KR20140096098A - 세포 증식성 장애의 치료를 위한 pak 억제제 - Google Patents

세포 증식성 장애의 치료를 위한 pak 억제제 Download PDF

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KR20140096098A
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데이비드 캄프벨
세르지오 지. 듀론
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아프락시스 홀딩즈 인코포레이티드
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Abstract

PAK 억제제, 및 세포 증식성 장애 및/또는 CNS 장애의 치료를 위해 PAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

세포 증식성 장애의 치료를 위한 PAK 억제제 {PAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CELL PROLIFERATIVE DISORDERS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2011년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 61/555,902를 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 포함된다.
악성종양이라고도 칭하는 암은 세포의 비정상적 성장을 특징으로 한다. 유방암, 피부암, 폐암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 신장암, 난소암, 중추신경계암, 백혈병 및 림프종을 비롯한, 100종을 초과하는 유형의 암이 있다. 암 증상은 암의 유형을 기초로 하여 광범위하게 다양하다. 암 치료는 화학요법, 방사선 및 수술을 포함한다.
수많은 암은 세포 증식, 세포 극성, 침습 및 액틴 세포골격 조직을 제어하는 성장 인자 신호전달 네트워크 및 종양원성 과정에서 중추적 역할을 하는 p21-활성화 키나제의 발현 및/또는 활성화에 있어서의 변화와 연관되어 있다. 더욱이, 일부 암, 예컨대 인지 기능에 영향을 미치는 암은, 시냅스의 형성, 유지 및 기능을 위해 고도로 특수화된 구조체로서 작용하는 뉴런의 수상돌기 몸통으로부터의 막 돌출부인 수상돌기 소극의 형태 및/또는 밀도에 있어서의 변화와 연관되어 있다.
중추 신경계 (CNS) 장애는 다양한 쇠약한 정서 및 인지 장애를 특징으로 한다. 예를 들어, 알츠하이머병을 앓는 개체의 임상 징후는 점진적 인지 열화이다. 전세계에, 대략 2천4백만명의 사람들이 치매를 앓고 있으며, 이러한 경우들 중 60%가 알츠하이머로 인한 것이다.
암 및 CNS 장애의 영향은 앓고 있는 사람들의 삶의 질 뿐만 아니라 그들의 가족의 삶의 질에 대해 파괴적이다. 더욱이, 암 및 CNS 장애는 사회에 엄청난 건강 관리 부담을 부과한다.
화합물, 조성물, 및 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 p21-활성화 키나제 (PAK)의 억제제, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 또는 PAK6의 억제제를 개체에게 투여함으로써 세포 증식성 장애를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 세린/트레오닌 키나제 중 p21-활성화 키나제 (PAK) 패밀리는 운동성, 생존, 유사분열, 전사 및 번역을 비롯한 생리학적 과정에서 중추적 역할을 한다. PAK는 다양한 조직에서 진화적으로 보존되고 광범위하게 발현되며, 다발성 암 유형에서 비정상적으로 발현 및/또는 활성화된다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK (PAK1, PAK2 및/또는 PAK3) 및/또는 그룹 II PAK (PAK4, PAK5 및/또는 PAK6) 중 1종 이상의 억제제가 이상 세포 증식을 억제하기 위해 투여된다.
한 측면에서는 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9 이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; s는 0-4이다.
일부 실시양태에서는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.
한 상세예에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
또 다른 상세예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00005
상기 식에서, s는 0-3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.
한 상세예에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00006
상기 식에서, s는 0-3이다.
또 다른 상세예에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는다.
<화학식 IIIb>
Figure pct00007
상기 식에서, 여기서 s는 0-2이다.
또 다른 측면에서는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 IV>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족으로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R4의 탄소 원자를 통해 페닐에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 상세예에서, R4는 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 상세예에서, R4는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R4는 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 한 상세예에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF3, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 한 상세예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 상세예에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R3은 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아르알콕시이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 한 상세예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 상세예에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 -알킬렌-S(=O)R9 또는 -알킬렌-S(=O)2R9이다. 한 상세예에서, -알킬렌-은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R2는 -S(=O)2R9이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R1은 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
또 다른 측면에서는
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택된 화합물
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
치료 유효량의 화학식 I-IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 화학식 I-IV의 화합물은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I-IV의 화합물, 또는 이러한 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 신장암, 피부암, 중추신경계암, 간암, 위암, 위장암, 난소암, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다. 한 상세예에서, 뇌암은 교모세포종이다. 또 다른 상세예에서, 폐암은 중피종이다. 또 다른 상세예에서, 신장암은 신세포 암종이다. 또 다른 상세예에서, 중추신경계암은 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양이다. 추가 상세예에서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양은 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반세포종, 상의세포종 또는 수막종이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 세포 증식성 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하는 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항암 치료제이다. 일부 실시양태에서, 항암 치료제는 아폽토시스 촉진제, 키나제 억제제 또는 수용체 티로신 키나제 억제제로부터 선택된다. 한 상세예에서, 아폽토시스 촉진제는 아폽토시스 억제제 (IAP) 단백질의 길항제이다. 추가 상세예에서, IAP 단백질의 길항제는 BV6 또는 G-416이다. 또 다른 상세예에서, 키나제 억제제는 게피티닙, U0126, 다사티닙, 닐로티닙, Akt VIII 또는 이마티닙이다. 또 다른 상세예에서, 수용체 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 수니티닙, 라니빅수맙, 반데타닙 또는 ZD6474이다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 화학식 I-IV 하에 본원에 기재되어 있으며, 동시 출원된 PCT 출원 (문서 번호 36367-724.602)에 기재된 R2가 히드록실, 메톡시, 티올, 티오메톡시 및 할로겐으로 치환된 알킬인 화학식 I-IV의 화합물과 같은 다른 화합물이 또한 본원에 기재된 증식성 장애의 치료 방법에 적합하다. 그들 화합물 (동시 출원된 PCT 출원에 개시됨)은 화학적 화합물 또는 조성물에 관한 본 개시내용의 일부이도록 의도된 것은 아니지만, 증식성 장애의 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일부이다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 하기 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 A>
Figure pct00017
<화학식 B>
Figure pct00018
<화학식 C>
Figure pct00019
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; s는 0-4이다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 신장암, 피부암, 중추신경계암, 간암, 위암, 위장암, 난소암, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다. 한 상세예에서, 뇌암은 교모세포종이다. 또 다른 상세예에서, 폐암은 중피종이다. 또 다른 상세예에서, 신장암은 신세포 암종이다. 또 다른 상세예에서, 중추신경계암은 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양이다. 추가 상세예에서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양은 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반세포종, 상의세포종 또는 수막종이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 세포 증식성 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하는 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항암 치료제이다. 일부 실시양태에서, 항암 치료제는 아폽토시스 촉진제, 키나제 억제제 또는 수용체 티로신 키나제 억제제로부터 선택된다. 한 상세예에서, 아폽토시스 촉진제는 아폽토시스 억제제 (IAP) 단백질의 길항제이다. 추가 상세예에서, IAP 단백질의 길항제는 BV6 또는 G-416이다. 또 다른 상세예에서, 키나제 억제제는 게피티닙, U0126, 다사티닙, 닐로티닙, Akt VIII 또는 이마티닙이다. 또 다른 상세예에서, 수용체 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 수니티닙, 라니빅수맙, 반데타닙 또는 ZD6474이다.
본 개시내용의 특징은 첨부된 특허청구범위에 특징적으로 상술되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 나은 이해는, 본 발명의 원리를 이용한 예시적 실시양태를 기재하고 있는 하기 상세한 설명, 및 하기 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 수상돌기 소극의 예시적 형상을 기재한다.
도 2는 소분자 PAK 억제제에 의한 수상돌기 소극 머리 직경의 조절을 기재한다.
도 3은 소분자 PAK 억제제에 의한 수상돌기 소극 길이의 조절을 기재한다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00020
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.
추가 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
한 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00021
상기 식에서, 고리 T, R1, R2, R3, R4, R5 및 s는 상기 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00022
상기 식에서, 고리 T, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-3이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00023
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화학식 Ic의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.
추가 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 Ic의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
한 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 시클로알킬인 Ic의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R4는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 아릴인 Ic의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 페닐인 Ic의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 II>
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
추가 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
한 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 III>
Figure pct00025
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
추가 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 III의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
한 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-3이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이고:
<화학식 IIIb>
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3, R4는 상기 기재되어 있고, R5는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 한 상세예에서, 할로겐은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIc의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 IIIc>
Figure pct00028
상기 식에서, R1, R2, R3, R5는 상기 기재되어 있고, R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 한 상세예에서, R4는 치환 또는 비치환된 디아지닐, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIId의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 IIId>
Figure pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3은 상기 기재되어 있고, R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, R5는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 한 상세예에서, 할로겐은 -Cl이다. 이러한 실시양태의 또 다른 상세예에서, R4는 치환 또는 비치환된 디아지닐, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 상세예에서, 할로겐은 -Cl이고, R4는 치환 또는 비치환된 디아지닐, 피리디닐 또는 옥사디아졸릴이다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIe의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 IIIe>
Figure pct00030
상기 식에서, R1, R2, R4, R5는 상기 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIf의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 IIIf>
Figure pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-2이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 IV>
Figure pct00032
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
추가 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 IV의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서는 R4가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R5는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R5는 -N(R10)2이다. 일부 실시양태에서, R5는 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소프로필이다.
상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 0이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 1이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 2이다.
상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 H이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R3은 에틸이다. 추가 실시양태에서, R3은 프로필이다. 추가 실시양태에서, R3은 이소프로필이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알콕시이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 메톡시이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 에톡시이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아미노이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 아르알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다. 추가 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R2는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아르알콕시이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 -알킬렌-S(=O)R9 또는 -알킬렌-S(=O)2R9이다. 추가 실시양태에서, R2는 -알킬렌-S(=O)R9이고, 여기서 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 추가 실시양태에서, R2는 -알킬렌-S(=O)2R9이고, 여기서 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 추가 실시양태에서, R2는 메틸이다. 추가 실시양태에서, R2는 에틸이다. 추가 실시양태에서, R2는 프로필이다. 추가 실시양태에서, R2는 이소프로필이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R2는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, R2는 -S(=O)2R9이다.
상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R1은 H이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R1은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R1은 에틸이다. 추가 실시양태에서, R1은 프로필이다. 추가 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
추가 측면에서는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 V>
Figure pct00041
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 알콕시, 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 -S(=O)R9, (R) -S(=O)R9, (S) -S(=O)R9 또는 -S(=O)2R9이다.
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0 내지 4이다.
다른 실시양태에서는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 VI>
Figure pct00042
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 -S(=O)R9, (R) -S(=O)R9, (S) -S(=O)R9, -S(=O)2R9, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
다른 실시양태에서는 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 VII>
Figure pct00043
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 -S(=O)R9, (R) -S(=O)R9, (S) -S(=O)R9, -S(=O)2R9, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
다른 실시양태에서는 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00044
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 -S(=O)R9, (R) -S(=O)R9, (S) -S(=O)R9, -S(=O)2R9, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 화학식 I-IV 하에 본원에 기재되어 있으며, 동시 출원된 PCT 출원 (문서 번호 36367-724.602)에 기재된 R2가 히드록실, 메톡시, 티올, 티오메톡시 및 할로겐으로 치환된 알킬인 화학식 I-IV의 화합물과 같은 다른 화합물이 또한 본원에 기재된 증식성 장애의 치료 방법에 적합하다. 그들 화합물 (동시 출원된 PCT 출원에 개시됨)은 화학적 화합물 또는 조성물에 관한 본 개시내용의 일부이도록 의도된 것은 아니지만, 증식성 장애의 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일부이다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 하기 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 A>
Figure pct00045
<화학식 B>
Figure pct00046
<화학식 C>
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; s는 0-4이다.
세포 증식성 장애의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 A의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.
<화학식 A>
Figure pct00048
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 A의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 A의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
한 실시양태에서, 화학식 A에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A1의 구조를 갖는다.
<화학식 A1>
Figure pct00049
상기 식에서, 고리 T, R1, R2, R3, R4, R5 및 s는 상기 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A2의 구조를 갖는다.
<화학식 A2>
Figure pct00050
상기 식에서, T, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A3의 구조를 갖는다.
<화학식 A3>
Figure pct00051
상기 식에서,
고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 A3의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.
한 실시양태에서, 화학식 A3에서의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R4는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
세포 증식성 장애의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 B의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.
<화학식 B>
Figure pct00052
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서, 화학식 B에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 B에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 B에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
세포 증식성 장애의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 C의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.
<화학식 C>
Figure pct00053
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서, 화학식 C에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 C에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 C에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 하기 화학식 C1의 구조를 갖는다.
<화학식 C1>
Figure pct00054
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 하기 화학식 C2의 구조를 갖는다.
<화학식 C2>
Figure pct00055
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 상기 기재되어 있고, s는 0-2이다.
세포 증식성 장애의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 D의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.
<화학식 D>
Figure pct00056
상기 식에서,
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
한 실시양태에서, 화학식 D에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 트리아지닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R4는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
세포 증식성 장애의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 A의 구조를 갖는 화합물은 하기로부터 선택된다.
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특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 모든 입체이성질체가 본원에서 고려된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료상 유익한 특성을 보유하는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 그의 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예컨대 비제한적 예로서, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 치료 화합물로서 이용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 임의의 수단, 예컨대 거울상이성질체 선택적 합성 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성질체의 분할은 임의의 수단, 예컨대 비제한적 예로서, 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 달성된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염은, 비제한적 예로서 니트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 헥사플루오로포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 술포살리실레이트, 말리에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 암소네이트, 파모에이트, p-톨루엔술포네이트, 메실레이트 등을 포함한다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 비제한적 예로서 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨-의존성 또는 칼륨), 암모늄 염 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 동위원소-표지 화합물을 또한 포함한다. 본원에 기재된 화합물 내에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 35S 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어서 유용하다. 일부 실시양태에서, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 보다 큰 대사적 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건)으로 인한 특정 치료 이익을 제공한다. 일부 실시양태에서, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 있어서 유용하다. 동위원소-표지된 화합물은, 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 그렇지 않으면 이용되었을 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용한 공정에 의해 제조된다.
다양한 치환기를 갖는 본원에 기재된 화합물 및 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질을 사용하여, 또한 예를 들어 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) ] (이들 모두는 그 개시내용에 대해 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 합성된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에 나타낸 다양한 모이어티를 도입하기 위해, 적절한 시약 및 조건을 사용하여 개질된다. 참조로, 하기의 합성 방법이 이용된다.
본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 또는 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 연결의 형성
다양한 친전자체 및/또는 친핵체를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 개질하여 새로운 관능기 또는 치환기를 형성한다. 표제 "공유 연결 및 그의 전구체의 예"의 표 A는 공유 연결 및 공유 연결을 생성하는 전구체 관능기의 선별된 비제한적 예를 열거하고 있다. 표 A는 공유 연결을 제공하는 친전자체 및 친핵체의 이용가능한 다양한 조합에 대해 참조로 이용된다. 전구체 관능기는 친전자성 기 및 친핵성 기로 나타내고 있다.
<표 A>
공유 연결 및 그의 전구체의 예
Figure pct00072
Figure pct00073
보호기의 사용
기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호할 필요가 있는데, 이는 이러한 반응성 관능기가 원치 않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위해서이다. 보호기는 일부 또는 모든 반응성 모이어티를 차단하여, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기들이 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 각각의 보호기는 다양한 수단에 의해 제거가능한 것으로 간주된다. 완전히 이질적인 반응 조건하에서 절단되는 보호기는 차등적 제거의 요건을 충족시킨다.
일부 실시양태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예컨대 예를 들어, 가수소분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 가수소분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 사용된다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는, t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기로 차단되거나, 산과 염기 둘 다에 대해 안정성이지만 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 염기 불안정성 기, 예컨대, 비제한적으로 메틸, 에틸 및 아세틸로 차단된다.
일부 실시양태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질 기로 차단되며, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민 기는 염기 불안정성 기, 예컨대 Fmoc로 차단된다. 카르복실산 반응성 모이어티는 본원에 예시된 바와 같이 단순 에스테르 화합물로 전환함 (알킬 에스테르로 전환함 포함)으로써 보호되거나, 또는 산화로 제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단되며, 공존하고 있는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단된다.
알릴 차단기는 안정하고 추후에 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거되기 때문에, 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은, 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0-촉매화 반응을 사용하여 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그 관능기는 차단되어 반응하지 않는다. 수지로부터 방출되면, 관능기는 반응할 수 있게 된다.
전형적으로 차단기/보호기는 하기로부터 선택된다.
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기타 보호기, 및 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999; 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있으며, 이들은 그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.
특정 정의
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 달성하는 것을 포함한다. 치료 이익은 치료할 기저 장애 또는 상태의 박멸 또는 개선을 포함하려는 의미이다. 예를 들어, 헌팅톤병을 앓는 개체에서, 치료 이익은 질환 진행의 완화 또는 부분 및/또는 완전 정지, 또는 질환의 부분 또는 완전 역전을 포함한다. 또한, 치료 이익은 일차적인 상태와 연관된 생리학적 또는 정신학적 증상들 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성되어, 환자가 그 상태에 의해 여전히 영향을 받고 있음에도 환자에서 개선이 관찰된다. 예를 들어, 간질을 앓고 있는 개체에서, 치료 이익은 발작의 완화 또는 부분 및/또는 완전 정지, 또는 발작 빈도의 감소를 포함한다. 치료의 예방 이익은 상태의 예방, 상태 진행의 지연, 또는 상태 발생 가능성의 감소를 포함한다. 본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "비정상적 소극 크기"는, 동일한 연령의 정상 개체 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 인간)의 동일한 뇌 영역 (예를 들어, CA1 영역, 전전두엽 피질) 내의 수상돌기 소극 부피 또는 표면적에 비해, 상당히 편차가 있는 CNS 장애와 연관된 수상돌기 소극 부피 또는 수상돌기 소극 표면적 (예를 들어, 소극 머리 및/또는 소극 목의 부피 또는 표면적)을 지칭하며; 이러한 비정상성은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.
어구 "결손 소극 형태" 또는 "비정상적 소극 형태" 또는 "이상 소극 형태"는, 동일한 연령의 정상 개체 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 인간)의 동일한 뇌 영역에서 관찰되는 수상돌기 소극 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 소극 밀도, 성숙 대 미성숙 소극의 비율, 소극 부피 대 소극 길이의 비율 등에 비해, CNS 장애와 연관된 비정상적 수상돌기 소극 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 소극 머리 직경, 소극 머리 부피, 소극 머리 표면적, 소극 밀도, 성숙 대 미성숙 소극의 비율, 소극 부피 대 소극 길이의 비율 등을 지칭하며; 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.
어구 "비정상적 소극 기능" 또는 "결손 소극 기능" 또는 "이상 소극 기능"은, 동일한 연령의 정상 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상돌기 소극에 비해, CNS 장애와 연관된 자극-의존성 형태적 또는 기능적 변화 (예를 들어, AMPA 및/또는 NMDA 수용체, LTP, LTD 등의 활성화 후)를 겪는 수상돌기 소극에서의 결손을 지칭한다. 소극 기능에서의 "결손"은, 예를 들어 수상돌기 가소성의 감소 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태의 비정상적으로 작은 변화 또는 수상돌기 소극 내의 액틴 재배열), 또는 과도한 수준의 수상돌기 소극 가소성 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태의 비정상적으로 큰 변화 또는 수상돌기 소극 내의 액틴 재배열)을 포함한다. 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.
어구 "비정상적 소극 운동성"은, 동일한 연령의 정상 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상돌기 소극에 비해, CNS 장애와 연관된 수상돌기 소극의 상당히 낮거나 높은 운동성을 지칭한다. 소극 형태 (예를 들어, 소극 길이, 밀도 등) 또는 시냅스 가소성 또는 시냅스 기능 (예를 들어, LTP, LTD 등) 또는 소극 운동성에서의 결손은, 예를 들어 전두엽 피질, 해마, 편도체, CA1 영역, 전전두엽 피질 등을 비롯한 뇌의 임의의 영역에서 발생한다. 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.
본원에 사용된 어구 "생물학적으로 활성"은 생물계 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특징을 지칭한다. 예를 들어, 유기체에게 투여된 경우에 그 유기체에 대해 생물학적 효과를 갖는 물질은 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 단백질 또는 폴리펩티드가 생물학적으로 활성인 경우에, 단백질 또는 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 공유하는 그 단백질 또는 폴리펩티드의 일부는 전형적으로 "생물학적으로 활성"인 부분으로 지칭된다.
본원에 사용된 CNS 장애는 척수 또는 뇌에 영향을 줄 수 있는 장애이다. 단지 예를 들면, CNS 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 분열정동 장애, 정신분열형, 알츠하이머병, 연령-관련 인지 저하, 경도 인지 장애, 폐경기와 연관된 인지 저하, 파킨슨병, 헌팅톤병, 물질 남용 및 물질 의존, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 아스퍼거 증후군, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 신경섬유종증 I, 신경섬유종증 II, 결절성 경화증, 임상적 우울증, 양극성 장애, 조증, 간질, 정신 지체, 다운 증후군, 니만-픽병, 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨병, 모체 페닐케톤뇨증, 비정형성 페닐케톤뇨증, 범불안장애, 터너 증후군, 로우 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증을 포함한다.
본원에 사용된 정신 지체는 상당한 장애가 있는 인지 기능 및 적응 행동에서의 결손을 특징으로 하는 장애이다. 단지 예를 들면, 정신 지체는 다운 증후군, 태아 알콜 증후군, 클라인펠터 증후군, 선천성 갑상선기능저하증, 윌리암스 증후군, 스미스-램리-오피츠 증후군, 프라더-윌리 증후군, 펠란-맥더미드 증후군, 모왓-윌슨 증후군, 섬모병증 또는 로우 증후군이다.
본원에 사용된 용어 "피질하 치매"는 헌팅톤병과 관련된 증상 (예를 들어, 실행 기능, 예컨대 계획, 인지 유연성, 추상적 사고, 규칙 습득, 적절한 행동의 개시, 부적절한 행동의 억제에 있어서의 결핍; 기억 결핍, 예컨대 단기 기억 결핍, 장기 기억 장애, 에피소드 기억 (일생에 대한 기억), 절차적 기억 (활동 수행 방법에 대한 신체의 기억) 및 작업 기억의 결핍 등)을 지칭한다. 일부 경우에서, "치매로의 진행"은 신경심리학적 또는 행동적 검사에 의해 확인되거나, 모니터링되거나, 또는 진단된다. 다른 경우에서, "치매로의 진행"은 뇌영상 또는 뇌 스캔에 의해 확인되거나, 모니터링되거나, 또는 진단된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 전신 투여된 경우에 유익하거나 바람직한 결과, 예컨대 유익하거나 바람직한 임상 결과, 또는 향상된 인지, 기억, 기분 또는 다른 바람직한 효과를 얻기에 충분한 양을 의미한다. 유효량은 또한 예방 효과를 나타내는 양, 예를 들어 CNS 장애와 연관된 병리학적이거나 바람직하지 않은 상태의 발생을 지연시키거나, 감소시키거나, 또는 제거하는 양이다. 유효량은 임의로 1회 이상의 투여로 투여된다. 치료의 관점에서, 본원에 기재된 조성물의 "유효량"은 CNS 장애, 예를 들어 치매성 인지 저하, 정신 지체 등의 진행을 경감시키거나, 완화하거나, 개선시키거나, 안정화시키거나, 역전시키거나, 또는 늦추기에 충분한 양이다. "유효량"은 단독으로 사용되거나, 또는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제와 함께 사용되는 임의의 PAK 억제제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료제의 "유효량"은 환자의 담당의 또는 다른 의료 서비스 제공자에 의해 결정될 것이다. 치료 유효량이 얼마나 될 것인지에 영향을 주는 인자는, PAK 억제제의 흡수 프로파일 (예를 들어, 그의 뇌로의 흡수율), 질환의 개시 후에 경과된 시간, 및 치료할 개체의 연령, 신체 상태, 다른 질환 상태의 존부 및 영양 상태를 포함한다. 추가로, PAK 억제제와 조합되어 사용되는 환자가 받고 있는 다른 의약, 예를 들어 항우울제 약물은 전형적으로 투여될 치료제의 치료 유효량을 결정하는데 영향을 줄 것이다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 표적 분자, 예를 들어 p21-활성화 키나제의 생물학적 활성들 중 하나 이상을 억제 (부분 억제 또는 알로스테릭 억제 포함)할 수 있는 분자를 지칭한다. 억제제는, 예를 들어 표적 분자의 활성을 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 감소시키거나 억제함으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK를 실질적으로 완전히 억제한다. 일부 실시양태에서, 어구 "부분 억제제"는, 예를 들어 표적 분자의 활성을 부분적으로 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 부분적으로 감소시키거나 억제함으로써, 부분 반응을 유도할 수 있는 분자를 지칭한다. 일부 경우에서, 부분 억제제는 억제제의 공간 배열, 전자 특성, 또는 일부 다른 물리화학적 특성 및/또는 생물학적 특성을 모방한다. 일부 경우에서, 높은 수준의 억제제 존재 하에, 부분 억제제는 표적 분자의 점유를 위해 억제제와 경쟁하여, 억제제 단독에 비해 효능을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 부분 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 알로스테릭 조절제다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 p21 결합 도메인을 차단한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 ATP 결합 부위를 차단한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 "제II형" 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK를 그의 불활성 입체형태로 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 "DFG-아웃" 입체형태를 안정화시킨다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와 그의 천연 결합 파트너들 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 중 적어도 하나 사이의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나, 제거한다. 일부 경우에서, PAK와 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 사이의 결합은, PAK 억제제 존재 하에서보다 PAK 억제제 부재 하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼). 대안적으로 또는 추가적으로, PAK 억제제는, 예를 들어 촉매 부위에 직접 결합함으로써, 또는 촉매 부위가 기질에 접근불가능하게 되도록 PAK의 입체형태를 변경함으로써 PAK의 포스포트랜스퍼라제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 그의 표적 기질들 중 적어도 하나, 예를 들어 LIM 키나제 1 (LIMK1), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 코르탁틴; 또는 그 자체를 인산화시키는 PAK의 능력을 억제한다. PAK 억제제는 무기 화합물 및/또는 유기 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 길이를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 길이를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 목 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 목 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 부피를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 부피를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 표면적을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 표면적을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 밀도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 밀도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 소극 개수를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 소극 개수를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 직접적 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 간접적 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는, PAK 활성을 PAK 활성의 기저 수준에 비해 약 1.1배 내지 약 100배, 예를 들어 약 1.2배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 2.0배, 3.0배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.5배, 9.7배, 10배, 12배, 14배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 90배, 95배만큼, 또는 기저 PAK 활성에 비해 약 1.1배 내지 약 100배 사이의 임의의 다른 양만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 가역적 PAK 억제제이다. 다른 실시양태에서, PAK 억제제는 비가역적 PAK 억제제이다. 직접적 PAK 억제제는 CNS 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 임의로 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 PAK 억제제는 100 μΜ 미만 (예를 들어, 10 μΜ 미만, 5 μΜ 미만, 4 μΜ 미만, 3 μΜ 미만, 1 μΜ 미만, 0.8 μΜ 미만, 0.6 μΜ 미만, 0.5 μΜ 미만, 0.4 μΜ 미만, 0.3 μΜ 미만, 0.2 μΜ 미만, 0.1 μΜ 미만, 0.08 μΜ 미만, 0.06 μΜ 미만, 0.05 μΜ 미만, 0.04 μΜ 미만, 0.03 μΜ 미만, 0.02 μΜ 미만, 0.01 μΜ 미만, 0.0099 μΜ 미만, 0.0098 μΜ 미만, 0.0097 μΜ 미만, 0.0096 μΜ 미만, 0.0095 μΜ 미만, 0.0094 μΜ 미만, 0.0093 μΜ 미만, 0.00092 μΜ 미만, 또는 0.0090 μΜ 미만)의 PAK 활성화에 대한 시험관내 ED50을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 PAK 억제제는 100 μΜ 미만 (예를 들어, 10 μΜ 미만, 5 μΜ 미만, 4 μΜ 미만, 3 μΜ 미만, 1 μΜ 미만, 0.8 μΜ 미만, 0.6 μΜ 미만, 0.5 μΜ 미만, 0.4 μΜ 미만, 0.3 μΜ 미만, 0.2 μΜ 미만, 0.1 μΜ 미만, 0.08 μΜ 미만, 0.06 μΜ 미만, 0.05 μΜ 미만, 0.04 μΜ 미만, 0.03 μΜ 미만, 0.02 μΜ 미만, 0.01 μΜ 미만, 0.0099 μΜ 미만, 0.0098 μΜ 미만, 0.0097 μΜ 미만, 0.0096 μΜ 미만, 0.0095 μΜ 미만, 0.0094 μΜ 미만, 0.0093 μΜ 미만, 0.00092 μΜ 미만, 또는 0.0090 μΜ 미만)의 PAK 활성화에 대한 시험관내 ED50을 갖는다.
본원에 사용된 시냅스 기능은 시냅스 가소성의 안정화를 비롯한 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성을 지칭한다. 본원에 사용된 "시냅스 가소성에서의 결손" 또는 "이상 시냅스 가소성"은 그 시냅스의 자극 후의 비정상적인 시냅스 가소성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 LTP의 감소이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 LTD의 증가이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성이다. 일부 경우에서, 시냅스 가소성의 척도는 LTP 및/또는 LTD (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극으로 유도됨), 및 안정화 후의 LTP 및/또는 LTD이다. 일부 실시양태에서, LTP 및/또는 LTD의 안정화는 뇌의 임의의 영역, 예컨대 전두엽 피질, 해마, 전전두엽 피질, 편도체 또는 그의 임의의 조합에서 발생한다.
본원에 사용된 "시냅스 가소성의 안정화"는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 안정한 LTP 또는 LTD를 지칭한다.
"시냅스 전달의 이상 안정화" (예를 들어, LTP 또는 LTD의 이상 안정화)는 유도 패러다임 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 시냅스 전달의 안정한 기준선 확립의 실패 또는 약리학적 또는 전기생리학적 수단에 의한 붕괴에 대해 취약한 기간의 연장을 지칭한다.
본원에 사용된 "시냅스 전달" 또는 "기준선 시냅스 전달"은, 정상 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓지 않는 개체)의 EPSP 및/또는 IPSP 진폭 및 주파수, 신경 감수성 또는 군집 전위 역치, 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 전달" 또는 "결손이 있는 시냅스 전달"은, 정상 개체의 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해, 임의의 편차가 있는 시냅스 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있는 개체는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 기준선 시냅스 전달이 감소된, 기준선 시냅스 전달에서의 결손을 갖는다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있는 개체는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 기준선 시냅스 전달에 비해 기준선 시냅스 전달이 증가된, 기준선 시냅스 전달에서의 결손을 갖는다.
본원에 사용된 "감각운동 관문"은, 예를 들어 프리펄스 억제 (PPI) 및/또는 인간 놀람 반응의 습관화를 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에서의 결손은 감각운동 관문의 결핍이다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에서의 결손은 감각운동 관문의 증진이다.
본원에 사용된 "이상 시냅스 가소성의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성이, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 시냅스 가소성으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%로 측정되는 시냅스 가소성을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%로 측정되는 시냅스 가소성을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 시냅스 가소성을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 가소성의 부분 정상화"는 CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성이, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 시냅스 가소성" 또는 "부분 정상적 시냅스 가소성"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%인 시냅스 가소성이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 시냅스 가소성을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 시냅스 가소성을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 가소성으로 변화시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 시냅스 가소성으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 가소성으로 변화시키는 것이다.
본원에 사용된 "이상 기준선 시냅스 전달의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달이, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%로 측정되는 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%로 측정되는 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 기준선 시냅스 전달의 약 70% 내지 약 130%인 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 기준선 시냅스 전달의 부분 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달이, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 기준선 시냅스 전달" 또는 "부분 정상적 기준선 시냅스 전달"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 기준선 시냅스 전달이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 기준선 시냅스 전달을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 기준선 시냅스 전달을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 기준선 시냅스 전달로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 기준선 시냅스 전달로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것이다.
본원에 사용된 "이상 시냅스 기능의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능이, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 시냅스 기능으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 시냅스 기능을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 시냅스 기능을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 시냅스 기능을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 기능의 부분 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능이, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변화하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 시냅스 기능" 또는 "부분 정상적 시냅스 기능"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 시냅스 기능의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 시냅스 기능이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 시냅스 기능을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 시냅스 기능을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 기능으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 기능으로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 시냅스 기능으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 기능으로 변화하는 것이다.
본원에 사용된 "이상 장기 강화 (LTP)의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP가, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 LTP로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 LTP를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 LTP를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 LTP를 의미한다. 본원에 사용된 "이상 LTP의 부분 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP가, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 LTP" 또는 "부분 정상적 LTP"는, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 LTP의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 LTP이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 LTP를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 LTP를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTP로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) LTP로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 LTP로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTP로 변화하는 것이다.
본원에 사용된 "이상 장기 억압 (LTD)의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD가, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 LTD로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 LTD를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 LTD를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 LTD를 의미한다. 본원에 사용된 "이상 LTD의 부분 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD가, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 LTD" 또는 "부분 정상적 LTD"는, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 LTD이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 LTD를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 LTD를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTD로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) LTD로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 LTD로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTD로 변화하는 것이다.
본원에 사용된 "이상 감각운동 관문의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문이, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 감각운동 관문으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 감각운동 관문을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 감각운동 관문을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 감각운동 관문을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 감각운동 관문의 부분 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문이, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 감각운동 관문" 또는 "부분 정상적 감각운동 관문"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 감각운동 관문이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 감각운동 관문을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 감각운동 관문을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 감각운동 관문으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 감각운동 관문으로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 감각운동 관문으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 감각운동 관문으로 변화하는 것이다.
본원에 사용된 핵산 서열의 "발현"은 다음 사건들 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생산 (예를 들어, 전사에 의함); (2) RNA 전사체의 가공 처리 (예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 형성); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역후 변형.
