KR20140045438A

KR20140045438A - 조절 방출형 펩티드 제형

Info

Publication number: KR20140045438A
Application number: KR1020137034307A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 티버그; 카탈린 니스토르; 마커스 존슨
Original assignee: 카무러스 에이비
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2014-04-16
Also published as: IL229376B; MX361716B; EA036213B1; US11433120B2; US20210308226A1; KR102066755B1; CO6900117A2; SG194865A1; ZA201309653B; CN103702662B; JP2018076327A; AR086577A1; GT201300292A; CN103702662A; JP2014520090A; BR112013030104A8; TWI624271B; CA2836847C; CN108283619A; EP2714004A1

Abstract

본 발명은 a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤; b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC); c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합적 유기 모노-알코올성 용매; d) 최대 20 중량%의 극성 용매; e) 적어도 하나의 펩티드 활성제; f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제의 저점도 혼합물을 형성하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이고, 여기에서 초기 제형은 과량의 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상을 형성하거나 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이와 같은 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법 및 상기 제형을 포함하는 미리 충전된 투여 기구 및 키트에 관한 것이다.

Description

조절 방출형 펩티드 제형{CONTROLLED RELEASE PEPTIDE FORMULATIONS}

본 발명은 펩티드 활성제(peptide active agent)의 조절 방출(controlled release)을 위한 인시츄(in situ) 생성 조성물을 위한 제형 전구체(초기-제형; pre-formulation) 및 이와 같은 제형을 이용한 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 체액(body fluids)과 같은 수성 유체(aqueous fluid)에 노출되어 상 전이(phase transition)를 겪고 조절 방출형 조성물을 형성하는, 비경구 적용(parenteral applicatoin)을 위한 양친매성(amphiphilic) 성분 및 적어도 하나의 펩티드 활성제의 고함유 (high-loading) 초기 제형에 관한 것이다.

약물, 영양제, 비타민 등을 포함하는 많은 생물활성 제제(bioactive agents)들이 "기능 범위(functional window)"를 갖는다. 즉, 이들 약제가 어떤 생물학적 효과를 제공하는 것으로 관찰될 수 있는 농도의 범위가 있다. 신체의 적절한 부분(예를 들어, 국소적 또는 혈청 농도에 의해 증명되는 것과 같은 부분)에서의 농도가 어떤 레벨 이하로 떨어지는 경우, 약제는 유익한 효과를 내지 못한다. 유사하게는, 일반적으로 농도를 증가시키더라도 얻어지는 이익이 더 이상 없는 더 높은 농도 레벨이 있다. 몇몇의 경우에 있어서, 특정 레벨 이상으로 농도를 증가시키는 것은 바람직하지 못하거나 더욱 위험한 효과를 초래한다.

몇몇의 생물활성 제제는 긴 생물학적 반감기(half-life) 및/또는 넓은 기능 범위를 가지므로, 이따금씩 투여되어 실질적인 기간(예를 들어, 6시간 내지 수일간)에 걸쳐서 기능적인 생물학적 농도를 유지할 수 있다. 다른 경우에 있어서, 제거 속도(rate of clearance)가 높고/높거나 기능 범위가 좁으면, 이 기능 범위 내에서 생물학적 농도를 유지하기 위하여 적은 양의 정기적인(또는 지속적인) 투여량이 요구된다. 이것은 비경구적 투여 경로(예를 들어, 비경구 투여)가 바람직한 경우에 특히 어려운데, 자가 투여가 어렵기 때문에 불편함 및/또는 나쁜 순응도(poor compliance)를 야기하기 때문이다. 그러한 경우에 있어서, 활성이 요구되는 동안 전체 기간에 걸쳐 치료학적 레벨로 활성 성분을 제공해야만 하는 단일 투여(single administration)가 유리할 것이다.

다양한 질병 상태를 치료하는 것뿐만 아니라 예방 및 일반 건강을 개선시키고 피험자의 행복을 위한 (단백질을 포함하는) 펩티드의 용도에는 엄청난 가능성이 있다. 그러나, 투여된 펩티드 약제의 성능은 일반적으로 생물학적 유체(biological fluid)에서 펩티드 및 단백질의 빠른 분해에 기인한 형편없는 생물학적 이용가능성(bioavailability) 때문에 제한적이다. 이것은 투여되어야만 하는 투여량을 증가시키며, 많은 경우에 있어서 효과적인 투여 경로를 제한한다. 이들 효과는 또한 종종 생물막을 가로지르는 펩티드 및 단백질의 제한된 투과성(permeability)으로 인하여 과장된다.

포유동물의 몸으로 (예를 들어, 경구적, 근육 내 등으로) 투여되는 펩티드 및 단백질은 몸 전체에 걸쳐 존재하는 다양한 단백질 가수분해성 효소(proteolytic enzymes) 및 시스템에 의해 분해된다. 펩티다아제 활성의 잘 알려져 있는 부위는 위(stomach)(예를 들어, 펩신(pepsin) 및 장관(intestinal tract)(예를 들어, 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin) 및 그 외)을 포함하지만, 다른 펩티다아제들(예를 들어, 아미노펩티다아제(aminopeptidase), 카르복시펩티다아제(carboxypeptidase) 등) 또한 몸의 도처에서 발견된다. 경구 투여에서, 위장 및 장관 분해(degradation)는 장관 표면 내층(intestinal surface lining)을 통해 흡수될 가능성이 있는 펩티드 또는 단백질의 양을 감소시켜, 그것의 생물학적 이용가능성을 떨어뜨린다. 유사하게는, 포유동물의 혈류(blood stream)에서의 유리(free) 펩티드 및 단백질 또한 (예를 들어, 혈장 프로테아제(plasma proteases) 등에 의해) 효소적 분해(enzymatic degradation)를 겪는다.

치료를 받은 몇몇 환자들은 전형적으로 상당한 기간 동안 유지되는 치료학적 투여량 및/또는 여러 달 또는 수년 동안의 지속적인 치료가 요구될 것이다. 따라서, 긴 기간에 걸쳐 더 큰 용량의 로딩(loading)과 방출 제어를 가능하게 하는 데포 시스템(depot system)은 기존의 운반 시스템에 비하여 상당한 이점을 제공할 수 있다.

펩티드는 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)의 마이크로스피어(microspheres)로 이루어진 알커머스 메디솔브(Alkermes Medisorb®) 운반 시스템과 같은 시스템에 의해 운반될 수 있다. 그러한 폴리머 마이크로스피어 제형은 일반적으로 상당한 크기, 전형적으로는 20-게이지 또는 그보다 큰 크기의 바늘(needle)을 사용하여 투여되어야만 한다. 이는 전형적으로 폴리머 현탁액인 사용된 고분자성 주입 장치(polymeric dosing system)의 특성의 결과로서 불가피하다.

분명하게는, 그것은 좁은 바늘을 통하여 쉽게 투여될 수 있으므로 절차 동안 환자의 불편함을 감소시키는, 균질 용액(homogeneous solution), 미세 입자의 분산액(dispersion) 또는 L₂ 상(L₂ phase)과 같은 저점도(low viscosity)의 시스템을 제공하는데 유리할 것이다. 이 투여의 용이성은 특히 환자가 자가 투여 방식에 따르게 될 것이며, 이미 매일 몇 차례 자가 투여할 수 있는 경우에 중요할 것이다. 며칠의 지속기간(duration)을 가지지만 의료진에 의한 처치를 필요로 하는 투여하기에 충분히 복잡한 지연형 제형을 제공하는 것은 일일 2회 또는 매일 자가 투여를 하는 모든 환자들에게는 장점이 되지 않을 것이며, 비용이 더 비싸지게 될 것이다. 투여 또는 자가투여할 수 있는 준비를 위한 의료진에의 방문을 정당화하기 위하여 충분히 긴 지속시간을 제공하는 제형을 제공하는 것은 실제로 투여하기 전 의료진 또는 환자의 준비 시간을 줄이는 것이 아주 중요한 사안이다.

전형적으로 서방형(slow release) 제형을 분해하는데 사용되는 폴리-락테이트(poly-lactate), 폴리-글리콜레이트(poly-glycolate) 및 폴리-락테이트-코-글리콜레이트(poly-lactate-co-glycolate) 폴리머는 또한 적어도 몇몇의 환자에게 있어서 어떤 자극(irritation)의 원인이 된다. 특히, 이들 폴리머는 전형적으로 일정 비율의 아세트산 불순물(impurity)을 포함하여, 투여시 주사 부위를 자극할 것이다. 폴리머가 파괴될 때, 젖산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)은 추가적인 자극을 초래하는 분해 산물이다. 넓은 바늘을 이용한 투여와 자극물질(irritant contents)의 복합적인 효과의 결과로서, 투여 부위에서의 불편감 및 결합성 반흔 조직(connective scar tissue)의 형성은 아주 바람직하지 않다.

약물 운반의 관점에서, 폴리머 데포 조성물은 일반적으로 상대적으로 낮은 약물 로드(drug loads)만을 받아들이며, "폭발(burst)/지체(lag)" 방출 프로파일을 갖는다는 결점이 있다. 천연의 고분자 매트릭스가 특히 용액 또는 프리폴리머(pre-polymer)로서 사용될 때, 조성물이 처음으로 투여될 때 약물의 빠른 초기 방출을 야기한다. 뒤이어 낮은 방출의 단계와 동시에 매트릭스의 분해가 시작되고, 최종적으로 그 후에는 바람직한 지연된 프로파일을 위하여 방출률이 증가한다. 이 폭발/지체 방출 프로파일은 투여 후 즉시 폭발하여 기능 범위 이상의 활성 성분의 생체 내 농도를 야기할 수 있으며, 그 후 지속적인 기능 농도에 도달하기 전 지체기(lag period) 동안 기능 범위의 아래로 떨어진다. 분명히, 기능 및 독성의 관점에서, 이 폭발/지체 방출 프로필은 바람직하지 못하며 위험할 수 있다. 그것은 또한 "최고" 점(peak point)에서의 역효과(adverse effect)의 위험 때문에 제공될 수 있는 평형 농도를 제한할 수 있다. 지체기(lag phase)의 존재는 게다가 데포로부터 제공된 활성의 농도가 하위기능을 하는 동안 치료량을 유지하도록 데포 치료의 시작 기간 동안 반복 주사를 이용한 추가적인 투여를 필요로 할 수 있다. 특히 어떤 폴리펩티드는 저혈당증(hypoglycaemia)과 같은 부작용을 회피하도록 조성물 투여시 즉각적인 "폭발(brust)" 효과를 최소화하는데 유리할 것이다. 특히 매우 "낮은 폭발(low burst)", 안정한 생체 내(in vivo) 농도에 유용한 펩티드 호르몬 중 한 종류는 소마토스타틴 유사체(Somatostatin analogues)이다. 생체 내 테스트는 이들 펩티드가 특히 변함없는 혈장 농도로 유지될 때 특히 유용함을 제시하였다. 이것은 데포 조성물이 투여시의 농도 및/또는 반복되는 일일 투여량에서 "스파이크(spikes)"를 회피하는데 유리하다는 것뿐만 아니라, 그러한 데포 조성물은 치료기간 동안 가능한 한 고른 방출 프로파일을 가져야만 한다는 것을 제시하였다.

방출 조절형 제형은 전형적으로 예를 들어, 이식물(implants) 또는 주사가능한 비드(injectable beads)의 형태로 생체에 적합한 폴리머(bio-compatible polymer)로 만들어진다. 폴리머 마이크로스피어 제형은 일반적으로 상당한 크기, 전형적으로는 20-게이지 또는 그보다 큰 크기의 바늘(needle)을 사용하여 투여되어야만 한다. 이는 전형적으로 폴리머 현탁액인 사용된 고분자성 주입 장치(polymeric dosing system)의 특성의 결과로서 불가피하다. 그것은 좁은 바늘을 통하여 쉽게 투여될 수 있으므로 절차 동안 환자의 불편함을 감소시키는, 균질 용액(homogeneous solution), 미세 입자의 분산액(dispersion) 또는 L₂ 상(L₂ phase)과 같은 저점도(low viscosity)의 시스템을 제공하는데 유리할 것이다. 당뇨병 환자의 경우에 있어서, 낮용이건 밤용이건, 이 투여의 용이성은 대부분의 환자들이 빈번하게 자가투여할 것이기 때문에 특히 중요하다. 저혈당증(특히 야간 저혈당(nocturnal hypoglycemia))의 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있지만, 의료진에 의한 처치를 필요로 하는 투여하기에 충분히 복잡한 지연형 제형을 제공하는 것은 그러한 복잡한 투여와 연관된 생활방식의 파괴뿐만 아니라 관련 비용이 너무 커질 수 있다는 점 때문에 성공적이지 못할 것이다. 자가투여될 수 있고, 환자의 순응도(patient compliance)에 나쁜 영향을 주지 않는 투여하기에 충분히 간단하며 고통이 없는 제형을 제공하는 것은 이와 같은 상황에 매우 필요하다.

PLGA 마이크로비즈 및 현탁액의 제조는 어떤 현존하는 데포 시스템으로는 부가적으로 상당한 어려움이 있다. 특히, 비즈는 미립자(particulate)이고 폴리머는 막을 막기 때문에 그것들은 일반적으로 멸균-여과를 할 수 없으며, 게다가 PLGA 공중합체는 약 40℃에서 용해되기 때문에 멸균을 위한 열처리를 할 수 없다. 그 결과, 복합체 제조 공정은 모두 높은 멸균 조건 하에서 수행되어야만 한다.

생분해성 폴리머 마이크로스피어가 가지는 또 다른 문제점은 운반 시스템 및/또는 활성제의 응집 및 분해 때문에, 주사 전 복합체 재구성(complex reconstitution)과 제한된 저장 안전성(storage stability)을 포함한다.

지질-기재(lipid-based), 서방성 조성물은 GLP-1 및 그것의 유사체에 대한 WO2006/131730에 기술되어 있다. 이것은 매우 효과적인 제형이지만, 그 제형에 포함될 수 있는 활성제의 농도는 그것의 용해도에 의해 제한된다. 분명하게는, 고농도의 활성제는 지속시간이 긴 데포 제품, 높은 전신(systemic) 농도를 유지하는 제품 및 더 적은 주입 용량을 가지는 제품을 가능하게 하며, 그 모든 인자들이 적절한 상황하에서 상당한 이점이 된다. 따라서, 지질 기재 데포 제형에 더 높은 농도의 활성제가 포함될 수 있도록 하는 방식을 확립하는 것은 상당한 가치를 지닐 것이다.

본 발명은 현재 적어도 하나의 중성 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤, 적어도 하나의 포스파티딜 콜린, 적어도 하나의 양친매성 유기 모노-알코올성 용매, 적어도 하나의 극성 용매, 적어도 하나의 펩티드 활성제 및 선택적으로 분자 용액(molecular solution) 또는 L₂(역미셀(reversed micellar)) 상과 같은 저점도 상(low viscosity phase)으로 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 초기 제형을 제공함으로써 확립되었고, 초기 제형은 공지의 데포 조성물의 많은 부족한 점들을 해결하도록 만들어질 수 있고, 그것은 방출 조절형 펩티드 활성제를 제공하는데 사용될 수 있다. 특히 알코올과 극성 용매의 혼합물과 함께 신중하게 선택된 비율로 특정 성분을 사용하는 것에 의하여, 데포 제형은 공지의 지질 방출 조절형 조성물의 성능을 훨씬 초과하는 조합 특성을 가지도록 만들어질 수 있다.

특히, 상기 초기 제형은 제조하기 쉬우며, 멸균 여과될 수 있고, (전형적으로 좁은 바늘을 통하여 쉬우면서 통증이 덜한 투여를 가능하게 하는) 저점도를 가지며, 고 레벨의 생물활성제가 혼입될 수 있고(따라서 잠재적으로 더욱 적은 양의 조성물 및/또는 활성제가 사용되게 할 수 있다), 표면 주입(shallow injection)을 필요로 하고/하거나 생체 내에서 "비-폭발(non-burst)" 방출 프로파일을 가지는 바람직한 비층형(non-lamellar) 데포 조성물을 형성하는 매우 유리한 방출 프로파일을 나타낸다. 상기 조성물은 또한 근육 내(i.m.) 또는 피하 내(s.c.)로 투여될 수 있고, 자가 투여하기에 적합한 무독성(non-toxic)의, 생체허용가능(biotolerable)하고 생체분해가능(biodegradable)한 물질로부터 형성된다. 상기 초기 제형은 추가적으로 투여시 매우 낮은 수준의 자극을 가질 수 있으며, 바람직한 경우에는 주사 부위에 어떠한 자극(일시적인 자극을 포함)도 야기하지 않는다.

본 발명의 어떤 제형은 투여 후 비층상의 액정상(non-lamellar liquid crystalline phase)을 생성한다. 생물활성제의 운반에서 (액정상과 같은) 비층상의 상 구조의 사용은 현재 비교적 잘 확립되어 있다. 가장 효과적인 지질 데포 시스템은 WO2005/117830에 기술되어 있으며, 가장 바람직한 지질 데포도 그 문서에 기술되어 있다. 그러나, 거기에는 여러 측면에서 향상된 성능을 가지는 데포 제형을 달성하기 위한 여지가 남아있다.

