CN103974742B - 渗透活性***递送*** - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物递送***领域。更特别地，本发明涉及渗透活性***内递送***，其用于治疗活性物质向***腔的控制释放。

Description

渗透活性***递送***
本发明涉及药物递送***领域。更特别地，本发明涉及渗透活性***递送***，其用于治疗活性物质向***腔的控制释放。
发明背景
***环为用于一种或多种药学活性物质在女性***区域中的局部或全身释放的受关注的医疗装置形式。所述***适于由女性自行施用及自行移除。扩散控制***是成功的，并且广泛描述于文献中。
在含有呈溶解形式的活性物质的***环中，活性物质的释放主要根据Fick第一扩散定律而进行。在含有悬浮的未溶解活性物质的***中，Higuchi方程决定物质随时间的传输：
其中Mt为在时间t内释放的活性物质的量，D为活性物质通过聚合物的扩散系数，C0为载体基质中药物的总浓度，Cs为聚合物中药物的溶解度，且A为物质扩散通过的面积。
当用于溶解时，Fick定律可如下表示
其中D为扩散系数，A为表面积，Cs为聚合物中药物的溶解度，Cb为药物在体积中的浓度，且h为扩散层的厚度。若Cb远小于Cs，则我们得到所谓的“漏槽状态(sinkcondition)”，且方程简化为
Fick定律表明横跨表面的给定方向中的扩散速率与浓度梯度成正比，即浓度梯度越陡峭，则扩散速率越快。扩散速率与表面积成正比，即进行扩散通过的膜的表面积越大，则扩散速率越快。这是限制细胞尺寸的因素之一。最后，扩散速率与距离成反比，即扩散速率随距离而快速减小。因此，扩散仅在短距离内有效。
在两种情况下，每单位时间内高速的活性物质释放需要以下条件中的至少一个：
-大的***表面
-活性物质的高扩散系数
-***表面与施用部位之间的高浓度梯度
由于扩散率不同，可以在扩散控制***中限制每单位时间内某些药学活性物质通过聚合物的释放速率。例如，相对水溶性药物或分子尺寸/分子体积/分子量过大的药物在聚合物材料中的溶解度可能不足以允许充足的药物释放。
已描述若干用于实现相对亲水性物质、水溶性药物或大分子药剂在治疗浓度下的释放的策略。
可将聚合物材料改性以增加亲水性物质在疏水性聚合物中的溶解度。
在基质***中，可以非常高的浓度(高于20％w/w)负载药物物质。在此类***中，药物物质分布于整个装置。至少在施用后的初期，药物物质在环装置表面上的高负载与利用度的组合产生相对高的释放速率。然而，将强效且昂贵的治疗性大分子或水溶性药物以这样的高负载掺入基质环中并不划算。因为释放自装置表面发生，所以基质环的主要部分内的大部分药物物质可能永远不会释放，而会残留于环的主要部分内。
可将水溶性释放增强剂掺入基质环中，以使吸入环中的水/流体促进所掺入的水溶性或大分子药剂的释放。然而，需要高负载的水溶性释放增强剂以显著提高药物物质的释放速率。此外，装置内水溶性释放增强剂的后续水/流体吸收可能引起装置过度溶胀和膨胀，以使其原始形状和尺寸不再得到保持。此类溶胀和膨胀会对***壁造成过大压力，使装置不适于使用。
已由可皮下植入装置获得水溶性或大分子药剂的持续释放，其中将水溶性药物或大分子及水溶性释放增强剂掺入硅酮弹性体核中，该硅酮弹性体核部分被聚合物鞘所包封，以使含有药物物质及释放增强剂的核的末端暴露于外部环境(M.Kajihara等人，J.Cont.ReI.66(2000)49-61；M.Kajihara等人，J.Cont.ReI.73(2001)279-291；J.M.Kemp等人，Vaccine20(2002)1089-1098；S.A.Lofthouse等人，Vaccine20(2002)1725-1732；M.Maeda等人，J.Cont.ReI.84(2002)15-25；H.Maeda等人，Int'l.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajihara等人，Chem.Pharm.Bull.51(2003)15-19；H.Maeda等人，J.Cont.ReI.90(2003)59-70)。通过将周围介质或体液吸入核中，然后溶解和移除水溶性释放增强剂并同时溶解和释放药物物质，从而实现药物物质的释放。从***给药药物物质的角度，特别研发的用于植入组织中的装置由于其构造尺寸和形状而不太可能保留于***内。
Warner-Chilcott的国际专利申请WO2009003125涉及包含疏水性载体材料的***内药物递送装置，该载体材料具有至少一个通道，其限定至少一个朝向所述装置主体外部的开口。该至少一个通道适于接收至少一个含有药物的***物，所述***物能够释放药学有效量的至少一种适于***内给药的药物且含有约1％至约70％的至少一种水溶性释放增强剂。该药物及水溶性释放增强剂分散于***载体材料中，该***载体材料可与疏水性载体材料相同或不同。当使用所述***内药物递送装置时，在所述装置主体的外部上暴露至少一个含有药物的***物。
渗透活性***代表了扩散受控的活性物质释放***的替代方案。例如，Alza的US4765989涉及渗透装置，其包含包围隔室的壁，所述隔室包括：包含有益药剂和渗透聚合物(osmopolymer)以及任选存在的渗透剂(osmagent)的第一渗透性组合物，所述组合物与(2)包含渗透聚合物和任选存在的渗透剂的第二组合物呈接触排列。至少一个通过该壁的通道将渗透装置的外部与包含有益药剂的第一渗透性组合物连接，以从渗透装置递送有益药剂。渗透装置优选用于递送(3)由于其溶解度而难以在控制速率下以已知量从渗透分配***递送的有益药剂，以及用于递送(4)治疗活性极高且在控制速率下从渗透分配***以少量而分配的有益药剂。
