KR20140034898A - Heterocyclic sulfonamide derivatives - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화합물은 MEK의 억제제로 입증되었고, 따라서 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

The present invention relates to the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts. Compounds have proven to be inhibitors of MEK and thus may be useful for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation.

Description

헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 {HETEROCYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES}Heterocyclic Sulfonamide Derivatives {HETEROCYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES}

관련 출원에 대한 상호 참조Cross-reference to related application

본원은 2011년 6월 9일에 인도에서 출원된 특허 출원 1634/DEL/11을 우선권 주장한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.This application claims priority to patent application 1634 / DEL / 11 filed in India on 9 June 2011. The entire disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.

발명의 분야Field of invention

본 발명은 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물 및 그의 제약 조성물, 특히 MEK의 키나제 활성의 특이적 억제제인 헤테로시클릭 술폰아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 염증과 같은 과다증식성 질환의 관리에서의 상기 화합물 및 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a heterocyclic sulfonamide compound and a heterocyclic sulfonamide compound which is a specific inhibitor of the pharmaceutical composition thereof, particularly the kinase activity of MEK. The invention also relates to the use of such compounds and compositions thereof in the management of hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation.

암 및 염증과 같은 과다증식성 질환은 과학 커뮤니티로부터 많은 관심을 받고 있으며, 과다증식성 질환의 치료에 대한 치료 이익을 제공하는 화합물을 발견하기 위한 강한 열망이 존재한다. 이와 관련하여, 상기 질환을 증식시키는 역할을 하는 특이적 메카니즘을 확인하고 표적화하기 위한 노력이 행해져 왔다.Hyperproliferative diseases such as cancer and inflammation are of great interest from the scientific community, and there is a strong desire to find compounds that provide therapeutic benefits for the treatment of hyperproliferative diseases. In this regard, efforts have been made to identify and target specific mechanisms that serve to proliferate the disease.

세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 캐스케이드의 과다활성화는 흥미로운 하나의 표적이다. 이러한 경로는 성장 인자가 그의 수용체 티로신 키나제에 결합할 때 활성화될 수 있다. 이러한 상호작용은 RAS의 RAF와의 회합을 촉진하고, MEK (MAP 키나제)를 통한 ERK로의 인산화 캐스케이드를 개시한다. 이러한 경로의 억제는 과다증식성 질환의 치료에 유익한 것으로 공지되어 있다. MEK 인산화에 대해 공지된 유일한 기질이 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이기 때문에, MEK는 매력적인 치료 표적이다. MEK/ERK의 구성적 활성화가 췌장, 결장, 폐, 신장 및 난소 원발성 종양 샘플에서 발견된 바 있다.Overactivation of the mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade, which is known to play an important role in cell proliferation and differentiation, is one interesting target. This pathway may be activated when the growth factor binds to its receptor tyrosine kinase. This interaction facilitates the association of RAS with RAF and initiates a phosphorylation cascade to ERK via MEK (MAP kinase). Inhibition of this pathway is known to be beneficial in the treatment of hyperproliferative diseases. Because the only substrates known for MEK phosphorylation are MAP kinases ERK1 and ERK2, MEK is an attractive therapeutic target. Constitutive activation of MEK / ERK has been found in pancreatic, colon, lung, kidney and ovarian primary tumor samples.

MEK의 인산화는 ERK에 대한 그의 친화도 및 그의 촉매 활성을 증가시키는 것으로 보이며, 뿐만 아니라 ATP에 대해 친화성이다. 본 발명은 ATP 결합의 조절에 의해 MEK 활성을 억제하고, 경쟁적, 및/또는 알로스테릭 및/또는 비경쟁적 메카니즘에 의해 MEK의 ERK와의 회합을 억제하는 화합물을 기재한다.Phosphorylation of MEK appears to increase its affinity for ERK and its catalytic activity, as well as its affinity for ATP. The present invention describes compounds that inhibit MEK activity by modulation of ATP binding and inhibit association of MEK with ERK by competitive and / or allosteric and / or non-competitive mechanisms.

따라서 MEK의 활성화는 많은 질환 모델에서 증명되었고, 이에 따라 MEK의 억제가 다양한 질환, 예컨대 통증 (예를 들어, 문헌 [J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; 및 Mol. Pain. 2:2, 2006]에 기재된 통증 모델에서의 효능의 증거 참조); 졸중 (예를 들어, 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; 및 Brain Res. 996:55, 2004]에 기재된 MEK의 억제에 의한 허혈성 뇌 손상에 대한 졸중 모델의 유의한 신경보호에서의 효능의 증거 참조); 당뇨병 (예를 들어, 문헌 [Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004]에 기재된 당뇨병성 합병증에서의 증거 참조); 염증 (예를 들어, 문헌 [Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000]에 기재된 염증 모델에서의 효능의 증거 참조); 및 관절염 (예를 들어, 문헌 [J. Clin. Invest. 116:163. 2006]에 기재된 실험적 골관절염 및 관절염에서의 효능의 증거 참조)에서 잠재적 치료 이익을 가질 수 있음을 시사하였다.Thus activation of MEK has been demonstrated in many disease models, whereby inhibition of MEK has been shown to affect various diseases such as pain (eg, J. Neurosci. 22: 478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26: 789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9: 699, 2005; and Mol. Pain. 2: 2, 2006). Significant neurological impairment of stroke model for ischemic brain injury by inhibition of MEK described in stroke (see, for example, J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 172, 2003; and Brain Res. 996: Evidence of efficacy in protection); Diabetes (see, for example, the evidence in diabetic complications described in Am. J. Physiol. Renal. 286, F120 2004); Inflammation (see, for example, evidence of efficacy in the inflammatory model described in Biochem Biophy. Res. Com. 268: 647, 2000); And arthritis (see, for example, evidence of efficacy in experimental osteoarthritis and arthritis described in J. Clin. Invest. 116: 163. 2006).

MEK의 억제가 여러 연구에서 잠재적 치료 이익을 갖는 것으로 나타났지만, 상업적 적용을 갖는 화합물을 발견하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.Although inhibition of MEK has been shown to have potential therapeutic benefits in several studies, there is still a need to find compounds with commercial applications.

본 발명은 하기 화합물 (S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 및 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제공한다.The present invention provides the following compound (S) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2, 3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide and (R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran- 7-yl) -1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide.

본 발명의 이들 화합물은 키랄 중심을 갖는 이성질체 배위로서 존재한다. 이성질체 형태 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 각각의 화합물은 단일 이성질체로서 제조되고/거나 당업자들에게 공지된 기술에 의해 단일 이성질체로 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 단일 이성질체 또는 이성질체 형태로 사용될 수 있다. 그의 제약상 허용되는 염이 또한 고려된다.These compounds of the present invention exist as isomeric configurations with chiral centers. Both isomeric forms are considered to be within the scope of the present invention. Each compound may be prepared as a single isomer and / or separated into a single isomer by techniques known to those skilled in the art. Thus, the compounds of the present invention may be used in their single isomer or isomeric form. Pharmaceutically acceptable salts thereof are also contemplated.

본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.In another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

정의Justice

달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 (S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 또는 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함) 및 고유하게 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.Unless otherwise specified, the term "compound of the invention" refers to (S) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7 -Yl) -1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide or (R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4- Iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide and salts thereof, as well as all isotopically labeled compounds (including deuterium substitutions) And inherently formed moieties (eg, polymorphs, solvates and / or hydrates).

본 발명은 MEK의 키나제 활성의 억제에 의해 조절된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.The present invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof useful for the treatment of diseases, conditions and / or disorders mediated by inhibition of the kinase activity of MEK.

본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 기재내용의 관점에서 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).Compounds of the present invention can be synthesized by synthetic routes, including methods analogous to those well known in the chemical art, in particular in view of the disclosure contained herein. Starting materials are generally available from commercial sources such as Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), or are readily prepared using methods well known to those skilled in the art (eg, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, NY (1967-1999 ed.) Or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.ed.Springer-Verlag, Berlin] (includes appendix) ( Also available via the Beilstein online database).

개별 반응 단계의 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 기재되어 있지만, 당업자는 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.For a detailed description of the individual reaction steps, see the Examples section below. One skilled in the art will appreciate that compounds of the present invention may be synthesized using other synthetic routes. While specific starting materials and reagents have been described, those skilled in the art will recognize that other starting materials and reagents may be readily substituted to provide a variety of derivatives and / or reaction conditions.

본 발명의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있고; 적합한 이러한 염은 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.The compounds of the present invention may also form salts with bases, in particular pharmaceutically acceptable bases as are well known in the art; Suitable such salts include, but are not limited to, metal salts, especially alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts, or ammonia or a pharmaceutically acceptable organic amine or heterocyclic base such as ethanolamine, benzylamine or pyridine ≪ / RTI > These salts can be prepared by known salt-forming procedures.

본 발명은 동위원소-표지된 또는 -농축된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에의 포함에 적합한 동위원소의 대표적인 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.The present invention includes isotopically-labeled or -enriched compounds of the present invention. Representative examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen such as ² H and ³ H, isotopes of carbon such as ¹¹ C, ¹³ C and ¹⁴ C, isotopes of chlorine such as ³⁶ Cl Isotopes of fluorine such as ¹⁸ F, isotopes of iodine such as ¹²³ I and ¹²⁵ I, isotopes of nitrogen such as ¹³ N and ¹⁵ N, isotopes of oxygen such as ¹⁵ O, ¹⁷ O and ¹⁸ O Isotopes of phosphorus such as ³² P and isotopes of sulfur such as ³⁵ S.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, ²H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.Substitution with heavier isotopes, such as deuterium, ie ² H, may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore in some situations It may be desirable.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 앞서 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.Isotope-labeled compounds of the present invention are generally suitable isotopically in place of the non-labeled reagents used previously, by conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the appended Examples and Preparations sections. Can be prepared using labeled reagents.

본 발명의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 (수화물 포함)은 제약 조성물, 예를 들어 용매인 부형제와 조합된 본 발명의 화합물로 간주된다.The compounds of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like, and the present invention is intended to encompass both solvated and unsolvated forms. For the purposes of the present invention, solvates (including hydrates) are considered to be compounds of the present invention in combination with excipients which are pharmaceutical compositions, eg solvents.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

적합한 부형제는 일반적으로 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물을 포함한다.Suitable excipients are generally corn starch, potato starch, tapioca starch, starch paste, pre-gelatinized starch, sugar, gelatin, natural gums, synthetic gums, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, cellulose, ethyl cellulose, Cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, aluminum magnesium silicate, polyvinyl pyrrolidone, talc, calcium carbonate, powdered cellulose, dextrate, kaolin, Mannitol, silicic acid, sorbitol, agar-agar, sodium carbonate, croscarmellose sodium, crospovidone, potassium polychlorinate, sodium starch glycolate, clay, sodium stearate, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, mineral oil, Light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene Glycol, other glycol, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil, zinc stearate, sodium oleate, ethyl oleate, ethyl laurate , Silica and combinations thereof.

전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인지되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물 중에 가용성 또는 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 및 다른 공지된 첨가제를 포함하여 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제형을 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조할 수 있다.Typical formulations are prepared by admixing the compound of the present invention and a carrier, diluent or excipient. Suitable carriers, diluents and excipients are well known to those skilled in the art and include materials such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, The particular carrier, diluent or excipient used will depend upon the means and purposes to which the compound of the invention is applied. Solvents are generally selected based on solvents (GRAS) recognized by those skilled in the art to be safe for administration to a mammal. Generally, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble or miscible in water. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (e.g., PEG 400, PEG 300), and the like, and mixtures thereof. The formulation may also contain one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfumes, flavors, and other known Additives may be included to provide elegant formulations of a drug (ie, a compound of the present invention or pharmaceutical composition thereof) or to aid in the manufacture of a pharmaceutical product (ie, a medicament).

제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물))을 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 생성물을 제공한다.The formulations can be prepared using conventional dissolution and mixing procedures. For example, a bulk drug substance (i.e., a compound of the invention or a stabilized form of a compound (e.g., a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)) is dissolved in a suitable solvent in the presence of one or more excipients . The compounds of the present invention are typically formulated in pharmaceutical dosage forms to provide easily controllable dosages of the drug and to provide elegant and easily handleable products to the patient.

조성물은 일반적으로 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 연고, 패치, 겔, 로션, 세치제, 캡슐, 에멀젼, 크림, 스프레이, 점적제, 분산성 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함하는 군으로부터 선택된 다양한 투여 형태로 제제화된다.Compositions are generally tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, ointments, patches, gels, lotions, dentifrices, capsules, emulsions, creams, sprays, drops, dispersible powders or granules, hard or soft gel capsules It is formulated in a variety of dosage forms selected from the group comprising heavy emulsions, syrups and elixirs.

