JP6415673B2 - 制御放出ペプチド製剤 - Google Patents
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Description
の送達システムに対して非常に大きな利点を提供し得る。
ト」放出プロファイルを有する所望の非ラメラデポー組成物を形成する。前記組成物は、毒性がなく、生体許容性があり生体適合性の材料から形成され、筋肉内または皮下による投与が可能で、自己投与に適している。予備製剤はさらに注射時の過敏反応の程度が非常に小さく、好ましい場合では、注射部位における過敏反応(一時的な過敏反応を含む)を起こさない。
本発明は、脂質添加物、有機アルコール溶剤、極性溶剤、ペプチド活性物質、および所定の任意の成分の適切な組み合わせを含み、上記のニーズの1つ以上を解消するためのデポー予備製剤(本明細書では省略して予備製剤と呼ぶ)として使用可能な医薬製剤を提供する。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b.少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
d.最大で20重量%の極性溶剤と、
e.少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f.任意で、少なくとも1つの抗酸化剤との低粘度混合物を含む予備製剤であって、
前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤を提供する。
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
d)最大で20重量%の極性溶剤と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤との低粘度混合物を形成する工程であって、前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46である工程と、前記低粘度混合物中に、または前記低粘度混合物を形成する前に、前記成分a)、b)、c)、d)および任意でf)のうちの少なくとも1つに少なくとも1つのペプチド活性物質(好ましくはソマトスタチン類似体)を溶解させるかまたは分散させる工程を含む、方法を提供する。そのような予備製剤は、通例、本明細書に記載のものである。
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
d)最大で20重量%の極性溶剤と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤との低粘度混合物であって、前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46である低粘度混合物の、前記ペプチド活性物質の持続性投与に用いるための予備製剤の製造における使用を提供する。そのような低粘度混合物は、本明細書に記載のものであることが好ましい。
ーマ、成長ホルモン(GH)上昇、インスリン様成長因子I(IGF−I)上昇、静脈瘤出血(特に食道におけるもの)、化学療法によって誘発される胃腸の疾患(下痢等)、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、および関連する疾患から選択される少なくとも1つの疾患の治療のためのデポーを生体内で形成するのに用いるための低粘度予備製剤薬の製造における、
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
d)最大で20重量%の極性溶剤と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤との低粘度混合物の使用であって、前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46である使用を提供する。当該使用は、成分e)が本明細書に記載の少なくとも1つのソマトスタチン類似体である場合に特に適用可能である。
に存在する薬剤を、選択された期間、一般的には次の用量が投与される前の放出期間全体に渡る曲線下面積(AUC)として算出し、その期間で除算することで算出できる。
成分a)の好ましい範囲は20〜80重量%、好ましくは30〜70重量%、より好ましくは33〜60%(例えば、43〜60%)、特に38〜43%である。成分b)の好ましい範囲は20〜80重量%、好ましくは30〜70重量%、より好ましくは33〜55重量%(例えば、35〜55%)、特に38〜43%である。
本発明の好ましい脂質マトリクスにおける成分「b」は、少なくとも1つのホスファチ