早在1974年，ALZA Corp.的Theeuwes和Higuchi已在US3,845,770中基本上描述了渗透活性***(尤其用于***使用)，但据本发明人所知，这些***未经商业开发。相反，已开发了用于口服和肠胃使用的渗透***。
发明目的
本发明的一个目的是提供渗透活性***递送***，其主体包含
-至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物
-至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同或不同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和/或水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压
-至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面，以及
-任选存在的一个或多个膜，其各自覆盖至少一部分所述递送***，其中所述膜由聚合物组合物制成，所述聚合物组合物对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述***内的组合物是不可渗透的。
本发明的另一目的是提供渗透活性***递送***，其能够在相对长的时间(例如数天或数周，包括1-7天、1-14天或1-28天或更长时间)内释放药学有效量的至少一种适于***内给药的治疗活性物质，由此降低给药频率。如本文所用，术语“药学有效量”是指引起期望的预防性或治疗性结果所需的药物量。
因此，本发明的一个目的是提供渗透活性***递送***，其用于在延长时间段向动物特别是人类的***腔控制递送有益药剂。
使用者能够将递送***暂时且短期地自***区域移除，以使在移除时不会从***释放显著量的活性物质，但在***重新******区域后不久即可仍释放活性物质。
令人惊讶地，所有这些目的均仅通过选择本发明的渗透活性***而得以实现。
附图说明
图1例示包含两个隔室的***递送***，其处于***使用前的状态。包含治疗活性物质的组合物(1)位于隔室(2)中。不含活性物质的可溶胀或可膨胀组合物(3)位于隔室(4)中。例如通过将隔室(2，4)的末端部件(end-pieces)***管状膜片段(其内径基本等于或略大于隔室的外径)中以及通过用复合粘合剂(6)完全密封所述末端，由覆盖递送***的所选部分的管状聚合物片段(5)将隔室(2，4)彼此连接。在包含治疗活性物质的隔室的中心附近提供至少一个出口通道(7)。
图2例示处于***使用时的状态的图1的***。可溶胀组合物(3)已吸入水或体液并朝向另一隔室(2)显著膨胀(显著膨胀入另一隔室(2)中)，并由此迫使具有活性物质的组合物(1)经由通道(7)离开***。
图3同样例示包含两个隔室的***递送***，其处于***使用前的状态。包含活性物质的组合物(1)位于隔室(2)中。不含活性物质的可溶胀组合物(3)位于隔室(4)中。两个隔室(2，4)由两个部分覆盖递送***的管状聚合物片段彼此连接。隔室2具有出口通道(7)，其与图1中不同，位于此隔室的一端。开口(7)附近的位置处的屏障层(8)阻止两种组合物(1，3)直接接触。
图4例示处于***使用时的状态的图3的***。可溶胀组合物(3)已吸入水或体液并朝向另一隔室(2)显著膨胀(显著膨胀入另一隔室(2)中)并由此迫使具有活性物质的组合物(1)经由通道(7)离开***。可溶胀配制物(3)仅从一侧渗透入隔室(1)，因为由另一端的屏障层(8)阻止向其他方向的渗透。
图5例示根据图1的***原理而构建的***，但不同之处在于两个隔室(2，4)由改进的中间部件(9)以通过气隙(10)避免组合物(1，3)在连接点处直接接触的方式连接。
图6例示***递送***，其包含一个隔室(1)且处于***使用前的状态。可溶胀组合物(2)位于隔室的一端，而管道的大部分填充有包含治疗活性剂的组合物(3)。使用覆盖一部分递送***的管状聚合物片段(11)将隔室(1)的末端彼此连接。隔室的另一端(即远离可溶胀组合物的末端)包含通道(7)。
图7例示在***使用时的图6所示的***递送***。可溶胀组合物(2)经由吸水而膨胀并使活性物质经通道(7)释放。
图8例示***递送***，其包含一个隔室(1)且处于***使用前的状态。可溶胀组合物(2)位于隔室的一端，而隔室的大部分填充有包含药学活性剂的组合物(3)。隔室的两端已由栓塞(12)封闭，并使用部分覆盖递送***的管状聚合物片段(5)使其彼此连接。隔室的另一端(即远离可溶胀组合物的末端)包含通道(7)。作为特定的特征，可溶胀组合物及包含活性物质的组合物由可移动栓塞分离，此处所述可移动栓塞呈球(13)的形式。
图9例示在***使用时的图8所示的***递送***。可溶胀组合物(2)经由吸水而膨胀并使一定量的活性物质经通道(7)从***释放。当膨胀时，可溶胀组合物将栓塞(13)推向通道(7)。
图10例示***递送***(1)，其中包含治疗活性物质的组合物和渗透性组合物二者均位于部分覆盖递送***的管状聚合物片段(5)内的隔室(14a和14b)中。提供从隔室通向递送***外表面的出口通道(7)。递送***的其余主体可至少部分地包含聚合物组合物。可通过经由膜注射组合物来填充或再填充隔室。
