KR20140089393A - 삼투 활성 질 전달 시스템 - Google Patents

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KR20140089393A
KR20140089393A KR1020147014367A KR20147014367A KR20140089393A KR 20140089393 A KR20140089393 A KR 20140089393A KR 1020147014367 A KR1020147014367 A KR 1020147014367A KR 20147014367 A KR20147014367 A KR 20147014367A KR 20140089393 A KR20140089393 A KR 20140089393A
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osmotic
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compartment
vaginal delivery
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KR1020147014367A
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슈테판 브라흐트
만야 아홀라
하리 유카라이넨
피르요 코르테수오
헤이키 리티카이넨
미카엘 스톨트
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베이어 오와이
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Abstract

본 발명은 약물 전달 시스템 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 질강에의 치료 활성 물질의 조절된 방출을 위한 삼투 활성 질내 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

삼투 활성 질 전달 시스템 {OSMOTICALLY ACTIVE VAGINAL DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 약물 전달 시스템 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 질강에 치료 활성 물질의 조절된 방출을 위한 삼투 활성 질내 전달 시스템에 관한 것이다.
발명의 배경
질 링은 여성의 질 영역에서 하나 이상의 제약상 활성 물질의 국부 또는 전신 방출을 위한 의료 기구의 매력적인 형태이다. 이 시스템은 여성에 의한 자기적용 및 또한, 자기제거에 적합하다. 확산에 의해 조절되는 시스템은 성공적이고, 문헌에서 광범위하게 기술되었다.
활성 물질을 용해된 형태로 함유하는 질 링에서, 활성 물질의 방출은 주로 픽(Fick)의 확산 제1 법칙에 따라서 일어난다. 현탁된 용해되지 않은 활성 물질을 함유하는 시스템에서, 시간에 따른 물질 운반은 히구치(Higuchi) 방정식에 의해 지배된다.
Figure pct00001
여기서, Mt는 시간 t 이내에 방출될 활성 물질의 양이고, D는 중합체를 통한 활성 물질의 확산 계수이고, C0는 담체 매트릭스에서의 약물의 총 농도이고, Cs는 중합체에서의 약물의 용해도이고, A는 물질이 확산되는 영역이다.
용해에 적용될 때, 픽의 법칙은 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00002
여기서, D는 확산 계수이고, A는 표면적이고, Cs는 중합체에서의 약물의 용해도이고, Cb는 벌크에서의 약물의 농도이고, h는 확산층의 두께이다. Cb가 Cs보다 훨씬 작으면, 소위 "싱크 조건"을 가지고, 방정식은 다음으로 축약된다:
Figure pct00003
픽의 법칙은 표면을 가로질러 주어진 방향으로의 확산 속도가 농도 구배에 정비례하고 - 농도 구배가 가파를수록, 확산 속도가 빨라진다는 것을 제안한다. 확산 속도는 표면적에 정비례하고 - 확산이 일어나는 막의 표면적이 클수록, 확산 속도가 빨라진다. 이것은 셀 크기를 제한하는 인자 중 하나이다. 마지막으로, 확산 속도는 거리에 반비례하여 - 확산 속도는 거리에 따라 빠르게 감소한다. 따라서, 확산은 짧은 거리에서만 유효하다.
두 경우 모두에서, 단위 시간 당 높은 활성 물질 방출 속도는 다음 조건 중 적어도 하나를 요구한다:
- 큰 시스템 표면
- 활성 물질의 높은 확산 계수
- 시스템 표면과 적용 부위 사이의 높은 농도 구배
상이한 확산성 때문에, 확산에 의해 조절되는 시스템에서는 단위 시간 당 중합체를 통한 일부 제약상 활성 물질의 방출 속도가 제한될 수 있다. 예를 들어, 너무 큰 분자 크기/부피/중량을 갖는 상대적 수용성 약물 또는 약물들은 중합체 물질에서 충분한 약물 방출을 허용할 정도로 충분히 용해될 수 없을 수 있다.
치료 농도의 상대적 친수성 물질, 수용성 약물 또는 거대분자 작용제의 방출을 달성하는 몇 가지 전략이 기술되었다.
중합체 물질은 소수성 중합체에서의 친수성 물질의 용해도를 증가시키도록 개질될 수 있다.
매트릭스 시스템에는 약물 물질이 매우 높은 농도 (20 %w/w 초과)로 적재될 수 있다. 이러한 시스템에서는, 약물 물질이 기구 전체에 분포된다. 링 기구의 표면에 약물 물질의 높은 적재량 및 이용가능성의 조합 때문에, 적어도 적용 후 초기 동안에는 상대적으로 높은 방출 속도로 방출된다. 그러나, 효능이 강하고 값비싼 치료용 거대분자 또는 수용성 약물을 매트릭스 링에 이렇게 높은 적재량으로 포함시키는 것은 비용효과적이지 않다. 방출이 기구의 표면으로부터 일어나기 때문에, 매트릭스 링의 벌크 내의 약물 물질의 상당한 비율이 결코 방출되지 않을 수 있고, 링의 벌크 내에 보유될 것이다.
링 내로의 물/유체 흡수가 포함된 수용성 또는 거대분자 작용제의 방출을 촉진하도록 수용성 방출 증진제를 매트릭스 링 내에 포함시킬 수 있다. 그러나, 약물 물질의 방출 속도를 상당히 증진시키기 위해서는 수용성 방출 증진제의 높은 적재량이 요구된다. 추가로, 뒤따라서 일어나는 기구 내의 수용성 방출 증진제에 의한 물/유체 흡수가 기구의 과도한 팽윤 및 팽창을 초래할 수 있고, 따라서 그의 원래 모양 및 크기가 더 이상 유지되지 않는다. 이러한 팽윤 및 팽창은 질 벽에 과도한 압력을 가할 것이고, 이 때문에 기구가 사용하기에 부적합하게 된다.
수용성 또는 거대분자 작용제의 지속 방출은 수용성 약물 또는 거대분자 및 수용성 방출 증진제가 실리콘 엘라스토머 코어 안에 포함되고 약물 물질 및 방출 증진제를 함유하는 코어의 말단이 외부 환경에 노출되도록 중합체 쉬드로 코어가 부분적으로 봉지된 피하 이식가능 기구로부터 얻었다 (문헌 [M. Kajihara et al., J. Cont. ReI. 66 (2000) 49-61]; 문헌 [M. Kajihara et al., J. Cont. ReI. 73 (2001) 279-291]; 문헌 [J.M. Kemp et al., Vaccine 20 (2002) 1089-1098]; 문헌 [S.A. Lofthouse et al., Vaccine 20 (2002) 1725-1732]; 문헌 [M. Maeda et al., J. Cont. ReI. 84 (2002) 15-25]; 문헌 [H. Maeda et al., Int'l. J. Pharm. 261 (2003) 9-19]; 문헌 [M. Kajihara et al., Chem. Pharm. Bull. 51 (2003) 15-19]; 문헌 [H. Maeda et al., J. Cont. ReI. 90 (2003) 59-70.]). 약물 물질의 방출은 코어 내로 주변 매질 또는 체액의 흡수 후 수용성 방출 증진제의 용해 및 제거 및 동시에, 약물 물질의 용해 및 방출을 통해 달성된다. 약물 물질의 질 투여의 관점으로, 조직 내에 이식하기 위해 특수하게 개발된 기구는 그의 크기 및 구조 모양 때문에 질 내에 보유되지 않을 것이다.
