBS中(Invitrogen 14080-048)並進行第二次如上之離心步驟。將最終的細胞團塊再懸浮於分析緩衝液(PBS含Ca2+/Mg2+，添加最終濃度1 mg/ml之無脂肪酸BSA(Sigma A6003)並含有10 μM最終濃度之磷酸二酯酶抑制劑咯利普蘭(Rolipram)(Calbiochem 557330)。將細胞以16,000個細胞/孔之密度轉置於96-孔微量盤(Costar 3694，半區平底、黑色聚苯乙烯盤)。
在不同濃度(於10μM至0.1 nM之範圍內)的拮抗劑化合物之存在下，將細胞在盤式震盪器(Heidolph Titramax 100，以600 rpm)之持續震盪微量盤下，於室溫(R.T.)培養10 min。反應混合物中最終的DMSO濃度為0.1%。然後加入最終濃度20 nM之CXCL10並如上，將細胞於R.T.另再培養10 min。之後，加入1 μM最終濃度之福斯考林(Sigma F-6886)及隨後另再培養一段時間(30 min,R.T.，震盪下)。最終的反應體積為40 μl。加入含HTRF試劑之解離緩衝液停止反應。
然後將微量盤於震盪下在R.T.培養60 min，及在337 nm激發後，測量時差性FRET訊號。使用RubyStar儀器(BMG Labtechnologies)記錄來自銪穴狀化合物-標定的抗-cAMP抗體(620 nm)之發射訊號和由標定的cAMP-d2所產生的FRET訊號(665 nm)。
結果係以螢光比率(Em.665 nm/Em.620 nm)x10000計 算，及藉由計算對應下列公式之δF值來分析：δF=(標準或樣本比率-負對照比率)/(負對照比率)x 100。
負對照係相當於單獨以穴狀接合物所得來之背景訊號。
於上述功能性cAMP分析中所試驗的化合物顯現低於2微莫耳及特別是低於20奈莫耳之IC50值。
調配物實例 (1)錠劑
將下列成份以一般的方法混合並使用習用的裝置壓製成錠。
(2)軟式膠囊
將下列成份以一般的方法混合並填入軟式膠囊中。
(1)非經腸製備物
將下列成份以一般的方法混合，製備包含於1 ml安瓶中注射劑。
本發明化合物具有CXCR3抑制活性並可用作醫藥品之活性成份供預防性及/或治療性治療由CXCR3受體媒介的疾病或病症，特別是由下列組成之群中選出之疾病或病症：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。

Claims (21)

  1. 一種式1化合物， -其中R 係代表氫或C1-4烷基；R1 係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫或C1-4烷基；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4係代表氫、鹵素或C1-4烷基；a=0、1或2；b=0、1、2或3，c=1、2或3，及Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地係代表H或C1-4烷基；X 係代表C2脂肪系烴橋，視需要含有一個雙鍵或參鍵或選自O和S之雜原子，或-CH(CH2)CH-；Y 係代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥烷基；Z 係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵，及/或一或多個選自O、S、N和N(CH3)之雜原子，或代表C2-4 脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合，或代表經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R 係代表氫或C1-4烷基；R1 係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫或C1-4烷基；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4係代表氫、鹵素或C1-4烷基；a=0或1；b=0、1或2，c=1、2或3；及 係代表由下列組成之群中選出之環烷羧酸或其酯， -其中Rc和Rd各自獨立地係代表H或C1-4烷基；X 係代表-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或環丙二基；Y 係代表氫、鹵素；C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥基烷基；Z 係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵，及/或一或多個選自O、S、N和N(CH3)之雜原子，或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合，或代表經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R係代表氫，或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R1係代表由下列組成之群中選出之基團 其中R2代表甲基或乙基；R3代表Cl、F、CF3、CN、甲基或乙基；及R4代表氫、Cl、F或甲基；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R1係代表由下列組成之群中選出之基團 其中R2代表甲基或乙基；及R4代表氫、Cl或F；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R1係代表由下列組成之群中選出之基團 其中R2代表甲基或乙基；及R4代表氫、Cl或F；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中X係代表-O-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-，或其醫藥上可接受鹽 或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中Y係代表氫、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中Y係代表乙基或甲氧基；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中Z係代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH=CH-N(CH3)-、-N=CH-N(CH3)-、環丙二基、 或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中Z係代表-(CH2)2-或-CH2-N(CH3)-；或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，其中R 係代表氫、甲基或乙基；R1 係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫、甲基或乙基；R3係代表氫、氯、氟、CF3、CN、甲基或乙基；及R4代表氫、氯、氟、甲基或乙基；a=0或1；b=0、1或2，c=1、2或3；及 係代表由下列組成之群中選出之環烷羧酸或其酯 -其中Rc和Rd各自獨立地係代表H或甲基或乙基；X 代表-O-CH2-、-S-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-C≡C-或環丙二基；Y 代表氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或-CH2-OH；Z 代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-N(CH3)-、-CH=CH-N(CH3)-、-N=CH-N(CH3)-、CH(CH2)CH-、、 或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之式1化合物，係由下列組成之群中選出：反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸乙酯反式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]-環己烷羧酸順式-4-[([1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)乙基]{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲基}胺基)甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]環己 烷羧酸反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸順式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸順式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧 酸反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸鹽酸鹽反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-{[{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-(5-氯-二氫茚-1-基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸 反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-({{3-氯-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯 啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-({{3-氯-4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-噻唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[(E)-3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙烯基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,4-二側氧-唑啶-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,6- 二側氧-哌啶-1-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸3-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-6-甲基-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-4-甲基-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧 酸反式-4-({{3-氯-4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-[1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基甲基)-環丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-丙基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧 酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙-1-炔基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氰基-苯基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}- 胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸 反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5,6-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡 咯啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-({{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-乙基-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-(1-對甲苯基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-對甲苯基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-羥基甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-4,5-二氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸 反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙基硫烷基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([(S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((4-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸 反式-4-[((4-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((6-氯-5-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[((5-氯-6-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸(1R,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1R,3S)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3R)-3-[([(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1R,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸 (1R,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1R,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3R)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1R,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3R)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3S)-3-[([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1S,3S)-3-[([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環戊烷羧酸(1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸乙酯 (1R,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸乙酯(1S,2R)-2-[([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸(1S,3S)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸(1R,3R)-3-[([1-(4-氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-環丙烷羧酸1-[((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丙烷羧酸反式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基 -4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸3-((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側 氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-((5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸 順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{4-[3-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-丙基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-4-{[{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-(1-二氫茚-5-基-乙基)-胺基]-甲基}-環己烷羧酸反式-4-[((1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,4-二側氧-3-氮-雙環[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(7,9-二側氧-8-氮-螺環 [4.5]癸-8-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-乙基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸順式-3-([(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-4-({{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺基}-甲基)-環己烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-((3aS,7aR)-1,3-二 側氧-1,3,3a,4,7,7a-六氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸；鹽酸鹽反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸；鹽酸鹽反式-4-[(((S)-5-氯-4-氟-二氫茚-1-基)-{3-甲基-4-[2-(3-甲基-2,5-二側氧-咪唑啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸3-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(2,5-二側氧-吡咯啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環丁烷羧酸反式-4-[(((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-{4-[2-(1,3-二側氧-四氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-胺基)-甲基]-環己烷羧酸順式-3-(((R)-1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸反式-3-(((R)-1-二氫茚-5-基-乙基)-{3-甲氧基-4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙氧基]-苯甲基}-胺基)-環丁烷羧酸或其醫藥上可接受鹽或立體異構物，或立體異構物之醫藥上可接受鹽。
  14. 如申請專利範圍第1至13項任一項中之式1化合物，或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽，其係用於治療性處理由CXCR3受體所媒介的 疾病或病症。
  15. 如申請專利範圍第14項之式1化合物，其係用於治療性處理由CXCR3受體所媒介的疾病或病症，其中該疾病或病症係由下列組成之群中選出：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項之式1化合物或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽之方法，其包括式4苯甲醛 -其中X、Y和Z具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義-與式5之一級胺之還原性胺化作用之步驟R1-NH2 5-其中R1具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義-將得到的式2之二級胺 與式3之甲醯基-或側氧環烷羧酸酯反應 -其中R、Ra、Rb、Rc、Rd、b和c具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，且R’係代表-CHO或=O-及視需要將得到的式1之酯水解。
  17. 一種醫藥組成物，係含有至少一種如申請專利範圍第1至13項任一項中之式1化合物或其醫藥上可接受鹽或立體異構物或立體異構物之醫藥上可接受鹽，以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，係用於治療性處理由下列組成之群中選出之疾病或病症：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病(IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。
  19. 一種式2之化合物， -其中R1 係代表由下列組成之群中選出之基團 -其中R2係代表氫或C1-4烷基基團；R3係代表氫、鹵素、CF3、CN或C1-4烷基；及R4係代表氫、鹵素或C1-4烷基；X 係代表C2脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵或參鍵或選自O和S之雜原子，或-CH(CH2)CH-；Y 係代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4羥基烷基；Z 係代表C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一雙鍵，及/或一或多個選自O、S、N和N(CH3)之雜原子，或代表C2-4脂肪系烴橋，視需要含有N，係與視需要含有一或多個雙鍵之C3-6環烷基環稠合，或與苯基環稠合，或代表經螺環C3-6環烷基環取代之C1-4脂肪系烴橋，視需要含有一或多個雙鍵；或其鹽。
  20. 一種如申請專利範圍第1至13項任一項中之式1化合物於製備醫藥品之用途，該醫藥品係用於治療由CXCR3受體所媒介的疾病或病症。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該CXCR3受體所媒介的疾病或病症係由下列組成之群中選出：COPD、乾癬、移植排斥、眼科疾病、乳糜瀉、發炎性腸道疾病 (IBD)、第1型糖尿病、重症肌無力(MG)、多發性硬化症(MS)和其他神經發炎性疾病、狼瘡、類風濕性關節炎(RA)或扁平苔蘚。
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