PLGA 스피어와 같은 폴리머 제형에 대한 본 발명의 조성물의 이점은 제조(manufacture)의 용이성(멸균을 포함), 조작(handling) 및 활성제의 낮은 초기 방출("비-폭발 프로파일(non-burst profile)")과 결합된 용도 특성을 포함한다. 이것은 한 달의 투여 기간 중 처음 24시간 동안의 곡선의 시간에 대한 혈장 농도 아래의 면적이 전체 곡선에 대한 곡선 아래 면적의 20%보다 작고, 더욱 바람직하게는 15%보다 작고, 가장 바람직하게는 10%보다 작도록 정의될 수 있다. 이것은 특히 본 발명의 아실 당류(acyl saccharide) 및 지질 양상에 적용하며, WO 2005/117830에 더욱 상세하게 논의되어 있다. 게다가, 초기 제형의 주사 후 생체 내에서 활성제의 최대 혈장 농도(Cmax)는 치료기간 동안 평균 혈장 농도(Cave)보다 10배 이상, 바람직하게는 8배 그리고 가장 바람직하게는 5배이다.

본 발명은 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 요구성을 해결하기 위한 데포 전구체 제형으로서 사용될 수 있는, 지질 첨가제, 유기 모노-알코올성 용매, 극성 용매, 펩티드 활성제 및 어떤 선택적 성분을 포함하는 약제학적 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 요구성을 해결하기 위한 데포 전구체 제형으로서 사용될 수 있는, 지질 첨가제, 유기 알코올성 용매, 극성 용매, 펩티드 활성제 및 어떤 선택적 성분을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.

첫 번째 양상에서, 본 발명은 따라서

a. 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤;

b. 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

c. 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성 유기 모노-알코올성 용매;

d. 최대 20 중량%의 극성 용매;

e. 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f. 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

의 저점도 혼합물을 포함하는 초기 제형을 제공하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이고, 여기에서 초기 제형은 과량의 수성 유체와 접촉하여 적어도 하나의 액정상을 형성하거나 형성할 수 있다.

이와 같은 조성물은 바람직하게는 각각 성분 a), c), d) 및 f)로서 GDO, 에탄올(ethanol), 물/프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및/또는 EDTA를 포함할 것이다. 성분 e)는 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체이다.

두 번째 구현에서, 본 발명은 그에 따라

a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤;

b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성 유기 모노-알코올성 용매;

d) 최대 20 중량%의 극성 용매;

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

의 저점도 혼합물을 형성하고, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이며, 저점도 혼합물 또는 상기 저점도 혼합물을 형성하기 전에 적어도 하나의 성분 a), b), c), d) 및 선택적으로 f)에 적어도 하나의 펩티드 활성제(바람직하게는 소마토스타틴 유사체)를 용해시키거나 분산시키는 것을 포함하는, 피험자(바람직하게는 포유동물)에의 펩티드 생물활성제의 투여에 적합한 초기 제형의 형성을 위한 공정을 제공한다. 이와 같은 초기 제형은 전형적으로 본원에 기술된 것과 같은 것일 것이다.

상기 초기 제형은 펩티드 활성제, 특히 투여 시 매우 고른 방출 프로파일 및/또는 최소 "폭발"이 유익하거나 이를 필요로 하는 것들의 조절 및 지연 방출에 매우 유용하다. 그에 따른 구현에서, 본 발명은 따라서 펩티드 활성제의 지속 투여(sustained administration)에 사용하기 위한 초기 제형의 제조에서의

b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

d) 최대 20 중량%의 극성 용매;

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

의 저점도 혼합물의 용도를 제공하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이다. 이와 같은 저점도 혼합물은 바람직하게는 본원에 기술된 것 중 하나일 것이다.

본 발명의 제형의 펩티드 활성제는 바람직하게는 약제학적으로 활성을 가진다. 즉, 그것들은 (전형적으로 그러한 효과를 필요로 하는) 적절한 피험자에게 투여될 때 치료학적(therapeutic), 일시적(palliative) 및/또는 예방학적(prophylactic) 효과를 제공한다. 다른 구현에서, 본 발명은 따라서 본원에 기술된 것과 같은 초기 제형을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 치료를 위한 방법을 제공한다.

이와 같은 방법은 말단 비대증(acromegaly), 암(cancer), 암종(carcinomas), 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, 소마토스타틴 수용체-2-양성 종양(sst(2)-positive tumours), 소마토스타틴 수용체-5-양성 종양(sst(5)-positive tumours), 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine, GEP NE) 종양, 카르시노이드 종양(carcinoid tumours), 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas), 증가된 성장 호르몬(growth hormone, GH), 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(insulin-like growth factor I, IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding)(특히, 식도(espohageal)), (설사와 같은) 화학요법에 의해 유도된 위장문제, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 또는 관련 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환을 방지(예를 들어, 그것들의 증상을 치료(cure), 개선(improve), 예방(prevent) 또는 완화(ameliorate))하기 위하여 그것들을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 치료를 위한 것일 수 있다. 이와 같은 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 것과 같은 초기 제형은 본 발명의 또 다른 양상을 형성한다.

그에 따라, 또 다른 양상에서, 본 발명은 말단 비대증(acromegaly), 암(cancer), 암종(carcinomas), 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, 소마토스타틴 수용체-2-양성 종양(sst(2)-positive tumours), 소마토스타틴 수용체-5-양성 종양(sst(5)-positive tumours), 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine, GEP NE) 종양, 카르시노이드 종양(carcinoid tumours), 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas), 증가된 성장 호르몬(growth hormone, GH), 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(insulin-like growth factor I, IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding)(특히, 식도(espohageal)), (설사와 같은) 화학요법에 의해 유도된 위장문제, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 또는 관련 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료를 위한 데포의 생체 내(in vivo) 형성에 사용하기 위한 저점도 초기 제형 약제의 제조에서의

b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

d) 최대 20 중량%의 극성 용매;

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

의 저점도 혼합물의 용도를 제공하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이다. 이와 같은 용도는 성분 e)가 본원에 기술된 것과 같은 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체인 경우에 특히 해당된다.

어떤 펩티드 활성제는 사실상 치료학적이라기 보다는(또는 그에 더하여) 미용학적 이익을 가진다. 이와 같은 효과는 체중 감소 및/또는 허기 억제(hunger suppression)뿐만 아니라 피부 또는 머리카락의 색소(hair pigmentation), 머리카락의 성장 등에 대한 조절을 포함한다. 본 발명은 따라서 추가적으로 본원에 기술된 것과 같은 초기 제형을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 미용학적 치료 방법을 제공한다. 이와 같은 미용학적 방법은 일반적으로 치료(therapy)의 방법이 아닐 것이다(즉, 치료학적 또는 의료적 이익을 가지지 않을 것이다).

많은 다른 조절 방출형 조성물에 대한 본 발명의 제형의 이점들 중 하나는 그것들이 그것들의 최종 형태로의 저장에 안정하므로, 투여할 때 준비할 필요가 거의 없다는 것이다. 이것은 초기 제형이 즉시 투여될 수 있게 하며, 또한 즉시 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있게 한다. 다른 양상에서, 본 발명은 따라서 본원에 기술된 것과 같은 초기 제형을 포함하는 미리 충전된(pre-filled) 투여 기구를 제공한다. 이와 같은 기구는 일반적으로 예를 들어, 1μg 내지 5mg/일 범위의 활성제의 투여 용량으로 운반될 조성물의 단일 투여(single administration) 또는 다회 투여(multiple administration) 중 어느 하나를 제공할 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 투여 기구를 포함하는 키트를 제공한다.

상기 키트는 선택적으로 상기 조성물의 피하(subcutaneous) 또는 근육 내(intramuscular) 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 모든 조성물들은 이와 같은 키트에 사용하기에 적합하므로, 본원에 포함될 수 있다.

본 발명의 키트는 선택적으로 바늘(needles), 면봉(swabs) 등과 같은 추가적인 투여 성분을 포함하며, 선택적으로 투여를 위한 설명서를 포함할 것이다.

본 발명은 체액(body fluids)과 같은 수성 유체(aqueous fluid)에 노출되어 상 전이(phase transition)를 겪고 조절 방출형 조성물을 형성하는, 비경구 적용(parenteral applicatoin)을 위한 양친매성(amphiphilic) 성분 및 적어도 하나의 펩티드 활성제의 고함유 (high-loading) 초기 제형을 제공할 수 있다.

도 1a는 제형 911 내지 918의 IVR 프로파일을 나타낸 것이다.
도 1b는 제형 1006, 1007 및 1010의 IVR 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는 70℃에서 7일간 제형 G 및 H의 저장 후, 펩티드 함량 및 순도(-15℃ 이하에서 저장된 참조 샘플에 대하여 얻어진 대응 값의 %로서 나타냄)를 나타낸 것이다.
도 3은 PK-11-413, 정규화된 용량을 나타낸 것이다.
도 4는 PK-11-425, 제형 49 및 50에 대한 21일에 걸친 시간에 따른 류프롤리드(leuprolide) 혈장 농도를 나타낸 것이다.

본 발명의 제형은 투여 후 비층상의 액정상을 생성한다. 생물활성제의 운반에서의 (액정상과 같은) 비층상의 상 구조의 사용은 현재 비교적 잘 확립되어 있다. 가장 효과적인 지질 데포 시스템은 WO2005/117830에 기술되어 있고, 본 발명에 사용하기에 적합한 지질 매트릭스는 그 전체가 참고문헌으로서 본원에 통합되어 있는 그 문헌에 기술되어 있다. 이와 같은 제형의 가장 바람직한 상 구조의 기술에 대하여, WO2005/117830에의 디스커션(discussion), 특히 그것의 29페이지가 관심을 끌고 있다.

별도로 나타내지 않는 한, 모든 %는 본원 전체에서 중량으로 명시된다. 게다가, 표기되는 중량%는 본원에 표기된 모든 성분들을 포함하는 전체 초기 제형의 %이다. 초기 제형은 선택적으로 (아래 및 첨부된 청구항에 나타낸 적절한 추가적인 선택적 성분을 포함하는) 본원에 표기된 성분들만을 필수적으로 포함할 수 있고, 일 양상에서 초기 제형은 그러한 성분들 모두를 포함한다.

본원에 기술된 지질-기재 시스템은 지질 성분 a) 및 b)에 유기 모노-알코올성 용매(c), 극성 용매(d), 펩티드 활성제(e) 및 선택적 항산화제(f) 성분도 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 초기 제형은 L₂ 상 구조를 가진다. 바람직하게는, 초기 제형은 투여 후 비층상(예를 들어, 액정(liquid crystalline))의 상(phase)을 형성한다.

본 발명은 현재 놀랍게도 적절한 형태의 선택에 의하여 펩티드 활성제와 알코올 및 적어도 하나의 극성 용매를 포함하는 적어도 두 개의 용매에 따른 지질 성분의 절대량(absolute amount)과 비(ratio), 본 발명의 초기 제형으로부터 형성된 데포 조성물의 방출 특성은 높은 이점을 제공할 수 있다. 특히, 알코올과 극성 용매(특히 본원에 기술된 1;1에 가까운 비율로)의 혼합물을 사용함으로써, 방출 프로파일에서의 알코올 용매의 이점은 제형의 투여시의 편안함 및/또는 점도가 개선될 수 있는 동안 유지될 수 있다. 대안적으로 또는 이에 덧붙여, 활성제의 방출 프로파일은 투약 기간 동안 단지 적은 배수의 평균 또는 일정한 최소 농도로 생체 내에서 최대 혈장 농도를 가지도록 주목할 만한 레벨로 만들어질 수 있다. 심지어 다른 리피드 지질 데포 조성물과 비교하더라도 그러한 이점은 적용되며, 조절 방출에서 미리 얻을 수 없는 표준을 제공한다.

바람직한 방출 기간에 걸쳐 치료학적으로 유효한 레벨을 제공하거나 달성할 때까지, 예를 들어, 플러싱(flushing) 또는 심각한 메스꺼움(severe nausea)과 같은 부작용을 피하기 위한 피험자가 견딜 수 있는 것보다 작거나 같은 레벨로 혈장에서의 약물의 최고 농도(Cmax)를 조절하기 위하여, 특히 소마토스타틴 유사체와 같은 어떤 펩티드 활성제는 중요하다. 일반적으로, 다음 용량이 투여되기 전 방출 기간 동안의 평균 농도 Cave는 치료학적 범위 내에 포함된다. 최대(Cmax) 및 최소(Cmin) 농도에 대한 대조군 또한 시간이 지남에 따라 바람직한 치료를 달성하는데 중요하다. 일 구현에서, 초기 폭발(initial burst)은 방출 프로파일의 Cmax가 아니다.

초기 폭발이 또한 Cmax인지의 여부와는 관계없이, 바람직하게는 Cmax/Cave의 비(ratio)는 50보다 작고, 바람직하게는 15보다 작거나 같고, 더욱 바람직하게는 10보다 작거나 같고, 심지어 더욱 바람직하게는 5보다 작거나 같다. 게다가, Cave/Cmin의 비는 최대 50이고, 바람직하게는 15보다 작거나 같고, 더욱 바람직하게는 10보다 작거나 같고, 심지어 더욱 바람직하게는 5보다 작거나 같다. Cmax는 당업계에 공지되어 있는 것과 같이 다음 용량이 투여되기 전 방출 기간 동안 관찰되는 최고(peak) 또는 최대(maximal) 혈장 농도로서 정의되며, Cave는 그것의 방출 기간 동안의 평균 혈장 농도로서 정의된다. Cmin은 그 기간 동안의 상대적으로 최소한의 농도이다. Cave는 선택된 기간, 일반적으로 다음 용량의 투여 전 방출의 전체 기간에 대한 곡선 아래 면적(area under the curve, AUC)으로서 혈장에 존재하는 약물을 계산하고, 그 기간으로 나눔으로써 계산될 수 있다.

성분 a) - 디아실 글리세롤( Diacyl Glycerol )

성분 a)의 바람직한 범위는 20-80 중량%, 바람직하게는 30-70 중량%, 더욱 바람직하게는 33-60 중량%(예를 들어, 43-60 중량%), 특히 38 내지 43 중량%이다. 성분 b)의 바람직한 범위는 20-80 중량%, 바람직하게는 30-70 중량%, 더욱 바람직하게는 33-55 중량%(예를 들어, 35-55 중량%), 특히 38 내지 43 중량%이다.

a:b의 비는 전형적으로 40:60 내지 70:30, 바람직하게는 45:55 내지 55:45 및 더욱 바람직하게는 40:60 내지 54:46이다. 약 50:50의 비(예를 들어, ±2)가 매우 효과적이다.

본원에 나타낸 것과 같은 성분 "a"는 바람직하게는 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol, DAG)이고, 두 개의 비극성(non-polar) "꼬리(tail)" 기를 가진다. 상기 두 개의 비극성기(non-polar group)는 동일하거나 다른 개수의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 각각 독립적으로 포화되거나 불포화될 수 있다. 비극성기의 예는 전형적으로 장쇄 카르복실산의 에스테르로서 존재하는 C₆-C₃₂ 알킬 및 알케닐기를 포함한다. 이것들은 종종 탄소 사슬에서 탄소 원자의 수 및 불포화(unsaturation)의 수의 언급으로 기술된다. 따라서, CX:Z는 X개의 탄소 원자 및 Z개의 불포화를 가지는 탄화수소 사슬(hydrocarbon chain)을 나타낸다. 예는 특히 라우로일(lauroyl)(C12:0), 미리스토일(myristoyl)(C14:0), 팔미토일(palmitoyl)(C16:0), 피타노일(phytanoyl)(C16:0), 팔미톨레오일(palmitoleoyl)(C16:1), 스테아로일(stearoyl)(C18:0), 올레오일(oleoyl)(C18:1), 엘라이도일(elaidoyl)(C18:1), 리놀레오일(linoleoyl)(C18:2), 리놀레노일(linolenoyl)(C18:3), 아라키도노일(arachidonoyl)(C20:4), 베헤노일(behenoyl)(C22:0) 및 리그노세로일(lignoceroyl)(C24:9) 기를 포함한다. 따라서, 전형적인 비극성 사슬은 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic aicd), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid), 피탄산(phytanic acid), 팔미톨산(palmitolic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레산(oleic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 베헨산(behenic acid) 또는 리그노세르산(lignoceric acids) 또는 그에 상응하는 알코올을 포함하는 천연 에스테르 지질(natural ester lipid)의 지방산에 기초하고 있다. 바람직하게는, 비극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 올레산 및 리놀레산, 특히 올레산이다.

많은 디아실 지질의 혼합물이 성분 a)로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이 성분은 글리세롤 디올레이트(glycerol dioleate, GDO) 및/또는 글리세롤 디리놀리에이트(glycerol dilinoleate, GDL)와 같은, 적어도 C18 지질(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 C18:0, C18:1, C18:2 또는 C18:3 비극성기를 가지는 DAG)의 일부분을 포함할 것이다. 매우 바람직한 예는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 80% 및 심지어 실질적으로는 100%의 GDO를 포함하는 DAG이다.

GDO 및 다른 디아실 글리세롤이 천연원(natural sources)으로부터 유래된 생성물이기 때문에, 일반적으로 다른 사슬 길이 등을 가지는 특정량의 "오염된(contamination)" 지질이 있다. 일 양상에서, 본원에서 사용되는 것과 같은 GDO는 따라서 불순물이 병존하는(concomitant impurities) 임의의 상용 등급의 GDO(즉, 상용 순도의 GDO)를 나타내는 것으로 사용된다. 이들 불순물은 정제에 의하여 분리되고 제거될 수 있지만, 품질이 변함이 없다면 이는 거의 필요하지 않다. 그러나, 만약 필요하다면, "GDO"는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85% 및 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 순수한 GDO와 같은 본래 화학적으로 순수한 GDO일 수 있다.