적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 제약 제제가 적절한 형태로 그 안에 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의조작-방지 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions (or formulations) for application may be packaged in a variety of ways depending on the method used for drug administration. Generally, articles for dispensing include containers in which the pharmaceutical formulation is disposed therein in a suitable form. Suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as bottles (plastic and glass), sachets, ampoules, plastic bags, metal cylinders and the like. The container may also include tamper-resistant assemblies to prevent inadvertent access to the package contents. The container is also affixed with a label describing the contents of the container. The label may also contain appropriate warning statements.

본 발명의 화합물은 MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 Raf/Ras/Mek 경로에 의해 조절되는 질환 또는 상태에 대한 예방적 및 치유적 치료 둘 다로서 유용하다.The compounds of the present invention are useful as both prophylactic and therapeutic treatments for diseases or conditions associated with hyperactivity of MEK, as well as diseases or conditions regulated by the Raf / Ras / Mek pathway.

따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, MEK의 과다활성에 관련된 질환 또는 상태, 또는 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.Thus, as a further aspect, the present invention relates to a method for treating a disease or condition related to overactivity of MEK, or a disease or condition modulated by the MEK cascade, comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.

추가 측면으로서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.In a further aspect, the present invention relates to a method of treating a proliferative disease, such as cancer, comprising administration of an effective amount of a compound of the present invention.

암의 예는 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종; 기관지원성 암종, 편평 세포 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 대세포 암종, 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 식도 편평 세포 암종, 평활근육종, 평활근육종, 관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, VIP종, 위 및 소장 카르시노이드 종양, 선암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 윌름 종양 [신모세포종, 백혈병, 방광 및 요도 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 간질 세포 암종, 섬유선종, 선종양 종양, 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 간세포 선종, 혈관종, 골원성 육종 (골육종), 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양, 골종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막종, 수막육종, 신경교종증, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소 암종, 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 상피내 암종, 선암종, 흑색종), 질 투명 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 암종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 기태, 이형성 모반, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선 및 신경모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Examples of cancer include hemangiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, myxoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma, lipoma, teratoma; Tracheal carcinoma, squamous cell carcinoma, undifferentiated small cell carcinoma, undifferentiated large cell carcinoma, alveolar (bronchiole) carcinoma, bronchial adenocarcinoma, lymphoma, cartilaginous hyperplasia, mesothelioma, esophageal squamous cell carcinoma, leiomyosarcoma, leiomyosarcoma, ductal carcinoma, insulinoma , Glucagon, gastrin, VIP, gastric and small intestine carcinoid tumor, adenocarcinoma, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroid, tubulosarcoma, choriocarcinoma, glioblastoma, Wilm's tumor [myoblastoma, Leukemia, bladder and urethral squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma, normal carcinoma, teratoma, embryonic carcinoma, teratoma, choriocarcinoma, stromal cell carcinoma, fibroadenomas, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma (hepatocellular carcinoma), Cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, osteogenic sarcoma (osteosarcoma), malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (retinal cell sarcoma), multiple myeloma, Malignant giant cell tumor chordoma, osteochondroma (osteochondroma), benign chondroma, chondroblastoma, chondromyeloma, osteomyeloma and giant cell tumor, osteoma, granulomas, yellow sarcoma, deformative osteomyelitis, meningioma, meningiosarcoma, glioma Tumor, astrocytoma, medulloblastoma, glioma, glioblastoma, germ cell [pineal carcinoma], glioblastoma multiforme, glioblastoma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumor, spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, endometrial carcinoma, uterus Cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia, ovarian carcinoma, serous cystic carcinoma, mucinous cystic carcinoma, granulosa-follicular cell tumor, Sertoli-Lidihi cell tumor, undifferentiated germ cell tumor, malignant teratoma, intraepithelial carcinoma, Adenocarcinoma, melanoma), vaginal clear cell carcinoma, staphylosarcoma (embryonic rhabdomyosarcoma), fallopian tube carcinoma, acute and chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, malignant lymphoma, malignant melanoma, basal cell carcinoma, conditions, dysplastic nevi, hemangioma, cutaneous fibroma, keloids, psoriasis and neuroblastoma Including but not limited to.

본 발명은 비소세포 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수성 장애, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 난소, 눈, 간, 담도 및 신경계의 흑색종, 선종 및 암종, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법을 포함한다.The present invention relates to non-small cell lung carcinoma, pancreatic carcinoma, bladder carcinoma, colon carcinoma, myeloid disorders, breast cancer, prostate cancer, thyroid cancer, ovarian, eye, liver, biliary and neurological melanoma, adenomas and carcinomas, and KRAS, NRAS and BRAF Methods of treating such cancer comprising administering an effective amount of a compound of the invention to a subject in need thereof, wherein the subject is in need of treatment of a cancer selected from the advanced solid tumor with the mutation.

본 발명의 화합물은 또한 MEK의 과다활성에 관련된 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 이종이식편 (세포), 피부, 사지, 기관 또는 골수 이식) 거부; 골관절염; 류마티스 관절염; 낭성 섬유증; 당뇨병 합병증 (당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 신장병증 포함); 간비대; 심장비대; 졸중 (예컨대, 급성 초점성 허혈성 졸중 및 전뇌 허혈); 심부전; 패혈성 쇼크; 천식; 만성 폐쇄성 폐 장애; 알츠하이머병; 및 만성 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.The compounds of the present invention may also be useful in the treatment of other diseases or conditions associated with hyperactivity of MEK. Thus, as a further aspect, the present invention is directed to rejection of xenografts (cells, skin, limbs, organs or bone marrow transplants); Osteoarthritis; Rheumatoid arthritis; Cystic fibrosis; Diabetic complications (including diabetic retinopathy and diabetic nephropathy); Liver hypertrophy; Cardiac hypertrophy; Stroke (eg, acute focal ischemic stroke and forebrain ischemia); Heart failure; Septic shock; asthma; Chronic obstructive pulmonary disorder; Alzheimer's disease; And a method for treating a disorder selected from chronic or neuropathic pain.

본 발명의 목적에 대한 용어 "만성 통증"은 특발성 통증, 및 만성 알콜중독, 비타민 결핍, 요독증 또는 갑상선기능저하증과 연관된 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 통증은 염증 및 수술후 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 연관된다.The term "chronic pain" for the purposes of the present invention includes, but is not limited to, idiopathic pain and pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia, or hypothyroidism. Chronic pain is associated with a number of conditions, including but not limited to inflammation and postoperative pain.

본원에 사용된 용어 "신경병증성 통증"은 염증, 수술후 통증, 환상지통, 화상 통증, 통풍, 삼차 신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 결출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 압박 손상, 조직 손상, 사지 절단 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상태와 연관된다.As used herein, the term "neuropathic pain" refers to inflammation, postoperative pain, annular pain, burn pain, gout, trigeminal neuralgia, acute herpes and postherpetic pain, burning pain, diabetic neuropathy, plexus colonization, neuroma, vasculitis, It is associated with a number of conditions, including but not limited to viral infections, crush damage, compression damage, tissue damage, limb amputation and nerve damage between the peripheral and central nervous system.

본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV) 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염을 치료하기 위한 항바이러스제로서 유용할 수 있다.The compounds of the invention are also used as antiviral agents for treating viral infections, such as HIV, hepatitis (B) virus (HBV), human papilloma virus (HPV), cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV) infections. Can be useful.

본 발명의 화합물은 또한 재협착, 건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증 및 염증성 장 질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성 결장염의 치료에 유용할 수 있다.The compounds of the present invention may also be useful for the treatment of restenosis, psoriasis, allergic contact dermatitis, autoimmune diseases, atherosclerosis and inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis.

본 발명의 MEK 억제제는 또 다른 약리학적 활성 화합물 (추가의 치료제)과, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과, 특히 암의 치료에서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 항암 약물 (또는 화학요법제), 통증 의약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 화학요법제는, 예를 들어, 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈을 포함한다.MEK inhibitors of the invention may be usefully combined with another pharmacologically active compound (additional therapeutic agent), or with two or more other pharmacologically active compounds, especially in the treatment of cancer. For example, the compounds of the present invention as defined above may be administered simultaneously, sequentially or separately in combination with one or more additional therapeutic agents selected from anticancer drugs (or chemotherapy agents), pain medications, antiemetic agents, antidepressants or anti-inflammatory agents. Can be. Chemotherapeutic agents are, for example, mitotic inhibitors such as taxanes, vinca alkaloids, paclitaxel, docetaxel, vincristine, vinblastine, vinorelbine or vinflunin, and other anticancer agents such as cisplatin, 5-fluoro Uracil or 5-fluoro-2-4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (5FU), flutamide or gemcitabine.

이러한 조합물은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 유의한 이점을 제공할 수 있다.Such a combination can provide significant benefits, including synergistic activity, in therapy.

본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 LBH589; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노-겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터) 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터); PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF 억제제, 예컨대 RAF265 및 LGX818; EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합이 또한 가능하다.The compounds of the present invention can also be advantageously used in combination with other antiproliferative compounds. Such antiproliferative compounds include aromatase inhibitors; Antiestrogen; Topoisomerase I inhibitors; Topoisomerase II inhibitors; Microtubule active compounds; Alkylated compounds; Histone deacetylase inhibitors such as LBH589; Compounds that induce cell differentiation processes; Cyclooxygenase inhibitors; MMP inhibitors; mTOR inhibitors such as RAD001; Antineoplastic antibiotics; Platin compounds; Compounds that target / decrease protein or lipid kinase activity and additional anti-angiogenic compounds; A compound that targets, decreases or inhibits the activity of a protein or lipid phosphatase; Gonadolelin agonist; Anti-androgen; Methionine aminopeptidase inhibitors; Bisphosphonates; Biological response modifiers; Antiproliferative antibodies; Heparanase inhibitors; Inhibitors of Ras tumorigenic isoforms; Telomerase inhibitors; Proteasome inhibitors; Compounds used in the treatment of hematologic malignancies; Compounds that target, decrease or inhibit the activity of Flt-3, such as PKC412; Hsp90 inhibitors such as 17-AAG (17-allylamino-geldanamycin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldanamycin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024 , CNF1010 (from Conforma Therapeutics) and AUY922; Temozolomide (TEMODAL); Kinesin spindle protein inhibitors such as SB715992 or SB743921 (from GlaxoSmithKline), or pentamidine / chlorpromazine (from CombinatoRx); PI3K inhibitors such as BEZ235; RAF inhibitors such as RAF265 and LGX818; But are not limited to, EDG binding agents, anti-leukemia compounds, ribonucleotide reductase inhibitors, S-adenosyl methionine decarboxylase inhibitors, antiproliferative antibodies or other chemotherapeutic compounds. Additionally, alternatively or additionally, they may be used in combination with other tumor therapy approaches including surgery, ionizing radiation, photodynamic therapy, implants, such as corticosteroids, hormones, or they may be used as radiation sensitizers . Also, in the treatment of anti-inflammatory and / or anti-proliferative, a combination with an anti-inflammatory drug is included. Combinations with antihistamine drug substances, bronchodilatory drugs, NSAIDs or antagonists of chemokine receptors are also possible.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노 글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.As used herein, the term " aromatase inhibitor "refers to compounds that inhibit estrogen production, i.e., inhibit the conversion of the substrate androstenedione and testosterone to estrone and estradiol, respectively. The term encompasses steroids, especially atamestane, exemestane and formestane, especially non-steroids, especially amino glutethimide, roglytimide, pyridoglutetimide, trilostane, testolactone, ketoconazole, But are not limited to, fumaric acid, fumaric acid, fumaric acid, fumaric acid, fumaric acid, fumaric acid, Exemestane can be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name AROMASIN. Formestan may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name LENTARON. Fadrosol can be administered, e.g., in a commercial form, e.g., in the commercial form, under the trademark AFEMA. Anastrozole may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name ARIMIDEX. The letrozole may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark FEMARA or FEMAR. Amino glutetimide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ORIMETEN. Combinations of the invention, including chemotherapeutic agents, which are aromatase inhibitors, are particularly useful for the treatment of hormone receptor positive tumors, such as breast tumors.

본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.As used herein, the term “antiestrogen” relates to compounds that antagonize the effects of estrogens at the estrogen receptor level. The term includes, but is not limited to, tamoxifen, fulvestrant, raloxifene, and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen can be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed, trade name NOLVADEX. Raloxifene hydrochloride can be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the form as marketed, e.g. under the trademark EVISTA. The full bestanto may be formulated as disclosed in US 4,659,516, or may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, FASLODEX. Combinations of the present invention, including chemotherapeutic agents that are anti-estrogens, are particularly useful for the treatment of estrogen receptor positive tumors, such as breast tumors.