图11例示***递送***(1)，其中包含治疗活性物质的组合物和渗透性组合物二者均位于同一隔室(14)中。在此情况下，组合物已压制为具有预先选定形状和尺寸的固体形式，所述预先选定形状和尺寸对应于主体的内部尺寸。提供从隔室通向递送***外表面的出口通道(7)。递送***的其余主体可至少部分地包含聚合物组合物。
图12-15例示由根据实施例5制备的***递送***获得的释放曲线。释放测试论述于实施例6至9中。
发明详述
本发明提供渗透活性***递送***，其主体包含
-至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物
-至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同或不同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和/或水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压
-至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面，以及
-任选存在的一个或多个膜，其覆盖至少一部分所述递送***，其中所述膜对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述***内的组合物是不可渗透的。
根据本发明的一个实施方案，所述***递送***包含主体和一个隔室，所述隔室包含渗透性组合物以及一种或多种治疗活性物质的组合物。所述递送***还包含至少一个从所述隔室延伸至所述递送***外表面的通道。
根据本发明的另一实施方案，所述***递送***包含主体和两个隔室以及至少一个从包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述递送***外表面的通道，一个隔室包含一种或多种治疗活性物质的组合物，且另一隔室包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和/或水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压。
根据本发明的另一实施方案，所述***递送***包含主体和至少一个包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室、至少一个与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同或不同的隔室(其包含渗透性组合物)、至少一个从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述递送***外表面的通道，以及一个或多个覆盖至少一部分所述递送***的膜层。
所述递送***的主体包含聚合物组合物，其对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述***内的组合物是不可渗透的。所述主体的聚合物组合物是：聚合物基质，其具有位于其中的一个或多个隔室，所述隔室呈具有预先选定尺寸的腔的形式；或管状聚合物壁，其限定所述一个或多个隔室的外壁。管状主体可至少部分地被聚合物组合物填充以调节装置的机械性质和/或隔室的尺寸。
任选地，所述递送***包含至少一个由合适的聚合物组合物制成的膜层，所述膜层对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述***内的组合物是不可渗透的(即，所述膜是半渗透的)。所述膜可覆盖整个递送***或仅覆盖一部分***，从而延伸程度可变化。在另一实施方案中，所述膜层为管状聚合物片段，所述管状聚合物片段的内径基本等于或略大于所述隔室的外径。在制造递送***时，例如，将所述隔室的末端***这些片段中以形成环形***递送***。
当所述膜层覆盖一部分递送***时，可将隔室特别是包含一种或多种治疗活性物质的组合物和渗透性组合物(例如渗透性胶囊，如GITS(肠胃治疗***))的隔室引入该膜内。
本发明的一个优选实施方案是***递送***，其中包含治疗活性物质的组合物被压制成具有预先选定形状的固体形式(片剂)并与渗透性组合物置于同一隔室中。在压制成固体形式之前，所述渗透性组合物优选与活性物质混合，并且所获得的渗透性片剂覆盖有包含出口通道的半渗透膜。放置***内递送***的主体的通道以与膜的通道匹配。
在其中将治疗活性物质压制成具有预先选定形状的固体形式并与渗透性组合物置于同一隔室中的另一优选实施方案中，所述渗透性组合物是包围所述活性物质的层的形式或置入所述活性物质内，并且这两种组合物的固体组合被包含出口通道的半渗透膜包围。放置***内递送***的主体的通道以与膜的通道匹配。
在其中治疗活性物质和渗透性组合物处于同一隔室中的另一优选实施方案中，包含渗透性组合物的层和包含治疗活性物质的层通过压制而结合在一起，以形成被半渗透膜包被的片剂形核。所述半渗透膜包含在片剂的药物层侧面上的出口通道。放置***内递送***的主体的通道以与膜的通道匹配。
所述主体、膜或用于填充主体的材料的聚合物组合物由这样的材料组成，所述材料对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，以将水通量速率(water fluxrate)保持在期望范围内，但对所述***内的组合物是基本不可渗透通过的，以使渗透剂或治疗活性物质或离子不会因扩散通过递送***而损失，且储存期间活性物质从含有所述活性物质的主体的部分向不含活性物质的部分的不期望的移动仅极缓慢地进行。