성분 b) - 포스파티딜 콜린( Phosphatidyl Choline )

본 발명의 바람직한 지질 매트릭스에서 성분 "b"는 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline; PC)이다. 성분 a)와 더불어, 이 성분은 극성 머리 기(polar head group) 및 적어도 하나의 비극성 꼬리 기(non-polar tail group)를 포함한다. 성분 a) 및 b) 간의 차이점은 주로 극성기에 있다. 따라서, 비극성 부분은 지방산 또는 성분 a에 대하여 상기에서 고려된 그에 상응하는 알코올로부터 적당하게 유래될 수 있다. 성분 a)와 더불어, 상기 PC는 두 개의 비극성기를 포함할 것이다. 또한, C18기가 바람직하며, 이는 임의의 다른 적절한 비극성기, 특히 C16기와 결합될 수 있다.

어떠한 디아실 글리세롤 부분 보다 훨씬 더 적절한 포스파티딜 콜린 부분은 천연원(natural source)으로부터 유래될 수 있다. 인지질(phospholipid)의 적절한 공급원(sources)은 달걀, 심장(예를 들어, 소과 동물), 뇌, 간(예를 들어, 소과 동물)을 포함하며, 식물 공급원은 콩을 포함한다. 이러한 공급원들은 임의의 인지질 혼합물을 포함할 수 있는, 하나 또는 그 이상의 성분 b의 구성요소를 제공할 수 있다. 임의의 단일 PC 또는 이들로부터 유래된 PC의 혼합물 또는 다른 공급원들이 사용될 수 있지만, 콩 PC를 포함하는 혼합물이 매우 적합하다. 상기 PC 성분은 적어도 50%의 콩 PC 또는 달걀 PC, 더욱 바람직하게는 적어도 75%의 콩 PC 또는 달걀 PC 및 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 콩 PC 또는 달걀 PC를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 모든 양상에 적용할 수 있는 일 구현에서, 성분 b)는 PC를 포함한다. 바람직하게는, 상기 PC는 콩으로부터 유래된다. 바람직하게는, 상기 PC는 1차 지방산 성분으로서 18:2 지방산과 함께 2차 지방산 성분으로서 16:0 및/또는 18:1 지방산을 포함한다. 이것들은 바람직하게는 1.5:1 및 6:1 사이의 비로 PC에 존재한다. 대부분의 다른 16 탄소 및 18 탄소 지방산과 대부분 평형을 이루는 대략 60-65% 18:2, 10-20% 16:0, 5-15% 18:1을 가지는 PC가 바람직하며, 이것은 전형적으로 콩 PC이다.

대안적이지만 동등하게 바람직한 구현에서, PC 성분은 합성 디올레오일 PC를 포함할 수 있다. 이것은 안정성을 증가시킬 것으로 여겨지며, 따라서 이것은 장기간 저장에 대하여 안정적일 필요가 있고/있거나 생체 내(in vivo)에서 긴 방출 기간을 가지는 조성물에 특히 바람직할 것이다. 이 구현에서, 상기 PC 성분은 바람직하게는 적어도 50%의 합성 디올레오일 PC, 더욱 바람직하게는 적어도 75%의 합성 디올레오일 PC 및 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 합성 디올레오일 PC를 포함한다. 임의의 나머지 PC는 바람직하게는 상기와 같이 콩 또는 달걀 PC이다.

본 발명의 초기 제형은 펩티드 활성제의 방출 조절(controlled release)을 위하여 피험자에게 투여되기 때문에, 그 성분이 생체에 적합한 것(biocompatible)이라는 것이 중요하다. 이와 관련하여, 본 발명의 초기 제형에 사용하기 위한 바람직한 지질 매트릭스는 PC 및 DAG가 모두 내약성이 좋으며(well tolerated), 포유류의 신체에 천연으로 존재하는 성분으로 생체 내에서 분해되기 때문에 매우 유용하다.

디올레오일 포스파티딜 콜린(dioleoyl phosphatidyl choline, DOPC)과 같은 합성 또는 고순도 PC는 성분 b)의 전체 또는 일부분으로서 매우 적절하다. 합성 디올레오일 PC는 가장 바람직하게는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)이고, 다른 합성 PC 성분은 DDPC (1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DEPC(1,2-디에루코실-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DLOPC(1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DLPC(1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DMPC(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DOPC(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DPPC(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); DSPC(1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); MPPC(1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero 3-phosphocholine)); MSPC(1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine); PMPC(1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); POPC(1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); PSPC(1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); SMPC(1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); SOPC(1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)); 및 SPPC(1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)) 또는 그것들의 임의의 조합을 포함한다.

EDTA와 같은 보존제(preserving agent)의 부재와 같은 어떤 상황하에서, 합성 또는 고순도 PC(예를 들어, DOPC)의 사용은 제형에 있는 활성제에 큰 안정성을 제공할 수 있다. 따라서, 일 구현에서, 성분 b)는 합성 또는 고순도(예를 들어, 90% 미만의 순도) PC(예를 들어, DOPC)를 포함(예를 들어, 적어도 75%를 포함)할 수 있다. 이 상황은 특히 EDTA와 같은 킬레이트제(chelating agent)의 부재일 수 있다. 대안적인 구현에서, 성분 b)는 콩 PC 또는 달걀 PC와 같은 천연 유래의 PC를 포함(예를 들어, 적어도 75%를 포함)할 수 있다. 이것은 적어도 하나의 (항산화제, 킬레이트제 등과 같은) 안정화 성분이 제형 전구체에 포함되는 경우에 특별할 것이다.

성분 a) 및 b)의 특히 바람직한 조합은 GDO와 PC, 특히 콩 PC 및/또는 DOPC와 GDO이다. 조합에 적절한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합에 있어서 각 성분에 대해 본원에 표기된 양들이다. 문맥이 허락한다면, 이것은 또한 본원에 나타낸 성분의 임의의 조합에도 적용된다.

성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이다. 바람직하게는, 성분 a:b의 비는 45:55 내지 54:46이고, 더욱 바람직하게는 47:53 내지 53:47이다. 가장 바람직하게는 성분 a:b의 비는 대략 50:50이다.

성분 c) - 유기 모노-알코올성 용매( organic mono - alcoholic solvent )

본 발명의 초기 제형의 성분 c)는 유기 모노-알코올성 용매이다. 초기 제형은 전형적으로 투여 후(예를 들어, 생체 내에서) 수성 유체와 접촉하여 데포 조성물을 생성하기 위한 것이기 때문에, 이 용매는 피험자에게 내성있는 것이며, 수성 유체와 혼합가능하고 그리고/또는 수성 유체 내로 초기 제형을 분산시키거나 용해시킬 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 적어도 적당한 수용해도(water solubility)를 가지는 용매가 바람직하다.

가장 바람직하게는, 성분 c)는 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 그것들의 혼합물을 포함하거나 이로 이루어진다.

바람직한 구현에서, 상기 용매는 a) 및 b)를 포함하는 혼합물에 상대적으로 적게 첨가되어(예를 들어, 바람직하게는 15% 이하) 10^-1 또는 그 이상으로 점도를 크게 감소시킨다. 본원에 기술한 바와 같이, 10% 유기 모노-알코올성 용매의 첨가는 용매를 포함하지 않는 조성물 또는 물과 같은 극성 용매 또는 글리세롤만을 포함하는 데포에 비하여 10^-2 또는 그 이상으로 점도를 감소시킬 수 있다.

상기 초기 제형에서 성분 c)의 양은 여러 가지 특성에 대하여 상당한 효과를 가질 것이다. 특히, 점도 및 방출 속도(및 지속시간)은 용매 수준을 현저하게 변경할 것이다. 용매의 양은 따라서 적어도 저점도 혼합물을 제공하기에 충분할 것이지만, 추가적으로 원하는 방출 속도를 제공하도록 결정되어야 할 것이다. 이것은 하기의 실험예를 고려하여 통상의 방법에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 0.1 내지 35%의 수준, 특히 5 내지 25% 수준의 용매는 적절한 방출 및 점도 특성을 제공할 것이다. 이것은 바람직하게는 5 내지 16%(예를 들어, 6 내지 14%)일 것이며, 약 8%의 양(예를 들어, 8±2%)은 매우 효과적이다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 초기 제형에서의 성분 c)의 양은 적어도 성분 a), b), c) 및 선택적으로 f)의 저점도 혼합물(예를 들어, 분자 용액, 상기를 참조)을 제공하기에 충분할 것이며, 표준 방법에 의한 성분들의 임의의 특정 조합에 대하여 쉽게 결정될 것이다.

상 거동(phase behaviour)은 용액, L2 또는 L3 상, 또는 액정상(liquid crystalline phases) 또는 저온 저도 전자 현미경 검사의 경우에서와 같이 이와 같은 상들의 분산된 단편을 찾기 위한 편광 현미경(polarized light microscopy), X-선 산란 및 회절(x-ray scattering and diffraction) 기술, 핵자기공명(nuclear magnetic resonance) 및 저온 저도 전자 현미경 검사(cryo-transmission electron microscopy, cryo-TEM)과 결합된 목측 관찰(visual observation)과 같은 기술에 의해 분석될 수 있다. 점도는 표준 수단에 의해 직접 측정될 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 적절한 실질적인 점도(practical viscosity)는 효과적으로 주사될 수 있고, 특히 멸균 여과될 수 있는 것이다. 이것은 본원에 나타낸 바와 같이 쉽게 평가될 것이다.

전형적인 본 발명에 사용하는데 적합한 유기 모노-알코올성 용매는 적어도 하나의 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 벤질 알코올로부터 선택된 용매, 특히 에탄올을 포함한다.

성분 a), b) 및 c)에 대한 매우 바람직한 조합은 콩 PC, GDO 및 에탄올이다. 상기 나타낸 바와 같이, 조합에 적합한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합에서 각 성분에 대하여 본원에 나타낸 양들이다.

성분 c)는 할로겐 치환 탄화수소(halogen substituted hydrocarbon)를 적게 포함하거나 아예 포함하지 않는 것이 바람직하며, 이것은 낮은 생체적합성을 가지는 경향이 있기 때문이다.

본원에 사용된 것과 같은 성분 c)는 단일 용매 또는 적절한 용매의 혼합물일 수 있으나, 일반적으로 저점도의 것일 것이다. 이는 본 발명의 주요 양상이 저점도의 초기 제형을 제공하며, 적절한 용매의 1차적인 역할이 이 점도를 감소시키는 것이기 때문에 중요하다. 이 감소는 용매의 저점도의 효과와 용매 및 지질 사이의 분자적 상호작용의 효과의 조합일 것이다. 본 발명자들의 하나의 발견은 본원에 기술된 저점도의 산소-함유 용매(oxygen-containing solvents)가 매우 유리하며, 조성물의 지질 부분과 예기치 못한 분자적 상호작용을 하여 적은 양의 용매의 첨가로 점도에 있어서 비선형적(non-linear) 감소를 제공한다는 것이다.

"저 점도(low viscosity)" 용매 성분 c)(단일 용매 또는 혼합물)의 점도는 전형적으로 20℃에서 18 mPas 이하여야만 한다. 이것은 20℃에서 바람직하게는 15 mPas 이하, 더욱 바람직하게는 10 mPas 이하 그리고 가장 바람직하게는 7 mPas 이하이다.

성분 d) - 극성 용매( Polar solvent )

본 발명의 조성물의 몇몇의 특정 이익은 디올(diol) 또는 물과 같은 극성 용매와 알코올 용매의 사용이 어떤 지질 기재의 조절 방출형 조성물의 성능을 현저하게 향상시킬 수 있다는 예기치 못한 발견으로부터 이루어진 것이다. 특히, 프로필렌 글리콜과 같은 디올 또는 물의 첨가는 활성제의 방출 프로파일에 나쁜 영향을 주지 않으면서 지질/알코올/활성제 제형의 점도를 감소시키고/시키거나 방출 프로파일에 나쁜 영향을 주지 않으면서 알코올의 비율이 증가되도록 하고/하거나 방출 프로파일을 개선시키는 것으로 관찰되었다. "방출 프로파일에 나쁜 영향을 주는(adversely affecting the release profile)"은 Cmax/Cave의 비가 증가되고/되거나 Cmax/Cmin의 비가 증가되는 것(예를 들어, 적어도 1.2의 인자(factor)에 의해 증가되는 것)을 나타내고자 한 것이다. 유사하게는, 방출 프로파일에서의 개선은 Cmax/Cave 및/또는 Cmax/Cmin의 비가 감소되는 것(예를 들어, 적어도 1.2의 인자에 의해 감소되는 것)을 나타낸다.

지질 조절 방출형 조성물은 고점도 액정상으로의 전환을 피하기 위하여 실질적으로 물의 부재하에 제형화되어야만 함에도 불구하고, 지금은 적고 신중하게 조절된 양의 물과 같은 극성 용매는 상당한 이익을 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 특히, (바람직하게는 물을 포함하는) 이 극성 용매의 포함은 활성제의 초기 방출의 조절을 더 향상시킬 수 있고, 몇몇의 펩티드 활성제의 안정한 고충전을 가능하게 하며, 빠른 데포 제형을 제공하고/하거나 주사에 따른 불편함을 더 감소시킬 수 있다. 임의의 이들 인자들 중 하나는 약제학적 약물 운반, 환자의 건강 및/또는 환자의 순응도의 맥락에서 현저한 개선을 제공할 가능성이 있다.

따라서, 본 발명의 초기 제형은 또한 극성 용매, 성분 d)를 포함해야만 한다. 적절한 양은 전형적으로 초기 제형의 1 중량%보다 많을 것이며, 예를 들어 1-30 wt%, 특히 1.2-20 wt%, 특별히 2-18 wt%일 것이다. 더욱 바람직하게는, 성분 d)는 5-15 wt%, 특별히 6-12 wt%의 범위로 존재한다. 성분 d)는 바람직하게는 물, 프로필렌 글리콜 또는 그것들의 혼합물이다. 하나의 바람직한 양상에서, 본 발명의 초기 제형은 성분 d)로서 물 및/또는 프로필렌 글리콜과 함께 성분 c)로서 에탄올을 포함한다.

일 구현에서, 상기 초기 제형은 성분 d)의 일부분으로서(총 조성물의 중량) 적어도 1.5%(예를 들어, 적어도 4.5%)의 물을 포함하며, 나머지는 프로필렌 글리콜을 포함한다. PG가 되는 성분 d)의 균형에 적어도 5% 물이 바람직하다. 성분 d)는 물을 포함할 수 있거나, 물로 이루어질 수 있다.

대안적인 구현에서, 성분 d)는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있거나, 프로필렌 글리콜로 이루어질 수 있다.

바람직하게는, 성분 c) 및 d)의 총 레벨은 35 wt% 이하, 바람직하게는 30 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 10-30 wt% 이하, 가장 바람직하게는 12-25 wt% 이하이다.

성분 c) 및 d)의 비는 또한 본 발명의 조성물에 잠재적인 이점을 가질 것이다. 특히, 모노-알코올성 성분(예를 들어, 물)과 혼합될 수 있는(miscible) 몇몇의 극성 용매의 포함에 의하여, 알코올 내용물에 의해 주사 부위에 야기될 수 있는 가벼운 자극(sensation)은 실질적으로 제거될 수 있다. 따라서, 일 구현에서, 성분 c) : d)의 비는 30:70 내지 70:30, 더욱 바람직하게는 40:60 내지 60:40의 범위일 수 있다. 일 구현에서, 알코올 성분 c)의 중량은 극성 용매 d)의 양보다 많지 않다. 30:70 내지 50:50 범위의 c): d)의 비는 따라서 이와 같은 구현에 적절하다. 대략적으로 동등한 양의 성분 c) 및 ㅇ)가 매우 적절하다.

지질 매트릭스 양상의 매우 바람직한 조합은 콩 PC, GDO, 에탄올 및 물/프로필렌 글리콜 또는 그것의 혼합물이다. 상기 나타낸 바와 같이, 조합에 적합한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합에서 각 성분에 대하여 본원에 나타낸 양들이다.

성분 e) - 펩티드 활성제( Peptide Active Agent )

본 발명의 초기 제형은 하나 또는 그 이상의 펩티드 활성제를 포함한다. 적절한 펩티드 활성제는 US WO 2006/075124에 상세히 기술되고 논의되어 있으며, 그것의 명세서는 참고문헌으로서 본원에 통합되어 있다. 필수 펩티드로 사용하기에 적절한 펩티드는 자연적으로 생성되거나 천연 펩티드로부터 유래된 것일 수 있거나, 화학적으로 변경되거나 전합성(wholly synthetic) 펩티드 분자일 수 있다. 임의의 아미노산이 본원에 기술된 것들을 포함하는 펩티드에 포함될 수 있으며, 상기 펩티드는 화학적으로 또는 효소적으로 변경될 수 있다.

전형적으로, 펩티드 활성은 분자 중량으로 500 내지 100,000 amu의 범위일 것이며, 이것은 확실히 단백질 활성제를 포함할 것이다. 일 구현에서, 폴리펩티드는 중성 및/또는 생리학적 pH에서 적어도 하나의 양이온성 전하(cationic charge)를 가질 것이며, 가장 바람직하게는 pH 6.5 또는 그 이상, 바람직하게는 pH 7.5 또는 그 이상에서 적어도 하나의 음이온성 반대-이온(anionic counter-ion)을 필요로 할 것이다. 이 반대-이온은 생리학적으로 허용가능할 것이며, 따라서 생리학적으로 허용가능한 산(acid)의 할라이드(halide) 또는 이온(ion)일 수 있다. 아세테이트 반대 이온 및/또는 클로라이드 이온은 특히 바람직하므로, 본 발명의 일 구현에서, 활성제는 펩티드 아세테이트 및/또는 클로라이드이다.