본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term " antiandrogen "refers to any substance capable of inhibiting the biological effects of androgen hormones and includes, for example, bicalutamide (CASODEX), which may be formulated as disclosed in US 4,636, But is not limited thereto.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.The term " gonadorelin agonist " as used herein includes, but is not limited to, avarelix, goserelin and goserelin acetate. Goserelin is disclosed in US 4,100,274 and may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark ZOLADEX. Abarelix can be formulated, for example, as disclosed in US 5,843,901.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term “topoisomerase I inhibitor” as used herein refers to topotecan, gimatecan, irinotecan, camptothecin and analogs thereof, 9-nitrocamptothecin and macromolecule camptothecin conjugate PNU-166148 (WO 99 / Compound A1) at 17804, including but not limited to. Irinotecan can be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name CAMPTOSAR. Topotecan can be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name HYCAMTIN.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term "topoisomerase II inhibitor" as used herein refers to anthracyclines such as doxorubicin (including liposome preparations such as CAELYX), daunorubicin, epirubicin, idarubicin and nemorubicin. , But not limited to, anthraquinone mitoxantrone and roxoanthrone and grapephytotoxin etoposide and teniposide. The etoposide may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trade designation ETOPOPHOS. Teniposide can be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, VM 26-BRISTOL. Doxorubicin may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercialized under the trade designations ADRIBLASTIN or ADRIAMYCIN. Epirubicin may be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name FARMORUBICIN. Dirubicin may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark ZAVEDOS. Mitoxantrone may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name NOVANTRON.

용어 "미세관 활성 화합물"은 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.The term "microtubule active compound" is intended to encompass taxane, such as paclitaxel and docetaxel, vinca alkaloids such as vinblastine, especially vinblastine sulphate, vincristine, especially vincristine sulphate, and vinorelbine, But are not limited to, microtubule stabilizing, microtubule destabilizing compounds and microtubulin polymerization inhibitors including, but not limited to, epothilone B, D, or derivatives thereof. Paclitaxel may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., taxol (TAXOL). Docetaxel may be administered, e.g., in the form as it is marketed, e.g. under the trademark TAXOTERE. Vinblastine sulphate can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark VINBLASTIN R.P .. Vincristine sulfate can be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the commercial form, under the trademark FARMISTIN. Disco der mollyde can be obtained, for example, as disclosed in US 5,010,099. Also included are epothilone derivatives as disclosed in WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 and WO 00/31247. Epothilone A and / or B is particularly preferred.

본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term "alkylated compound" as used herein includes, but is not limited to, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan or nitroso urea (BCNU or Gliadel). Cyclophosphamide may be administered, e.g., in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name CYCLOSTIN. Ifosfamide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark HOLOXAN.

용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이것은 화합물, 예컨대 부티르산나트륨, WO 02/22577에 개시된 LDH589, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다. 이것은 추가로 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), MS275, FK228 (예전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.The term " histone deacetylase inhibitor "or" HDAC inhibitor "refers to a compound that inhibits histone deacetylase and possesses antiproliferative activity. This may be done by reacting a compound such as sodium butyrate, LDH 589 disclosed in WO 02/22577, especially N-hydroxy-3- [4 - [[(2- hydroxyethyl) [2- (lH-indol- Amino] methyl] phenyl] -2E-2-propenamide, N-hydroxy-3- [4 - [[[2- ] Phenyl] -2E-2-propenamide and its pharmaceutically acceptable salts, especially lactate salts. This is furthermore particularly the subveoylanilide hydroxamic acid (SAHA), MS275, FK228 (formerly FR901228), trichostatin A, and compounds disclosed in US Pat. No. 6,552,065, in particular N-hydroxy-3- [4-[[[2 -(2-methyl-1H-indol-3-yl) -ethyl] -amino] methyl] phenyl] -2E-2-propenamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term “anti-neoplastic anti-metabolite” refers to 5-fluorouracil or 5-FU, capecitabine, gemcitabine, DNA demethylated compounds such as 5-azacytidine and decitabine, methotrexate and edrexate, and folic acid Antagonists such as but not limited to pemetrexed. Capecitabine may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name XELODA. Gemcitabine may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark GEMZAR.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term "platin compound" as used herein includes, but is not limited to, carboplatin, cis-platin, cisplatinium and oxaliplatin. Carboplatin may be administered, e.g., in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name CARBOPLAT. Oxaliplatin may be administered, for example, in a commercial form, e.g., in the commercial form of the trade name ELOXATIN.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:As used herein, the term " a compound that targets and / or reduces the activity of a protein or lipid kinase "; Or "protein or lipid phosphatase activity "; Or "additional anti-angiogenic compounds" include, but are not limited to, protein tyrosine kinases and / or serine and / or threonine kinase inhibitors or lipid kinase inhibitors,

a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;a) a compound that targets, decreases or suppresses the activity of a compound that targets, decreases or suppresses the activity of a platelet-derived growth factor-receptor (PDGFR), such as PDGFR, For example, N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives such as imatinib, SU101, SU6668 and GFB-111;

b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;b) a compound that targets, decreases or inhibits the activity of fibroblast growth factor-receptor (FGFR);

c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;c) a compound that targets, decreases or suppresses the activity of a compound that targets, decreases or inhibits the activity of insulin-like growth factor receptor I (IGF-IR), such as IGF-IR, especially IGF-I A compound that inhibits the kinase activity of the receptor, for example, a compound disclosed in WO 02/092599, or an antibody that targets an extracellular domain of an IGF-I receptor or a growth factor thereof;

d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;d) a compound that targets, decreases or inhibits the activity of the Trk receptor tyrosine kinase family, or an ephrinB4 inhibitor;

e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;e) compounds that target, decrease or inhibit the activity of the AxI receptor tyrosine kinase family;

f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;f) compounds that target, decrease or inhibit the activity of a Ret receptor tyrosine kinase;

g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉 C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;g) targeting the activity of a compound that targets, decreases or suppresses the activity of a Kit / SCFR receptor tyrosine kinase, i. e. the C-kit receptor tyrosine kinase - (part of the PDGFR family), such as the c-Kit receptor tyrosine kinase family , Reduce, or inhibit, particularly compounds that inhibit c-Kit receptors, such as imatinib;

h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 산물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis)로부터); 또는 다사티닙 (BMS-354825);h) members of the c-Abl family, their gene-fusion products (eg, BCR-Abl kinase) and compounds that target, decrease or inhibit the activity of the mutants, such as members of the c-Abl family, and Compounds which target, decrease or inhibit the activity of gene-fusion products thereof, such as N-phenyl-2-pyrimidin-amine derivatives such as imatinib or nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (from ParkeDavis); Or dasatinib (BMS-354825);

i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함);i) members of the Raf family of protein kinase C (PKC) and serine / threonine kinases, members of MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB / Akt, and Ras / MAPK family members, and / or cyclin-dependent kinases Compounds targeting, decreasing or inhibiting the activity of members of the family (CDK), and especially those staurosporin derivatives disclosed in US Pat. No. 5,093,330, for example midostauline (examples of further compounds are for example UCN- 01, safingol, BAY 43-9006, bryostatin 1, perifosine; imofosine; RO 318220 and RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 / LY379196; isokinolin compounds such as those disclosed in WO 00/09495 FTI, including BEZ235 (P13K inhibitor) or AT7519 (CDK inhibitor);

j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (mw<1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴로부터 선택된 화합물 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;j) a compound that targets, decreases or suppresses the activity of a protein-tyrosine kinase inhibitor, such as a protein-tyrosine kinase inhibitor, including, for example, imatinib mesylate (GLEEVEC) &Lt; / RTI &gt; Tyrfostin is preferably a low molecular weight (mw <1500) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular a compound selected from the benzylidenemalonitrile class or the S-arylbenzenemalonitrile or a compound of the bisubstrate quinoline class, more particularly thi Lepostin A23 / RG-50810; AG 99; Tirfostin AG 213; Tirpostin AG 1748; Tirpostin AG 490; Tirfostin B44; Tirfostin B44 (+) enantiomer; Tirfostin AG 555; AG 494; (2-hydroxyphenyl) methyl] amino} -benzoic acid adamantyl ester, NSC 680410, adapostin), and the like. Lt; / RTI &gt;

k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특별히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및k) Epidermal growth factor family of receptor tyrosine kinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homodimers or heterodimers) and compounds targeting, decreasing or inhibiting the activity of mutants thereof, such as epidermal growth factor receptors Compounds that target, decrease or inhibit the activity of the family, in particular members of the EGF receptor tyrosine kinase family, for example compounds, proteins that inhibit or bind to EGF receptors, ErbB2, ErbB3 and ErbB4 or bind to EGF or EGF related ligands Or antibodies, and in particular WO 97/02266 (eg the compounds of Example 39) or EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 and, in particular, WO 96/30347 (eg compounds known as CP 358774), WO 96/33980 (eg Compound ZD 1839) and WO 95/03283 (eg, compound ZM105180), a protein, or a monoclonal antibody; For example trastuzumab (Herceptin), cetuximab (Herbitux), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW -2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, and 7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidines Derivatives (disclosed in WO 03/013541); And

l) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.1) compounds that target, decrease or inhibit the activity of c-Met receptors, such as compounds that target, decrease or inhibit the activity of c-Met, particularly compounds that inhibit the kinase activity of c-Met receptors , Or an antibody that targets or binds to the extracellular domain of c-Met.

추가로 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.In addition, antiangiogenic compounds include other mechanisms for their activity, such as compounds having mechanisms independent of protein or lipid kinase inhibition, for example thalidomide (THALOMID) and TNP-470. do.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.Compounds that target, decrease, or inhibit the activity of a protein or lipid phosphatase are, for example, inhibitors of, for example, phosphatase 1, phosphatase 2A or CDC25, for example, okadaic acid or derivatives thereof.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어 레티노산, 또는 토코페롤 또는 토코트리에놀이다.The compound that induces the cell differentiation process is, for example, retinoic acid, or tocopherol or tocotrienol.

본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The term cyclooxygenase inhibitor as used herein includes, for example, Cox-2 inhibitors, 5-alkyl substituted 2-arylaminophenylacetic acids and derivatives such as celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib or 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acid such as 5-methyl-2- (2'-chloro-6'- fluoroanilino) phenyl Acetic acid, lumiracoxib, and the like.

본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.The term " bisphosphonates " as used herein includes, but is not limited to, etidonic acid, clodronic acid, tyluronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, ibandronic acid, risedronic acid and zoledronic acid. "Etridonic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark DIDRONEL. "Claudronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trade designation BONEFOS. "Tylurdronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark SKELID. "Palydronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trade designation AREDIA. "Alendronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name FOSAMAX. "Ibandronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trade designation BONDRANAT. "Risedronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., commercial, trade name ACTONEL. "Zoledronic acid" may be administered, e.g., in the form of a commercial, e.g., marketed under the trademark ZOMETA.

용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)), 에베롤리무스 (세르티칸오(CerticanO)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.The term “mTOR inhibitor” refers to compounds that inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) and retain antiproliferative activity, such as sirolimus (Rapamune), everolimus (CerticanO). ), CCI-779 and ABT578.

본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The term "heparanase inhibitor " as used herein refers to a compound that targets, decreases or inhibits heparin sulfate degradation. The term includes, but is not limited to, PI-88.

본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론을 나타낸다.As used herein, the term “biological response modulator” refers to lymphokines or interferons such as interferon.

본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.As used herein, the term “inhibitor of Ras oncogenic isotype (eg H-Ras, K-Ras or N-Ras)” refers to compounds which target, decrease or inhibit the oncogenic activity of Ras, eg Eg, "farnesyl transferase inhibitor", eg, L-744832, DK8G557 or R115777 (Zarnestra).

본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.The term "telomerase inhibitor " as used herein refers to a compound that targets, decreases or inhibits the activity of telomerase. Compounds which target, decrease or inhibit the activity of telomerase are in particular a compound which inhibits the telomerase receptor, for example telomestatin.

본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.The term "methionine aminopeptidase inhibitor " as used herein refers to a compound that targets, decreases or inhibits the activity of a methionine aminopeptidase. Compounds which target, decrease or inhibit the activity of the methionine aminopeptidase are, for example, benzamides or derivatives thereof.

본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)) 및 MLN 341을 포함한다.The term "proteasome inhibitor " as used herein refers to compounds that target, decrease or inhibit the activity of proteasomes. Compounds that target, decrease or inhibit the activity of the proteasome include, for example, bortezomide (Velcade) and MLN 341.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도모방체 및 비-펩티도모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term "matrix metalloproteinase inhibitor" or ("MMP" inhibitor) refers to collagen peptidomimetic and non-peptidomimetic inhibitors, tetracycline derivatives, such as hydroxyxamate peptide mimetics. Inhibitors batimastat and oral bioavailable analogs thereof, marimastat (BB-2516), prinostat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B or AAJ996 However, the present invention is not limited thereto.

본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term "compound used in the treatment of hematological malignancies" refers to compounds that target, decrease or inhibit the activity of FMS-like tyrosine kinase inhibitors, for example FMS-like tyrosine kinase receptors (Flt-3R) compound; Interferon, 1-b-D-arabinofuran Conjugate tosin (ara-c) and bovine; And compounds that target, decrease, or inhibit ALK inhibitors, such as, for example, inverse lymphoma kinases.

FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.Compounds that target, decrease, or inhibit the activity of the FMS-like tyrosine kinase receptor (Flt-3R) are especially compounds, proteins or antibodies that inhibit members of the Flt-3R receptor kinase family, such as PKC412, TKI258, Midosutaurin, staurosporine derivatives, SU11248 and MLN518.

본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물 및 라디시콜이다.The term "HSP90 inhibitor" as used herein refers to a compound that targets, decreases or inhibits endogenous ATPase activity of HSP90; Include, but are not limited to, compounds that cleave, target, reduce or inhibit HSP90 client proteins via the ubiquitin proteosome pathway. Compounds that target, decrease, or inhibit the endogenous ATPase activity of HSP90 are especially compounds, proteins or antibodies that inhibit the ATPase activity of HSP90, such as 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG) Geldanamycin derivatives; Other geldanamycin related compounds and radicicol.

본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴), 리툭시맙 (리툭산), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.The term "antiproliferative antibody" as used herein refers to trastuzumab (herceptin), trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (avastin), rituximab (rituxan), PRO64553 (anti-CD40) And 2C4 antibodies. An antibody means, for example, an intact monoclonal antibody, a polyclonal antibody, a multispecific antibody formed from two or more intact antibodies, and an antibody fragment so long as it exhibits the desired biological activity.

급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.For the treatment of acute myeloid leukemia (AML), the compounds of formula (I) can be used in combination with standard leukemia therapies, in particular in combination with the therapies used for the treatment of AML. In particular, the compounds of formula (I) are for example useful in farnesyl transferase inhibitors and / or other drugs useful for the treatment of AML, for example daunorubicin, adriamycin, Ara-C, VP-16, teniposide, US It can be administered in combination with toxanthrone, idarubicin, carboplatinum and PKC412.

용어 "항백혈병 화합물"은 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2-알파-히드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.The term “anti-leukemia compound” includes pyrimidine analogs that are, for example, 2-alpha-hydroxy ribose (arabinoside) derivatives of Ara-C, deoxycytidine. Also included are purine analogs of hypoxanthine, 6-mercaptopurine (6-MP) and fludarabine phosphate.

본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.The somatostatin receptor antagonists used herein refer to compounds that target, treat or inhibit somatostatin receptors, such as octreotide and SOM230 (flareotide).

종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.The tumor cell injury approach refers to an approach such as ionizing radiation. The term "ionizing radiation", referred to above and below, means ionizing radiation generated from electromagnetic radiation (eg X-rays and gamma rays) or particles (eg alpha and beta particles). Ionizing radiation is provided in, but not limited to, radiation therapy and is known in the art. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.The term "EDG binder" as used herein refers to a class of immunosuppressants that regulate lymphocyte recirculation, such as FTY720.

용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음).The term "ribonucleotide reductase inhibitor" refers to a ribonucleotide reductase inhibitor, such as fludarabine and / or cytosine arabinoside (ara-C), 6-thioguanine, 5-fluorouracil, cladribine, 6-mercaptopurine Refers to pyrimidine or purine nucleoside analogs including, but not limited to, pentostatin, in combination with ara-C for &lt; RTI ID = 0.0 &gt; The ribonucleotide reductase inhibitor is especially a hydroxyurea or a 2-hydroxy-1H-isoindole-1,3-dione derivative such as PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, 6, PL-7 or PL-8 (Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)).

본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.The term "S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitor" as used herein includes, but is not limited to, the compounds disclosed in US Pat. No. 5,461,076.

또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마큐곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴)이 포함된다.In particular, the compounds disclosed in WO 98/35958, monoclonal antibodies to proteins or VEGF, for example 1- (4-chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine, For example succinates, or those disclosed in WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 and EP 0 769 947; Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U SA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res., Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); And Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); Those described in WO 00/37502 and WO 94/10202; See O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. ANGIOSTATIN &quot;, which is incorporated herein by reference in its entirety; 315-328 (1994); See O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. ENDOSTATIN &lt; / RTI &gt; as described in U.S. Pat. No. 277-285 (1997); Anthranilic acid amide; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; Bevacizumab; Or an anti-VEGF antibody or an anti-VEGF receptor antibody, such as rhuMAb and RHUFab, VEGF abatumer, e.g., magokone; FLT-4 inhibitor, FLT-3 inhibitor, VEGFR-2 IgGl antibody, Angiogen (RPI 4610) and Bevacizumab (Avastin).

본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료하거나 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.The photodynamic therapy used herein refers to therapy using certain compounds known as photosensitizing compounds to treat or prevent cancer. Examples of photodynamic therapies include, for example, treatment with compounds such as nonisidine (VISUDYNE) and formaldehyde sodium.

본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-에피히드로코르티솔, 코르텍솔론, 17-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.As used herein, angiogenesis steroids are compounds that block or inhibit angiogenesis such as, for example, anecortave, triamcinolone, hydrocortisone, 11-epihydrocortisol, cortexsolone, 17-hydroxyprogesterone, corticos Theron, desoxycorticosterone, testosterone, estrone and dexamethasone.

코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.Corticosteroid-containing implants refer to compounds such as, for example, fluorocinolone, dexamethasone.

"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다."Other chemotherapy compounds" include plant alkaloids, hormonal compounds and antagonists; A biological response modifier, preferably lymphocaine or interferon; Antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives; shRNA or siRNA; Or other compounds, or compounds having other or unknown mechanism of action.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스" 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.The structure of the active compound identified by code number, common name or trade name can be found in the standard list "Merck Index" current edition, or in a database such as Patents International, for example IMS World Publishing (IMS). World Publications.

본 개시내용 내에 있는 어떠한 인용된 참고문헌도 본 발명의 특허성에 불리하게 영향을 미치는 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.It is not understood that any cited references within the present disclosure are prior art that adversely affects the inventive patentability.

또한, 본 발명의 화합물은 하기 작용제 부류로부터 선택된 하나 이상의 다른 적합한 활성제와 조합되어 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다: 항 IL-1 작용제, 예를 들어 아나킨라; 항-시토카인 및 항-시토카인 수용체 작용제, 예를 들어 항 IL-6 R Ab, 항 IL-15 Ab, 항 IL-17 Ab, 항 IL-12 Ab; B-세포 및 T-세포 조절 약물, 예를 들어 항 CD20 Ab; CTL4-Ig, 질환-개질 항류마티스제 (DMARD), 예를 들어 메토트렉세이트, 레플룬아미드, 술파살라진; 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제, 예를 들어 LFA-1, VLA-4의 억제제.In addition, the compounds of the present invention may be administered simultaneously, individually or sequentially in combination with one or more other suitable active agents selected from the following classes of agents: anti-IL-1 agonists such as anakinra; Cytokine and anti-cytokine receptor agonists such as anti-IL-6R Ab, anti IL-15 Ab, anti-IL-17 Ab, anti IL-12 Ab; B-cell and T-cell regulatory drugs such as anti CD20 Ab; CTL4-Ig, disease-modifying anti-rheumatic agent (DMARD) such as methotrexate, levorphanamide, sulfasalazine; (NSAIDs), for example, cyclooxygenase inhibitors, selective COX-2 inhibitors, immune cells, and the like, as well as for the treatment of inflammatory bowel disease. Such as chemokine receptor antagonists, adhesion molecule modulators such as LFA-1, VLA-4.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다. 그러나, 치료 유효 투여량의 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물이 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 의존한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.The pharmaceutical composition or combination of the present invention may contain about 1-1000 mg of active ingredient (s), or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1-150 mg, for about 50-70 kg of a subject, , Or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of the active ingredient per unit dose. In general, a suitable daily dosage for oral administration is from about 0.1 to about 10 mg / kg. However, it will be understood by those skilled in the art that a therapeutically effective dose of a compound, pharmaceutical composition, or combination thereof depends on the species, weight, age and individual condition of the subject, the disorder or condition to be treated, or its severity. A typical physician, clinician, or veterinarian can readily determine the effective amount of each active ingredient required to prevent, treat or inhibit the progression of the disorder or disease.

상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-3 몰 내지 10^-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.The cited dosage characteristics are advantageously demonstrable in vitro and in vivo using mammals, such as mice, rats, dogs, monkeys, or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the invention may be applied in vitro in the form of solutions, for example aqueous solutions, and may be applied in vivo, enterally, parenterally, advantageously intravenously, for example in suspensions or aqueous solutions. The in vitro dose may range from about 10 ^-3 molar to 10 ^-9 molar concentrations. An in vivo therapeutically effective amount may range from about 0.1-500 mg / kg or about 1-100 mg / kg, depending on the route of administration.

일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.In general, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention is administered to a patient in need thereof. The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means a biological or medical response of a subject, for example, a decrease or inhibition of enzyme or protein activity, or alleviation of symptoms, alleviation of conditions, slowing or delaying disease progression, &Lt; / RTI &gt; and the like.

또 다른 실시양태에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 이러한 암을 치료하는 방법이 제공된다.In another embodiment, a method of treating such cancer in a mammal is provided comprising administering an effective amount of a compound of the invention to a mammal in need thereof.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.The term "subject" as used herein refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. A subject also refers to, for example, primates (eg, humans, males or females), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. Preferably, the subject is a human.

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.The term " inhibiting ", "inhibiting" or "inhibiting" as used herein refers to a reduction in or inhibition of a given condition, symptom or disorder or disease, or a significant decrease in basal activity of a biological activity or process.

본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소); (ii) 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화; 또는 (iii) 상기 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태 또는 장애의 방지 목적을 위한 환자의 관리 및 치료를 기재하고, 상기 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 또는 상기 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 상기 질환 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.As used herein, the term “treat”, “treating” or “treatment” for any disease or disorder means (i) amelioration of the disease or disorder (ie, slowing the occurrence of one or more of the disease or its clinical symptoms or Stop or decrease); (ii) alleviation or alleviation of one or more physical parameters, including those that may not be discernible by the patient; Or (iii) preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder. In general, the term “treating” or “treatment” describes the management and treatment of a patient for the purpose of preventing a disease, condition or disorder, and prevents the development of such symptoms or complications, or alleviates the symptoms or complications. Or administering a compound of the invention to eliminate said disease or disorder.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 이익을 받는다면, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".As used herein, such a subject "requires" such treatment if the subject is benefited from treatment, biologically, medically, or with a quality of life.

본 발명의 또 다른 측면은 아폽토시스를 증진시키기 위한 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제 (또는 제약 작용제)를 포함하는 생성물이다.Another aspect of the invention is a product comprising a compound of the present invention and one or more other therapeutic agents (or pharmaceutical agents) as a combination agent for simultaneous, separate or sequential use in a therapy to promote apoptosis.

본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 함께 사용될 수 있다.In the combination therapy of the present invention, the compounds of the present invention and other therapeutic agents may be prepared and / or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, the compounds of the invention and other therapeutic agents (or pharmaceutical agents) may be (i) before being distributed to the physician as a combination product (eg, in the case of a kit comprising a compound of the invention and other therapeutic agents); (ii) by the physician himself (or under the direction of a physician) just prior to administration; (iii) may be used together in combination therapy, for example in the patient himself during sequential administration of a compound of the invention and other therapeutic agents.

따라서, 본 발명은 MAP 키나제 경로를 억제함으로써 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 조합물로서 투여된다.Accordingly, the present invention provides the use of a compound of the invention for the treatment of a disease or condition by inhibiting the MAP kinase pathway, wherein the medicament is prepared for administration with another therapeutic agent. The invention also provides for the use of another therapeutic agent, wherein the medicament is administered as a combination of the other therapeutic agent and the compound of the invention.

본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형이 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정한 세부사항에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.Embodiments of the invention are illustrated by the following examples. However, it is understood that embodiments of the present invention are not limited to the specific details of these examples, as other variations of embodiments of the present invention are known to those skilled in the art or will be apparent to those skilled in the art in view of the present disclosure. Should be.

본 발명의 화합물의 제조 방법The method for producing the compound of the present invention

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기를 보호하여 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.The present invention also encompasses methods of making the compounds of the present invention. In the described reactions, it may be necessary to protect the reactive functional groups required in the final product to avoid their unwanted participation in the reaction. Conventional protecting groups can be used in accordance with standard practice, see for example T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

본 발명의 개별 거울상이성질체는 라세미체의 키랄 분리로부터 수득될 수 있거나, 또는 하기 반응식 I을 이용하여 광학적으로 순수한 시약으로부터 개별적으로 합성될 수 있다.Individual enantiomers of the invention can be obtained from chiral separation of racemates or can be synthesized individually from optically pure reagents using Scheme I below.

<반응식 I><Reaction Scheme I>

화학식 4a의 화합물은 적합한 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리이소프로필아민 등), 적합한 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸피리딘-4-아민 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, DCM, 1,2-디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸라닐 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.Compounds of formula 4a are suitable amines (eg triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, triisopropylamine, etc.), suitable catalysts (eg N, N-dimethylpyridin-4-amine And the like) and a suitable solvent (eg, DCM, 1,2-dichloromethane, toluene, tetrahydrofuranyl, etc.) can be prepared by reacting a compound of Formula 2 with a compound of Formula 3a. The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and can take up to about 12 hours to complete.