워너-칠콧(Warner-Chilcott)의 국제 특허 출원 WO2009003125는 기구 몸체부의 외부에 적어도 하나의 개구를 형성하는 적어도 하나의 채널을 갖는 소수성 담체 물질을 포함하는 질내 약물 전달 기구에 관한 것이다. 적어도 하나의 채널은 질내 투여에 적합한 적어도 하나의 약물의 제약상 유효량을 방출할 수 있고 약 1% 내지 약 70%의 적어도 하나의 수용성 방출 증진제를 함유할 수 있는 적어도 하나의 약물 함유 삽입물을 받아들이도록 구성된다. 약물 및 수용성 방출 증진제는 삽입물 담체 물질에 분산되고, 이 삽입물 담체 물질은 소수성 담체 물질과 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 상기 질내 약물 전달 기구가 사용 중일 때 적어도 하나의 약물 함유 삽입물이 상기 기구 몸체부의 상기 외부 상에 노출된다.
삼투 활성 시스템은 확산에 의해 조절되는 활성 물질 방출 시스템의 대안을 제시한다. 예를 들어, 알자(Alza)의 US4765989는 유익한 작용제 및 삼투중합체 및 임의로, 삼투제를 포함하는 제1 삼투 조성물을 포함하고 상기 조성물이 삼투중합체 및 임의로, 삼투제를 포함하는 제2 조성물 (2)과 접촉하는 배열로 있는 구획을 둘러싸는 벽을 포함하는 삼투성 기구에 관한 것이다. 벽을 통하는 적어도 하나의 통로가 삼투성 기구로부터 유익한 작용제를 전달하기 위해 삼투성 기구의 외부와 유익한 작용제를 함유하는 제1 삼투 조성물을 연결한다. 삼투성 기구는 바람직하게는 용해도 때문에 삼투성 분주 시스템으로부터 조절된 속도로 공지된 양으로 전달하기 어려운 유익한 작용제 (3)를 전달하는 데 유용하고, 삼투성 분주 시스템으로부터 조절된 속도로 소량으로 분주되는 치료적으로 매우 활성인 유익한 작용제 (4)를 전달하는 데 유용하다.
다른 용도들 중에서도 질에서 사용하기 위한 삼투 활성 시스템은 일찍이 1974년에 알자 코프.(ALZA Corp.)의 티우웨스(Theeuwes) 및 히구치(Higuchi)의 미국 특허 3,845,770에서 원칙적으로 기술되었지만, 본 발명자들이 알고 있는 한, 그것은 상업적으로는 개발되지 않았다. 대조적으로, 구강 및 위장에 사용하기 위한 삼투 시스템은 개발되었다.
본 발명의 목적은
몸체부가
- 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하는 적어도 하나의 구획,
- 물 및/또는 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 외부 유체에 대해 농도 구배를 생성하거나 또는 팽윤 또는 팽창하여 삼투압을 생성할 수 있는 삼투 조성물을 포함하는, 치료 활성 물질(들)을 포함하는 구획과 동일하거나 또는 상이한 적어도 하나의 구획,
- 하나 이상의 치료 활성 물질(들)의 조성물을 포함하는 구획에서부터 몸체부의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로, 및
- 임의로, 각각이 전달 시스템의 적어도 일부를 덮는, 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해서는 불투과성인 중합체 조성물로 제조된 하나 이상의 막
을 포함하는, 삼투 활성 질 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상대적으로 오랜 기간 동안, 예를 들어 1 - 7 일, 1 - 14 일 또는 1 - 28 일 또는 더 긴 기간을 포함하는 여러 날 또는 여러 주 동안 질내 투여에 적합한 적어도 하나의 치료 활성 물질의 제약상 유효량을 방출할 수 있는 삼투 활성 질 전달 시스템을 제공하는 것이다. 본원에서 사용되는 "제약상 유효량"이라는 용어는 요망되는 예방 또는 치료 결과를 일으키는 데 요구되는 약물의 양을 의미한다.
따라서, 본 발명의 목적은 연장된 기간 동안 동물 및 특히 사람의 질강에 유익한 작용제의 조절된 전달을 위한 삼투 활성 질 전달 시스템을 제공하는 것이다.
사용자는 일시적으로 및 짧은 기간 동안 질 영역 밖으로 전달 시스템을 제거할 수 있을 것이고, 따라서, 제거된 동안에는 인식할 수 있는 양의 활성 물질이 시스템으로부터 방출되지 않을 것이고, 하지만, 시스템이 질 영역 안으로 재삽입된 후에는 곧 활성 물질의 방출이 여전히 계속될 것이다.
놀랍게도, 단지 본 발명의 삼투 활성 시스템을 선택함으로써 이들 목적이 모두 달성된다.
도 1은 질에서 사용하기 전 상태의 2 개의 구획을 포함하는 질 전달 시스템을 도시한다. 치료 활성 물질을 포함하는 조성물 (1)이 구획 (2)에 위치한다. 활성 물질이 없는 팽윤성 또는 팽창성 조성물 (3)이 구획 (4)에 위치한다. 구획 (2, 4)은 관형 중합체 세그먼트 (5)에 의해 서로 연결되고, 관형 중합체 세그먼트는 예를 들어 구획 (2, 4)의 말단 피스를 구획의 외경과 본질적으로 같거나 또는 그보다 약간 더 큰 내경을 갖는 관형 부재의 세그먼트 안에 삽입하고 말단을 복합 접착제 (6)로 완전히 밀봉함으로써 전달 시스템의 선택된 부분을 덮는다. 치료 활성 물질(들)을 포함하는 구획의 대략 중앙에 적어도 하나의 유출 통로 (7)가 제공된다.
도 2는 질에서 사용하는 동안의 상태의 도 1의 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (3)이 물 또는 체액을 흡수하여 다른 구획 (2) 쪽으로 (내로) 크게 팽창하고, 그렇게 할 때, 활성 물질을 갖는 조성물 (1)을 강제로 통로 (7)를 통해 시스템 밖으로 내보낸다.
