JP6144337B2 - Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニストとしての置換ベータアミノ酸誘導体 - Google Patents

Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニストとしての置換ベータアミノ酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明はＣＸＣＲ３ケモカインの異常活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として有用な化合物に関する。
ケモカインは約８〜１０ｋＤａのサイズの低分子可溶性蛋白質の大きなファミリーである。ケモカインの主要な役割の１つは免疫細胞の遊走を誘導することである。細胞の運動を導くメカニズムは関連するケモカイン受容体をその表面に発現する細胞が対応するケモカインの濃度勾配の方向に化学的に引き寄せられることにより生じる。
ケモカインには、細胞のトラフィッキングを日々制御するという点で機能的に恒常性のものがある。このような恒常性ケモカインは例えばリンパ節へのリンパ球のホーミングを誘導したり、あるいは新生血管の増殖を促進又は抑制（即ち血管新生作用又は血管新生抑制作用を発揮）したりすることにより発生に関与する。
また、ケモカインには炎症や外傷に応答して発現されるものもある。これらの炎症性ケモカインは炎症組織への特定の白血球集団の動員を制御し、その結果、活性化された免疫細胞から特定の調節因子及び酵素因子を放出させることができる。これらの炎症性ケモカインの発現は通常では種々の型の細胞からのインターロイキン−１（ＩＬ−１）又はインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）により誘導される。
ケモカインは細胞表面で発現される特定のケモカイン受容体と結合することによりその機能を発揮する。ケモカイン受容体は約３４０〜３６０アミノ酸長であり、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する。今日までに約５０種類のケモカインが同定されている。そのうちの多くは同一の受容体と結合することができ、特定のケモカインは更に複数のケモカイン受容体と結合することができる。現在、これらの５０種類の公知ケモカインについて合計２０種類の異なるケモカイン受容体が知られている［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９］。より最近では、所定のケモカイン受容体について異なる発現パターンと異なる生理学的又は病理生理学的役割をもち得る異なるスプライス変異体も記載されている。
ＣＸＣＲ３はＣＤ４＋（Ｔｈ１ヘルパー）及びＣＤ８＋（ＣＴＬ、細胞傷害性ないしＴｃ）Ｔリンパ球等の活性化免疫細胞で主に発現される炎症性ケモカイン受容体である。ＣＸＣＲ３はナイーブＴリンパ球には存在しないが、樹状細胞によるＴ細胞活性化後にその細胞表面発現が迅速に誘導される。ＣＸＣＲ３はナチュラルキラー細胞（ＮＫ）やＮＫＴ細胞等の自然リンパ球、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９］、炎症性好中球及びマクロファージでも発現される。
ＣＸＣＲ３はＣＸＣＬ９（別称Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）の３種類のインターフェロン誘導性ケモカインにより選択的に活性化される。これらの内因性アゴニストによるＣＸＣＲ３の活性化はホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を介して細胞内Ｃａ２＋動員を誘発し、更に***促進因子活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）及びＰＩ３キナーゼの活性化を誘発する［Ｌｉｕ，Ｍ；Ｇｕｏ，Ｓ；Ｈｉｂｂｅｒｔ，Ｊ．Ｍ；Ｊａｉｎ，Ｖ；Ｓｉｎｈ，Ｎ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．Ｏ；ａｎｄ Ｓｔｉｌｅｓ，Ｊ．Ｋ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２：１２１−１３０．］。これらの細胞内イベントは最終的にリンパ球遊走及び増殖の刺激に至る。ＣＸＣＲ３は活性化された免疫細胞を炎症部位へ選択的に動員するのに重要な役割を果たす。一旦動員されると、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）はパーフォリンとグランザイムＢの放出によりアポトーシスを誘導し、局所組織損傷とその後のリモデリングに寄与する。炎症部位において、動員されたＴｈ１細胞及びＣＴＬ細胞はＩＦＮ−γを放出し、上皮細胞とマクロファージを刺激して更にＣＸＣＲ３アゴニストを放出させ、持続的な炎症活性化をもたらす。
急性感染中には強いＴｈ１及びＣＴＬ応答が有益であるが、望ましくない組織破壊と慢性免疫病理学的変化を防ぐためにはこれらの応答を停止させる必要がある［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１７：６２０−６３１］。この点で、ＣＸＣＲ３アンタゴニストは治療薬として有意義であると予想される。
より最近の研究によると、ＣＸＣＲ３はヒトＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）でも発現され、活性化後のＴｒｅｇ細胞ではＣＸＣＲ３濃度が上昇することが立証されている［Ｖａｎｄｅｒｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｊ ｅｔ ａｌ，２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２：１−１８．］。この報告によると、ＣＸＣＲ３はＴｒｅｇ細胞のトラフィッキングの誘発に関与しているらしい。Ｔｒｅｇ細胞は炎症の末梢部位まで遊走し、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞とＣＤ８＋ＣＴＬ細胞に抑制作用を加える［Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ ｅｔ ａｌ ２０１１．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５］。従って、Ｔｒｅｇ細胞は免疫反応を抑制し、免疫寛容を維持し、自己免疫反応を防ぐために重要である。
目下のところ、ＴｒｅｇサブセットにおけるＣＸＣＲ３の発現パターン又はＣＸＣＲ３とＴｒｅｇ免疫調節機能の関連については殆ど知られていない。しかし、この知見は種々の動物モデルにおいて報告されているＣＸＣＲ３遮断の所定の多様な機能的作用［Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ ｅｔ ａｌ ２０１１．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５］又は種々の型の同種移植片拒絶反応におけるＣＸＣＲ３遮断の多様な作用を説明し得るものである。
現在、ヒトではＣＸＣＲ３についてＣＸＣＲ３−Ａ、ＣＸＣＲ３−Ｂ［Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｐ；Ｌａｓａｇｎｉ，Ｌ；Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ，Ｆ；Ｓｅｒｉｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｓ．２００４．ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２５：２０１−２０９．］及びＣＸＣＲ３−ａｌｔの３種類のスプライス変異体が記載されている。ＣＸＣＲ３−Ａが最も多量に存在する変異体であり、Ｇｉ／ｏ型のＧ蛋白質と共役し、走化性と細胞増殖を誘発する。
スプライス変異体ＣＸＣＲ３−Ｂは内皮細胞及び血管平滑筋細胞で発現され、血管新生抑制作用を誘発すると考えられている［Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．Ｍ；Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｍ．Ｄ；Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，Ｂ．Ｎ；Ｂｅｌｐｅｒｉｏ，Ａ．；Ｋｅａｎｅ，Ｍ．Ｐ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６：５９３−６０９．］。ＣＸＣＲ３−Ｂはよく知られている３種類のＣＸＣＲ３アゴニストであるＣＸＣＬ９（Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）だけでなく、選択的なＣＸＣＲ３−Ｂ特異的ケモカインアゴニストである第４のアゴニストＣＸＣＬ４（ＰＦ−４）とも結合することができる。ＣＸＣＲ３−Ｂの活性化は刺激型のＧ蛋白質であるＧｓの活性化を誘発し、その結果、細胞内ｃＡＭＰ上昇を生じ、最終的に血管新生抑制作用と細胞増殖の抑制をもたらすと推定される。しかし、より最近の研究によると、この２番目のスプライス変異体であるＣＸＣＲ３−Ｂはマウスに存在しないことが示されており［Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ，Ｇ．Ｓ．Ｖ；Ｃｏｌｖｉｎ，Ｒ．Ａ；ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１０．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（９）：ｅ１２７００．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１２７００］、それに加え、同一著者らはヒト内皮細胞を使用した実験においてＣＸＣＬ１０がＣＸＣＲ３受容体から独立して内皮細胞増殖を抑制できることも立証している。現在、各種ＣＸＣＲ３スプライス変異体の推定される役割については相反する見解があり、その生理学的及び病理生理学的役割を解明するためには更に研究が必要である。
他方、Ｔリンパ球が免疫系において重要な調節機能を果たすことは広く認められている［Ｗｉｊｔｍａｎｓ，Ｍ；Ｖｅｒｚｉｊｌ，Ｄ；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ；ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．Ｐ；ａｎｄ Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ｊ．２００８．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．３：８６１−８７２．及びＭｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７．］。２０種類の公知ケモカイン受容体のうちの１５種類が異なるＴリンパ球亜集団間で発現されるという事実もその特殊な役割を示唆している［Ｐｅａｓｅ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６．１４７，Ｓ２１２］。Ｔ細胞は多くの炎症性疾患に関与している。
臨床エビデンスは例えば、
（ｉ）ＣＯＰＤ患者の末梢気道［Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２７（１０）：５６４−５５３．］、
（ｉｉ）中等度〜重度乾癬患者に由来する皮膚生検［Ｃｈｅｎ，Ｓ−Ｃ；Ｇｒｏｏｔ，Ｍ．；Ｋｉｎｓｌｅｙ，Ｄ；Ｌａｖｅｒｔｙ，Ｍ；ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ；Ａｒｒｅａｚａ，Ｍ；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｅ．Ｌ；Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．Ｍ；Ｒｉｅ，Ｍ．Ａ；Ｊａｙ，Ｓ．Ｆ；ａｎｄ Ｋｒａａｎ，Ｍ．２０１０．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｖ．３０２：１１３−１２３］、
（ｉｉｉ）１型糖尿病患者のリンパ節及び膵島［Ｕｎｏ，Ｓ；Ｉｍａｇａｗａ，Ａ；Ｓａｉｓｈｏ，Ｋ；Ｏｋｉｔａ，Ｋ；Ｉｗａｈａｓｈｉ，Ｈ；Ｈａｎａｆｕｓａｉ，Ｔ；ａｎｄ Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｉ．２０１０．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ．５７（１１）：９９１−９９６．］、
（ｉｖ）急性同種移植片拒絶反応（肺、心臓、腎臓及び皮膚移植片）［Ｗｅｎｃｚｅｌ，Ｊ．Ｌｕｃａｓ，Ｓ；Ｚａｈｎ，Ｓ；Ｍｉｋｕｓ，Ｓ；Ｍｅｔｚｅ，Ｄ；Ｓｔａｄｔｅｒ，Ｓ，ｅｔ ａｌ，２００８．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５８：４３７−４４２．］、
（ｖ）潰瘍性大腸炎患者の結腸生検［Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｒ；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ；Ｋａｒｌｓ，Ｒ．Ｋ；Ｑｕｉｎｎ，Ｆ．Ｄ；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ；ａｎｄ Ｌｉｌｌａｒｄ Ｊｒ Ｊ．Ｗ．２００８．ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９：２５］、
及び（ｖｉ）重症筋無力症患者に由来する胸腺［Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ ａｎｄ Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１］
等の複数の自己免疫疾患又は炎症性疾患でＣＸＣＲ３受容体及び／又はその内因性アゴニスト（ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）の顕著な過剰発現を示している。
動物では、ＣＸＣＲ３−ＫＯマウスがタバコの煙等の有害刺激後に気管支肺胞腔内へのＴ細胞遊走停止を示している（ＣＯＰＤのマウスモデル）。ＣＸＣＬ１０遺伝子欠損ないしＣＸＣＲ３−ＫＯマウスは移植組織拒絶反応のマウスモデルにおいて同種移植片生着期間の延長を示した（心臓及び膵島同種移植片）。
アンタゴニストによるＣＸＣＲ３活性化の阻害はＣＯＰＤ［Ｈａｎｓｅｌ，Ｔ．Ｔ．ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．２００９．Ｌａｎｃｅｔ，３７４：７４４−７５５］、乾癬［Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ Ｂｏｗｃｏｃｋ，Ａ．２００５．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ．：ｉｉ３０−ｉｉ３６．］、移植片／移植組織拒絶反応［Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ；Ｌｕ，Ｂ；Ｇａｏ，Ｗ；Ｃｚｉｓｚｍａｄｉａ，Ｖ；Ｆａｉａ，Ｋ；Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ａ；Ｓｍｉｌｅｅｙ，Ｓ．Ｔ；Ｌｉｎｇ，Ｍ；Ｇｅａｒａｄ，Ｎ．Ｐ；ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．２０００．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１５１５−１５１９．］、眼科疾患［Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｌ；Ｒｏｅｄ，Ｈ；Ｓｅｌｌｅｂｊｅｒｇ，Ｆ．２００４．Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．８８：１１４６−１１４８．］、セリアック病［Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ；Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ，Ｓ；Ｃｈａｕｄｈｒｙ，Ｆ；Ｋｒｙｓｚａｋ，Ｄ；Ｐｕｐｐａ，Ｅ．Ｌ；Ｃａｓｏｌａｒｏ；Ｖ；ａｎｄ Ｆａｓａｎｏ，Ａ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３２：４３２−４４０．］、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｍ；Ｋｕｂｏｉ，Ｙ；Ｍｕｒａｍａｔｏ，Ｋ；Ｋａｗａｎｏ，Ｔ；ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｔ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３５０−３５６．］、１型糖尿病［Ｓｈｉｍｉｄａ，Ａ；Ｏｉｋａｗａ，Ｙ；Ｙａｍａｄａ，Ｙ；Ｏｋｕｂｏ，Ｙ；ａｎｄ Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．２００９．Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ，６（２）：８１−８４］、重症筋無力症（ＭＧ）［Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ ａｎｄ Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１］、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患［Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７．］、狼瘡［Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ；Ｂｒｕｎ，Ｓ；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ；ａｎｄ Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３１０−３１７．］、関節リウマチ（ＲＡ）［Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ，Ｃ；Ａｍｍｉｔ，Ａ．Ｊ；Ｋａｕｒ，Ｄ；Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｌ；Ｗａｒｄｌａｗ，Ａ．Ｊ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．Ｍ；ａｎｄ Ｂｒａｄｄｉｎｇ，Ｐ．２００５．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７１：１１０３−１１０８．］、扁平苔癬［Ｍｅｌｌｅｒ，Ｓ；Ｇｉｌｌｉｅｒ，Ｍ；ａｎｄ Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．２００９．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１２９：３１５−３１９．］等の疾患の治療の有望なアプローチとなる。
ＣＸＣＲ３を標的にすると、全３種類の内因性ＣＸＣＲ３ケモカインの作用を同時に阻止できるため、上記病態を治療するのにより簡単な方法であると思われる。
ＷＯ２００３０８７０６３、ＷＯ２００６０４９２４、ＷＯ２００９０９４１６８及びＷＯ２００９１０５４３５等の各種特許出願及び登録特許がケモカイン又はＣＸＣＲ３受容体の阻害剤を開示しているが、公知化合物は本発明の化合物とは構造的に著しく相違する。
国際公開第２００３／０８７０６３号 国際公開第２００６／０４９２４号 国際公開第２００９／０９４１６８号 国際公開第２００９／１０５４３５号
Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９ Ｌｉｕ，Ｍ；Ｇｕｏ，Ｓ；Ｈｉｂｂｅｒｔ，Ｊ．Ｍ；Ｊａｉｎ，Ｖ；Ｓｉｎｈ，Ｎ Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．Ｏ；ａｎｄ Ｓｔｉｌｅｓ，Ｊ．Ｋ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２：１２１−１３０． Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１７：６２０−６３１ Ｖａｎｄｅｒｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｊ ｅｔ ａｌ，２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２：１−１８． Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ ｅｔ ａｌ ２０１１．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５ Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｐ；Ｌａｓａｇｎｉ，Ｌ；Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ，Ｆ；Ｓｅｒｉｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｓ．２００４．ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２５：２０１−２０９． Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．Ｍ；Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｍ．Ｄ；Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，Ｂ．Ｎ；Ｂｅｌｐｅｒｉｏ，Ａ．；Ｋｅａｎｅ，Ｍ．Ｐ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６：５９３−６０９． Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ，Ｇ．Ｓ．Ｖ；Ｃｏｌｖｉｎ，Ｒ．Ａ；ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１０．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（９）：ｅ１２７００．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１２７００ Ｗｉｊｔｍａｎｓ，Ｍ；Ｖｅｒｚｉｊｌ，Ｄ；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ；ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．Ｐ；ａｎｄ Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ｊ．２００８．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．３：８６１−８７２． Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７． Ｐｅａｓｅ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６．１４７，Ｓ２１２ Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２７（１０）：５６４−５５３． Ｃｈｅｎ，Ｓ−Ｃ；Ｇｒｏｏｔ，Ｍ．；Ｋｉｎｓｌｅｙ，Ｄ；Ｌａｖｅｒｔｙ，Ｍ；ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ；Ａｒｒｅａｚａ，Ｍ；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｅ．Ｌ；Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．Ｍ；Ｒｉｅ，Ｍ．Ａ；Ｊａｙ，Ｓ．Ｆ；ａｎｄ Ｋｒａａｎ，Ｍ．２０１０．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｖ．３０２：１１３−１２３ Ｕｎｏ，Ｓ；Ｉｍａｇａｗａ，Ａ；Ｓａｉｓｈｏ，Ｋ；Ｏｋｉｔａ，Ｋ；Ｉｗａｈａｓｈｉ，Ｈ；Ｈａｎａｆｕｓａｉ，Ｔ；ａｎｄ Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｉ．２０１０．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ．５７（１１）：９９１−９９６． Ｗｅｎｃｚｅｌ，Ｊ．Ｌｕｃａｓ，Ｓ；Ｚａｈｎ，Ｓ；Ｍｉｋｕｓ，Ｓ；Ｍｅｔｚｅ，Ｄ；Ｓｔａｄｔｅｒ，Ｓ，ｅｔ ａｌ，２００８．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５８：４３７−４４２． Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｒ；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ；Ｋａｒｌｓ，Ｒ．Ｋ；Ｑｕｉｎｎ，Ｆ．Ｄ；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ；ａｎｄ Ｌｉｌｌａｒｄ Ｊｒ Ｊ．Ｗ．２００８．ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９：２５ Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ ａｎｄ Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１ Ｈａｎｓｅｌ，Ｔ．Ｔ．ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．２００９．Ｌａｎｃｅｔ，３７４：７４４−７５５ Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ Ｂｏｗｃｏｃｋ，Ａ．２００５．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ．：ｉｉ３０−ｉｉ３６． Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ；Ｌｕ，Ｂ；Ｇａｏ，Ｗ；Ｃｚｉｓｚｍａｄｉａ，Ｖ；Ｆａｉａ，Ｋ；Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ａ；Ｓｍｉｌｅｅｙ，Ｓ．Ｔ；Ｌｉｎｇ，Ｍ；Ｇｅａｒａｄ，Ｎ．Ｐ；ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．２０００．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１５１５−１５１９． Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｌ；Ｒｏｅｄ，Ｈ；Ｓｅｌｌｅｂｊｅｒｇ，Ｆ．２００４．Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．８８：１１４６−１１４８． Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ；Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ，Ｓ；Ｃｈａｕｄｈｒｙ，Ｆ；Ｋｒｙｓｚａｋ，Ｄ；Ｐｕｐｐａ，Ｅ．Ｌ；Ｃａｓｏｌａｒｏ；Ｖ；ａｎｄ Ｆａｓａｎｏ，Ａ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３２：４３２−４４０． Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｍ；Ｋｕｂｏｉ，Ｙ；Ｍｕｒａｍａｔｏ，Ｋ；Ｋａｗａｎｏ，Ｔ；ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｔ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３５０−３５６． Ｓｈｉｍｉｄａ，Ａ；Ｏｉｋａｗａ，Ｙ；Ｙａｍａｄａ，Ｙ；Ｏｋｕｂｏ，Ｙ；ａｎｄ Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．２００９．Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ，６（２）：８１−８４ Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ；Ｂｒｕｎ，Ｓ；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ；ａｎｄ Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３１０−３１７． Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ，Ｃ；Ａｍｍｉｔ，Ａ．Ｊ；Ｋａｕｒ，Ｄ；Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｌ；Ｗａｒｄｌａｗ，Ａ．Ｊ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．Ｍ；ａｎｄ Ｂｒａｄｄｉｎｇ，Ｐ．２００５．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７１：１１０３−１１０８． Ｍｅｌｌｅｒ，Ｓ；Ｇｉｌｌｉｅｒ，Ｍ；ａｎｄ Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．２００９．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１２９：３１５−３１９．
本発明者らは、強いアンタゴニスト作用をもち、ＣＸＣＲ３受容体に対して選択的な新規ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト化合物を製造することを目指した。本発明者らは更に前記新規化合物の安定性、生体適合性、代謝、治療指数、毒性及び溶解度を検討し、原薬開発に応用できるようにすることを目指した。更に、その有利な腸内吸収により前記化合物を経口投与できるようにすることも目指した。
その結果、本発明者らは下式１により表され、ＣＸＣＲ３受容体に対する阻害活性をもつ化合物を同定するに至った。
従って、本発明は式１
Figure 0006144337
 の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、その立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を提供し、
上記式中、
Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４ハロゲノアルキル基又はハロゲノフェニル基を表し；
Ｒ’はＨを表し、あるいは
ＲとＲ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４脂肪族環を表し；
Ｒ１は
Figure 0006144337
 ［式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
Ｒ３はＨ、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５は
Figure 0006144337
 から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。］から構成される群から選択される基を表し；
ＸはＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基を表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合し、場合によりＮを含むＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。
本発明の別の態様によると、式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩の製造方法が提供され、前記方法は式４
Figure 0006144337
 （式中、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義した通りの意味である。）のベンズアルデヒドを式５
Figure 0006144337
 （式中、Ｒ１は上記に定義した通りの意味である。）の第１級アミンで還元的アミノ化する工程と、
得られた式２
Figure 0006144337
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は上記に定義した通りの意味である。）の第２級アミンを式３
Figure 0006144337
 （式中、Ｒ及びＲ’は上記に定義した通りの意味である。）のアルデヒド又はシクロアルキルケトンと反応させる工程と、
得られた式１のエステルを場合により加水分解する工程を含む。
本発明の別の態様によると、少なくとも１種の式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
別の態様によると、本発明はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）並びに扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩に関する。
更に、本発明はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）並びに扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の治療方法として、前記治療を必要とする患者に有効量の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法に関する。
上記及び本発明の記載の随所で使用する以下の用語は特に指定しない限り、以下の意味であると理解されたい。
Ｃ１−４アルキル基とは炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を意味する。
Ｃ１−４アルコキシ基とは酸素原子に結合した炭素原子数１〜４の上記アルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を意味する。
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基とは１個以上のヒドロキシ基をもつ炭素原子数１〜４の上記アルキル基、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−、２−又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−又は２−ヒドロキシイソプロピル基等を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは環炭素原子数３〜８の環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基を意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−４ハロゲノアルキル基とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等の１個以上のハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子をもつ炭素原子数１〜４の上記アルキル基、例えばクロロメチル基、フルオロメチル基、１−もしくは２−クロロもしくはフルオロエチル基、１−、２−もしくは３−クロロもしくはフルオロプロピル基、１−もしくは２−ジクロロもしくはジフルオロエチル基、１−、２−もしくは３−ジクロロもしくはジフルオロプロピル基、１−トリクロロもしくはトリフルオロエチル基又は１−トリクロロもしくはトリフルオロプロピル基等を意味する。
ハロゲノフェニル基とは環上の任意位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等の１個以上のハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子をもつフェニル部分、例えばｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル基、２，３−、２，４−もしく２，５−ジクロロもしくはジフルオロフェニル基、２，３，４−、２，４，５−もしくは３，４，５−トリクロロもしくはトリフルオロフェニル基、２−クロロ−３−、−４−もしくは−５−フルオロフェニル基又は２−フルオロ−３−、−４−もしくは−５−クロロフェニル基等を意味する。
Ｃ４脂肪族環とはシクロブチル環を意味する。
Ｃ（ＣＨ２）２基とは１，１−シクロプロパンジイル基を意味する。
場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含む炭素原子数１〜４のアルカンジイル基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−等を意味する。
場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合し、場合によりＮを含むＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個以上の二重結合を含む炭素原子数３〜６のシクロアルキル環又はフェニル環と縮合し、場合によりヘテロ原子としてＮを含む炭素原子数２〜４のアルカンジイル基、例えば−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−、
Figure 0006144337
 を意味する。
場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個以上の二重結合を含む炭素原子数３〜６のスピロシクロアルキル環で置換された炭素原子数１〜４のアルカンジイル基、例えば
Figure 0006144337
 を意味する。
式１の化合物の塩とは、無機酸及び有機酸と共に形成される塩を意味する。好ましい塩は例えば塩酸等の医薬的に許容可能な酸類と共に形成される塩である。精製又は単離中に形成される塩も本発明の対象とする。
上記式１により表される化合物は１個以上の不斉炭素原子をもつ場合がある。従って、前記化合物は光学異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。これらの光学異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ体を含めたそれらの混合物も本発明の対象とする。
本発明の１つの実施形態は、
Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４ハロゲノアルキル基又はハロゲノフェニル基を表し；
Ｒ’が水素を表し、あるいは
ＲとＲ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４脂肪族環を表し；
Ｒ１が
Figure 0006144337
 ［式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５は
Figure 0006144337
 から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。］から構成される群から選択される基を表し；
ＸがＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
Ｙがハロゲン、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、その立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が水素を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が
Figure 0006144337
 （式中、ＡはＣＨ２基を表し；
Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が
Figure 0006144337
 （式中、Ｒ２はＣｌを表し；
Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、ＸがＯ原子を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｙがハロゲン、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、ＹがＣｌ、Ｆ、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）基、ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｚが（ＣＨ２）２基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、
Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はフルオロフェニル基を表し；
Ｒ’が水素を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の別の実施形態は、
Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はフルオロフェニル基を表し；
Ｒ’が水素を表し；
Ｒ１が
Figure 0006144337
 （式中、ＡはＣＨ２基を表し；
Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ＸがＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