화학식 5a의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 트리메틸실라노에이트 등)의 존재 하에 화학식 4a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.Compounds of formula 5a may be prepared from compounds of formula 4a in the presence of a suitable base (eg, potassium trimethylsilanoate, etc.). The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and can take up to about 12 hours to complete.

S-거울상이성질체는 적합한 루이스 산 (예를 들어, 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소, 삼브로민화붕소 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등)의 존재 하에 화학식 5a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 1시간 이하가 소요될 수 있다.S-enantiomers are prepared in the presence of a suitable Lewis acid (eg, trichlorborane, boron trifluoride, boron tribromide, etc.) and a suitable solvent (eg, dichloromethane, 1,2-dichloromethane, etc.). It may be prepared from the compound of formula 5a. The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and can take up to about 1 hour to complete.

화학식 4b의 화합물은 적합한 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리이소프로필아민 등), 적합한 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸피리딘-4-아민 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, DCM, 1,2-디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.Compounds of formula 4b are suitable amines (eg triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, triisopropylamine, etc.), suitable catalysts (eg N, N-dimethylpyridin-4-amine And the like) and a suitable solvent (eg, DCM, 1,2-dichloromethane, toluene, tetrahydrofuran, etc.) can be prepared by reacting a compound of Formula 2 with a compound of Formula 3b. The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and may take up to about 12 hours to complete.

화학식 5b의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 트리메틸실라노에이트 등)의 존재 하에 화학식 4b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 12시간 이하가 소요될 수 있다.Compounds of formula 5b can be prepared from compounds of formula 4b in the presence of a suitable base (eg, potassium trimethylsilanoate, etc.). The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and can take up to about 12 hours to complete.

R-거울상이성질체는 적합한 루이스 산 (예를 들어, 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소, 삼브로민화붕소 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등)의 존재 하에 화학식 5b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 25℃의 온도에서 진행되고, 완료를 위해 약 1시간 이하가 소요될 수 있다.The R-enantiomer is in the presence of a suitable Lewis acid (eg, trichlorborane, boron trifluoride, boron tribromide, etc.) and a suitable solvent (eg, dichloromethane, 1,2-dichloromethane, etc.). It may be prepared from the compound of formula 5b. The reaction proceeds at a temperature of about 25 ° C. and can take up to about 1 hour to complete.

실시예Example

본원에서 하기에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다: TEA (트리에틸아민); EA (에틸 아세테이트); MCC (미세결정질 셀룰로스); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DCM (디클로로메탄); THF (테트라히드로푸란); DMF (디메틸포름아미드); LHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸); PTSA (p-톨루엔 술폰산); RT (실온); TLC (박층 크로마토그래피); NMR (핵 자기 공명); LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광측정법); 및 HPLC (고압 액체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피).As used herein, the following abbreviations have the corresponding meanings: TEA (triethylamine); EA (ethyl acetate); MCC (Microcrystalline Cellulose); DMAP (4-dimethylaminopyridine); DCM (dichloromethane); THF (tetrahydrofuran); DMF (dimethylformamide); LHMDS (lithium bis (trimethylsilyl) amide); CDI (1,1-carbonyldiimidazole); PTSA (p-toluene sulfonic acid); RT (room temperature); TLC (Thin Layer Chromatography); NMR (nuclear magnetic resonance); LC-MS (liquid chromatography-mass spectrometry); And HPLC (high pressure liquid chromatography or high performance liquid chromatography).

주요 중간체의 제조Preparation of key intermediates

(2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린의 제조Preparation of (2,3,5-trifluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) -6-nitroaniline

헥산 중 1.0M LHMDS (153mL, 153mmol)를 건조 THF (600mL) 중 2-플루오로-4-아이오도아닐린 (30.0g, 128mmol)의 용액에 -78℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이에 이어서, 건조 THF (150mL) 중 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠 (25g, 128mmol)을 첨가하고, 교반을 20-40℃에서 추가 1시간 동안 계속하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (100mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 농축물을 물 (500mL)과 에틸 아세테이트 (300mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 38g을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 31g (58.8% 수율)을 수득하였다. LCMS: 95.5%, m/z = 410.9 (M-1).1.0 M LHMDS (153 mL, 153 mmol) in hexane was added dropwise to a solution of 2-fluoro-4-iodoaniline (30.0 g, 128 mmol) in dry THF (600 mL) at −78 ° C. over a period of 30 minutes. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes. This was followed by the addition of 2,3,4,6-tetrafluoronitrobenzene (25 g, 128 mmol) in dry THF (150 mL) and stirring continued at 20-40 ° C for an additional 1 hour. The reaction was monitored by TLC (10% ethyl acetate in hexane). The reaction mixture was quenched with 2N HCl (100 mL), concentrated and the concentrate was partitioned between water (500 mL) and ethyl acetate (300 mL). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2x200 mL). The combined organic phases were washed with water, brine solution, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to afford 38 g of crude product. Purification by column chromatography on silica gel (0-5% ethyl acetate in hexanes) gave 31 g (58.8% yield) of product. LCMS: 95.5%, m / z = 410.9 (M-1).

대규모 합성을 위해, 1,2,3,5-테트라플루오로-4-니트로벤젠은, 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1.5시간 기간에 걸쳐 H₂SO₄ (973 mL) 중 HNO₃ (990 g)의 용액을 사전냉각시키고 이를 H₂SO₄ (2920 mL) 중 1,2,3,5-테트라플루오로벤젠 (973.1 g)의 차가운 용액에 첨가함으로써 제조하였다. 첨가 후, 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 황색 용액을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 25℃ 미만에서 물 (9730 g)에 조금씩 첨가한 다음, DCM (9730 mL)을 첨가하여 수성 층을 추출하였다. 이어서, DCM 층을 물 (10 L)로 2회 세척하였다. 이어서, DCM을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 압력 (2.5 mbar) 하에 70℃ 내지 -75℃에서 증류시켜 황색 오일 생성물 (98% 순도; 72.4% 수율)을 수득하였다.For large scale synthesis, 1,2,3,5-tetrafluoro-4-nitrobenzene was diluted with HNO ₃ (990 g) in H ₂ SO ₄ (973 mL) over a 1.5 hour period at temperatures between 0 ° C and 10 ° C. ) Was prepared by precooling and adding it to a cold solution of 1,2,3,5-tetrafluorobenzene (973.1 g) in H ₂ S0 ₄ (2920 mL). After addition, the yellow solution was stirred for 1 hour at a temperature of 0 ° C. to 10 ° C. until analysis indicated the reaction was complete. The yellow solution was added portionwise to water (9730 g) below 25 ° C., then DCM (9730 mL) was added to extract the aqueous layer. The DCM layer was then washed twice with water (10 L). Then DCM was concentrated to give a yellow oil. The oil was distilled at 70 ° C. to −75 ° C. under pressure (2.5 mbar) to give a yellow oil product (98% purity; 72.4% yield).

LiHMDS (1732 mL)를 -72℃ 내지 -65℃에서 30분에 걸쳐 THF 2.5 L 중 아닐린의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 300 mL 중 니트로벤젠의 용액을 -75℃ 내지 -70℃에서 1시간에 걸쳐 상기 현탁액에 적가하고, 이 온도에서 추가 15분 동안 교반하였다. LiHMDS 추가 100mL를 -70℃에서 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 23.4% 아닐린, 6.6% 니트로벤젠 및 68.3% 생성물을 나타내었다. 용액을 35℃에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 DCM 3L 중에 용해시키고, 이어서 30℃ 미만에서 물 2.5 L를 첨가하였다. HCl (500 mL)을 첨가하고 (발열), 용액을 15분 동안 교반한 후에, 분리하였다. 물 2.5 L 및 HCl 500 mL를 DCM 층에 첨가하고, 세척을 3회 반복하였다. DCM 층을 농축 건조시키고, 배치를 함께 첨가하여 조 생성물 약 1.4 kg을 수득하였다. 고체를 뜨거운 헵탄 용액 (72℃) 20 L에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 활성 목탄 200 g을 첨가하면서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 MCC (2 kg)를 통해 고온 여과하고, 뜨거운 헵탄 (75℃) 5 L로 헹구었다. 이어서, 합한 용액을 15 L로 농축시키고, 밤새 유지하였다. 현탁액을 여과하여 99% 순도의 오렌지색 고체 777 g을 수득하였다. 모액을 약 5 L로 농축시키고, 실온에서 교반하고, 여과하여 오렌지색 고체 추가 120 g을 수득하였다. 총 수율은 46.8%이었다.LiHMDS (1732 mL) was added to a solution of aniline in 2.5 L of THF over 30 minutes at -72 ° C to -65 ° C. The resulting suspension was stirred at −70 ° C. for 30 minutes. A solution of nitrobenzene in 300 mL of THF was then added dropwise to the suspension at -75 ° C to -70 ° C over 1 hour and stirred at this temperature for an additional 15 minutes. An additional 100 mL of LiHMDS was added at -70 ° C and stirred at this temperature for 15 minutes. HPLC analysis showed 23.4% aniline, 6.6% nitrobenzene and 68.3% product. The solution was concentrated at 35 ° C. The resulting oil was then dissolved in 3 L of DCM and then 2.5 L of water below 30 ° C. was added. HCl (500 mL) was added (exotherm), and the solution was stirred for 15 minutes, then separated. 2.5 L of water and 500 mL of HCl were added to the DCM layer and the wash was repeated three times. The DCM layer was concentrated to dryness and the batches were added together to yield about 1.4 kg of crude product. The solid was added to 20 L of hot heptane solution (72 ° C.) and stirred for 1 hour. Stir for 20 minutes while adding 200 g of activated charcoal. The suspension was hot filtered through MCC (2 kg) and rinsed with 5 L of hot heptane (75 ° C.). The combined solutions were then concentrated to 15 L and kept overnight. The suspension was filtered to yield 777 g of an orange solid of 99% purity. The mother liquor was concentrated to about 5 L, stirred at room temperature and filtered to give an additional 120 g of an orange solid. Total yield was 46.8%.

3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린의 제조Preparation of 3- (2,2-diethoxyethoxy) -5,6-difluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-nitroaniline

2,2-디에톡시-에탄올 (0.209g, 1.2135mmol)을 0℃에서 THF (5mL) 중 NaH (0.034g, 1.456mmol)의 냉각된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (10mL) 중 (2-플루오로-4-아이오도-페닐)-(2,3,5-트리플루오로-6-니트로-페닐)-아민 (0.5g, 1.2135mmol)을 0℃에서 반응 매스에 천천히 첨가하고, 교반을 추가 15분 동안 계속하였다. 반응 매스를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.3g (47% 수율)을 수득하였다. 2종의 부산물을 이 반응에서 단리하였다.2,2-diethoxy-ethanol (0.209 g, 1.2135 mmol) is added to a cooled suspension of NaH (0.034 g, 1.456 mmol) in THF (5 mL) at 0 ° C. and the resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. It was. Reaction of (2-fluoro-4-iodo-phenyl)-(2,3,5-trifluoro-6-nitro-phenyl) -amine (0.5 g, 1.2135 mmol) in THF (10 mL) at 0 ° C Add slowly to the mass and continue stirring for an additional 15 minutes. The reaction mass was stirred overnight at room temperature. The reaction was monitored by TLC (20% ethyl acetate in hexane). The reaction mass was concentrated under reduced pressure and the concentrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford crude compound. Purification by column chromatography on silica gel (15% ethyl acetate in hexanes) gave 0.3 g (47% yield) of product. Two by-products were isolated in this reaction.

대규모 합성을 위해, 2,2-디에톡시에탄올을 1-2℃에서 30분에 걸쳐 THF 5 L 중 60% 수소화나트륨의 현탁액에 적가한 다음, 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 2.25 L 중 2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린 750 g의 용액을 0-5℃에서 상기 현탁액에 적가하였다. 첨가한 후, 자주색 용액을 실온에서 2일 및 17시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 4.1% 잔류한 2,3,5-트리플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-니트로아닐린을 나타내었다. 물 150 mL를 10℃에서 사전-냉각된 용액에 매우 천천히 (기체가 생성됨) 첨가하였다. 이어서, 용액을 농축 건조시켰다. 이어서, 생성된 오일을 헵탄 5 L 중에 현탁시키고, 순수한 3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린 결정으로 시딩하고, 30분 동안 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 96.4% 순도의 생성물 520 g (54.3%)을 수득하였다. 추가로 생성물은 모액 중에서 사용가능하다.For large scale synthesis, 2,2-diethoxyethanol was added dropwise to a suspension of 60% sodium hydride in 5 L of THF over 1-2 minutes at 1-2 ° C. and then stirred at 0-5 ° C. for 1.5 hours. A solution of 750 g of 2,3,5-trifluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) -6-nitroaniline in 2.25 L of THF was then added dropwise to the suspension at 0-5 ° C. . After addition, the purple solution was stirred at room temperature for 2 days and 17 hours. HPLC analysis showed 4.1% remaining 2,3,5-trifluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) -6-nitroaniline. 150 mL of water was added very slowly (gas was produced) to the pre-cooled solution at 10 ° C. The solution was then concentrated to dryness. The resulting oil is then suspended in 5 L of heptane and pure 3- (2,2-diethoxyethoxy) -5,6-difluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl)- Seed with 2-nitroaniline crystals and stir for 30 minutes. After stirring for 1 hour, the precipitate was filtered and dried to give 520 g (54.3%) of 96.4% pure product. In addition the product can be used in the mother liquor.