所述聚合物组合物应对装置的外部环境和内部环境二者均是稳定的。其必须具有足够的刚性以在装置操作寿命期间保持其尺寸完整性(dimensional integrity)，最后，其必须是生物相容的。
所述聚合物组合物的材料优选为选自以下的药学可接受的弹性体：硅氧烷聚合物、聚氨酯(PU、PUR)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、烃聚合物(诸如聚异丁烯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS、SIS)、苯乙烯-异戊二烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SIBS)及其他聚烯烃。对于可溶胀隔室，优选使用PU或硅氧烷聚合物，这归因于它们的高水蒸气传递速率(WVTR)。这使得水蒸气能够在***施用部位处快速吸收入可溶胀基质中。
然而，也可以使用热固性塑料，诸如聚酯或聚碳酸酯、未增塑(unplasticized)乙酸纤维素、增塑乙酸纤维素、增强型(reinforced)乙酸纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素、乙基纤维素等。
所述渗透性组合物优选远离通道。所述隔室或组合物可彼此接触，但它们也可以被对所述***的组合物不可渗透的生物相容性膜或屏障层分开，以防止组合物彼此接触。所述不可渗透膜或屏障层可例如是聚合物层、气隙或由钢、钛、玻璃或特氟隆(Teflon)制成的球或圆柱体的形式。本领域技术人员已知合适的屏障聚合物，例如Barex或Surlyn(其在食品工业或药品中用于包装)、或钢、钛、玻璃、特氟隆等。最初呈棒形的聚合物组合物的末端在制造期间可由配接件(adapter piece)彼此牢固连接，这防止所述递送***内部中组合物的直接接触。所述配接件优选由构成药学活性物质的扩散屏障的生物相容性材料制成，所述生物相容性材料例如选自特氟隆、硅氧烷聚合物、特氟隆与硅氧烷聚合物的共聚物、聚丙烯腈以及烯烃。
所述组合物可呈凝胶、糊状物或悬浮液形式或呈液体、半固体或固体状态，并且除治疗活性或渗透活性物质之外，还可包含药学可接受的赋形剂和/或载体。当所述包含活性物质的组合物在25℃温度下以固体或半固体非自由流动状态存在时，其在37℃的主体温度下优选采用液体形式。
所述治疗活性组合物可溶于外部流体中，且其本身表现出相对于所述流体的横跨主体材料的渗透压梯度。完全不可溶或仅微溶的活性物质通常与能够产生所需的相对于所述流体的渗透压的渗透性组合物混合或一起使用。
当所述递送***置于***中时，水或外部水性流体经主体材料或管状聚合物片段被吸收。也可经由水蒸气传递通过所述材料来将水吸收入所述渗透性组合物中。由此，所述渗透性组合物膨胀，从而形成包含所述治疗活性组合物的配制物、溶液或悬浮液，所述配制物、溶液或悬浮液会经至少一个通道以恒定速率释放。由相对于外部流体的浓度梯度驱动所述释放。当所述装置包含用于包含活性剂的组合物和渗透性组合物的分开的隔室时，所述用于渗透性组合物的隔室充当可膨胀驱动构件并运行以减少活性剂占用的体积，从而在延长的时间以受控速率从所述装置递送药剂。所述活性物质会以溶液和/或悬浮液形式从所述装置释放。
通常可经由聚合物组合物的水渗透性、吸水通过的面积、材料厚度、通道尺寸和数目以及渗透性组合物的选择来调节释放速率。因为所选聚合物组合物对所述***内的组合物是基本不可渗透通过的，所以不发生经由扩散进行的活性物质的释放或所述释放仅为可忽略程度，因此活性物质的释放不取决于所述聚合物组合物中活性物质的扩散系数。
在典型***环的尺寸内，所述一个或多个隔室可具有任意长度或尺寸，其并非意图受到所示附图的限制。基于所述递送***的意欲用途选择所述一个或多个隔室的尺寸及隔室中各组合物的负载。通常，更高负载的治疗活性物质允许更长的递送时间或从***释放更高剂量的物质，而更高负载的渗透性组合物引起浓度梯度增加、环的各部分中的溶胀或膨胀，从而迫使所述包含活性物质的组合物更快速地离开递送***。例如，当所述递送***意图在数小时至7天的时段内释放活性物质时，在同一隔室中具有这两种组合物的***中，渗透剂的量应高于治疗活性物质的量，或者当这两种组合物位于分开的隔室中时，包含渗透性组合物的隔室应大于包含治疗活性物质的隔室。分别而言，若活性物质将在较长时间(一周至数月)内释放，则在同一隔室中具有这两种组合物的***中，活性物质的量应高于渗透剂的量，或者当这两种组合物位于分开的隔室中时，包含活性物质的隔室应大于包含渗透性组合物的隔室。
所述递送***包含至少一个从包含具有活性物质的组合物的隔室内部延伸至所述递送***的主体外表面的通道，以允许所述治疗活性物质向***外部的有效释放。因此，所述具有活性物质的组合物靠近所述通道，而所述渗透性组合物的位置远离所述通道。
如本文所用的术语通道包含适于从渗透***释放药剂或药物的工具和方法，且包括一个或多个通过所述装置的主体或膜达到一个或多个包含治疗活性物质的隔室的孔(aperture)、孔口(orfice)、孔洞(hole)、多孔元件、中空纤维、微通道、毛细管、微孔***物、孔隙(pore)、微孔覆盖物(microporous overlay)或孔眼(bore)等。所述通道可通过例如机械钻孔、激光钻孔、腐蚀易蚀元件、提取、溶解、通过压痕(indentation)或通过在可渗透壁中使用可浸出物质或通过本领域已知的其他合适技术而形成。已广泛认可激光钻孔用于产生亚毫米尺寸的孔洞。所述通道可具有任意形状，如圆形、三角形、正方形、椭圆形等。当含有活性物质的隔室是具有包含单独的出口通道的可渗透涂层或封装膜(encasingmembrane)的固体形式时，所述主体的通道优选置于固体组合物之上且彼此匹配地置放通道。