도 3은 마찬가지로 질에서 사용하기 전 상태의 2 개의 구획을 포함하는 질 전달 시스템을 도시한다. 활성 물질을 포함하는 조성물 (1)이 구획 (2)에 위치한다. 활성 물질이 없는 팽윤성 조성물 (3)이 구획 (4)에 위치한다. 2 개의 구획 (2, 4)이 2 개의 관형 중합체 세그먼트에 의해 서로 연결되고, 관형 세그먼트는 전달 시스템을 부분적으로 덮는다. 구획 (2)에는 도 1에서와는 달리 이 구획의 한 말단에 위치하는 유출 통로 (7)가 제공된다. 개구 (7) 근처 부위의 배리어 층 (8)이 두 조성물 (1, 3)의 직접 접촉을 방지한다.
도 4는 질에서 사용하는 동안의 상태의 도 3의 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (3)이 물 또는 체액을 흡수하여 다른 구획 (2) 쪽으로(내로) 크게 팽창하고, 그렇게 할 때, 활성 물질을 갖는 조성물 (1)을 강제로 통로 (7)를 통해 시스템 밖으로 내보낸다. 다른 한 말단에 있는 배리어 층 (8)에 의해 다른 방향으로의 침투는 방지되기 때문에, 팽윤성 제제 (3)는 한쪽으로부터만 구획 (1) 내로 침투한다.
도 5는 도 1의 시스템의 원리에 따라서 제작되지만, 연결 지점에서 에어 갭 (10)에 의해 조성물 (1, 3)의 직접 접촉을 피하는 방식으로 변형된 중간 피스 (9)에 의해 2 개의 구획 (2, 4)이 연결된다는 차이점을 갖는 시스템을 도시한다.
도 6은 질에서 사용하기 전 상태의 1 개의 구획 (1)을 포함하는 질 전달 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (2)이 구획의 한 말단에 위치하는 반면, 관의 대부분은 치료 활성 작용제 (3)를 포함하는 조성물로 채워진다. 구획 (1)의 말단들이 전달 시스템의 일부를 덮는 관형 중합체 세그먼트 (11)를 이용함으로써 서로 연결된다. 팽윤성 조성물로부터 더 먼 말단인 구획의 다른 한 말단이 통로 (7)를 포함한다.
도 7은 질에서 사용하는 동안의 도 6에 제시된 질 전달 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (2)이 물 흡수를 통해 팽창하고, 이 때문에 통로 (7)를 통해 활성 물질이 방출된다.
도 8은 질에서 사용하기 전 상태의 1 개의 구획 (1)을 포함하는 질 전달 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (2)이 구획의 한 말단에 위치하는 반면, 구획의 대부분은 제약상 활성 작용제 (3)를 포함하는 조성물로 채워진다. 구획의 말단이 둘 모두 플러그 (12)로 폐쇄되고, 추가로, 전달 시스템을 부분적으로 덮는 관형 중합체 세그먼트 (5)를 이용함으로써 서로 연결된다. 팽윤성 조성물로부터 더 먼 말단인 구획의 다른 한 말단이 통로 (7)를 포함한다. 한 특수한 특징으로서, 팽윤성 조성물 및 활성 물질 함유 조성물이 여기서는 공 (13) 형태인 이동가능한 플러그에 의해 분리된다.
도 9는 질에서 사용하는 동안의 도 8에 제시된 질 전달 시스템을 도시한다. 팽윤성 조성물 (2)이 물 흡수를 통해 팽창하고, 이 때문에 어느 일정 양의 활성 물질이 통로 (7)를 통해 시스템 밖으로 방출된다. 팽윤성 조성물이 팽창할 때 플러그 (13)를 통로 (7) 쪽으로 민다.
도 10은 치료 활성 물질을 함유하는 조성물 및 삼투 조성물 둘 다가 전달 시스템을 부분적으로 덮는 관형 중합체 세그먼트 (5) 내부의 구획 (14a 및 14b)에 위치하는 것인 질 전달 시스템 (1)을 도시한다. 구획에서부터 전달 시스템의 외부 표면까지 이르는 유출 통로 (7)가 제공된다. 전달 시스템의 나머지 몸체부는 적어도 부분적으로 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 막을 통해 조성물을 주입함으로써 구획을 채울 수 있거나 또는 다시 채울 수 있다.
도 11은 치료 활성 물질을 함유하는 조성물 및 삼투 조성물이 둘 모두 동일한 구획 (14)에 위치하는 질 전달 시스템 (1)을 포함한다. 이 경우에는, 조성물이 몸체부의 내부 치수에 상응하는 미리 선택된 모양 및 치수를 갖는 고체 형태로 프레싱된다. 구획에서부터 전달 시스템의 외부 표면까지 이르는 유출 통로 (7)가 제공된다. 전달 시스템의 나머지 몸체부는 적어도 부분적으로 중합체 조성물을 포함할 수 있다.
도 12 - 15는 실시예 5에 따라서 제조된 질 전달 시스템에 의해 얻은 방출 프로필을 도시한다. 방출 시험은 실시예 6 내지 9에서 논의한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 몸체부가
- 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하는 적어도 하나의 구획,
- 물 및/또는 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 외부 유체에 대해 농도 구배를 생성하거나 또는 팽윤 또는 팽창하여 삼투압을 생성할 수 있는 삼투 조성물을 포함하는, 치료 활성 물질(들)을 포함하는 구획과 동일하거나 또는 상이한 적어도 하나의 구획,
- 하나 이상의 치료 활성 물질(들)의 조성물을 포함하는 구획(들)에서부터 몸체부의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로, 및
- 임의로, 질강 내에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해 불투과성인 전달 시스템의 적어도 일부를 덮는 하나 이상의 막
을 포함하는, 삼투 활성 질 전달 시스템을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 질 전달 시스템은 몸체부 및 1 개의 구획을 포함하고, 상기 구획은 삼투 조성물 및 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함한다. 전달 시스템은 구획에서부터 전달 시스템의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 질 전달 시스템은 몸체부, 및 하나의 구획은 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하고 다른 하나의 구획은 물 및/또는 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 외부 유체에 대해 농도 구배를 생성할 수 있거나 또는 팽윤 또는 팽창하여 삼투압을 생성할 수 있는 삼투 조성물을 포함하는 2 개의 구획, 및 하나 이상의 치료 활성 물질(들)의 조성물을 포함하는 구획에서부터 전달 시스템의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로를 포함한다.
본 발명의 추가의 한 실시양태에 따르면, 질 전달 시스템은 몸체부, 및 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하는 적어도 하나의 구획, 치료 활성 물질(들)을 포함하는 구획과 동일하거나 또는 상이한, 삼투 조성물을 포함하는 적어도 하나의 구획, 하나 이상의 치료 활성 물질(들)의 조성물을 포함하는 구획에서부터 전달 시스템의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로, 및 전달 시스템의 적어도 일부를 덮는 하나 이상의 막 층을 포함한다.