Ｙがハロゲン、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表し；
Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、その立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
特に、式１により表される本発明の化合物としては、
１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１．１ ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸エチルエステルナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
２．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
３．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
４．３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
５．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
６．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
８．１−［（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
９．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１０．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１１．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
１２．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
１３．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１４．（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１５．（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルエチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１６．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルエチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１７．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１８．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１９．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
２０．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
２１．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
２２．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
２３．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２４．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
２５．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
２６．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
２７．（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
２８．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２９．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３０．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３１．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３２．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３３．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３４．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３５．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
３８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４０．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
４２．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
４３．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
４４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４５．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
４６．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
４７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
４８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
４９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
５０．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
５１．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
５２．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
５３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
５４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
５５．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
５６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
５７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
５８．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
５９．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
６０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
６１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
６２．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
６３．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
６４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
６５．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
６６．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
６７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）プロピオン酸
６８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
６９．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
７０．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
７１．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７２．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７３．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７５．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
７６．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
７７．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７８．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
７９．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
８０．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
８１．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
８２．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
８３．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
８４．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
８５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
８６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
８７．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
８８．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
８９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
９０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
９１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
９２．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
９３．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
９４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
９５．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
９６．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
９７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
９８．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
９９．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１００．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１０１．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１０２．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１０３．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１０４．（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロブチルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１０５．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
１０６．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１０７．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１０８．（Ｓ）−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸
１０９．（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）酢酸
１１０．（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）酢酸
１１１．（Ｒ）−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸
１１２．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１１３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１１４．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１１５．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１１６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１１７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１１８．３−（ブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１１９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１２０．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１２１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１２２．３−（ブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１２３．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１２４．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１２５．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１２６．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１２７．３−（シクロペンチルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１２８．３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１２９．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
１３０．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
１３１．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１３２．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１３３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１３４．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１３５．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１３６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１３７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１３８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１３９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４０．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１４２．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４３．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４４．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１４５．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４６．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４７．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４８．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１４９．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１５０．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１５１．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１５２．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝メチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１５３．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−２−メチルプロピオン酸
１５４．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（エチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１５５．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１５６．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１５７．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
１５８．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（イソブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１５９．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１６０．３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１６１．３−（ブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１６２．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１６３．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１６４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１６５．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩
１６６．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩
１６７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
１６８．１−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−５−クロロインダン−２−カルボン酸
１６９．５−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）インダン−２−カルボン酸
１７０．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）インダン−２−カルボン酸
１７１．５−クロロ−１−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）インダン−２−カルボン酸
１７２．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）インダン−２−カルボン酸
１７３．１−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−５−クロロインダン−２−カルボン酸
１７４．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）インダン−２−カルボン酸
１７５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１７６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１７７．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
１７８．３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）−３−ｐ−トリルプロピオン酸
１７９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−ｐ−トリルプロピオン酸
１８０．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸
１８１．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸
１８２．（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝エチルアミノ）酢酸
１８３．（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）酢酸
１８４．ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（４−クロロフェニル）酢酸
１８５．（４−クロロフェニル）−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）酢酸
１８６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１８７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−２−メチルプロピオン酸
１８８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１８９．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１９０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１９１．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１９２．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１９３．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
１９４．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１９５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
１９６．１−［（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１９７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝エチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオン酸
１９８．（Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
１９９．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２００．（Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
２０１．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロペンチルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
２０２．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロヘキシルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
２０３．３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
２０４．３−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはその立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
式１により表される本発明の特定群の化合物としては、
１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
２．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
３．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
５．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
６．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
７．（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルエチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
８．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
９．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
１０．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１１．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
１２．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
１３．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１４．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
１６．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
１７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
１８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
１９．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２０．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２１．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
２２．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２３．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
２５．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
２６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
２７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
２８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
２９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
３１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
３２．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
３３．３−（シクロペンチルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
３４．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
３５．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
３６．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
３７．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
３８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
３９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
４０．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
４１．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
４２．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（エチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４３．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
４５．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはその立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明の別の実施形態は式２
Figure 0006144337
 の化合物又はその塩を含み、上記式中、
Ｒ１は
Figure 0006144337
 ［式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
Ｒ３はＨ、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｒ４はＭｅ基又はＥｔ基を表し；
Ｒ５は
Figure 0006144337
 から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。］から構成される群から選択される基を表し；
ＸはＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
Ｙはハロゲン、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ｚは（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す。
表１に記載する一般式２の中間体を製造する。
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
一般手順：
合成に使用する出発材料と溶媒はＡＢＣＲ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｅｔｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ等の化学薬品メーカーから入手する。
粗生成物はカラムクロマトグラフィー又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
第１工程では、ジオキソアミド誘導体の側鎖に応じて種々の方法で適切なベンズアルデヒド（４＝４ａ及び４ｂ）を合成する。Ｘが酸素又は硫黄原子を表す式４ａの化合物の合成はスキーム１に記載するようにアセトニトリル、ＤＭＦ又はＭＥＫを溶媒として使用し、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３、ＴＥＡ又は水素化ナトリウムの存在下に４−ヒドロキシベンズアルデヒド又は４−メルカプトベンズアルデヒド６をジブロモエタンとジオキソアミド（６ａ、７ａを経る経路）又はブロモエチルジオキソアミド誘導体（７を経る経路）でアルキル化することにより実施される。
Figure 0006144337
 Ｘが−ＣＨ２−を表す式４ｂの化合物は２種類の方法により合成される（スキーム２）。
１．）適切なアルデヒド（６．１）をトリフラート（６．１ａ）に変換した後、薗頭反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１６（５０），４４６７）で生成される三重結合を含む中間体（４ｃ）に変換し、これを水素化して飽和アルデヒド（４ｂ）とする。
２．）トリフラート（６．１ａ）をエチレングリコールで保護し（６．１ｂ）、鈴木反応（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７９，２０（３６），３４３７）でカップリング後に、形成されたビニル中間体（４ｄ）を水素化し、飽和アルデヒド（４ｂ）とする。
Figure 0006144337
 第２工程では、合成したベンズアルデヒド（４）を温和な還元的アミノ化条件下（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＴＨＦ溶液又は２−ピコリンボラン錯体のＥｔＯＨ溶液）でβ−アミノ酸エステル又は遊離酸（５）と反応させる。得られた第２級アミン（２）を再度還元的アミノ化工程で種々のアルデヒド（３，Ｒ’＝Ｈ）又は環状ケトン（３，Ｒ’及びＲ’＝脂肪族環）と反応させ、形成されたエステル（１，Ｒ４＝Ｍｅ，Ｅｔ）を酸性条件下で加水分解する。粗生成物１（Ｒ４＝Ｈ）をクロマトグラフィー、結晶化又は塩形成により精製する（スキーム３）。
ラセミ体１のキラル分離により、又はキラルβ−アミノ酸エステルもしくは酸（５）を出発材料として使用することにより、１の純エナンチオマーを合成する。
Figure 0006144337
 式３、５、６、７及び８の出発材料は市販品でもよいし、公知方法により製造することもできる。
上記のように、式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）並びに扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として使用することができる。
本発明の医薬の活性成分としては、上記式１により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される物質を使用することができる。上記物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、活性成分としての上記物質と１種以上の医薬品添加剤を含有する医薬組成物として前記医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の活性成分として、上記物質の２種以上を併用してもよい。医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意製剤として前記組成物を提供することができる。例えば、前記医薬組成物は例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤等の経口投与用医薬組成物として製剤化してもよいし、静脈内、筋肉内又は皮下投与用注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物として製剤化してもよい。注射剤又は点滴剤は凍結乾燥製剤等の粉末製剤として製造し、使用前に生理食塩水等の適切な水性媒体に溶解することにより使用してもよい。
医薬組成物の製造に使用する医薬品添加剤の種類、活性成分に対する医薬品添加剤の含量割合、及び医薬組成物の製造方法は当業者が適宜選択することができる。医薬品添加剤として使用するのは無機物質でも有機物質でもよいし、固体物質でも液体物質でもよい。一般に、医薬品添加剤は活性成分の重量に対して１重量％〜９０重量％の範囲の割合で添加することができる。
本発明の医薬の投与量と投与頻度は特に限定されず、予防及び／又は治療処置の目的、疾患の種類、患者の体重又は年齢、疾患の重篤度等の条件に応じて適宜選択することができる。一般に、成人の１日経口投与量は０．０１〜１，０００ｍｇ（活性成分の重量）とすることができ、１日１回投与してもよいし、１日数回に分けて投与してもよいし、数日間に１回投与してもよい。前記医薬を注射剤として使用する場合には、成人に０．００１〜１００ｍｇ（活性成分の重量）の１日投与量を連続又は間欠投与することが好ましいと思われる。
以下、実施例を参照して本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
特に指定しない限り、以下の実施例において以下の略語は下記の意味である。
ａｂｓ．＝無水
ＡｃＯＨ＝酢酸
［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｃｃ．ＨＣｌ＝高濃度塩化水素溶液
ＣｕＩ＝ヨウ化銅１
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ジアザルド＝Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣＣＯＨ＝ギ酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
Ｉｐａｍ＝イソプロピルアミン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ＫＢｒ＝臭化カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ｎＭ＝ナノモル
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｒ．ｔ．＝室温
ＴＢＡＢ＝テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸一水和物。
分析用ＬＣ／ＭＳはＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５＋２９９６ ＰＤＡを使用して２２０ｎｍで実施する。
Ａシステム）ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（３μｍ）２．１×５０ｍｍ；流速０．７ｍｌ／ｍｉｎアセトニトリル／水／０．０５％ ＴＦＡグラジエント、ＥＳＩ＋モード。
Ｂシステム）ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ−ＳＴＡＲ ＲＰ１８ｅ（３μｍ）４．６×５５ｍｍ；流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ水／アセトニトリル／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨグラジエント又はＸｔｅｒｒａ ＭＳ−Ｃ１８（３．５μＭ）２．１×５０ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ水／アセトニトリル／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨグラジエント、ＥＳＩ＋モード。
分取用キラルＨＰＬＣはＢｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣを使用して２１０ｎｍで実施する。