본원에 사용된 용어 "PAK 폴리펩티드" 또는 "PAK 단백질" 또는 "PAK"는, p21-활성화 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리에 속하는 단백질을 지칭한다. 이들은 PAK의 포유동물 이소형, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3을 비롯한 그룹 I PAK 단백질 (때때로 그룹 A PAK 단백질이라고도 칭함) 뿐만 아니라, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 비롯한 그룹 II PAK 단백질 (때때로 그룹 B PAK 단백질이라고도 칭함)을 포함한다. 또한, PAK 폴리펩티드 또는 PAK 단백질로서, 하등 진핵생물 이소형, 예컨대 효모 Ste20 (문헌 [Leberter et al., 1992, EMBO J., 11:4805]; 본원에 참조로 포함됨) 및/또는 딕티오스텔륨 단일-머리 미오신 I 중쇄 키나제 (문헌 [Wu et al., 1996, J. Biol. Chem., 271:31787]; 본원에 참조로 포함됨)가 포함된다. PAK 아미노산 서열의 대표적인 예는, 인간 PAK1 (진뱅크(Genbank) 등록번호 AAA65441), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 AAA65442), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AAC36097), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 NP_005875 및 CAA09820), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 CAC18720 및 BAA94194), 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 NP_064553 및 AAF82800), 인간 PAK7 (진뱅크 등록번호 Q9P286), C. 엘레간스 PAK (진뱅크 등록번호 BAA11844), D. 멜라노가스터 PAK (진뱅크 등록번호 AAC47094) 및 래트 PAK1 (진뱅크 등록번호 AAB95646)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442, AAC36097, NP_005875, CAA09820, CAC18720, BAA94194, NP_064553, AAF82800, Q9P286, BAA11844, AAC47094 및/또는 AAB95646의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442 및/또는 AAC36097의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
PAK 단백질을 코딩하는 PAK 유전자의 대표적인 예는, 인간 PAK1 (진뱅크 등록번호 U24152), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 U24153), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AF068864), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 AJ011855), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 AB040812) 및 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 AF276893)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153, AF068864, AJ011855, AB040812 및/또는 AF276893의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153 및/또는 AF068864의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
두 아미노산 서열 또는 두 핵산의 상동성 퍼센트를 결정하기 위해, 서열을 최적의 비교 목적을 위해 정렬한다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열 내로 간격을 도입할 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 한 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 점유되어 있는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 상동성 퍼센트는 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 개수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치 (예를 들어, 중첩 위치)의 총 # x 100). 한 실시양태에서, 두 서열은 동일한 길이이다.
두 서열 간의 상동성 퍼센트를 결정하기 위해, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]와 같이 변형된 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘을 사용한다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul, et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 도입된다. BLAST 뉴클레오티드 검색는 NBLAST 프로그램, 점수=100, 단어길이=12로 수행하여, 본원에 기재되거나 개시된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득한다. BLAST 단백질 조사는 XBLAST 프로그램, 스코어=50, 단어길이=3을 사용하여 수행한다. 비교 목적을 위해 간격이 있는 정렬을 수득하기 위해, 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 갭트(Gapped) BLAST를 이용한다. BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용한다. 더 자세한 사항에 관해서는 미국 국립 생물 정보 센터의 웹사이트 (www.ncbi.nlm.nih.gov)를 참조한다. 또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 단백질은 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열에 비해, 1 내지 15개 사이의 아미노산 변화, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 단백질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 변경된 아미노산 서열은 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열과 적어도 75%, 예를 들어 77%, 80%, 82%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일하다. 이러한 서열 변형 단백질은, 그 변경된 아미노산 서열이 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 생물학적 활성을 충분히 기능하도록 보유하는 한, 본원에 기재된 방법에 적합하다. 아미노산 치환이 일어난 경우에, 치환은 보존적 아미노산 치환이어야 한다. 공통 아미노산들 중에서, 예를 들어 "보존적 아미노산 치환"은 각각의 다음 군 내의 아미노산들 중에서의 치환에 의해 예시된다: (1) 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신, (2) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, (3) 세린 및 트레오닌, (4) 아스파르테이트 및 글루타메이트, (5) 글루타민 및 아스파라긴, 및 (6) 리신, 아르기닌 및 히스티딘. BLOSUM62 표는 단백질 서열 세그먼트의 약 2,000개의 국소 다중 정렬로부터 유도된 아미노산 치환 매트릭스이며, 500개를 초과하는 그룹의 관련 단백질의 고도로 보존된 영역을 나타낸다 (문헌 [Henikoff et al., (1992), Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89:10915-10919]). 따라서, BLOSUM62 치환 빈도는 본원에 기재되거나 개시된 아미노산 서열 내로 도입될 수 있는 보존적 아미노산 치환을 규정하는데 사용된다. 아미노산 치환을 화학적 특성만을 기초로 하여 설계하는 것 (상기 논의한 바와 같음)도 가능하지만, 용어 "보존적 아미노산 치환"은 바람직하게는 -1 초과의 BLOSUM62 값으로 나타낸 치환을 지칭한다. 예를 들어, 치환이 0, 1, 2 또는 3의 BLOSUM62 값으로 특성화된 경우에, 아미노산 치환은 보존적이다. 이러한 시스템에 따르면, 바람직한 보존적 아미노산 치환은 1 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특성화되고, 보다 바람직한 보존적 아미노산 치환은 2 이상 (예를 들어, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특성화된다.
본원에 사용된 용어 "PAK 활성"은, 달리 명시되지 않는 한, 1종 이상의 PAK 단백질-단백질 상호작용, PAK 포스포트랜스퍼라제 활성 (분자간 또는 분자간), 1종 이상의 PAK 이소형의 전위 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "PAK 억제제"는 PAK 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 분자, 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준 또는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를 억제시키고/거나, 감소시키고/거나, 없애기 때문에, 이러한 억제제들은 "제거제"로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 활성을 억제시키고/거나, 감소시키고/거나, 없애는 PAK 길항제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 또한 표준 방법을 사용하여 측정한 바와 같이, PAK와 그의 천연 결합 파트너 (예를 들어, PAK 키나제, Rac 단백질, cdc42 단백질, LIM 키나제에 대한 기질) 또는 병리학적 상태에서 PAK의 결합 파트너인 단백질 사이의 상호 작용을 방해하거나, 억제하거나, 또는 없앤다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 예를 들어, 1종 이상의 그룹 I PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3을 억제하는 그룹 I PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 동일하거나 유사한 효력을 갖는 3종의 그룹 I PAK 이소형 (PAK1, PAK2 및 PAK3) 모두를 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 그룹 II PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 억제하는 그룹 II PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK7 억제제이다. 본원에 사용된 PAK5 폴리펩티드는 PAK7 폴리펩티드와 실질적으로 상동성이다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와, 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 사이의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나, 제거한다. 일부 경우에서, PAK와, 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 사이의 결합은, PAK 억제제의 존재 하에서보다 PAK 억제제의 부재 하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼). 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와, 질환 상태에 있는 세포 또는 조직 내에 비정상적으로 축적되어 있거나 응집되어 있는 단백질 사이의 결합을 방해하거나, 감소시키거나, 또는 없앤다. 일부 경우에서, PAK와, 세포 또는 조직 내에 축적되어 있거나 응집되어 있는 단백질들 중 적어도 하나 사이의 결합은 PAK 억제제의 존재 하에서보다 PAK 억제제의 부재하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼).
본원에 사용된 "개체" 또는 "개체"는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 동물, 예를 들어 래트, 마우스, 개 또는 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, "개체" 또는 "개체"는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓고 있는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약하다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 약리학적 조성물은 "말초 투여"되거나, 또는 "말초적으로 투여"된다. 본원에 사용된 이들 용어는 CNS로의 직접적인 투여가 아닌, 즉 작용제를 혈액-뇌 장벽의 뇌가 아닌 쪽과 접촉하도록 하는, 작용제, 예를 들어 치료제의 개체에의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 "말초 투여"는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 복강내, 경피, 흡입에 의한 것, 볼점막, 비강내, 직장, 경구, 비경구, 설하 또는 경비를 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 뇌내 경로에 의해 투여된다.
용어 "재발 암", "재발성 암" 또는 "재발"은 치료 후에 암을 더 이상 검출할 수 없는 길이의 시간 후에 복귀한 암을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 암은 본래의 종양과 동일한 부위에 복귀할 수 있거나, 신체의 또 다른 부분으로 확산될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불응성 암"은 화학요법, 면역요법, 항체 요법 또는 방사선 요법에 대해 처음에 비반응성이거나 또는 경시적으로 비반응성이 되는, 수술이 효과 없는 암을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 즉, 폴리펩티드에 관한 설명은 단백질에 관한 설명에 동일하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다. 상기 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 뿐만 아니라, 1개 이상의 아미노산 잔기가 비-자연 발생 아미노산인 아미노산 중합체, 예를 들어 아미노산 유사체에도 적용된다. 본원에 사용된 상기 용어는 전장 단백질 (즉, 항원)을 비롯한 임의의 길이의 아미노산 쇄를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합으로 연결되어 있다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비-자연 발생 아미노산 뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연적으로 코딩된 아미노산은 20개의 통상적인 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린) 및 피롤리신 및 셀레노시스테인이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물, 예컨대 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 개질된 R기 (예컨대, 노르류신) 또는 개질된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지하고 있다.
아미노산은 본원에서 그들의 통상적으로 알려져 있는 3문자 기호에 의해, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고되는 1문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 그들의 통상적으로 허용되는 1문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.
용어 "핵산"은 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오티드 및 그의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 또한 PNA (펩티도핵산)를 비롯한 올리고뉴클레오티드 유사체, 안티센스 기술에 사용되는 DNA의 유사체 (포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트 등)를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 명백히 나타난 서열 뿐만 아니라, 그의 보존적으로 개질된 변형체 (예컨대 비제한적으로, 축중성 코돈 치환) 및 상보적 서열도 또한 내재적으로 포함한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈 중 3번째 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성시킴으로써 달성될 수 있다 (문헌 [Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Cassol et al., (1992); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)]).
용어 "단리된" 및 "정제된"은 그의 자연 환경으로부터 실질적으로 또는 본질적으로 제거되거나 그의 자연 환경에서 농축된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 핵산은 이를 샘플 내에서 통상적으로 플랭킹하고 있는 핵산 또는 샘플 중 다른 핵산 또는 성분 (단백질, 지질 등)으로부터 분리된 핵산이다. 또 다른 예에서, 폴리펩티드는 그의 자연 환경으로부터 실질적으로 제거되거나 그의 자연 환경에서 농축된 것이다. 핵산 및 단백질의 정제 및 단리 방법은 문헌에 보고된 방법론이다.
용어 "항체"는 자연적이거나, 부분적으로 또는 전적으로 합성 제조된 이뮤노글로불린을 기재한다. 상기 용어는 또한 항원-결합 도메인이거나 그와 상동성인 결합 도메인을 갖는 임의의 폴리펩티드 또는 단백질을 포함한다. CDR 이식된 항체도 또한 상기 용어로 간주된다.
본원에 사용된 용어 항체는 또한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미하는 것으로 이해될 것이다 (일반적으로, 문헌 [Holliger et al., Nature Biotech. 23 (9) 1126-1129 (2005)] 참조). 이러한 항체의 비제한적 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (문헌 [Ward et al., (1989) Nature 341:544 546]); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되기는 하지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로 만들어질 수 있게 하는 합성 링커에 의해 임의로 결합된다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423 426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879 5883; 및 Osbourn et al., (1998) Nat. Biotechnol. 16:778] 참조). 이러한 단일 쇄 항체도 또한 용어 항체 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특정 scFv의 임의의 VH 및 VL 서열은, 완전한 IgG 분자 또는 다른 이소형을 코딩하는 발현 벡터를 생성하기 위해, 인간 이뮤노글로불린 불변 영역 cDNA 또는 게놈 서열에 임의로 연결된다. VH 및 VL은 또한 단백질 화학 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 이뮤노글로불린의 Fab, Fv 또는 다른 단편의 생성에 임의로 사용된다. 다른 형태의 단일 쇄 항체, 예컨대 디아바디도 또한 포함된다.
"F(ab')2" 및 "Fab'" 모이어티는 이뮤노글로불린 (모노클로날 항체)을 프로테아제, 예컨대 펩신 및 파파인으로 처리함으로써 임의로 제조되며, 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합 부근의 이뮤노글로불린을 분해시킴으로써 생성된 항체 단편을 포함한다. 예를 들어, 파파인은 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합의 IgG 상류를 절단하여, VL (L 쇄 가변 영역) 및 CL (L 쇄 불변 영역)로 구성된 L 사슬, 및 VH (H 사슬 가변 영역) 및 CHγ1 (H 쇄의 불변 영역 내의 γ1 영역)으로 구성된 H 쇄 단편이 디술피드 결합을 통해 이들의 C 말단 영역에서 연결된 2개의 상동성 항체 단편을 생성시킨다. 각각의 이들 두 상동성 항체 단편은 Fab'이라고 칭한다. 또한, 펩신은 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합의 IgG 하류를 절단하여, 상기 언급된 두 Fab'이 힌지 영역에서 연결된 단편보다 약간 더 큰 항체 단편을 생성시킨다. 이러한 항체 단편은 F(ab')2라고 칭한다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인(들)을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에 몇개의 잔기가 첨가되어 있다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산된다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링은 문헌에 보고되어 있다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 영역은 긴밀, 비-공유 회합된 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 이러한 배위에서 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역은 상호작용하여 VH-VL 이량체 표면 상에서 항원-결합 부위를 한정한다. 총괄적으로, 6개의 초가변 영역은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 단지 3개만의 항원에 특이적인 초가변 영역을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 낮은 친화도에서도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"단일 쇄 Fv" 또는 "sFv" 항체 단편은 항체의 VH, VL, 또는 VH와 VL 둘 다의 도메인을 포함하며, 여기서 도메인은 둘 다 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 일부 실시양태에서, Fv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 개요에 관해서는, 예를 들어 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269 315 (1994)]를 참조한다.
"키메라" 항체는 상이한 포유동물들의 조합으로부터 유래된 항체를 포함한다. 포유동물은, 예를 들어 토끼, 마우스, 래트, 염소 또는 인간이다. 상이한 포유동물들의 조합은 인간 및 마우스 원으로부터의 단편들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재되어 있거나 기재된 항체는, 전형적으로 마우스 모노클로날 항체의 인간화에 의해 유도된 키메라 인간-마우스 항체인 모노클로날 항체 (MAb)이다. 이러한 항체는, 예를 들어 항원 자극에 반응하는 특이적 인간 항체를 생산하기 위해 "조작된" 트랜스제닉(transgenic) 마우스로부터 수득될 수 있다. 이러한 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 요소는, 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 표적화된 파괴를 함유하는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 마우스의 균주 내로 도입된다. 일부 실시양태에서, 트랜스제닉 마우스는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성하고, 상기 마우스는 인간 항체-분비 융합세포를 생산하는데 사용된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은, 언급된 기가 1개 이상의 추가 기(들)로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 1개 이상의 추가 기(들)는 개별적으로 및 독립적으로 아미드, 에스테르, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 에스테르, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로겐, 알코일, 알코일옥소, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로알킬, 아미노, 알킬-아미노, 디알킬-아미노, 아미도로부터 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기에 대한 언급은 "포화 알킬" 및/또는 "불포화 알킬"을 포함한다. 알킬 기는, 포화되든지 불포화되든지 간에, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 기를 포함한다. 단지 예를 들면, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "저급 알킬"은 C1-C6 알킬이다. "헤테로알킬" 기는 알킬 기의 탄소들 중 어느 하나를 적절한 개수의 수소 원자가 부착된 헤테로원자로 (예를 들어, CH2 기를 NH 기 또는 O 기로) 치환한 것이다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다. x=2인 경우에, 알킬 기는 이들이 부착된 질소와 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성한다.
"아미드"는 화학식 -C(=O)NRR'을 갖는 화학적 기이며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로부터 선택되거나; 또는 여기서 R 및 R'은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로지환족을 형성한다.
"아미도"는 RC(=O)NR'-을 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -C(=O)OR을 갖는 화학적 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알코일옥시"는 RC(=O)O- 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알코일"은 RC(=O)- 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"시아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.
"이소시아네이토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 -CNS 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 본원에 기재된 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 초과의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함한다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 다양한 실시양태에서, 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 모이어티 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00075
모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 디시클릭 시클로알킬은 테트라히드로나프틸, 인다닐, 테트라히드로펜탈렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬은 아다만탄, 노르보르난 등을 포함한다. 용어 시클로알킬은 "불포화 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴" 기를 포함하며, 이들 둘 다는 1개 이상의 탄소 탄소 이중 결합 또는 1개의 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 비방향족 카르보사이클을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로"는 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 지칭한다. 특정 경우에서, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지는 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 3개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 5개 이상의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 3-원 헤테로시클릭 기의 예는 아지리디닐 (아지리딘으로부터 유도됨)이다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자들 중 적어도 1개가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00076
비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 하기 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00077
"헤테로지환족" 기 또는 "헤테로시클로알킬" 기는 1개 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00079
부분 불포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00080
비-방향족 헤테로사이클이라고도 칭하는 헤테로시클로알킬 기의 다른 예시적인 예는 하기 등을 포함한다.
Figure pct00081
용어 헤테로지환족은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 1개 초과의 할로겐이 기 내에 포함된 실시양태에서, 할로겐들은 동일하거나 상이하다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 그의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들)가 산소 또는 황인 경우에, 헤테로원자(들)는 골격 쇄의 말단의 탄소 원자 바로 다음이 아닌 임의의 내부 위치에 위치한다. 반면에, 헤테로원자(들)는 골격 쇄의 임의의 내부 위치에 위치한다. 헤테로알킬의 예는 -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 및 -Si(CH3)3을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 2개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어 -CH2-NH-O-CH2-CH3 및 -CH2-O-Si-CH2-CH3과 같이 연속적이다. 예를 들어 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-S-CH3 및 -CH2-S-CH3에서와 같이, 헤테로원자(들)가 산소 또는 황이고 골격 쇄의 말단의 탄소 원자 바로 다음에 위치하는 경우에, 기는 헤테로알킬로서 특성화되지 않는다. 그 대신에, 이러한 기는 본 개시내용에서 메톡시 또는 티오메톡시로 치환된 알킬로서 특성화된다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성된다.
<반응식 1>
Figure pct00082
일반적으로, 본원에 기재된 화학식 X의 화합물은 I을 그의 에틸 에스테르 유도체 II로 전환시킨 다음, III으로 디클로로피리미딘 형성함으로써 합성된다. R3을 함유하는 아민을 사용하여 염소를 치환하여 치환된 화합물 IV를 형성한다. 알코올 V로 환원시킨 다음, 알데히드로 산화시켜 기재 VI을 제공하고, 관능화 T 고리 VII을 사용하여 축합 및 분자내 고리화를 수행하여 VIII을 형성한다. 최종적으로, 염소를 적절한 NR1R2로 치환하여 표적 분자 X을 수득한다.
세포 증식 질환 또는 장애
이상 세포 증식을 특징으로 하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 특정한 p21 활성화 키나제의 억제제를 투여하여 이상 세포 증식을 특징으로 하는 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 키나제 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 또는 PAK6 키나제 중 하나 이상의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성 암이다.
암은 세포 (통상적으로 단세포로부터 유래됨)의 비정상적인 성장이다. 세포는 정상적인 제어 메카니즘을 상실하여, 계속 증대되고, 인접 조직을 침습하고, 신체의 원위부까지 이동하고, 세포가 영양분을 얻는 새로운 혈관의 성장을 촉진할 수 있다. 본원에 사용된 암은 악성 또는 양성일 수 있다. 암은 신체 내의 임의의 조직으로부터 발달할 수 있다. 세포가 성장하고 증식함에 따라, 세포는 종양이라고 칭하는 조직 종괴를 형성한다. 용어 종양은 비정상적인 성장 또는 종괴를 지칭한다. 종양은 암성 (악성) 또는 비암성 (양성)일 수 있다. 암성 종양은 이웃하는 조직을 침습할 수 있고, 신체 전반으로 확산될 수 있다 (전이). 그러나, 양성 종양은 인접하는 조직을 침습하지 않고, 신체 전반으로 확산되지 않는다. 암은 혈액 및 혈액-형성 조직의 암 (백혈병 및 림프종) 및 "고형" 종양으로 분류될 수 있다. "고형" 종양은 암종 또는 육종일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 백혈병은 백혈구 또는 백혈구로 발달하는 세포의 암이다. 백혈구는 골수 내에서 줄기 세포로부터 발달한다. 때때로 상기 발달이 잘못되어 염색체 단편이 재배열된다. 생성된 비정상적인 염색체는 세포 분열의 정상적인 제어를 간섭하여, 영향을 받은 세포가 탈제어적으로 증식하고 암성 (악성)이 되어, 백혈병을 초래한다. 백혈병 세포는 최종적으로 골수를 차지하여, 정상적인 혈액 세포로 발달하는 세포의 기능을 대체하거나 또는 억제한다. 정상적인 골수 세포 기능의 이러한 간섭은 부적절한 개수의 적혈구 (빈혈 초래), 백혈구 (감염 위험성 증가), 및 혈소판 (출혈 위험성 증가)을 야기할 수 있다. 백혈병 세포는 또한 간, 비장, 림프절, 고환 및 뇌를 비롯한 다른 기관을 침습할 수 있다. 백혈병은 4종의 주요 유형으로 그룹화된다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병. 상기 유형은 이들이 얼마나 급속히 진행되는지, 또한 암성이 되는 백혈구의 유형 및 특징에 따라 규정된다. 급성 백혈병은 급속 진행되고, 미성숙 세포로 이루어진다. 만성 백혈병은 서서히 진행되고, 보다 성숙한 세포로 이루어진다. 림프구성 백혈병은 림프구 또는 정상적으로 림프구를 생성하는 세포에서의 암성 변화로부터 발달한다. 골수구성 (골수성) 백혈병은 정상적으로 호중구, 호염기구, 호산구 및 단핵구를 생성하는 세포에서의 암성 변화로부터 발달한다. 백혈병의 추가 유형은 모발상 세포 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 및 소아 골수단핵구성-백혈병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 림프종은 림프계 및 혈액-형성 기관에 있는 림프구의 암이다. 림프종은 림프구로서 공지된 특정 유형의 백혈구의 암이다. 이들 세포는 감염 방어를 돕는다. 림프종은 B 또는 T 림프구로부터 발달할 수 있다. T 림프구는 면역계의 조절 및 바이러스 감염의 방어에 있어서 중요하다. B 림프구는 항체를 생산한다. 림프구는 혈류를 통해 또한 림프관이라고 칭하는 관형 채널의 네트워크를 통해 신체 모든 부위로 돌아다닌다. 림프관의 네트워크 전반에 림프구의 집합체를 수용하는 림프절이 산재해 있다. 암성이 되는 림프구 (림프종 세포)는 단일 림프절로 한정된 채로 남아 있거나, 또는 골수, 비장 또는 실질적으로 임의의 다른 기관으로 확산할 수 있다. 림프종의 2종의 주요 유형은 이전에 호지킨병으로 공지된 호지킨 림프종, 및 비-호지킨 림프종이다. 비-호지킨 림프종이 호지킨 림프종보다 흔하다. 버킷 림프종 및 균상 식육종은 비-호지킨 림프종의 하위유형이다. 호지킨 림프종은 리드-스테른베르그 세포의 존재에 의해 마킹된다. 비-호지킨 림프종은 호지킨 림프종이 아닌 모든 림프종이다. 비-호지킨 림프종은 무통성 림프종 및 공격성 림프종으로 추가로 분류될 수 있다. 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격 거대 B 세포 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 및 림프종성 육아종증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종이다. 육종은 골, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 결합 또는 지지 조직의 암이다. 육종은 골암, 섬유육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관내피종, 악성 슈반세포종, 골육종, 연부 조직 육종 (예를 들어, 폐포 연부 육종, 혈관육종, 엽상 낭육종, 피부섬유육종, 데스모이드 종양, 상피양 육종, 골외 골육종, 섬유육종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종 및 활막 육종)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 고형 종양은 암종이다. 암종은 신체 표면을 덮고 있고, 호르몬을 생산하고, 분비선을 구성하는 세포인 상피 세포에서 시작하는 암이다. 비제한적 예를 들어, 암종은 유방암, 췌장암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 신장암, 방광암, 위암, 전립선암, 간암, 난소암, 뇌암, 질암, 외음부암, 자궁암, 구강암, 음경암, 고환암, 식도암, 피부암, 난관암, 두경부암, 위장 기질 암, 선암종, 피부 또는 안내 흑색종, 항문부암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 요도암, 신우암, 요관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌하수체암, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 뇌간 신경교종 및 척수축 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 피부암이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 폐암은 기관이 분지되어 나온 기도에서 시작하여 폐 (기관지) 또는 폐의 작은 기낭 (폐포)에 제공될 수 있다. 폐암은 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 소세포 폐 암종 및 중피종을 포함한다. NSCLC는 폐암들 중 약 85 내지 87%를 차지한다. NSCLC는 소세포 폐 암종보다 천천히 성장한다. 그럼에도 불구하고, 사람들 중 약 40%가 진단받을 때까지, 암은 흉부 이외의 다른 신체 부위로 확산된다. NSCLC의 예는 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종을 포함한다. 귀리 세포 암종이라고도 칭하는 소세포 폐 암종은 모든 폐암들 중 약 13 내지 15%를 차지한다. 이는 매우 공격성이고, 급속하게 확산된다. 대부분의 사람들이 진단받을 때까지, 암은 다른 신체 부위로 전이된다. 악성 중피종은, 전형적으로 장기간 석면 노출로 인한 것인 폐 및 흉강의 내벽 (흉막) 또는 복부 내벽 (복막)의 흔하지 않은 암성 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 CNS 종양이다. CNS 종양은 신경교종 또는 비신경교종으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 비신경교종이다. 비신경교종은 수막종, 뇌하수체 선종, 원발성 CNS 림프종 및 수모세포종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 교모세포종이다.
일부 경우에서, 암은 신경교종이다. 신경교종의 예는 성상세포종, 핍지교종 (또는 핍지교종 및 성상세포종 요소의 혼합물) 및 상의세포종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 성상세포종이다. 성상세포종은 저등급 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종 및 뇌실막하 거대 세포 성상세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다형성 교모세포종은 원발성 뇌 종양 중에서 가장 흔하고 가장 악성이다. 이러한 종양은 소아를 비롯한 모든 연령군에서 발생할 수 있지만, 진단받는 평균 연령은 55세이다. 증상의 발병은 종종 갑작스럽고, 종괴 효과 및 국소적 신경계 증상과 가장 통상적으로 관련되어 있다. 발작이 또한 비교적 흔하다. 두개내 출혈은 환자들 중 3% 미만에서 나타나는 증상일 수 있다. 진단 전의 증상의 지속기간은 통상적으로 수일 내지 수주 범위인 단기이다.
일부 실시양태에서, 암은 핍지교종이다. 핍지교종은 저등급 핍지교종 (또는 혼성성상세포종) 및 역형성 핍지교종을 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS 암은 신경섬유종증 (NF)과 연관된 종양이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 NF 또는 제2형 NF이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 NF이다. 제1형 신경섬유종증은 피부색의 변화 (색소침착), 및 피부, 뇌 및 다른 신체 부위에서의 신경을 따른 종양의 성장을 특징으로 하는 상태이다. 이러한 상태의 징후 및 증상은 이환된 사람들 중에서 광범위하게 다양하다.
유아기에 시작하여, 제1형 신경섬유종증을 갖는 거의 모든 사람들은 주변 부위보다 진한 피부 상의 편평반인 다발성 카페오레 반점을 갖는다. 이들 반점은 개체가 노화함에 따라 크기 및 개수가 증가한다. 액와부 및 서혜부의 주근깨는 전형적으로 소아기 후반에 발달한다.
제1형 신경섬유종증을 앓는 대부분의 성인은, 피부 상에 또는 피부 바로 아래에 통상적으로 위치하는 비암성 (양성) 종양인 신경섬유종이 발달한다. 이들 종양은 또한 척수 주위의 신경에 또는 신체 내의 다른 곳의 신경을 따라 발생할 수 있다. 제1형 신경섬유종증을 앓는 일부 사람들은 신경을 따라 성장하는 암성 종양이 발달한다. 청소년기 또는 성인기에 통상적으로 발달하는 이들 종양은 악성 말초 신경초 종양이라 칭한다. 제1형 신경섬유종증을 앓는 사람들은 또한 뇌 종양 및 혈액-형성 조직의 암 (백혈병)을 비롯한 다른 암이 발달할 위험성이 증가한다. 일부 실시양태에서, 암은 신경섬유종이다.
소아기 동안에, 리쉬 결절이라 칭하는 양성 성장이 종종 눈의 착색 부위 (홍채)에 나타난다. 리쉬 결절은 시력을 간섭하지 않는다. 일부 이환된 개체는 또한 눈으로부터 뇌로 이르는 신경 (시신경)을 따라 성장하는 종양이 발달한다. 시신경교종이라 칭하는 이들 종양은 시력 약화 또는 전반적인 시각 상실을 야기할 수 있다. 일부 경우에서, 시신경교종은 시각에 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 시신경교종이다.
일부 실시양태에서, CNS 암은 신경섬유종증과 연관된 종양이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제2형 NF이다. 제2형 신경섬유종증은 신경계에서의 비암성 종양의 성장을 특징으로 하는 장애이다. 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양은 양측성 전정 슈반세포종, 청신경종, 상의세포종 또는 수막종이라고 칭한다. 이들 성장은 뇌에서 발달하거나, 또는 내이로부터 뇌로 정보를 전달하는 신경 (청신경)을 따라 발달한다. 일부 실시양태에서, 암은 양측성 전정 슈반세포종, 청신경종, 상의세포종 또는 수막종이다.
이러한 상태의 징후 및 증상은 통상적으로 청소년기 동안에 또는 20대 초반에 나타나지만, 발병은 모든 연령대에서 발생할 수 있다. 전정 슈반세포종의 가장 흔한 초기 증상은 청각 상실, 귀울림 (이명) 및 평형감 관련 문제이다. 대부분의 경우에서, 이러한 종양은 30세 즈음에 양쪽 귀에서 발생한다. 종양이 뇌 또는 척수의 다른 부위에서 발달하는 경우에, 징후 및 증상은 그의 위치에 따라 다양하다. 종양 성장의 합병증은 시각 또는 감각의 변화, 팔 또는 하지의 저림 또는 쇠약, 뇌에서의 액 축적, 및 신경 압박을 포함할 수 있으며, 현저한 이환율 및 사망을 초래할 수 있다. 제2형 신경섬유종증을 앓는 일부 사람들은 또한 한쪽 또는 양쪽 눈에서의 수정체의 혼탁 (백내장)이 발달하며, 종종 소아기에 시작된다.
본원에 사용된 NF는 제1형 NF 및 제2형 NF를 포함한다. 일부 경우에서, 제1형 NF는 유전성이거나, 또는 뉴로피브로민의 자연 돌연변이로부터 초래된다. 일부 경우에서, 제1형 NF는 진환에 의해 영향을 받은 개체에서의 학습 불능과 연관되어 있다. 일부 경우에서, 상기 질환은 부분 부재 발작 장애와 연관되어 있다. 일부 경우에서, 제1형 NF는 불량한 언어력, 시공간 능력, 학습 불능 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애), 두통, 간질 등과 연관되어 있다.
제2형 NF는 유전성이거나, 또는 메를린의 자연 돌연변이로부터 초래된다. 일부 경우에서, 제2형 NF는 청각 상실, 이명, 두통, 간질, 백내장 및/또는 망막 이상, 마비 및/또는 학습 불능의 증상을 초래한다. NF1 및 NF2 환자는 신경계 종양 형성의 위험성이 증가한다. 제1형 환자에서, 이는 피부 및 총상 심경섬유종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST) 및 다른 악성 종양을 포함하며, 제2형 환자는 다발성 뇌 및 척수 종양이 발달할 수 있다.
일부 경우에서, NF와 연관된 발달 장애 및/또는 행동 장애는 수상돌기 소극 형태의 비정상성 및/또는 수상돌기 소극 밀도의 비정상성 및/또는 시냅스 기능의 비정상성과 연관되어 있다. 일부 경우에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성은 p21-활성화 키나제 (PAK)의 활성화와 연관되어 있다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킴으로써, NF와 연관된 발달 장애 및/또는 행동 장애를 역전시키거나 또는 부분적으로 역전시킨다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킴으로써, NF로 진단받은 개체에서의 발작 발생을 감소시킨다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킴으로써, NF와 연관된 학습 불능을 감소시키거나, 또는 역전시킨다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 NF와 연관된 인지 결핍을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킨다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 NF와 연관된 학습 불능 및/또는 간질 및/또는 임의의 다른 증상을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킨다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분 억제)은 NF와 연관된 종양 발생률을 완화하거나, 역전시키거나, 또는 감소시킨다.
수상돌기 소극
수상돌기 소극은 시냅스의 형성, 유지 및/또는 기능을 위해 특수화된 구조체로서 작용하는 뉴런의 수상돌기로부터의 소형 막 돌출부이다. 수상돌기 소극은 크기 및 형상이 다양하다. 일부 경우에서, 소극은 다양한 형상의 구상 머리 (소극 머리), 및 소극의 머리를 수상돌기의 몸통에 연결하는 얇은 목을 갖는다. 일부 경우에서, 소극 개수 및 형상은 생리학적 및 병리학적 사건에 의해 조절된다. 일부 경우에서는, 수상돌기 소극 머리가 시냅스 접촉 부위이다. 일부 경우에서는, 수상돌기 소극 몸통이 시냅스 접촉 부위이다. 도 1은 수상돌기 소극의 다양한 형상의 예를 나타낸다. 수상돌기 소극은 "가소성"이 있다. 즉, 소극은 동적이며, 고도로 조절된 과정에서 형상, 부피 및 개수가 계속 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 수시간 내에 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 수분 내에 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성의 유도에 반응하여 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 예를 들어, 수상돌기 소극은 머리가 없는 형태 (예를 들어, 도 1a에 나타낸 바와 같은 사상위족 형태), 얇은 형태 (예를 들어, 도 1b에 나타낸 바와 같은 형태), 뭉툭한 형태 (예를 들어, 도 1c에 나타낸 바와 같은 형태), 버섯-형상 (예를 들어, 도 1d에 나타낸 바와 같은 얇은 목을 갖는 문고리 머리를 갖는 형태), 타원 형태 (예를 들어, 도 1e에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 장축 타원 머리 형태), 납작한 형태 (예를 들어, 도 1f에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 납작한 머리를 갖는 형태) 또는 분지 형태 (예를 들어, 도 1g에 나타낸 바와 같은 형태)이다.
일부 경우에서, 성숙 소극은 0.1-1 μm 길이의 얇은 자루에 의해 모 수상돌기에 연결된 ~0.5-2 μm 직경의 가변-형상의 구상 말단 또는 머리를 갖는다. 일부 경우에서, 미성숙 수상돌기 소극은 사상위족-유사 형태이며, 1.5-4 μm의 길이를 갖고 소극 머리는 관찰되지 않는다. 일부 경우에서, 소극 밀도는 수상돌기의 길이 마이크로미터당 1 내지 10개의 소극 범위이며, 소극 및/또는 뉴런 세포의 성숙 단계에 따라 다양하다. 일부 경우에서, 수상돌기 소극 밀도는 중형 소극 뉴런에서 10 마이크로미터당 1 내지 40개의 소극 범위이다.