可使用本领域技术人员已知的多种组合物作为渗透性组合物，即能够与水和水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压的组合物。
可通过将渗透有效化合物或渗透有效溶质与治疗活性剂或与渗透聚合物混合以形成含有治疗活性剂的组合物来使用所述渗透有效化合物或渗透有效溶质，所述组合物以渗透方式从所述装置递送。
所述渗透有效聚合物也可如此用于包含供治疗活性物质使用的单独隔室的递送***中，以产生驱动所述物质的流体或悬浮液经所述通道达到靶器官所需的液体静力压。通过均质或非均质地混合溶质与药剂或渗透聚合物然后将其装入储库中，从而使用渗透性溶质。溶质和渗透聚合物将流体吸收入储库，产生呈凝胶形式的溶质溶液，当从***递送溶质溶液时，其将不溶解或溶解的治疗活性物质输送到***外部。
适于诱导渗透的水溶性化合物(即渗透药剂或渗透剂)包括药典中提及的所有药学可接受的及药理学惰性的水溶性化合物。用于诱导渗透的药剂的实例包括：无机盐，诸如氯化镁或硫酸镁、氯化锂、氯化钠或氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠或磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾、硫酸钾、硫酸钠、亚硫酸钠、碳酸钠、硫酸锂；有机酸盐，诸如乙酸钠或乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠、琥珀酸镁、酒石酸；碳水化合物，诸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、***糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖、α-d-乳糖一水合物；水溶性氨基酸，诸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫胺酸；脲等；以及它们的混合物。
适于形成渗透性组合物的渗透聚合物为亲水性聚合物，其与水和水性生物流体相互作用并溶胀或膨胀至平衡状态。所述聚合物表现出在水中溶胀且在聚合物结构内保留大部分吸进的水的能力。所述聚合物溶胀或膨胀至极高程度，通常表现出2至50倍体积增加。所述聚合物可为非交联聚合物或交联聚合物，并可为植物来源、动物来源或合成来源的。有机聚合物渗透剂的实例包括例如纤维素聚合物如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烷，乙烯吡咯烷酮聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮，乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)，阴离子和阳离子水凝胶，聚电解质(polyeletrolyte)复合物，聚(乙烯醇)，通过形成马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的共聚物细粉的分散体而产生的水不可溶且水可溶胀性共聚物，N-乙烯基内酰胺的水可溶胀性聚合物等。其他渗透聚合物包括形成水凝胶的聚合物，诸如酸性羧基聚合物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚环氧乙烷聚合物及更高级的聚合物；淀粉接枝共聚物、丙烯酸酯、由缩合葡萄糖单元构成的多醣(诸如二酯交联聚葡萄糖(polyglucan))、琼脂、褐藻酸酯、角叉菜胶、瓜尔胶、微生物多醣(诸如葡聚糖(dextran)、结冷胶(gellan gum)、黄原胶)等。聚合膨胀剂可包括上述可溶胀亲水性聚合物中一种或多种。通常，两种亲水性聚合物的混合物提供期望的受控溶胀。渗透剂通常过量存在，且其可呈任意物理形式，诸如微粒、粉末、颗粒等。特别优选的是高分子量聚环氧乙烷(PEO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及盐水溶液(NaCl)的混合物。
所述递送***可用于来自截然不同的治疗活性物质类型的多种活性物质，包括高亲水性和高亲脂性物质。所述活性物质可溶于水或水性流体中，但它们也可为微溶或不可溶的。
如本文所用的术语治疗活性物质包括任意有益药剂或化合物或其前药，其可从所述递送***递送入***腔中以产生期望的预防或治疗结果。所述药剂可为有机药剂或无机药剂、亲水性药剂或亲脂性药剂，只要它们适于***给药并局部或全身地发挥它们的作用。所述物质在外部流体中的溶解度可从不可溶至极易溶解不等。典型的药物包括但不限于蛋白质如肽和多肽、RNA系或DNA系分子、疫苗、及它们的组合。
至少对于含有治疗活性物质的隔室而选择的组合物优选为那些在水分吸收的影响下或在***施用部位的升高的温度下呈自由流动状态的组合物。所述治疗活性物质可在所述组合物中呈多种形式，诸如不带电分子、分子络合物、本领域已知的药理学可接受的盐、酯、醚及酰胺。对于酸性物质，可使用金属盐、胺或有机阳离子，例如季铵。水不溶性物质可以水溶性衍生物的形式使用，所述水溶性衍生物在从***释放时例如通过酶促裂解、水解、pH变化或其他代谢过程转化为原始生物活性形式。所述治疗活性物质可呈溶解形式或不溶解形式或悬浮形式。优选至少部分不溶解的悬浮形式，因为可以此方式将较大量的活性物质引入所述***中。