Ｃシステム）カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＣ ２５０×２１ｍｍ（５μｍ）流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ；ＣＯ２／［メタノール／＋０．５％Ｉｐａｍ］７０％／３０％（他の条件については実施例に詳述する）。
構造確認のために、全化合物についてＮＭＲスペクトルも測定する。ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で周囲温度にてＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚ分光計で記録する。化学シフトはテトラメチルシラン（δ，ｐｐｍ）を基準とする。場合によっては、１Ｈ以外に１３Ｃ、ｅｄ−ＨＳＱＣ、ｚｑｓ−ＴＯＣＳＹ及びＨＭＢＣスペクトルも記録する。
前駆体製造例
中間体４．１ ４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0006144337
 Ａ法：バニリン（６．１）６．８５ｇ（４５ｍｍｏｌ）と１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（７．１）１０．２ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中でＫ２ＣＯ３ ８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）と共に１５時間加熱還流する。沈澱したＫＢｒを濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、水と２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残留する油状物にｎ−ヘキサンを加えてトリチュレーションし、目的の４．１を白色結晶として得る。収量：６．８８ｇ（５５％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８，Ｒｔ（Ａ）＝１．９０分、純度９７．６％。
１Ｈ−ＮＭＲ：２．６４（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0006144337
 Ｂ法：４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（６．２）１１．６６ｇ（４５ｍｍｏｌ）とピロリジン−２，５−ジオン（７．２）４．４６ｇ（４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中でＫ２ＣＯ３ ８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）と共に８時間加熱する。Ａ法と同一の単離手順後に同一純度で４．１を得る。
中間体４．１について概説した手順に従い、表２に記載する一般式４ａの中間体を製造する。
Figure 0006144337
Figure 0006144337
中間体４．１２ ４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0006144337
 Ａ法：
工程１：バニリン（６．１，Ｙ＝ＯＭｅ）６．８５ｇ（４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭとピリジンの４：１混液１００ｍｌ中で冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸９．１ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １０ｍｌ溶液を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた後、残渣にＥｔＯＡｃ ３×１０ｍｌを加えてトリチュレーションし、有機層を合わせて乾燥し、蒸発させる。粗生成物（６．１ａ）をそれ以上精製せずに次工程で使用する。
工程２：形成された粗生成物であるトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシフェニルエステル（６．１ａ）と、エチレングリコール２．５２ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ ０．７７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１８０ｍｌ中で還流する。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。目的の中間体であるトリフルオロメタンスルホン酸４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニルエステル（６．１ｂ）１１ｇ（８０％）を黄色油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９，Ｒｔ（Ａ）＝３．４４分、純度９３．４％。
工程３：トリフラート（６．１ｂ）１．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）、１−アリルピロリジン−２，５−ジオン（８．２；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９８４，５７（１０），３０２１）２．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．０６７ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ ０．３７３ｇ（５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ ３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４ ２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にＤＭＦ １０ｍｌ中で１２０℃に８時間加熱する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ ３×５０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製する。目的の中間体（４ｄ）である１−［（Ｅ）−３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）アリル］ピロリジン−２，５−ジオン１．８ｇを油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８，Ｒｔ（Ａ）＝２．５８分，Ｒｔ（Ｂ）＝４．１５分、純度７１％。
工程４：トリフラート（６．１ａ）３．０２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を使用し、（工程２及び３に記載したように）粗生成物である保護アリル誘導体（４．１８ａ）を形成し、ＥｔＯＡｃ中でｆｕｌｌ−Ｈ２モードのＨ−Ｃｕｂｅ装置により水素化する。蒸発後、残渣をジオキサン５０ｍｌに溶解し、ｃｃ．ＨＣｌ １０ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。目的生成物（中間体４．１２）１．６５ｇ（６５．３％）を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６，Ｒｔ＝２．５７分（Ａ），純度：９７．７％。
１Ｈ−ＮＭＲ：１．７５（ｑｖ，２Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ法：
工程１：トリフラート（６．１ａ）４．２６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、１−プロプ−２−イニルピロリジン−２，５−ジオン（８．１）２．４７ｇ（１８ｍｍｏｌ）、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２ ０．０６７ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．１４３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン０．３２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ ７ｍｌ（５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にＤＭＦ ４０ｍｌ中で１００℃に３時間加熱する。無機塩を除去し、ＤＭＦを蒸発させる。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ ３×５０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製する。中間体４ｃである４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド１．９ｇ（４４％）を暗黄色固体として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２，Ｒｔ＝２．１５分（Ａ），純度：９８．９％。１Ｈ−ＮＭＲ：２．７１（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
工程２：Ａ法に記載したと同一条件下で４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド（４ｃ）を水素化し、１工程で中間体４．１２を得る。収量と純度はＡ法の場合と同一である。
中間体４．１２について概説した手順に従い、中間体４．１３を製造する。
中間体４．１３ ４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンズアルデヒド
Figure 0006144337
 （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０，Ｒｔ＝２．６０分（Ａ），純度：９６．０％。
［実施例１］
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 工程１：３−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルエステル（５．１）２４６ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド（４．１）２５０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １２ｍｌに溶解した後、氷酢酸６０μｌ（６４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素塩７５１ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）を室温で加える。８時間撹拌後に混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純度９１．３％で３０９ｍｇ（７０％）の２．１が得られる。
工程２：４００ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の２．１をＴＨＦ １４ｍｌに溶解し、２−メチルプロピオンアルデヒド（３．１）０．４４ｍｌ（３４９ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）と、氷酢酸７０μｌ（７３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８５４ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。３４７ｍｇ（７８％）のエステル１．１が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３，Ｒｔ＝２．６６分（Ａ），純度：９５．６％。
塩形成：１０１ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の１．１と６６ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物をＥｔＯＨ ２ｍｌに溶解した後、蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで処理し、形成された白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。１モルの１，５−ナフタレンジスルホン酸を含有する１５８ｍｇ（４８％）の１．１が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３，Ｒｔ＝２．６６分（Ａ），純度：９５．４％。
Figure 0006144337
 工程３：２２７ｍｇのエステル１．１をジオキサン１５ｍｌに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍｌを加え、混合物を８０℃で８時間撹拌する。冷却後、ｐＨ＝７になるまで混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
１１６ｍｇ（５４％）の目的生成物１が得られる。分子式＝Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ７；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５，Ｒｔ＝２．３６分（Ａ），純度９８．２％。
１Ｈ−ＮＭＲ：０．７６（ｄｄ，６Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），１２．３（１ｓ，１Ｈ）。
［実施例２］
３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 ３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．２）と中間体４．１を使用した以外は実施例１に概説した手順に従って工程１を実施した後、工程２で２−メチルプロピオンアルデヒド（３．１）を使用し、酸加水分解と精製後に標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；Ｒｔ＝２．５３分（Ａ），純度９８．８％。
［実施例３］
３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
Figure 0006144337
 工程１：７９４ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．３）と７００ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の中間体４．１をＴＨＦ ３０ｍｌに溶解した後、氷酢酸１７０μｌ（１８２ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．１４ｇ（１０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加える。２４時間撹拌後に混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。純度９２．３％で４６６ｍｇ（３５％）の２．２が得られる。
Figure 0006144337
 工程２：２３５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２．２をＴＨＦ １０ｍｌに溶解し、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（３．２）０．１４ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）と、氷酢酸４０μｌ（４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８１ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４８時間撹拌し、水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発させる。３７６ｍｇ（９９％）のエステル１．２が得られる（純度：９１．１％）。
工程３：このエステル１．２をジオキサン５ｍｌに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ溶液３ｍｌを加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ｐＨ＝７になるまで混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する。
１１６ｍｇ（３５％）の目的生成物が得られる。分子式＝Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７，Ｒｔ＝２．８０分（Ａ），純度９８．４％。
［実施例４］
３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 中間体４．９を使用した以外は実施例２に概説した手順に従い、酸加水分解と精製後に標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４；Ｒｔ＝２．６４分（Ａ），純度９４．７％。
［実施例５］
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 ３６０ｍｇの実施例４を分取キラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。最初に溶出するエナンチオマーが（Ｓ）体（［α］Ｄ ２０＝＋０．０４６；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）であり、収量は１３２ｍｇ（７３％）である。分子式＝Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４；Ｒｔ＝９．３０分（Ｃ），純度：９９．６％。
［実施例６］
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 ３６０ｍｇの実施例４を分取キラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。２番目に溶出するエナンチオマーが（Ｒ）体（［α］Ｄ ２０＝−０．０３３；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）であり、収量は１３３ｍｇ（７４％）である。分子式＝Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４；Ｒｔ＝１０．６分（Ｃ），純度：９９．６％。
［実施例７］
３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 ３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．２）と中間体４．１０を使用した以外は実施例２に概説した手順に従って工程１を実施する。第２級アミン誘導体２．７が形成される。
工程２：３１０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２．７をＥｔＯＨ １０ｍｌに溶解した後、シクロブタノン（３．３）５２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）と、氷酢酸５４μｌ（５６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と、ピコリンボラン錯体８０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８５℃で７２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１３０ｍｇ（３８％）のエステル１．７が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４，Ｒｔ＝２．９３分（Ａ），純度：８５．３％。
Figure 0006144337
 工程３：１２０ｍｇ（０，２２ｍｍｏｌ）のエステル１．７をジオキサン２ｍｌに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ溶液２ｍｌを加え、混合物を８０℃で３時間撹拌する。冷却後、ｐＨ＝７になるまで混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。目的生成物５０ｍｇ（４４％）が得られる。分子式＝Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６，Ｒｔ＝２．６１分（Ａ），純度９８．１％。
［実施例８］
１−［（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
Figure 0006144337
 中間体５．４の合成：