펩티드의 적절한 종류의 예는 펩티드 호르몬(peptide hormones) 및 (황체 형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing-hormone releasing hormone, LHRH) 및 유사체(예를 들어, 류프로렐린(leuprorelin), 고세렐린(goserelin), 부세렐린(buserelin), 트립토렐린(tryptorelin), 디가레릭스(degarelix)와 같은) 합성 유사체, 인크레틴(incretins) 및 (incretin mimetics) (GLP-1 & 유사체 또는 글루코스 유도성 인슐린분비 펩티드(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP), 글루카곤(glucagon), 인슐린(insulin) 및 유사체, 인터페론(interferons), 바소프레신(vasopressins), 칼시토닌(calcitonins) 등과 같은) 인크레틴 모방체, 사이토카인(cytokines), 항체 단편(antibody fragments)(FAbs; scVFs), 항균성 펩티드(antimicobial peptides)(예를 들어, 코르티코스타틴(corticostatins), 디펜신(defensins), 히스타틴(histatins)), 특이적 표적 펩티드(specific targeting peptides)(예를 들어, Current Opinion Genetics & Development 10, 71-77 (2006)에 기술되어 있는 예와 같은 것), 베놈 펩티드(venom peptides)(예를 들어, 코노펩티드(conopeptides), 및 면역원성 펩티드(immunogenic peptides)(예를 들어, 면역화(vaccination)의 목적을 위해 사용된 단백질의 단편)을 포함한다.

일 구현에서, (GnRH 유사체로도 알려져 있는) LHRH 유사체는 본 발명에 사용하기 위한 활성제의 바람직한 그룹을 형성한다. 바람직하게는, 이와 같은 펩티드는 실질적으로 GnRH I, II 및/또는 III, 및/또는 본원에 나열되어 있는 것들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 공지의 유사체들과 관련이 있을 것이다.

특히 바람직한 GnRH 유사체는 6 내지 12개의 알파-아미노산의 구속성 펩티드(constrained peptide)이며, 그것의 특정 예는 상기에 나타낸 것들 및 특히 류프롤라이드 및 고세렐린, 상기에 나타낸 서열들 중 하나를 포함한다.

다른 구현에서, GLP 및 그것의 유사체는 활성제의 더 바람직한 그룹을 형성한다. GLP-1 유사체는 펩티드, 특히 약 30, 예를 들어 20 내지 45, 특별히 25 내지 38 아미노산의 펩티드일 것이다. 바람직하게는, 이와 같은 펩티드는 GLP-1 및/또는 본원에 기술되어 있는 것들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 공지의 유사체와 구조적으로 관련이 있을 것이다. 본원에 사용된 것으로서, "GLP-1 유사체(GLP-1 analogue)"는 인간 또는 임의의 다른 종으로부터 유래된 것들 중 하나의 자연적으로 생성된 형태의 GLP-1을 포함하는, 임의의 GLP-1 수용체 작용제(agonist)를 나타내는 것이다. 이들 유사체는 바람직하게는 펩티드, 펩티드 유도체 또는 펩티드 모방체이다. 펩티드 유래 GLP-1 작용제가 가장 바람직하며, 특히 GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)아미드, 리라글루티드(Liraglutide)(Novo Nordisk), AVE-010(ZP10-Zealand Pharma-Sanofi-Aventis), TH0318(Thera Technologies), CJC-1131(ConjuChem), LY548806 (Lilly), 익스에나티드(Exenatide)(Byetta, Amylin-Lilly) 및 그것들의 유도체이다.

본 발명의 펩티드 활성제에서, 펩티드는 유전자 암호(genetic code)로 나타낸 20개의 α-아미노산으로부터 선택된 아미노산만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는 그것들의 이성질체(isomers) 및 다른 천연 및 비천연 아미노산(일반적으로 α, β 또는 γ 아미노산) 및 그것들의 유사체 및 유도체를 포함할 수 있다.

아미노산 유도체는 말단 아미노기 또는 카르복실기가 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), (N-말단 상의) 카르복시(carboxy), 에스테르(ester), 아미드(amide), 티오(thio), 아미도(amido), (C-말단 상의) 아미노(amino), 알킬 아미노(alkyl amino), 디- 또는 트리- 알킬 아미노(di- or tri-alkyl amino), 알킬(alkyl) (본원에서는 C₁-C₂₀ 알킬(C₁-C₂₀ alkyl), 바람직하게는 C₁-C₁₈ 알킬(C₁-C₁₈ alkyl), 예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), iso-, sec- or t-부틸(butyl) 등), 아릴(aryl) (예를 들어, 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 나프틸(napthyl) 등), 헤테로아릴(heteroaryl)과 같은 임의의 다른 작용기, 또는 바람직하게는 (선택적으로 수소를 제외하고) 적어도 하나의 헤테로 원자(heteroatom)와 바람직하게는 총 20 이하, 더욱 바람직하게는 10 이하 그리고 가장 바람직하게는 6 이하의 원자를 가지는 다른 작용기로 또는 그것에 의해 치환되는 경우, 펩티드의 말단(termini)에서 특히 유용하다.

본 발명의 하나의 바람직한 구현에서, 펩티드 활성제는 소마토스타틴(somatostatin) 또는 임의의 유사체 또는 그것의 유도체를 포함할 것이다.

소마토스타틴은 단일 프레프로단백질(preproprotein)의 선택적 절단(alternative cleavage)에 의해 생성된 두 개의 활성형(active form)을 가진다: 그 중 하나는 14개의 아미노산 활성형이고, 나머지는 28개의 아미노산 활성형이다. 소마토스타틴 1-13는 Phe-Trp-Lys-Thr의 주요 결합 서열에서 타입 Ⅱ β-회전(turn)을 생성하기 위한 두 개의 시스틴(cystine) 잔기가 이황화 결합(disulphide bridge)에 의해 연결되어 있는, 서열 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys를 가지는 시클릭 펩티드 호르몬(cyclic peptide hormone)이다. 소마토스타틴은 성장 호르몬 분비 억제 인자(Growth Hormone Release Inhibiting Factor)로도 알려져 있는 천연 펩티드 호르몬이며, 소마토트로핀(somatotrophin)(인간 성장 호르몬(Human Growth Hormone))의 방출에 있어서 인슐린, 글루카곤 및 어떤 다른 호르몬의 길항제(antagonist)로서의 역할을 한다. 천연 소마토스타틴의 생물학적 반감기(half-life)는 매우 짧으므로(1-3분), 그것 자체는 실현 가능한 치료제로서 제형화되기 어렵다. 그러나, 본 발명의 지질 데포 조성물은 단수명의 활성제에 매우 효과적이며, 소마토스타틴 유사체 수의 증가는 생체 내에서의 더 높은 활성 및/또는 더 긴 제거 시간(clearance times)을 가질 수 있게 한다.

옥트레오티드(octreotide), 란레오티드(lanreotide), 바프레오티드(vapreotide), 파시레오티드(pasireotide, SOM230)와 같은 소마토스타틴 유사체 및 관련 펩티드들은 그것들이 전형적으로 장기간에 걸쳐 투여되는 경우에 다양한 질병의 치료에 사용되거나 처방된다.

예를 들어, 옥트레오티드는 서열 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7 이황화 결합)를 가지는 합성 옥타-펩티드(octa-peptide)이며, 전형적으로 아세테이트 염으로 투여된다. 여러 임상학적 연구들 또한 옥트레오티드 파모에이트(octreotide pamoate)를 특징으로 하고 있다. 이 유도체는 주요 Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-회전을 유지하지만, 천연 호르몬과는 대조적으로 약 1.7 시간의 최종 반감기(terminal half-life)를 가진다. 옥트레오티드는 카르시노이드 종양(carcinoid tumour) 및 말단 비대증(acromegaly)을 포함하는 질환의 치료에 사용되며, 최초 투여 후 전형적으로 1주 또는 더욱 흔하게는 여러 달 또는 오랜 세월의 지속되는 기간에 걸쳐 주어진다. 게다가, 소마토스타틴 유사체는 광범위한 종양들이 소마토스타틴 수용체를 발현하는 것으로 발견되었기 때문에 많은 암의 치료에서 처방되고 있다. 그 중 특히 관심이 있는 것은 "sst(2)" 및/또는 "sst(5)" 수용체를 발현하는 것들이다.

옥트레오티드의 가장 일반적인 "단순(simple)" 제형은 노바티스(Novartis) 사의 "산도스타틴(Sandostatin)"(RTM)이다. 이것은 피하(subcutaneous, s.c.) 주사용 용액이며, 100μg의 투약량은 주사 후 0.4시간에 5.2ng/ml의 최고 농도에 도달한다. 작용기간은 12시간 이상일 수 있으나, 피하 투약는 일반적으로 매 8시간마다 수행된다. 분명하게는, 몇 달 또는 몇년간의 일일 3회의 피하 주사는 이상적인 투약 처방이 아니다.

옥트레오티드의 일일 다회 주사의 필요성을 피하기 위하여, 또 다른 제형인 노바티스 사의 "산도스타틴 LAR"(RTM)을 이용할 수 있다. 이것은 재현탁 후 근육 내(intra muscular, i.m.) 주사에 의해 투여될 수 있는 폴리락틱-글리콜산 공중합체 마이크로스피어(poly lactic co-glycolic acid microspheres) 상태의 옥트레오티드 제형이다.

카르시노이드 종양(carcinoid tumour)은 측분비 기능(paracrine functions)을 가지는 특수화된 세포(specialised cells)(APUC cells)로부터 생기는 장 종양(intestinal tumour)이다. 원발성 종양(primary tumour)은 일반적으로 충수(appendix)에서 발병하며, 임상적으로는 양성(genign)이다. 이차적이며 전이성(metastatic)인 장 카르시노이드 종양은 세로토닌(serotonin), 브래디키닌(bradykinin), 히스타민(histamine), 프로스타글란딘(prostaglandins) 및 폴리펩티드 호르몬을 포함하는 과량의 혈관작용 물질(vasoactive substances)을 분비한다. 임상적 결과는 카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome)(판막성 심장질환(valvular heart disease) 및 덜 일반적으로 천식(asthma) 및 관절증(arthropathy)을 가진 환자에서의 일시적 피부 홍조(episodic cutaneous flushing), 청색증(cyanosis), 복부 경련(abdominal cramp) 및 설사(diarrhea) 증후군)이다. 이들 종양은 충수를 시작으로 하여 대략 90% 정도로 위장관(gastrointestinal tract)(및 폐)의 어디에서든 생길 수 있다. 나머지는 회장(ileum), 위(stomach), 결장(colon) 또는 직장(rectum)에 생긴다. 현재, 카르시노이드 증후군의 치료는 정맥 볼루스 주사(i.v. bolus injection) 후 정맥 점적(i.v. infusion)으로 시작한다. 증상에 대해 충분한 효과가 나타나면, 폴리락틱-글리콜산 공중합체(PLGA) 마이크로스피어 상태로 제형화된 옥트레오티드의 데포 제형으로 치료를 시작한다. 그러나, 데포 주사 후 처음 2주 또는 그 이상의 기간 동안, PLGA 스피어로부터의 지연 방출(slow release)을 보충하기 위하여 옥트레오티드의 일일 피하 주사가 추천된다.

말단 비대증은 뇌하수체(pituitary gland)가 성장 호르몬(growth hormone; GH)을 과다하게 생산할 때 발생하는 희귀한 만성(chronic) 및 잠행성(insidious) 호르몬성 질환이다. 말단 비대증은 가장 일반적으로 중년에 영향을 미치며, 조기 사망(premature death)을 야기할 수 있다.

당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension) 및 혈관 질병(cardiovascular disease)의 위험성 증가는 말단 비대증이 건강에 미치는 가장 심각한 영향이다. 게다가, 말단 비대증 환자는 암화될 수 있는 결장 용종(colon polyps) 발생의 위험이 증가된다. 말단 비대증의 유병률(prevalence)은 100만명 당 대략 60 사례이고, 대략 1년에 100만명 당 3.3의 새로운 사례가 발생한다. 말단 비대증(acromegaly)이라는 단어는 이 질환의 가장 일반적인 증상 중의 하나가 손과 발의 비정상적 성장이기 때문에, 그리스어 "사지(extremities)"(acro) 및 "위대한(great)"(megaly)으로부터 유래한다.

말단 비대증은 성장 호르몬(GH)의 장기간의 과잉생산(prolonged overproduction) 및 인슐린 유사 성장 인자-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ; IGF-Ⅰ)의 과다 생산에 의해 야기된다. 98 퍼센트의 사례에서, 성장 호르몬의 과잉생산은 뇌하수체 선종(pituitary adenoma)에 의해 야기된다. 성장 호르몬 생산률 및 종양의 공격성(aggressiveness)은 환자에 따라 달라진다. 일반적으로, 더욱 공격적인 종양일수록 더욱 젊은 환자에게서 나타난다.

말단 비대증은 종종 늦게 진단되는 심각한 질병이다. 이환율(morbidity rate) 및 사망률(mortality rate)은 특히 심혈관(cardiovascular), 뇌혈관(cerebrovascular) 및 호흡기(respiratory) 질환 및 악성 종양 때문에 높아진다.

말단 비대증의 치료는 하루 세 번의 피하 주사에 의해 시작된다(최적 일일 복용량 = 300μg 옥트레오티드). 최종 피하 투약 후에 적당한 효과를 제공한다는 것을 관찰하고, 그 후 폴리락틱-글리콜산 공중합체(PLGA) 마이크로스피어 상태로 제형화된 옥트레오티드 데포 제형으로 치료를 시작하였다. 복용량의 조정은 전형적으로 약 3개월 후 바이오마커(biomarkers)(GH 및 IGF-1)의 측정 후에 이루어진다.

현재의 옥트레오티드 서방형 제형은 잘 확립된 분해성-폴리머 타입(degrading-polymer type)의 데포 제형에 의존하고 있다. 이와 같은 제형은 전형적으로 폴리(젖산)(poly(lactic acid); PLA) 및/또는 폴리(락틱-글리콜산 공중합체)(poly(lactic-co-glycolic acid);PLGA)를 함유하는 생분해성 폴리머이고, 유기 용매, 개시제(initiator)와 혼합된 프리폴리머(pre-polymer), 피막화된(encapsulated) 폴리머 입자 또는 (옥트레오티드의 경우에서와 같은)폴리머 마이크로스피어 내에서 용액의 형태일 수 있다.

하나의 전형적인 구현에서, 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체)는 일반적으로 총 제형의 0.02 내지 12 중량%로 제형화될 것이다. 전형적인 값은 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.2 내지 8%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 6%(예를 들어, 1 내지 3%)일 것이다. 이들 레벨은 문맥이 허락하는 한 본 발명의 모든 양상에 적용될 수 있다. 옥트레오티드에 대하여, 더 바람직한 범위는 0.5 내지 4 wt%, 더욱 바람직하게는 1-3 wt% 및 가장 바람직하게는 1.5-2.5 wt% 사이이다.

관련 구현에서, 펩티드 활성제는 혼합물의 극성 용매 성분의 부재하에 쉽게 달성될 수 없는 수준으로 제형화될 수 있다. 이와 같은 구현에서, 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체) 함량은 전형적으로 제형의 적어도 0.7 중량%, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 1.8 중량% 또는 적어도 2 중량%이다. 8, 10 또는 12%의 충전 수준(loading level)과 마찬가지로, 적어도 3% 및 적어도 4%의 레벨이 본 발명을 이용하여 달성될 수 있다. 이와 같은 본 발명의 조성물은 전형적으로 나타낸 바와 같이 매우 고 레벨의 펩티드 활성제(특히 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)를 포함할 뿐만 아니라, 본원에 나타낸 바와 같이 상당 기간 동안 활성제의 손실 또는 분해 없이 부가적으로 저장에 안정하다. 이와 같은 기간은 일반적으로 25℃에서 적어도 1개월 또는 5℃에서 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 3개월 그리고 더욱 바람직하게는 5℃ 또는 대안적으로 25℃에서 적어도 6개월일 것이다. 이들 안정도(degree of stability)는 문맥이 허락하며 활성제와 초기 제형의 상 거동 모두의 안정성과 관련된 경우 본 발명의 모든 양상에 적용할 수 있다.

관련 구현에서, 펩티드 활성제가 알코올 성분에 매우 잘 녹는 경우의 상황에서, 그것은 이 약제의 이 용해도를 제한하는데 유리할 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 이 알코올 성분에의 과도한 용해도는 생체 내에서 형성되어 있는 것과 같이 데포 조성물의 바깥으로 알코올이 현저한 양의 활성제를 수송하게 한다. 따라서, 본 발명의 일 구현에서, 극성 용매는 방출 프로파일의 조절을 돕도록 초기 제형에서 활성제의 용해도를 조절하는데 사용된다.

일 구현에서, 펩티드 활성제는 (본원에 정의된 것과 같은) 소마토스타틴 유사체가 아닌 펩티드일 수 있다. 예를 들면, 펩티드 활성제는 임의의 SST(1) 내지 SST(5) 수용체(특히 대응하는 인간 수용체)에 작용제(agonist) 또는 길항제(antagonist) 중 어느 하나와 상호작용하지 않는 펩티드일 수 있다.