(4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민:(4,5-Difluoro-7-nitro-benzofuran-6-yl)-(2-fluoro-4-iodo-phenyl) -amine:

[3-(2,2-디에톡시-에톡시)-5,6-디플루오로-2-니트로-페닐]-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (1g, 1.9011mmol)을 빙초산 (10mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 건조 DCM (10mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이에 이어서, BF₃.에테레이트 (2.04g, 14.476mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 2N NaOH 용액 (15mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.260g (31% 수율)을 수득하였다.[3- (2,2-Diethoxy-ethoxy) -5,6-difluoro-2-nitro-phenyl]-(2-fluoro-4-iodo-phenyl) -amine (1 g, 1.9011 mmol) ) Was dissolved in glacial acetic acid (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in dry DCM (10 mL) and cooled to 0 ° C. This was followed by addition of BF ₃ .etherate (2.04 g, 14.476 mmol). The reaction was stirred at 20-40 ° C. for 12-16 hours. The reaction was monitored by TLC (10% ethyl acetate in hexane). The reaction was quenched with 2N NaOH solution (15 mL), extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL) and the combined organic extracts were dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure to afford the crude compound. Purification by column chromatography on silica gel (5% ethyl acetate in hexanes) gave 0.260 g (31% yield) of product.

규모 확장을 위해, DCM 300 mL 중 3-(2,2-디에톡시에톡시)-5,6-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2-니트로아닐린 (75g)의 용액을 28-32℃에서 DCM 100mL 중 BF₃.ET₂O의 용액에 신속하게 첨가하면서 15분 동안 추가로 교반하였다. 약 2시간 후, 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 용액을 30℃ 미만의 온도에서 1N NaOH (적가)에 의해 pH 10까지 켄칭한 후에 분리하였다. 이어서, DCM을 약 7의 pH까지 물로 2회 세척하고, 농축 건조시켰다. 이어서, MBTE 210 mL를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 오렌지색 고체 43 g을 수득하였다.For scale up, 3- (2,2-diethoxyethoxy) -5,6-difluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-nitroaniline in 300 mL of DCM ( 75 g) was further stirred for 15 minutes with rapid addition to a solution of BF ₃ .ET ₂ O in 100 mL of DCM at 28-32 ° C. After about 2 hours, the analysis showed complete conversion. The solution was then separated after quenching to pH 10 with 1N NaOH (dropwise) at a temperature below 30 ° C. Then DCM was washed twice with water to a pH of about 7 and concentrated to dryness. Then 210 mL MBTE was added. The suspension was stirred for 30 minutes, filtered and dried to give 43 g of an orange solid.

4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민:4,5-Difluoro-N6- (2-fluoro-4-iodo-phenyl) -benzofuran-6,7-diamine:

진한 HCl (1mL)을 0℃에서 THF (5mL) 중 (4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (0.260g, 0.599mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 0℃에서 아연 분진 (0.179g, 5.99mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 0.240g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.Conc. HCl (1 mL) at 0 ° C. (4,5-difluoro-7-nitro-benzofuran-6-yl)-(2-fluoro-4-iodo-phenyl) -amine in THF (5 mL) (0.260 g, 0.599 mmol) was added to the solution. This was followed by addition of zinc dust (0.179 g, 5.99 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at 20-40 ° C. for 1 hour. The reaction was monitored by TLC (20% ethyl acetate in hexane). The reaction was concentrated under reduced pressure and the concentrate was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with water, brine solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 0.240 g of crude compound which was used in the next step without further purification.

규모 확장 합성을 위해, THF 2.5 L 및 물 2.5 L 중 (4,5-디플루오로-7-니트로-벤조푸란-6-일)-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-아민 (165g) 및 NH₄Cl의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 아연 분진을 30분에 걸쳐 25℃ 미만의 온도 (첨가 중 처음 절반 동안 발열임)에서 (조금씩) 첨가하였다. 아연 분진의 첨가는 황색에서 어두운 자주색으로 및 연황색으로의 색상 변화를 생성하였다. 완전한 전환은 NH₄Cl (50 g) 및 아연 (60 g)의 첨가에 이어서, 20 분 및 추가 1.5시간 동안 격렬하게 교반함으로써 달성되었다. 순도는 89.5%이었다. 현탁액을 여과하고, 물 1 L 및 THF 1.5 L로 헹구었다. 합한 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다 (87.7% 순도). EA 3 L를 첨가하면서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고; EA 층을 물 2 L로 2회 세척한 다음, MgSO₄ 하에 건조시켰다. EA를 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.(4,5-Difluoro-7-nitro-benzofuran-6-yl)-(2-fluoro-4-iodo-phenyl) -amine in 2.5 L of THF and 2.5 L of water for scale up synthesis (165 g) and a solution of NH ₄ Cl were cooled to 0-5 [deg.] C. Zinc dust was added (slightly) at temperatures below 25 ° C. (exothermic for the first half of the addition) over 30 minutes. The addition of zinc dust produced a color change from yellow to dark purple and light yellow. Complete conversion was achieved by the addition of NH ₄ Cl (50 g) and zinc (60 g) followed by vigorous stirring for 20 minutes and an additional 1.5 hours. Purity was 89.5%. The suspension was filtered and rinsed with 1 L of water and 1.5 L of THF. The combined solution was concentrated to remove THF (87.7% purity). Stir for 30 minutes while adding 3 L of EA. Separating the layers; The EA layer was washed twice with 2 L of water and then dried under MgSO ₄ . EA was filtered and concentrated to dryness. The crude material was used in the next step without further purification.

4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온:4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one:

CDI (0.144g, 0.891mmol)를 건조 DCM (5mL) 중 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민 (0.240g, 0.5940mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20-40℃에서 12-16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.180g (70% 수율)을 수득하였다.CDI (0.144 g, 0.891 mmol) was dried in 4,5-difluoro-N6- (2-fluoro-4-iodo-phenyl) -benzofuran-6,7-diamine (0.240 g) in dry DCM (5 mL). , 0.5940 mmol). The reaction was stirred at 20-40 ° C. for 12-16 hours. The reaction was monitored by TLC (30% ethyl acetate in hexane). The reaction mass was concentrated under reduced pressure and the concentrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford crude compound. Purification by column chromatography on silica gel (30% ethyl acetate in hexanes) yielded 0.180 g (70% yield) of the product.

규모 확장 합성을 위해, CDI (92.4g, 570mmol)를 0℃에서 DCM 1500 mL 중 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민 (153.6g, 380.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온하고, 대략 48시간 동안 교반하였다. 분석은 0.3% 잔류한 86.1% 순도의 4,5-디플루오로-N6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-벤조푸란-6,7-디아민을 나타내었다. 용액을 여과하여 조 회색 고체를 96.4% 순도로 수득하였다. 조 물질을 THF 1.5 L 중에 용해시킨 다음, 물 (1.5 L)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 1.7 L로 농축시키고, 여과하여 98.0% 순도의 생성물 87 g (53.2% 수율)을 수득하였다.For scale-up synthesis, CDI (92.4 g, 570 mmol) was added to 4,5-difluoro-N6- (2-fluoro-4-iodo-phenyl) -benzofuran-6, in 1500 mL of DCM at 0 ° C. To a solution of 7-diamine (153.6 g, 380.1 mmol) was added. The solution was then warmed to room temperature and stirred for approximately 48 hours. The analysis showed 4,5-difluoro-N6- (2-fluoro-4-iodo-phenyl) -benzofuran-6,7-diamine with 86.1% purity remaining 0.3%. The solution was filtered to give a crude gray solid in 96.4% purity. The crude material was dissolved in 1.5 L of THF and then water (1.5 L) was added. The suspension was then concentrated to 1.7 L and filtered to give 87 g (53.2% yield) of 98.0% purity product.

1-(1-알릴시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온:1- (1-allylcyclopropylsulfonyl) -4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazole-2 (3H) -on:

TEA (0.2611g, 2.581mmol)를 0℃에서 건조 DCM (20mL) 중 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (0.37g, 0.8604mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 1-알릴-시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.229g, 1.89 mmol) 및 촉매량의 DMAP (10mg)를 첨가하였다. 반응 매스를 20-40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 DCM (50mL)으로 희석하고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.228g (46% 수율)을 수득하였다.TEA (0.2611 g, 2.581 mmol) was dried at 0 ° C. in 4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7- in DCM (20 mL). d] to a solution of imidazole-2 (3H) -one (0.37 g, 0.8604 mmol). This was followed by addition of 1-allyl-cyclopropanesulfonyl chloride (0.229 g, 1.89 mmol) and catalytic amount of DMAP (10 mg). The reaction mass was stirred at 20-40 ° C. for 12 hours. The reaction was monitored by TLC (20% ethyl acetate in hexane). The reaction mass was diluted with DCM (50 mL) and partitioned between water and DCM. The organic layer was washed with water, brine solution and concentrated under reduced pressure to give the crude product. Purification by column chromatography on silica gel (20% ethyl acetate in hexanes) gave 0.228 g (46% yield) of the product.

1-알릴-N-(4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드:1-allyl-N- (4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodophenylamino) benzofuran-7-yl) cyclopropane-1-sulfonamide:

칼륨 트리메틸 실라놀레이트 (0.105g, 0.82mmol)를 0℃에서 THF (5mL) 중 1-(1-알릴시클로프로필술포닐)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (0.230g, 0.4108mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 20-40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 0.177g (78% 수율)을 수득하였다.Potassium trimethyl silanolate (0.105 g, 0.82 mmol) was added 1- (1-allylcyclopropylsulfonyl) -4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4) in THF (5 mL) at 0 ° C. -Iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one (0.230 g, 0.4108 mmol) was added to the solution. The reaction mass was stirred at 20-40 ° C. for 4 hours. The reaction was monitored by TLC (10% ethyl acetate in hexane). The reaction mass was concentrated under reduced pressure and the concentrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford crude compound. Purification by column chromatography on silica gel (10% ethyl acetate in hexanes) gave 0.177 g (78% yield) of product.

이소프로필 시클로프로판술포네이트Isopropyl cyclopropanesulfonate

IPA (11 L)를 20℃에서 피리딘 (1850 g; 1890 mL)에 첨가하면서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -10℃ 내지 2℃로 냉각시키고, 시클로프로판 술폰산 클로라이드 (1100 g)를 적가한 다음, 이 온도에서 70시간 동안 교반하였다. NMR 분석은 술폰산 클로라이드 85%가 반응에서 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (600 mL) 중 NaOH (312 g)를 적가하였다. 생성된 생성물을 45℃에서 농축 건조시키고, EtOAc (2750 mL), MTBE (1375 mL)로 희석하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 헵탄 (1375 mL)을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 생성물 1080 g (84% 수율)을 적색 액체로서 수득하였다.IPA (11 L) was stirred for 1 h while adding to pyridine (1850 g; 1890 mL) at 20 ° C. The solution was cooled to -10 ° C to 2 ° C, cyclopropane sulfonic acid chloride (1100 g) was added dropwise and then stirred at this temperature for 70 hours. NMR analysis showed that 85% of sulfonic acid chloride was consumed in the reaction. The reaction was cooled to 0 ° C. and NaOH (312 g) in water (600 mL) was added dropwise. The resulting product was concentrated to dryness at 45 ° C. and diluted with EtOAc (2750 mL), MTBE (1375 mL). The solution was stirred for 10 minutes and filtered. Heptane (1375 mL) was added, filtered and the filtrate was concentrated to dryness to afford 1080 g (84% yield) of the product as a red liquid.