工程１：３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（５．４ｃ）９．８７ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）と、１，２−ジクロロメタン１７．４４ｇ（９２．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３ １６ｇ（１１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５００ｍｌ中で９０℃に２時間加熱する。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。２．９０ｇ（２６％）の中間体５．４ｂが得られる；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９；Ｒｔ＝３．２１分（Ａ），純度：９５．８％。
工程２：２．２６ｇ（９．４７ｍｍｏｌ）の中間体５．４ｂと２５．５ｇ（３３１．５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを不活性雰囲気下に２−プロパノール１００ｍｌ中で還流する。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２．１ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、更に３時間還流する。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液３５０ｍｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、酸性相を５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させる。粗中間体５．４ａは後続工程に適している。黄色油状物として０．７７ｇ（３４％）が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０；Ｒｔ＝２．００分（Ａ），純度：９７．７％。
工程３：０．７２ｇ（３ｍｍｏｌ）の中間体５．４ａと１６ｍｌ（０．６４ｇ，１６ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ溶液を５０℃で３時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化後に、目的中間体５．４を白色固体として分離する。収量は０．５９ｇ（８７％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６；Ｒｔ＝１．８１分（Ａ），純度：９９．５％。
Figure 0006144337
 実施例８の「ワンポット」合成：２９０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の中間体５．４をＥｔＯＨ ２５ｍｌに溶解し、３４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の中間体４．２と、氷酢酸０．１１ｍｌ（１１６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と、２−ピコリンボラン錯体１３９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で３．５時間撹拌後、プロピオンアルデヒド（３．４）０．６５ｍｌ（５２３ｍｇ，９ｍｍｏｌ）と２−ピコリンボラン錯体３５２ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌する。冷却後、ｐＨ＝７になるまで混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。４２０ｍｇ（６４％）の目的生成物（実施例８）が得られる。
分子式＝Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３，Ｒｔ＝２．６５分（Ａ），純度９７．９％。
［実施例９］
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 第１工程の還元的アミノ化工程で（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．５）と中間体４．２を使用し、第２工程でプロピオンアルデヒド（３．４）を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、酸加水分解と精製後に標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７；Ｒｔ＝２．４８分（Ａ），純度９８．６％。（［α］Ｄ ２０＝＋０．０４１；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１０］
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
Figure 0006144337
 （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エステル（５．６）を使用した以外は実施例１０に概説した手順に従い、標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７；Ｒｔ＝２．４８分（Ａ），純度９６．３％。（［α］Ｄ ２０＝−０．０４０；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１１］
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 第１工程の還元的アミノ化工程で（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．７）と中間体４．１を使用し、第２工程でシクロプロパンカルボアルデヒド（３．５）を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、酸加水分解と精製後に標記化合物を塩酸塩として単離する。分子式＝Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ６・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３；Ｒｔ＝４．２６分（Ｂ），純度１００．０％。（［α］Ｄ ２０＝＋０．０８０；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１２］
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．８）を使用した以外は実施例１１に概説した手順に従い、標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ６・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３；Ｒｔ＝２．３９分（Ａ），純度９９．３％。（［α］Ｄ ２０＝−０．０８３；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１３］
（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 第１工程の還元的アミノ化工程で（Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．９）と中間体４．５を使用し、第２工程でシクロプロパンカルボアルデヒド（３．５）を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、酸加水分解と精製後に標記化合物を塩酸塩として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；Ｒｔ＝４．８５分（Ｂ），純度１００．０％。（［α］Ｄ ２０＝＋０．０６９；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１４］
（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 （Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．１０）を使用した以外は実施例１３に概説した手順に従い、標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；Ｒｔ＝２．６０分（Ａ），純度７８．５％。（［α］Ｄ ２０＝−０．０４１；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１５］
（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 第１工程の還元的アミノ化工程で（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．７）と中間体４．４を使用し、第２工程でシクロプロパンカルボアルデヒド（３．５）を使用した以外は実施例１１に概説した手順に従い、標記化合物を塩酸塩として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；Ｒｔ＝４．７６分（Ｂ），純度９９．５％。（［α］Ｄ ２０＝＋０．０８６；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
［実施例１６］
（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
Figure 0006144337
 （Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．８）を使用した以外は実施例１５に概説した手順に従い、標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５・ＨＣｌ；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；Ｒｔ＝２．５５分（Ａ），純度９９．０％。（［α］Ｄ ２０＝−０．０７３；ｃ＝０．２，ＥｔＯＨ）。
各種アミン（５）、ベンズアルデヒド（４）及びオキソ誘導体（３）を使用して実施例１〜１６に概説したような手順に従い、表３に記載する化合物を製造する。
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
Figure 0006144337
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生物学的手法
上記のような本発明の化合物は放射性標識結合アッセイにおいてＣＸＣＲ３−ＡとＣＸＣＬ１０の相互作用を阻害するのに有用である。
競合的放射性リガンド結合アッセイを実施し、新規に合成した未標識試験化合物が放射性標識した内因性ケモカイン１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０とヒトＣＸＣＲ３−Ａ受容体の特異的結合を解離させるインビトロ効力について試験する。試験化合物のＩＣ５０値を測定及び使用し、構造活性相関（ＳＡＲ）を検討する。確認されたＳＡＲを使用し、分子設計にフィードバックし、ヒトＣＸＣＲ３受容体に対する試験化合物の親和性を改善し得る方法として、基及び構造成分の何らかの適切な改変を予想する。
細胞株及び膜調製
ｐＣＤＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ＩＲＥＳ−Ｇａｉ４ｑｉ４＿ＤＥＳＴのプラスミドコンストラクトをＦｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ宿主細胞にトランスフェクトすることにより、ヒト組換えＣＸＣＲ３−Ａ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社（ＬＩＴ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）内で作製する。この細胞株をＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社細胞株バンクに登録する。ハムＦ１２（ＰＡＡ）培地に１０％ ＦＣＳ（ＰＡＡ，カタログ番号Ｅ１５−８９８）と０．６％ハイグロマイシン（ＰＡＡ）を添加してＴ１７５フラスコに加え、５％ ＣＯ２、９５％空気下の加湿型インキュベーターに入れて３７℃で細胞を増殖させる。Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１５０４０）で短時間（８〜１０分間）処理することにより細胞を培養フラスコから回収する。細胞懸濁液をＰＢＳで希釈し、Ｊｕａｎ遠心機を使用して１０℃にて２３０ｇで１０分間遠心することにより細胞を採取する。コンプリートプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号１１ ６９７ ４９８ ００１）を添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．４，１０ｍＭ ＥＤＴＡバッファー１５ｍｌに細胞約１×１０８個を含むペレットを再懸濁する。氷冷水浴中でテフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザー（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｐｏｔｔｅｒ Ｓ）を使用して３×１０秒パルスでこの懸濁液をホモジナイズした後、Ｓｉｇｍａ遠心機を使用して４℃にて３００×ｇで１０分間遠心する。上清を注意深く採取し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ３０遠心機を使用して４℃にて１００，０００×ｇで６０分間遠心する。得られたペレットを新鮮な調製用バッファー１５ｍｌで１回洗浄する。最終膜ペレットを保存用バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．４，０．１ｍＭ ＥＤＴＡ，２５０ｍＭスクロースにコンプリートプロテアーゼインヒビターを添加したもの）に細胞約１×１０８個／１ｍｌの体積比で再懸濁し、２〜４ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度とした。蛋白質濃度はＢｉｏ−Ｒａｄプロテインアッセイ（カタログ番号５００−０００６）により測定する。膜アリコートを−８０℃で保存した。約５カ月間の保存期間まで分解は全く認められない。
１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０放射性リガンド結合試験
精密最適化手順を経て結合アッセイ用バッファーの組成を決定する。この結果、以下の成分、即ち２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ＝７．４），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１００ｍＭ ＮａＣｌに０．１％のプロテアーゼ不含ＢＳＡ（終濃度）を添加して結合アッセイ用バッファーを構成した。１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＸ３４８，比活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）放射性リガンドを終濃度５０〜７０ｐＭで使用して競合結合アッセイを実施する。１５０ｐＭのｈｒ−ＣＸＣＬ１０（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号２６６−ＩＰ）により非特異的結合を求める。総アッセイ容量は１５０μｌとし、０．１％のＤＭＳＯ（終濃度）を添加する。膜（蛋白質１０〜２０μｇ，約５×１０５個の細胞相当量）を反応混合物に加えることにより結合反応を開始する。２５℃で６０分間インキュベーション後、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター装置を使用し、０．５％ポリエチレンイミン（Ｆｌｕｋａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｐ３１４３）に１時間予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで急速濾過することにより反応を停止する。次に氷冷洗浄用バッファー（結合用バッファーを改変し、ＢＳＡを添加せず、ＮａＣｌ濃度を５００ｍＭ濃度に調整したもの）８ｍｌでフィルターを洗浄する。フィルターに保持された放射能をＷｉｚａｒｄ １４７０オートガンマカウンターで測定する。
結合アッセイに先立って試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解する。ストック溶液を−２０℃で３カ月以内保存する。結合アッセイ当日にＤＭＳＯを溶媒として８（又は１２）連続段階により１０ｍＭから３×１０−７Ｍ（又は３×１０−９Ｍ）までの範囲の試験化合物の希釈系列を作製する。試験化合物のこれらの溶液を結合反応混合物に加える前に中間希釈手順を適用し、結合アッセイ用バッファー９７０μｌを入れた希釈用試験管に各溶液サンプル３０μｌを移す。次にこれらの第２の希釈系列５０μｌを試験管に加え、試験化合物の濃度範囲が１×１０−５Ｍ〜３×１０−９Ｍ（又は３×１０−１１Ｍ）となるようにした。
非線形４パラメータ曲線フィット法を使用して競合結合データのＩＣ５０値とヒルの傾きを求める。
本発明の例示化合物は上記結合アッセイにおいてＩＣ５０で表した活性が２０マイクロモル未満であり、より特定的には１マイクロモル未満であり、更に特定的には２００ナノモル未満である。化合物の測定結果を表４に示す。
Figure 0006144337
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サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイ
ＣＸＣＲ３−Ａ受容体の刺激ないし活性化後の細胞内３’，５’−環状アデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ、別称ｃＡＭＰ）濃度の変化を測定するインビトロ機能的アッセイを使用し、選択した化合物のアンタゴニスト機能を立証する。
サイクリックＡＭＰは最も重要な細胞内セカンドメッセンジャー分子の１種であり、その濃度は細胞の原形質膜の内面に存在するＧ蛋白質共役型アデニル酸シクラーゼエフェクター酵素により主に調節される。受容体に依存してＧ蛋白質の作用下でサイクリックＡＭＰ濃度が変化すると、複数の蛋白質キナーゼ及びホスホリパーゼの活性化、イノシトール三リン酸の生成並びに細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）濃度の一過性上昇、イオンチャネル開閉、種々の遺伝子転写に及ぼす影響等の複雑な調節プロセスを細胞内に誘発する。
アゴニスト刺激後、ＣＸＣＲ３−Ａ受容体は細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下、細胞内Ｃａ２＋動員の増加及びアクチン重合を誘発するＧｉクラスの百日咳毒素（ＰＴＸ）感受性Ｇ蛋白質を活性化し、最終的に細胞骨格再編成と特定方向への細胞遊走（走化性）をもたらす［Ｓａｕｔｙ Ａ ｅｔ ａｌ，２００１．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：７０８４−７０９３．］。
ＣｉｓＢｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ ｆｅｍｔｏ ２キットを使用してサイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを実施する。測定は基本的に製造業者の指示に従って実施する。
ＣＸＣＲ３−Ａ受容体はＧｉ蛋白質と共役するので、この受容体がアゴニストにより活性化されると、細胞内ｃＡＭＰ濃度が低下する［Ｃｒｏｓｉｇｎａｎｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ，２０１０．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０：３６１４−３６１７］。従って、十分な細胞内基底ｃＡＭＰ濃度に達するためには、細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の直接アクチベーターであるフォルスコリンにより細胞を予め活性化させる必要がある。蛍光共鳴エネルギー移動シグナルは細胞内のｃＡＭＰの濃度に反比例するので、アゴニストにより誘導されるｃＡＭＰ濃度低下はこのシグナルの増幅により測定される。