전달 시스템의 몸체부는 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해서는 불투과성인 중합체 조성물을 포함한다. 몸체부의 중합체 조성물은 미리 선택된 크기를 갖는 캐비티 형태로 위치하는 구획 또는 구획들을 갖는 중합체 매트릭스, 또는 구획 또는 구획들의 외벽을 형성하는 관형 중합체 벽이다. 기구의 기계적 성질 및/또는 구획의 크기를 조정하기 위해 관형 몸체부는 적어도 부분적으로 중합체 조성물에 의해 채워질 수 있다.
임의로, 전달 시스템은 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해서는 불투과성인 적합한 중합체 조성물로 제조된 적어도 하나의 막 층을 포함한다 (즉, 상기 막은 반투과성이다). 막은 전체 전달 시스템을 덮을 수 있거나 또는 시스템의 일부만 덮을 수 있고, 이에 의해 연장 정도가 다양할 수 있다. 추가의 한 실시양태에서, 막 층(들)은 구획의 외경과 본질적으로 같거나 또는 그보다 약간 더 큰 내경을 갖는 관형 중합체 세그먼트이다. 전달 시스템을 제조할 때, 구획(들)의 말단들이 예를 들어 이들 세그먼트 안에 삽입되어 링 모양 질 전달 시스템을 형성한다.
막 층이 전달 시스템의 일부를 덮을 때, 구획, 특히 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물 및 삼투 조성물을 포함하는 구획, 예를 들어 GITS (위장 치료 시스템) 같은 삼투성 캡슐이 이 막의 내부에 도입될 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 한 실시양태는 치료 활성 물질을 함유하는 조성물이 미리 선택된 모양을 갖는 고체 형태 (정제)로 프레싱되어 삼투 조성물과 동일한 구획에 위치하는 질 전달 시스템이다. 바람직하게는 삼투 조성물이 활성 물질과 혼합된 후에 고체 형태로 프레싱되고, 얻은 삼투성 정제는 유출 통로를 포함하는 반투과성 막에 의해 덮인다. 질내 전달 시스템의 몸체부의 통로는 막의 통로와 정합하도록 위치된다.
치료 활성 물질이 미리 선택된 모양을 갖는 고체 형태로 프레싱되어 삼투 조성물과 동일한 구획에 위치하는 또 다른 바람직한 실시양태에서는, 삼투 조성물이 활성 물질을 둘러싸는 층 형태이거나 또는 활성 물질의 내부에 놓이고, 두 조성물의 고체 조합이 유출 통로를 포함하는 반투과성 막에 의해 둘러싸인다. 질내 전달 시스템의 몸체부의 통로는 막의 통로와 정합하도록 위치된다.
치료 활성 물질 및 삼투 조성물이 동일한 구획에 있는 또 다른 바람직한 실시양태에서는, 삼투 조성물을 포함하는 층 및 치료 활성 물질을 포함하는 층이 압축에 의해 함께 결합되어 정제 모양 코어를 형성하고, 이 코어가 반투과성 막에 의해 코팅된다. 반투과성 막은 정제의 약물층 쪽에 유출 통로를 포함한다. 질내 전달 시스템의 몸체부의 통로는 막의 통로와 정합하도록 위치된다.
몸체부, 막 또는 몸체부를 채우는 데 이용된 물질의 중합체 조성물은 요망되는 범위의 물 유속을 보유하도록 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성인 물질로 이루어지고, 이렇게 함으로써, 삼투제 또는 치료 활성 물질 또는 이온이 전달 시스템을 가로지르는 확산에 의해 손실되지 않고, 보관 동안 활성 물질을 함유하는 몸체부의 부분으로부터 활성 물질이 없는 부분으로의 활성 물질의 바람직하지 않은 이동이 아주 느리게 일어난다.
중합체 조성물은 기구의 외부 환경 및 내부 환경 둘 모두에 안정해야 한다. 그것은 기구의 사용 수명 동안 그의 치수 완전성을 보유할 정도로 충분히 강직해야 하고, 최종적으로, 그것은 생체적합성이어야 한다.
중합체 조성물의 물질은 바람직하게는 실록산 중합체, 폴리우레탄 (PU,PUR), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 탄화수소 중합체, 예컨대 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS, SIS), 스티렌-이소프렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (SIBS) 및 다른 폴리올레핀의 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 엘라스토머이다. 팽윤성 구획의 경우에는, 바람직하게는 PU 또는 실록산 중합체가 그들의 높은 수증기 전달률 (WVTR) 때문에 이용된다. 이것은 질 적용 부위에서 팽윤성 매트릭스 내로 수증기의 신속한 흡수를 허용한다.
그러나, 또한, 열경화성 플라스틱, 예컨대 폴리에스테르 또는 폴리카르보네이트, 비가소화된 셀룰로스 아세테이트, 가소화된 셀룰로스 아세테이트, 강화된 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디- 및 트리아세테이트, 에틸 셀룰로스 등을 이용하는 것도 가능하다.
바람직하게는 삼투 조성물은 통로로부터 멀다. 구획들 또는 조성물들은 서로 접촉할 수 있지만, 또한, 그것들은 조성물들이 서로 접촉하는 것을 방지하는 시스템의 조성물에 대해 불투과성인 생체적합성 막 또는 배리어 층에 의해 분리될 수 있다. 불투과성 막 또는 배리어 층은 예를 들어 중합체 층, 에어 갭, 또는 스틸, 티타늄, 유리 또는 테플론으로 제조된 공 또는 실린더 형태일 수 있다. 적합한 배리어 중합체는 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 식품 산업 또는 제약 제품에서 포장에 이용되는 바렉스(Barex) 또는 설린(Surlyn), 또는 스틸, 티타늄, 유리, 테플론 등이다. 제조하는 동안에 원래 막대로 형성된 중합체 조성물의 말단들을 어댑터 피스에 의해 서로 단단히 연결할 수 있고, 어댑터 피스는 전달 시스템 내부에서 조성물들의 직접 접촉을 방지한다. 어댑터 피스는 바람직하게는 테플론, 실록산 중합체, 테플론 및 실록산 중합체의 공중합체, 폴리아크릴로니트릴 및 올레핀의 군으로부터 선택되는, 제약상 활성 물질의 확산 배리어를 구성하는 생체적합성 물질로 제조된다.
조성물은 겔, 페이스트 또는 현탁액 형태 또는 액체, 반고체 또는 고체 상태일 수 있고, 치료 활성 물질 또는 삼투 활성 물질 외에도, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함할 수 있다. 활성 물질을 포함하는 조성물이 25℃의 온도에서 자유유동하지 않는 고체 또는 반고체 상태로 존재할 때, 그것은 바람직하게는 37℃의 체온에서는 액체 형태를 취한다.