일부 경우에서, 수상돌기 소극 머리의 형상은 시냅스 기능을 결정한다. 수상돌기 소극 형태 및/또는 기능에서의 결손은 신경 질환에서 기재되었다. 단지 예를 들면, 수상돌기 소극의 밀도는 정신분열증을 앓는 환자의 피라미드 뉴런에서 감소되는 것으로 나타났다 (문헌 [Glanz and Lewis, Arch Gen Psychiatry, 2000:57:65-73]). 많은 경우에서, 인간의 뇌로부터의 샘플에서 발견되는 수상돌기 소극에서의 결손은 설치류 질환 모델에서 재현되었으며, 결손 시냅스 기능 및/또는 가소성과 상관관계가 있었다. 일부 경우에서, 보다 큰 소극 머리 직경을 갖는 수상돌기 소극은 보다 작은 머리 직경을 갖는 수상돌기 소극에 비해 보다 안정한 시냅스를 형성한다. 일부 경우에서, 버섯-형상의 소극 머리는 정상적 또는 부분 정상적 시냅스 기능과 연관되어 있다. 일부 경우에서, 버섯-형상의 소극은 감소된 소극 머리 크기, 소극 머리 부피 및/또는 소극 머리 직경을 갖는 소극에 비해 보다 건강한 소극 (예를 들어, 정상 또는 부분 정상적 시냅스를 가짐)이다. 일부 경우에서, PAK 활성의 억제 또는 부분 억제는, 소극 머리 직경 및/또는 소극 머리 부피의 증가 및/또는 소극 길이의 감소를 초래함으로써, CNS 암, 예컨대 NF를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에서 시냅스 기능을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화한다.
p21-활성화 키나제 (PAK)
PAK는, PAK1, PAK2 및 PAK3을 포함하는 "통상적인" 또는 그룹 I PAK, 및 PAK4, PAK5 및 PAK6을 포함하는 "비-통상적인" 또는 그룹 II PAK로 구성되는 세린-트레오닌 키나제의 패밀리를 구성한다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (2005), Biochem J, 386:201-214]를 참조한다. 이들 키나제는 소형 GTPase Rac 및/또는 Cdc42의 하류에서 기능하여, 수상돌기 소극 형태발생 및 유지 (예를 들어, 문헌 [Ethell et al., (2005), Prog in Neurobiol., 75:161-205; Penzes et al., (2003), Neuron, 37:263-274] 참조), 운동성, 형태발생, 혈관신생 및 아폽토시스 (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743; 및 Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)를 비롯한 다수의 세포 기능을 조절한다. GTP-결합 Rac 및/또는 Cdc42는 불활성 PAK와 결합하여, PAK 자가억제 도메인에 의해 부여된 입체 제약을 해제하고/거나, PAK 인산화 및/또는 활성화를 허용한다. 활성화된 PAK의 마커로서 작용하는 다수의 인산화 부위가 확인되었다.
일부 경우에서, PAK의 상류 이펙터는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린, EphB 수용체; CDK5, FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예를 들어 Cdc42, Rac (예를 들어, 비제한적으로 Rac1 및 Rac2), Chp, TC10 및 Wrnch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, α-p-21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (αPIX), 칼리린(Kalirin)-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), 및 스핑고신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에서, PAK의 하류 이펙터는 PAK 키나제의 기질, 예컨대 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), Ras, Raf, Mek, p47phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, RhoGEF, GEF-H1, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743; 및 Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세포에서 PAK에 결합하는 다른 물질은 CIB; 스핑고지질; 리소포스파티드산, G-단백질 β 및/또는 γ 서브유닛; PIX/COOL; GIT/PKL; Nef; 팍실린; NESH; SH3-함유 단백질 (예를 들어, Nck 및/또는 Grb2); 키나제 (예를 들어, Akt, PDK1, PI 3-키나제/p85, Cdk5, Cdc2, Src 키나제, Abl 및/또는 단백질 키나제 A (PKA)); 및/또는 포스파타제 (예를 들어, 포스파타제 PP2A, POPX1, 및/또는 POPX2)를 포함한다.
PAK 억제제
세포 증식 질환 또는 장애, 예컨대 암과 연관된 하나 이상의 증상을 치료하는 PAK 억제제가 본원에 기재되어 있다. 또한, 세포 증식 질환 및 장애, 예컨대 암과 연관된 하나 이상의 증상을 역전시키거나 또는 경감시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 세포 증식 질환 또는 장애, 예컨대 암과 관련된 증상의 진행 및/또는 양성 증상을 정지시키거나 또는 지연시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 세포 증식 질환 또는 장애, 예컨대 암의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 PAK 억제제의 용도가 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는, 예를 들어 1종 이상의 그룹 I PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3을 억제하는 그룹 I PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2/PAK3/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 3종의 그룹 I PAK 이소형 (PAK1, 2 및 PAK3) 모두를 동일하거나 유사한 효력으로 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 그룹 II PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 억제하는 그룹 II PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3 및/또는 PAK4 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시키며, PAK5 및 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시키며, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3 중 1종 이상 및/또는 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 실질적으로 완전한 억제제이다. 본원에 사용된 "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 95% 억제를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 90% 억제를 의미한다. 일부 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 80% 억제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 부분 억제제이다. 본원에 사용된 "부분 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 약 40% 내지 약 60% 억제를 의미한다. 다른 실시양태에서, "부분 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 약 50% 내지 약 70% 사이의 억제를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 10% 미만으로 억제된다는 의미이다. 다른 예에서, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 5% 미만으로 억제된다는 의미이다. 또 다른 예에서, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 1% 미만으로 억제된다는 의미이다.
암의 치료 방법
암의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 본원에 사용된 "암"은 비정상적이고 제어되지 않는 세포 분열에 의해 초래된 임의의 악성 성장 또는 종양을 포함한다. "암"은 또한 고형 종양과 비-고형 종양을 포함한다. 암의 예는 췌장암, 위장 기질 종양, 폐암, 위암, 뇌암, 신장암, 유방암, 두경부암, 골수종, 백혈병, 림프종, 선암종, 흑색종, CNS 암 등을 포함한다.
한 실시양태에서는 암이 난소, 유방, 결장, 뇌, 신경섬유종증, CML, 신세포 암종, 위암, 백혈병, NSCLC, CNS, 흑색종, 전립선암, T-세포 림프종, 간세포암, 방광암 및 교모세포종으로부터 선택된 것인, 암의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이다. 한 실시양태에서, 유방암은 타목시펜-내성 또는 불내성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, CML은 이마티닙 내성 또는 불내성 CML이다.
한 실시양태에서는, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물을 p21 활성화 키나제와 접촉시켜 PAK 발현 또는 활성화를 변경시키는 것을 포함하는, p21 활성화 키나제를 조절하는 방법이다. PAK 키나제는 필수적인 생물학적 프로세스를 조절하는 암-세포 신호전달 네트워크의 중요한 조절제인 것으로 확인되었다. 이들 프로세스는 세포골격 역학, 에너지 항상성, 세포 생존, 분화, 고정-비의존성 성장, 유사분열 및 호르몬 의존성을 포함한다. PAK 발현 또는 활성화의 변경에 의한 이들 프로세스의 조절이상은 다수의 인간 암에서 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Kumar R, Gururaj AE, Barnes CJ, p21-activated kinases in cancer, Nat Rev Cancer, 2006; 6: 459-471]를 참조하며, 이는 그 내용이 관련되어 있는 한 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서는 암이 췌장암, 위장 기질 종양, 폐암, 위암, 뇌암, 신장암, 유방암, 두경부암, 골수종, 백혈병, 림프종, 선암종, 골암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 림프구성 림프종, 방광암, 신세포 암종, 신우암, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 자발성 슈반세포종, 수막종 또는 상기 암들 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 것인, 암의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암 (타목시펜-내성인 것 포함), 결장, 뇌, 신경섬유종증, 신세포 암종, 위, CNS, 흑색종, 교모세포종, 췌장암, 위장 기질 종양, 폐암, 위암, 뇌암, 신장암, 유방암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 위암, 결장암, 난관암, 식도암, 소장암 또는 신세포 암종으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 개체에게 그 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 다양한 경우에서, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 개체의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라진다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PAK 억제제를 포함하는 조성물은, 세포 증식 질환 또는 장애의 증상이 확연히 명백하지는 않지만 세포 증식 질환 또는 장애 발달의 높은 위험성을 갖는 것으로 확인된 개체에게 예방적으로 투여된다. 예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 취약하거나 또는 달리 위험성이 있는 개체에게 투여된다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 투여할 화합물의 정확한 양은 개체의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 또한, 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물이 개체에게 투여되는 경우에, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 개체의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라진다.
특정 경우에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 선택된 용량의 투여 후에 개체의 상태가 개선되지 않는 경우에, 의사의 판단에 따라, 개체의 장애, 질환 또는 상태의 증상을 완화하거나, 달리 제어하거나, 또는 제한하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 만성적으로, 즉 개체의 생애의 지속기간 전반을 비롯하여 장기간 동안 임의로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 주어진 작용제의 유효량은 다수의 인자들 중 하나 이상, 예컨대 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체 또는 주체의 확인 (예를 들어, 체중)에 따라 달라지며, 예를 들어 투여할 특정 작용제, 투여 경로, 치료할 질환 및 치료할 개체 또는 주체를 비롯한 그를 둘러싼 특정 주위 환경에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 허용 용량까지의 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 0.02 내지 약 5000 mg/일, 약 1 내지 약 1500 mg/일, 약 1 내지 약 100 mg/일, 약 1 내지 약 50 mg/일, 또는 약 1 내지 약 30 mg/일, 또는 약 5 내지 약 25 mg/일의 본원에 기재된 화합물이 투여된다. 다양한 실시양태에서, 바람직한 용량은 편의상 단일 용량에 존재하거나, 또는 동시에 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적당한 간격으로, 예를 들어 1일에 2번, 3번, 4번 또는 그 초과의 하위-용량으로 분할 용량으로 투여된다.
특정 경우에서, 개별 치료 계획과 관련하여 매우 다수의 변수들이 있으며, 이들 권장치로부터의 상당한 변형도 본원에 기재된 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본원에 기재된 투여량은 다수의 변수들, 예컨대, 비제한적으로 사용된 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 중증도 및 진료의의 판단에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 제약학적 절차, 예컨대 비제한적으로 LD50 (집단 중 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단 중 50%에서의 치료 유효 용량)의 측정에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로 표현할 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 정하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여량은 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 임의로, 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이돈외는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라진다.
암의 치료를 위한 조합 요법
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 암을 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 치료제와 조합 사용된다. PAK 억제제와 제2 치료제 (예를 들어, 항암제)와의 조합은 사용될 두 작용제의 용량을 감소시켜 보다 고용량의 단독요법과 연관된 부작용의 가능성을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조합 요법에서 제2 활성제의 용량은 상응하는 단독요법 용량에 비해 50% 이상 감소되는 반면에, PAK 억제제 용량은 단독요법 용량에 비해 감소되지 않고; 추가 실시양태에서, 제2 활성제의 용량에서의 감소는 75% 이상이고; 또한 추가 실시양태에서, 제2 활성제의 용량에서의 감소는 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 단독요법 용량과 동일한 용량으로 투여되고, 치료 요법에 대한 PAK 억제제의 첨가는 제2 치료제를 사용한 단독요법에 의해서는 치료되지 않는 암의 증상을 완화한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합은 상승작용적이다 (예를 들어, 조합의 효과는 각각의 작용제 단독의 효과보다 우수함). 일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합은 부가적이다 (예를 들어, 활성제의 조합 효과는 각각의 작용제 단독의 효과와 거의 동일함). 일부 실시양태에서, 부가 효과는 동일한 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 서로 다른 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 CNS 장애의 상이한 증상 군을 치료하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다 (예를 들어, PAK 억제제는 정신분열증의 음성 증상을 치료하고, 제2 치료제는 정신분열증의 양성 증상을 치료함). 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 PAK 억제제의 단독 투여만으로는 치료되지 않는 나머지의 동일하거나 상이한 증상 또는 증상 군를 치료한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합 투여는 제2 치료제로 인한 부작용 (예를 들어, 항정신병제 또는 향정신제로 인한 부작용)을 완화한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 투여된 PAK 억제제의 대사를 억제함 (예를 들어, 제2 치료제는 PAK 억제제를 분해하는 간 효소를 차단함)으로써, PAK 억제제의 효능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태를 조절하는 제2 작용제 (예를 들어, 미노시클린))의 조합 투여는 PAK 억제제의 치료 지수를 개선시킨다.
항암제
대상체가 세포 증식성 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 대상체는 일부 실시양태에서 하나 이상의 다른 항암제와 임의로 조합된 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 항암제들 중 하나 이상은 아폽토시스 촉진제이다. 아폽토시스 촉진제는 아폽토시스 억제제 (IAP) 단백질의 길항제 (예를 들어, BV6, G-416)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 키나제 억제제 또는 수용체 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제, VEGF 억제제 또는 HER2 억제제)이다. 키나제 억제제의 예는 EGFR 키나제 억제제 (예를 들어, 게피티닙), BCR/abl 및/또는 Src 키나제 억제제 (예를 들어, 다사티닙, 닐로티닙), Akt 억제제 (예를 들어, Akt VIII), MEK 억제제 (예를 들어, U0126), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. EGFR, VEGF 및/또는 HER2 억제제의 예는 아파티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 수니티닙, 라니빅수맙, 반데타닙 및 ZD6474를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 키나제 억제제 및 수용체 억제제인 항암제의 추가 예는 트라스투주맙, 소라페닙, 무브리티닙, 포스타마티닙, 크리조티닙 및 세툭시맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 화학요법제이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 (예를 들어, 알트레타민, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 항대사물, 식물 알칼로이드 및 테페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈데신, 탁산, 포도필로톡신), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드) 및 세포독성 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 발루비신, 에피루비신, 블레오마이신)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항암제의 추가 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스-포함 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, "파클리탁셀"이라고도 칭하며, 미세소관 형성을 증진하고 안정화시킴으로써 작용하는 항암 약물인 탁솔(Taxol)™, 및 탁솔™의 유사체, 예컨대 탁소테레(Taxotere)™. 통상적인 구조 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 상에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 나타났으며, 일부 실시양태에서 본원에 기재된 화합물과 조합되어 암을 치료하는데 유용하다.
화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과의 조합에 사용하기 위한 항암제의 추가 예는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125 및 BAY 43-9006을 포함한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제 화합물과 조합되어 이용되는 다른 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱스오르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 겨자; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드를 포함한다.
일부 실시양태에서 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과 조합되어 이용되는 다른 항암제는 다음을 포함한다: 20-에피-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배쪽화 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱스이포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코산올; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 디사카라이드 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R.sub.11 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠 유도 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 쇄 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글루코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브와 지노스타틴 스티말라머.
추가 실시양태에서 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과 조합되어 이용되는 또 다른 항암제는, 알킬화제, 항대사물, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠 (데카르바진, 등)을 포함한다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과의 조합에 유용한 천연 생성물의 예는, 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론 α)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가 실시양태에서 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과 조합되어 이용되는 알킬화제의 예는, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체 (예를 들어, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 작용제는 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세관으로 인해 G2-M 상에서 세포를 저지함으로써 작용하고 다른 실시양태에서 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물과 조합되어 사용되는 항암제의 예는, 비제한적으로 다음의 시판 약물 및 개발중인 약물을 포함한다: 에르불로졸 (R-55104로도 공지됨), 돌라스타틴 10 (DLS-10 및 NSC-376128로도 공지됨), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로도 공지됨), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (NVP-XX-A-296으로도 공지됨), ABT-751 (애보트(Abbott), E-7010으로도 공지됨), 알토리르틴 (예컨대, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드 (LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 공지됨), 에포틸론 (예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 공지됨), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B라고도 칭함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705로도 공지됨), 21-히드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지됨), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE (NSC-654663으로도 공지됨), 소블리도틴 (TZT-1027로도 공지됨), LS-4559-P (파마시아(Pharmacia), LS-4577로도 공지됨), LS-4578 (파마시아, LS-477-P로도 공지됨), LS-4477 (파마시아), LS-4559 (파마시아), RPR-112378 (아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358 (다이치(Daiichi)), FR-182877 (후지사와(Fujisawa), WS-9885B로도 공지됨), GS-164 (다케다(Takeda)), GS-198 (다케다), KAR-2 (헝가리 과학원(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651 (바스프(BASF), ILX-651 및 LU-223651로도 공지됨), SAH-49960 (릴리(Lilly)/노파르티스(Novartis)), SDZ-268970 (릴리/노파르티스), AM-97 (아르마드(Armad)/교와 핫코(Kyowa Hakko)), AM-132 (아르마드), AM-138 (아르마드/교와 핫코), IDN-5005 (인데나(Indena)), 크립토피신 52 (LY-355703으로도 공지됨), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 공지됨), AC-7700 (아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로도 공지됨), 비틸레부아미드, 튜부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 공지됨), T-138067 (툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지됨), COBRA-1 (파커 휴즈 연구소(Parker Hughes Institute), DDE-261 및 WHI-261로도 공지됨), H10 (캔자스 주립대(Kansas State University)), H16 (캔자스 주립대), 온코시딘 A1 (BTO-956 및 DIME로도 공지됨), DDE-313 (파커 휴즈 연구소), 피지아놀리드 B. 라울리말리드, SPA-2 (파커 휴즈 연구소), SPA-1 (파커 휴즈 연구소, SPIKET-P로도 공지됨), 3-IAABU (사이토스켈레톤(Cytoskeleton)/시나이산 의과 대학원(Mt. Sinai School of Medicine), MF-569로도 공지됨), 나르코신 (NSC-5366으로도 공지됨), 나스카핀, D-24851 (아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972 (애보트), 헤미아스텔린, 3-BAABU (사이토스켈레톤/시나이산 의과 대학원, MF-191로도 공지됨), TMPN (아리조나 주립대(Arizona State University)), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (툴라릭), 모나스트롤, 인다노신 (NSC-698666으로도 공지됨), 3-1AABE (사이토스켈레톤/시나이산 의과 대학원), A-204197 (애보트), T-607 (툴라릭, T-900607로도 공지됨), RPR-115781 (아벤티스), 엘레우테로빈 (예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (아스타 메디카), D-68144 (아스타 메디카), 디아존아미드 A, A-293620 (애보트), NPI-2350 (네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (아벤티스), A-259754 (애보트), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴 (NSCL-96F037로도 공지됨), D-68838 (아스타 메디카), D-68836 (아스타 메디카), 미오세베린 B, D-43411 (젠타리스(Zentaris), D-81862로도 공지됨), A-289099 (애보트), A-318315 (애보트), HTI-286 (SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염으로도 공지됨) (와이어쓰(Wyeth)), D-82317 (젠타리스), D-82318 (젠타리스), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007 (중국 국가 위생 연구원(National Health Research Institutes)) 및 SSR-250411 (사노피(Sanofi)).
p21 활성화 키나제의 상류 조절제
특정 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 신호전달 경로 상류에서 작용하는 분자 (PAK의 상류 조절제)의 활성에 영향을 주는 간접 PAK 조절제 (예를 들어, 간접 PAK 억제제)와 임의로 조합 투여된다. PAK의 상류 이펙터는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (Rac1 및 Rac2를 포함하나 이에 제한되지는 않음), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링된 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및 스핑고신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
NMDA 수용체의 조절제는 1-아미노아다만탄, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 이보가인, 케타민, 아산화질소, 펜시클리딘, 릴루졸, 틸레타민, 메만틴, 네라멕산, 디조실핀, 압티가넬, 레마시미드, 7-클로로키누레네이트, DCKA (5,7-디클로로키누렌산), 키누렌산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 (ACPC), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), APV (R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), CPPene (3-[(R)-2-카르복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산); (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S,2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일-)-크로만-4,7-디올; (1R*,2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트; 및/또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에스트로겐 수용체의 조절제는, PPT (4,4',4"-(4-프로필-[1H]-피라졸-1,3,5-트리일)트리스페놀); SKF-82958 (6-클로로-7,8-디히드록시-3-알릴-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀); 에스트로겐; 에스트라디올; 에스트라디온 유도체, 예컨대 비제한적으로 17-β 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, ERβ-131, 피토에스트로겐, MK 101 (바이오노보(bioNovo)); VG-1010 (바이오노보); DPN (디아릴프로피오니트릴); ERB-041; WAY-202196; WAY-214156; 게니스테인; 에스트로겐; 에스트라디올; 미국 특허 번호 7,279,499 및 문헌 [Parker et al., Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 (2006)] (이들은 각각 그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 에스트라디올 유도체, 예컨대, 비제한적으로 17-β 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 벤조피란 및 트리아졸로-테트라히드로플루오레논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
TrkB의 조절제는, 예를 들어 BDNF 및 GDNF를 비롯한 신경영양 인자를 포함한다. EphB의 조절제는 XL647 (엑셀릭시스(Exelixis)), WO/2006081418 및 미국 특허 출원 공보 번호 20080300245 (그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 EphB 조절제 화합물 등을 포함한다.
인테그린의 조절제는, 예를 들어 ATN-161, PF-04605412, MEDI-522, 볼로식시맙, 나탈리주맙, Ro 27-2771, Ro 27-2441, 에타라시주맙, CNTO-95, JSM6427, 실렌기티드, R411 (로슈(Roche)), EMD 121974, 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45 (16), pp. 3451-3457] (그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 인테그린 길항제 화합물 등을 포함한다.
아데노신 수용체 조절제는, 예를 들어 테오필린, 8-시클로펜틸-1,3-디메틸크산틴 (CPX), 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴 (DPCPX), 8-페닐-1,3-디프로필크산틴, PSB 36, 이스트라데필린, SCH-58261, SCH-442,416, ZM-241,385, CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, MRS-1191, MRS-1220, MRS-1334, MRS-1523, MRS-3777, MRE3008F20, PSB-10, PSB-11, VUF-5574, N6-시클로펜틸아데노신, CCPA, 2'-MeCCPA, GR 79236, SDZ WAG 99, ATL-146e, CGS-21680, 레가데노손, 5'-N-에틸카르복스아미도아데노신, BAY 60-6583, LUF-5835, LUF-5845, 2-(1-헥시닐)-N-메틸아데노신, CF-101 (IB-MECA), 2-Cl-IB-MECA, CP-532,903, MRS-3558, 로수바스타틴, KW-3902, SLV320, 메플로퀸, 레가데노손 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK 전사 또는 번역을 감소시키거나, 또는 RNA 또는 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터이다. 일부 실시양태에서, 세포에서의 Rho 패밀리 GTPase Chp 및 cdc42의 활성 형태의 외인성 발현은, PAK의 활성도를 증가시키는 동시에, PAK 단백질의 전환을 증가시켜 세포 내에서 그의 수준을 상당히 낮춘다 (문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497]). PAK 제거제는 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase 및/또는 Rho 패밀리 GTPase의 활성을 조절하는 하나 이상의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)의 발현을 증가시키는 작용제를 포함하며, 여기서 Rho 패밀리 GTPase 및/또는 GEF의 과발현은 세포 내 PAK 단백질의 수준을 보다 낮게 한다. 또한, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase의 효능제 뿐만 아니라, Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GTP 교환 인자의 효능제, 예컨대, 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 Dbl 패밀리의 GEF의 효능제를 포함한다.
Rho 패밀리 GTPase의 과발현은 임의로 세포 내로 핵산 발현 구축물을 도입함으로써, 또는 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 전사를 유도하는 화합물을 투여함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, Rho 패밀리 GTPase는 Rac (예를 들어, Rac1, Rac2 또는 Rac3), cdc42, Chp, TC10, Tcl 또는 Wrnch-1이다. 예를 들어, Rho 패밀리 GTPase는 Rac1, Rac2, Rac3 또는 cdc42를 포함한다. Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 세포 내로 도입된 유전자는 임의로 유전자의 돌연변이체 형태, 예를 들어 보다 활성인 형태 (예를 들어, 구성적으로 활성인 형태, 문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497])를 코딩한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는, 예를 들어 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 핵산이며, 여기서 Rho 패밀리 GTPase는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. PAK 수준은, 일부 실시양태에서 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 향상시키는 화합물에 의해 감소된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK 제거제와 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 상류 이펙터의 활성화 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 화합물과 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 소형 Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Rac 및 cdc42의 GTPase 활성을 억제하는 화합물은 PAK 키나제의 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화를 감소시키는 화합물은 세포 내 cdc42 활성화, 막과 GTP에 대한 결합을 억제하는 세크라민이다 (문헌 [Pelish et al., (2005) Nat. Chem. Biol. 2: 39-46]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는, 하류 이펙터와의 구아닌 뉴클레오티드 회합 및 체결에 대한 결합을 방지함으로써 Rac1, Rac1b, Rac2 및 Rac3 기능을 억제하는 소분자인 EHT 1864에 의해 감소된다 (문헌 [Shutes et al., (2007) J. Biol. Chem. 49: 35666-35678]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는, 또한 Rac1에 직접적으로 결합하여 Rac-특이적 RhoGEF에 의해 그 활성화를 방지하는 NSC23766 소분자에 감소된다 (문헌 [Gao et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101: 7618-7623]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 또한 다양한 조직과 세포 유형에서 매트릭스 메탈로프로테아제 및 카텝신 D에 의한 23 kDa 프로락틴 호르몬의 분해로부터 생성되는 프로락틴의 16 kDa 단편 (16k PRL)에 의해 감소된다. 16k PRL은 상처와 같은 세포 자극에 반응하여 Rac1 활성화를 감소시킴으로써 Ras-Tiam1-Rac1-Pak1 신호전달 경로를 하향-조절한다 (문헌 [Lee et al., (2007) Cancer Res 67:11045-11053]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 NMDA 및/또는 AMPA 수용체의 억제에 의해 감소된다. AMPA 수용체 조절제의 예는 케타민, MK801, CNQX (6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); NBQX (2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온); DNQX (6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 키누렌산; 2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일벤조-[f]퀴녹살린; PCP 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 활성화의 억제에 의해 감소된다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB의 BDNF 활성화의 억제에 의해 감소된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 BDNF에 대한 항체와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (예컨대 비제한적으로, Rac1 및 Rac2), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링된 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및/또는 FMRP 및/또는 스핑고신에 대한 결합의 억제에 의해 감소한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 세포 내 PAK 수준을 감소시키는 화합물, 예를 들어 Rho 패밀리 GTPase의 활성 상태를 촉진시키는 것으로서 구아닌 교환 인자 (GEF)의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 화합물, 예컨대, 비제한적으로 Rac 또는 cdc42와 같은 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF의 효능제와 임의로 조합 투여된다. GEF의 활성화는 또한 TrkB, NMDA 또는 EphB 수용체를 활성화하는 화합물에 의해 영향받을 수 있다.
일부 실시양태에서, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF를 코딩하는 핵산이며, 여기서 GEF는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. 일부 실시양태에서, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 예컨대, 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF는 세포에서 과다발현되어 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase의 활성화 수준을 증가시켜 세포 내 PAK 수준을 보다 감소시킨다. GEF는, 예를 들어 GTPase의 Dbl 패밀리의 구성원, 예컨대, 비제한적으로 GEFT, PIX (예를 들어, 알파PIX, 베타PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, hPEM-2, FLJ00018, 칼리린, Tiam1, STEF, DOCK2, DOCK6, DOCK7, DOCK9, Asf, EhGEF3 또는 GEF-1을 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 수준은, 또한 GEF를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 증진시키는 화합물에 의해 감소된다. 세포 내에 도입된 핵산 구축물로부터 발현된 GEF는, 일부 실시양태에서 돌연변이체 GEF, 예를 들어 야생형에 비해 증진된 활성을 갖는 돌연변이체이다.
제거제는 임의로 GEF로서 작용하여 cdc42 뉴클레오티드 교환을 촉진하는 박테리아 독소, 예컨대 살모넬라 티핀무리움(Salmonella typhinmurium) 독소 SpoE이다 (문헌 [Buchwald et al., (2002) EMBO J. 21: 3286-3295; Schlumberger et al., (2003) J. Biological Chem. 278: 27149-27159]). SopE와 같은 독소, 그의 단편, 또는 상기 독소의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접 아미노산 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 폴리펩티드는 또한 PAK 활성의 하류 조절제로서 임의로 사용된다. 독소는 세포 내로 도입된 핵산 구축물로부터 세포 내에서 임의로 생산된다.
PAK의 상류 조절제의 조절제
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 상류 조절제의 조절제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK의 상류 조절제의 조절제는 PAK의 간접 억제제이다. 특정 경우에서, PAK의 상류 조절제의 조절제는 PDK1의 조절제이다. 일부 경우에서, PDK1의 조절제는 PDK1의 활성의 억제를 감소시킨다. 일부 경우에서 PDK1 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,124,272에 기재된 임의의 PDK1 억제제, PDK1 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PDK1 억제제는 예를 들어 미국 특허 번호 7,344,870 및 7,041,687에 기재된 화합물이며, PDK1 억제제는 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 PI3 키나제의 조절제이다. 일부 경우에서 PI3 키나제의 조절제는 PI3 키나제 억제제이다. 일부 경우에서, PI3 키나제 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, WO 2001/018023에 기재된 임의의 PI3 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PI3 키나제의 억제제는 3-모르폴리노-5-페닐나프탈렌-1(4H)-온 (LY294002) 또는 LY294002의 펩티드 기반 공유 접합체 (예를 들어, SF1126, 세마포어 파마슈티칼스(Semaphore pharmaceuticals))이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 Cdc42의 조절제이다. 특정 실시양태에서, Cdc42의 조절제는 Cdc42의 억제제이다. 특정 실시양태에서, Cdc42 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,410,323에 기재된 임의의 Cdc42 억제제이며, 상기 Cdc42 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PAK의 간접 억제제는 GRB2의 조절제이다. 일부 경우에서, GRB2의 조절제는 GRB2의 억제제이다. 일부 경우에서 GRB2 억제제는 GRB2 억제제가 참조로서 여기서 합체시킨 예를 들어, 미국 특허 번호 7,229,960에 기재된 GRb2 억제제이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 NCK의 조절제이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 ETK의 조절제이다. 일부 경우에서, ETK의 조절제는 ETK의 억제제이다. 일부 경우에서, ETK 억제제는, 예를 들어 화합물, α-시아노-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시)티오신아미드 (AG 879)이다.
일부 실시양태에서, 간접 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시킴으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 간접 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 PAK 전사 또는 번역의 조절은 PAK 전사 또는 번역의 특이적 또는 비특이적 억제제의 투여를 통해 일어난다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자의 상류 영역 또는 PAK mRNA의 5' UTR을 결합시키는 단백질 또는 비-단백질 인자는, 전사 및 번역 검정을 사용하여 전사 또는 번역에 대한 이들의 영향을 검정한다 (예를 들어, 문헌 [Baker, et al., (2003) J. Biol. Chem. 278: 17876-17884; Jiang et al., (2006) J. Chromatography A 1133: 83-94; Novoa et al., (1997) Biochemistry 36: 7802-7809; Brandi et al., (2007) Methods Enzymol. 431: 229-267] 참조). PAK 억제제는 전사 또는 번역 수준을 감소시키는 DNA 또는 RNA 결합 단백질 또는 인자, 또는 그의 변형체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 다른 화합물의 개질된 형태 (예를 들어, 돌연변이체 형태 또는 화학적으로 개질된 형태)의 작용제와 임의로 조합 투여되며, 여기서 상기 개질된 형태는 PAK의 전사 또는 번역을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 전사 또는 번역 억제제는 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 화합물의 길항제이거나, 또는 전사 또는 번역을 억제하는 단백질의 효능제이다.
전사 개시 부위의 상류 이외의 유전자 영역 및 5' UTR 이외의 mRNA 영역 (예컨대 비제한적으로, 유전자의 3' 영역, 또는 mRNA의 3' UTR 내부 영역, 또는 유전자 또는 mRNA의 인트론 서열 내부의 영역)은 또한 전사, 번역, mRNA 가공, mRNA 수송 및 mRNA 안정성의 이펙터가 결합하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, PAK mRNA의 수송 또는 프로세싱을 방해함으로써 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킴으로써 억제제가 PAK 단백질의 발현을 감소시키도록, mRNA 프로세싱, 수송 또는 전환에 영향을 주거나, mRNA 프로세싱, 수송 또는 전환에 영향을 주는 하나 이상의 단백질의 길항제 또는 효능제인 내인성 단백질과 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 제거제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA의 수송 또는 프로세싱을 간섭하거나, 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킨다.
예를 들어, PAK 제거제는, 예를 들어 mRNA 및/또는 단백질 안정성에 직접적으로 영향을 줌으로써 PAK 이소형의 RNA 및/또는 단백질 반감기를 감소시킨다. 특정 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질가 뉴클레아제, 프로테아제 및/또는 프로테아솜에 보다 접근가능하고/하거나 보다 민감하도록 해준다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK mRNA의 프로세싱을 감소시켜 PAK 활성을 감소시키는 작용제와 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, PAK 제거제는 pre-mRNA 스플라이싱, 5' 말단 형성 (예를 들어, 캡핑), 3' 말단 프로세싱 (예를 들어, 분해 및/또는 폴리아데닐화), 핵 유출 및/또는 세포질 내의 번역 기구 및/또는 리보좀과의 회합의 수준에서 기능한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준, PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 실질적으로 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 제거제는 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 RNAi 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 리보자임을 포함하는 작용제와 임의로 조합 투여된다. RNAi 구축물, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임의 설계, 합성 및 용도는, 예를 들어 문헌 [Dykxhoorn et al., (2003) Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 457-467; Hannon et al., (2004) Nature 431: 371-378; Sarver et al., (1990) Science 247: 1222-1225; Been et al., (1986) Cell 47: 207-216]에서 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 삼중 나선 구조를 유도하는 핵산 구축물이 또한 PAK 유전자의 전사를 억제하기 위해 세포 내로 도입된다 (문헌 [Helene (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-584]).
예를 들어, 제거제는 일부 실시양태에서 RNAi 분자 또는 RNAi 분자를 생산는 핵산 구축물이다. RNAi 분자는 이중-가닥 구조의 각 말단에 2-3개의 뉴클레오티드 단일-가닥 오버행을 갖는 약 17개 이상의 염기의 이중-가닥 RNA를 포함하며, 여기서 이중-가닥 RNA 중 하나의 가닥은 하향조절이 바람직한 표적 PAK RNA 분자에 실질적으로 상보적이다. "실질적으로 상보적"은 이중-가닥 영역 내의 하나 이상의 뉴클레오티드가 반대 가닥 뉴클레오티드(들)와 상보적이 아닌 것을 의미한다. 미스매치의 허용도는, 개별 RNAi 구조에 대해 표적 RNA 또는 단백질을 하향조절하는 능력을 기준으로 하여 임의로 평가된다. 일부 실시양태에서, RNAi는 하나 이상의 짧은 헤어핀 RNA ("shRNA")로서 또는 하나 이상의 shRNA로 전사되는 하나 이상의 DNA 구축물로서 세포 내로 도입되며, 여기서 shRNA는 세포 내에서 프로세싱되어 하나 이상의 RNAi 분자를 생산하게 된다.
삼중 나선 구조를 생성하기 위한 siRNA, shRNA, 안티센스 RNA, 리보자임 또는 핵산의 발현을 위한 핵산 구축물은, RNA 분자로서 또는 재조합 DNA 구축물로서 임의로 도입된다. 유전자 발현을 감소시키기 위한 DNA 구축물은 포유동물 세포에서 전사 활성인 프로모터, 예를 들어 SV40 프로모터, 인간 시토메갈로바이러스 즉시-초기 프로모터 (CMV 프로모터), 또는 pol III 및/또는 pol II 프로모터로부터 바람직한 RNA 분자가 세포 내에서 발현되도록 공지된 방법을 사용하여 임의로 설계된다. 일부 목적을 위해, 바이러스 또는 플라스미드 기반의 핵산 구축물을 사용하는 것이 바람직하다. 바이러스 구축물은 레트로바이러스 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 폭스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 기반의 구축물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 활성을 감소시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. PAK의 단백질 및 펩티드 억제제는 임의로 PAK의 천연 기질, 예를 들어 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), 코르탁틴, 코필린, Ras, Raf, Mek, p47(phox), BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A를 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK 자체의 서열, 예를 들어 PAK 분자가 호모이량체 상태인 경우에 파트너 PAK 분자의 촉매 도메인을 결합시키는 PAK 단백질의 N-말단 부분에서의 자가억제 도메인을 기반으로 하는 작용제와 임의로 조합 투여된다 (문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:2153-2163; Knaus et al., (1998) J. Biol. Chem. 273: 21512-21518; Hofman et al., (2004) J. Cell Sci. 117: 4343-4354]). 일부 실시양태에서, PAK의 폴리펩티드 억제제는 펩티드 모방체를 포함하며, 여기서 펩티드는 PAK의 천연 결합 파트너 또는 기질과 유사한 결합 특성을 갖는다.