일 구현에서, 펩티드 활성제는 다른 수용체에 대한 수용체 작용제 또는 길항제에 직접적으로 결합된 소마토스타틴 유사체를 가지는, 이중 수용체 조절인자(dual receptor modulator)일 수 있다. 이것들을 "이중 수용체 작용제(dual receptor agonists)"로 본원에서 칭한다. 본원에 나타낸 것과 같은 이중 수용체 작용제는 적어도 두 개의 별개의 도메인을 가지는 펩티드 화합물이며, 여기에서 하나의 도메인은 소마토스타틴 수용체에 대하여 작용제로서의 역할을 하고, 다른 하나는 다른 생물학적 수용체에 대하여 작용제 또는 길항제로서의 역할을 한다. 이와 같은 이중 작용제는 비록 도메인이 공유적으로 서로 결합될 수 있거나 바람직하게는 결합될 것이라 할지라도, 상기 도메인은 다른 수용체에 영향을 주는 도메인으로부터의 펩티드 서열의 구별되는 부분 상에 존재하는 소마토스타틴 수용체 작용제로서의 역할을 한다는 점에서 단일 비특이적 작용제(single non-specific agonist)와는 구별된다. 즉, 이중 작용제는 소마토스타틴 수용체 기능을 가지며 제2 수용체에는 실질적으로 기능을 가지지 않는 펩티드가 제2 수용체에 기능을 가지며 실질적으로 소마토스타틴 수용체 작용제 기능은 가지지 않는 서열에 화학적으로 (직접적 또는 간접적으로) 연결된 화합물이다.

일 구현에서, 활성제는 이중 아밀린(amylin) 수용체/GLP-1 수용체 작용제 화합물이 아니다.

다른 양상에서, 본 발명은 따라서 데포 전구체 제형(depot precursor formulatoin)을 형성하기 위한 극성 용매 성분 d)의 봉입(inclusion)에 의해,

a) 20-80 wt%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤;

b) 20-80 wt%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

c) 5-20 wt%의 적어도 하나의 생체적합성 유기 모노-알코올성 용매;

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

를 포함하는 저점도 화합물에서 (본원에 기술된 것으로서 소마토스타틴 유사체와 같은) 펩티드 활성제의 용해도를 조절하는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법에서 극성 용매의 사용은 또 다른 양상을 형성한다.

초기 제형 및 혼합물의 성분뿐만 아니라 그것들의 성능은 분명히 다른 양상에 대하여 본원에 기술되어 있는 것들과 상응할 것이다.

유사하게는, 본 발명은 데포 전구체 제형을 형성하기 위한 저점도 혼합물에서 극성 용매 성분 d)의 봉입에 의해,

b) 20-80 wt%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

를 포함하는 저점도 혼합물로의 주입에 의해 형성된 데포 조성물로부터 (본원에 기술된 것으로서 소마토스타틴 유사체와 같은) 펩티드 활성제의 방출 프로파일을 향상시키는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법에서 극성 용매의 사용은 또 다른 양상을 형성한다.

그에 상응하는 방법 및 용도는 데포 전구체 제형을 형성하기 위한 저점도 혼합물에 극성 용매 성분 d)의 봉입에 의해,

b) 20-80 wt%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(PC);

e) 적어도 하나의 펩티드 활성제;

f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제;

를 포함하는 저점도 혼합물의 주사 부위 불편감의 감소, 초기 제형의 점도의 감소 및/또는 초기 "폭발(burst)" 방출의 감소를 제공한다. 이와 같은 방법에서 극성 용매의 사용은 또 다른 양상을 형성한다.

초기 제형의 다양한 특성을 향상시키고/시키거나 데포 조성물을 형성하기 위한 상기 모든 용도 및 방법은 바람직하게는 펩티드 활성제의 방출 프로파일에 부정적인 영향을 주지 않도록 적용된다.

펩티드 활성제가 소마토스타틴 유사체(예를 들어, 옥트레오티드)를 포함하는 경우, 제형에의 봉입을 위한 적절한 용량과 사용된 제형의 부피는 (예를 들어, 사용된 용매 형태 및 양, 항산화제의 양 등에 의해 조절되는 것과 같은) 방출률 및 방출기간뿐만 아니라 바람직한 치료학적 수준, 특정 약제의 활성 및 선택된 특정 활성제의 제거율에 의존할 것이다. 전형적으로, 1주 기간마다 약 0.05 내지 40 mg의 데포의 양, 1 내지 24주의 기간 동안 바람직하게는 1주 기간마다 0.1 내지 20mg(예를 들어, 1주당 1 내지 10mg)의 양, 바람직하게는 1주당 2 내지 16mg(예를 들어, 3, 4, 8, 10 또는 12)의 양이다. 대안적인 구현에서, 초기 제형은 주1회 투약(예를 들어, 매 7±1 일) 용으로 제형화될 수 있다. 1회 투약 당 0.05 내지 250mg의 총 복용량은 7 및 168일 동안 치료학적 수준을 제공하는데 적합할 것이다. 이것은 바람직하게는 0.1 내지 192mg, 예를 들어 0.2 내지 160mg, 0.1 내지 1.6mg, 20 내지 160mg 등일 것이다. 분명하게는, 활성의 안정성 및 방출률의 선형성(linearity)은 기간에 대한 충전(loading)이 선형관계(linear relationship)가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 30일마다 투여되는 데포는 예를 들어 0.2 내지 20mg의 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어, 옥트레오티드)를 가질 것이며, 또는 90일마다 투여되는 데포는 60 내지 120mg의 활성제를 가질 것이다. 또한, 분명하게는, 특정 활성제의 생물학적 반감기는 특히 중요할 것이다. 소마토스타틴의 반감기는 5분보다 짧기 때문에, 지속 방출을 위해서는 (예를 들어, 보다 높은 한계로 향하는) 상대적으로 많은 양이 필요할 것이다. 더 긴 반감기를 가지는 옥트레오티드와 같은 유사체에 대하여, 필요한 양은 분명하게는 더 낮을 것이다. 다른 활성제에 대한 적절한 레벨은 공지의 치료학적 레벨, 바람직한 작용 기간 및 주사될 부피에 대한 참고문헌을 참고하여 당업자들에 의해 쉽게 확립될 것이다. 우수한 기초 계산은 데포의 일일 지속시간의 수에 활성제의 전형적인 일일량(daily dose)을 곱하는 것이 될 것이다. 그 후 제형은 방출의 선형성에 대하여 테스트되고, 적절하게 조정될 수 있다.

예를 들어, 소마토스타틴 및 그것의 유사체를 포함하는 매우 짧은 반감기의 펩티드 활성제는 본 발명의 데포 전구체로 제조되고 투여될 수 있고, 며칠 또는 심지어 1주에 걸쳐 조절된 방출을 제공할 수 있다는 것은 본 발명의 제형의 주목할 만한 발전이다. 이는 (예를 들어, 1시간 보다 짧고, 바람직하게는 15분보다 짧고, 예를 들어 5분보다 짧은) 활성제의 현저하게 짧은 생물학적 반감기에도 불구한 것이다. 따라서, 일 구현에서, 활성제는 1시간보다 짧은, 예를 들어 15분보다 짧은 반감기를 가지며, 초기 제형은 적어도 7일, 바람직하게는 적어도 14일, 더욱 바람직하게는 적어도 28일간 지속된 방출을 제공하는 데포를 형성한다.

본질적으로 모든 유기 분자들이 그러하듯이, 지질 및 생물학적 활성제는 산화(oxidation)에 열역학적으로 불안정하다. 그 결과, APIs와 같은 생물활성제를 포함하는 것들을 포함하는 많은 지질 제형들은 저장 동안, 특히 산화에 의해 분해에 민감하다.

매우 바람직한 구현에서, 지질 매트릭스 양상은 콩 PC, GDO, 에탄올 및 물/프로필렌 글리콜 또는 그것의 혼합물이며, 펩티드 활성제는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 포함한다. 상기 나타낸 바와 같이, 조합에 적합한 적절한 양의 각 성분은 임의의 조합에서 각각의 성분에 대하여 본원에 나타낸 양들이다.

선택적 성분 f) - 항산화제( Antioxidant )

성분 f)는 항산화제이다. 가장 바람직하게는, 그것은 아스코르브산(ascorbic acid), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 및 시트르산(citric acid)로부터 선택된다.

본 발명의 모든 양상에서, 성분 f)는 전형적으로 1:50 내지 1:1500, 바람직하게는 1:100 내지 1:1300, 그리고 가장 바람직하게는 1:150 내지 1:1250의 펩티드 활성제에 대한 항산화제의 중량비로 존재한다. 전형적인 항산화제는 펩티드 활성제에 비해 저분자량이기 때문에, 항산화제의 중량비는 상대적으로 작을 수 있다. 예를 들면, 저분자량 pH 조절제(pH adjuster)와 함께, 조성물의 0.0001 내지 0.5%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.2%, 더욱 바람직하게는 0.008 내지 0.1%, 예를 들어 0.001 내지 0.015%가 항산화제일 수 있다.

불행하게도, 많은 일반적인 항산화제들이 지질 시스템에 매우 적합하지 않다. 사실, 본 발명자들은 이전의 시스템에 일반적으로 사용된 몇몇의 항산화제들이 지질 시스템에서 활성제의 분해를 증가시킬 수 있음을 이전에 규명하였다. 이것은 펩티드 활성제에 특별히 적용된다. 본 발명자들은 따라서 지질 기재 매트릭스와 함께 사용하기 위한 다양한 잠재적 항산화 화합물과 종류들을 분석하고, 놀랍게도 한 특정 종류의 항산화제가 이들 시스템에 사용하기에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.

항산화 화합물은 일반적으로 전체 초기-제형의 0.0001 내지 0.5 중량% 범위로 포함된다. 약 0.0005 내지 0.015%의 항산화제(특히, EDTA)는 특히 본원의 상기 및 하기에 나타낸 다른 바람직한 성분 및 범위와 함께인 것이 특히 바람직하다.

서로 다른 수의 항산화제를 사용한 안정성 데이터는 EDTA 항산화제가 놀랍게도 생물활성제의 산화적 분해를 억제하는데 다른 항산화제보다 더욱 효과적임을 나타내었다. 항산화제로서의 EDTA는 또한 펩티드 활성제의 화학적 및 물리학적 안정성을 유지하고 초기 제형을 완성하는데 본 발명의 항산화제와 함께하여 시너지 효과를 나타낼 수 있다. EDTA는 활성제에 대하여 안정화 효과를 가진다.

"안정화(stabilising)"는 데포 운반 시스템에서 성분(특히 활성제)의 용해도 또는 무용성(dispensability)의 증가 또는 대안적으로 특히 용해되거나 분산된 활성제의 물리적 및 화학적 안정성에 관한 조성물의 안정성의 증가를 나타내는 것이다. 안정성의 증가는 따라서, 항산화제의 존재하에서 연장된 기간(예를 들어, 25℃에서 5일) 동안의 교반에 의한 것과 같은 평형(equilibration)에 의해 이룰 수 있는 것보다는, 항산화제의 존재하에서 많은 양의 활성제의 용해(dissolutoin), 분산(dispersion) 또는 현탁(suspension)에 의해 입증될 수 있다. 동일하게는, 안정성의 증가는 항산화제의 부재하에서 관찰될 수 있는 것보다 더 긴 시간 동안 지질 제형에서의 펩티드 활성제의 화학적 및/또는 물리적 안정성에 의해 입증될 수 있다. 이것은 바람직하게는 0-5℃ 및/또는 주위 온도(ambient temperature)와 같은 전형적인 저장의 조건하에서 테스트될 수 있을 것이다.

선택적 추가 성분( additional components )

본 발명의 하나의 특별히 바람직한 구현에서, 조성물(초기제형 및 그 결과 생성된 데포)은 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide) 또는 폴리(에틸렌 글리콜)(poly(ethylene glycol, PEG) 단편화제(fragmentation agent), 예를 들어 PEG 그라프트된(PEG grafted) 지질 및/또는 계면활성제(surfactant)와 같은 단편화제를 포함하지 않는다.

예를 들어, 조성물은 바람직하게는 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80, P80), 또는 다른 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20)), 페길화된 인지질(PEGylated phospholipids)(DSPE-PEG(2000), DSPE-PEG(5000), DOPE-PEG(2000) 및 DOPE-PEG(5000)와 같은 PEG-지질), 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 페길화된 지방산(PEGylated fatty acids)(예를 들어, PEG-올리에이트(PEG-oleate)), 플루로닉® F127(Pluronic® F127) 및 플루로닉® F68(Pluronic® F68)과 같은 블록 공중합체(block co-polymers), 에톡실화된 피마자유 유도체(ethoxylated castor oil derivatives)(예를 들어, 발색단(Chromophores)), (닛코 케미칼사(Nikko Chemicals)로부터의 TMGO-15와 같은) 페길화된 글리세릴 지방산 에스테르(PEGylated glyceryl fatty acid esters) 및 (이스트먼 사(Eastman)로부터의 비타민 TPGS로 알려져 있는 d-알파 토코페릴폴리(에틸렌 글리콜)1000 숙시네이트와 같은) 페길화된 토코페롤(PEGylated tocopherols)과 같은 단편화제를 포함하지 않는다.

그러나, (예를 들어, 본 발명의 키트에서) 파우더로서의 폴리펩티드 활성제뿐만 아니라 지질 제형에 용해된 활성제 모두 어떤 안정화 첨가제(stabilising additives)에 의해 안정성(저장 및 생체 내 안정성 모두)을 얻을 수 있다. 이와 같은 첨가제는 당(예를 들어, 수크로오스(sucrose), 트레할로오스(trehalose), 락토오스(lactose) 등), 폴리머(예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스(carboxy methyl cellulose)와 같은 폴리올(polyols)), (메티오닌(methionine), 글루타메이트(glutamate), 리신(lysine) 등과 같은) 아미노산(amino acids), HCl과 같은 지용성 산 성분(lipid-soluble acid components), (디올레오일 포스파티딜 글리세롤(dioleoyl phosphatidyl glycerol, DOPG), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤(palmitoyloleoyl phosphatidylglycerol, POPG) 및 올레산(oleic acid, OA)와 같은) 음이온성 지질(anionic lipid) 및/또는 계면활성제(surface active agent)를 포함한다.

1회 투약 방식(single-dose format)은 사용 전에 저장에의 안정성과 강력함(potent)을 유지하여야만 하지만, 1회 사용 후 버리게 되어 있다. 일 구현에서, 1회 투약 방식은 적어도 12개월 동안 냉장 조건(refrigerated condition)(예를 들어, 0-5℃)에서 안정하다. 게다가, 이와 같은 초기 제형은 적어도 12개월 동안 상온(예를 들어, 25℃)에서 안정할 수 있다. 다회 투약 방식(multi-dose format)은 사용하기 전 저장에 대한 안정성 및 강력함을 유지하여야할 뿐만 아니라, 밀봉이 벗겨진 첫 번째 사용 후 다회 투약 사용 처방 투여 기간에 걸쳐 안정성, 강력함 및 상대적으로 세균을 포함하지 않을 것을 유지하여야만 한다. 이러한 이유로, 다회 투약 방식은 종종 항균제(anti-microbial or microbial-static agent), 예를 들어, 세균발육 저해제(bacteriostatic agent), 방부제(preservative)를 필요로 한다.

그러나, 방부제가 사용될 때 이것들은 안정성 문제를 생기게 하기 때문에, 단백질 또는 펩티드 활성제를 포함하는 보존된 약제학적 제조물의 생산은 종종 어려움을 겪는다. 종종 단백질이 불활성화되고 응집체가 형성되면, 때때로 보고된 주사 부위의 과민증(intolerance) 또는 활성제에 대한 면역원성(immunogenicity)을 야기할 수 있다. 이것은 추가적인 첨가제 또는 제형 성분에 의해 악화될 수 있다.

하나의 양상에서, 본원의 각 구현은 선택적으로 세균발육 저해제 및 방부제를 포함하는 항균제(antimicrobial or microbial-static agent)를 포함할 수 있다. 이와 같은 약제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), m-크레졸(m-cresol), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 또는 다른 페놀성 방부제(phenolic preservatives)를 포함한다. 당업계에 공지된 것과 같은 전형적인 농도가 사용될 수 있다.

그러나, 놀랍게도 펩티드 활성제를 가지는 본 발명의 제형은 추가적인 방부제, 항균제, 예를 들어 세균발육 저해제 또는 살균제(bacteriocide) 또는 추가적인 양의 다회 사용 방식을 제공하기 위한 이와 같은 약제를 필요로 하지 않는다. 본원에 기술되어 있는 것과 같은 제형은 허용가능한 펩티드 안정성 및 제형 안정성과 함께 보존 효과를 제공한다. 그것들은 1회 투약뿐만 아니라 다회 투약용으로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 다회-사용 방식을 위한 본원의 바람직한 제형은 바람직하게는 본원에 교시된 바와 같은 그것들의 1차적 이익을 제공하기에 충분한 농도뿐만 아니라 활성제와 제형의 안정성을 유지하는 동안 보존 효과를 제공하기 위하여 단독 또는 임의의 조합 중 어느 하나에 충분한 농도로, 기술된 바와 같이 에탄올, 프로필렌 글리콜, 시트르산 및/또는 EDTA를 포함할 수 있다.

성분 a) 내지 f)로 상기 언급된 추가적인 성분들은 모두 존재한다면 바람직하게는 0 내지 5 중량%(예를 들어, 0.01% 내지 5%), 바람직하게는 단지 2 중량% 그리고 더욱 바람직하게는 단지 1 중량%의 양으로 존재할 것이다.