치료 활성 조성물은 외부 유체에 용해성일 수 있고, 그 자체가 외부 유체에 대해 몸체부 물질을 가로질러 삼투압 구배를 나타낸다. 일반적으로, 완전 불용성이거나 또는 조금밖에 용해될 수 없는 활성 물질이 외부 유체에 대해 요구되는 삼투압을 생성할 수 있는 삼투 조성물과 혼합되거나 또는 삼투 조성물과 함께 이용된다.
전달 시스템이 질 안에 놓일 때, 물 또는 외부 수성 유체가 몸체부 물질 또는 관형 중합체 세그먼트를 통해 흡수된다. 또한, 상기 물질을 통한 수증기 전달에 의해 삼투 조성물 내로의 물 흡수도 일어날 수 있다. 따라서, 삼투 조성물이 팽창하고, 이렇게 함으로써, 치료 활성 조성물을 포함하는 제제, 용액 또는 현탁액을 형성하고, 이것이 적어도 하나의 통로를 통해 일정 속도로 방출될 것이다. 방출은 외부 유체에 대한 농도 구배에 의해 구동된다. 기구가 활성 작용제를 함유하는 조성물 및 삼투 조성물을 위한 개별 구획을 포함할 때, 후자가 팽창성 구동 부재로 기능을 하고, 작동하여 활성 작용제가 차지하는 부피를 감소시키고, 이렇게 함으로써, 연장된 기간 동안에 조절된 속도로 기구로부터 활성 작용제를 전달한다. 활성 물질은 기구로부터 용액 및/또는 현탁액 형태로 방출될 것이다.
방출 속도는 일반적으로 중합체 조성물의 물 투과성, 물이 흡수되는 면적, 물질의 두께, 통로의 크기 및 수, 및 삼투 조성물의 선택을 통해 조정할 수 있다. 선택된 중합체 조성물이 시스템 내부로부터의 조성물의 통과에 대해 실질적으로 불투과성이기 때문에, 확산을 통해서는 활성 물질의 방출이 일어나지 않거나 또는 무시할 수 있을 정도로만 일어나고, 따라서, 중합체 조성물에서의 활성 물질의 확산 계수에 의존하지 않는다.
대표적 질 링의 치수에서, 구획 또는 구획들은 어떠한 길이 또는 크기도 가질 수 있고, 나타낸 도면에 의해 제한되는 것을 의도하지 않는다. 구획(들)의 크기 및 구획에서의 각 조성물의 적재량은 전달 시스템의 의도된 용도에 기초해서 선택될 것이다. 일반적으로, 치료 활성 물질의 더 높은 적재량은 더 오랜 기간의 전달 또는 시스템으로부터 방출되는 물질의 더 높은 투여량을 허용하는 반면, 삼투 조성물의 더 높은 적재량은 증가된 농도 구배를 초래하여, 링의 각 부분에서 팽윤 또는 팽창이 일어나고, 그 결과로, 활성 물질을 포함하는 조성물을 강제로 더 빠르게 전달 시스템 밖으로 내보낼 것이다. 예를 들어, 전달 시스템이 수 시간 내지 7일의 기간 내에 활성 물질을 방출하는 것을 의도할 때, 동일한 구획 내에 두 조성물을 모두 갖는 시스템에서는 삼투제의 양이 치료 활성 물질의 양보다 더 높아야 하거나, 또는 조성물이 개별 구획에 있을 때는 삼투 조성물을 포함하는 구획이 치료 활성 물질을 포함하는 구획보다 더 커야 한다. 각각, 활성 물질이 1 주일 내지 수 개월의 더 오랜 시간 동안 방출되어야 한다면, 동일 구획 내에 두 조성물을 모두 갖는 시스템에서는 활성 물질의 양이 삼투제의 양보다 더 높아야 하거나, 또는 조성물들이 개별 구획에 있을 때는 활성 물질을 포함하는 구획이 삼투 조성물을 포함하는 구획보다 더 커야 한다.
전달 시스템은 활성 물질을 갖는 조성물을 포함하는 구획의 내부에서부터 전달 시스템의 몸체부의 외부 표면까지 연장되어 시스템의 외부로 치료 활성 물질의 효과적 방출을 허용하는 적어도 하나의 통로를 포함한다. 따라서, 활성 물질을 갖는 조성물은 통로에 가깝고, 삼투 조성물은 통로로부터 먼 곳에 위치한다.
본원에서 사용되는 통로라는 용어는 삼투 시스템으로부터 작용제 또는 약물을 방출하는 데 적합한 수단 및 방법을 포함하고, 기구의 몸체부 또는 막을 통해 치료 활성 물질을 포함하는 구획(들)까지 하나 이상의 애퍼처(aperture), 오리피스, 홀, 다공성 요소, 중공 섬유, 마이크로채널, 모세관, 미세다공성 삽입물, 기공, 미세다공성 오버레이, 또는 보어(bore) 등을 포함한다. 통로는 예를 들어 기계적 드릴링, 레이저 드릴링, 침식성 요소의 침식, 추출, 용해, 압입 또는 투과성 벽에 침출성 물질 사용, 또는 당업계에 알려진 다른 적합한 기술에 의해 형성될 수 있다. 밀리미터 이하 크기 홀을 생성하는 데는 레이저 드릴이 확실하게 인정받는다. 통로는 어떠한 모양도 가질 수 있고, 예컨대 둥근 모양, 삼각형, 사각형, 타원형 등일 가질 수 있다. 활성 물질을 함유하는 구획이 개별적인 유출 통로를 포함하는 투과성 코팅 또는 인케이싱(encasing) 막을 갖는 고체 형태일 때는, 바람직하게는 몸체부의 통로를 고체 조성물 위에 놓고, 통로들을 서로 정합하게 놓는다.
당업자에게 알려진 폭넓고 다양한 조성물이 삼투 조성물, 즉, 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 외부 유체에 대해 농도 구배를 생성할 수 있거나 또는 팽윤 또는 팽창하여 삼투압을 생성할 수 있는 조성물로 이용될 수 있다.
삼투성 유효 화합물 또는 삼투성 유효 용질은 그것을 치료 활성 작용제와 혼합하거나 또는 삼투중합체와 혼합하여 기구로부터 삼투에 의해 전달되는 치료 활성 작용제를 함유하는 조성물을 형성함으로써 이용될 수 있다.
또한, 삼투성 유효 중합체는 그것만으로 치료 활성 물질을 위한 개별 구획을 포함하는 전달 시스템에 이용되어 유체 또는 상기 물질의 현탁액을 통로를 통해 표적 기관으로 내보내는 데 필요한 정수압을 생성할 수 있다. 삼투성 용질은 용질을 작용제 또는 삼투중합체와 균질하게 또는 불균질하게 혼합한 후 그것을 저장기에 충전함으로써 이용된다. 용질 및 삼투중합체는 유체를 저장기 내로 흡수하여 겔 중의 용질 용액을 생성하고, 이것이 시스템으로부터 전달될 때 용해되지 않은 또는 용해된 치료 활성 물질을 시스템의 외부로 운반한다.