일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 하향조절하는 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 상류 조절제 또는 하류 표적의 활성을 활성화하거나 또는 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 단백질 수준을 하향조절한다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 세포 내 PAK의 양을 감소시킴으로써 CNS 장애와 관련된 증상들 중 하나 이상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 또한 세포 내 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포 내 PAK 활성에 대해 실질적인 영향력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질의 양을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터 또는 하류 조절제의 활성을 조절함으로써, PAK의 전사 및/또는 번역의 감소시키거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 전환율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK의 입체형태, 화학적 개질, 결합 상태 또는 PAK 자체의 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK 신호전달 경로에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 분자의 입체형태, 화학적 개질, 결합 상태 또는 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 본원에 사용된 "결합 상태"는 PAK, PAK의 상류 조절제 또는 PAK의 하류 이펙터가 단량체 상태이거나 또는 그 자체로 올리고머 복합체인 것, 또는 다른 폴리펩티드 또는 분자에 결합되어 있는 것 중 어느 하나 또는 그의 조합을 말한다. 예를 들어, PAK의 하류 표적은 PAK로 인산화되는 경우에, 일부 실시양태에서 직접적으로 또는 간접적으로 PAK 발현을 하향조절하거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 반감기를 감소시킨다. PAK의 하류 표적은 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), RAS, RAF, Mek, p47phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PAK 수준의 하향조절제는 인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편 및 과인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편을 포함한다.
PAK의 하류 표적의 단편은 하류 조절제의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접한 아미노산의 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 임의의 단편을 포함하며, 여기서 PAK의 하류 표적의 단편은 PAK mRNA 또는 단백질 발현을 하향조절할 수 있거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 전환을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, PAK의 하향조절제의 단편은 PAK에 의해 인식되는 인산화 부위를 포함하는 서열을 포함하며, 여기서 상기 부위는 인산화된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 하류 표적의 인산화가 PAK 수준의 하향조절을 야기하는 수준으로 유지되도록, PAK의 하류 표적의 탈인산화를 억제하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 소분자를 비롯한 PAK의 수준을 감소시키는 화합물과 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, PAK 활성은 PAK의 상류 조절제 및/또는 하류 표적의 활성화 및/또는 억제를 통해 감소되거나 또는 억제된다. 일부 실시양태에서, PAK의 단백질 발현은 하향조절된다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK의 양은 감소한다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 또한 세포내 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포 내 PAK 활성을 감소시키지는 않는다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.
영양 인자
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 또는 그의 조성물은, 예를 들어 신경교 유래 신경 인자 (GDNF), 뇌 유래 신경 인자 (BDNF) 등을 비롯한 영양제와 조합 투여된다.
항산화제
대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 항산화제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 항산화제를 복용하고 있거나 항산화제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항산화제의 예는 유비퀴논, 숙성 마늘 추출물, 쿠르쿠민, 리포산, 베타-카로틴, 멜라토닌, 레스베라트롤, 징코 빌로바 추출물, 비타민 C, 비타민 E 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
금속 단백질 약독화 화합물
대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 암의 치료를 위한 하나 이상의 금속 단백질 약독화 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 금속 단백질 약독화 작용제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 금속 단백질 약독화 작용제의 예는 8-히드록시퀴놀린, 아이오도클로르히드록시퀸 등 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
베타-세크레타제 억제제
대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 암의 치료를 위한 하나 이상의 베타 세크레타제 억제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 베타 세크레타제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 베타 세크레타제 억제제의 예는 LY450139, 문헌 [J. Med. Chem. 50 (18): 4261-4264] (그에 기재된 베타 세크레타제 억제제가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 화합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
감마 세크레타제 억제제
대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 암을 치료하기 위한 하나 이상의 감마 세크레타제 억제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 감마 세크레타제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 감마 세크레타제 억제제의 예는, LY-411575, (2S)-2-히드록시-3-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[(1S)-3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노}-2-옥소에틸)부탄아미드 (세마가세스타트), (R)-2-(3-플루오로-4-페닐페닐)프로판산 (타렌플루르빌) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항체
대상체가 암을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 암의 치료를 위한 하나 이상의 항체 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 A베타 항체를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항체의 예는 A베타 항체 (예를 들어, 바피뉴주맙), PAK 항체 (예를 들어, ABIN237914) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 작용제
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능을 조절하는 하나 이상의 작용제와 조합 사용된다. 수상돌기 소극 형태를 조절하는 작용제의 예는 미노시클린, 영양 인자 (예를 들어, 뇌 유래 신경영양 인자, 신경교 세포-유래 신경영양 인자), 또는 수상돌기 소극 운동성을 조절하는 마취제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 PAK 억제제는 인지력을 조절하는 하나 이상의 작용제와 조합 사용된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 인지력을 증진시키는 향정신제이다. 향정신제의 예는 피라세탐, 프라미라세탐, 옥시라세탐 및 아니라세탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈액 뇌 장벽 촉진제
일부 경우에서, PAK 억제제는 혈액 뇌 장벽 촉진제와 임의로 조합 투여된다. 특정 실시양태에서, PAK 억제제의 수송을 촉진하는 작용제는 PAK 억제제에 공유 부착된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친지성 담체에의 공유 부착 또는 친지성 담체와의 공-제제에 의해 변형된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 친지성 담체, 예컨대 예를 들어 DHA, 또는 지방산에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 합성 저밀도 지단백질 입자에 공유 부착된다. 일부 경우에서, 담체계는 본원에 기재된 PAK 억제제가 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것을 용이하게 하며, 약물 종의 혈액 뇌 장벽을 통한 전달을 위한 디히드로피리딘 피리디늄 염 담체 산화환원계의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친지성 포스포네이트 유도체와 커플링된다. 특정 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PEG-올리고머/중합체 또는 아프로티닌 유도체 및 유사체에 접합된다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 통한 본원에 기재된 PAK 억제제의 유입에 있어서의 증가는, 본원에 기재된 PAK 억제제를 변형시킴으로써 (예를 들어, 화합물 상의 하전된 기의 개수를 감소시키거나 또는 증가시킴으로써), 또한 혈액 뇌 장벽 수송체에 대한 친화도를 향상시킴으로써 달성된다. 특정 경우에서, PAK 억제제는 혈액 뇌 장벽을 통한 유출을 감소시키거나 또는 억제시키는 작용제, 예를 들어 P-당단백질 펌프 (PGP) 매개 유출의 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, SCH66336 (로나파르닙, 쉐링(Schering)))와 함께 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 5,863,532, 6,191,169, 6,248,549 및 6,498,163; 미국 특허 출원 200200045564, 20020086390, 20020106690, 20020142325, 20030124107, 20030166623, 20040091992, 20040102623, 20040208880, 200500203114, 20050037965, 20050080002 및 20050233965, 20060088897; 유럽 특허 공보 1492871; PCT 특허 공보 WO 9902701; PCT 특허 공보 WO 2008/047307; 문헌 [Kumar et al., (2006), Nat. Rev. Cancer, 6:459; 및 Eswaran et al., (2007), Structure, 15:201-213]에 기재된 화합물과 임의로 조합 투여되며, 이들 모두는 이들에 기재된 키나제 억제제 및/또는 PAK 억제제의 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, BMS-387032; SNS-032; CHI4-258; TKI-258; EKB-569; JNJ-7706621; PKC-412; 스타우로스포린; SU-14813; 수니티닙; N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙), VX-680; MK-0457; 그의 조합; 또는 그의 염, 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물과 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 다음 아미노산 서열과 약 80% 내지 약 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다:
Figure pct00083
상기 서열은 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (1998)]에 기재된 바와 같은 PAK1 폴리펩티드의 PAK 자가억제 도메인 (PAD) 폴리펩티드 아미노산 83-149에 상응한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 상기 기재된 PAD 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 세포 침투를 용이하게 하기 위해 융합 폴리펩티드 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단)는 다염기성 단백질 형질도입 도메인 (PTD) 아미노산 서열, 예를 들어 다음을 추가로 포함한다:
Figure pct00084
일부 실시양태에서, 뇌로의 흡수를 증진시키기 위해, 융합 폴리펩티드는 미국 특허 출원 일련 번호 11/245,546에 기재된 바와 같은 인간 인슐린 수용체 항체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (2006), Nat Neurosci, 9(2):234-242]에 기재된 바와 같은 아미노산 서열: PPVIAPREHTKSVYTRS와 적어도 60% 내지 100%, 예를 들어 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 60% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 억제제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 서열은 상기 기재된 바와 같은 PTD 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, PAK (예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6)와 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 그룹 I PAK, 예컨대 PAK1 (예를 들어, 문헌 [Hayashi et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(27):11489-11494] 참조)과 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 인간 FMRP1 단백질의 아미노산 207-425의 서열 (즉, KH1 및 KH2 도메인 포함)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 FMRP1 단백질의 단편을 포함하며, PAK1에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상의 인접 아미노산과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 그룹 I PAK (예를 들어, PAK1, PAK2 및/또는 PAK3)에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 적어도 일부와 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, PAK1에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 외부 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접 아미노산의 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하며, PAK를 결합시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 바깥쪽 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하며, PAK1을 결합시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다.
일부 경우에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 바이러스 발현 벡터, 예를 들어 AAV 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 HSV 벡터의 투여에 의해 개체의 하나 이상의 뇌 영역에 전달되는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 치료 단백질의 전달을 위한 다수의 바이러스 벡터들은, 예를 들어 미국 특허 번호 7,244,423, 6,780,409, 5,661,033에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 발현될 PAK 억제제 폴리펩티드는 유도성 프로모터 (예를 들어, tet-오퍼레이터를 함유하는 프로모터)의 제어하에 있다. 유도성 바이러스 발현 벡터는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,953,575에 기재된 것들을 포함한다. PAK 억제제 폴리펩티드의 유도성 발현은 개체에게 투여되는 유도제 (예를 들어, 테트라시클린)의 용량을 변화시킴으로써, PAK 억제제 폴리펩티드 발현을 치밀하게 제어하고 가역적으로 증가하게 한다.
1종 이상의 PAK 억제제 및 제2 치료제의 임의의 조합은 본원에 기재된 임의의 방법과 상용성이다. 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 또한 치료할 상태에 대한 치료 지수에 따라 선택되는 다른 치료용 시약과 임의로 조합되어 사용된다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 조합 요법이 이용되는 실시양태에서는 기타 작용제가 동일한 제약 조성물 중에 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 특징 및 화학적 특성으로 인해 임의로 상이한 경로에 의해 투여된다. 초기 투여가 확립된 프로토콜에 따라 일반적으로 행해지며, 이어서 관찰된 효과를 기초로 하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 후속적으로 변형된다.
특정 경우에서, 본원에 기재된 1종 이상의 PAK 억제제 조성물을 또 다른 치료제와 조합 투여하는 것이 적절하다. 단지 예를 들면, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물 중 하나를 투여했을 때 환자가 경험하는 부작용들 중 하나가 오심이라면, 항오심제를 초기 치료제와 조합 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예를 들면, PAK 억제제의 치료 효능은 아주반트의 투여에 의해 증진된다 (즉, 아주반트 자체는 최소의 치료 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합된 경우에는 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진됨). 또는, 단지 예를 들면, 환자가 경험하는 이익은 PAK 억제제와, 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제 (치료 요법도 포함)를 투여함으로써 증가된다. 임의의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 2종의 치료제의 단순 부가이거나, 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험한다.
치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합에 사용되는 경우에 다양하다. 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 적합한 방법은, 예를 들어 메트로놈 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하게 보다 저용량을 제공하는 것을 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작하고 중단하는 주기적 치료를 또한 포함한다.
임의의 경우에, 다수의 치료제 (이들 중 하나는 본원에 기재된 PAK 억제제임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시인 경우에, 다수의 치료제는 임의로 단일, 일체 형태로 또는 다수의 형태로 (단지 예를 들면, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서) 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제 중 하나는 다중 투여로 제공되거나, 둘 다 다중 투여로 제공된다. 동시가 아닌 경우에, 다중 투여들 사이의 시점은 임의로 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양하다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 작용제만의 사용으로 제한되지는 않으며; 다중 치료 조합물의 사용도 예상된다.
본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 임의로 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 별개의 투여 형태이다. 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 임의로 또한 2단계 투여를 필요로 하는 요법에 의해 투여될 치료 화합물과 순차적으로 투여된다. 2단계 투여 요법은 임의로 활성제들의 순차적 투여 또는 별개의 활성제들의 간격을 둔 투여를 필요로 한다. 다중 투여 단계들 사이의 시간 주기는 몇분 내지 수시간 범위이며, 각각의 제약 작용제의 특성, 예컨대 제약 작용제의 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일에 따라 달라진다. 표적 분자 농도의 일주기 변화는 임의로 최적 투여 간격을 결정하는데 사용된다.
또한, PAK 억제제는 임의로 환자에 부가적 또는 상승작용적 이익을 제공하는 절차와 조합되어 사용된다. 단지 예를 들면, 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료 및/또는 예방 이익을 발견할 것으로 예상되며, 여기서 PAK 억제제의 제약 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 개체가 특정 질환 또는 상태와 상관되어 있는 돌연변이체 유전자의 담체인지를 결정하는 유전자 검사와 조합된다.
PAK 억제제 및 추가 요법(들)은 질환 또는 상태가 발생하기 전에, 발생하는 동안에, 또는 발생한 후에 임의로 투여되고, 일부 실시양태에서 PAK 억제제를 함유하는 조성물을 투여하는 시점은 다양하다. 따라서, 예를 들어 PAK 억제제는 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하기 위해, 상태 또는 질환이 발달하는 경향이 있는 개체에게 예방제로서 사용되고, 연속 투여된다. PAK 억제제 및 조성물은 임의로 증상이 발병하는 동안에, 또는 증상이 발명한 후에 가능한 한 빨리 개체에게 투여된다. 화합물의 투여는 임의로 증상이 발병한 처음 48시간 이내에 개시되며, 바람직하게는 증상이 발병한 처음 48시간 이내에, 보다 바람직하게는 증상이 발병한 처음 6시간 이내에, 가장 바람직하게는 증상이 발병한 3시간 이내에 개시된다. 초기 투여는 임의의 실용적인 경로, 예컨대 예를 들어 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 그의 조합을 통해 이루어진다. PAK 억제제는 임의로 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 또는 의심된 후에 실시가능한 한 빨리, 질환의 치료를 위해 필요한 기간, 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여된다. 치료의 기간은 임의로 각각의 개체에 따라 다양하며, 그 후에 상기 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정된다. 예를 들어, PAK 억제제 또는 이 PAK 억제제를 함유하는 제제는 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년, 또한 보다 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물의 구체적 선택은 담당의의 진단, 및 개체의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 관한 담당의의 판단에 따라 달라진다. 화합물은 임의로 질환, 장애 또는 상태의 특성, 개체의 상태, 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라, 공동으로 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에), 또는 순차적으로 투여된다. 특정 경우에서, 치료 프로토콜 동안의 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수는 치료할 질환 및 개체의 상태의 평가를 기초로 하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합에 사용되는 경우에 다양하다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합 요법의 일부 실시양태에서, 공-투여되는 화합물의 투여량은 이용되는 공-약물의 유형, 이용되는 특정 약물, 치료할 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 공-투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 임의로 투여된다. 특정 경우에서, 순차적으로 투여되는 경우에, 담당의는 추가의 치료제와 조합되는 본원에 기재된 치료 화합물의 적절한 순서를 결정할 것이다.
다수의 치료제 (이들 중 적어도 하나는 본원에 기재된 치료 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 임의로 투여된다. 동시인 경우에, 다수의 치료제는 임의로 단일, 일체 형태로 또는 다수의 형태로 (단지 예를 들면, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서) 제공된다. 특정 경우에서, 치료제 중 하나는 다중 투여로 임의로 제공된다. 다른 경우에서는, 둘 다는 다중 투여로 임의로 제공된다. 동시가 아닌 경우에, 다중 투여들 사이의 시점은 임의의 적합한 시점, 예를 들어 0주 초과 내지 4주 미만이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 암의 증상의 역전 또는 개선을 달성하기 위해 사용되며, 이때 본원에 기재된 치료제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D 중 어느 하나의 화합물)가 후속적으로 투여된다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 작용제만의 사용으로 제한되지는 않으며; 다중 치료 조합물 (본원에 기재된 2종 이상의 화합물 포함)의 사용도 예상된다.
특정 실시양태에서, 완화가 요구되는 상태(들)를 치료하거나, 예방하거나, 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 인자에 따라 변형된다. 이들 인자는 개체가 앓고 있는 장애 뿐만 아니라, 개체의 연령, 체중, 성별, 식단 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 실제로 이용되는 투여 요법은 다양하며, 본원에 기재된 투여 요법과 편차가 있다.
CNS 장애
치료 유효량의 p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는, CNS 장애의 하나 이상의 행동 증상 (예를 들어, 사회적 위축, 이인증, 식욕 감퇴, 위생관념 상실, 망상, 환각, 우울증, 둔화된 정동, 행동유발 저하, 무쾌감증, 실어증, 외부 힘에 의해 통제받는 느낌 등) (예를 들어, 정신분열증의 음성 증상)을 완화하거나 또는 역전시킨다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 투여는, CNS 장애와 연관된 하나 이상의 음성 증상 및/또는 인지 장애 (예를 들어, 정신분열증, 알츠하이머병, FXS, 자폐증 등과 연관된 실행 기능, 이해, 추론, 의사 결정, 계획, 학습 또는 기억에 있어서의 장애)를 완화하거나 또는 역전시킨다.
또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질 등을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 CNS 장애와 연관된 음성 증상 및/또는 인지 장애를 완화하거나 또는 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은, CNS 장애와 연관된 증상의 추가 열화 (예를 들어, 인지 장애의 진행 및/또는 신체 기능의 감퇴)를 정지시키거나 또는 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 질환의 증상을 안정화시키거나 또는 역전시킨다 (예를 들어, 간질성 발작의 빈도를 감소시키고, 경도 인지 장애를 안정화시키고, 초기 치매로의 진행을 예방함). 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는 CNS 장애와 연관된 기억력 및/또는 인지력의 진행성 손실 (예를 들어, 알츠하이머병)를 정지시키거나 또는 지연시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 기능 또는 시냅스 가소성의 조절 방법이 본원에 제공된다. 시냅스 기능 또는 가소성의 조절은, 예를 들어 LTP, LTD 등에서의 결손의 완화 또는 역전을 포함한다.
LTP에서의 결손은, 예를 들어 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서 뇌의 임의의 영역에서의 LTP의 증가 또는 LTP의 감소를 포함한다. LTD에서의 결손은, 예를 들어 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서 뇌의 임의의 영역 (예를 들어, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전전두엽 피질, 피질 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합)에서의 LTD의 증가 또는 LTD의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 투여는, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는, 전전두엽 피질, 또는 피질, 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합에서 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 장기 억압 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전전두엽 피질, 피질 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합에서 장기 억압 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 A베타 이량체 또는 올리고머에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)에서의 결손을 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 A베타 올리고머 및/또는 A베타 함유 플라크에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)에서의 결손을 역전시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 가소성의 안정화 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 전달의 안정화 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.
또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 인지적 작업의 수행 동안 피질 전두엽의 기능저하를 완화하거나 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 PAK 억제제의 투여는, 인지적 작업의 수행 (예를 들어, 위스콘신 카드 분류 시험(Wisconsin Card Sort test), 간이 정신 상태 검사 (Mini-Mental State Examination; MMSE), MATRICS 인지 배터리, BACS 점수, 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's disease Assessment Scale) - 인지 하위척도(Cognitive Subscale) (ADAS-Cog), 알츠하이머병 평가 척도 - 행동 하위척도(Behavioral Subscale) (ADAS-Behav), 홉킨스 언어 학습 시험-개정판(Hopkins Verbal Learning Test-Revised) 등)의 수행 동안의 전두엽 피질에서의 결손, 예를 들어 전두엽 피질 활성화에서의 결손을 완화하여, 개체의 인지력 점수를 향상시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고위험 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 아밀로이드 전구 단백질 (APP)의 돌연변이, 프레세닐린 1 및 2, 12q, 아포지단백질 E-4 (APOE4) 유전자, SORL1 유전자, 릴린 유전자, DISC1 유전자에서의 텔로머 영역의 엡실론4 대립유전자, 91bp 대립유전자, 또는 임의의 다른 고위험 대립유전자의 돌연변이)로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애 발달의 높은 위험성을 갖는 개체 (예를 들어, DISC1 유전자의 돌연변이는 개체를 정신분열증에 취약하게 하고, APOE4 유전자의 돌연변이는 개체를 알츠하이머병에 취약하게 함)에 대한 PAK 억제제의 예방적 투여는, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시켜 CNS 장애의 발달을 예방한다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 A베타에 의해 초래된다. 일부 경우에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 시토졸로부터 시냅스까지의 PAK의 재분배에 의해 초래된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에의 투여는, 시토졸로부터 뉴런의 시냅스까지의 PAK의 재분배를 감소시키거나 또는 방지시켜, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, NC에 대해 고위험 대립유전자를 갖는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애의 발병을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애에 대해 고위험 대립유전자를 갖는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 밀도의 손실을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 소극 밀도, 형상, 소극 길이, 소극 머리 부피 또는 소극 목 직경 등을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 성숙 수상돌기 소극 대 미성숙 수상돌기 소극의 비율을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 머리 부피 대 수상돌기 소극 길이의 비율을 조절하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여 (예를 들어, PAK 억제제의 유지 용량)는, 개체에 있어서 하나 이상의 증상 또는 병리상태의 재발 (예를 들어, 정신병적 에피소드, 간질성 발작의 재발 등)의 발생률을 감소시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 실질적으로 완전한 억제를 유도하여 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 부분 억제를 유도하여 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다.
CNS 장애와 연관된 뉴런 쇠약화 및/또는 신경 조직의 위축 및/또는 신경 조직의 변성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 등)를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 투여는, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회 등의 뉴런 쇠약화 및/또는 위축 및/또는 변성을 안정화시키거나, 경감시키거나, 또는 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 투여는, 기억 및/또는 인지 및/또는 신체 기능 제어에서의 결손을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시킨다.
일부 경우에서, CNS 장애는 수상돌기 소극 밀도의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 밀도를 증가시킨다. 일부 경우에서, CNS 장애는 수상돌기 소극 길이의 증가와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 길이를 감소시킨다. 일부 경우에서, CNS 장애는 수상돌기 소극 목 직경의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 목 직경을 증가시킨다. 일부 경우에서, CNS 장애는 수상돌기 소극 머리 직경 및/또는 수상돌기 소극 머리 표면적 및/또는 수상돌기 소극 머리 부피의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 머리 직경 및/또는 수상돌기 소극 머리 부피 및/또는 수상돌기 소극 머리 표면적을 증가시킨다.
일부 경우에서, CNS 장애는 미성숙 소극의 증가 및 성숙 소극의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 미성숙 소극 대 성숙 소극의 비율을 조절한다. 일부 경우에서, CNS 장애는 뭉툭한 형상의 소극의 증가 및 버섯-형상의 소극의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 뭉툭한 형상의 소극 대 버섯-형상의 소극의 비율을 조절한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK 억제제 부재 하에서의 소극:머리 비율에 비해, 소극:머리 비율, 예를 들어 소극 부피 대 머리 부피의 비율, 소극 길이 대 소극 머리 직경의 비율, 소극 표면적 대 소극 머리 표면적의 비율 등을 조절한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 소극 머리의 부피, 소극 머리의 너비, 소극 머리의 표면적, 소극 몸통의 길이, 소극 몸통의 직경, 또는 그의 조합을 조절한다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극을 포함하는 뉴런을 본원에 기재된 유효량의 PAK 억제제와 접촉시킴으로써, 소극 머리의 부피, 소극 머리의 너비, 소극 머리의 표면적, 소극 몸통의 길이, 소극 몸통의 직경, 또는 그의 조합을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 뉴런은 생체내에서 PAK 억제제와 접촉된다.
CNS 장애의 치료를 위한 조합 요법
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. PAK 억제제와 제2 치료제 (예를 들어, 정형 또는 비정형 항정신병제, mGluR1 길항제, mGluR5 길항제, mGluR5 강화제, mGluR2 효능제, 알파7 니코틴성 수용체 효능제 또는 강화제, 항산화제, 신경보호제, 영양 인자, 항콜린제, 베타-세크레타제 억제제 등)와의 조합은, 사용될 두 작용제의 용량을 감소시켜 보다 고용량의 단독요법과 연관된 부작용의 가능성을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 조합 요법에서 제2 활성제의 용량은 상응하는 단독요법 용량에 비해 50% 이상 감소되는 반면에, PAK 억제제의 용량은 단독요법 용량에 비해 감소되지 않고; 추가의 실시양태에서, 제2 활성제의 용량에서의 감소는 75% 이상이고; 또 다른 추가의 실시양태에서, 제2 활성제의 용량에서의 감소는 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 단독요법 용량과 동일한 용량으로 투여되고, 치료 요법에 대한 PAK 억제제의 첨가는 제2 치료제를 사용한 단독요법에 의해서는 치료되지 않는 CNS 장애의 증상을 완화한다. 상기에 언급된 모든 상태에 대한 증상 및 진단 기준은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, American Psychiatric Association (2005) (DSM-IV)]에 상세하게 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합은 상승작용적이다 (예를 들어, 조합의 효과는 각각의 작용제 단독의 효과보다 우수함). 일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합은 부가적이다 (예를 들어, 활성제의 조합 효과는 각각의 작용제 단독의 효과와 거의 동일함). 일부 실시양태에서, 부가 효과는 동일한 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 상이한 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 CNS 장애의 상이한 증상 군을 치료하는 PAK 억제제 및 제2 치료제로 인한 것이다 (예를 들어, PAK 억제제는 정신분열증의 음성 증상을 치료하고, 제2 치료제는 정신분열증의 양성 증상을 치료함). 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 PAK 억제제의 단독 투여만으로는 치료되지 않는 나머지의 동일하거나 상이한 증상 또는 증상 군을 치료한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제의 조합 투여는 제2 치료제로 인한 부작용 (예를 들어, 항정신병제 또는 향정신제로 인한 부작용)을 완화한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 투여된 PAK 억제제의 대사를 억제함 (예를 들어, 제2 치료제는 PAK 억제제를 분해하는 간 효소를 차단함)으로써, PAK 억제제의 효능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제 및 제2 치료제 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태를 조절하는 제2 작용제 (예를 들어, 미노시클린))의 조합 투여는 PAK 억제제의 치료 지수를 향상시킨다.
정신병적 장애의 치료를 위한 작용제
대상체가 정신병적 장애 (예를 들어, 정신분열증)을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 정신병적 장애의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 정신병적 장애 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제와 항정신병제의 조합 투여는 상승작용 효과가 있기 때문에, 항정신병제를 사용한 단독요법 또는 PAK 억제제를 사용한 단독요법에 비해 향상된 치료 결과를 제공한다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 항정신병제에 비-반응성이거나, 항정신병제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 5-HT2A 길항제 활성을 갖는 항정신병제와 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 선택적 5-HT2A 길항제와 조합 투여된다. 정신병적 장애의 치료를 위한 치료제/치료의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 정형 항정신병제, 예를 들어 클로르프로마진 (라각틸, 토라진), 플루페나진 (프롤릭신), 할로페리돌 (할돌, 세레네이스), 몰린돈, 티오틱센 (나반), 티오리다진 (멜라릴), 트리플루오페라진 (스텔라진), 록사핀, 페르페나진, 프로클로르페라진 (콤파진, 부카스템, 스테메틸), 피모지드 (오랍), 주클로펜틱솔; 및 비정형 항정신병제, 예를 들어 LY2140023, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 아세나핀, 일로페리돈, 세르틴돌, 조테핀, 아미술프리드, 비페프루녹스 및 멜페론.
기분 장애 치료제
대상체가 기분 장애 (예를 들어, 임상적 우울증)를 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 기분 장애의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 기분 장애 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 기분 장애 치료제에 비-반응성이거나, 기분 장애 치료제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다.
기분 장애의 치료를 위한 치료제/치료의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 시탈로프람 (셀렉사), 에스시탈로프람 (렉사프로, 에시프람), 플루옥세틴 (프로작), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트), 플루복사민 (루복스); 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 벤라팍신 (에펙소르), 데스벤라팍신, 네파조돈, 밀나시프란, 둘록세틴 (심발타), 비시파딘; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀, 독세핀, 임프라민, 로페프라민, 노르트립틸린; 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 예컨대 이소카르복스아지드, 리네졸리드, 모클로베마이드, 니알라미드, 페넬진, 셀레길린, 트라닐시프로민, 트리미프라민; 및 기타 작용제, 예컨대 미르타자핀, 레복세틴, 빌록사진, 말프로틸린 및 부프로피온.
간질 치료제
대상체가 간질을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 간질의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 간질 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 간질 치료제에 불응성이거나, 간질 치료제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다.
간질의 치료를 위한 치료제/치료의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 소듐 발프로에이트, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트 세미소듐, 발프로산, 비가바트린, 및 조니사미드.
헌팅톤병 치료제
대상체가 헌팅톤병을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 헌팅톤병의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 헌팅톤병 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 헌팅톤병 치료제로 불응성이거나, 헌팅톤병 치료제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다.
헌팅톤병의 치료를 위한 치료제/치료의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 오메가-3 지방산, 미락시온, 할로페리돌, 도파민 수용체 차단제, 크레아틴, 시스타민, 시스테아민, 클로나제팜, 클로자핀, 코엔자임 Q10, 미노시클린, 항산화제, 항우울제 (특히 그러나 비제한적으로, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 SSRI, 예컨대 세르트랄린, 플루옥세틴 및 파록세틴), 선택적 도파민 길항제, 예컨대 테트라베나진; 및 돌연변이체 헌팅틴 (mHtt)의 RNAi 녹다운.
파킨슨병 치료제
대상체가 파킨슨병을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 파킨슨병 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 파킨슨병 치료제에 불응성이거나, 파킨슨병 치료제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다.
파킨슨병의 치료를 위한 치료제/치료의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: L-도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드, 셀레길린 또는 라사길린.
그룹 I mGluR 길항제
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 그룹 I 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제 (예를 들어, mGluR5 길항제)와 조합되어 사용된다. PAK 억제제와 그룹 I mGluR 길항제의 조합은, 사용될 두 작용제의 용량을 감소시켜 보다 고용량의 단독요법과 연관된 부작용의 가능성을 감소시킨다.
그룹 I mGluR 길항제의 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (E)-6-메틸-2-스티릴-피리딘 (SIB 1893), 6-메틸-2-(페닐아조)-3-피리디놀, 알파-메틸-4-카르복시페닐글리신 (MCPG), 또는 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 (MPEP). 또한, 그룹 I mGluR 길항제의 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 일련 번호 10/076,618; 10/211,523; 및 10/766,948에 기재된 것들도 포함한다. mGluR5-선택적 길항제의 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,205,411 및 미국 특허 출원 일련 번호 11/523,873에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mGluR1-선택적 길항제의 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,482,824에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 PAK 억제제 및 그룹 I mGluR 길항제 (예를 들어, mGluR5-선택적 길항제)를 포함하는 약리학적 조성물인 조합된 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약리학적 조성물은 PAK 억제제 화합물 및 미국 특허 번호 7,205,411에서 선택된 mGluR5-선택적 길항제를 포함한다.
mGluR 효능제
일부 실시양태에서, PAK 억제제와 조합되어 사용되는 제2 치료제는 그룹 I mGluR1 효능제이다. mGluR1 효능제 및/또는 mGluR1 강화제의 예는 ACPT-I ((1S,3R,4S)-1-아미노시클로펜탄-1,3,4-트리카르복실산); L-AP4 (L-(+)-2-아미노-4-포스포노부티르산); (S)-3,4-DCPG ((S)-3,4-디카르복시페닐글리신); (RS)-3,4-DCPG ((RS)-3,4-디카르복시페닐글리신); (RS)-4-포스포노페닐글리신 ((RS)PPG); AMN082 (,N'-비스(디페닐메틸)-1,2-에탄디아민 디히드로클로라이드); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카르복시시클로프로필)글리신) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, mGluR1 효능제는 AMN082이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 mGluR2/3 효능제 또는 mGluR2/3 강화제이다. mGluR2/3 효능제의 예는 LY389795 ((-)-2-티아-4-아미노비시클로-헥산-4,6-디카르복실레이트); LY379268 ((-)-2-옥사-4-아미노비시클로-헥산-4,6-디카르복실레이트); LY354740 ((+)-2-아미노비시클로-헥산-2,6디카르복실레이트); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카르복시시클로프로필)글리신); 2R,4R-APDC (2R,4R-4-아미노피롤리딘-2,4-디카르복실레이트), (S)-3C4HPG ((S)-3-카르복시-4-히드록시페닐글리신); (S)-4C3HPG ((S)-4-카르복시-3-히드록시페닐글리신); L-CCG-I ((2S,1'S,2'S)-2-(카르복시시클로프로필)글리신); 및/또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mGluR2 효능제 또는 mGluR2 강화제의 예는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제, 예컨대 ADX71149 (아덱스 파트너(Addex Partner))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mGluR5 효능제 또는 mGluR5 강화제의 예는 MPEP, (RS)-2-클로로-5-히드록시페닐글리신 (CHPG), 1S,3R-1-아미노-1,3-시클로펜탄디카르복실레이트 (ACPD) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알파7 니코틴성 수용체 조절제
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 알파7 니코틴성 수용체 조절제와 조합 사용된다. 알파7 니코틴성 수용체 조절제는 알파7 니코틴성 수용체 효능제, 알파7 니코틴성 수용체 길항제 및/또는 알파7 니코틴성 수용체 조절제 양성 알로스테릭 강화제를 포함한다. PAK 억제제와 알파7 니코틴성 수용체 조절제의 조합은, 조합 사용될 두 작용제의 용량을 감소시켜, 보다 고용량의 단독요법과 연관된 부작용의 가능성을 감소시킨다.
알파7 니코틴성 수용체 효능제의 예는 (+)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카르복스아미드, PHA-709829, PNU-282,987, A-582941, TC-1698, TC-5619, GTS-21, SSR 180711, 트로피세트론 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알파7 니코틴성 수용체 길항제의 예는 α-코노톡신, 퀴놀리지딘 등을 포함한다. 알파7 니코틴성 수용체 알로스테릭 강화제에는 PNU-120596, NS-1738, XY4083, A-867744, EVP-6124 (엔비보(Envivo)) 등을 포함한다.