일 구현에서, (이들 성분에 본질적으로 내재된 임의의 불순물을 고려하면) 성분 a) 및 b)는 조성물의 지질 성분의 적어도 95%를 구성한다. 바람직하게는, 초기 제형의 전체 지질 함량의 적어도 99%는 성분 a) 및 b)로 이루어진다. 바람직하게는, 초기 제형의 지질 성분은 성분 a) 및 b)를 필수적으로 포함한다.

투여( Administration )

본 발명의 초기 제형은 일반적으로 비경구(parenterally)적으로 투여되도록 제형화되었다. 이 투여는 일반적으로는 혈관 내 방법은 아니지만, 바람직하게는 피하(subcutaneous, s.c.), 체강내(intracavitary) 또는 근육 내 방법일 것이다. 전형적으로 상기 투여는 주사에 의할 수 있고, 상기 용어는 바늘, 카테터 또는 바늘이 없는 주사기에 의한 것과 같이 제형이 피부를 통과하는 임의의 방법을 나타내기 위하여 본원에서 사용되었다. 그러나, 그것은 피부(skin), 점막(mucous membranes), 비강(nasal), 입(buccal) 및/또는 구강(oral cavity)에의 국부(topical) 또는 전신적(systemic) 적용을 포함하는 비경구 적용에서 본 발명의 제형의 고충전(high loading) 및 다른 이로운 특성의 이점을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 이와 같은 비경구 투여는 국부용(topical use)이다.

바람직한 비경구적 투여는 근육내 또는 피하 주사에 의한 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의한 것이다. 본 발명의 조성물의 중요한 특징은 근육내 및 피하 양쪽 모두 그리고 독성 또는 현저한 국부적인 영향이 없는 다른 경로로 투여될 수 있다는 점이다. 그것은 또한 체강내(intracavitary) 투여에 적합하다. 깊은 피하 주사는 몇몇의 현재의 데포의 투여에 사용되는 (깊은) 근육내 주사보다 피험자에게 덜 깊고 덜 고통스럽다는 이점을 가지며, 피부 부작용의 낮은 위험성과 주사의 용이성을 결합시킴으로써 현재의 사례에 있어서 기술적으로 가장 적합하다. 상기 제형이 피하 및 근육내 주사 양쪽 모두에 의해 예측가능한 기간에 걸쳐 활성제의 지속된 방출을 제공한다는 것은 본 발명자의 놀라운 발견이다. 이것은 따라서 주사 부위를 다양하게 하며, 주사 부위에서 조직 깊이의 세심한 고려 없이도 투여되는 투약을 가능하게 한다.

본 발명의 바람직한 지질 초기 제형은 특히 생체 내에서 수성 유체에 노출되어 비층형 액정 데포 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 것으로서, 상기 용어 "비층형(non-lamellar)"은 정상(normal) 또는 역상의 액정상(liquid crystalline phase)(입방정상(cubic) 또는 육방정(hexagonal)상과 같은) 또는 L3 상 또는 그것들의 임의의 조합을 나타내기 위하여 사용된다. 상기 용어 액정은 모든 육방정, 모든 입방정 액정상 및/또는 그것들의 모든 혼합물을 나타낸다. 본원에서 사용된 것과 같은 육방정은 "정상" 또는 "역상" 육방정(바람직하게는 역상)을 나타내며, "입방정"은 달리 특정되지 않는 한 임의의 입방정 액정상을 나타낸다. 당업자들은 본원에 제공되는 명세서 및 실시예를 참고하여 적절한 상 거동을 가지는 조성물을 확인하는 데 어려움이 없을 것이며, WO2005/117830에 대하여 상 거동을 위한 가장 바람직한 구성적 영역(compositional area)은 성분 a:b의 비가 40:60 내지 70:30인 영역, 바람직하게는 45:55 내지 55:45인 영역, 그리고 더욱 바람직하게는 40:60 내지 54:46인 영역이다. 약 50:50(예를 들어, ±2)의 비가 매우 바람직하며, 약 50:50의 비가 가장 바람직하다.

본 발명의 초기 제형이 저점도라는 것을 인식하는 것이 중요하다. 그 결과, 모든 액정상들은 주사기 또는 유사한 주입형 디스펜서(injecting dispenser)에 의해 투여될 수 있는 것보다 더욱 현저하게 높은 점도를 가지기 때문에, 이 초기 제형들은 임의의 벌크 액정상으로 있어서는 안된다. 따라서, 본 발명의 초기 제형은 용액, L₂ 또는 L₃ 상, 특히 용액 또는 L₂와 같은 비액정 상태일 것이다. 본원 전체에서 사용된 것과 같은 L₂ 상은 바람직하게는 점도를 감소시키는 효과를 가지는 5 중량%보다 많은, 바람직하게는 7 wt%보다 많은 그리고 가장 바람직하게는 9 중량%보다 많은 모노-알코올성 용매(성분 c)를 포함하는 "팽창된(swollen)" L₂ 상이다. L₂ 상에 있는 본 발명의 초기 제형은 하나의 바람직한 초기제형의 세트를 형성하며, 일반적으로 극성 용매로서 적어도 2%의 물을 포함할 것이다.

본원에서 사용된 것으로서, 용어 "저점도 혼합물(low viscosity mixture)"은 피험자에게 즉시 투여, 특히 표준 주사기 및 바늘로 구성된 수단에 의해 즉시 투여될 수 있는 혼합물을 나타내기 위하여 사용되었다. 이것은 예를 들어, 작은 게이지의 바늘을 통하여 1ml의 1회용 주사기로부터 투여될 수 있음을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 상기 저점도 혼합물은 용수압(manual pressure)으로 19 awg, 바람직하게는 19 게이지 보다 더 작고, 더욱 바람직하게는 23 awg(또는 가장 바람직하게는 27 게이지)의 바늘을 통하여 투여될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 저점도 혼합물은 0.22μm 주사기 필터와 같은 표준 멸균 여과막을 통과할 수 있는 혼합물이어야 한다. 적절한 점도의 대표적인 범위는 예를 들어, 20℃에서 0.1 내지 5000mPas, 바람직하게는 1 내지 1000mPas, 더욱 바람직하게는 10 내지 750mPas 그리고 가장 바람직하게는 25 내지 500mPs일 수 있다.

본원에 나타낸 것과 같이, 적은 량의 저점도 유기 모노-알코올성 용매의 첨가에 의하여 점도에 매우 현저한 변화를 줄 수 있다는 것이 관찰되었다. 예를 들어, 액체 혼합물에 단지 5%의 용매만을 첨가해도 점도를 100배 감소시킬 수 있고, 10%의 첨가는 점도를 10,000배 이상 감소시킬 수 있다. 낮은 점도에서 이 비선형의 상승효과를 얻기 위해서는, 알맞은 저점도 및 적합한 극성의 용매를 사용하는 것이 중요하다. 이러한 용매들은 본원에서 아래에 기재한 것들을 포함한다. 바람직한 저점도 혼합물은 다른 성분의 분자 용액에 녹인 펩티드 활성제의 분산액을 포함하는 분자 용액을 포함한다.

투여에 의해서, 본 발명의 지질-기재 초기 제형은 일반적으로 저점도 혼합물로부터 고점도(일반적으로, 조직 점착성(tissue adherent) 데포 조성물로 상 구조의 변화를 일으킨다. 일반적으로, 이것은 분자 혼합물(molecular mixtures), 팽창된 L₂ 및/또는 L₃ 상으로부터 정상(normal) 또는 역상 육방정 또는 입방정 액정상 또는 그것들의 혼합물과 같은 하나 또는 그 이상의 (고점도) 액정상으로의 변화일 것이다. 투여 후에 또 다른 상 변화가 일어날 수 있다. 분명히, 완전한 상 변화가 본 발명의 기능에 필요하지는 않지만, 적어도 투여된 혼합물의 표면층은 지질 액정 구조를 형성할 것이다. 일반적으로, 이 변화는 최소한 투여된 제형의 표면 영역(공기, 신체 표면 및/또는 체액과 직접적으로 접촉하는 부위)에서 빨라질 것이다. 이 변화는 몇 초 또는 몇 분(예를 들어, 1초에서 30분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 가장 바람직하게는 5분 미만)만에 끝나는 것이 가장 바람직하다. 조성물의 잔여물은 확산 및/또는 표면 영역 분산과 같은 것에 의하여 더욱 느리게 액정상으로 상을 변화시킬 수 있다.

이론에 얽매이지 않고, 과량의 수성 유체에의 노출시 본 발명의 초기 제형은 (예를 들어, 분산에 의해) 초기 제형에 포함된 유기 용매의 일부 또는 전부를 잃고, 신체의 환경(예를 들어, 생체 내 환경)으로부터 수성 유체를 취한다고 여겨진다. 지질 초기 제형에 대하여, 제형의 적어도 일부분은 바람직하게는 비층형, 특히 액정상 구조를 생성한다. 대부분의 경우에 있어서, 이 비층형 구조들은 매우 점도가 높고, 생체 내 환경에 쉽게 용해되거나 분산되지 않는다. 그 결과 단지 체액에 노출된 제한된 영역의 생체 내에서만 모노리식(monolithic) "데포"가 생성된다. 게다가, 비층형 구조는 큰 극성, 무극성 및 경계 영역을 가지기 때문에, 지질 제형은 펩티드와 같은 활성제의 용해도를 높이고 안정화시키는데 매우 효과적이며, 분해 메커니즘으로부터 이들을 보호하는데에도 매우 효과적이다. 초기 제형으로부터 형성된 데포 조성물은 일일, 1주 또는 1개월에 걸쳐 점차적으로 분해되기 때문에, 상기 활성제는 조성물로부터 점차적으로 방출 및/또는 분산된다. 데포 조성물 내의 환경이 상대적으로 보호되고 있기 때문에, 본 발명의 초기 제형은 상대적으로 낮은 생물학적 반감기(상기 참조)를 가지는 활성제에 매우 적절하다.

초기 제형 내로 적어도 10%의 극성 용매(특별히 적어도 5% 물)의 혼입(incorporation)에 의하여, 주입된 초기 제형의 표면에서 비층형 상(예를 들어, 액정상)으로의 상 변화의 속도는 물의 실질적인 부재하에서 유기 용매를 포함하는 조성물과 비교하여 증가될 것이다. 그 결과 생성된 데포의 성능은 따라서 향상되며, 활성제의 방출에 대한 조절 또한 달성된다.

본 발명의 제형에 의해 형성된 데포 시스템은 분해로부터 활성제를 보호하는데 매우 효과적이므로, 방출 기간을 연장 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 제형은 단지 5 내지 90일간, 바람직하게는 5 내지 60일간, 더욱 바람직하게는 6 내지 32일간 단 한번의 투여만을 필요로 하는 펩티드 활성제의 생체 내 데포를 제공할 수 있다. 분명히, 더 길고 안정한 방출 기간은 환자의 편의와 순응도(compliance)에 바람직할 뿐만 아니라, 만약 조성물이 자가 투여되지 않는다면 의료 종사자에게의 시간이 덜 요구된다. 조성물이 자가 투여되는 경우, 환자의 편의는 관리자에 대한 필요성을 잊어버리지 않도록 주 1회(예를 들어, 7일마다, 선택적으로±1일) 또는 한 달에 한 번(예를 들어, 28일 또는 30일마다, 선택적으로±7일)의 투여에 의해 도움을 받을 수 있다.

본 발명의 데포 전구체의 중요한 이점은 그것들이 안정한 균질상(homogeneous phase) 이라는 점이다. 즉, 그것들은 상의 분리 없이 상당 기간(바람직하게는, 최소 6개월) 저장될 수 있다. 이것은 유용한 저장성을 제공할 뿐만 아니라, 선택된 용량을 주사하는 방법에 의해 종(species), 연령, 성별, 체중 및/또는 개개의 피험자의 물리적 환경을 참고하여 선택되는 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)의 투약을 가능하게 한다.

본 발명은 따라서 개개의, 특히 피험자의 체중에 특이적인 투약량의 선별을 포함하는 방법을 제공한다. 이 1회 투약량의 선별은 투여량을 의미한다.

하나의 바람직한 양상에서, 본 발명은 성분 a), b), c), d), f) 및 적어도 하나의 본원에 나타낸 것과 같은 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)를 포함하는 초기 제형을 제공한다. 이들 성분의 양은 (바람직하게는 적어도 2%의 물을 포함하는) ((36-44% a), 36-44% b), 3-18% c) 및 5-18% d)와 같은) 0.01% 내지 10%로 존재하는 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드), 1% 내지 3%로 존재하는 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)와 함께 전형적으로 30-70% a), 30-60% b), 5-20% c) 및 0.1-20% d) 범위일 수 있고, 여기에서 a:b의 비는 40:60 내지 54:46의 범위에 있다.

전형적으로, 성분 f)는 1:50 내지 1:1500, 바람직하게는 1:100 내지 1:1300, 및 가장 바람직하게는 1:150 내지 1:1250의 펩티드 활성제에 대한 항산화제의 몰비로 존재한다. 전형적인 항산화제는 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴, 예를 들어 옥트레오티드)에 비해 저분자량이기 때문에, 항산화제의 중량비는 상대적으로 작을 수 있다. 예를 들면, 저분자량 pH 조절제(예를 들어, 500 amu보다 작은)와 함께, 조성물의 0.001 내지 5%, 바람직하게는 0.002 내지 2%, 더욱 바람직하게는 0.002 내지 0.15%, 예를 들어 0.002 내지 0.015%가 항산화제일 수 있다.

본 발명의 초기 제형은 그것의 최종적인 "즉시 투여가능한(administration ready)" 형태로 장기 저장에 안정하다는 점에서 매우 유용하다. 그 결과, 의료 종사자에 의하거나 충분히 숙달된 의료 종사자일 필요가 없고, 복잡한 조제품을 만들기 위한 경험 또는 기술을 가지지 않은 환자 또는 그들의 보호자에 의하여 투여를 위해 즉시 공급될 수 있다. 이것은 당뇨병과 같은 장기간의 느리게 영향을 나타내는 질병에서 특히 중요하다.

기구( Devices )

또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 선량된(measured dose) 초기 제형으로 미리 충전된(pre-loaded) 1회용(disposable) 투여 기구(기구의 구성 요소를 포함)를 제공한다. 이러한 기구는 전형적으로 투여준비가 된 단일 용량(single dose)을 포함할 수 있으며, 일반적으로 투여할 때까지 기구 내에 저장된 조성물과 같이 멸균포장될 수 있다. 적당한 기구는 카트리지(cartridges), 앰플(ampoules) 및 특히 주사기 및 주사기 외통(syringe barrels), 적절한 1회용 바늘을 사용하기에 알맞은 내부 바늘(integral needles)이나 표준(예를 들어, 루어(luer)) 기구를 포함한다.

본 발명의 미리 충진된(pre-filled) 기구는 또한 본 발명의 다른 양상을 형성하는 투여 키트 안에 적절하게 포함될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 따라서 적어도 하나의 펩티드 활성제의 투여를 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 본 발명의 선량된 제형 및 선택적으로 투여 기구 또는 그들의 구성 요소를 포함한다. 바람직하게는, 상기 용량은 근육내 주사 또는 바람직하게는 피하 주사에 알맞은 기구 또는 구성요소 안에 담길 수 있다. 상기 키트는 바늘, 면봉(swabs) 등과 같은 부가적인 투여 구성요소 및 바람직하게는 선택적으로 투여를 위한 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 사용 설명서는 전형적으로 본원에 기재된 것과 같은 방법 및/또는 상기에 나타낸 질병의 치료에 관한 것일 것이다.

키트( Kits )

본 발명은 본원에 나타낸 것과 같은 미리 충진된 투여 기구 및 본원에 기술된 것과 같은 초기 제형을 포함하는 본원에 나타낸 것과 같은 키트를 제공한다.

본 발명의 대안적인 양상에서, 상기 "키트(kit)"는 적어도 두 개의 용기를 포함할 수 있으며, 첫 번째는 본원에 기술된 것과 같은 성분 a) 내지 d)의 저점도 혼합물을 포함하고, 두 번째는 본원에 기술된 것과 같은 적어도 하나의 선량된 펩티드 활성제를 포함한다. 항산화제 성분 f)는 활성제와 함께 제형화될 수 있거나, 더욱 바람직하게는 저점도 혼합물의 일부분으로서 제형화된 후 성분 a) 내지 d) 및 f)를 포함하게 될 것이다.

이와 같은 "2성분 키트(two component kit)"는 첫 번째 바이알 또는 미리 충진된 주사기에 파우더 제형으로서 펩티드 활성제를 포함할 수 있고, 두 번째 바이알 또는 미리 충진된 주사기에 성분 a) 내지 d)(및 선택적으로 f))를 포함할 수 있다. 두 개의 주사기의 경우에 있어서, 주사 전 미리 충진된 주사기를 연결하고, 주사기 외통을 앞뒤로 움직여 활성제를 포함하는 파우더와 매트릭스 제형을 혼합하여 주사될 용액 또는 현탁액을 만든다. 대안적으로는, 액체 지질 제형을 첫 번째 바이알에서 끌어내어 주사기 안으로 미리 충진하고, 펩티드 파우더를 포함하는 바이알 내로 주입한다. 이 제형은 나중에 손으로 흔들어 주거나 다른 적절한 재구성 방법(예를 들어, 볼텍싱(vertex mixing) 등)으로 혼합될 수 있다. 용매 성분은 용기(예를 들어, 바이알 또는 주사기) 중 하나 또는 양쪽 모두에 존재할 수 있다. 용매가 적어도 부분적으로 활성제로 구성된다면, 이것은 일반적으로 용액 또는 현탁액의 형태일 것이다.