(S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란(S) -2-((benzyloxy) methyl) oxirane

DMF (3000 mL) 중 NaH (267 g) 및 NaI (26.5 g)의 슬러리를 얼음-염수 혼합물을 사용하여 -15℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. DMF (1000 mL) 중 글리시돌 (480 g)의 용액을 첨가하면서 10분 동안 교반하였다. DMF (800 mL) 중 BnCl (745.5 g)을 첨가하고 (약간 발열), 반응물을 실온으로 가온한 다음, 대략 16시간 동안 교반하였다. HPLC 분석이 1% 미만으로 잔류한 BnCl을 나타낼 때까지, 용액을 추가시간 기간 동안 교반하였다. 반응물을 -5℃로 냉각시키고, 물 (4 L)을 첨가하였다. MBTE (5L)를 첨가하면서 30분 동안 교반하였다. 유기 및 수성 층을 분리하고, MBTE (5 L; 3.5 L)의 2회 첨가를 사용하여 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.8 L (x2))로 세척하고, 1시간 동안 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조시키고, 진공 (5mm Hg, 85℃) 하에 증류시켜 황색 액체 (760 g)로서 수득하였다.A slurry of NaH (267 g) and NaI (26.5 g) in DMF (3000 mL) was cooled to -15 ° C to -10 ° C using an ice-brine mixture. Stir for 10 minutes with addition of a solution of glycidol (480 g) in DMF (1000 mL). BnCl (745.5 g) in DMF (800 mL) was added (slightly exothermic) and the reaction was allowed to warm to room temperature and then stirred for approximately 16 hours. The solution was stirred for an additional period of time until HPLC analysis indicated less than 1% residual BnCl. The reaction was cooled to -5 ° C and water (4 L) was added. Stir for 30 minutes while adding MBTE (5 L). The organic and aqueous layers were separated and the aqueous layer was extracted using two additions of MBTE (5 L; 3.5 L). The combined organic layers were washed with brine (1.8 L (x2)) and dried over Na ₂ S0 ₄ for 1 hour. The organic layer was concentrated to dryness and distilled under vacuum (5 mm Hg, 85 ° C.) to give a yellow liquid (760 g).

(R)-이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)시클로프로판-1-술포네이트(R) -isopropyl 1- (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonate

(S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란 (507 g), HMPA (450 mL) 및 THF (4 L)의 용액을 드라이아이스-아세톤 조를 이용하여 -70℃ 내지 -60℃의 온도로 냉각시켰다. n-BuLi (1500 mL; 2.4 M)를 75분에 걸쳐 적가하였다. THF (450 g; 500 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 -20℃로 점차 상승시키고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 혼합물을 대략 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 물 (300 mL) 및 진한 수성 HCl (300 mL)을 첨가하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 물 (2 L)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2.5L (x2))로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2.5 L), 염수 (2 L)로 세척하고, Na₂SO₄ (500 g) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 (45℃에서) 농축 건조시켜 조 생성물을 적색 액체 (712 g; 75% 수율)로서 수득하였다.A solution of (S) -2-((benzyloxy) methyl) oxirane (507 g), HMPA (450 mL) and THF (4 L) was dried at -70 ° C to -60 ° C using a dry ice-acetone bath. Cooled to temperature. n-BuLi (1500 mL; 2.4 M) was added dropwise over 75 minutes. THF (450 g; 500 mL) was added to the reaction mixture, the temperature was gradually raised to -20 ° C and the mixture was stirred for approximately 16 hours until HPLC analysis indicated the reaction was complete. The reaction mixture was cooled to -30 ° C and water (300 mL) and concentrated aqueous HCl (300 mL) were added. The solution was concentrated to dryness. Water (2 L) was added and the product was extracted twice with EtOAc (2.5 L (x2)). The combined organic layers were washed with water (2.5 L), brine (2 L), dried over Na ₂ SO ₄ (500 g) and filtered. The filtrate was concentrated to dryness (at 45 ° C.) to give the crude product as a red liquid (712 g; 75% yield).

(R)-이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포네이트(R) -isopropyl 1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonate

질소 분위기 하에 DMF (2 L) 중 NAH (91.5 g) 및 DMF (1 L) 중 (R)-이소프로필 1-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)시클로프로판-1-술포네이트 (715 g)를 -5℃ 내지 5℃의 온도에서 140분 동안 혼합하였다. 추가 5분 동안 교반한 후, NaI (5.1 g)를 첨가하였다. DMF (300 mL) 중 BnCl (289.5 g)을 점차 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 대략 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 물 (4 L)을 첨가하고, 이어서 MTBE (2 L (x2))을 첨가하면서 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 L (x2)), 염수 (2 L)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 830g을 수득하였다.NAH (91.5 g) in DMF (2 L) and (R) -isopropyl 1- (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonate in DMF (2 L) under nitrogen atmosphere (715 g) was mixed at a temperature of −5 ° C. to 5 ° C. for 140 minutes. After stirring for an additional 5 minutes, NaI (5.1 g) was added. After gradually adding BnCl (289.5 g) in DMF (300 mL), the reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for approximately 16 hours until HPLC analysis indicated the reaction was complete. The reaction mixture was cooled to -5 ° C, water (4 L) was added, followed by stirring for 20 minutes with the addition of MTBE (2 L (x2)). The organic layer was separated, washed with water (2 L (x2)), brine (2 L), dried over Na ₂ S0 ₄ and concentrated to give 830 g of product.

(R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술폰산(R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonic acid

25℃에서 THF (2.2 L) 및 물 (2.2 L) 중 (R)-이소프로필 1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포네이트 (460 g) 및 KSCN (170 g)의 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 대략 24시간 동안 90℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 약 2L로 농축시키고, MTBE (1.5 L (x3))로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 물 (100 mL) 중 KOH (30 g)를 사용하여 pH 14로 중화시키고, -5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 진한 HCl (205 mL)을 사용하여 2 내지 3의 pH로 중화시키고, ETOAc (2 L (x2))로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 대략 16시간 동안 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 생성물을 짙은 적색 오일 (265 g)로서 수득하였다.(R) -isopropyl 1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonate (460 g) and KSCN (170 in THF (2.2 L) and water (2.2 L) at 25 ° C. The mixture of g) was refluxed at 90 ° C. for approximately 24 hours until HPLC analysis indicated the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated to about 2 L at 40 ° C. and extracted with MTBE (1.5 L (× 3)). The organic layer was discarded and the aqueous layer was neutralized to pH 14 with KOH (30 g) in water (100 mL) and cooled to -5 ° C. The mixture was neutralized with concentrated HCl (205 mL) to a pH of 2-3 and extracted with ETOAc (2 L (× 2)). The combined organic layer was washed with Na ₂ SO ₄ Dry over bed for approximately 16 hours, filter, and dry to yield the product as a dark red oil (265 g).

(R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드(R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonyl chloride

SOCl₂ (1.5 L) 중 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술폰산 (630 g) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 용리액: 5분 동안 헵탄에 이어서 IPAC: 헵탄 = 1:30; 헵탄 1:10을 사용하여 정제하여 생성물을 적색 오일 (298.5 g; 52% 수율; 95% 순도)로서 수득하였다.HPLC analysis of a mixture of (R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonic acid (630 g) and DMF (30 mL) in SOCl ₂ (1.5 L) completes the reaction. It was refluxed for 2 hours until indicated. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is evaporated on silica gel chromatography for eluent: heptane for 5 minutes, then IPAC: heptane = 1:30; Purification with heptane 1:10 gave the product as red oil (298.5 g; 52% yield; 95% purity).

실시예 1Example 1

1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드:1- (2,3-Dihydroxy-propyl) -cyclopropanesulfonic acid [4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzofuran-7-yl] amides:

N-메틸 모르폴린 옥시드 (0.035g, 0.3041mmol)를 THF (5mL) 중 1-알릴-시클로프로판 술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]-아미드 (0.167g, 0.3041mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 물 (1mL) 중 사산화오스뮴 (0.0077g, 0.03041mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 30-40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (50mL)와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3x50mL), 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물 0.090g (50% 수율)을 수득하였다.N-methyl morpholine oxide (0.035 g, 0.3041 mmol) was dissolved in THF (5 mL) 1-allyl-cyclopropane sulfonic acid [4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenyl Amino) -benzofuran-7-yl] -amide (0.167 g, 0.3041 mmol) was added to the solution. This was followed by the addition of osmium tetraoxide (0.0077 g, 0.03041 mmol) in water (1 mL). The reaction mass was stirred at 30-40 ° C. for 16 hours. The reaction was monitored by TLC (10% methanol in chloroform). The reaction mass was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water. The organic layer was washed with water (3x50 mL), brine solution and concentrated under reduced pressure to afford the crude product. Purification by column chromatography on silica gel (5% methanol in chloroform) gave 0.090 g (50% yield) of the product.

거울상이성질체의 제조를 위해, 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드 (실시예 1)의 합성을 하기와 같이 규모화하였다: N-메틸 모르폴린 옥시드 (0.32g, 2.7272mmol)를 THF (50mL) 중 1-알릴-시클로프로판 술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)벤조푸란-7-일]아미드 (1.5g, 2.7272mmol)의 용액에 첨가하였다. 이에 이어서, 물 (5mL) 중 사산화오스뮴 (0.695g, 0.2737mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC (클로로포름 중 10% 메탄올)에 의해 모니터링하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트 (100mL)와 물 (50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (3x75mL), 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 라세미 혼합물의 생성물 0.9g (56%, HPLC 순도, 85%)을 수득하였고, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 라세미 화합물 0.7g (HPLC 순도 >98%)을 수득하였다.For the preparation of enantiomers, 1- (2,3-dihydroxy-propyl) -cyclopropanesulfonic acid [4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino)- Synthesis of benzofuran-7-yl] amide (Example 1) was scaled as follows: N-methyl morpholine oxide (0.32 g, 2.7272 mmol) was added 1-allyl-cyclopropane sulfonic acid in THF (50 mL) [ To a solution of 4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) benzofuran-7-yl] amide (1.5 g, 2.7272 mmol) was added. This was followed by the addition of osmium tetraoxide (0.695 g, 0.2737 mmol) in water (5 mL). The reaction mass was stirred overnight at room temperature. The reaction was monitored by TLC (10% methanol in chloroform). The reaction mass was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL). The organic layer was washed with water (3x75 mL), brine solution and concentrated under reduced pressure to afford the crude product. Purification by column chromatography on silica gel (5% methanol in chloroform) gave 0.9 g (56%, HPLC purity, 85%) of the product of the racemic mixture, which was further purified by preparative HPLC to give pure La. 0.7 g of semi compound (HPLC purity> 98%) were obtained.

개별적 거울상이성질체를 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 라세미 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드 0.420g을 25℃에서 키랄팩(Chralpak)® AD-H™/02 세미 정제용 칼럼에 적용하였다. 이동상은 1 mL/분 유량의 80% 헥산/10% IPA/10% MeOH로 구성되었다. 희석제는 IPA였다. 제1 용리된 거울상이성질체인 실시예 1B는 체류 시간 10.971분을 갖고 (0.185g, 44%), 제2 용리된 거울상이성질체인 실시예 1A는 체류 시간 14.961분을 가졌다 (0.175g, 41%).Individual enantiomers were obtained by chiral column chromatography. Racemic 1- (2,3-dihydroxy-propyl) -cyclopropanesulfonic acid [4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzofuran-7- 0.420 g of general] amide was applied to a Chralpak® AD-H ™ / 02 semi-preparative column at 25 ° C. The mobile phase consisted of 80% hexane / 10% IPA / 10% MeOH at 1 mL / min flow rate. Diluent was IPA. Example 1B, the first eluted enantiomer, had a retention time of 10.971 minutes (0.185 g, 44%) and Example 1A, the second eluted enantiomer, had a retention time of 14.961 minutes (0.175 g, 41%).

대안적으로, 라세미 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로프로판술폰산 [4,5-디플루오로-6-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤조푸란-7-일]아미드를 25℃에서 키랄팩® AD-H™/03 세미 정제용 칼럼에 적용하였다. 이동상은 1 mL/분 유량의 80% 헥산/20% IPA로 구성되었다. 희석제는 에탄올이었다. 제1 용리된 거울상이성질체인 실시예 1A는 체류 시간 10.465분을 갖고 (49%), 제2 용리된 거울상이성질체인 실시예 1B는 체류 시간 13.535분을 가졌다 (46%).Alternatively, racemic 1- (2,3-dihydroxy-propyl) -cyclopropanesulfonic acid [4,5-difluoro-6- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzo Furan-7-yl] amide was applied to a Chiralpak® AD-H ™ / 03 semi-preparative column at 25 ° C. The mobile phase consisted of 80% hexanes / 20% IPA at a flow rate of 1 mL / min. The diluent was ethanol. Example 1A, the first eluted enantiomer, had a retention time of 10.465 minutes (49%) and Example 1B, the second eluted enantiomer, had a residence time of 13.535 minutes (46%).

거울상이성질체를 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 HPLC 순도 > 99%의 실시예 1A 및 1B를 수득하였다.The enantiomers were further purified by preparative HPLC to give Examples 1A and 1B with HPLC purity> 99%.