このアッセイでは、接着性ｈｒ−ＣＸＣＲ３−Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ−ＩＲＥＳ−Ｇａｉ４ｑｉ４細胞（結合アッセイで使用した細胞株と同一のもの）をＣａ２＋／Ｍｇ２＋不含ＰＢＳで洗浄し、Ａｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ，Ａ６９６４）で短時間処理することにより回収する。Ａｃｕｔａｓｅ（Ｔ１７５フラスコ１本あたり３ｍｌ）の添加から２分後の時点で、剥離した細胞に培養培地７ｍｌを加える。細胞懸濁液を採取し、１，７００ｒｐｍで１０分間遠心する（Ｓｉｇｍａ ２−Ｓ卓上遠心機）。得られた細胞ペレットをＣａ２＋／Ｍｇ２＋含有ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １４０８０−０４８）に再懸濁し、上記と同様の２回目の遠心工程を行う。最終細胞ペレットをアッセイ用バッファー（Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋含有ＰＢＳに脂肪酸不含ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ６００３）を終濃度１ｍｇ／ｍｌで添加し、ホスホジエステラーゼ阻害剤Ｒｏｌｉｐｒａｍ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ５５７３３０）を終濃度１０μＭで添加したもの）に再懸濁する。９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６９４，ハーフエリア平底未滅菌黒色ポリスチレンプレート）に細胞を１６，０００個／ウェルの密度で播種する。
マイクロプレートをプレートシェーカー（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｔｉｔｒａｍａｘ １００，６００ｒｐｍ）で連続振盪下に（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内の）種々の濃度のアンタゴニスト化合物の存在下で細胞を室温（Ｒ．Ｔ．）にて１０分間インキュベートする。反応混合物中のＤＭＳＯの終濃度は０．１％とする。次に終濃度２０ｎＭでＣＸＣＬ１０を加え、細胞を上記と同様に室温で１０分間更にインキュベートする。その後、終濃度１μＭでフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ Ｆ−６８８６）を加え、更にインキュベートする（振盪下に室温で３０分間）。最終反応容量は４０μｌとする。ＨＴＲＦ試薬を添加した溶解用バッファーを加えることにより反応を停止する。
次にプレートを振盪下に室温で６０分間インキュベートし、３３７ｎｍで励起後に時間分解ＦＲＥＴシグナルを測定する。ユーロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体からの発光シグナル（６２０ｎｍ）と標識ｃＡＭＰ−ｄ２からのＦＲＥＴシグナル（６６５ｎｍ）の両方をＲｕｂｙＳｔａｒ計器（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して記録する。
結果を蛍光強度比（６６５ｎｍの発光強度／６２０ｎｍの発光強度）×１００００として計算し、下式：
ΔＦ＝（標準又はサンプル比−陰性対照比）／（陰性対照比）×１００
に対応するΔＦ値を計算することにより解析する。陰性対照はクリプテートコンジュゲート単独で得られたバックグラウンドシグナルに対応するものとした。
製剤例
（１）錠剤
下記成分を常法により混合し、従来の装置を使用することにより打錠する。
Figure 0006144337
（２）ソフトカプセル剤
下記成分を常法により混合し、ソフトカプセルに充填する。
Figure 0006144337
（１）非経口製剤
下記成分を常法により混合し、１ｍｌアンプル入り注射剤を製造する。
Figure 0006144337
本発明の化合物はＣＸＣＲ３阻害活性をもち、ＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬等のＣＸＣＲ３の異常活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として有用である。

Claims (19)

  1. 式１
    Figure 0006144337
     ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４ハロゲノアルキル基又はハロゲノフェニル基を表し；
    Ｒ’はＨを表し、あるいは
    ＲとＲ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４脂肪族環を表し；
    Ｒ１は
    Figure 0006144337
     （式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
    Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ５は
    Figure 0006144337
     から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。）から構成される群から選択される基を表し；
    ＸはＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
    Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ１−４ヒドロキシアルキル基を表し；
    Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合し、場合によりＮを含むＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、その立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−４ハロゲノアルキル基又はハロゲノフェニル基を表し；
    Ｒ’が水素を表し、あるいは
    ＲとＲ’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ４脂肪族環を表し；
    Ｒ１が
    Figure 0006144337
     ［式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
    Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ５は
    Figure 0006144337
     から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。］から構成される群から選択される基を表し；
    ＸがＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
    Ｙがハロゲン、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を表し；
    Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す請求項１に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、その立体異性体もしくは前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｒ４が水素を表す請求項１又は２に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１が
    Figure 0006144337
     （式中、ＡはＣＨ２基を表し；
    Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１が
    Figure 0006144337
     （式中、Ｒ２はＣｌを表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  6. ＸがＯ原子を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  7. Ｙがハロゲン、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表す請求項１から６のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  8. ＹがＣｌ、Ｆ、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表す請求項１から７のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  9. Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）基、ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）基を表す請求項１から８のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  10. Ｚが（ＣＨ２）２基を表す請求項１から９のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  11. Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はフルオロフェニル基を表し；
    Ｒ’が水素を表す請求項１から１０のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  12. Ｒが水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はフルオロフェニル基を表し；
    Ｒ’が水素を表し；
    Ｒ１が
    Figure 0006144337
     （式中、ＡはＣＨ２基を表し；
    Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素を表す。）から構成される群から選択される基を表し；
    ＸがＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
    Ｙがハロゲン、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基又はＯＣＨ３基を表し；
    Ｚが（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す請求項１から１１のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  13. １．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ２．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ３．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ４．３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ５．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ６．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ８．１−［（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
    ９．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １０．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸１１．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
    １２．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
    １３．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １４．（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １５．（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルエチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １６．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルエチルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １７．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １８．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １９．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２０．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２１．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２２．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２３．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２
    −（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ２４．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２５．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
    ２６．（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ２７．（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ２８．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ２９．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３０．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３１．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３２．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３３．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３４．（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３５．（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ３７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ３８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ３９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ４０．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロ
    ピオン酸
    ４１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ４２．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ４３．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
    ４４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ４５．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ４６．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸４７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ４８．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸４９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ５０．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ５１．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ５２．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ５３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ５４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ５５．（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ５６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ５７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ５８．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロ
    ピオン酸
    ５９．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
    ６０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ６１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ６２．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸６３．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ６４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸６５．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ６６．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ６７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）プロピオン酸
    ６８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ６９．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ７０．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ７１．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７２．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７３．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７５．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ７６．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
    ７７．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４
    −［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７８．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ７９．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ８０．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸８１．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ８２．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ８３．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ８４．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ８５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ８６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ８７．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ８８．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ８９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ９０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ９１．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ９２．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    ９３．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