所述组合物还可包含其他药学赋形剂，包括但不限于用于产生固体配制物和颗粒的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、助流剂、分散剂、着色剂、稀释剂或填充剂、压制赋形剂、助流剂等，以及适用作包衣的材料。
掺入所述渗透装置中的药物的量根据具体药物、期望的疗效及释放药物所需的时间间隔而广泛变化。因为可改变隔室的尺寸和相对比例以及药物负载量以提供用于各种疗法的给药方案，所以对掺入所述装置的药物量不存在临界上限。另外，下限将取决于药物活性及药物释放的相同时间间隔。因此，实际上无需限定由所述装置释放的药物的治疗有效量的范围。
所述递送***可具有用于检验所述治疗活性物质何时已完全递送的工具。所述工具可例如包括包含活性物质的组合物和渗透性组合物的不同且易于区分的颜色。在一个优选实施方案中，活性剂和亲水性聚合物具有对比色。可使所述主体充分透明以易于观测颜色。
可通过本领域已知的方法制造渗透活性递送***。例如，可挤出聚合物组合物以形成核或管，所述核或管经由期望的方式用治疗活性剂和渗透活性剂的组合物填充以形成所述递送***的主体。最后，连接所述包含一个或多个隔室的主体的末端部件以形成适用于***给药的递送***，优选为***环，所述连接例如通过将所述主体的末端部件***一个或多个管状聚合物片段(即一个或多个具有合适长度和内径的聚合物管，其内径基本等于或略大于所述主体的外径)然后用复合粘合剂完全密封所述末端来进行。也可通过使用直径与管状主体的内径相对应的一个或多个合适的配接件来连接管形主体的末端。所述配接件可由防止所述递送***内部的组合物直接接触的材料构成。
使用例如针或激光钻孔来产生通道。
可将所述活性物质与渗透性组合物和赋形剂混合并压制成固体，所述固体的尺寸与所述主体的内部尺寸相对应。也可通过常规方法如球磨、压延、搅拌或辊磨将所述活性物质和其他形成配制物的成分以及合适的溶剂混合成固体或半固体，然后压制成预先选定的形状。接下来，使包含渗透性组合物的组合物层与活性物质配制物层接触，且这两个层均用聚合物组合物包围。可通过常规双层片剂压制技术实现层化。可通过模制、喷雾或将压制成型品(pressed shape)浸入成壁材料中来形成壁。
可将固体组合物***膜管或管状聚合物片段中，随后如上文所述，分别连接所述管或主体的末端。为了调节或改变所述装置的机械性质，所述膜管可至少部分地填充有合适的聚合物组合物。
实施例1.制造渗透活性聚氨酯胶囊
以1:1比率将树脂与双组分树脂的催化剂混合在一起( R12GB vonBreddermann)。当放热反应开始时，将直径为8mm的磁性搅拌棒浸入混合物3至4厘米，保持2至3小时以在棒上获得薄树脂层。在树脂充分硬化(约12小时)，然后将胶囊切成3cm长度。使用直径为6mm的棒以类似方式制造胶囊的对应物。用250mg渗透性组合物填充此胶囊，该渗透性组合物包含作为着色剂的三氧化二铁(0.977wt％)、羟丙基甲基纤维素(5.006％)、硬脂酸镁(0.244％)、聚环氧乙烷(64.591％)以及氯化钠(29.182％)。较大的胶囊用作封盖，用粘合剂密封，最后使用在Labrafil和Labrasol混合物(比率为7:18)中含有19.22mg活性物质ZK246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)的组合物，通过经在胶囊中钻出的小孔将其注入来填充胶囊中的剩余空间。
实施例2.制造渗透活性硅氧烷胶囊
将10:1比率的Elastosil A和B(Elastosil M4641A和4641B)与10份环己烷混合。将直径为8mm的玻璃棒浸于混合物中以在棒上获得薄聚合物层，并在完全聚合后将胶囊切成3cm长度。用500mg渗透性组合物填充胶囊，由具有相同直径且在栓塞中间具有孔口的硅氧烷栓塞封闭，并用粘合剂密封。最后，使用在Labrafil和Labrasol的混合物中含有28.08mg活性物质ZK246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)的组合物，通过经小孔将其注入来填充胶囊中的剩余空间。
实施例3.制造渗透活性***环
使用内径为2mm且外径为4mm的聚氨酯管(来自Norres的Noreflex PUR401MHF)制造环形***。通过用双组分粘合剂( R12GB von Breddermann)密封管的末端，从而将12厘米管加工成环形。为避免形成气泡，使用100mg渗透性组合物和404mg含有8.08mg活性物质ZK246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)的组合物，通过经环中钻出的小孔将所述组合物注入来填充各管，所述渗透性组合物包含作为着色剂的三氧化二铁(0.977wt％)、羟丙基甲基纤维素(5.006％)、硬脂酸镁(0.244％)、聚环氧乙烷(64.591％)以及氯化钠(29.182％)。
实施例4.制造渗透活性***环