콜린에스테라제 억제제
대상체가 알츠하이머병을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 알츠하이머병의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 아세틸콜린에스테라제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 PAK 억제제의 조합 투여는 상승작용 효과를 갖기 때문에, 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용한 단독요법 또는 PAK 억제제를 사용한 단독요법에 비해 향상된 치료 결과를 제공한다. 대안적으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 아세틸콜린에스테라제 억제제에 비-반응성이거나, 아세틸콜린에스테라제 억제제로 불충분하게 치료되는 환자에게 투여된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예는 도네페질 (아리셉트), 갈란타민 (라자다인), 리바스티그민 (엑셀론 및 엑셀론 패치)을 포함한다.
무스카린성 조절제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 무스카린성 수용체 조절제와 조합되어 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 수용체 조절제는 M1 무스카린성 수용체 효능제이다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 수용체 조절제는 AF102B, AF150(S), AF267B, N-{1-[3-(3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-페닐아세트아미드, BRL-55473, NXS-292, NXS-267, MCD-386, AZD-6088, N-데스메틸클로자핀 또는 유사 화합물이다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 수용체 조절제는 M1 무스카린성 수용체의 양성 알로스테릭 조절제다. 양성 알로스테릭 M1 무스카린성 수용체 조절제의 예는 VU0119498, VU0027414, VU0090157, VU0029767, BQCA, TBPB 또는 77-LH-28-1을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 수용체 조절제는 M4 무스카린성 수용체 효능제이다. 일부 실시양태에서, 무스카린성 수용체 조절제는 M4 무스카린성 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이다. 양성 알로스테릭 M4 무스카린성 수용체 조절제의 예는 VU0010010, VU0152099, VU0152100 또는 LY2033298을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
NMDA 수용체 길항제
대상체가 알츠하이머병을 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 알츠하이머병의 치료를 위한 하나 이상의 작용제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 NMDA 수용체 길항제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 NMDA 수용체 길항제의 예는 비제한적으로 메만틴을 포함한다.
신경보호제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 또는 그의 조성물은, 예를 들어 미노시클린, 레스베라트롤 등과 같은 신경보호제와 조합 투여된다.
또한, 본원에 기재된 암의 치료의 조합 요법에 사용되는 하나 이상의 다른 치료제는 CNS 장애의 치료의 조합 요법에 사용될 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방법의 예
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
제약 조성물은, 활성 화합물을 제약상 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 제제화된다. 적합한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 제약 조성물의 개요는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Ea hston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 밝혀졌다.
1종 이상의 PAK 억제제 및 제약상 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, PAK 억제제는 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되어 제약 조성물로서 임의로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함한다. 또한, 제약 조성물은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유한다.
본원에 사용된 제약 조성물은 PAK 억제제와 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 PAK 억제제가 유기체에 투여되는 것을 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실행함에 있어서, 치료 유효량의 PAK 억제제는 치료할 상태, 질환 또는 장애를 갖는 포유동물에게 제약 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 상태의 중증도 및 단계, 개체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 PAK 억제제의 효력 및 다른 인자에 따라 달라진다. 임의로, PAK 억제제는 단독으로 사용되거나, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용된다.
본원에 기재된 제약 제제는 임의로 다수의 투여 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 개체에게 투여된다. 단지 예를 들면, 실시예 26a는 비경구 제제를 기재하고 있으며, 실시예 26f는 직장 제제를 기재하고 있다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고용체, 리포솜 분산물, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 1종 이상의 PAK 억제제를 활성 성분으로서 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 PAK 억제제의 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체로도 공지됨) 뿐만 아니라, 활성 대사물을 포함한다. 일부 상황에서, PAK 억제제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 나타낸 화합물의 범주에 포함된다. 또한, PAK 억제제는 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재한다. 본원에 나타낸 PAK 억제제의 용매화 형태는 또한 본원에 기재된 것으로 간주한다.
"담체 물질"은 약제 중에서 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하며, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 PAK 억제제와의 상용성, 및 바람직한 투여 형태의 방출 프로파일 특성을 기초로 하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은, 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.
더욱이, PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 적합한 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 치료할 환자의 경구 섭취를 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 급속 용융 제제, 기포성 제제, 동결 건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제로 제제화된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 제제는 고체 약물 분산물이다. 고체 분산물은 용융 (또는 융합), 용매 또는 용융-용매 방법에 의해 제조된 고체 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스 중 하나 이상의 활성 성분의 분산물이다 (문헌 [Chiou and Riegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)]). 고체 희석제 중 하나 이상의 활성제의 분산은 기계적 혼합 없이 달성된다. 고체 분산물을 고체 상태 분산물이라고도 칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)은 분무 건조 분산물 (SDD)로서 제제화된다. SDD는 중합체 매트릭스 중 약물의 단일 상 무정형 분자 분산물이다. 이는 용매 (예를 들어, 아세톤, 메탄올 등) 중에 약물 및 중합체를 용해시키고, 용액을 분무 건조함으로써 제조되는 고용체이다. 용매는 액적으로부터 급속하게 증발하여, 중합체 및 약물 혼합물을 급속하게 고화시켜 무정형 형태의 약물을 무정형 분자 분산물로서 트랩핑한다. 일부 실시양태에서, 이러한 무정형 분산물은 캡슐에 충전되고/되거나, 재구성을 위한 경구용 분말로 구성된다. 약물을 포함하는 SDD의 용해도는 결정질 형태의 약물 또는 비-SDD 무정형 형태의 약물의 용해도보다 높다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 본원에 기재된 적절한 투여 형태로 구성된 SDD로서 투여된다.
경구용 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 PAK 억제제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 정제 또는 당의정 코어를 수득하기에 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 가공함으로써 임의로 수득된다. 적합한 부형제는, 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가된다.
당의정 코어는 적합한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 일반적으로 사용되며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 임의로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제 (현탁 정제, 급속 용융 정제, 씹어먹는 정제, 급속 붕해 정제, 기포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말 (멸균 포장된 분말, 분배가능 분말 또는 기포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로부터 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산물, 고용체, 생체흡수성 투여 형태, 제어 방출 제제, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 펠릿, 과립 또는 에어로졸의 형태이다. 예를 들어, 실시예 26b는 캡슐인 고체 투여 제제에 대해 기재하고 있다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 분말의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 정제, 예컨대 비제한적으로 급속 용융 정제의 형태이다. 추가로, PAK 억제제의 제약 제제는 단일 캡슐로 또는 다수의 캡슐 투여 형태로 임의로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 2 또는 3 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
또 다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 미세캡슐화 물질 중에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PAK 억제제를 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은, 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC), 예컨대 클루셀(Klucel)® 또는 니소(Nisso) HPC, 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC), 예컨대 세피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트(Pharmacoat)®, 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀(Methocel)®-E, 오파드라이(Opadry) YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 메토셀®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코트 (HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 그의 혼합물, 예컨대 E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠알론(Aqualon)®-EC, 슈릴리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜 (PVA), 예컨대 오파드라이 AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 나트로솔(Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 염, 예컨대 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대 콜리코트(Kollicoat) IR®, 모노글리세리드 (미베롤(Myverol)), 트리글리세리드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형 식품 전분, 아크릴 중합체, 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 제약 고체 경구 투여 형태는 PAK 억제제의 제어 방출을 제공하기 위해 임의로 추가로 제제화된다. 제어 방출은, 장기간에 걸쳐서 바람직한 프로파일에 따라 PAK 억제제가 혼입되어 있는 투여 형태로부터의 PAK 억제제의 방출을 지칭한다. 제어 방출 프로파일은, 예를 들어 지속 방출, 계속 방출, 펄스형 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과는 대조적으로, 제어 방출 조성물은 소정의 프로파일에 따라 작용제가 개체에게 장기간에 걸쳐 전달되게 한다. 이러한 방출 속도는 치료상 유효한 수준의 작용제를 장기간 동안 제공하여, 통상의 급속 방출 투여 형태에 비해 부작용을 최소화하면서 약리학적 반응을 보다 장기간 동안 제공한다. 이러한 보다 장기간의 반응은, 상응하는 단기 작용, 즉시 방출 제제로는 달성되지 않는 수많은 내재적 이익을 제공한다.
다른 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제는 펄스형 투여 형태를 사용하여 전달된다. 펄스형 투여 형태는 제어된 지체 시간 후의 소정의 시점에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 펄스형 투여 형태는, 미국 특허 번호 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 및 5,840,329에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 펄스형 제제를 사용하여 임의로 투여된다. 본 발명의 제제와 함께 사용하기에 적합한 다른 펄스형 방출 투여 형태는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 및 5,837,284에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 투여용 액체 제제 투여 형태는 임의로 제약상 허용되는 수성 경구용 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액이다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. PAK 억제제 이외에, 액체 투여 형태는 다음과 같은 첨가제를 임의로 포함한다: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제, (e) 증점제, (f) 하나 이상의 감미제, 및 (g) 하나 이상의 향미제. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정-형성 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)이다. 에멀젼은 하나의 불혼화성 상과 또 다른 상의 분산물이며, 통상적으로 액적의 형태이다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로, SEDDS는 외부적 기계적 분산 또는 교반이 전혀 없이 과량의 물에 첨가되는 경우에 자발적으로 에멀젼을 형성한다. 단지 가벼운 혼합이 요구되는 SEDDS의 장점은 용액 전반에 액적이 분포한다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 투여 직전에 임의로 첨가되는데, 이는 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 전달 및 비경구 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률에서의 개선을 제공한다. 자가-유화 투여 형태의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,858,401, 6,667,048 및 6,960,563을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 비강내 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452에 기재된 것들을 포함한다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의로 존재한다.
흡입에 의한 투여에 있어서, PAK 억제제는 임의로 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라이저부터 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 단지 예를 들면 젤라틴으로 된, 캡슐 및 카트리지는, PAK 억제제와 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제제화된다. 예를 들어, 실시예 26e는 흡입용 제제를 기재하고 있다.
PAK 억제제를 포함하는 협측 제제는 미국 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 및 5,739,136에 기재된 것들을 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 협측 투여 형태는 임의로 협측 점막에 투여 형태를 부착시키는 작용도 하는 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함한다. 협측 투여 형태는 예정된 시간 주기에 걸쳐 서서히 침식되도록 제조되며, 여기서 PAK 억제제의 전달은 본질적으로 전반에 걸쳐 제공된다. 협측 약물 전달은 경구 약물 투여로 발생하는 단점, 예를 들어 느린 흡수, 위장관 내에 존재하는 체액에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 1차 통과 불활성화를 회피한다. 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체는 일반적으로 협측 점막의 습윤 표면에 부착하는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예는 아크릴산 중합체, 예를 들어 "카르보머"로도 공지된 것들 (비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)에서 입수할 수 있는 카르보폴(Carbopol)®이 1종의 이러한 중합체임)가 포함된다. 본원에 기재된 협측 투여 형태에 또한 혼입되는 다른 성분은, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 협측 투여 또는 설하 투여에 있어서, 조성물은 임의로 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 갖는다. 예를 들어, 실시예 26c 및 26d는 설하 제제를 기재하고 있다.
PAK 억제제의 경피 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 및 6,946,144에 기재된 것들에 의해 투여된다. 예를 들어, 실시예 26g는 국소 제제를 기재하고 있다.
본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) PAK 억제제의 제제; (2) 침투 촉진제; 및 (3) 수성 아주반트. 또한, 경피 제제는 비제한적으로 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등과 같은 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 증진하고 피부로부터의 경피 제제의 제거를 방지하는 직물 또는 부직물 백킹 재료를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부로의 확산을 촉진하기 위해 포화 또는 과포화 상태를 유지한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용하며, 중합체 또는 접착제 중에 용해되고/거나 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액이다. 이러한 패치는 임의로 제약 제제의 연속, 펄스형 또는 요구 즉시 전달을 위해 구성된다. 또한, PAK 억제제의 경피 전달은 임의로 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 추가로, 경피 패치는 PAK 억제제의 제어 전달을 제공한다. 흡수 속도는 임의로 속도-제어 막을 사용하거나 PAK 억제제를 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 트랩핑시킴으로써 늦어진다. 반대로, 흡수를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는, 피부를 통과하는 것을 보조하기 위해 흡수가능한 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 PAK 억제제를 함유하는 저장소, 임의로 숙주의 피부에 PAK 억제제를 제어된 예정 속도로 장기간에 걸쳐 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태의 형태이다.
근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 PAK 억제제를 포함하는 제제는 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산물로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 요구되는 입도의 유지에 의해, 또한 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 피하 주사에 적합한 제제는 임의의 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유한다.
정맥내 주사에 있어서, PAK 억제제는 임의로 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 또는 생리 염수 완충제 중에 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함한다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 임의로 포함한다. 주사용 제제는 임의로 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기의 형태로서, 첨가된 보존제와 함께 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태의 PAK 억제제의 수용액을 포함한다. 추가로, PAK 억제제의 현탁액은 임의로 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 국소 투여되며, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
PAK 억제제는 또한 임의로, 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 겔, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저융점 왁스, 예컨대 비제한적으로 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 요법의 예
PAK 억제제는 CNS 장애의 예방적 및/또는 치유적 치료를 위한 의약의 제조에 임의로 사용되며, 증상의 개선으로 인해 적어도 부분적으로 이익을 줄 것이다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에서의 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 PAK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 판단에 따라, PAK 억제제의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화하거나, 달리 제어하거나, 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 생애의 지속기간 전반을 비롯한 장기간 동안 임의로 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우에는, 의사의 판단에 따라, PAK 억제제의 투여는 임의로 연속 제공되며; 대안적으로, 투여될 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나, 또는 약물의 투여를 특정 기간 동안 일시적으로 중단한다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 기간은 임의로 2일 내지 1년, 단지 예를 들면 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일로 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10%-100%, 예컨대 단지 예를 들면 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%이다.
일단 환자 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상에 따라 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 증상의 임의의 재발에 따라 환자는 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 1종 이상의 PAK 억제제를 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 독립된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태이다. 비제한적 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내 분말이다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일-용량 재밀봉불가능 용기에 포장된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀봉가능 용기가 사용되며, 이러한 경우에는 조성물 중에 보존제가 포함되는 것이 전형적이다. 단지 예를 들면, 비경구 주사용 제제는, 비제한적으로 앰플 또는 다중 용량 용기를 포함하는 단위 투여 형태로, 첨가되는 보존제와 함께 제공된다.
PAK 억제제에 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 2.5 mg/kg 체중이다. 보다 대형의 포유동물, 예컨대 비제한적으로 인간에 있어서 지시된 1일 투여량은, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg 범위이며, 편리하게는 분할 용량으로 (예컨대 비제한적으로, 1일에 4회 이하로) 또는 연장 방출 형태로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분 약 1 내지 약 500 mg, 활성 성분 약 1 내지 약 250 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 약 100 mg을 포함한다. 개체 치료 요법에 관한 변수의 개수가 크기 때문에, 상기 범위는 단지 제안하기 위한 것이며, 이들 권장치로부터 크게 벗어나는 것은 통상적이지 않다. 이러한 투여량은 사용되는 PAK 억제제의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 증증도 및 전문의의 판단으로 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 임의로 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 임의로 결정되며, LD50 (개체 군집 중 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (개체 군집 중 50%에서의 치료 유효 용량)을 측정함으로써 평가된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로 표현된다. 높은 치료 지수를 나타내는 PAK 억제제가 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 임의로 인간에 사용할 투여량의 범위를 정하는데 사용된다. 이러한 PAK 억제제의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 임의로 달라진다.
PAK 억제제의 동정 및 특성화를 위한 검정
소분자 PAK 억제제는, 예를 들어 문헌 [Yu et al., (2001), J Biochem (Tokyo); 129(2):243-251; Rininsland et al., (2005), BMC Biotechnol., 5:16; 및 Allen et al., (2006), ACS Chem Biol; 1(6):371-376]에 기재된 고처리량 시험관내 또는 세포 검정에서 동정된다. 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 천연 (예를 들어, 식물 추출물) 및 합성을 비롯한 다양한 공급원으로부터 입수가능하다. 예를 들어, 후보 PAK 억제제는 조합 라이브러리, 즉 다수의 화학적 "빌딩 블록"을 조합함으로써 화학적 합성 또는 생물학적 합성에 의해 생성된 다양한 화학 화합물의 집합체로부터 분리된다. 예를 들어, 선형 조합 화학 라이브러리, 예컨대 폴리펩티드 라이브러리는, 아미노산이라고 칭하는 화학적 빌딩 블록의 세트를 소정의 화합물 길이 (즉, 폴리펩티드 화합물 중 아미노산의 개수)에 대해 가능한 모든 방식으로 조합함으로써 형성된다. 수백만종의 화학 화합물은, 원하는 경우에 화학적 빌딩 블록의 이러한 조합 혼합을 통해 합성될 수 있다. 이론적으로, 100종의 호환성 화학적 빌딩 블록의 체계적 조합 혼합은, 1억종의 4량체 화합물 또는 100억종의 5량체 화합물이 합성되게 한다. 문헌 [Gallop et al., (1994), J. Med. Chem. 37(9), 1233]를 참조한다. 라이브러리의 각각의 구성원은 단독으로 존재할 수 있고/거나 혼합물 (예를 들어, "압축 라이브러리")의 일부일 수 있다. 라이브러리는 정제된 화합물을 포함할 수 있고/거나 "오염된" 것 (즉, 다량의 불순물을 함유하는 것)일 수 있다. 조합 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 문헌에 보고된 방법이다. 문헌 [Cabilly, ed., Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ, (1998)]를 참조한다. 조합 화학 라이브러리는, 예를 들어 문헌 [Hobbs et al., (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909]에 기재된 바와 같은 다이버소머(diversomer), 예컨대 히단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드; 문헌 [Chen et al., (1994), J. Amer. Chem. Soc., 116: 2661]에 기재된 바와 같은 소형 화합물 라이브러리의 유사 유기 합성체; 문헌 [Cho, et al., (1993), Science 261, 1303]에 기재된 바와 같은 올리고카르바메이트; 문헌 [Campbell et al., (1994), J. Org. Chem., 59: 658]에 기재된 바와 같은 펩티딜 포스포네이트; 및 예를 들어 티아졸리디논 및 메타티아자논 (미국 특허 번호 5,549,974), 피롤리딘 (미국 특허 번호 5,525,735 및 5,519,134), 벤조디아제핀 (미국 특허 번호 5,288,514)을 함유하는 소형 유기 분자 라이브러리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 다수의 조합 라이브러리는, 예를 들어 콤제넥스(ComGenex) (미국 뉴저지주 프린스톤); 아시넥스(Asinex) (러시아 모스크바); 트리포스, 인크.(Tripos, Inc.) (미국 미주리주 세인트루이스); 켐스타 리미티드(ChemStar, Ltd.) (러시아 모스크바); 3D 파마슈티칼스(3D Pharmaceuticals) (미국 펜실베니아주 엑스톤); 및 마르텍 바이오사이언시스(Martek Biosciences) (미국 메릴랜드주 콜롬비아)로부터 상업적으로 입수가능하다.
조합 라이브러리의 제조를 위한 장치는 상업적으로 입수가능하다 (예를 들어, 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 어드밴스드 켐 테크(Advanced Chem Tech)로부터의 357 MPS, 390 MPS; 미국 매사추세츠주 워번 소재의 라이닌(Rainin)로부터의 심포니(Symphony); 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)로부터의 433A; 및 미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore)로부터의 9050 플러스(Plus) 참조). 다수의 로봇 시스템이 또한 용액 상 화학을 위해 개발되었다. 이들 시스템은, 타케다 케미컬 인더스트리스, 리미티드(Takeda Chemical Industries, LTD.; 일본 오사카)에 의해 개발된 자동화 합성 장치, 및 로봇 팔을 사용하는 다수의 로봇 시스템 (자이메이트(Zymate) II)과 같은 자동화 워크스테이션을 포함한다. 임의의 상기 장치는, 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제에 의해 수행되는 수동 합성 작업을 모방하는, PAK 억제제의 동정 및 특성화를 위한 조합 라이브러리를 생성하는데 임의로 사용된다. 임의의 상기 장치는 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제를 동정하고 특성화하는데 임의로 사용된다. 본원에서 개시된 다수의 실시양태에서, PAK 억제제, PAK 결합 분자 및 PAK 제거제는 폴리펩티드 또는 단백질 (여기서, 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산을 포함함)인 것으로 개시되어 있다. 이들 실시양태에서, 본 발명자들은 또한 PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제가 폴리펩티드 기반의 펩티드 모방체를 또한 포함하며, 여기서 펩티드 모방체는 PAK 또는 그의 조절자의 결합 특성 또는 기질 상호작용 특성을 복제함으로써 PAK 또는 그의 상류 또는 하류 조절제와 상호작용하다고 본다. 핵산 압타머는 또한, 펩티드 또는 핵산 이외의 소분자와 같이, PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제인 것으로 간주된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 소분자 PAK 결합 파트너, 억제제 또는 제거제, 또는 PAK 조절제 또는 표적의 소분자 효능제 또는 길항제는, "합리적 약물 설계" (예를 들어, 문헌 [Jacobsen et al., (2004) Molecular Interventions 4:337-347; Shi et al., (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:6744-6749] 참조)를 사용하여, PAK 또는 그의 조절제 또는 표적의 구조, 및 상호작용 분자와의 결합 상호작용의 분석을 기초로 하여 설계되거나 또는 선택된다.
잠재적인 PAK 억제제의 동정은, 예를 들어 후보 억제제의 존재 하에 PAK의 시험관내 키나제 활성을 검정함으로써 결정된다. 이러한 검정에서, 재조합 수단에 의해 생산된 PAK 및/또는 특징적인 PAK 단편은 방사성 표지된 포스페이트를 함유하는 포스페이트 공여체 (예를 들어, ATP)의 존재 하에 기질과 접촉하게 되고, PAK-의존성 혼입이 이루어졌는지 여부가 확인된다. "기질"은 PAK에 의해 촉매화되는 반응에서 공여 분자, 예컨대 ATP로부터 유래하는 γ-포스페이트 기를 수용할 수 있는 적합한 히드록실 잔기를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 기질은 PAK의 내인성 기질, 즉 자연 발생 PAK에 의해 비변형 세포에서 인산화되는 자연 발생 물질, 또는 생리적 조건에서는 PAK에 의해 정상적으로 인산화되지 않지만, 이용된 조건에서는 인산화될 수 있는 임의의 다른 물질일 수 있다. 기질은 단백질 또는 펩티드일 수 있으며, 인산화 반응은 기질의 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 분석법에서 일반적으로 사용되는 특정 기질에는 히스톤 단백질 및 미엘린 염기성 단백질이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 이맵(IMAP)® 기술을 사용하여 동정된다.
기질의 PAK 의존성 인산화의 검출은 방사성 표지된 포스페이트가 혼입된 양을 측정하는 것 이외의 다수의 방법에 의해 정량화될 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 기의 혼힙은 기질의 이화학적 특성, 예컨대 전기영동 이동성, 크로마토그래피 특성, 광 흡광도, 형광 및 인광에 영향을 미칠 수 있다. 대안적으로, 인산화된 형태의 기질을 인산화되지 않은 형태의 기질과 선택적으로 구별함으로써 항체가 PAK 키나제 활성에 대한 지표로서 작용할 수 있도록 하는, 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체가 생성될 수 있다.
고처리량 PAK 키나제 검정은, 예를 들어 PAK 키나제 또는 그의 활성 단편, 각 웰에 공유 연결된 기질, P32 방사성 표지된 ATP 및 잠재적 PAK 억제제 후보를 함유하는 각 웰을 갖는 마이크로타이터 플레이트에서 수행될 수 있다. 조합 라이브러리 화합물의 대규모 스크리닝을 위해 마이크로타이터 플레이트는 96개의 웰 또는 1536개의 웰을 함유할 수 있다. 인산화 반응이 완결된 후, 플레이트를 세척하여 결합된 기질을 남긴다. 이어서, 자가방사법 또는 항체 검출을 통해 포스페이트 기 도입에 대해 플레이트를 검출한다. 후보 PAK 억제제는 PAK 포스포트랜스퍼라제 능력 단독에 비해 기질 상에서 그 억제제가 PAK 포스포트랜스퍼라제 능력을 감소시키는 능력에 의해 동정된다.
또한, 예를 들어 PAK의 촉매 부위, 예컨대 ATP 결합 부위 및/또는 기질 결합 부위에 대한 시험관내 경쟁적 결합 검정을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. ATP 결합 부위에 대한 결합 검정에 있어서, ATP 결합 부위에 대한 친화도가 높은 공지된 단백질 키나제 억제제, 예컨대 스타우로스포린을 사용한다. 스타우로스포린을 고정한 다음, 형광 표지하거나, 방사성 표지하거나, 또는 검출을 가능하게 하는 임의의 수단을 적용할 수 있다. 표지된 스타우로스포린은 잠재적인 PAK 억제제 후보물질과 함께 재조합 발현된 PAK 단백질 또는 그의 단편에 도입된다. 후보물질은 PAK 단백질과의 결합에 대해, 고정된 스타우로스포린과 농도-의존적 방식으로 경쟁하는 능력에 대해 시험된다. PAK와 결합한 스타우로스포린의 양은 PAK에 대한 후보 억제제의 친화도에 반비례한다. 잠재적인 억제제는 PAK와 스타우로스포린 사이의 정량화가능한 결합을 감소시킬 것이다. 예를 들어, 문헌 [Fabian et al., (2005) Nat. Biotech., 23:329]를 참조한다. 이러한 PAK의 ATP 결합 부위에 대한 경쟁적 결합 검정으로부터 동정한 후보물질은, 추후 PAK 특이성을 갖는 다른 키나제에 대한 선택성에 대해 추가로 스크리닝될 것이다.
또한, 예를 들어 억제제 후보물질의 존재 하에 PAK 활성의 세포내 분석법을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. 다양한 세포주 및 조직, 예를 들어 이러한 목적으로 사용하기 위해 특별히 조작된 세포가 사용될 수 있다. 억제제 후보물질의 세포내 스크리닝은 PAK 활성의 하류 효과를 모니터함으로써 PAK 활성을 분석할 수 있다. 이러한 효과는 말초 액틴 마이크로스파이크의 형성 및/또는 이와 연관된 스트레스 섬유의 소실 및 다른 세포 반응, 예컨대 성장, 성장 정지, 분화 또는 아폽토시스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell. Biol. 18:2153]를 참조한다. 예를 들어 PAK 효모 분석법에서, 효모 세포는 글루코스 배지에서 정상적으로 성장한다. 그러나, 갈락토스에 노출되면, 세포 내 PAK 발현이 유도되며, 이에 따라 효모 세포가 사멸하게 된다. PAK 활성을 억제하는 후보 화합물은 효모 세포가 PAK 활성화로 인해 사멸하는 것을 막는 능력에 의해 동정된다.
대안적으로, PAK의 하류 표적의 PAK-매개 인산화는, 우선 다양한 세포주 또는 조직을 PAK 억제제 후보물질로 처리한 후, 세포를 용해시키고 나서, PAK 매개 사건을 검출함으로써 세포 기반 검정을 통해 관찰될 수 있다. 본 실험에 사용된 세포주는 이와 같은 목적으로 사용하기 위해 특별히 설계된 세포를 포함할 수 있다. PAK 매개 사건은 하류 PAK 매개인자의 PAK 매개 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 하류 PAK 매개인자의 인산화는, 인산화된 PAK 매개인자를 특이적으로 인지하지만, 탈인산화 형태는 인지하지 않는 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 이러한 항체는 문헌에 기재되어 있으며, 키나제 스크리닝 캠패인에서 광범위하게 사용되고 있다. 일부 경우에서, 포스포 LIMK 항체를 EGF 또는 스핑고신으로 자극된 HeLa 세포의 치료 후에 사용하여 하류 PAK 신호 전달 사건을 검출한다.
잠재적 PAK 억제제의 동정은, 또한 예를 들어 특정 결손을 가지거나 후보물질이 유기체내 상이한 세포에 도달하고/하거나 그 세포에 영향을 미치는 능력을 측정하는데 사용될 수 있는 마커를 운반하도록 조작된 트랜스제닉 동물을 비롯한 동물 모델을 사용하는 것을 포함하는 생체내 검정에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, DISC1 녹아웃 마우스는 시냅스 가소성의 결손 및 증가된 수상돌기 소극의 개수 및 길고 미성숙한 소극의 만연으로 인한 행동을 갖는다. 따라서, PAK 억제제의 동정은 DISC1 녹아웃 마우스에 후보물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 행동에서의 결손이 역전되었는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 알츠하이머병을 위한 적합한 동물 모델은 인간 돌연변이 유전자의 트랜스진, 예를 들어 APP의 "스웨덴" 돌연변이의 트랜스진 (APPswe), 가족성/조기 발병 AD에서 발견되는 프레세닐린 1 및 프레세닐린 2의 돌연변이체 형태를 발현하는 트랜스진을 갖는 동물 모델 또는 녹-인 동물 모델이다. 따라서, PAK 억제제의 동정은 녹-인 동물에 후보물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 행동에서의 결손이 역전되는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
후보물질은 동물에게 임의의 임상 경로 또는 비임상 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비강, 협측 및/또는 국소 투여를 통해 투여된다. 추가로 또는 대안적으로, 투여는 기관내 점적주입, 기관지 점적주입, 피내, 피하, 근육내, 복막내, 흡입 및/또는 정맥내 주사일 수 있다.
소극 형태의 변화는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 3D 및/또는 4D 실시간 인터랙티브 영상화 및 가시화를 사용하여 검출된다. 일부 경우에서, 이마리스 스위트(Imaris suite) 제품 (비트플레인 사이언티픽 솔루션스(Bitplane Scientific Solutions)로부터 입수가능)은 공초점 및 광계 현미경 데이터로부터 얻어지는 3D 및 4D 현미경 데이터세트의 가시화, 분할 및 해석을 위한 기능성을 제공한다.
실시예
하기 구체적 실시예는 단지 예시로서, 나머지 개시내용을 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
모든 합성 화학은 실시예에서 달리 나타내지 않는 한, 표준 실험실 유리제품에서 수행하였다. 상업용 시약은 입수한 그대로 사용하였다.
분석 LC/MS A는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시스템 및 애질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계, 교대 양성 및 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AN/B)
분석 LC/MS B는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1200 시스템 및 애질런트 G1956A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (N)
분석 LC/MS C는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946D 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AY)
분석 LC/MS D는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1200 시스템 및 애질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AS/F)
분석 LC/MS E는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AX)
분석 LC/MS F는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (I/E/W)
분석 LC/MS G는 가변성 파장 검출기를 갖는 시마즈 LC-20AB 시스템 및 시마즈(SHIMADZU) 2010EV 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 이온 스캔으로 수행되었다. (R)
체류 시간은 추출된 220 nm 크로마토그램으로부터 결정되었다. 1H NMR은 브루커(Bruker) DRX-400 상에서 400 MHz에서 수행되었다. 마이크로웨이브 반응은 가열 시간 및 압력을 제어하기 위한 기기 소프트웨어를 사용한 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)에서 수행되었다. 실리카 겔 크로마토그래피는 수동으로 수행되었다.
정제용 HPLC 방법 A: 정제용 HPLC는 워터스(Waters) 1525/2487 상에서 220 nm의 UV 검출 및 수동 수집으로 수행되었다.
HPLC 칼럼: ASB-C18 21.2 x 150 mm.
HPLC 구배: 25 mL/분, (0.01% HCL)물:아세토니트릴; 구배 형상은 개별 분리에 대해 최적화되었다.
정제용 HPLC 방법 B:
HPLC 칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 21.2 x 150 mm.
HPLC 구배: 25 mL/분, (0.1% FA)물:아세토니트릴; 구배 형상은 개별 분리에 대해 최적화되었다.
실시예 1: 8-에틸-6-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (9)의 합성
Figure pct00085
단계 1: 메틸 2-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (2)의 합성
건조 디옥산 100 mL 중에서 화합물 메틸 2-(4-브로모-2-메틸페닐)아세테이트 1 (6 g, 1 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (8.16 g, 1.3 eq), KOAc (4.83 g, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.2 g)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3X100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7 g의 조 생성물 2를 수득하였다.
Figure pct00086
단계 2: 메틸 2-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (3)의 합성
메틸 2-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 2 (6.8 g, 1 eq), KOAc (4.58 g, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (1 g) 및 2-클로로-3-메틸피라진 (3 g, 1 eq)을 톨루엔/THF/H2O (2:2:1, 50 ml) 중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (30 ml)로 희석하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1~5:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 3 (2.2 g, 37% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 3: 에틸 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (5)의 합성
-78℃에서 에틸아민 (10.2 g, 0.226 mol)을 디클로로메탄 (500 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (50 g, 0.226 mol) 및 Et3N (22.9 g, 0.226 mol)의 용액에 적가하였다. 반응을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트가 소모될 때까지 -30℃로 가온되도록 하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5 (50 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00088
단계 4: (2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (6)의 합성
무수 THF (400 mL) 중 LiAlH4 (12.39 g, 0.326 mol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 10℃ 미만의 온도를 유지하면서, 상기 현탁액에 무수 THF (100 mL) 중 에틸 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (50 g)의 용액을 적가하였다. 반응을 5-10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 6 (35 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00089
단계 5: 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드 (7)의 합성
MnO2 (175 g)를 THF (400 mL) 중 (2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (35 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 7 (22 g)을 수득하였다.
Figure pct00090
단계 6: 2-클로로-8-에틸-6-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (8)의 합성
DMSO 5 mL 중에서 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드 7 (300 mg, 1 eq), 메틸 2-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 3 (414 mg, 1 eq) 및 DBU (123 mg, 0.5 eq)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 상기 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하고, 건조시켜 130 mg의 8을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
단계 7: 8-에틸-6-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (9)의 합성
이소프로판올 중에서 화합물 2-클로로-8-에틸-6-(2-메틸-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (8) (140 mg, 1 eq) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (5 eq)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 20 mg의 9를 수득하였다.
Figure pct00092
페닐 아세테이트 중간체의 합성: 실시예 1 또는 하기 개략화된 절차에 기재된 조건을 사용하여 페닐 아세테이트를 합성하였다.
중간체 A: 메틸 2-(2-클로로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트 (4A)의 합성
Figure pct00093
단계 1: 메틸 2-(2-클로로-4-시아노페닐)아세테이트 (2A)의 합성
질소 하에 디옥산 (250 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 1A (20 g, 75.90 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (6.68 g, 56.89 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.39 g, 3.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~5% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2A (13 g, 82%)를 수득하였다.
Figure pct00094
단계 2: 메틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐)아세테이트 (3A)의 합성
질소 하에 MeOH (150 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-시아노페닐)아세테이트 2A (10 g, 47.70 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl (6.63 g, 95.41 mmol) 및 NaHCO3 (12 g, 142.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 1회 세척하고, 물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 3A (7 g, 60%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00095
단계 3: 메틸 2-(2-클로로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트 (4A)의 합성
Ac2O (50 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐)아세테이트 3A (7 g, 28.85 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 1회 세척하였다. 그리고 물을 EtOAc (2 x 50 mL )로 추출하였다. 합한 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4A (5.7 g, 74%)를 수득하였다.