이 양상에서, 본 발명은 따라서

i) 본원에 기술된 것과 같은 성분 a) 내지 d)의 저점도 혼합물을 포함하는 첫 번째 용기;

ii) 적어도 하나의 펩티드 활성제를 포함하는 두 번째 용기;

iii) 선택적으로 항산화제 성분 f)을 포함하는 3번째 용기, 바람직하게는 2번째 용기, 또는 가장 바람직하게는 첫 번째 용기;

iv) 선택적으로 그리고 바람직하게는 첫 번째 용기에

1) (상기 첫 번째 및 두 번째 용기 중 하나 또는 양쪽 모두일 수 있는) 적어도 하나의 주사기;

2) 본원에 기술된 것들과 같은 투여를 위한 바늘;

3) 첫 번째 및 두 번째 용기의 내용물로부터 본원발명의 조성물을 생성하기 위한 설명서;

4) 본원에 기술된 것과 같은 데포를 형성해야 하는 투여를 위한 설명서 중 적어도 하나

를 포함하는 2성분 키트를 제공한다.

바람직한 특성 및 조합( Preferred Features and Combinations )

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성들과 함께, 본 발명의 초기 제형은 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성들을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다:

본원에 나타낸 모든 비(proportion)는 명시된 양의 10%까지, 선택적으로 그리고 바람직하게는 5% 까지로 다양할 수 있다;

성분 a)는 GDO를 포함하거나(comprises), 필수적으로 포함하여 이루어지거나(consists essentially of), 바람직하게는 이로 이루어지고(consists of);

성분 b)는 콩 PC를 포함하거나, 필수적으로 포함하여 이루어지거나, 바람직하게는 이로 이루어지고;

성분 c)는 1, 2, 3 또는 4 탄소 알콜, 바람직하게는 이소프로판올 또는 더욱 바람직하게는 에탄올을 포함하거나, 필수적으로 포함하여 이루어지거나, 바람직하게는 이로 이루어지고;

성분 d)는 물, 프로필렌 글리콜 또는 그것들의 혼합물과 같은 극성 용매를 포함하거나, 필수적으로 포함하여 이루어지거나, 바람직하게는 이로 이루어지고;

성분 f)는 아스코르브산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및/또는 시트르산을 포함하거나, 필수적으로 포함하여 이루어지거나, 바람직하게는 이로 이루어지고;

상기 초기 제형은 적어도 하나의 펩티드 활성제, 바람직하게는 옥트레오티드와 같은 소마토스타틴 유사체를 포함한다.

상기 초기 제형은 (예를 들어, 인간에서) 적어도 하나의 SST(1) - SST(5) 수용체에 작용적 및/또는 길항적 효과를 가지는 적어도 하나의 펩티드와 같은 (본원에 기술된 것과 같은) 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 포함한다.

상기 초기 제형은 (본원에 기술된 것과 같은) 임의의 소마토스타틴 유사체를 포함하지 않는다.

상기 초기 제형은 본원에 나타낸 것과 같이 저점도를 가진다.

상기 초기 제형은 생체 내 투여로 본원에 나타낸 것과 같은 액정상을 형성한다.

상기 초기 제형은 적어도 7일, 바람직하게는 적어도 21일, 더욱 바람직하게는 적어도 28일의 기간에 걸쳐 치료학적 농도로 적어도 하나의 활성제를 방출하는 생체 내 투여에 따른 데포를 생성한다.

상기 초기 제형은 성분 e)의 부재하에 동일한 제형에서 안정한 것보다 높은 충전량의 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어, 옥트레오티드)를 가진다.

상기 초기 제형은 성분 f)의 부재하에 동일한 제형의 25℃에서의 평형에 의해 얻어질 수 있는 것보다 높은 충전량의 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)를 가진다.

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 치료 방법은 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다:

상기 방법은 하나 또는 그 이상의 상기에 나타낸 것과 같은 바람직한 특성을 가지는 적어도 하나의 제형의 투여를 포함한다;

상기 방법은 근육내, 피하 또는 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의한 적어도 하나의 본원에 나타낸 것과 같은 제형의 투여를 포함한다;

상기 방법은 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 투여 기구를 사용한 투여를 포함한다;

상기 방법은 20 게이지보다 크지 않은, 바람직하게는 20 게이지보다 더 작은, 그리고 가장 바람직하게는 23 게이지 또는 그보다 더 작은 바늘을 통한 투여를 포함한다;

상기 방법은 매 5일 내지 90일, 바람직하게는 6일 내지 32일(예를 들어, 7일 또는 28-31일)의 단일 투여를 포함한다;

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 약제의 제조에서 본원에 나타낸 초기 제형의 용도는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다:

상기 용도는 하나 또는 그 이상의 상기에 나타낸 것과 같은 특성을 가지는 적어도 하나의 제형의 용도를 포함한다;

상기 용도는 근육내, 피하 또는 바람직하게는 깊은 피하 주사에 의하여 적어도 하나의 본원에 나타낸 것과 같은 제형의 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;

상기 용도는 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 투여 기구를 사용한 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;

상기 용도는 20 게이지 보다 크지 않은, 바람직하게는 20 게이지 보다 작은, 그리고 가장 바람직하게는 23 게이지 또는 그보다 작은 바늘을 통한 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;

상기 용도는 매 5일 내지 90일, 바람직하게는 5일 내지 60일, 더욱 바람직하게는 6일 내지 32일에 한번 투여하기 위한 약제의 제조를 포함한다.

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 사전 충진된 기구는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다:

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 바람직한 제형을 포함한다;

그것들은 20 게이지 보다 작은, 바람직하게는 23 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함한다;

그것들은 1 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 1-50mg, 가장 바람직하게는 5-35mg의 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)의 단일 투약량을 포함한다;

그것들은 즉시 주사가능한 형태로 본 발명의 조성물의 균질한 혼합물을 포함한다;

그것들은 본 발명의 제형을 형성하기 위하여 성분 a) 내지 c) 및 선택적으로 e)의 제형과 함께 펩티드 활성제를 포함한다;

그것들은 5ml 미만, 바람직하게는 3ml 미만, 더욱 바람직하게는 1.5ml 미만의 총 투여량을 포함한다.

본원에 나타낸 특성 및 바람직한 특성의 조합에 있어서, 본 발명의 키트는 하나 또는 그 이상의 하기의 바람직한 특성을 독립적으로 또는 조합하여 가질 수 있다:

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 사전 충진된 기구를 포함한다;

그것들은 20 게이지 보다 크지 않은, 바람직하게는 23 게이지 보다 크지 않은 바늘을 포함한다;

그것들은 1 내지 200mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 1-50mg의 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드)의 단일 투약량을 포함한다;

그것들은 약 10 내지 100mg의 펩티드 활성제, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드를 포함한다;

그것들은 각각 본 발명의 지질 제형 및 펩티드 활성제(예를 들어, 소마토스타틴, 예를 들어, 옥트레오티드) 파우더를 포함하는 적어도 두 개의 용기를 포함하는 "2성분 키트"를 포함한다.

그것들은 5ml 미만, 바람직하게는 3ml 미만, 더욱 바람직하게는 1.5ml 미만의 총 투여량을 포함한다;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 방법 및/또는 빈도로 투여하기 위한 사용 설명서를 포함한다;

그것들은 본원에 나타낸 것과 같은 치료 방법에 사용하기 위한 투여에 대한 사용 설명서를 포함한다;

본 발명은 하기의 제한이 없는 실시예 및 첨부된 도면을 참고로 하여 더 설명할 것이다.

실시예

약자( Abbreviations )

OCT(Cl) Octreotide hydrochloride (PolyPeptide Labs., USA)

SOM(Ac) Somatostatin 1-14 acetate (PolyPeptide Labs., USA)

LEU(Ac) Leuprolide acetate (PolyPeptide Labs., USA)

TTA Triptorelin acetate (Bachem, Switzerland)

TTP Triptorelin pamoate (Bachem, Switzerland)

SPC Soy phosphatidylcholine (Lipoid, Germany)

GDO Glycerol dioleate (Danisco, Denmark)

DOPC Dioleoyl phosphatidylcholine (NOF, Japan)

EtOH Ethanol (99.5 vol%, Ph. Eur., USP)

PG Propylene glycol (Ph. Eur., USP)

실시예 1: OCT -포함 생성물의 제조

OCT-포함 생성물의 조성물

제형	성분	OCT( Cl )	SPC	GDO	EtOH	PG	EDTA -물 ¹⁾
A	( wt %)	2.44	43.78	43.78	5.00	5.00	--
B	( wt %)	2.44	42.28	42.28	6.50	6.50	--
C	( wt %)	2.44	45.53	45.53	6.50	--	--
D	( wt %)	2.44	38.78	38.78	10.00	--	10.00
E	( wt %)	2.44	33.78	33.78	15.00	--	15.00

¹⁾ 용액에서의 농도는 0.10mg EDTA/mL이다; 이 용액은 물에 10mg의 EDTANa₂를 혼합하여 제조하였다.

표 1에 나타낸 조성물을 가지는 데포 전구체는 먼저 표 2에 기술한 바와 같은 성분을 칭량함으로써 펩티드 스톡(peptide stock)을 제조하고, 진동 테이블(shaking table)(250-300 rpm) 상에서 균질한 용액으로 혼합하여 제조하였다.

펩티드 스톡 용액의 제조

제형	성분	OCT( Cl )	EtOH	PG	EDTA -물
A	(g)	2.44	5.00	5.00	--
B	(g)	2.44	6.50	6.50	--
C	(g)	2.44	6.50	--	--
D	(g)	2.56	--	--	10.50
E	(g)	0.28	--	--	1.73

A, B 및 C를 제조하기 위하여, 하기의 양(표 3)의 SPC 및 GDO를 OCT(Cl) 스톡 용액을 포함하는 용기 내로 직접 칭량하였다.

CAM2029-BP, -BR 및 -BU의 제조물에 첨가된 SPC 및 GDO의 양

제형	성분	SPC	GDO
A	(g)	43.78	43.78
B	(g)	42.28	42.28
C	(g)	45.53	45.53

이 혼합물을 그 후 균질한 용액이 얻어질 때까지 진동 테이블(250-300 rpm)에 놓아두었다.

제형 D의 제조를 위하여, 88.58g의 SPC, 22.84g의 EtOH 및 88.58g의 GDO를 균질한 용액으로 혼합하여(진동 테이블(250-300 rpm)) 지질 스톡(lipid stock)을 제조하였다. 그 후, 87.56g의 지질 스톡과 12.44g의 펩티드 스톡 용액을 화합시키고, 균질하게 혼합(진동 테이블(250-300 rpm))함으로써 최종 제형을 얻었다.

제형 E의 제조를 위하여, 4.09g의 SPC, 1.82g의 EtOH 및 4.09g의 GDO를 균질한 용액으로 혼합하여(진동 테이블(250-300rpm)) 지질 스톡을 제조하였다. 그 후, 8.26g의 지질 스톡과 1.74g의 펩티드 스톡 용액을 화합시키고, 균질하게 혼합(진동 테이블(250-300 rpm))함으로써 최종 제형을 얻었다.

실시예 2: OCT -포함 생성물로부터의 시험관 내( in - vitro ) 방출

(상기 실시예 1에 기재한 바와 같이) 먼저 EtOH, EtOH:PG 혼합물 또는 각각 물에 녹인 해당 OTC(Cl) 스톡 용액을 제조하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 다른 성분들과 혼합함으로써 표 4에 나타낸 조성을 가지는 제형을 제조하였다.

OCT 포함 생성물의 조성물은 시험관 내 방출(IVR)이 가속화되는 것으로 평가되었다

제형	성분	OCT( Cl )	SPC	GDO	EtOH	PG	물
911	( wt %)	2.43	43.72	43.79	5.02	5.04
912	( wt %)	2.43	42.08	42.13	6.56	6.81
913	( wt %)	2.43	41.26	41.23	7.51	7.58
914	( wt %)	2.43	45.41	45.60	6.56
916	( wt %)	2.43	33.70	33.73	15.09		15.06
917	( wt %)	2.44	38.70	38.68	10.04		10.14
918	( wt %)	3.64	33.08	33.07	15.08		15.13
1006	( wt %)	2.00	41.48	41.48	7.55		7.49
1007	( wt %)	2.00	36.49	36.49	12.50		12.53
1010	( wt %)	2.00	38.96	38.95	10.12		9.97

5mL의 인산완충식염수(phosphate buffered saline):아세토니트릴 85:15(v/v) 혼합물이 담긴 유리 바이알 안으로 대략 100mg(±20%)을 주입함으로써, 상기 각 제형들로부터 OCT의 가속화된 IVR 평가를 수행하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 48시간까지 상온에서 배양하였다. 0.3mL의 HPLC 폴리프로필렌 바이알 안에 직접 수집된 0.2mL의 수상(aqueous phase)을 천천히 꺼내는 것에 의하여 실험 개시로부터 서로 다른 시점에서 샘플링을 수행하였다. 기울기 용리(이동상 A: 물에 녹인 0.1 vol.% 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA); 이동상 B: 95 vol.% 메탄올, 5 vol.% 물에 녹인 0.1 vol.%)를 이용한 분석 컬럼(ACE-5 C18, 50×3.0mm)을 사용하는 HPLC-UV에 의해 분석을 수행하였다.

얻어진 결과를 도 1(a 및 b)에 나타내었다.

실시예 3: EDTA 를 포함하거나 포함하지 않는 OCT 포함 생성물의 안정성

먼저 11.000g의 EtOH에 4.114g의 OTC(Cl)을 용해시킨 후, 47.433g의 SPC와 47.433g의 GDO를 순차적으로 첨가하고, 균질한 용액으로 혼합함으로써 OTC(Cl)/SPC/GDO/EtOH 3.74/43.13/43/13/10.00(모두 중량%)의 조성을 가지는 제형을 제조하였다(91).

3.37 wt% OTC(Cl)(대략 2.98 wt% OTC 염기)를 포함하는 하나의 샘플(G)는 HPLC 등급의 물(HPLC-grade water)에 녹인 0.1 wt%의 EDTA를 포함하는 0.1mg의 용액과 0.9g의 제형 91을 혼합함으로써 제조되었다.

3.37 wt% OTC(Cl)을 포함하는 하나의 샘플 (H)는 0.1mg의 HPLC 등급의 물과 0.9g의 제형 91을 혼합함으로써 제조되었다.

상기 샘플들을 약 0.4g/vial의 두 개의 앨리컷(aliquot)으로 나누고; 하나의 앨리컷/샘플을 70℃에서 배양하였고, 반면 다른 하나는 -15℃ 미만(참조)의 온도에 놓아두었다. 모든 샘플을 OCT의 정량과 OCT-관련 물질의 상대적인 측정을 위하여 순상(normal-phase) HPLC(분석 컬럼 LiChrospher Diol 5μm, 250×3.2mm) UV/DAD-기반의 분석 방법을 사용하여 상기 언급된 조건으로 7일 후 분석하였다. 수상(water phase)에서의 EDTA의 존재는 도 2에 나타낸 결과에 나타난 바와 같이, 지질 매트릭스에서 OCT의 안정성을 상당히 향상시켰다.

실시예 4: OCT -포함 생성물의 주사성( injectability )

본원에서 주사성은 대기압에 대하여 일정한 힘을 받는 (바늘 게이지와 길이로 명기되는) 바늘을 통해 (용량과 형태로 명기되는) 주사기로부터 평가되는 유체의 흐름 속도(flow rate)로 정의된다.

충진(filling)을 위해서는 두꺼운(thick) 바늘, 예를 들어 18 게이지의 바늘이 바람직하다. 주사기를 필요한 양의 제형으로 충진한 경우, 두꺼운 바늘을 시험될 바늘로 바꾸었다. 바늘을 고정시키고 플런저를 눌러 가둬진 공기를 제거하였다. 과량의 제형을 페이퍼 티슈로 닦아내고, 충진된 주사기의 시작 무게(starting weight)(그램)을 측정하였다. 그 후, 주사기를 홀더가 달린 메탈릭 스탠드를 사용하여 수직 자세로 바늘이 아래를 향하도록 고정시켰다. 흘러나오는 유체를 유리 바이알에 직접 수집하였다.

20N의 무게추를 플런저에 집중하여 위치시키고, 무게추와 플런저가 접할 때 타이머를 작동시켰다. 주사기가 비는 시간을 관찰하였다(초). 주사기가 빈 후, 그것의 최종 무게(그램)을 측정하였다. 각 샘플과 바늘 형태에 대하여 적어도 두 번의 반복 측정을 수행하였다.

하기의 식을 사용하여 주사성을 계산하였다:

여러 개의 OCT-포함 생성물의 주사성을 표 5에 나타내었다.

각각 23 게이지의 얇은(thin wall)(Terumo Neolus NN-2316R), 25 게이지의 얇은(Terumo Neolus NN-2516R) 16mm-길이의 바늘을 통한 OCT-함유 생성물의 주사성(mg 제형/s). 사용된 주사기는 BD 1mL plast Luer-Lock(#309628)이었다.

제형	23 게이지 바늘을 통한 주사성 ( mg /s)	25 게이지 바늘을 통한 주사성 ( mg /s)
91	71	25
911	49	17
912	86	38
913	126	49
914	32	12
916	252	109
917	126	49
918	308	115

실시예 5: 쥐에서의 생체 내( in vivo ) PK 연구

동물 및 공급원

M&B 타코닉 유럽 A/S(Taconic Europe A/S)(Ejby, Denmark)로부터 얻은 수컷 SPF 스프라그-다울리 래트(Sprague-Dawley rats, NTAC:SD)를 연구에 사용하였다. 도착 시의 쥐는 275 내지 300g의 체중을 가지는 8 내지 9주령이었다. 투약하기 전 적어도 5일의 환경 순응기간을 주었다.