ジルコリン(PC)である。成分a)の場合と同様に、この成分は極性の頭部基と少なくとも1つの非極性の末端基を含む。成分a)とb)との違いは、主として極性基にある。そのため、非極性部位は、上記で成分aについて検討した脂肪酸またはそれらに対応するアルコールに由来することが好適であり得る。成分a)の場合と同様に、PCは、2つの非極性基を含む。ここでも、C18基が好ましく、他の好適な非極性基、特にC16基と組み合わせてもよい。
−3−ホスホコリン)、PMPC(1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、POPC(1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、PSPC(1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、SMPC(1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、SOPC(1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、およびSPPC(1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)またはその任意の組み合わせが挙げられる。
本発明の予備製剤の成分c)は有機モノアルコール溶剤である。予備製剤は、投与(例えば生体内)後に、通常過剰な水性流体に接触した時に、デポー組成物を生成するためのものであるため、この溶剤は対象にとって許容性があり、かつ水性流体との混合が可能であるかおよび/または前記予備製剤を水性流体に分散させるかまたは溶解させることができるのが望ましい。そのため、溶剤には少なくとも適度な水溶性があることが好ましい。
本発明の組成物の特定の利点のいくつかは、アルコール溶剤を、ジオールまたは水等の極性溶剤と組み合わせて用いることで、特定の脂質系制御放出組成物の性能を大幅に改善できるという予期しない発見に由来する。特に、プロピレングリコール等のジオールまたは水を加えることで、脂質/アルコール/活性物質の製剤の粘度が、活性物質の放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなく低減されることおよび/または前記放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなくアルコールの割合を高めることができること、および/または前記放出プロファイルを改善させることが観察されている。「放出プロファイルに悪影響を及ぼす」とは、Cmax/Caveの比が増加することおよび/またはCmax/Cminの比が増加(例えば、少なくとも1.2倍の増加)することを意味する。同様に、放出プロファイルの改善とは、Cmax/Caveの比および/またはCmax/Cminの比が低下することを意味する(例えば、少なくとも1.2倍の減少)。
本発明の予備製剤は、1つ以上のペプチド活性物質を含む。好適なペプチド活性物質は、USWO2006/075124で詳細に開示および説明されており、同文献の開示は、参照により本明細書に含まれている。必要なペプチドにおいて用いるのが好適なペプチドは、自然発生したものまたは天然のペプチドに由来のもの、または化学修飾されたペプチド分子または全面的に合成されたペプチド分子であり得る。本明細書に記載のものを含む任意のアミノ酸がペプチドに含まれていてもよく、ペプチドは化学修飾または酵素修飾
されたものであってもよい。
に達する。作用持続時間は最長12時間であり得るが、皮下投薬は、8時間おきに行われるのが一般的である。1日3回の皮下注射を数ヶ月間または数年間に渡って行うことは、理想的な投与方式でないことは明らかである。
体に作用する役割を果たすドメインとは別個である点で、単一の非特異的アゴニストと異なる。即ち、デュアルアゴニストとは、ソマトスタチン受容体機能を有するが、第2の受容体には実質的に機能がないペプチド配列が、第2の受容体に機能を有するが、ソマトスタチン受容体アゴニスト機能が実質的にない配列に(直接的にまたは非直接的に)化学結合した化合物である。
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物におけるペプチド活性物質(本明細書に記載のソマトスタチン類似体等)の可溶性を、極性溶剤成分d)を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して制御する方法を提供する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物の注入により形成されるデポー組成物からのペプチド活性物質(本明細書に記載のソマトスタチン類似体等)の放出プロファイルを、前記低粘度混合物に極性溶剤成分d)を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して改善する方法を提供する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の有機モノアルコール溶剤5〜20重量%と、