삼투를 유발하기에 적합한 수용성 화합물, 즉, 삼투 작용제 또는 삼투제는 약전에 언급된 모든 제약상 허용되고 약리학상 불활성 수용성 화합물을 포함한다. 삼투를 유발하는 데 이용되는 작용제의 예는 무기 염, 예컨대 마그네슘 클로라이드 또는 마그네슘 술페이트, 리튬, 소듐 또는 포타슘 클로라이드, 리튬, 소듐 또는 포타슘 히드로겐 포스페이트, 리튬, 소듐 또는 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 포타슘 술페이트, 소듐 술페이트, 소듐 술파이트, 소듐 카르보네이트, 리튬 술페이트, 유기 산의 염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 아세테이트, 마그네슘 숙시네이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트 또는 소듐 아스코르베이트; 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 탄수화물, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 아라비노스, 리보스, 크실로스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스, 라피노스; 알파-d-락토스 모노히드레이트, 수용성 아미노산, 예컨대 글리신, 류신, 알라닌 또는 메티오닌, 우레아 등, 및 그의 혼합물을 포함한다.
삼투 조성물을 형성하는 데 적합한 삼투중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 평형 상태로 팽윤 또는 팽창하는 친수성 중합체이다. 이 중합체는 물에서 팽윤하고 흡수된 물의 상당한 부분을 중합체 구조 내에 보유하는 능력을 나타낸다. 이 중합체는 매우 높은 정도로 팽윤 또는 팽창하고, 보통은 2 내지 50 배 부피 증가를 나타낸다. 이 중합체는 가교되지 않을 수 있거나 또는 가교될 수 있고, 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 유기 중합체 삼투제의 예는 예를 들어 셀룰로스 중합체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 비닐 피롤리돈 중합체, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리(히드록시 알킬 메타크릴레이트), 음이온성 및 양이온성 히드로겔; 다가전해질 착물; 폴리(비닐 알콜), 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌의 미분된 공중합체의 분산물을 형성함으로써 제조된 수불용성 수팽윤성 공중합체, N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체 등을 포함한다. 다른 삼투중합체는 히드로겔을 형성하는 중합체, 예컨대 산성 카르복시 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥시드 중합체 및 더 고급 중합체; 전분 그라프트 공중합체, 아크릴레이트, 축합된 글루코스 단위로 이루어진 폴리사카라이드, 예컨대 디에스테르 가교된 폴리글루칸, 아가, 알기네이트, 카라기난, 구아 검, 미생물 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란, 겔란 검, 크산탄 검 등을 포함한다. 중합체 팽윤제는 상기 팽윤성 친수성 중합체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 종종, 두 친수성 중합체의 혼합물이 요망되는 조절된 팽윤을 제공한다. 삼투제는 보통 과량으로 존재하고, 그것은 어떠한 물리적 형태도 될 수 있고, 예컨대 입자, 분말, 과립 등일 수 있다. 특히 바람직한 것은 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 염수 용액 (NaCl)의 혼합물이다.
전달 시스템은 고친수성 물질 및 고친지성 물질을 포함해서 매우 상이한 부류의 치료 활성 물질로부터의 많은 활성 물질에 이용될 수 있다. 활성 물질은 물 또는 수성 유체에 용해될 수 있지만, 또한, 그것은 조금 용해될 수 있거나 또는 불용성일 수 있다.
본원에서 이용되는 치료 활성 물질이라는 용어는 전달 시스템으로부터 질강 내로 전달되어 요망되는 예방 또는 치료 결과를 생성할 수 있는 어떠한 유익한 작용제 또는 화합물, 또는 그의 전구 약물도 포함한다. 작용제는 그것이 질 투여에 적합하고 국소적으로 또는 전신적으로 그의 효과를 발휘하기만 한다면, 유기 또는 무기, 친수성 또는 친지성일 수 있다. 외부 유체에서의 물질의 용해도는 불용성부터 매우 잘 용해될 수 있는 정도까지 다양할 수 있다. 대표적 약물은 비제한적으로 단백질, 예컨대 펩티드 및 폴리펩티드, RNA- 또는 DNA-기반 분자, 백신 및 그의 조합을 포함한다.
적어도 치료 활성 물질을 함유하는 구획을 위해 선택되는 조성물은 바람직하게는 질 적용 부위에서 수분 흡수 영향 하에서 또는 승온 하에서 자유유동 상태를 취하는 것이다. 치료 활성 물질은 조성물에서 다양한 형태로 있을 수 있고, 예컨대 비하전 분자, 분자 착물, 당업계에 알려진 약리학상 허용되는 염, 에스테르, 에테르 및 아미드일 수 있다. 산성 물질의 경우, 금속, 아민 또는 유기 양이온의 염; 예를 들어, 사차 암모늄이 이용될 수 있다. 수불용성 물질은 수용성 유도체 형태로 이용될 수 있고, 이 수용성 유도체는 시스템으로부터 방출될 때 예를 들어 효소 절단, 가수분해, pH 변화 또는 다른 물질대사 과정에 의해 원래의 생물학적 활성 형태로 전환된다. 치료 활성 물질은 용해된 또는 용해되지 않은 형태일 수 있거나 또는 현탁된 형태일 수 있다. 적어도 부분적으로 용해되지 않은 현탁된 형태가 바람직한데, 그 이유는 이 방법으로 더 많은 양의 활성 물질이 시스템에 도입될 수 있기 때문이다.
조성물은 고체 제제 및 과립 제조에 이용되는 부형제, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 활택제, 분산제, 착색제, 희석제 또는 충전제, 압축 부형제, 활택제 등, 뿐만 아니라 코팅으로 이용하기에 적합한 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가의 제약상 부형제를 더 포함할 수 있다.
삼투성 기구에 포함되는 약물의 양은 특정 약물, 요망되는 치료 효과, 및 약물을 방출하는 데 걸리는 시간 간격에 의존해서 광범위하게 다양하다. 다양한 치료를 위한 투여 체제를 제공하기 위해 구획의 치수 및 상대 비율 뿐만 아니라 약물 적재량을 변화시킬 수 있기 때문에, 기구에 포함되는 약물의 양에 대한 결정적인 상한은 없다. 또한, 하한은 약물의 활성 및 그의 방출의 동일한 시간 간격에 의존할 것이다. 따라서, 기구에 의해 방출되는 약물의 치료상 유효량의 범위를 정하는 것은 실용적이지 않다.