Figure pct00096
중간체 B: 메틸 2-(2-클로로-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)아세테이트 (5A)의 합성
Figure pct00097
질소 하에 DMA (50 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 1A (5 g, 18.98 mmol)의 용액에 2-메틸티아졸 (2.82 g, 28.44 mmol), AcOK (2.79 g, 28.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5A (4.3 g, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 C: 메틸 2-(2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)아세테이트 (6A)의 합성
Figure pct00099
질소 하에 톨루엔/THF/H2O (50 mL, v/v/v=2/2/1) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 1A (4 g, 15.18 mmol)의 용액에 2-플루오로피리딘-3-일보론산 (2.14 g, 15.18 mmol), AcOK (2.23 g, 22.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (833 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 6A (3.3 g, 77%)를 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 D: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (15A)의 합성
Figure pct00101
단계 1: 1-브로모-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (8A)의 합성
진한 H2SO4 (400ml) 중 화합물 2-브로모-1-클로로-4-메틸벤젠 (50 g, 0.24 mol, 1eq)의 용액을 얼음-물-메탄올 조를 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물에 진한 H2SO4 (26 ml) 중 발연 질산 (10.38 ml, 1.48 g/ml, 0.24 mol)을 천천히 적가한 다음, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 500g 얼음/물에 붓고, 디클로로메탄 (2x300mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 58 g의 8A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00102
단계 2: 1-알릴-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (9A)의 합성
1-브로모-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (58 g, 0.232 mol, 1 eq), 알릴SnBu3( 99.83 g, 0.301 mol, 1.3 eq), Pd(PPh3)4 ( 34.47 g, 0.023mol, 0.1 eq) 및 건조 디옥산 (931ml)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 (PE)에 의해 정제하였다. 이어서, 물질을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 aq CsF로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표적 9A (36 g,73.54%)를 수득하였다.
Figure pct00103
단계 3: 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 (10A)의 합성
에틸 아세테이트 (936ml) 중 1-알릴-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (36 g, 0.17 mol, 1.0 eq), RuCl3.H2O (1.8 g, 8.02 mmol, 0.047 eq), Bu4NI(6.3 g, 17.06 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 얼음-물 조를 사용하여 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O (1.44 L) 중 NaIO4 (182.56 g, 085 mol, 5.0 eq)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 33 g의 10A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00104
단계 4: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세테이트 (11A)의 합성
SOCl2 (638 ml) 중 화합물 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세트산 (33 g, 0.144 mol, 1.0 eq)의 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 냉각 메탄올 (473 ml) 중에 용해시키고, 15분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 (PE: 에틸 아세테이트=30:1)에 의해 정제하여 22 g의 11A를 수득하였다.
Figure pct00105
단계 5: 메틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 (12A)의 합성
MeOH(588 ml) 중 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세테이트 (21 g, 86.42 mmol, 1.0eq) 및 NiCl2.6H2O (41.13 g, 0.17 mol, 2.0 eq)의 용액을 얼음-물 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 NaBH4 (9.85 g, 0.26 mol, 3.0 eq)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 이어서 H2O (3L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500mlx4)으로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 (PE:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 12A (18g)를 수득하였다.
Figure pct00106
단계 6: 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 (13A)의 합성
CuBr2 (10 mg)를 CH3CN (50 ml) 중 메틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.68 mmol, 1.0eq), t-BuONO (580 mg, 1.2 eq), p-TsOH (972mg, 1.2eq), TBAB (3.0g, 2.0eq)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄 (30ml) 중에 용해시키고, 포화 aq NaHCO3 (20mlx8), H2O (10mlx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1g의 13A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 7: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (14A)의 합성
톨루엔/THF/H2O (0.5 ml/0.5 ml/0.25 ml ) 30 mL 중에서 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 (2.7 g, 9.78 mmol, 1eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.23 g, 12.72 mmol, 1.3 eq), KOAc (1.92 g, 19.56 mmol,2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (500 mg)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1.2 g의 14A를 수득하였다.
Figure pct00107
단계 8: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (15A)의 합성
톨루엔/THF/H2O (3.2ml/3.2 ml/1.6 ml) 중에서 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (0.8 g, 2.46 mmol, 1 eq), 2-클로로-6-메틸피라진 (0.38 g, 2.95 mmol,1.2 eq), KOAc (484 mg, 4.94 mmol,2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (300 mg)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mLx3)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.13 g의 15A (18%)를 수득하였다.
Figure pct00108
중간체 F: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트 (19A)의 합성
Figure pct00109
단계 1: 메틸 2-(2-클로로-4-시아노-5-메틸페닐)아세테이트 (17A)의 합성
N2 하에 무수 DMF (40 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 16A (4 g, 14.49 mmol, 1 eq), Zn(CN)2 (1.7 g, 14.49 mmol, 1 eq) 및 Zn (94.2 mg, 1.45 mmol, 0.1 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (500 mg) 및 Pd2(dba)3 (500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3x50 mL), 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (PE/에틸 아세테이트=10:1→3:1)에 의해 정제하여 17A (0.4 g, 12%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-메틸페닐)아세테이트 (18A)의 합성
MeOH (5 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-시아노-5-메틸페닐)아세테이트 17A (0.2 g, 0.896 mmol, 1 eq) 및 NH2OH.HCl (0.125 mg, 1.79 mmol, 2 eq)의 용액에 NaHCO3 (0.15 g, 1.79 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 MeOH를 제거하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 70 mg의 18A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트 (19A)의 합성
Ac2O (5 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-5-메틸페닐)아세테이트 18A (70 mg, 0.27 mmol, 1 eq)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 Ac2O를 제거하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 (10 mLx3), 염수 (10 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 30 mg의 19A를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
하기 표 1의 화합물을 적절한 페닐아세테이트, 알데히드 및 아민을 사용하면서 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
하기 표 2의 화합물을 m-CPBA를 사용하여 실시예 18의 테트라히드로피란의 산화에 의해 합성하였다.
<표 2>
Figure pct00125
하기 표 3의 화합물을 실시예 30에 나타낸 라세미 혼합물의 키랄 HPLC 정제 (조건: 기기: 타르(Thar) 정제용 SFC 80. 칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AD-H 250x30 mm I.D. 이동상: A는 CO2 및 B는 EtOH. 구배: A:B=60:40. 유량: 65 mL/분. 화합물을 MeOH 중에 2mg/ml로 용해시켰다. 주입: 주입당 3 mL)를 사용하여 단리하였다.
<표 3>
Figure pct00126
실시예 78: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13)의 합성
Figure pct00127
단계 1: tert-부틸 3-((6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (11)의 합성
이소프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 10 (0.5 g, 1.21 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 2.42 mmol) 및 Et3N (122 mg, 1.21 mol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 화합물 11 (0.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12)의 합성
MeOH (10 mL) 중 11 (0.4 g, 0.71 mmol)의 용액에 HCl-MeOH 용액 (10 mL, 4N)을 온도가 0℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 12 (250 mg)를 수득하였다.
Figure pct00128
단계 3: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13)의 합성
0℃에서 THF (4 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 12 (200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 포름알데히드 (114.37 mg, 1.41 mmol, H2O 중 37%) 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, Na(AcO)3BH (2.98 g, 14.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 13 (60 mg)을 수득하였다.
Figure pct00129
하기 표 4의 화합물을 적절한 알데히드, 아민 및 페닐 아세테이트를 사용하면서 실시예 78에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다. 2급 또는 1급 아민의 아세트산 무수물과의 반응에 의해 아세틸화 화합물을 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00130
실시예 84: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-((트랜스-1,4)-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실아미노)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (19)의 합성
Figure pct00131
단계 1: 중간체 15의 합성
디클로로메탄 (25 mL) 중 (Boc)2O (2.07 g, 9.5 mmol )의 용액을 디클로로메탄 (75 mL) 중 벤질 ((트랜스-1,4)-4-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트 14 (2.5 g, 9.5 mmol) 및 Et3N (4 mL, 28.5 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (3x500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 화합물 15 (2.9 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
단계 2: tert-부틸 ((트랜스-1,4)-4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (16)의 합성
Ar 하에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 15 (2.9 g, 8 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 16 (1.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00133
단계 3: tert-부틸 ((트랜스-1,4)-4-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실)메틸카르바메이트 (17)의 합성
이소프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.5 g, 1.21 mmol) 및 16 (0.55 g, 2.42 mmol) 및 Et3N (122 mg, 1.21 mol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 조 화합물 17 (0.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(((트랜스-1,4)-4-(아미노메틸)시클로헥실)아미노)-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (18)의 합성
MeOH (10 mL) 중 17 (0.3 g, 0.50 mmol)의 용액에 HCl-MeOH 용액 (10 mL, 4N)을 온도가 0℃로 유지되는 속도로 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 18 (30 mg)을 수득하였다.
Figure pct00134
단계 5: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(((트랜스-1,4)-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (19)의 합성
0℃에서 THF (4 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 18 (200 mg, 0.40 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 포름알데히드 (77.84 mg, 0.96 mmol, H2O 중 37%)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 반응 혼합물에 Na(AcO)3BH (1.27 g, 6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 19 (108 mg)를 수득하였다.
Figure pct00135
하기 표 5의 화합물을 적절한 알데히드, 아민 및 페닐 아세테이트를 사용하면서 실시예 84에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제 후에 화합물을 수득하였다.
<표 5>
Figure pct00136
실시예 88: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-시클로펜틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (34)의 합성
Figure pct00137
단계 1: 에틸-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (21)의 합성
THF (500 mL) 중 화합물 20 (25.59 g, 110 mmol)의 용액에 시클로펜탄아민 (18.72 g, 220 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (100 mL)을 첨가한 다음, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:10)에 의해 정제하여 순수한 생성물 21 (25.3 g)을 수득하였다.
단계 2: (4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (22)의 합성
-20℃ - -5℃에서 THF (500 mL) 중 화합물 21 (25.23 g, 90 mmol)의 용액에 LiAlH4 (5.12 g, 135 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -20℃ - -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 순차적으로 물 (5 ml), 10% 수성 NaOH (5 ml) 및 물 (5 mL)을 -20℃ - -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3*200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3*100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 21.54 g의 조 생성물 22를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (23)의 합성
디클로로메탄 (500 ml) 중 화합물 22 (21.54 g, 90 mmol), MnO2 (39.11 g, 450 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:10)에 의해 정제하여 23 (11.9 g, 56% 수율)을 수득하였다.
단계 4: (E)-메틸 3-(4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (24)의 합성
0℃ - 5℃에서 THF (100 ml) 중 NaH (60%) (2.10 g, 55 mmol)의 혼합물에 THF (50 mL) 중 에틸 에톡시(에틸퍼옥시메틸)포스핀카르복실레이트 (12.33 g, 55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ - 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃ - 5℃에서 상기 현탁액에 THF (50 mL) 중 화합물 23 (11.87 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃ - 5℃에서 물 (100 ml)을 적가하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)을 첨가하였다. 두 상을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 K2CO3 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:10)에 의해 정제하여 순수한 생성물 24 (13.8 g)를 수득하였다.
단계 5: 8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (25)의 합성
NMP (100 mL) 중 화합물 24 (13.83 g, 45 mmol), DBU (20.55 g, 135 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (1000 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:10)에 의해 정제하여 25 (7.84 g)를 수득하였다.
단계 6: 6-브로모-8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (26)의 합성
DMF (60 mL) 중 화합물 25 (7.84 g, 30 mmol), NBS (5.80 g, 33 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (600 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조를 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:10)에 의해 정제하여 26 (6.80 g)을 수득하였다.
단계 7: 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (28)의 합성
건조 디옥산 300 mL 중에서 화합물 4-브로모-2-클로로아닐린 27 (28 g, 0.135 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (44.76 g, 0.176 mol), KOAc (16.66 g, 0.17 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5.4 g)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 50 g의 조 28을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00138
단계 8: 2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)아닐린 (29)의 합성
톨루엔/THF/H2O (2:2:1, 70 mL) 중 2-클로로-3-메틸피라진 (5 g, 38.89 mmol), KOAc (7.62 g,77.78 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (11.11 g, 50.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1 g, 0.1 eq)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2x30 mL)으로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 11 (3 g)을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 9: 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진 (30)의 합성
질소 하에 0℃에서 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)아닐린 (3 g, 13.65 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트라이트 (3.77 mL, 15.03 mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 질소 하에 0℃에서 상기 혼합물에 브로민화구리 (II) (3.36 g, 15.03 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조를 수득하였다. 상기 조를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진 30 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00140
단계 10: 2-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피라진 (31)의 합성
건조 디옥산 15 mL 중에서 화합물 2-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-메틸피라진 (1 g, 3.52 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.16 g, 4.57 mol), KOAc (690 mg, 7.04 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL)으로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.2 g의 조 31을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00141
단계 11: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-사이클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (32)의 합성
톨루엔/THF/H2O (2:2:1, 20 ml) 중에서 26 (1.48 g, 4.35 mmol), KOAc (711 mg, 7.26 mmol), 31 (1.2 g, 3.63 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0.1 eq)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (30 mlx2)으로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 32 (840 mg)를 수득하였다.
Figure pct00142
단계 12: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (33)의 합성
0-5℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 32 (300 mg, 0.64 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 3-클로로퍼벤조산 (153 mg, 0.71 mmol, 80%)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 10 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 33을 황색 고체로서 수득하였으며, 정제 없이 사용하였다 (310 mg, 조).
단계 13: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-사이클로펜틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (34)의 합성
THF (8 mL) 중 33 (310 mg, 0.65 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (197.1 mg,1.95 mmol) 및 DIPEA (335.79 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 34 (153 mg)를 수득하였다.
Figure pct00143
하기 표 6의 화합물을 단계 8에서 적절한 피라진을 사용하면서 실시예 88에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00144
실시예 90: 2-(((트랜스-1,4)-4-아미노시클로헥실)아미노)-6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (37)의 합성
Figure pct00145
1 단계: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (36)의 합성
0-5℃에서 디클로로메탄 (80 mL) 중 35 (9.29 g, 0.022 mol)의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-클로로퍼벤조산 (80%, 4.74 g, 0.022 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 36을 황색 고체로서 수득하였으며, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 (10.0 g, 조).
단계 2: 2-(((트랜스-1,4)-4-아미노시클로헥실)아미노)-6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (37)의 합성
THF (10 mL) 중 화합물 36 (1.0 g, 0.0023 mol), 화합물 3 (0.77 g, 0.0069 mol) 및 DIPEA (1.187 g, 0.0092 mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 37 (24 mg, 2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
하기 표 7의 화합물을 단계 2에서 적절한 아민을 사용하면서 실시예 90에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다.
<표 7>
Figure pct00147
실시예 95: 6-(2-클로로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (46)의 합성
Figure pct00148
Figure pct00149
단계 1: 에틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트 (39)의 합성
N2 하에 실온에서 건조 THF (60 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 38 (3.00 g, 13.04 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (2.50 g, 15.65 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.32 g, 13.04 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 에틸 4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 39 (4.60 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
단계 2: tert-부틸 (2-((5-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트 (40)의 합성
N2 하에 -20 내지 -10℃에서 THF (72 mL) 중 39 (4.6 g, 12.92 mmol)의 용액에 LiAlH4 (512 mg, 13.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O (0.5 ml) 및 10% 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mlx3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:1→2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((5-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트 40 (2.26 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00151
단계 3: tert-부틸 (2-((5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트 (41)의 합성
N2 하에 디클로로메탄 (80 mL) 중 40 (2.26 g, 7.20 mmol), MnO2 (6.30 g, 72.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 (2-((5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트 41 (2.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00152
단계 4: tert-부틸 (2-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)카르바메이트 (42)의 합성
N2 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 41 (490 g, 1.57 mmol), 메틸 2-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (436 mg, 1.57 mmol), K2CO3 (650 mg, 4.71 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 42 (0.75 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00153
단계 5: tert-부틸 (2-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)카르바메이트 (43)의 합성
N2 하에 -10-0℃에서 디클로로메탄 (7.5 mL) 중 42 (300 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (3.5 mL) 중 3-클로로벤조퍼옥시산 (80%) (131 mg, 0.61 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 350 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00154
단계 6: tert-부틸 (2-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)카르바메이트 (44)의 합성
N2 하에 실온에서 THF (20 mL) 중 43 (350 mg, 0.63 mmol), DIPEA (163 mg, 1.26 mmol) 및 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (117 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 44 (0.35g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: tert-부틸 (2-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)카르바메이트 (45)의 합성
MeOH (7 mL) 중 44 (0.35 g, 0.61 mmol)의 용액에 HCl-MeOH (20 mL, 4N)를 온도가 0℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 45 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pct00155
단계 8: tert-부틸 (2-(6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)카르바메이트 (46)의 합성
THF/디클로로메탄 (2 mL/2 mL) 중 45 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 얼음-물 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 THF (1 mL) 중 HCHO (물 중 37%, 40.8 mg, 0.503 mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 NaBH(OAc)3 (666.7 mg, 3.14 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mLx3)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 46 (17.65mg, 16.81%)을 수득하였다.
Figure pct00156
하기 표 8의 화합물을 적절한 아닐린, 알데히드 및 페닐아세테이트를 사용하면서 실시예 95에서의 방법을 사용하여 합성하였다. 통상적으로 정제용 HPLC 또는 정제용 TLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다. 염 형성이 바람직한 경우에는, 최종 유사체를 MeOH 중에 용해시키고, HCl/EtOAc (4N)를 실온에서 적가하였다. 용액을 농축시켜 HCl 염을 수득하였다.
<표 8>
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 122: (R)-6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-(피리딘-3-일메틸)-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (53)의 합성
Figure pct00161
단계 1: 에틸 2-(메틸티오)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (48)의 합성
N2 하에 실온에서 건조 THF (30 mL) 중 47 (2.3 g, 0.01 mol)의 용액에 피리딘-3-일메탄아민 (2.16 g, 0.02 mol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O (40 mL)를 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 48 (3.04 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (2-(메틸티오)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (49)의 합성
N2 하에 -20 ~ -10℃에서 THF (36 ml) 중 48 (2.0 g, 6.58 mmol)의 용액에 LiAlH4 (370 mg, 9.87 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -20 ~ -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O (0.5 mL) 및 10% 수성 NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:PE=1:1→2:1)에 의해 정제하여 화합물 49 (1.63 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
단계 3: 2-(메틸티오)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)피리미딘-5-카르브알데히드 (50)의 합성
N2 하에 디클로로메탄 (20 mL) 중 49 (0.8 g, 3.05 mmol), MnO2 (2.66 g, 30.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켜 화합물 50 (0.42 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸티오)-8-(피리딘-3-일메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (51)의 합성
N2 분위기 하에 DMF (17 mL) 중 50 (0.82 g, 3.15 mmol), 메틸 2-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)아세테이트 (870 mg, 3.15 mmol), K2CO3 (1.31 g, 9.46 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 51 (1.33 g)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-2-(메틸술피닐)-8-(피리딘-3-일메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (52)의 합성
N2 하에 -10-0℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 51 (200 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 3-클로로벤조퍼옥시산 (80%) (87 mg, 0.41 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 52 (200 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: (R)-6-(2-클로로-4-(3-메틸피라진-2-일)페닐)-8-(피리딘-3-일메틸)-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (53)의 합성
N2 하에 실온에서 THF (4 ml) 중 52 (200 mg, 0.40 mmol) 및 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드 (158 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 DIPEA (206 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 53 (45 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
하기 표 9의 화합물을 적절한 아닐린, 알데히드 및 페닐아세테이트를 사용하면서 실시예 122에서의 방법을 사용하여 합성하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다.
<표 9>
Figure pct00164
실시예 127: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-((2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)아미노)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (62)의 합성
Figure pct00165
단계 1: tert-부틸 (2-(2-히드록시에톡시)에틸)카르바메이트 (55)의 합성
0℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 (Boc)2O (31.17 g, 0.143 mol)의 용액을 디클로로메탄 (300 mL) 중 화합물 2-(2-아미노에톡시)에탄올 54 (15 g, 0.143 mol) 및 Et3N (60 mL, 0.429 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-히드록시에톡시)에틸)카르바메이트 55 (30 g)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00166
단계 2: 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 메탄술포네이트 (56)의 합성
0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (18.32 g, 0.16 mol)의 용액을 디클로로메탄 (500 mL) 중 화합물 tert-부틸 (2-(2-히드록시에톡시)에틸)카르바메이트 55 (30.0 g, 0.146 mol) 및 Et3N (30 mL, 0.219 mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 메탄술포네이트 56 (37 g)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00167
단계 3: tert-부틸 (2-(2-아지도에톡시)에틸)카르바메이트 (57)의 합성
아지드화나트륨 (1.76 g, 0.0272 mol)을 DMF (150 mL) 중 화합물 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 메탄술포네이트 56 (7.0 g, 0.0247 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 냉수로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-아지도에톡시)에틸)카르바메이트 57 (5.0 g)을 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00168
단계 4: tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카르바메이트 (58)의 합성
Ar 하에 메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-아지도에톡시)에틸)카르바메이트 57 (5.0 g, 0.0217 mol)의 용액에 10% Pd/C (2.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후에, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카르바메이트 58 (3.0 g)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00169
단계 5: tert-부틸 (2-(2-((6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에톡시)에틸)카르바메이트 (60)의 합성
THF (15 mL) 중 58 (1.0 g, 0.0023 mol) 및 tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카르바메이트 59 (1.4 g, 0.0069 mol) 및 DIPEA (1.18 g, 0.0092 mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 60 (2.0 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00170
단계 6: 2-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (61)의 합성
MeOH (20 mL) 중 60 (2.0 g, 3.4 mol)의 용액에 HCl-MeOH (20 mL, 4N)를 온도가 0℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 61 (178 mg)을 수득하였다.
Figure pct00171
단계 7: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-2-((2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸)아미노)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (62)의 합성
0℃에서 THF (5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 61 (200 mg, 0.40 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 포름알데히드 (77.84 mg, 0.96 mmol, H2O의 37%)의 용액을 조금씩 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃에서 Na(CH3COO)3BH (1.27 g, 6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 62 (108 mg)를 수득하였다.
Figure pct00172
하기 표 10의 화합물을 적절한 아닐린, 알데히드 및 페닐아세테이트를 사용하면서 실시예 127에서의 방법을 사용하여 합성하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다. 염 형성이 바람직한 경우에는, 최종 유사체를 MeOH 중에 용해시키고, HCl/EtOAc (4N)를 실온에서 적가하였다. 용액을 농축시켜 HCl 염을 수득하였다.
<표 10>
Figure pct00173
Figure pct00174
생물학적 실시예
실시예 10: 시험관내 PAK 억제 검정
검정 조건
화합물을 웰에서 1% DMSO (최종) 중에서 스크리닝하였다. 10 포인트 적정을 위해, 3배 단계 희석을 수행하였다. 모든 펩티드/키나제 혼합물을 적절한 키나제 완충제 중에서 2X 작업 농도로 희석하였다.
키나제 특이적 검정 조건
PAK1
2X PAK1 / Ser/Thr 19 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중 2.71 - 30.8 ng PAK1 및 2 μM Ser/Thr 19로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:128 희석된 전개 시약(Development Reagent) A를 첨가하였다.
PAK2 (PAK65)
2X PAK2 (PAK65) / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중 0.29 - 6 ng PAK2 (PAK65) 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.
PAK3
2X PAK3 / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중 2.25 - 22 ng PAK3 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.
PAK4
2X PAK4 / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중 0.1 - 0.75 ng PAK4 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.
검정 대조군
하기 대조군을 각각의 개별 키나제에 대하여 제조하였고 키나제와 동일한 플레이트에 배치하였다.
0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)
ATP를 함유하지 않아 키나제 활성을 나타내지 않는 0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)에 의해 최고 방출비를 결정하였다. 이러한 대조군은 전개 반응에서 100% 분해된 펩티드를 생성하였다.
100% 인산화 대조군
펩티드 기질과 동일한 서열의 합성적으로 인산화된 펩티드로 이루어진, 100% 인산화 대조군을 인산화 (%)의 계산을 가능하게 하도록 설계하였다.
이러한 대조군은 전개 반응에서 매우 낮은 퍼센트의 분해된 펩티드를 생성하였다.
0% 인산화 및 100% 인산화 대조군은 특정 반응 웰에서 달성된 인산화율 (%)의 계산을 가능하게 하였다. 대조군 웰은 키나제 억제제를 포함하지 않았다.
0% 억제 대조군
활성 키나제를 함유하는 0% 억제 대조군에 의해 스크린에서의 최저 방출비를 결정하였다. 이러한 대조군은 키나제 반응에서 10-50%* 인산화된 펩티드를 생성하도록 설계되었다.
공지된 억제제
공지된 억제제 대조군 표준 곡선, 10 포인트 적정을 키나제와 동일한 플레이트에서 각각의 개별 키나제에 대해 만들어, 키나제가 사전에 결정된 예상 IC50 범위 내에서 억제됨을 보장하였다.
검정할 각각의 농도의 시험 화합물에 대해 하기 대조군을 제조하였다.
전개 반응 간섭
ATP를 함유하지 않는 시험 화합물 대조군 웰을 0% 인산화 대조군 (시험 화합물을 함유하지 않음)과 비교함으로써 전개 반응 간섭을 결정하였다. 비간섭 화합물에 대한 예측치는 100%여야 한다. 90% 내지 110% 이외의 임의의 값은 플래깅하였다.
시험 화합물 형광 간섭
키나제/펩티드 혼합물을 함유하지 않는 시험 화합물 대조군 웰 (제로 펩티드 대조군)을 0% 억제 대조군과 비교함으로써 시험 화합물 형광 간섭을 결정하였다. 비-형광 화합물에 대한 예측치는 0%여야 한다. > 20%의 임의의 값은 플래깅하였다.
검정 프로토콜
바코딩된 코닝(Corning), 낮은 부피 NBS, 흑색 384-웰 플레이트 (코닝 카탈로그 #3676)
1. 하기 용액을 384-웰 플레이트의 웰에 첨가한다:
2.5 μL 4X 시험 화합물 또는 (100 nL 100X 시험 화합물 + 2.4 μL 키나제 완충제)
5 μL 2X 펩티드/키나제 (PAK) 혼합물
2.5 μL 4X ATP 용액
2. 플레이트를 30초 동안 흔든다.
3. PAK 키나제 반응을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.
4. 전개 시약 용액 5 μL을 각 웰에 첨가한다.
5. 플레이트를 30초 동안 흔든다.
6. 전개 반응을 60분 동안 인큐베이션한다.
7. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정한다.
8. 형광 데이터를 분석한다.
데이터 분석
각 세트의 데이터 지점에 대하여 하기 수학식을 사용한다.
Figure pct00175
FI = 형광 강도
C100% = 100% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호
C0% = 0% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호
F100% = 100% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호
F0% = 0% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호
DRI = 전개 반응 간섭
TCFI = 시험 화합물 형광 간섭
그래핑 소프트웨어
셀렉트스트린(SelectScreen)® 키나제 프로파일링 서비스는 IDBS로부터의 XLfit를 사용한다. 용량 반응 곡선은 모델 번호 205 (S자형 용량-반응 모델)의 맞춤 곡선이다. 곡선의 아래 부분이 -20% 내지 20% 억제 사이에 맞지 않다면, 0% 억제로 설정한다. 곡선의 윗 부분이 70% 내지 130% 억제 사이에 맞지 않다면, 이를 100% 억제로 설정한다.
키나제 ATP Km Bin 및 억제제 평가의 표
하기 표는 각각의 키나제에 대한 상세 및 데이터를 제공한다. 각각의 키나제에 대한 공지된 억제제의 대표적인 IC50 값을 ATP Km app에 가장 근접한 ATP bin에서 결정하였다.
Figure pct00176
<표: PAK 억제 IC50>
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 11: 추가적 시험관내 PAK 억제 검정
유사한 시험관내 PAK1 및 PAK4 억제 검정을 암의 치료를 위한 화합물에서, 단 10uM 및 1mM의 ATP 농도 하에서 수행하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 12: 시험관내 p-PAK1(S144) 및 p-MEK1(S298) 세포 검정
암의 치료를 위한 화합물들 중 일부는 p-PAK1(S144) 및 p-MEK1(S298)에 대한 시험관내 세포 HTRF 검정을 수행하였다. 세포주는 RT4-D6P2T이었다. HTRF 검정 키트는 미국 메사추세츠주 01730 베드포드 135 사우스 로드 소재의 시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays)로부터 입수하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 13: 다양한 암 세포주에서의 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물의 성장 억제
방법론: 60 세포주 (CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR, A549, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI- H522, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, SF-268, SF- 295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, LOX IMV1, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK- MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, IGR-OV 1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR- 5, OVCAR-8, SK-OV-3, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, PC-3, DU-145, MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-231, HS 578T, MDA-MB-435, MDA- MB-468, BT-549 및 T-47D)를 10% FBS를 갖는 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 시험 화합물의 원액을 DMSO 중에서 제조하였다. RPM-1640 배지 중 각 화합물을 약 0.001 μM 내지 약 20 μM 농도로 제조하였다. 시험 화합물을 50 μL의 세포 및 배지를 함유하는 웰에 첨가하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo; CTG) 검정을 0시간 플레이트 상에서 수행하여 0시간 카운트를 수득하였다. 세포를 시험 화합물에 72시간 동안 노출시켰다. 노출 기간 후에, 플레이트를 CTG를 사용하여 검정하였다. 발광도를 시너지(Synergy) 상에 기록하였다.
비제한적 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 30을 다양한 암 세포주에 대한 성장 억제에 대해 시험하였다. 그들 세포주에 대한 화합물 30의 GI50 및 최대 억제를 하기 표에 요약하였다.
Figure pct00200
실시예 14: 제1형 신경섬유종증 및 진행성 총상 신경섬유종을 앓는 소아, 청소년 및 젊은 성인에서의 PAK 억제제의 임상 시험
목적
배경기술:
제1형 신경섬유종증 (NF1)은 다양한 임상적 징후를 특징으로 하는 상염색체 지배적, 진행성 유전 장애이다. NF1을 앓는 환자는 중증 이환율 및 가능한 사망률을 초래할 수 있는 양성 신경초 종양인, 총상 신경섬유종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양 발달의 증가된 위험성을 갖는다. 이들 종양의 조직병리학은 섬유모세포의 형성과 연결된 사건이 분자 취약성의 한 면을 구성할 수도 있다고 제안한다. 유전자 프로파일 분석은 NF1을 앓는 환자에서의 총상 신경섬유종에서 섬유모세포 성장 인자, 표피 성장 인자 및 혈소판-유래 성장 인자의 과다발현을 증명한다. 화학식 I-IV 및 A-D는 PAK를 억제하는 신규 작용제이다.
목적:
NF1 및 성장중인 총상 신경섬유종을 앓는 소아 및 젊은 성인에서의 부피 측정을 기준으로 하여 PAK 억제제가 질환 진행까지의 시간을 증가시키는지의 여부를 결정하기 위함.
NF1-관련 총상 신경섬유종에서의 PAK 억제제에 대한 객관적 반응률을 규정하기 위함.
PAK 억제제의 독성을 기재하고 규정하기 위함.
적격성:
실질적 이환율을 초래할 잠재력을 갖는 NF1 및 수술 불가능하고 측정 가능하고 진행성인 총상 신경섬유종의 임상적 진단을 받은 개체 (3세 이상 내지 21세 이하)
설계:
상 II 용량을 단일 단계, 단일 아암 상 II 시험에서 사용할 것이다.
상태 개입 상
신경섬유종증 1
신경섬유종, 총상
약물: PAK 억제제
상 II
연구 유형: 개입형
연구 설계: 마스킹: 개방 표지
1차 목적: 치료
공식적 제목: 제1형 신경섬유종증 및 진행성 총상 신경섬유종을 앓는 소아, 청소년 및 젊은 성인에서의 PAK 억제제의 상 II 시험
미국 국립 보건원 (CC)에 의해 제공된 추가의 연구 세부:
1차 결과 측정:
질환 진행까지의 시간 [안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
객관적 반응률 [안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
독성 [안전성 이슈로서 지정됨: 예 ]
2차 결과 측정:
삶의 질 [안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
등록: 16명
개입 세부:
약물: PAK 억제제
목적:
NF1 및 성장중인 총상 신경섬유종을 앓는 소아 및 젊은 성인에서의 부피 측정을 기준으로 하여 PAK 억제제가 질환 진행까지의 시간을 증가시키는지의 여부를 결정하기 위함.
NF1-관련 총상 신경섬유종에서의 PAK 억제제에 대한 객관적 반응률을 규정하기 위함.
PAK 억제제의 독성을 기재하고 규정하기 위함.
적격성:
실질적 이환율을 초래할 잠재력을 갖는 NF1 및 수술 불가능하고 측정 가능하고 진행성인 총상 신경섬유종의 임상적 진단을 받은 개체 (3세 이상 내지 21세 이하)
설계:
상 II 용량을 단일 단계, 단일 아암 상 II 시험에서 사용할 것이다. 총상 신경섬유종의 성장의 자연 병력은 공지되어 있지 않다. 이러한 이유로, NF1 및 진행성 총상 신경섬유종을 앓는 소아 및 젊은 성인에 대한 파르네실트랜스퍼라제 억제제 R115777의 진행중인 NCI POB 위약-제어, 이중-맹검, 교차 상 II 시험 중 위약 아암에 있어서의 질환 진행까지의 시간을, PAK 억제제가 질환 진행까지의 시간을 증가시키는지의 여부를 결정하기 위한 병력 대조군으로서 사용할 것이다. 적격성 기준 및 종양 측정의 방법은 두 시험에 대해 동일하다.
PAK 억제제는 캡슐로서 경구로 소아과 상 I 시험의 결과를 기준으로 하여 사이클들 사이에 휴지 기간 없이 28일의 사이클 동안 500 mg/m(2) 1일에 3회 (q8h)의 용량으로 투여될 것이다.
적격성
연구에 적격인 연령: 3세 내지 21세
연구에 적격인 성별: 둘 다
건강한 자원 봉사자를 허용한다: 아니오
기준
포함 기준:
연령: 3세 이상 내지 21세 이하. 필요한 신체 표면적 (BSA): 0.31 m(2) 이상.
진단: 현저한 이환율을 초래할 잠재력을 갖는 NF1과 진행성 총상 신경섬유종을 앓는 환자, 예컨대 (비제한적으로) 기도 또는 대혈관을 위협할 수 있는 두경부 병변, 신경 위축 및 기능 상실을 초래할 수 있는 상완부 또는 요부 신경총 병변, 주요 기형 (예를 들어, 안와 병변) 또는 현저한 미용상 문제를 야기할 수 있는 병변, 사지 비대증 또는 기능 손실을 초래하는 사지 병변, 및 통증성 병변. 종양의 조직학적 확인은 지속적 임상적이고 방사선 발견물의 존재 하에서 필요하지 않지만, 총상 신경섬유종의 악성 변성이 임상적으로 의심되는 경우에는 고려되어야 한다. 총상 신경섬유종(들) 이외에, 모든 연구 대상체는 NF1을 위한 다른 진단상 기준이 아래 목록화한 (국립보건원 컨센서스 컨퍼런스)하나를 적어도 가지고 있어야 한다:
6개 이상의 카페오레 반점 (사춘기전 대상체에서 0.5 cm 이상 또는 사춘기후 대상체에서 1.5 cm 이상)
액와부 또는 서혜부의 주근깨
시신경교종
2개 이상의 리쉬 결절
독특한 골 병변 (접형골의 형성이상 또는 장골 피질의 형성이상 또는 얇아짐(thinning))
NF1을 앓는 1차 친족
본 연구에서, 총상 신경섬유종은 신경의 길이를 따라 성장하고 다중 다발 및 가지를 수반할 수 있는 신경섬유종으로 정의된다. 척추 총상 신경섬유종은 층들 사이에 연결부를 갖거나 신경을 따라 측면으로 연장되는 2개 이상의 층들을 수반한다.