使用内径为2mm且外径为4mm的硅氧烷管(来自ESSKA GmbH的60Shore Art.-Nr.707112020050)制造环形***。通过用双组分粘合剂(Elastosil M4641A和M4641B)密封管的末端，从而将12厘米管加工成环形。为避免形成气泡，用100mg渗透性组合物和473mg含有9.46mg活性物质ZK246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)的组合物，通过经环中钻出的小孔将所述组合物注入来填充各管，所述渗透性组合物包含作为着色剂的三氧化二铁(0.977wt％)、羟丙基甲基纤维素(5.006％)、硬脂酸镁(0.244％)、聚环氧乙烷(64.591％)以及氯化钠(29.182％)。
实施例5
根据以下给出的一般性描述来制备渗透受控***递送***。
将填充有二氧化硅的硅酮弹性体形成为片，并在实验室液压机中使用100-200bar压力在200℃下交联。随后，使用约200mbar的降低的压力使弹性体在真空烘箱中在105℃下进一步固化1.5小时。将该片压制成厚度为0.5mm、1.0mm和2.0mm。使用冲头将成型片切成圆形部件，并且视需要在该部件中冲压出圆形孔洞。
以弹性体形成片剂侧面周围的框架的方式将含有有益药剂的片剂推送入硅酮弹性体片的预制孔洞中。使用硅酮粘合剂使片顶部和底部与弹性体框架胶合，从而使片剂完全嵌入硅酮弹性体中。嵌入型片剂示于以下附图中。
表1.嵌入硅酮弹性体中的片剂
实施例6
对根据实施例5制备的渗透受控***递送***#3和#8进行释放测试。有益药剂的初始浓度(20mg(#3)或60mg(#8))对释放速率无显著影响，如图12中所见。然而，更高的有益药剂的初始浓度提供了延长的释放曲线。
实施例7
对根据实施例5制备的渗透受控***递送***#6和#8进行释放测试。释放(转化为总浓度的百分比)示于图13中。实验表明无论底部膜厚度如何，均获得类似的释放曲线。因此当需要刚性更高的产品时，可使用更厚的弹性体膜而不危害释放速率。
实施例8
对根据实施例5制备的渗透受控***递送***#6和#9进行释放测试。释放(转化为总浓度的百分比)示于图14中。除在底部膜中具有4mm孔洞以更快地吸收水之外，嵌入型片剂#9与嵌入型片剂#6相同。实验表明，可通过控制吸收入嵌入型片剂的水来将释放曲线调节至期望的水平。
实施例9
对根据实施例5制备的渗透受控***递送***#3和#10进行释放测试。释放(转化为总浓度的百分比)示于图15中。实验表明可通过使用未包衣片剂而显著增强释放曲线。

Claims (12)

1.渗透活性***递送***，其主体包含：
-至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物，
-至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压，以及
-至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面，
其中所述治疗活性物质的组合物和所述渗透性组合物位于同一隔室中。
2.如权利要求1所述的渗透活性***递送***，其中所述递送***的主体包含聚合物组合物，所述聚合物组合物对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述***内的所述组合物是不可渗透的。
3.如权利要求1所述的渗透活性***递送***，其中至少一部分所述递送***被由聚合物组合物制成的膜覆盖，所述聚合物组合物对***腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对***内的所述组合物是不可渗透的。
4.如权利要求3所述的渗透活性***递送***，其中所述膜呈管状聚合物片段的形式，所述管状聚合物片段的内径等于或略大于所述***的外径。
5.如权利要求4所述的渗透活性***递送***，其中所述至少一个隔室位于所述管状聚合物片段内。
6.如权利要求1至5中任一项所述的渗透活性***递送***，其中所述包含活性物质的组合物以固体形式与所述渗透性组合物存在于同一隔室中，所述隔室被半渗透膜包围，并且所述半渗透膜包含为了与所述***递送***的主体的通道匹配而放置的通道。
7.如权利要求1所述的渗透活性***递送***，其中所述主体材料构成治疗活性物质的扩散屏障。
8.如权利要求7所述的渗透活性***递送***，其中所述主体材料选自硅氧烷聚合物、聚氨酯、聚丙烯腈、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烃、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、热固性塑料、乙酸纤维素或乙基纤维素。
9.如权利要求8所述的渗透活性***递送***，其中所述聚烯烃为聚异丁烯。
10.如权利要求8所述的渗透活性***递送***，其中所述聚氨酯为聚氨酯弹性体。
11.如权利要求8所述的渗透活性***递送***，其中所述热固性塑料为聚酯。
12.如权利要求11所述的渗透活性***递送***，其中所述聚酯为聚碳酸酯。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102488491B1 (ko) * 2013-08-19 2023-01-12 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 다중 유닛 약물 전달 장치 및 방법
RU2016120199A (ru) * 2013-11-05 2017-12-11 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Осмотические устройства, комплекты и способы для доставки лекарственных средств