전달 시스템에는 치료 활성 물질이 전부 전달되는 시점을 점검하는 수단이 제공될 수 있다. 이 수단은 예를 들어 활성 물질을 포함하는 조성물 및 삼투 조성물의 상이하고 쉽게 구별할 수 있는 색을 포함할 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서는, 활성 작용제 및 친수성 중합체가 대비되는 색을 갖는다. 몸체부는 용이한 색 관찰을 허용하기에 충분하게 투명할 수 있다.
삼투 활성 전달 시스템은 당업계에 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 중합체 조성물을 압출하여 코어 또는 관을 형성할 수 있고, 이 코어 또는 관을 요망되는 방법으로 치료 활성 작용제의 조성물 및 삼투 활성 작용제의 조성물로 채워서 전달 시스템의 몸체부를 형성한다. 마지막으로, 예를 들어 몸체부의 말단 피스들을 관형 중합체 세그먼트(들), 즉, 적합한 길이, 및 몸체부의 외경과 본질적으로 같거나 또는 그보다 약간 더 큰 내경을 갖는 중합체 관 또는 중합체 관들 내에 삽입한 후 말단을 복합 접착제로 완전히 밀봉함으로써 구획(들)을 포함하는 몸체부의 말단 피스들을 연결하여 질 투여에 적합한 전달 시스템, 바람직하게는 질 링을 형성한다. 또한, 관으로 형성된 몸체부의 말단은 관형 몸체부의 내경에 상응하는 직경을 갖는 적합한 어댑터 피스(들)를 이용함으로써 연결될 수 있다. 어댑터 피스는 전달 시스템의 내부에서 조성물들의 직접 접촉을 방지하는 물질로 이루어질 수 있다.
통로는 예를 들어 니들 또는 레이저 드릴링을 이용함으로써 만든다.
활성 물질은 삼투 조성물 및 부형제와 혼합해서 몸체부의 내부 치수에 상응하는 치수를 갖는 고체로 프레싱될 수 있다. 또한, 활성 물질 및 다른 제제 형성 요소 및 적합한 용매를 통상적인 방법, 예컨대 볼밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤밀링에 의해 고체 또는 반고체로 혼합한 후 미리 선택된 모양으로 프레싱될 수 있다. 그 다음, 삼투 조성물을 포함하는 조성물의 층을 활성 물질 제제의 층과 접촉하게 묶고, 두 층을 중합체 조성물로 둘러싼다. 층화는 통상적인 2층 정제 프레스 기술로 달성될 수 있다. 프레싱된 모양을 벽 형성 물질 내로 몰딩하거나, 분사하거나, 또는 침지함으로써 벽을 적용할 수 있다.
고체 조성물은 막 관 안에 또는 관형 중합체 세그먼트 안에 삽입될 수 있고, 그 후에, 관 또는 몸체부의 말단을 각각 상기한 바와 같이 연결한다. 기구의 기계적 성질을 조정하거나 또는 개질하기 위해, 막 관을 적합한 중합체 조성물로 적어도 부분적으로 채울 수 있다.
실시예 1: 삼투 활성 폴리우레탄 캡슐 제조
수지, 및 2 성분 수지의 촉매를 1:1 비로 함께 혼합하였다(브레더폭스(bredderpox)® R12GB 본 브레더만(von Breddermann)). 발열 반응이 시작될 때, 8 ㎜의 직경을 갖는 자기 교반 막대를 혼합물 안에 3 - 4 ㎝ 깊이로 2 - 3 시간 동안 침지하여 막대 상에 얇은 층을 얻었다. 수지가 철저히 경화된 후(약 12 시간), 캡슐을 3 ㎝ 길이로 절단하였다. 캡슐의 다른 한쪽을 6 ㎜의 직경을 갖는 막대를 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다. 이 캡슐에 착색제인 산화제2철 0.977 중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 5.006 %, 마그네슘 스테아레이트 0.244%, 폴리에틸렌 옥시드 64.591 % 및 소듐 클로라이드 29.182 %를 포함하는 삼투 조성물 250 ㎎을 채웠다. 더 큰 캡슐을 캡으로 이용하고, 접착제로 밀봉하고, 마지막으로, 라브라필(Labrafil) 및 라브라졸(Labrasol)의 혼합물 (7:18 비)에 19.22 ㎎의 활성 물질 ZK 246965 (11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)을 함유하는 조성물을 캡슐에 천공된 작은 오리피스를 통해 주입함으로써 캡슐의 남은 공간을 조성물로 채웠다.
실시예 2: 삼투 활성 실록산 캡슐의 제조
10:1 비의 엘라스토실(Elastosil) A 및 B (엘라스토실 M 4641 A 및 4641 B)를 시클로헥산 10 부와 혼합하였다. 8 ㎜의 직경을 갖는 유리 막대를 혼합물에 침지하여 막대 상에 중합체의 얇은 층을 얻고, 완전한 중합 후, 캡슐을 3 ㎝ 길이로 절단하였다. 캡슐에 500 ㎎의 삼투 조성물을 채우고, 동일한 직경을 가지고 플러그의 중간에 오리피스를 갖는 실록산 플러그로 폐쇄하고, 접착제로 밀봉하였다. 마지막으로, 라브라필 및 라브라졸의 혼합물에 28.08 ㎎의 활성 물질 ZK 246965 (11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)을 함유하는 조성물을 캡슐에 천공된 작은 오리피스를 통해 주입함으로써 캡슐의 남은 공간을 조성물로 채웠다.
실시예 3: 삼투 활성 질 링의 제조
2 ㎜의 내경 및 4 ㎜의 외경을 갖는 폴리우레탄 관 (노레스(Norres)로부터의 노어플렉스(Noreflex) PUR 401 MHF)을 이용해서 링으로 형성된 시스템을 제조하였다. 12 ㎝의 관을 관의 말단을 2 성분 접착제 (브레더폭스® R12GB 본 브레더만)로 밀봉함으로써 링 형태로 가공하였다. 공기 기포의 형성을 피함으로써, 각 관에 착색제인 산화제2철 0.977 중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 5.006%, 마그네슘 스테아레이트 0.244%, 폴리에틸렌 옥시드 64.591% 및 소듐 클로라이드 29.182%를 포함하는 삼투 조성물 100 ㎎, 및 8.08 ㎎의 활성 물질 ZK 246965 (11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)을 함유하는 조성물 404 ㎎을 링에 드릴링된 작은 오리피스를 통해 주입함으로써 각 관을 조성물로 채웠다.