3. 측정가능한 질환: 환자는 측정가능한 총상 신경섬유종(들)을 갖고 있어야 한다. 본 연구의 목적을 위해, 측정가능한 병변은 일차원으로 측정된 3 cm 이상의 병변으로 규정될 것이다. MRI 상에서의 크기의 증가 또는 새로운 총상 신경섬유종의 존재에 의해 보고되는 재발성 또는 진행성 질환의 증거가 있어야 한다. 연구 참여시의 진행은 하기와 같이 규정된다:
A. 최근의 2개의 연속 스캔 (MRI 또는 CT)에 걸친, 또는 본 연구를 위한 평가 전에 대략 1년의 시간 주기에 걸친 총상 신경섬유종의 측정가능한 증가 (부피에서의 20% 이상의 증가, 또는 2개의 가장 긴 수직 직경의 곱에서의 13% 이상의 증가, 또는 가장 긴 직경에서의 6% 이상의 증가),
B. 진행성 총상 신경섬유종을 위한 수술을 겪은 환자는 총상 신경섬유종이 불완전하게 절개되고 측정가능한 한, 수술 후 연구에 참여할 수 있을 것이다.
4. 선행 요법: NFI를 앓는 환자는 수술불가능한 총상 신경섬유종이 재발 또는 진행했을 때에 적격이다. 환자는 단지 완전 종양 절제가 가능하지 않은 경우에, 또는 외과적 옵션을 갖는 환자가 수술을 거절하는 경우에 적격일 것이다.
NF1 및 진행성 총상 신경섬유종을 앓는 환자를 위한 표준 유효 화학요법이 존재하지 않기 때문에, 환자는 선행 의료 요법을 받지 않아 본 시험 상에서 치료될 수 있다.
이들의 총상 신경섬유종(들)에 대한 선행 의료 치료를 받은 환자는 본 연구에 참여하기 전에 모든 선행 치료의 독성 효과로부터 회복되었어야 한다. 암 요법 평가 프로그램 통상 용어 기준(Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria; CTCAE-3) 버전 3.0이 독성 평가를 위해 사용될 것이다. CTCAE 버전 3.0의 사본은 CTEP 홈 페이지 (http://ctep.cancer.gov)에서 다운로드할 수 있다. 회복은 본원에 달리 명시되지 않는 한, 독성 등급 2 미만인 것으로 규정된다.
포함 및 배제 기준.
환자는 연구 참여 6주 이상 전에 방사선 요법이 마지막으로 그들에게 투여되고 연구 참여 4주 이상 전에 화학요법이 마지막으로 그들에게 투여되었어야 한다. 화학요법의 선행 사이클 후에 G-CSF를 받은 환자는 본 연구에 참여하기 전에 1주 이상 동안 G-CSF로부터 벗어났어야 한다.
5. 수행 상태: 수행 상태: 환자는 12개월 이상의 기대 수명을 가지고 있어야 한다. 10세 초과의 환자는 50 이상의 카르노프스키(Karnofsky) 수행 수준을 가져야 하고, 10세 이하의 소아는 50 이상의 란스키(Lansky) 수행 수준을 가져야 한다. 마비로 인해 휠체어 신세를 지는 환자는 그의 휠체어 위에 있는 경우에 보행용으로 고려된 것이어야 한다.
6. 혈액 기능: 환자는 연구 참여시에 절대 과립 백혈구 카운트 1,500개/uL 이상, 헤모글로빈 9.0 gm/dl 이상 및 혈소판 카운트 150,000개/마이크로리터 이상 (모두 수혈 독립적)을 가져야 한다.
7. 간 기능: 환자는 정상 한계치 내의 빌리루빈 및 2x 정상 상한치 이하의 SGPT를 가져야 한다. 길버트 증후군을 갖는 환자는 정상 빌리루빈의 요건으로부터 배제된다. (길버트 증후군은 일반 인구 중 3-10%에서 발견되고, 간 질환 또는 현성 용혈의 부재 하에 경증, 만성 비결합 고빌리루빈혈증을 특징으로 함).
8. 신 기능: 환자는 연령-조정된 정상 혈청 크레아티닌 (하기 표 참조) 또는 70 mL/분/1.73 m(2) 이상의 크레아티닌 클리어런스를 가져야 한다.
연령 최대 (세) 혈청 크레아티닌 (밀리그램/dl)
5세 이하 0.8
5세 내지 10세 이하 1.0
10세 내지 15세 이하 1.2
15세 초과 1.5
9. 사전 동의: 모든 환자 또는 그의 법적 보호자 (환자가 18세 미만인 경우)는 환자 적격성을 결정하기 위한 연구를 실행하기 전에 사전 동의 (스크리닝 프로토콜)의 IRB 승인된 문헌에 서명해야 한다. 환자 적격성의 확인 후에, 모든 환자 또는 그의 법적 보호자는 임의의 프로토콜 관련 연구 (환자 적격성을 결정하기 위해 수행된 연구 이외)가 수행되기 전에 그들이 임상시험 본질 및 본 연구의 위험성을 이해하였다는 문서에 프로토콜 특이적 사전 동의에 서명해야 한다. 적절한 경우에, 소아과 환자는 모든 논의에 포함될 것이다. 7세 내지 12세의 소아 및 13세 내지 17세의 소아를 위한 연령 적절한 동의서가 개발되고, 적절한 경우에 서면 동의를 얻기 위해 소아과 환자에 의해 서명될 것이다.
10. 대리인 지정 (DPA): 18세 이상의 모든 환자는, 환자들이 무력화되거나 인지적으로 손상되는 경우에 또 다른 사람이 그들의 의료에 대해 결정할 수 있도록 DPA를 지정할 기회를 제공받을 것이다.
11. 환자는 PAK 억제제를 구강으로 복용할 수 있어야 한다. 캡슐을 개봉할 수 있으며, 어린 소아에서의 보다 용이한 소비를 위해 내용물을 식품과 혼합할 수 있다.
12. 환자 (남성 및 여성 둘 다)는 출산가능 연령인 경우에 치료 후 2개월 동안 내내 산아 제한 (금욕 포함)을 실시하는 것에 자발적이어야 한다. 프로토콜의 목적을 위해, 9세 초과의 모든 환자 또는 사춘기 발달을 나타내는 모든 환자는 출산가능 연령으로 간주될 것이다.
13. 개략화된 MRI 프로토콜에 따른 MRI 수행 능력 및 MRI 시험을 위한 금기 없음
배제 기준:
태아 및 신생아에서의 PAK 억제제의 독성 효과 및 약리학은 공지되어 있지 않기 때문에, 임신 또는 모유 수유 여성은 배제된다.
임상시험 책임자 또는 연구원의 판단 하에 PAK 억제제를 견디는 환자의 능력에 대해 절충할 것이거나 연구 절차 또는 결과를 방해할 것 같은 임상적으로 유의한 관련없는 전신 질병 (심각한 감염 또는 유의한 심장, 폐, 간 또는 다른 기관 기능장애)
과거 30일 내의 임상시험용 작용제.
진행중인 방사선 요법, 화학요법, 종양에 지정된 호르몬 요법, 면역요법 또는 생물학적 요법 (예를 들어 인터페론).
추적 방문을 위한 복귀 또는 치료에 대한 독성 및 반응의 평가가 요구되는 추적 연구 수득에 대한 불능.
화학요법 또는 방사선 요법을 사용한 치료가 요구되는 시신경교종, 악성 신경교종, 악성 말초 신경초 종양 또는 다른 암의 증거.
실시예 15: 제2형 신경섬유종증 - 관련 전정 슈반세포종의 치료에서의 단독요법으로서의 PAK 억제제
목적
연구의 목적은 PAK 억제제 치료가 신경섬유종증 2 (NF2) 환자에서 전정 슈반세포종(들)의 성장을 수축시키거나 느리게 할지를 결정하는 것이다. 2차 목적은 PAK 억제제 치료가 NF2 환자에서의 청각을 향상시킬 지를 결정하는 것을 포함한다.
상태 개입 상
제2형 신경섬유종증
신경종, 청신경
약물: PAK 억제제
상 II
연구 유형: 개입형
연구 설계: 종점 분류: 효능 연구
개입 모델: 단일 군 지정
마스킹: 개방 표지
1차 목적: 치료
공식적 제목: 제2형 신경섬유종증 - 관련 전정 슈반세포종의 치료에서의 단독요법으로서의 PAK 억제제의 단일 아암, 단일센터 상 II 시행
1차 결과 측정:
전정 슈반세포종 부피 [시간 프레임: 1년 (12개월) ] [안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
기준선부터 1년까지의 MRI에 의해 전정 슈반세포종 부피 (mm3)에서의 변화에 대한 PAK 억제제의 효과를 결정한다.
2차 결과 측정:
청각 [ 시간 프레임: 1년 (12개월) ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
성장중인 전정 슈반세포종을 앓는 귀에서 기준선부터 1년까지의 청각 변화에 대한 PAK 억제제 치료의 효과를 결정한다
유해 사례의 수 [ 시간 프레임: 1년, 1개월 (13개월) ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 예 ]
중증도의 등급에 의해 유해 사례를 갖는 연구 대상체의 수를 결정한다.
예상 등록: 10명
아암 지정된 개입
PAK 억제제 치료: 실험부
모든 대상체는 1년 (12개월) 동안 PAK 억제제를 제공받을 것이다.
개입: 약물: PAK 억제제
약물: PAK 억제제
성인: 10 mg p.o. 1일 용량, 16세-17세: 3.0 mg/m2 p.o. 1일
상세한 설명:
본 프로토콜은 NF2를 앓는 환자에서의 단일-작용제 PAK 억제제의 상 II, 개방-표지, 효능 및 안정성 연구이다. 연구 동안, 대상체는 1년까지 동안 또는 종양 진행까지 동안 PAK 억제제로 연속 매일 경구 치료를 받을 것이다.
1차 목적: PAK 억제제가 추가적 시험을 위한 약물을 제공하기에 충분한 비율로 NF2를 앓는 환자에서의 VS 성장에 대해 효과를 갖는지를 결정하기 위함.
2차 목적: PAK 억제제가 다른 두개내 종양의 부피에 대해 효과를 갖는지를 결정하고, (적용가능한 경우) NF2를 앓는 환자에서의 청각 기능에 대한 PAK 억제제의 효과를 평가하기 위함.
적격성
연구에 적격인 연령: 16세 내지 65세
연구에 적격인 성별: 둘 다
건강한 자원 봉사자를 허용한다: 아니오
기준
포함 기준:
미국 국립 보건원 (NIH) 기준에 의한 NF2의 진단
연령 ≥ 16세
선행 12개월 동안 진행성 VS 성장.
WHO 수행 상태 > 또는 = 2
적합한 골수, 간 및 신 기능.
출산 가능성이 있으나 임신 또는 모유 수유 중이 아닌 여성을 위함.
계획된 방문, 약물 투여 계획, 실험실 시험, 다른 연구 절차 및 연구 제한에 순응할 의향 및 능력.
사전 동의를 제공할 의향
진행성/불응성 고형 종양을 앓는 참가자
배제 기준:
주기적 MRI 스캔 또는 가돌리늄 조영을 견디기는 것에 대한 불능.
주기적 청각 시험을 견디고 단어 재인지 시험을 위한 설정된 점수를 갖는 언어를 이해하는 것에 대한 불능.
하나 이상의 표적 병변의 부피 측정을 적절하게 수행하는 것에 대한 불능. 주: 와우 또는 청각 뇌간 이식편을 갖는 환자는 표적 병변이 정확하게 평가될 수 있는 경우에 참여할 수 있다.
연구에 포함되기 전 60개월 내의 표적 병변에 대한 방사선 요법.
현재 항암 요법을 받고 있거나 연구 약물의 개시 4주 이내에 항암 요법을 받은 환자.
연구 참여 1주 이내 또는 연구 기간 동안의 약독화 생백신을 사용한 면역화.
등록 시에 전신 항진균 치료가 필요한 진균 감염의 존재.
적절하게 치료된 자궁경부의 암종 또는 기저 또는 피부의 편평 세포 암종을 제외한 과거 3년 이내의 다른 악성종양.
임의의 중증 및/또는 비제어된 의학적 상태를 갖는 환자.
에베롤리무스 또는 다른 유형의 라파마이신 또는 그의 부형제에 대한 공지된 과민증을 갖는 환자.
프로토콜에 순응할 의향이 없거나 불가능한 환자
실시예 16: 표적 키나제가 질환 병리생리상태에 연관되어 있는 진행성, 불치성, 고형 종양을 앓는 환자에서의 PAK 억제제의 안전성, 약동학 및 약력학에 대한 연구
목적
PAK 억제제는 PAK 활성의 선택적 억제제이다. 본 연구의 1차 목적은 이들 표적 키나제가 질환 병리생리상태에 연관되어 있는 진행성, 불치성, 고형 종양을 앓는 환자에서의 경구로 투여된 PAK 억제제의 안전성 및 약동학을 평가하는 것이다. 이러한 종양은 급성 골수 백혈병, 위장 기질 종양 및 신경섬유종증-1, 및 신경교종, 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 흑색종 및 골육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 2차 목적은 PAK 활성의 혈장 및 요 바이오마커를 통한 PAK 억제제의 약동학적 활성을 측정하는 것이다.
상태 개입 상
고형 종양
약물: PAK 억제제
상 I
연구 유형: 개입형
연구 설계: 할당: 비-무작위화
개입 모델: 단일 군 지정
마스킹: 개방 표지
1차 목적: 치료
공식적 제목: 표적 키나제가 질환 병리생리상태에 연관되어 있는 진행성, 불치성, 고형 종양을 갖는 환자에서의 PAK 억제제의 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 상 1 연구
1차 결과 측정:
안전성: 유해 사례, 1차-사이클 DLT, 및 활력 징후, ECG 및 임상 실험실 시험에서의 임상적으로 유의한 변화 [시간 프레임: 1년 ] [안전성 이슈로서 지정됨: 예 ]의 대상체 발생
2차 결과 측정:
PK 프로파일: 최대 관찰 농도 (Cmax), 혈장 농도-시간 곡선 하부의 면적 및 반감기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 PAK 억제제 PK 파라미터 [ 시간 프레임: 1년 ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
예상 등록: 24명
아암 지정된 개입
개입: 약물: PAK 억제제
약물: PAK 억제제
캡슐은 1일에 1회 또는 2회 투여, 연속 투여됨
적격성
연구에 적격인 연령: 18세 이상
연구에 적격인 성별: 둘 다
건강한 자원 봉사자를 허용한다: 아니오
기준
포함 기준:
18세 이상
표준 요법에 불응성인 고형 종양
ECOG 수행 상태 0 또는 1
기대 수명 > 3개월
적절한 간, 신 및 골수 기능
배제 기준:
연구 개시 3주 이내의 특정한 항암 요법
비제어 병발성 질병
불응성 오심 또는 구토 또는 흡수장애
평균 QTc > 450 msec
실시예 17: 재발성 교모세포종의 PAK 억제제의 연구
목적
1차 목적
단독요법 (코호트 A) 으로 및 베바시주맙과의 조합 (코호트 B)으로 투여되는 경우에 재발성 다형성 교모세포종 (GBM)을 앓는 환자 중에서 6-개월 무진행 생존 (PFS) 확률에 의해 측정된 바와 같은 PAK 억제제의 항종양 활성을 평가하기 위함.
2차 목적
재발성 GBM을 앓는 환자 중에서 단독요법으로 및 베바시주맙과의 조합으로 투여되는 경우에 PAK 억제제의 안전성 및 허용성을 평가하기 위함. 단독요법으로 및 베바시주맙과의 조합으로 투여되는 경우에 PAK 억제제로 치료되는 재발성 교모세포종을 갖는 환자의 방사선 반응, 무진행 생존 및 전체 생존을 평가하기 위함.
이는 개방-표지 상 II 연구이다. 2개의 코호트가 누적될 것이고, 순차적으로 평가될 것이다. 각각의 코호트는 재발성 GBM을 앓는 환자를 등록할 것이다. 코호트 A는 PKA 억제제 단독요법을 받는 재발성 GBM 환자를 평가할 것이며, 코호트 B는 PKA 억제제 + 베바시주맙을 받는 재발성 GBM 환자를 평가할 것이다. 각각의 코호트의 1차 종점은 6-개월 무진행 생존일 것이다. 각각의 코호트에 대해, PAK 억제제가 1주에 15 mg/kg으로 정맥내 투여될 것이다. 베바시주맙의 용량은 10 mg/kg 일 것이고, 격주로 정맥내 투여될 것이다. 추정되는 누적 비율은 1개월당 1-2명의 환자이다. 추정되는 누적 완결 시기는 연구 개시로부터 5년이다. 추정되는 연구 완결의 시기는 마지막 연구 환자의 등록으로부터 대략 12개월이다.
68명의 대상체가 본 연구에 능동적으로 참가할 것이다. 68명의 능동적으로 참여하는 대상체를 누적하기 위해, 80명까지의 대상체가 등록될 수 있다.
PAK 억제제 및 베바시주맙은 듀크(Duke)에서 연구자의 감독하에 적격인 환자에게 투여될 것이다. 듀크 연구자는 모든 실험실 데이터를 검토하고 치료를 지시할 것이다.
연구 목적을 위해, 요법의 사이클은 4주일 것이다. 치료는 진행성 질환의 증거, 허용되지 않는 독성, 연구 추적에 대한 비-순응도, 또는 동의의 철회 시까지 계속될 것이다.
상태 개입 상
다형성 교모세포종
약물: PAK 억제제
약물: 베바시주맙
상 II
연구 유형: 개입형
연구 설계: 할당: 비-무작위화
종점 분류: 안전성/효능 연구
개입 모델: 병행 지정
마스킹: 개방 표지
1차 목적: 치료
공식적 제목: 재발성 교모세포종의 PAK 억제제의 상 II 연구
듀크 대학교로부터 제공된 추가의 연구 세부:
1차 결과 측정:
방사선 반응률 [ 시간 프레임: 6개월 ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 아니오 ]
1차 결과는 6개월 무진행 생존이다. 효능을 평가하기 위한 1차 기준은 질환 진행 없이 6개월을 생존한 환자의 비율 (PFS-6)일 것이다.
2차 결과 측정:
방사선 반응 및 중앙 무진행 생존 및 전체 생존. [ 시간 프레임: 6개월 ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 예 ]
중앙 무진행 생존 및 전체 생존. 안전성 결과의 1차 측정은 모든 등급 2 이상, 치료 관련된 독성의 도표화를 포함할 것이다.
예상 등록: 68명
아암 지정된 개입
PAK 억제제: 실험부
코호트 A는 PAK 억제제 단독요법을 받은 재발성 다형성 교모세포종 (GBM) 환자를 평가할 것이다. 각각의 코호트에 대해, PAK 억제제가 1주에 15 mg/kg으로 정맥내 투여될 것이다.
개입: 약물: PAK 억제제
약물: PAK 억제제
각각의 코호트에 대해, PAK 억제제가 1주에 15 mg/kg으로 정맥내 투여될 것이다.
PAK 억제제 및 베바시주맙: 실험부
코호트 B는 PAK 억제제 + 베바시주맙을 받은 재발성 다형성 교모세포종 (GBM) 환자를 평가할 것이다. 각각의 코호트에 대해, PAK 억제제가 1주에 15 mg/kg으로 정맥내 투여될 것이다. 베바시주맙의 용량은 10 mg/kg 일 것이고, 격주로 정맥내 투여될 것이다.
개입:
약물: PAK 억제제
약물: 베바시주맙
각각의 코호트에 대해, PAK 억제제가 1주에 15 mg/kg로 정맥내 투여될 것이다.
약물: PAK 억제제
PAK 억제제의 용량은 10 mg/kg 일 것이고, 격주로 정맥내 투여될 것이다.
적격성
연구에 적격인 연령: 18세 이상
연구에 적격인 성별: 둘 다
건강한 자원 봉사자를 허용한다: 아니오
기준
포함 기준:
환자는, 선행 요법, 즉 화학요법, XRT, 다른 임상시험 요법 후에 GBM의 조직학적으로 확인된 진단 및 재발 또는 질환 진행의 방사선 증거 (증강의 가장 큰 2치수의 곱에서의 25% 초과 또는 새로운 증강 병변으로 규정됨)를 가져야 한다. 또한, 다음이 충족되어야 한다:
연령 > 18세.
3회 미만의 진행성 질환의 선행 에피소드;
선행 외과적 절제 사이의 4주 이상 또는 입체정위 생검으로부터 1주 이상의 간격;
방사선 영역 외부에서 재발성 종양과 일치하는 새로운 증강 부위가 없는 한, 또는 명백한 종양 진행의 조직학적 확인이 없는 한, 선행 방사선요법의 종점으로부터 12주 이상의 간격;
환자가 해당 치료와 연관된 모든 예상되는 독성으로부터 회복되지 않는 한, 선행 화학요법 또는 임상시험용 작용제로부터 4주 (니트로소우레아의 경우 6주) 이상의 간격;
카르노프스키 70% 이상;
헤마토크리트 > 29%, ANC > 1,000개의 세포/ul, 혈소판 > 100,000개의 세포/ul;
혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dl, 혈청 SGOT 및 빌리루빈 < 2.5배 정상 상한치;
콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 식에 따른 또는 24시간 요 수집당 계산된 크레아티닌 클리어런스 > 40 mL/분
기관 감사 위원회(Institutional Review Board)에 의해 승인된 서명된 사전 동의;
등급 1이고 수술후이거나 2회 이상의 연속 스캔 상에 안정한 것들 이외의 기준선 MRI 또는 CT 스캔 상에서의 출혈의 증거 없음;
양측 난관-난소절제술을 겪지 않고 성적으로 활성인 출산 가능성이 있는 대상체는, 사전 동의 서명시부터 연구 약물의 마지막 투여 후의 6개월에 걸쳐 허용되고 유효한 비-호르몬 피임 방법 (즉, 이중 차단 방법 (예를 들어, 콘돔 + 다이어프램)을 사용하는 것에 동의해야 한다.
배제 기준:
연구 결과를 방해할 수 있는 공-의약; 예를 들어 코르티코스테로이드 이외의 면역억제제
정맥내 항생제가 필요한 활성 감염
와파린을 사용한 치유적 항-응고 필요
등록 전 12개월 이내의 동맥 또는 심부 정맥 혈전색전증의 병력
등록 6개월 이내의 임상적으로 유의한 출혈의 병력
시클로스포린 및 타크롤리무스와 같은 면역 조절제를 사용한 등록/무작위 치료 현재 또는 그 전 30일 이내
박테리아 생산 단백질에 대한 알레르기 반응의 병력
연구 및/또는 후속 절차에 순응 불능
유지 치료 또는 역학적 연구 이외의 실험적 약물 연구에서의 현재, 최근 (본 연구의 제1 주입 4주 이내), 또는 계획된 참여
중증 간 기능부전 (진행 등급 3 이상 간 유해 사례) 또는 공지된 활성 만성 간염
불충분하게 제어된 고혈압 (항고혈압제 의약 상에서 수축기 혈압 >150 및/또는 심장 확장기 혈압 > 90 mmHg으로 규정됨)
고혈압성 발증 또는 고혈압성 뇌병증의 임의의 이전 병력
외래 환자 의약, 경피 경관 관상 동맥 혈관성형술/스텐트에 의해 제어되지 않는 심근경색, 불안정형 협심증, 등급 2 이상 말초 혈관 질환, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 울혈성 심부전 또는 부정맥을 비롯한, 등록 (또는 무작위화) 전 12개월 이내의 임상적으로 유의한 심혈관 질환
뉴욕 심장 학회 (NYHA) 등급 II 이상 울혈성 심부전 (부록 E 참조)
연구 등록 전 6개월 이내의 심근경색 또는 불안정형 협심증의 병력
연구 등록 전 6개월 이내의 졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력
유의한 혈관 질환 (예를 들어, 대동맥류, 대동맥 박리)
증후성 말초 혈관 질환
출혈성 소질 또는 응고병증의 증거.
연구 등록 전 28일 이내의 주요 외과적 절차, 개방 생검 또는 유의한 외상성 손상, 연구 과정 동안의 주요 외과적 절차의 필요성 예상
연구 등록 전 7 일 이내의 코어 생검 또는 다른 부수적 수술 절차 (혈관 액세스 기기의 배치 제외)
연구 등록 전 6개월 이내의 복강루, 위장 천공 또는 복강내 농양의 병력
심각한, 비-치유 상처, 궤양 또는 골절
24시간 요 샘플에서의 정량적 단백질 < 1000 mg이 아닌 한, 요 단백질 정량 값 요분석에서 < 30 mg/dl 또는 딥스틱 상에서 <1+.
임의의 성분의 PAK 억제제에 대한 공지된 과민증
임신 (양성 임신 시험) 또는 모유 수유. 출산 가능성이 있는 대상체에서의 유효한 피임 수단 (남성 및 여성)의 사용에 대한 거절 또는 불능.
실시예 18: 전이성 또는 절제불가능한 육종 신세포 암종을 갖는 환자에 대한 조합된 PAK 억제제 및 겜시타빈의 안전성 및 효능 연구
목적
이 임상적 조사 연구의 목적은 2종의 약물 (PAK 억제제 및 겜시타빈)의 조합물이 전이성 또는 절제불가능한 신세포 암종의 제어를 보조할 수 있는지를 배우기 위한 것이다. 상기 약물 조합물의 안전성이 또한 시험될 것이다.
목적:
1차 목적:
육종 특징을 갖는 전이성 또는 절제불가능한 신세포 암종 (RCC)에서의PAK 억제제 및 겜시타빈 치료를 사용한 무진행 생존을 평가한다.
2차 목적:
PAK 억제제 및 겜시타빈 조합물의 안전성 및 허용성을 평가한다.
육종 특징을 갖는 전이성 또는 절제불가능한 RCC에서의 PAK 억제제 및 겜시타빈 조합물을 사용한 반응률 및 전체 생존을 평가한다.
신장의 육종 암종으로부터 조직 및 DNA 샘플의 유망한 아카이브를 개발한다.
상태 개입 상
신세포 암종
신장암
약물: PAK 억제제
약물: 겜시타빈
상 II
연구 유형: 개입형
연구 설계: 할당: 비-무작위화
종점 분류: 안전성/효능 연구
개입 모델: 단일 군 지정
마스킹: 개방 표지
1차 목적: 치료
공식적 제목: 전이성 또는 절제불가능한 육종 신세포 암종을 앓는 환자를 위한 조합된 PAK 억제제 및 겜시타빈의 상 II 안전성 및 효능 연구
1차 결과 측정:
무사건 생존을 갖는 환자의 수 [ 시간 프레임: 기준선 및 각각 4주 사이클 이내 또는 질환 진행시까지 ] [ 안전성 이슈로서 지정됨: 예 ]
반응의 평가는 고형 종양의 반응 평가 기준 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ; RECIST)에 따를 것이다.
예상 등록: 40명
아암 지정된 개입
PAK 억제제 + 겜시타빈: 실험부
개입:
약물: PAK 억제제
약물: 겜시타빈
제1일 및 제15일에 30분에 걸쳐 정맥으로 900 mg/m^2.
다른 명칭:
겜자르
겜시타빈 히드로클로라이드
상세한 설명:
PAK 억제제 및 겜시타빈은 암 세포의 성장을 방해하기 위해 설계되어, 암 세포 사멸의 개시를 유도할 수 있다. 본 연구에 참여할 수 있는 것으로 밝혀지는 경우에는, PAK 억제제 및 겜시타빈을 28일 사이클로 받을 것이다. PAK 억제제는 제1-28일에 1일에 1회 구강으로 복용될 것이다. 겜시타빈은 제1일 및 제15일에 30분에 걸쳐 팔의 정맥에서 바늘을 통해 주어질 것이다. 각 사이클의 제1일에, 혈액 (약 2 티스푼) 및 요가 상용 시험을 위한 치료 전에 수집될 것이다. 또한 제15일에 혈액 (약 2 티스푼)이 상용 시험을 위해 채취될 것이다.
매 8주마다, 당신의 흉부, 복부 및 골반의 CT 스캔 및 흉부 X선을 받을 것이다. 현재 복용하고 있는 임의의 약물에 대해 질문을 받을 것이고, 완전 신체 검사를 받을 것이다. 마지막 방문부터 경험했을 수 있는 임의의 부작용에 대해 질문 받을 것이고, 일상 활동 수행 능력이 평가될 것이다. 의사가 필요하다고 한 경우에는 반복 골 스캔 및 뇌의 MRI가 수행될 것이다.
최대 12개월 동안 계속 치료받을 것이다. 그러나, 치료로부터 이익을 얻고 있다면, 연구를 벗어나 계속 치료받을 수 있을 것이다. 질환이 악화되는 경우에, 부작용이 견디기 힘든 경우에, 또는 치료를 받을 수 없게 하는 또 다른 질병이 발달한 경우에, 연구는 중단될 것이다.
이는 임상시험 연구이다. 겜시타빈은 FDA 승인되고 상업적으로 입수가능한 것이다. 40명까지의 참가자가 본 연구에 참여할 수 있다. 모두는 엠디 앤더슨(MD Anderson)에서 등록될 것이다.
적격성
연구에 적격인 성별: 둘 다
건강한 자원 봉사자를 허용한다: 아니오
기준
포함 기준:
다음와 같이 규정되는 신장의 조직학적으로 입증된, 전이성 또는 절제불가능한 육종 암종:
Figure pct00201
종양 생검 (원발성 또는 전이성)은 RCC (인정된 유형들 중 하나)의 하나 이상의 초점을 나타내고; 그리고,
Figure pct00202
종양 생검 (원발성 또는 전이성)은 육종 조직을 나타내는 10% 이상의 샘플을 가져야 한다.
Figure pct00203
제위치에 원발성 종양을 갖는 환자는, 바늘 생검 (원발성 또는 전이성)상에서의 임의의 백분율의 육종 탈분화가 있고 CT 스캔 상에서의 원발성 종양의 방사선 외양이 RCC의 정형인 경우에 적격이다. 이들 환자에 대해, 소형인 종양 샘플로 인해, 형태학적 및 면역염색학적 특성이 RCC와 일치하는 한, 정형 RCC 조직의 부위를 식별하는 것은 필요하지 않다.
측정가능한 질환 (원발성 종양을 포함할 수 있음)의 하나 이상의 부위.
선행 세포독성 화학요법 없음. 임의의 선행 면역요법은 허용된다.
주브로드(Zubrod) 수행 상태 2 또는 보다 양호
적절한 기관 및 골수 기능:
Figure pct00204
ANC >/= 1,500
Figure pct00205
혈소판 >/=100,000
Figure pct00206
전체 빌리루빈 </= 1.5 mg/dl
Figure pct00207
AST 및 ALT </= 3x 상한치
Figure pct00208
정상 크레아티닌 클리어런스 > 50 cc/분 (측정되거나, 또는 콕크로프트 식: 크레아티닌 클리어런스 = [(140 - 연령) x wt (kg)]/[72 x 크레아티닌 (밀리그램/dl)], 여성의 경우에는 x 0.85에 의해 계산됨). 30-50 ml/분의 크레아티닌 클리어런스를 갖는 환자는 (-1) 용량 수준으로 카페시타빈의 초기 용량-감소하면 적격이다.
출산 가능성 (마지막 생리 < 2년)이 있는 여성 환자는 치료 시작 전 7일 이내에 음성 혈액 임신 시험을 가져야 한다.
모든 환자는 시험 지속기간 동안 및 연구 약물의 중단 후 2개월 동안 성적으로 활성인 경우에 적절한 피임을 실시하는 것에 동의해야 한다.
서면 사전 동의.
배제 기준:
심근경색의 병력, 일과성 허혈 발작 (TIA), 졸중, 폐 색전증의 병력 또는 선행 12개월 이내의 심부 정맥 혈전증의 병력을 갖는 환자.
출혈, 예컨대 활성 뇌 전이의 주요 위험성을 갖는 환자. 제어 또는 소형 뇌 전이를 갖는 환자는 실제 출혈 위험성의 임상 평가를 기준으로 하여 적격일 것이다.
선행 28일 이내의 임의의 주요 외과적 절차의 병력을 갖는 환자.
기준선 혈압 >/= 140 심장수축기 또는 >/= 90 심장확장기를 갖는 환자.
신증후군 (24시간당 단백뇨 > 2 그램)을 갖는 환자
임상적으로 비-위협적 (예컨대, 비-흑색종 피부암)이거나 연구 참여 전에 2년 동안 제어된 것이 아닌 한, 다른 악성종양의 병력.
겜시타빈, 카페시타빈 또는 임의의 플루오로피리미딘을 사용한 선행 치료.
플루오로피리미딘 요법에 대해 사전에 예상되지 않은 중증의 반응 또는 5-FU에 대한 공지된 과민증.
임의의 병행 화학요법 또는 방사선요법.
상부 위장관의 물리적 무결성의 부족, 정제를 삼키는 것에 대한 불능 또는 흡수장애 증후군을 갖는 환자들.
임상적으로 유의한 심장 질환은 의약, 예컨대 증후성 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전과 심장 부정맥으로 잘 제어되지 않는다.
방치된 당뇨병을 비롯한, 심각한 병행 감염 또는 다른 심각한 의학적 상태.
임의의 심각한 비-치유 상처, 궤양 또는 활성 골절.
임의의 병행 쿠마딘 요법. 이전에 쿠마딘 유지된 환자는 아스피린 또는 저분자량 헤파린으로 전환할 수 있다.
기관 동종이식편을 갖는 환자.
서면 사전 동의를 제공할 의향 없음.
실시예 19: 본원에 개시된 PAK 억제제 화합물로 치료된 이중 트랜스제닉 GFP-M/DN-DISC1 마우스에서의 수상돌기 소극 가소성의 생체내 모니터링
하기 실험에서, 본원에 기재된 화합물 또는 위약으로 처치된 이중 트랜스제닉 GFP-M/DN-DISC1 마우스에서, 수상돌기 소극 가소성을 2 광자 레이저 주사 현미경검사 (TPLSM)에 의해 직접 생체내 모니터링하였다. 피질층의 5개 뉴런의 하위세트에서 GFP를 발현하는 마우스 (C57BL/6) (문헌 [Feng et al., 2000, Neuron 28:41-51]에 기재된 트랜스제닉 라인 GFP-M)를 DN-DISC1 C57BL/6 DN-DISC1 마우스 (문헌 [Hikida et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506])와 교배시켜 이형접합 트랜스제닉 마우스를 생산하고, 이어서 이 마우스를 교배시켜, 본 연구에서 사용할 동형접합 이중 트랜스제닉 GFPM/DN-DISC1 마우스를 생산하였다.