하우징( Housing )

쥐들을 810cm²의 바닥 면적을 가지는 투명한 폴리카보네이트 케이지(Macrolon® 타입 III; Scanbur BK A/S, Karlslunde, Denmark)에 짝을 지어 관리할 것이다. 베딩 물질로 앱슨 우드 쵸핑(aspen wooden chopping)(Tapvei Aspen Bedding, Tapvei Oy, Kortteinen, Finland)을 사용하였다. 풍요로운 환경으로서 둥지 짓기(nest building)를 위한 목모(Wood wool)(PM 90L "Bodyggnadsmaterial", Tapvei)와 한 조각의 나무("Gnagpinne medium", Tapvei)를 사용하였다. 완전히 펠릿화된 쥐의 식이(Labfor R70, Kimstad, Sweden)와 물을 임으로 이용가능하게 하였다.

투약( dosing )

카무러스 내부 표준 운영 절차(Camurus internal standard operating procedure)(SOP PK 12-3)에 따라 동물에게 투약하였다. 간단하게는, 가벼운 이소플루란 마취 하에 1-mL Luer-lock 주사기와 25-mm 23G 바늘을 사용하여 견갑골 사이에의 피하 주사에 의해 투약을 수행하였다.

혈액 샘플링( blood sampling )

설하 출혈(sub lingual bleeding)에 의해 깨어있는 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플링 시점은 투약 전, 투약 후 1시간, 6시간, 1일, 2일, 5일, 8일, 14일, 21일, 28일 및 35일이었다. 혈액을 EDTA-처리된 시험관(Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation) 안에 모은 후 바로 얼음 위에 놓아두었다. 원심분리 후(10분간 5℃에서 대략 1500xg), 혈장을 새로운 시험관으로 옮기고, 분석할 때까지 -70℃ 이하에서 보관하였다.

생분석( Bioanalysis )

OCT의 분석 - 쥐의 EDTA 혈장에서의 OCT의 분석에 알맞은 ELISA 키트 S-1275(Bachem/Peninsula Laboratories) "옥트레오티드 - EIA 키트, 숙주: 토끼, 고민감도"를 사용하여 혈장 샘플을 분석하였다.

결과(Results)

제형 91, 911 및 912에 대한 약동학적(pharmacokinetic, PK) 프로파일을 도 3에 나타내었다.

실시예 6: 류프롤라이드 아세테이트( 류프로렐린 - LEU ( Ac ))를 포함하는 제형의 제조

표 6에 나타낸 것과 같은 조성을 사용하여 본 발명에 따른 류프롤라이드 조성물을 제조하였다. 먼저 EtOH, WEI 및/또는 PG 성분에 LEU(Ac)를 용해시키고, 그 후 지질 성분을 SPC를 시작으로 하여 GDO를 순차적으로 첨가하였다. 최종 제형을 맑고 균질한 용액이 얻어질 때까지 250-300rpm으로 진동 테이블 상에서 혼합하였다. 상기 제형을 마지막으로 2 bar의 질소 압력하에서 멸균 여과(Millipore사로부터의 0.2μm 멸균 PVDF 필터)하였다.

류프롤라이드 아세테이트(LEU(Ac)) 제형의 조성(wt%)

제형#	LEU( Ac )	SPC	DOPC	GDO	EtOH	WFI	PG
49	2.70¹⁾	43.65	-	43.65	10.00	-	-
50	2.70¹⁾	37.65	-	37.65	12.00	10.00	-
51	1.62²⁾	38.19	-	38.19	12.00	10.00	-
52	2.70¹⁾	33.65	-	33.65	15.00	15.00	-
53	2.70¹⁾	42.15	-	42.15	6.50	-	6.50
54	2.70¹⁾	41.15	-	41.15	7.50	-	7.50
55	2.70¹⁾	38.65	-	38.65	10.00	-	10.00
56	1.62²⁾	41.69	-	41.69	7.50	-	7.50
57	2.70¹⁾	-	41.15	41.15	7.50	-	7.50

1) 펩티드 순도와 함량 및 제형 밀도가 교정된 경우, mL 당 25mg의 류프롤라이드 아세테이트에 해당함

2)펩티드 순도와 함량 및 제형 밀도가 교정된 경우, mL 당 15mg의 류프롤라이드 아세테이트에 해당함

실시예 7: 트립토렐린 아세테이트(triptorelin acetate, TTA)과 트립토렐린 파모에이트( triptorelin pamoate, TTP)를 포함하는 제형의 제조

표 7에 나타낸 것과 같은 조성을 사용하여 본 발명에 따른 트립토렐린 아세테이트 및 파모에이트 조성물을 제조하였다. 먼저 EtOH 및 PG 성분에 TTA 또는 TTP를 혼합한 후, 지질 성분을 SPC를 시작으로 하여 GDO로 순차적으로 첨가하여 상기 제형을 제조하였다. 최종 제형을 맑고 균질한 용액이 얻어질 때까지 250-300rpm으로 진동 테이블 상에서 혼합하였다. 상기 제형을 마지막으로 2 bar의 질소 압력하에서 멸균 여과(Millipore사로부터의 0.2μm 멸균 PVDF 필터)하였다.

트립토렐린 아세테이트(TTA) 및 트립토렐린 파모에이트(TTP) 제형의 조성(wt%)

제형#	TTA	TTP	SPC	GDO	EtOH	PG
58	3.00¹⁾	-	41.00	41.00	7.50	7.50
59	3.00¹⁾	-	38.50	38.50	10.00	10.00
60	^-	3.50¹⁾	40.75	40.75	7.50	7.50
61	^-	3.50¹⁾	38.25	38.25	10.00	10.00

1) 펩티드 순도와 함량 및 제형 밀도가 교정된 경우, mL 당 25mg의 트립토렐린 유리 염기에 해당함

실시예 8: 옥트레오티드 클로라이드(OCT(Cl))을 포함하는 추가 제형의 제조

표 8에 나타낸 것과 같은 조성을 사용하여 본 발명에 따른 옥트레오티드 조성물을 제조하였따. 먼저 EtOH, WFI 및/또는 PG 성분에 PCT(Cl)을 용해시킨 후, 지질 성분을 SPC를 시작으로 하여 GDO로 순차적으로 첨가하여 제형을 제조하였다. 최종 제형을 맑고 균질한 용액이 얻어질 때까지 250-300rpm으로 진동 테이블 상에서 혼합하였다. 상기 제형을 마지막으로 2 bar의 질소 압력하에서 멸균 여과(Millipore사로부터의 0.2μm 멸균 PVDF 필터)하였다.

옥트레오티드 클로라이드(OCT(Cl)) 제형의 조성(wt%)

제형#	OCT( Cl )	SPC	GDO	EtOH	WFI
81 (91)	3.65¹⁾	43.18	43.18	10	-
82	2.44²⁾	43.78	43.78	10	-
83 (917)	2.44²⁾	38.78	38.78	10	10
84	1.46³⁾	39.27	39.27	10	10

펩티드 순도와 함량 및 제형 밀도가 교정된 경우, mL 당 ¹⁾30mg, ²⁾20mg 및 ³⁾12mg의 트립토렐린 유리 염기에 해당함

실시예 9: 소마토스타틴 1-14 아세테이트( SOM ( Ac )) 및 소마토스타틴 1-14 하이드로클로라이드(SOM( Cl))을 포함하는 제형의 제조

표 9에 나타낸 것과 같은 조성을 사용하여 본 발명에 따fms 소마토스타틴 (1-14) 아세테이트(SOM(Ac)) 및 하이드로클로라이드(SOM(Cl)) 조성물을 제조하였다. 이온교환 크로마토그래피 공정에 이은 냉동 건조(freeze-drying)에 의한 펩티드 용액의 동결건조(lyophilisation)를 통하여 아세테이트 염으로부터 하이드로클로라이드 염, SOM(Cl)을 제조하였다. 완전한 반대-이온 교환을 HPLC에 의해 확인하였다. 먼저 지질 성분, SPC와 GDO를 EtOH와 PG 성분과 함께 혼합한 후, 균질한 지질 용액을 얻기 위하여 250-300rpm으로 진동 테이블 상에서 혼합하여 제형을 제조하였다. 지질 용액에 각각의 SOM(Ac) 및 SOM(Cl) 약물 파우더를 필요한 양으로 첨가하였다. 최종 제형을 맑은 균질 용액이 얻어질 때까지 주변 온도에서 빙글빙글 회전시킴으로써 혼합하였다. 상기 제형을 마지막으로 2 bar의 질소 압력하에서 멸균 여과(Millipore사로부터의 0.2μm 멸균 PVDF 필터)하였다.

소마토스타틴 1-14 아세테이트(SOM(Ac)) 및 소마토스타틴 1-14 하이드로클로라이드(SOM(Cl)) 제형의 조성(wt%)

제형#	SOM( Ac )	SOM( Cl )	SPC	GDO	EtOH	PG
9	-	3.00	43.50	43.50	5	5
11	-	4.00	38.00	38.00	10	10
14	3.00	-	38.50	38.50	10	10

실시예 10: 쥐에서의 류프롤라이드 제형의 생체 내 연구

일반적 양상에 대하여 실시예 5를 참고하라. 각각 제형 49 및 50의 쥐에 대한 투약을 피하 주사로 수행하였다(표 6을 참조).

약동학을 위한 혈액 샘플

약동학을 위한 혈액을 투약 전, 투약 후 1시간, 4시간, 10시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일 14일 및 21일에 수집하였다. 실질적인 샘플링 시점을 샘플링 시점과 투약 시점 사이의 차이로 계산하였다. 명목 시간(nominal time)으로부터 ±10%의 편차가 허용된다.

생분석

쥐의 EDTA 혈장에서의 LEU의 분석에 알맞은 (Des-Gly10, D-LEU6, Pro-NHEt9)-LHRH (Leuprolide) 고민감도 EIA 키트(S-1174, Bachem/Peninsula Laboratories) 를 사용하여 류프롤라이드의 분석을 수행하였다.

결과

제형 49 및 50에 대한 약동학(PK) 프로파일을 도 4에 나타내었다.

Claims

a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및/또는 토코페롤(tocopherol);
b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline, PC);
c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성(biocompatible) 유기 모노-알코올성(organic mono-alcoholic) 용매;
d) 최대 20 중량%의 극성(polar) 용매;
e) 적어도 하나의 펩티드 활성제(peptide active agent);
f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제(antioxidant);
의 저점도 혼합물(low viscosity mixture)을 포함하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46인, 과량의 수성 유체(aqueous fluid)와 접촉하여 적어도 하나의 액정상 구조(liquid crystalline phase structure)를 형성하거나 형성할 수 있는 초기 제형(pre-formulatoin).
제1항에 있어서,
성분 a)는 글리세롤 디올리에이트(glycerol dioleate, GDO)인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,
성분 b)는 콩 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline; PC)을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 c)는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 그것의 혼합물을 포함하며, 바람직하게는 에탄올인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 d)는 물 또는 프로필렌 글리콜 또는 그것의 혼합물을 포함하며, 바람직하게는 적어도 2%의 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드 활성제는 소마토스타틴(somatostatin) 14, 소마토스타틴 28, 옥트레오티드(octreotide), 란레오티드(lanreotide), 파시레오티드(pasireotide) 및 바프레오티드(vapreotide)로부터 선택되는 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항산화제는 아스코르브산, EDTA 또는 시트르산이며, 바람직하게는 EDTA인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 제형은 단편화제(fragmentation agent), 특히 P80과 같은 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxides)를 배제하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 a)는 30-40 중량%의 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 b)는 30-40 중량%의 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 c)는 5-18 중량%, 바람직하게는 8-15 중량%의 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 d)는 1.2 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5-18 중량%, 가장 바람직하게는 8-15 중량%의 수준으로 존재하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 a:b의 비는 45:55 내지 54:46인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 c:d의 비는 40:60 내지 70:30인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
성분 d:f의 비는 1:50 내지 1:1500인 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 제형은 L₂ 상 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
표 1 내지 3에 기재된 것들로부터 선택된 적어도 하나의 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 초기 제형을 배제하는 것을 특징으로 하는 초기 제형.

EtOH가 에탄올인 경우, PC는 LIPOID S100 콩 포스파티딜콜린 또는 LIPOID E 80 달걀 포스파티딜콜린(*로 표시됨)이고, GDO는 하기와 같은 (AC에 따른) 품질을 가지는 글리세롤 디올리에이트이다.
a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및/또는 토코페롤(tocopherol);
b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline, PC);
c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성(biocompatible) 유기 모노-알코올성(organic mono-alcoholic) 용매;
d) 최대 20 중량%의 극성(polar) 용매;
e) 적어도 하나의 펩티드 활성제(peptide active agent);
f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제(antioxidant);
의 저점도 혼합물(low viscosity mixture)을 포함하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46이고, 저점도 혼합물 또는 상기 저점도 혼합물을 형성하기 전에 적어도 하나의 성분 a), b), c), d) 및 선택적으로 f)에 적어도 하나의 펩티드 활성제(바람직하게는 소마토스타틴 유사체)를 용해시키거나 분산시키는 것을 포함하는,
피험자(바람직하게는 포유동물)에의 펩티드 생물활성제의 투여에 적합한 초기 제형의 형성을 위한 공정.
제19항에 있어서,
상기 형성된 초기 제형은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 초기 제형인 것을 특징으로 하는 공정.
a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및/또는 토코페롤(tocopherol);
b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline, PC);
c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성(biocompatible) 유기 모노-알코올성(organic mono-alcoholic) 용매;
d) 최대 20 중량%의 극성(polar) 용매;
e) 적어도 하나의 펩티드 활성제(peptide active agent);
f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제(antioxidant);
의 저점도 혼합물(low viscosity mixture)을 포함하며, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46인, 상기 펩티드 활성제의 지속적인 투여(sustained administration)에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
21항에 있어서,
상기 저점도 혼합물은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 초기 제형을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 치료를 위한 방법.
제23항에 있어서,
말단 비대증(acromegaly), 암(cancer), 암종(carcinomas), 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, 소마토스타틴 수용체-2-양성 종양(sst(2)-positive tumours), 소마토스타틴 수용체-5-양성 종양(sst(5)-positive tumours), 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine, GEP NE) 종양, 카르시노이드 종양(carcinoid tumours), 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas), 증가된 성장 호르몬(growth hormone, GH), 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(insulin-like growth factor I, IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding)(특히, 식도(espohageal)), (설사와 같은) 화학요법에 의해 유도된 위장문제, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 또는 관련 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환을 방지하기 위하여 그것들을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 초기 제형을 피험자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 비인간 포유동물 피험자의 미용학적 치료 방법.
말단 비대증(acromegaly), 암(cancer), 암종(carcinomas), 흑색종(melanomas), 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, 소마토스타틴 수용체-2-양성 종양(sst(2)-positive tumours), 소마토스타틴 수용체-5-양성 종양(sst(5)-positive tumours), 전립선암(prostate cancers), 위장췌 신경 내분비(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine, GEP NE) 종양, 카르시노이드 종양(carcinoid tumours), 인슐린종(insullinomas), 가스트린종(gastrinoma), 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP) 종양 및 글루카곤종(glucagonomas), 증가된 성장 호르몬(growth hormone, GH), 증가된 인슐린 유사 성장 인자 Ⅰ(insulin-like growth factor I, IGF-I), 정맥류 출혈(variceal bleeding)(특히, 식도(espohageal)), (설사와 같은) 화학요법에 의해 유도된 위장문제, 림프유출(lymphorrhea), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 갑상선 안병증(thyroid eye disease), 비만(obesity), 췌장염(pancreatitis) 또는 관련 질환으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료를 위한 데포(depot)의 생체 내(in vivo) 형성에 사용하기 위한 저점도 초기 제형 약제의 제조에서, 여기에서 성분 a:b의 비는 40:60 내지 54:46인
a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및/또는 토코페롤(tocopherol);
b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline, PC);
c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성(biocompatible) 유기 모노-알코올성(organic mono-alcoholic) 용매;
d) 최대 20 중량%의 극성(polar) 용매;
e) 적어도 하나의 펩티드 활성제(peptide active agent);
f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제(antioxidant);
의 용도.
제26항에 있어서,
상기 사용된 초기 제형은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 것과 r같은 초기 제형인 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 초기 제형을 포함하는 미리 충진된(pre-filled) 투여 기구.
제28항에 있어서,
상기 초기 제형은 1 내지 10mg/week의 투약량을 운반하는 것을 특징으로 하는 기구.
제28항 내지 제29항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 투여 기구를 포함하는 키트.
제24항에 청구된 것과 같은 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 것과 같은 초기 제형.
방출 프로파일에 부정적인 영향을 주는 일 없이, 주사의 불편을 감소시키고, 점도를 감소시키고/시키거나 방출 프로파일을 향상시키기 위한,
a) 20-80 중량%의 적어도 하나의 디아실 글리세롤(diacyl glycerol) 및/또는 토코페롤(tocopherol);
b) 20-80 중량%의 적어도 하나의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline, PC);
c) 5-20 중량%의 적어도 하나의 생체적합성(biocompatible) 유기 모노-알코올성(organic mono-alcoholic) 용매;
e) 적어도 하나의 펩티드 활성제(peptide active agent);
f) 선택적으로 적어도 하나의 항산화제(antioxidant);
를 포함하는 저점도 혼합물(low viscosity mixture)에서의 극성 용매의 용도.