e)少なくとも1つのペプチド活性物質と、
f)任意で、少なくとも1つの抗酸化剤とを含む低粘度混合物に、極性溶剤成分d)を含めることによりデポー前駆体製剤を形成して、注射部位における不快感を低減すること、予備製剤の粘度を低減すること、および/または前記低粘度混合物の初期「バースト」放出を低減することを規定する。そのような方法における極性溶剤の使用は、さらなる態様を成す。
成分f)は抗酸化剤である。抗酸化剤は、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびクエン酸から選択されることが最も好ましい。
本発明の特に好ましい一実施形態において、組成物(予備製剤およびそれから得られるデポー)は、ポリエチレンオキシドフラグメンテーション剤(fragmentation agent)またはポリ(エチレングリコール)(PEG)フラグメンテーション剤、例えば、PEGグラフト化脂質および/または界面活性剤等のフラグメンテーション剤を含まない。
のビタミンE TPGSとして知られるコハク酸d−アルファトコフェリルポリ(エチレングリコール)1000)等のフラグメンテーション剤を含まないことが好ましい。
純物を勘案に入れる)は、組成物の脂質成分の少なくとも95%を占める。予備製剤の脂質成分全体の少なくとも99%が成分a)およびb)からなることが好ましい。予備製剤の脂質成分が実質的に成分a)およびb)からなることが好ましい。
本発明の予備製剤は、一般的に非経口投与されるように調製される。一般的に、この投与は、血管内法ではなく、皮下(S.C.)、腔内、または筋肉内(i.m.)であることが好ましい。通例、投与は注射によって行われる。こ
の用語は、針、カテーテルまたは針なし(無針)注射器等によって製剤が皮膚を通過するようにする方法を示すために本明細書中で使用される。しかしながら、皮膚、粘膜、鼻腔、頬腔および/または口腔への局所または全身適用を含む非非経口(non-parenteral)用途において、本発明の製剤の高装填特性および他の有益な特性を利用することが可能である。そのような非非経口投与は、局所使用のためであることが好ましい。
これは、例えば、ゲージの小さい針により1mlの使い捨て注射器から投薬される能力によって表され得る。低粘度混合物は、19awgの針、好ましくは19ゲージ未満、より好ましくは23awg(または最も好ましくは27ゲージ)の針を介して手動圧により投薬できることが好ましい。特に好ましい実施形態において、低粘度混合物は、0.22μmのシリンジフィルタ等の標準的な濾過滅菌膜を通過可能な混合物でなければならない。一般に、好適な粘度の範囲は、20℃で、例えば、0.1〜5000mPas、好ましくは1〜1000mPas、より好ましくは10〜750mPas、最も好ましくは25〜500mPasであろう。
さらに別の態様では、本発明は、測定用量の本発明の予備製剤を予め装填した使い捨て投与装置(装置の部品も含む)を提供する。このような装置は、通常、投与準備が完了している一回量を含有し、一般的には、組成物が投与時まで装置内に保存されるように無菌包装されている。適切な装置としては、カートリッジ、アンプル、および、特に、一体型
の針または適切な使い捨て用の針を収容するように適合させた標準的な取り付け具(例えば、ルアー)のいずれかを備えた注射器および注射筒が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載の予備製剤を含む本明細書に示す充填済み投与装置および本明細書に示すキットを提供する。
i)本明細書に記載の成分a)〜d)の低粘度混合物を含む第1の容器と、
ii)少なくとも1つのペプチド活性物質を含む第2の容器と、
iii)任意で第3の容器中、好ましくは第2の容器中、最も好ましくは第1の容器中にある抗酸化剤成分f)と、
iv)任意で、かつ好ましくは、下記のものの少なくとも1つ:
1)少なくとも1つの注射器(上記第1および第2の容器の片方または両方であってもよい)、
2)本明細書に記載のもの等の投与用針、
3)第1および第2の容器の内容物から本発明の組成物を生成させることに関する説明書、
4)本明細書に記載のデポーを形成するための、投与に関する説明書、とを含む2部構成のキットを提供する。
本明細書に示す特徴および好ましい特徴の組み合わせにより、本発明の予備製剤は、下
記の好ましい特徴の1つ以上を単独でまたは組み合わせで有し得る。
剤と組み合わせるためのペプチド活性物質を含む。
OCT(Cl) 塩酸オクトレオチド(octreotide hydrochloride)(アメリカ、ポリペプチドラボ社)
SOM(Ac) 酢酸ソマトスタチン1−14(somatostatin 1-14 acetate)(アメリカ、ポリペプチドラボ社)
LEU(Ac) 酢酸ロイプロリド(アメリカ、ポリペプチドラボ社)
TTA 酢酸トリプトレリン(スイス、バッケム社)
TTP パモ酸トリプトレリン(スイス、バッケム社)
SPC 大豆ホスファチジルコリン(ドイツ、リポイド社)