28-61일령의 GFP-M/DN-DISC1 동물을 아베르틴 (16 μl/g 체중; 시그마(Sigma); 미국 미주리주 세인트루이스)을 사용하여 마취시켰다. 두개골을 노출시키고, 에탄올로 스크러빙하여 소독하였다. 입체정위 좌표에 기초하여 1차 시각, 체성감각, 청각, 및 운동 피질을 식별하고, 추적자 주사를 통해 이들의 위치를 확인하였다 (하기 참조).
P40에서 장기간 영상화 실험을 개시하였다. 문헌 [Grutzendler et al., (2002), Nature, 420:812-816]에 기재된 바와 같이, 두개골을 영상화 부위에 대하여 단층 영상화하였다. 소형 금속 막대를 두개골에 고정하였다. 이어서, 영상화하는 동안의 안정성을 위해 금속 막대를 현미경 단에 직접 연결되어 있는 플레이트로 끼워넣었다. 금속 막대는 또한 각각의 영상화 세션 동안에 머리의 각도와 위치를 유지할 수 있게 한다. 영상화 세션이 종료될 때, 동물을 봉합하고, 케이지에 다시 넣었다. 사전에 P40에서 영상화한 30마리의 동물을, 이어서 1% 당 용액 (1일에 1회 경구 위관영양)을 투여받는 대조군 및 0.1% DMSO 중 본원에 개시된 화합물 (경구 위관영양, 1 mg/kg, 1일에 1회)을 투여받는 치료군으로 나누었다. 후속 영상화 세션 (P45, P50, P55, 또는 P70) 동안에, 동물을 재마취시키고, 두개골을 다시 단층 영상화하였다. 일반적으로 이러한 시간 주기 동안에 안정하게 유지되는, 혈관 패턴 및 전체 수상돌기 소극 패턴에 기초하여 동일한 영상화 부위를 찾아냈다.
마지막 영상화 세션이 종료될 때, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 594에 커플링된 콜레라 독소 서브유닛 B를 영상화 부위와 인접한 곳에 주입하여, 고정 후에 영상화 세포 및 대뇌피질 부위의 식별을 용이하게 하였다. 마우스를 파라포름알데히드를 사용하여 심장경유로 관류시키고 고정하고, 두정면을 절개하여 영상화한 세포의 위치를 확인하였다. 이어서, 절편을 완충제 중에 고정하고, 커버슬립을 덮고, 밀봉하였다. 플루오뷰(Fluoview) 공초점 현미경 (올림푸스 옵티칼(Olympus Optical); 미국 뉴욕주 멜빌)을 사용하여 영상을 수집하였다.
생체내 2-광자 영상화을 위해, 2-광자 레이저 주사 현미경을 문헌 [Majewska et al., (2000), Pfluegers Arch., 441:398-408]에 기재된 바와 같이 사용하였다. 현미경은 변형된 플루오뷰 공초점 주사 헤드 (올림푸스 옵티칼) 및 10 W 고상원(solid-state source) (밀레니아(Millenia); 스펙트라-피직스(Spectra-Physics))에 의해 펌핑되어 80 MHz 및 920 nm의 파장에서 100 fs 펄스를 제공하는 티타늄/황 레이저 (츠나미(Tsunami); 스펙트라-피직스, 미국 캘리포니아주 멘로 파크)로 이루어졌다. 형광은 전계 검출 모드로 광전자 증배관 (HC125-02; 하마마츠(Hamamatsu); 일본 시즈오카)을 사용하여 검출하였다. 개두술에 의해 시각 피질은 초기에 전계 형광 조명 하에 식별되고, 천부 수상돌기가 존재하는 부위는 20x, 0.95 렌즈 개구율 (IR2; 올림푸스 옵티칼)을 사용하여 식별되었다. 또한, 2-광자 영상화에 의해 수상돌기가 디지털 줌 (7-10x) 하에 식별되고, 대뇌 표면 아래의 50-200μm의 소극을 연구하였다. 영상 수집은 플루오뷰 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 운동성 측정을 위해, 0.5-1 μm 간격의 Z 스택을 2시간 동안 5분 마다 수집하였다. 시냅스 전환 실험을 위해, 수상돌기 및 축삭의 Z 스택을 P40에서 수집한 다음에, 다시 P50 또는 P70에서 수집하였다. 제1-3층에 위치하는 수상돌기 및 축삭이 연구된다. 제5층 및 제6층 뉴런 둘 다가 본 연구에서 사용된 마우스에서 표지되지만, 제5층 뉴런만이 대뇌 표면과 가까운 최정단 수상돌기를 내보내므로, 데이터는 제5층 뉴런의 정단 다발상의 수상돌기 및 천부 대뇌피질 층의 축삭으로부터 얻어질 것이다.
영상을 매트랩 (Matlab; 매스웍스(MathWorks), 미국 매사추세츠주 나틱)으로 보내고, 여기서 영상은 영상 상태를 개선하고 시간별로 정렬하기 위한 맞춤 알고리즘을 사용하여 프로세싱되었다. 운동성 측정을 위해 (문헌 [Majewska et al., (2003), Proc Natl Acad Sci USA, 100:16024-16029] 참조), 수상돌기 소극을 5 내지 30개의 각각의 영상을 함유하는 2차원 투영에 기초하여 분석하고; 따라서 z 차원의 운동성은 분석되지 않았다. 소극 운동성은 단위 시간당 길이의 평균 변화 (1분당 마이크로미터)로서 규정된다. 길이는 돌출부의 기부부터 첨단부까지를 측정하였다. 소극의 위치를 상이한 영상화 일마다 비교하였다. 이전 위치로부터 측면으로 0.5 μm보다 먼 소극은 상이한 소극인 것으로 간주한다. 안정한 소극에 대한 값은 영상화 제2일에 존재하는 최초 소극 군집의 백분율로서 규정된다. 모든 영상화 세션에서 높은 신호 대 노이즈 비율을 나타내는 부위만을 분석 대상으로 간주할 것이다. 분석은 동물의 연령 및 감각 피질 부위에 대해 맹검 상태로 수행하였다. 그 후에, 소극 운동성 (예를 들어, 소극 턴오버), 형태 및 밀도를 대조군과 치료군 사이에 비교하였다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 치료는 미치료 대조군 동물에서 관찰되는 것에 비해 결손 소극 형태를 구제할 것으로 예상된다.
실시예 20: 동물 모델에서의 본원에 개시된 PAK 억제제 화합물의 투여에 의한 정신분열증의 치료
정신분열증 (즉, 그의 마우스 유사체)의 행동 및 해부학적 증상을 개선하는 PAK 억제제의 능력을, 정신분열증의 우성-음성 DISC1 마우스 모델 (문헌 [Hikida et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506])에서 시험하였다.
C57BL6 계통 백그라운드를 갖는 40마리의 DISC1 마우스 (5-8월령)를 치료군 (1 mg/kg의 본원에 개시된 화합물, 경구 위관영양) 및 위약군 (생리 염수 용액 중 0.1% DMSO)으로 나누어, 오픈 필드 시험, 프리펄스 억제, 및 사료 제약 행동 시험에서 행동 차이를 분석하였고, 이때 각 유형의 시험 사이에 약 1주의 간격을 두었다. 오픈 필드 시험에서, 각각의 마우스를 새로운 오픈 필드 박스 (40 cm X 40 cm; 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments); 미국 캘리포니아주 샌디에이고)에 2시간 동안 방치하였다. 주변 뿐만 아니라 중앙 지역에서의 수평 및 수직 운동 활성을 적외선 활성 모니터 (샌디에이고 인스트루먼츠)에 의해 자동 기록하였다. 1회 쉰 경우를 "카운트"로서 기록하였다. 이 행동 시험에서, 전체 활동도가 위약군에 비해 치료군에서 유의하게 감소한 것은 가능한 치료 효과를 나타낸다.
사료 제약 시험에서는, 마우스는 24시간 동안 사료를 주지 않았다. 새로운 케이지에 5분 동안 순응시킨 후에, 케이지 베딩 아래에 사료 펠릿을 숨겨두었다. 마우스가 사료 펠릿을 발견하는 데에 걸리는 시간을 최대 10분에 도달할 때까지 측정하였다. 이 행동 시험에서, 사료 펠릿을 발견하는 시간이 위약군에 비해 치료군에서 유의하게 단축된 것은 성공적인 치료 효과의 지표를 나타낸다.
프리펄스 억제 시험에서는, 청각성 놀람 반응 및 프리펄스 억제 반응을 놀람 챔버 (샌디에이고 인스트루먼츠)에서 측정하였다. 각각의 마우스를 의사 무작위 방식으로 부여된 7개의 시험 유형의 6개의 세트로 나누었다: 펄스-단독 시험, 프리펄스-펄스 시험 및 무-자극 시험. 사용된 펄스는 120dB이고, 프리펄스는 74 dB이었다. 프리펄스 억제 반응이 위약군에 비해 처리군에서 유의하게 증가한 것은 성공적인 치료 효과의 지표를 나타낸다.
강제 수영 시험에서는, 각각의 마우스를 실온의 물로 절반을 채운 대형 플라스틱 실린더에 넣었다. 시험 지속기간은 6분이고, 그 동안에 수영/부동 시간을 기록하였다. 이 행동 시험에서, 부동성이 위약군에 비해 치료군에서 유의하게 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표를 나타낸다.
본원에 개시된 화합물이 뇌 형태를 변형시키는 능력을 평가하기 위해, MRI 연구를 DISC1-DN 마우스의 위약-치료군 및 치료군에 대하여 수행하였다. 생체내 MRI 실험을 11.7T 브루커 바이오스펙 소형 동물 영상화 시스템에서 수행하였다. 이중 네비게이션 에코를 갖는 3차원 고속-스핀 에코, 확산 가중 (DW) 영상화 연쇄를 사용하여 측뇌실 부피 대 전체 뇌 부피의 비율을 평가하였다. 위약군에서 관찰된 비율에 비해 치료군에서 상기 비율이 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표를 나타낸다.
통계적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 사이의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 21: 동물 모델에서의 본원에 개시된 PAK 억제제 화합물의 투여에 의한 임상적 우울증의 치료
임상적 우울증의 래트 후각 망울 제거 (OBX) 모델 (예를 들어, 문헌 [van Riezen et al., (1990), Pharmacol Ther, 47(1):21-34; 및 Jarosik et al., (2007), Exp Neurol, 204(1):20-28] 참조)을 사용하여, 본원에 개시된 화합물에 의한 임상적 우울증의 치료를 평가하였다. 하기에 기재된 바와 같이, 동물의 치료군 및 미치료군에서 수상돌기 소극 밀도 및 형태를 비교하였다. OBX 동물의 PAK 억제제 치료는 미치료 OBX 동물에서 관찰되는 것에 비해 증가한 소극 밀도를 초래할 것으로 예상된다.
모든 실험은 실험실 동물 취급에 관한 NIH 기준을 엄격하게 준수하면서 수행하였다. 본 연구에서는 문헌 [van Riezen et al., 상동]에 기재된 바와 같이, 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (230-280 g) 수컷 성체 48마리를 사용하였는데, 이 래트들을 4마리씩 나누어 (2마리는 모의용, 2마리는 OBX용) 수용시켰고, 사료와 물을 마음대로 먹도록 조성한 환경에 두었다. 실험 동물의 절반 (n = 24)을 대상으로 양측 후각 망울 제거 (OBX)를 수행하였으며, 나머지 절반 (n = 24)을 대상으로는 모의 수술을 수행하였다. 수술을 완결한 다음, 행동 시험 전 2주 동안 동물들을 회복시켰다. 이 과정은: 1) 수술 후 감소된 동물의 체중을 회복시키고, 2) 얕은 수술 부위를 완전히 치유시키며, 또한 3) 수술 후 처음 2주 동안 "절제술 증후군"을 발달시키기 위해 필요하다.
수술 후 2주 경과시, OBX 및 모의 수술 동물을 4가지의 실험 조건 중 하나로 다시 나누었다. OBX 동물군 하나에 염수 용액 (각각의 수술 상태에 대하여 n = 6) 또는 본원에 개시된 화합물 (1 mg/kg; 경구 위관영양) (각각의 수술 상태에 대하여 n = 6)을 매일 주사 투여하였다. 이들 군들을 포함하여, 본원에 개시된 화합물 (PAK 억제제)을 장기간 투여하였을 때의 후각 망울 제거 동물에 대한 영향을 관찰하였다 (2주 동안 수술 후 회복 + 2주 동안 PAK 억제제 치료). 매일 동시에 각 동물의 서식 케이지에서 약물 또는 대조군 용액을 투여하였다. OBX 및 모의 수술을 받은 동물들의 군은 상기 2주 동안 어떠한 치료도 하지 않았으며, 이 군을 미처리 대조군으로 정하였다. 이들 군은 수상돌기 소극 밀도에 대한 OBX의 영향이 지속적으로 (수술 후 4주 동안) 관찰되는지를 분석할 필요가 있었다. 수술 후 약물 처치를 받은 동물을, 마지막 주사 후 24시간 경과시에 안락사시켰다.
실험 절차의 완료시에 소듐 펜토바비탈 (60 mg/kg)로 깊이 마취시킨 후에 동물을 4% 포름알데히드 (0.1 M 인산나트륨 완충제, pH = 7.4 중)를 심장경유로 관류시켰다. 고정 후, 뇌를 적출하고, 이를 밤새 4% 포름알데히드 (파라-포름알데히드로부터 새로 탈중합됨) 중에 넣었다. 이어서, 뇌를 바이브라톰 상에서 100 μm의 두께로 절편화하고, 이전에 기재된 방법을 변형한 프로토콜에 따라 골지 함침을 위해 제조해 두었다 (문헌 [Izzo et al., 1987]). 요약하면, 조직 절편을 30분 동안 1% OsO4 중에서 후고정시킨 다음, 이를 0.1 M 포스페이트 완충제로 세정하였다 (3 x 15분). 절편을 3.5% K2Cr2O7 용액 중에서 90분 동안 자유-부유시키고, 이를 "샌드위치" 어셈블리로 2개의 현미경 슬라이드 사이에 탑재한 다음, 신속하게 1% AgNO3 용액 중에 침지시켰다. 다음날에, 절편을 ddH2O로 세정하고, 70% 및 100% 에탄올 중에서 탈수시키고, 히스토클리어(Histoclear)™로 세척한 다음, DPX와 함께 현미경 슬라이드 상에 탑재하였다.
수상돌기에 의해 점유된 각각의 초점 평면에서 관찰가능한 모든 소극을 포함하는 1250X 카메라 루시다 영상을 통해 수상돌기 소극을 카운팅하였다. 세포가 완전히 침지되고 (CA1: 분자 공상층으로 연장된 1차 정단 수상돌기 및 지향층으로 연장된 뇌저 수상돌기; CA3: 분자 공상층으로 연장된 1차 정단 수상돌기 및 지향층으로 연장된 뇌저 수상돌기; 치상회; 분자층 내 1차 수상돌기로부터 연장된 2차 수상돌기), 온전한 상태이고, 혈관, 침전 및/또는 기타 결함이 존재하지 않는 절편 부위에 존재하는 경우에만 세포를 분석하였다. CA1 및 CA3 부위의 방사층 내에 존재하는 1차 정단 수지돌기로부터 연장된, 2차 경사 수지상 돌기의 전체 길이 (50-100 μm)를 따라 수상돌기 소극을 카운팅하였다. CA1 및 CA3에서, 2차 수상돌기는, 3차 딸 분지를 제외한 1차 정단 수상돌기로부터 직접 돌출되는 분지로서 정의된다. 또한, 치상회 내 과립 세포의 2차 수상돌기의 길이 방향을 따라 소극을 카운팅하여, 효과가 CA1 및 CA3으로 제한되는지를 결정하였다. 치상회에서, 분자층의 외부 2/3를 차지하는 글루타메이트성 내비 도입 구역에서 2차 수상돌기를 분석하였다. 각각의 실험 동물에 대해 각각의 해마 소구역 (CA1, CA3 및 치상회)에서 대략 20개의 수상돌기 분절 (각각의 뇌 반구에서 10개; 길이 50-100 μm)을 관찰하였다. 처치 조건을, 세포 동정, 소극 카운팅, 수상돌기 길이 분석 및 후속 데이터 분석의 전체 과정을 통해 코딩하였다. 변수의 분석 및 터키(Tukey) 사후 쌍별 비교를 사용하여 실험군들 사이의 차이를 평가하였다.
수상돌기 소극 밀도의 유의한 변화가 관찰되는 경우에, 카메라 루시다(lucida) 이미지 및 자이스(Zeiss) CLSM 측정 프로그램을 사용하여 2차 수상돌기의 개수 및 길이를 정량화하였다. 이러한 분석은 수상돌기 소극 밀도의 외견상의 변화가 소극 자체가 형성 또는 손실되는 것이 아니라 수상돌기의 길이의 증가 또는 감소로 인해 초래될 수 있기 때문에 필요하다. 현미경사진은 헬륨-네온 633 레이저 및 자이스 410 공초점 레이저 주사 현미경에 의해 수득하였다.
실시예 22: 동물 모델에서의 본원에 개시된 PAK 억제제 화합물의 투여에 의한 간질의 치료
래트 파상풍 독소 모델을 사용하여 본원에 개시된 화합물을 사용하여 간질의 치료를 평가하였다.
10일령의 위스타(Wistar) 래트 새끼 (할란 스프라그 돌리((Harlan Sprague Dawley), 미국 인디애나주 인디애나폴리스)에 케타민 및 크실라진 (각각 33 및 1.5 mg/kg)을 복강내 주사하여 마취시켰다. 필요한 경우에, 이 래트에 메톡시플루란 (메토판(Metofane))을 흡입에 의해 보충하였다. 20 또는 40 nl의 멸균 염수 용액 중에 파상풍 독소 2.5 또는 5 ng을 용해시켜, 주사할 파상풍 독소 용액을 제조하였다. 이어서, 파상풍 독소 용액을 본원에 개시된 화합물 용액과 함께 우측 해마에 공동주사하였다.
파상풍 독소 및 본원에 개시된 화합물을 주사하기 위해, 새끼들을 새끼용 래트 입체정위 두부 고정장치에 배치하고, 정중선 절개를 수행하고, 두개골에 작은 구멍을 드릴로 뚫었다. 주사를 위한 입체정위 좌표는 다음과 같다: 전후방, -2.1 mm; 중측방, 브레그마로부터 3.0 mm; 및 등배측, 경막 표면으로부터 -2.95 mm. 독소 및 본원에 개시된 화합물을 천천히 4 nl/분으로 주사하였다. 주사 후에, 바늘 자국 역류를 감소시키기 위해 바늘을 15분 동안 제위치에 두었다. 주사 동안, 래트 새끼의 체온을 가온 (전기적으로 조절) 금속 플레이트에 의해 유지하였다. 멸균 염수를 입체정위적으로 주사한 한배새끼 또는 미치료 래트를 대조군으로서 사용하였다.
파상풍 독소/시험 화합물을 주사한 후 연속 10일에 걸쳐 1시간/일 동안 발작 행동이 일어나는 빈도를 모니터하였다. 발작의 유형 및 지속 기간을 채점하였다. 와일드 러닝 발작 현상이 가장 용이하게 식별된다.
제10일에 발작 점수를 매긴 후에, 동물을 심장경유로 관류시키고, CA3 영역의 수상돌기 소극의 개수를 카운팅하고, 상기 기재된 바와 같이 분석하였다.
2개의 독립 평균을 비교하기 위한 t 검정을, 처리 대 비처리 래트에서의 발작의 횟수를 비교하고, 또한 실험군 및 대조군 래트에서의 수상돌기 및 축삭 가지를 비교하는 데에 사용하였다. 데이터가 정규 분포가 아닌 경우에는, 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)을 사용하였다. 시그마 스타트(Sigma Stat)를 사용하여 모든 통계학적 검정을 수행하였다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 치료는 발작의 빈도 및 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다.
실시예 23: 동물 모델에서의 PAK 억제제의 투여에 의한 경도 인지 장애의 치료
경도 인지 장애의 Tg2576 마우스 모델 (문헌 [Young et al., (2009), Neurobiology of Aging, 30:1430-1443])에서 경도 인지 장애 (즉, 그의 마우스 유사체)의 증상의 진행을 지연시키거나 정지시키는 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 (PAK 억제제)의 능력을 시험하였다.
32마리의 Tg2576 수컷 마우스 (3-4월령) 및 그의 야생형 한배새끼 (n = 8)를 치료군 (1 mg/kg 경구 위관영양), 위약군 (생리 염수 용액 중 0.1% DMSO) 및 야생형으로 나누고, 마우스 냄새 스팬 과제 시험장치를 사용하여 후각 식별에서의 행동 차이 및 냄새 인지 기억력을 분석하였다 (문헌 [Young et al., (2007), Neuropharmacology 52:3634-645]).
각각의 마우스 냄새 스팬 과제 시험에서는, 위치 지표로서 숫자가 적혀 있는 상승된 목재 플랫폼(61 ㎝ x 61㎝) 위에 마우스를 올려 놓았다. 숫자 1-24 중 각각의 모서리에 1, 7, 13 및 19를 적어 두었고, 그 사이의 숫자 5개는 모서리가 존재하는 위치 사이에 고르게 나누어 적었다. 하기 냄새들을 적용하였다: 올스파이스, 오향분, 시나몬, 육두구, 고수, 호로파, 생강, 파프리카, 타임, 파슬리, 딜, 오레가노, 세이지, 민트, 로즈마리, 양파 분말, 캐러웨이 종자, 셀러리 염, 코코아, 커피 분말 (맥스웰 하우스(Maxwell House)®) 및 잉글리시 브랙퍼스트 티(English breakfast tea)(트위닝스(Twinnings)®). 특정 냄새가 나는 향신료 3 g을 목재칩 100 g 및 분쇄 사료 펠릿 (노예스 프리시젼 펠릿츠(Noyes Precision Pellets); 영국 랭캐스터) 18개에 첨가하여, 모든 향신 혼합물을 제조하였다. 이들 혼합물을 백색 도자기 보울 (직경 5.5 ㎝, 높이 3.5 ㎝; 피셔(Fisher); 영국 로보로)에 넣고, 알파벳 문자(A-v)로 표시하여 냄새를 구별하였다.
마우스를 각각의 냄새가 나는 장치에 넣은 후, 시험 프로토콜에 따라 냄새 스팬 과제 시험에 순응시켰다. 순응은 다음과 같이 수행하였다: 스팬 0: 보울에 미끼를 담고, 이 보울을 선택된 위치에 존재하는 플랫폼 위에 놓아 두며; 마우스를 넣고 타이머를 (항상 실험자의 좌측을 향해; 16번 위치) 작동시켰다. 동물이 사료 펠릿 (보상물)을 찾기 위해 보울을 파는 동작을 할 때 타이머를 멈추었으며, 마우스가 상기 보울의 냄새를 기억하게 하였다. 상기 보상물을 섭취하고 나서, 마우스를 꺼내어 플랫폼 아래에 위치하는 투명 페르스펙스(Perspex) 케이지에 넣은 후, 새로운 보울 및 위치를 선택하고, 보울에 미끼를 담아 적절한 곳에 두었다. 첫 번째 보울 (더 이상 미끼가 없음)을 새 위치로 옮겨놓았다. 스팬 1: 마우스를 다시 플랫폼에 두고 나서 타이머를 다시 작동시켰으며, 마우스는 단지 새로운 보울만 팠다. 보울에서 팔 때 타이머를 멈추었으며, 마우스가 올바른 선택을 하였을 경우에는, 마우스를 투명 케이지로 되돌려보내기 전에 마우스에게 보상물을 섭취할 시간을 주었다. 본 스팬의 정확도가 주목되는데, 일단 비매칭 규칙이 얻어지면, 이는 단지 단순한 2가지 냄새를 구별하는 마우스의 능력의 지표를 제공한다. 스팬 2: 이어서, 제3 보울 (미끼가 있음)을 지정 위치에 존재하는 플랫폼에 두고 나서, 이미 샘플링한 2개의 보울을 필요에 따라 재배치하였다. 올바르지 않은 반응을 하면 (이미 샘플링한 보울을 팜), 3개의 보울을 무작위로 재배치하고, 올바른 반응을 보일 때까지 스팬을 반복하였다. 이어서, 모두 적절한 반응을 보이면서 스팬 21 (22개 보울)이 완료되거나 마우스가 플랫폼에서 10분을 지체할 때까지 스팬 번호를 증가시켰다. 임의의 부적절한 반응을 보이면 보울 전부를 무작위로 재배치하면서, 해당 스팬을 반복하였다.
실패하기 전에 마우스가 기억하는 냄새 물질 (보울)의 개수를, 해당 세션에 대한 마우스의 스팬 길이로 간주하였다. 완료 스팬의 총 개수를 또한 세션 당 실패 및 % 정확도로서 기록하였다 [(완료 스팬/완료 스팬 + 실패)x100]. 각각의 대상체의 평균 스팬 대기시간 (총 올바른 대기시간/완료 스팬)도 계산하였는데, 이때 마우스가 과제를 수행하는데 유사한 정도의 시간이 걸리는 것을 보장하기 위해 제1 샘플에 대한 시간 (스팬 0을 완료하는 대기시간)을 기록하였다. 3개 스팬마다 (스팬 2, 5, 8 및 11) 보울을 무작위로 선택하여, 동일하지만 이전에 샘플링하지 않은 냄새 물질이 담긴 보울로 교체하였으며, 이는 어떠한 냄새 마킹 전략도 차폐하지 못할 것이다. 또한, 각각의 세션 사이에 테이블을 에탄올로 닦아냈다. 수행 수준이 안정하게 될 때까지 마우스를 계속 훈련시킨 다음, 연속 4일에 걸쳐 수행 능력을 평가하였다.
4개월, 8개월 및 12개월에 냄새 스팬 과제 시험을 수행하여, Tg2576 마우스에서 경도 인지 장애의 진행을 평가하였다. 본 시험에서, 위약군에 비해 (또한/또는 야생형군에 비해) 시험 화합물 군에서 스팬 길이가 상당히 증가하거나, % 정확도가 상당히 증가하거나, 또는 실험 기간의 과정에 걸친 세션당 실패가 상당히 감소한 것 (예를 들어, 4개월 결과 vs. 8개월 결과, 4개월 결과 vs. 8개월 결과)은, 성공적인 치료 효과의 지표이다.
통계적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 사이의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 24: 동물 모델에서의 PAK 억제제의 투여에 의한 자폐증의 치료
자폐증 (즉, 그의 마우스 유사체)의 증상을 완화하거나 그 증상의 중증도를 경감시키거나 또는 그 증상의 진행을 억제하는 본원에 기재된 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물의 능력을, FMR1 KO 마우스 모델에서 시험하였다.
24마리의 FMR1 KO 수컷 마우스 (2월령)를 제1 치료군 (n = 6) 및 제2 치료군 (n = 6) (본원에 기재된 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 1 mg/kg 경구 위관영양), 위약군 (제3군) (n = 6) (생리 염수 중 0.1% DMSO) 및 야생형 (제4군) (n = 6)으로 나누어, 오픈 필드 시험을 사용하여 행동 차이에 대해 분석하였다.
오픈 필드 시험. 제1-4군의 마우스에 대해 표준 절차에 따라 오픈 필드 시험을 수행하였다. 각각의 마우스를 베르사맥스(VersaMax) 활동도 모니터 챔버 (어쿠스캔 인스트루먼츠(Accuscan Instruments))에서 60분 동안 움직이게 하였다. 오픈 필드 활동도는 광빔 중단에 의해 측정하였으며, 베르사맥스 소프트웨어에 의해 분석하였다. 마우스가 동일한 빔 (또는 빔 세트)을 반복적으로 중단시킬 때의 전형성을 기록하였다. 전형성 카운트는 전형적 활동도를 보이는 기간 동안에 일어나는 빔 중단의 횟수이다.
FMR1 KO 마우스는 야생형 마우스에 비해 다음 3가지의 비정상적 행동을 나타내는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Peier et., 2000, Hum. Mol. Genet., 9:1145]): (i) 과잉 행동 - 야생형보다 장거리를 보다 장시간 동안 이동한다; (ii) 전형성 - 야생형보다 높은 반복적 행동의 횟수를 나타낸다; 또한 (iii) 불안 감소 - 중앙 필드에서 야생형보다 장기간 머무르고, 필드 구석에서 보다 단시간 머무른다.
제1 치료군 및 제2 치료군의 FMR1 마우스는 오픈 필드 시험에서 측정된 바와 같이 (i) 과잉 행동; (ii) 전형성; 및 (iii) 불안 감소에 있어서 야생형 대조군 (제4군)에 필적하게 수행하는 반면에, 제3군의 FMR1 마우스는 비정상 행동을 나타낼 것으로 예상된다. 이는 본원에 기재된 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물의 PAK 억제제를 사용한 FMR1 KO 마우스를 치료가 활동도, 반복 행동 및 불안을 야생형 수준으로 회복시킨다는 것을 나타낸다.
통계적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 사이의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 25: 제약 조성물
실시예 25a: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO 중에 용해시킨 다음, 0.9% 멸균 염수 10 mL와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태에 혼입하였다.
실시예 25b: 경구 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여 단위, 예를 들어 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.
실시예 25c: 설하 (경질 로젠지) 조성물
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 경질 옥수수 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL 및 민트 추출물 0.42 mL와 혼합된 분말형 당 420 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고, 주형 내에 부어서 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 25d: 신속-붕해 설하 정제
신속-붕해 설하 정제는 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 48.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 (KG-802) 44.5 중량%, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (50 μm) 5 중량% 및 스테아르산마그네슘 2 중량%을 혼합함으로써 제조하였다. 정제를 직접 압축시킴으로써 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41]). 압축 정제의 총 중량을 150 mg으로 유지시켰다. 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 소정량과 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 전량 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 2/3를, 3차원 수동 혼합기 (인버시나(Inversina)®, 바이오엔지니어링 아게(Bioengineering AG); 스위스)를 사용하여 4.5분 동안 혼합함으로써 제제를 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (MS) 모두 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을 혼합 종료 30초 전에 첨가하였다.
실시예 25e: 흡입 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 20 mg을 무수 시트르산 50 mg 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합하였다. 상기 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예컨대 네뷸라이저 내로 혼입하였다.
실시예 25f: 직장 겔 조성물
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 메틸셀룰로스 (1500 mPa) 2.5 g, 메틸파라펜 100 mg, 글리세린 5 g 및 정제수 100 mL와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 단위, 예컨대 시린지 내로 혼입하였다.
실시예 25g: 국소 겔 조성물
제약 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 히드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제된 알콜 USP 100 mL와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입하였다.
실시예 25h: 안구 용액 조성물
제약 안구 용액 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 정제수 100 mL 중 NaCl 0.9 g과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 사용하여 여과하였다. 이어서, 생성된 등장성 용액을 안구 투여에 적합한 안구 전달 단위, 예컨대 점안제 용기 내로 혼입하였다.
실시예 25i: 비강 스프레이 용액
제약 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 10 g을 0.05M 포스페이트 완충제 용액 (pH 4.4) 30 mL와 혼합하였다. 상기 용액을 각각의 적용에 대해 100 μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기 내에 위치시켰다.
본 개시내용의 일부 실시양태가 본원에서 제시되었고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예시로서 제공된 것이다. 하기 특허청구범위는 본 개시내용의 범주를 한정하고 그러한 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주에 포함된 방법 및 구조는 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims (82)

  1. 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure pct00209

    <화학식 II>
    Figure pct00210

    <화학식 III>
    Figure pct00211

    상기 식에서,
    고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
    R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
    각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    s는 0-4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00212
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00213

    상기 식에서, s는 0-3이다.
  5. 제1항에 있어서, 고리 T가 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00214

    상기 식에서, s는 0-3이다.
  9. 제7항에 있어서, 하기 화학식 IIIf의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIf>
    Figure pct00215

    상기 식에서, s는 0-2이다.
  10. 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
    <화학식 IV>
    Figure pct00216

    상기 식에서,
    R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    R2는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족으로 치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R9; -알킬렌-S(=O)2R9; 또는 -S(=O)2R9이고;
    R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
    각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    s는 0-4이다.
  11. 제10항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF3, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, s가 0인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, s가 1인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, s가 2인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 헤테로아릴이 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아르알콕시인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R2가 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R2가 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R2가 -알킬렌-S(=O)R9 또는 -알킬렌-S(=O)2R9인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, -알킬렌-이 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R2가 -S(=O)2R9인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  45. Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    로부터 선택된 화합물
    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
  46. 제1항의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 결합제를 포함하는 제약 조성물.
  47. 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 암이 유방암, 결장직장암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 신장암, 피부암, 중추신경계암, 간암, 위암, 위장암, 난소암, 백혈병 또는 림프종인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 뇌암이 교모세포종인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 폐암이 중피종인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 중추신경계암이 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양이 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반세포종, 상의세포종 또는 수막종인 방법.
  54. 제49항에 있어서, 신장암이 신세포 암종인 방법.
  55. 제48항에 있어서, 암이 재발성 암인 방법.
  56. 제48항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
  57. 제48항에 있어서, 암이 악성 암인 방법.
  58. 제47항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 항암제가 아폽토시스 촉진제, 키나제 억제제 또는 수용체 티로신 키나제 억제제인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 아폽토시스 촉진제가 아폽토시스 억제제 (IAP) 단백질의 길항제인 방법.
  62. 제61항에 있어서, IAP 단백질의 길항제가 BV6 또는 G-416인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 키나제 억제제가 게피티닙, U0126, 다사티닙, 닐로티닙, Akt VIII 또는 이마티닙인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 수용체 억제제가 아파티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 수니티닙, 라니빅수맙, 반데타닙 또는 ZD6474인 방법.
  65. 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00225

    <화학식 II>
    Figure pct00226

    <화학식 III>
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R9, -알킬렌-S(=O)2R9, -S(=O)2R9이고;
    R3은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R4의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -C(=O)R9, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 R9이고;
    각각의 R9는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; s는 0-4이다.
  66. 제65항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 암이 유방암, 결장직장암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 신장암, 피부암, 중추신경계암, 간암, 위암, 위장암, 난소암, 백혈병 또는 림프종인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 뇌암이 교모세포종인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 폐암이 중피종인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 중추신경계암이 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관된 종양이 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반세포종, 상의세포종 또는 수막종인 방법.
  72. 제67항에 있어서, 신장암이 신세포 암종인 방법.
  73. 제67항에 있어서, 암이 재발성 암인 방법.
  74. 제67항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
  75. 제67항에 있어서, 암이 악성 암인 방법.
  76. 제67항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 항암제가 아폽토시스 촉진제, 키나제 억제제 또는 수용체 티로신 키나제 억제제인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 아폽토시스 촉진제가 아폽토시스 억제제 (IAP) 단백질의 길항제인 방법.
  80. 제79항에 있어서, IAP 단백질의 길항제가 BV6 또는 G-416인 방법.
  81. 제78항에 있어서, 키나제 억제제가 게피티닙, U0126, 다사티닙, 닐로티닙, Akt VIII 또는 이마티닙인 방법.
  82. 제78항에 있어서, 수용체 억제제가 아파티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 수니티닙, 라니빅수맙, 반데타닙 또는 ZD6474인 방법.
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