실시예 4. 삼투 활성 질 링 제조
2 ㎜의 내경 및 4 ㎜의 외경을 갖는 실록산 관 (60 쇼어 Art.-Nr. 707112020050(에스카 게엠베하(ESSKA GmbH)))을 이용함으로써 링으로 형성된 시스템을 제조하였다. 관의 말단을 2 성분 접착제 (엘라스토실 M 4641 A 및 엘라스토실 M 4641 B)로 밀봉함으로써 12 ㎝의 관을 링 형태로 가공하였다. 공기 기포의 형성을 피함으로써, 각 관에 착색제인 산화제2철 0.977 중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 5.006%, 마그네슘 스테아레이트 0.244%, 폴리에틸렌 옥시드 64.591% 및 소듐 클로라이드 29.182%를 포함하는 삼투 조성물 100 ㎎, 및 9.46 ㎎의 활성 물질 ZK 246965 (11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)을 함유하는 조성물 473 ㎎을 링에 드릴링된 작은 오리피스를 통해 주입함으로써 각 관을 조성물로 채웠다.
실시예 5
삼투에 의해 조절되는 질 전달 시스템을 아래에 주어진 일반적인 설명에 따라서 제조하였다.
실리카로 채워진 실리콘 엘라스토머를 시트로 형성하고, 실험실용 유압 프레스에서 200℃에서 100 - 200 bar의 압력을 이용해서 가교시켰다. 그 후, 엘라스토머를 진공 오븐에서 105℃에서 약 200 mbar의 감압을 이용해서 1.5 시간 동안 더 경화시켰다. 시트를 0.5, 1.0 및 2.0 ㎜의 두께로 프레싱하였다. 형성된 시트를 펀치를 이용해서 둥근 피스로 절단하였고, 적용가능하다면, 피스에 둥근 홀을 뚫었다.
유익한 작용제를 함유하는 정제를 엘라스토머가 정제의 옆면 둘레에 프레임을 형성하는 방식으로 실리콘 엘라스토머 시트의 미리 만든 홀 안으로 밀었다. 실리콘 엘라스토머에 정제를 완전히 매립하기 위해 실리콘 접착제를 이용해서 엘라스토머 프레임에 상부 및 하부 시트를 붙였다. 매립된 정제를 하기 도면에 나타내었다.
<표 1> 실리콘 엘라스토머에 매립된 정제
Figure pct00004
실시예 6
실시예 5에 따라서 제조된 삼투에 의해 조절되는 질 전달 시스템 #3 및 #8의 방출 시험을 행하였다. 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 유익한 작용제의 초기 농도, 20 ㎎(#3) 또는 60 ㎎(#8)는 방출 속도에 상당한 영향을 미치지 않았다. 그러나, 유익한 작용제의 더 높은 초기 농도는 연장된 방출 프로필을 제공하였다.
실시예 7
실시예 5에 따라서 제조된 삼투에 의해 조절되는 질 전달 시스템 #6 및 #8의 방출 시험을 행하였다. 총 농도에 대한 백분율로 전환된 방출을 도 13에 제시하였다. 실험은 하부 막 두께와 상관 없이 유사한 방출 프로필을 얻는다는 것을 나타낸다. 따라서, 방출 속도에 손상을 주지 않으면서 더 강직한 제품이 필요한 경우에는 더 두꺼운 엘라스토머 막이 이용될 수 있다.
실시예 8
실시예 5에 따라서 제조된 삼투에 의해 조절되는 질 전달 시스템 #6 및 #9의 방출 시험을 행하였다. 총 농도에 대한 백분율로 전환된 방출을 도 14에 제시하였다. 매립된 정제 #9는 그 밖의 점에서는 매립된 정제 #6과 동일하지만, 더 빠른 물 흡수를 위해 하부 막에 4 ㎜ 홀을 갖는다. 실험은 매립된 정제로의 물 흡수를 조절함으로써 방출 프로필을 요망되는 수준으로 조정할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 9
실시예 5에 따라서 제조된 삼투에 의해 조절되는 질 전달 시스템 #3 및 #10의 방출 시험을 행하였다. 총 농도에 대한 백분율로 전환된 방출을 도 15에 제시하였다. 실험은 코팅되지 않은 정제를 이용함으로써 방출 프로필을 크게 증진시킬 수 있음을 나타낸다.

Claims (12)

  1. 몸체부가
    - 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하는 적어도 하나의 구획,
    - 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 외부 유체에 대해 농도 구배를 생성하거나 또는 팽윤 또는 팽창하여 삼투압을 생성할 수 있는 삼투 조성물을 포함하는, 치료 활성 물질(들)을 포함하는 구획과 동일하거나 또는 상이한 적어도 하나의 구획, 및
    - 하나 이상의 치료 활성 물질의 조성물을 포함하는 구획에서부터 몸체부의 외부 표면까지 연장되는 적어도 하나의 통로
    를 포함하는 것인, 삼투 활성 질 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 전달 시스템의 몸체부가 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해서는 불투과성인 중합체 조성물을 포함하는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 전달 시스템의 적어도 일부가 질강에 존재하는 물 또는 외부 수성 유체의 통과에 대해 투과성이지만 시스템 내부의 조성물에 대해서는 불투과성인 중합체 조성물로 제조된 막에 의해 덮인 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 상기 막이 시스템의 외경과 같거나 또는 그보다 약간 더 큰 내경을 갖는 관형 중합체 세그먼트 형태인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 조성물 및 삼투 조성물이 동일한 구획에 있는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 조성물 및 삼투 조성물이 개별 구획에 있는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  7. 제4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 구획이 관형 중합체 세그먼트 내부에 있는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  8. 제6항에 있어서, 구획들이 불투과성 막 또는 배리어 층에 의해 분리되어 활성 물질을 포함하는 조성물이 인접 구획의 삼투 조성물과 접촉하는 것을 방지하는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 불투과성 막 또는 배리어 층이, 제약상 활성 물질의 확산 배리어를 구성하며, 바람직하게는 테플론, 실록산 중합체, 테플론 및 실록산 중합체의 공중합체, 폴리아크릴로니트릴 또는 올레핀의 군으로부터 선택된 물질로 제조된 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  10. 제8항에 있어서, 불투과성 막 또는 배리어 층이 스틸, 티타늄, 유리 또는 테플론으로 제조된 공 또는 실린더 형태인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질을 포함하는 조성물이 삼투 조성물과 동일한 구획에 고체 형태로 존재하고, 구획이 반투과성 막에 의해 둘러싸이고, 반투과성 막이 질내 전달 시스템의 몸체부의 통로와 정합하도록 위치된 통로를 포함하는 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 몸체부 물질이 제약상 활성 물질의 확산 배리어를 구성하고, 바람직하게는 실록산 중합체, 폴리우레탄, 폴리우레탄 엘라스토머, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리올레핀, 예컨대 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS, SIS) 및 스티렌-이소프렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (SIBS), 열경화성 플라스틱, 예컨대 폴리에스테르 또는 폴리카르보네이트, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스 등의 군으로부터 선택된 것인 삼투 활성 질 전달 시스템.
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