GDO ジオレイン酸グリセロール(デンマーク、ダニスコ社)
DOPC ジオレイルホスファチジルコリン(日本、NOF社)
EtOH エタノール(99.5体積%、ヨーロッパ薬局方、米国薬局方)
PG プロピレングリコール(ヨーロッパ薬局方、米国薬局方)
表4に示す組成の製剤は、先ず、対応するOCT(Cl)ストック溶液をEtOH、ETOH:PG混合物、または水でそれぞれ調製し(上記実施例1で記載のように)、次いで、均質溶液が得られるまで他の成分と混合することにより作製した。
ノール95体積%、水5体積%中に0.1体積%)および282nmでのUV検出により行った。
OCT(Cl)/SPC/GDO/EtOHがそれぞれ3.74/43.13/43.13/10.00(全て重量%)の組成の製剤(バッチサイズ:110g)を、先ず、4.114gのOCT(Cl)を11.000gのEtOHに溶解し、次いで、47.433gのSPCと47.433gのGDOを順次加え、混合して均質溶液にすることで作製した(91)。
3.37重量%のOCT(Cl)を含む一試料(H)を、0.9gの製剤91を、0.1mgのHPLCグレード水と混合することにより調製した。
ここで、注入性(injectability)とは、大気圧に対する一定力がかけられた針(その針のゲージおよび長さによって規定される)により注射器(その容量およびデザインによって規定される)から出る評価流体の流速として定義される。
<動物およびソース>
M&BタコニックヨーロッパA/S(デンマーク、Ejby)のオスのSPFスプレーグドリーラット(NTAC:SD)を調査に用いた。到着時、ラットは生後8〜9週であり、体重は275〜300gの範囲であった。投薬前に、少なくとも5日の順応期間をおいた。
床面積が810cm2の透明なポリカーボネートのケージ(マクロロン(登録商標)タイプIII;デンマーク、カールスルンデ、スカンバー(Scanbur)BK A/S)にラットをペアで入れた。アスペン材のチョッピング(フィンランド、Kortteinen、Tapvei Oy、Tapveiアスペンベッディング)を床敷き材として用いた。環境充実のために、巣作り用の木毛(Tapvei、PM90L「Bodyggnadsmaterial」)と木片(Tapvei、「Gnagpinne medium」)を用いた。完全にペレット化されたげっ歯目用の食餌(スウェーデン、キムスタッド、ラブフォー(Labfor)R70)および水を任意で与えた。
カムルス内標準運用手順(SOP PK12−3)に従って、動物への投薬を行った。簡単に言えば、軽度なイソフラン麻酔を行った状態で、1mLのルアーロック注射器および25mmの23G針を用いて、肩甲骨の間に皮下注射することにより投薬を行った。
覚醒している動物から、舌下出血により血液試料を採取した。サンプリングの時点は、
投薬前、投薬後1時間、6時間、1日目、2日目、5日目、8日目、14日目、21日目、28日目、および35日目であった。血液を、EDTAで処理した試験管(テルモメディカルコーポレーション、キャピジェクト3T−MQK)に回収し、回収直後に氷の上に置いた。遠心分離(5℃で10分間、約1500×g)後、血漿を新たな試験管に移し、分析まで−70℃より低い温度で保存した。
OCTの分析:ラットのEDTA血漿中のOCTを分析するのに適合されたELISAキットS−1275(バッケム/ペニンシュララボラトリー社)「オクトレオチド−EIAキット、ホスト:ウサギ、高感度」を用いて血漿試料を分析した。
図3に、製剤91、911および912についての薬物動態(PK)特性を示す。
表6に示す組成で、本発明に係るロイプロリド組成物を調製した。製剤は、先ずLEU(Ac)をEtOH、WFIおよび/またはPG成分に溶解し、その後、脂質成分を順次(最初にSPCを、次いでGDOを)加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を250〜300rpmの振動台の上で混合した。最後に、2barの窒素圧下で製剤を濾過滅菌(ミリポア社の0.2μm滅菌PVDFフィルタ)した。
表7に示す組成で、本発明に係る酢酸トリプトレリン組成物およびパモ酸トリプトレリン組成物を調製した。製剤は、先ず、TTAまたはTTPをEtOH、およびPG成分と混合し、その後、脂質成分を順次(最初にSPCを、次いでGDOを)加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を250〜300rpmの振動台の上で混合した。最後に、2barの窒素圧下で製剤を濾過滅菌(ミリポア社の0.2μm滅菌PVDFフィルタ)した。
表8に示す組成で、本発明に係るオクトレオチド組成物を調製した。製剤は、先ず、OCT(Cl)をEtOH、WFIおよび/またはPG成分に溶解し、その後、脂質成分を順次(最初にSPCを、次いでGDOを)加えることにより調製した。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を250〜300rpmの振動台の上で混合した。最後に、2barの窒素圧下で製剤を濾過滅菌(ミリポア社の0.2μm滅菌PVDFフィルタ)した。