US20190083428A1 (en) * 2014-12-19 2019-03-21 Good Clean Love, Inc. Salt balanced vaginal product and method
CA2995297C (en) * 2015-08-11 2024-01-02 Ptt Holding Aps A delivery device
MX2018007674A (es) * 2015-12-21 2018-09-12 Bayer Oy Un metodo para la fabricacion de un anillo vaginal.
KR102159904B1 (ko) * 2020-04-24 2020-09-24 강경원 약물 방출 고리를 구비한 월경컵
WO2023200974A1 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Yale University Nanoparticles and nanoparticle-releasing vaginal rings

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453006A (en) * 1966-03-28 1969-07-01 C & L Ind Inc Conduit coupling
IL38539A (en) * 1971-01-13 1974-05-16 Alza Corp Osmotic dispenser
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
SE376851B (zh) * 1971-01-13 1975-06-16 Alza Corp
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4286587A (en) * 1978-10-11 1981-09-01 Alza Corporation Vaginal drug delivery system made from polymer
US4210139A (en) * 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
US4629449A (en) * 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4781714A (en) * 1983-11-02 1988-11-01 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
EP0180264A1 (en) * 1984-10-12 1986-05-07 Akzo N.V. Release system for two or more active substances
NL8500470A (nl) * 1985-02-19 1986-09-16 Achel Homesteel Pvba Intravaginaal orgaan.
US5169390A (en) * 1990-05-21 1992-12-08 Athayde Amulya L Osmotic infusion device
EP0768867B1 (en) * 1994-06-13 2002-10-09 Alza Corporation Dosage form for administering drug in liquid formulation
ATE260640T1 (de) * 1997-12-29 2004-03-15 Alza Corp Osmotisches verabreichungssystem mit stöpselrückhaltemechanismus
AU765909C (en) * 1998-12-17 2004-09-23 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6491683B1 (en) * 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6632217B2 (en) * 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
CA2698143C (en) 2007-06-26 2016-01-19 Warner Chilcott Company, Llc Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
CN103025320A (zh) * 2010-03-28 2013-04-03 伊万斯彻有限公司 ***内药物递送装置

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TW201328720A (zh) 2013-07-16
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EA026830B9 (ru) 2017-11-30
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