    ９４．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ９５．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ９６．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    ９７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    ９８．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸９９．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １００．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １０１．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １０２．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １０３．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    １０４．（Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロブチルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    １０５．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
    １０６．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロプロピルメチルアミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １０７．３−（｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸１０８．（Ｓ）−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸
    １０９．（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）酢酸
    １１０．（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）酢酸
    １１１．（Ｒ）−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸
    １１２．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １１３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １１４．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １１５．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １１６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １１７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １１８．３−（ブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    １１９．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １２０．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １２１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（イソブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １２２．３−（ブチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １２３．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １２４．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １２５．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １２６．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １２７．３−（シクロペンチルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １２８．３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １２９．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
    １３０．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
    １３１．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝ア
    ミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １３２．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １３３．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １３４．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １３５．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    １３６．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １３７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １３８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １３９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４０．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４１．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １４２．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４３．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４４．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １４５．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４６．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４７．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４８．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １４９．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフ
    ラン−５−イル）プロピオン酸
    １５０．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １５１．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １５２．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝メチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １５３．３−（４−クロロフェニル）−３−（エチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １５４．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（エチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １５５．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １５６．３−（シクロプロピルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １５７．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
    １５８．３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−（イソブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １５９．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １６０．３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １６１．３−（ブチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １６２．３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １６３．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １６４．３−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸１６５．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピオン酸塩酸塩
    １６６．３−（４−クロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（４−フルオロベンジル）アミノ］
    プロピオン酸塩酸塩
    １６７．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロピオン酸
    １６８．１−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−５−クロロインダン−２−カルボン酸
    １６９．５−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）インダン−２−カルボン酸
    １７０．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）インダン−２−カルボン酸
    １７１．５−クロロ−１−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）インダン−２−カルボン酸
    １７２．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）インダン−２−カルボン酸
    １７３．１−（ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）−５−クロロインダン−２−カルボン酸
    １７４．５−クロロ−１−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝イソブチルアミノ）インダン−２−カルボン酸
    １７５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １７６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝エチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １７７．３−（ブチル−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸
    １７８．３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）−３−ｐ−トリルプロピオン酸
    １７９．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−ｐ−トリルプロピオン酸
    １８０．３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸
    １８１．３−（シクロヘキシルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸
    １８２．（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝エチルアミノ）酢酸
    １８３．（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）酢酸
    １８４．ブチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−（４−クロロフェニル）酢酸
    １８５．（４−クロロフェニル）−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）酢酸
    １８６．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １８７．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １８８．３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １８９．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １９０．３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    １９１．３−（シクロプロピルメチル−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸
    １９２．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸
    １９３．３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝イソブチルアミノ）プロピオン酸
    １９４．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １９５．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝プロピルアミノ）−２−メチルプロピオン酸
    １９６．１−［（４−クロロフェニル）−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝プロピルアミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
    １９７．３−（４−クロロフェニル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝エチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオン酸
    １９８．（Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    １９９．（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）プロピオン酸
    ２００．（Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸塩酸塩
    ２０１．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロペンチルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ２０２．（Ｒ）−３−（｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝シクロヘキシルメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
    ２０３．３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝プロピルアミノ）プロピ
    オン酸
    ２０４．３−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝プロピルアミノ）プロピオン酸塩酸塩
    から構成される群から選択される請求項１又は２に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  14. 請求項１に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
    式４
    Figure 0006144337
     （式中、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に定義した通りの意味である。）のベンズアルデヒドを式５
    Figure 0006144337
     （式中、Ｒ１は請求項１に定義した通りの意味である。）の第１級アミンで還元的アミノ化する工程と、
    得られた式２
    Figure 0006144337
     の第２級アミンを式３
    Figure 0006144337
     （式中、Ｒ及びＲ’は請求項１に定義した通りの意味である。）のアルデヒド又はシクロアルキルケトンと反応させる工程と、
    得られた式１のエステルを場合により加水分解する工程を含む前記方法。
  15. 医薬用としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的
    に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  16. ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
  17. ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての請求項１６に記載の式１の化合物であって、前記疾患又は障害がＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）並びに扁平苔癬から構成される群から選択される前記化合物。
  18. 少なくとも１種の請求項１から１３のいずれか一項に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
  19. 式２
    Figure 0006144337
     ［式中、Ｒ１は
    Figure 0006144337
     （式中、Ａは直接結合、ＣＨ２基、ＣＨ（ＣＨ３）基、Ｃ（ＣＨ３）２基又はＣ（ＣＨ２）２基を表し；
    Ｒ２はＣｌ、Ｍｅ又はＣＦ３を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃｌ又はＦを表し；
    Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ５は
    Figure 0006144337
     から構成される群から選択されるヘテロアリール基を表す。）から構成される群から選択される基を表し；
    ＸはＯ、Ｓ又はＣＨ２基を表し；
    Ｙはハロゲン、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を表し；
    Ｚは（ＣＨ２）２基、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）３基又はＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）基を表す。］の化合物又はその塩。
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