表9に示す組成で、本発明に係る酢酸ソマトスタチン(1−14)(SOM(Ac))組成物および塩酸ソマトスタチン(1−14)(SOM(Cl))組成物を調製した。塩酸塩のSOM(Cl)は、酢酸塩から、イオン交換クロマトグラフ法、次いで冷凍乾燥法によるペプチド溶液の凍結乾燥により調製した。HPLCにより完全な対イオン交換を確認した。製剤は、先ず、脂質成分であるSPCおよびGDOをEtOHおよびPG成分と混合し、次に、均質な脂質溶液を形成するために250〜300rpmの振動台の上で混合することによって調製した。脂質溶液に、SOM(Ac)およびSOM(Cl)それぞれの薬剤粉末を必要量加えた。透明で均質な液体溶液が得られるまで、最終製剤を転倒回転により室温で混合した。最後に、2barの窒素圧下で製剤を濾過滅菌(ミリポア社の0.2μm滅菌PVDFフィルタ)した。
全般的な点については実施例5参照。製剤49および50のそれぞれを皮下注射することによりラットに投薬した(表6参照)。
薬物動態用の血液を投薬前、投薬後1時間、4時間、10時間、1日目、2日目、3日目、5日目、7日目、14日目および21日目に回収した。事実上サンプリングを行った時点は、サンプリングの時間と投薬の時間との間の差として計算した。基準時間から±10%の誤差が許容された。
ラットのEDTA血漿中のLEUを分析するのに適合された(Des−Gly10、D−LEU6、Pro−NHEt9)−LHRH(ロイプロリド)高感度EIAキット(バッケム/ペニンシュララボラトリーズ社、S−1174)を用いてロイプロリドの分析を行った。
図4に、製剤49および50についての薬物動態(PK)特性を示す。
Claims (10)
- a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール20〜80重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)20〜80重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の、エタノールを含む有機モノアルコール溶剤0.1〜35重量%と、
d)少なくとも1.2重量%のプロピレングリコールを含む、1.2〜20重量%の極性溶剤と、
e)オクトレオチドおよびパシレオチドから選択される少なくとも1つのペプチドソマトスタチン類似体活性物質と、
の低粘度混合物を含む予備製剤であって、
前記予備製剤は、20℃で1〜1000mPaの粘度を有し、
前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。 - 前記成分a)は、ジオレイン酸グリセロール(GDO)を含む、請求項1に記載の予備製剤。
- 前記成分b)は、大豆PCを含む、請求項1または2に記載の予備製剤。
- 前記成分a)は、38〜43重量%の量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 前記成分b)は、35〜55重量%の量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 前記成分c)は、5〜20重量%の量で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 前記成分d)は、5〜18重量%の量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 前記成分a:bの比の範囲が45:55〜54:46である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の予備製剤。
- 前記成分e)が、オクトレオチドであり、1〜3重量%の量で存在する請求項1〜8のいずれか一項に記載の予備製剤。
- a)少なくとも1つのジアシルグリセロールおよび/またはトコフェロール36〜44重量%と、
b)少なくとも1つのホスファチジルコリン(PC)36〜44重量%と、
c)少なくとも1つの生体適合性の、エタノールを含む有機モノアルコール溶剤3〜18重量%と、
d)少なくとも1.2重量%のプロピレングリコールを含む、5〜18重量%の極性溶剤と、
e)オクトレオチドおよびパシレオチドから選択される少なくとも1つのペプチドソマトスタチン類似体活性物質1〜3重量%と
を含む請求項1に記載の予備製剤であって、
前記予備製剤は、20℃で1〜1000mPaの粘度を有し、
前記成分a:bの比の範囲が40:60〜54:46であり、
前記予備製剤は、過剰な水性流体に接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる、予備製剤。
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