하기 합성 기재내용은 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제조하는 방법을 나타내었다:The following synthetic description is (R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2, The process for preparing 3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide is shown:

(R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드(R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3-dihydroxy Propyl) cyclopropane-1-sulfonamide

대규모 합성을 위해, DCM (75 mL) 중 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 (7 g; 16.275mmol), (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (9.641 g), TEA (4.94 g) 및 촉매량의 DMAP (0.596 g)의 현탁액을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 실온에서 대략 24 내지 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1N HCl (60 mL)에 첨가하고, 15분 동안 교반한 다음, 분리하였다. DCM 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1)을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.For large scale synthesis, 4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazole-2 in DCM (75 mL) 3H) -one (7 g; 16.275 mmol), (R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) -cyclopropane-1-sulfonyl chloride (9.641 g), TEA (4.94 g) and A suspension of catalytic amount of DMAP (0.596 g) was stirred at room temperature for approximately 24 to 96 hours until HPLC analysis indicated the reaction was complete. The solution was then added to 1N HCl (60 mL), stirred for 15 minutes and then separated. The DCM layer was dried over MgSO ₄ and concentrated to dryness. Resulting (R) -1- (1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) -4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) The -1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one compound and sulfur monoxide (1: 1) were used in the next step without further purification.

칼륨 트리메틸 실라놀레이트 (165.5g, 1.29mol)를 0℃에서 THF (2.5L) 중 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1) (251.2 g, 318.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, 1-2시간 동안 교반하였다. 물 (1.5L)을 용액에 첨가하고, 분리된 THF 층을 농축 건조시켰다. MTBE (2L)를 첨가하여 오일을 용해시킨 다음, 2N 수성 NaOH 용액 (1L)으로 세척한 다음, 물 (1.5L)로 세척하였다. 활성 목탄 (50g)을 탈색 목적을 위해 MTBE 용액에 첨가하고, 탈색 후, 용액을 ~400mL로 농축시켰다. 헵탄 (1.2L)을 첨가하고, 현탁액을 순수한 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드 결정으로 시딩하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 96% 순도의 생성물 165g (68% 총 수율)을 수득하였다.Potassium trimethyl silanolate (165.5 g, 1.29 mol) was added (R) -1- (1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) -4 in THF (2.5L) at 0 ° C, 5-Difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one compound and sulfur monoxide (1: 1) (251.2 g, 318.5 mmol) was added to the solution. The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 1-2 hours until HPLC analysis indicated the reaction was complete. Water (1.5 L) was added to the solution and the separated THF layer was concentrated to dryness. MTBE (2 L) was added to dissolve the oil, then washed with 2N aqueous NaOH solution (1 L) and then with water (1.5 L). Activated charcoal (50 g) was added to the MTBE solution for bleaching purposes and after bleaching, the solution was concentrated to ˜400 mL. Heptane (1.2 L) is added and the suspension is purified (R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro) Seeded with -4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) cyclopropane-1-sulfonamide crystals. The suspension was stirred at rt overnight, filtered and the white solid was dried to give 165 g (68% total yield) of 96% pure product.

DCM (700 mL) 중 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (140g, 183.6mmol)의 용액에 -65~-70℃에서 DCM 중 1M BCl₃ 용액 (1.8L, 1.84mol)을 첨가하였다. 혼합물을 HPLC 분석이 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지, -65 ~ -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 차가운 용액을 15℃ 미만에서 1N HCl 용액 (1.8 L)에 첨가하고, 15분 동안 첨가하고, 분리하였다. DCM 층을 물 (2L), 염수 (1.5L)로 세척하였다. DCM 층을 ~250mL로 농축시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 이소부틸 아세테이트 (240mL) 중에 용해시키고, 헵탄 (500mL)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하고, 건조시켜 98.4% 순도의 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드 70g (65.5% 수율, ee>99% 포함)을 수득하였다.(R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) in DCM (700 mL) To a solution of) amino) benzofuran-7-yl) cyclopropane-1-sulfonamide (140 g, 183.6 mmol) was added a solution of 1M BCl ₃ in DCM (1.8 L, 1.84 mol) at -65--70 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at -65 to -70 ° C until HPLC analysis showed the reaction was complete. The cold solution was added to 1N HCl solution (1.8 L) below 15 ° C., added for 15 minutes and separated. The DCM layer was washed with water (2 L), brine (1.5 L). The DCM layer was concentrated to ˜250 mL and filtered to give a white solid. The solid was dissolved in isobutyl acetate (240 mL) and heptane (500 mL) was added. The suspension is stirred overnight, filtered and dried to give 98.4% purity of (R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran- 70 g (65.5% yield, including ee> 99%) of 7-yl) -1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide was obtained.

동일한 HPLC 조건 (80% 헥산/10% IPA/10% MeOH) 하에서의 체류 시간을 비교할 때, 개별적으로 합성된 R-거울상이성질체는 실시예 1B의 위치에 해당하는 체류 시간 10.43분을 갖는다.When comparing retention times under the same HPLC conditions (80% hexane / 10% IPA / 10% MeOH), the individually synthesized R-enantiomers had a retention time of 10.43 minutes corresponding to the position of Example 1B.

약리학적 데이터Pharmacological data

본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 시험 절차 중 어느 하나를 이용하여 입증될 수 있다:Inhibitory properties of the compounds of the present invention can be demonstrated using any of the following test procedures:

BRAF-MEK-ERK 캐스케이드 검정은 MAP 키나제 경로의 억제제로서의 이들 화합물의 효과를 평가하는데 사용된다. 효소적 캐스케이드 검정은 업스테이트(Upstate)로부터 입수한 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557), 인간 전장 MEK1 키나제 (카탈로그 번호 14-706) 및 인간 전장 활성 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-536) 효소를 사용하여 설정하였다. TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다. 검정 완충 용액은 384웰 포맷에서 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween) 20, 0.1 nM 활성화 BRAF, 2 nM 비활성 MEK1, 10 nM 비활성 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 란스(Lance) 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3(Victor3) V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.The BRAF-MEK-ERK cascade assay is used to assess the effect of these compounds as inhibitors of the MAP kinase pathway. Enzymatic cascade assays include recombinant human activated BRAF (V599E) kinase (Cat. No. 14-557), human full-length MEK1 kinase (Cat. No. 14-706) and human full-length active MAP kinase 2 / ERK2 (Upstate) obtained from Upstate. Catalog numbers 14-536). A TR-FRET (Time-resolved fluorescence resonance energy transfer) detection technique was used for the reading. Assay buffer solution is 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl ₂ , 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.1 nM activated BRAF, 2 nM inactive MEK1, 10 nM inactive ERK2, 100 μM ATP and 500 nM long chain biotin-peptide substrate (LCB-FFKNIVTPRTPPP). Kinase reaction was stopped after 90 min using 10 mM EDTA and Lance detection mix (2 nM Eu-labeled phospho-serine / threonine antibody (catalog number AD0176-Perkin Elmer), 20 nM SA-APC (Catalog No. CR130-100-Perkin Elmer) was added. The TR-FRET signal (excitation at 340 nm, excitation at 615 nm and 665 nm) was read with a 50 μs delay time on a Viktor 3 V-fluorescence system. Data were calculated using the ratio of the readout at 665 nm to the readout at 615 nm. The final concentration of DMSO in the assay was 2.5%. Enzymes were preincubated for 45 min in the presence of the test compound, and the compounds were screened at a concentration of 10 [mu] M.

각각의 개별 IC₅₀은 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 버전 4 (미국 캘리포니아주 샌디에고)에 의해 생성된 10 포인트 용량 반응 곡선을 이용하여 결정하였다.Each individual IC ₅₀ uses a 10 point dose response curve generated by GraphPad Prism software version 4 (San Diego, CA, USA) using a nonlinear regression curve fit for sigmoidal dose response (variable slope). Was determined.

이 캐스케이드 검정에서, 실시예 1, 1A 및 1B의 IC50은 각각 2.1±0.58 nM, 2±0.25 nM 및 1.6±0.1 nM (평균 ± SEM, n=3)이었다.In this cascade assay, the IC 50 of Examples 1, 1A and 1B were 2.1 ± 0.58 nM, 2 ± 0.25 nM and 1.6 ± 0.1 nM (mean ± SEM, n = 3), respectively.

시험관내 MAP 키나제 검정은 업스테이트로부터 수득된 활성화 MAP 키나제 2/ERK2 (카탈로그 번호 14-550)를 사용하여 설정하였다. TR-FRET 검출 기술을 판독을 위해 사용하였다.In vitro MAP kinase assay was set up using activating MAP kinase 2 / ERK2 (Catalog Nos. 14-550) obtained from Upstate. The TR-FRET detection technique was used for the reading.

검정 완충 용액은 384웰 포맷에서 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0.01% 트윈 20, 1 nM 활성화 ERK2, 100 μM ATP 및 500 nM 장쇄 비오틴-펩티드 기질 (LCB-FFKNIVTPRTPPP)을 함유하였다. 키나제 반응을 10 mM EDTA를 사용하여 90분 후에 중지시키고, 란스 검출 믹스 (2 nM Eu-표지된 포스포-세린/트레오닌 항체 (카탈로그 번호 AD0176-퍼킨 엘머), 20 nM SA-APC (카탈로그 번호 CR130-100-퍼킨 엘머))를 첨가하였다. TR-FRET 신호 (340 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)는 빅토르3 V 형광계 상에서 50 μs 지연 시간으로 판독하였다. 데이터는 615 nm에서의 판독치에 대한 665 nm에서의 판독치의 비율을 이용하여 계산하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.Assay buffer solution contained 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl ₂ , 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 1 nM activated ERK2, 100 μM ATP and 500 nM long chain biotin-peptide substrate (LCB-FFKNIVTPRTPPP) in 384 well format. Contained. The kinase reaction was stopped after 90 minutes using 10 mM EDTA and the lance detection mix (2 nM Eu-labeled phospho-serine / threonine antibody (catalog number AD0176-Perkin Elmer), 20 nM SA-APC (catalog number CR130 -100-Perkin Elmer)). The TR-FRET signal (excitation at 340 nm, excitation at 615 nm and 665 nm) was read with a 50 μs delay time on a Viktor 3 V fluorometer. Data were calculated using the ratio of the readout at 665 nm to the readout at 615 nm. The final concentration of DMSO in the assay was 2.5%. Enzymes were preincubated for 45 min in the presence of the test compound, and the compounds were screened at a concentration of 10 [mu] M.

방사성 필터 결합 검정은 업스테이트로부터 입수된 재조합 인간 활성화 BRAF (V599E) 키나제 (카탈로그 번호 14-557) 및 키나제 데드 MEK1 (K97R) (카탈로그 번호 14-737)을 사용하여 표준화하였다. BRAF (V599E)에 의한 MEK1 (K97R)으로의 32P의 혼입은 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 100 mM 수크로스, 100 μM 오르토바나듐산나트륨, 5 μM ATP 및 2 μCi [γ 32P] ATP의 최종 검정 완충제 조건 및 MEK1 키나제 데드 기질 500 mg을 사용하여 측정하였다. 효소적 반응은 8N HCl (염산) 및 1 mM ATP를 사용하여 120분 후에 중지시켰다. 용액을 P81 여과지 상에 스폿팅하고, 0.75% 오르토인산으로 4회 세척하고, 마지막으로 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 P81 여과지를 마이크로-베타 트리룩스(Trilux) 섬광 계수기에서 판독하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 효소를 시험 화합물의 존재 하에 45분 동안 사전-인큐베이션하여, 화합물을 10 μM 농도에서 스크리닝하였다.Radioactive filter binding assays were normalized using recombinant human activated BRAF (V599E) kinase (catalog no. 14-557) and kinase dead MEK1 (K97R) (catalog no. 14-737) obtained from Upstate. The incorporation of 32P into MEK1 (K97R) by BRAF (V599E) resulted in 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl ₂ , 1 mM DTT, 100 mM sucrose, 100 μM sodium orthovanadate, 5 μM ATP and 2 μCi [ γ 32P] Final assay buffer of ATP and 500 mg of MEK1 kinase dead substrate were measured. The enzymatic reaction was stopped after 120 minutes with 8N HCl (hydrochloric acid) and 1 mM ATP. The solution was spotted onto P81 filter paper, washed four times with 0.75% orthophosphoric acid, and finally washed with acetone. The dried P81 filter paper was read on a micro-Beta Trilux scintillation counter. The final concentration of DMSO in the assay was 1%. Enzymes were preincubated for 45 min in the presence of the test compound, and the compounds were screened at a concentration of 10 [mu] M.

상기 기재된 이들 검정은 문헌 [Han, Shulin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473 및 Yeh, et al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583]에 전부 상세히 설명되어 있다.These assays described above are described by Han, Shulin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473 and Yeh, et al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583. All are explained in detail.

A375 세포에서의 세포 생존율 검정은 XTT를 사용하는 96-웰 플레이트 포맷으로 설정되었다. XTT는 대사 활성 세포의 미토콘드리아에 의해 오렌지색 포르마잔 염료로 절단되는 황색 테트라졸륨 염이다. 절차는 마이크로타이터 플레이트에서 신속한 판단을 가능하게 하여, 재생가능하고 감수성인 결과를 제공한다.Cell viability assays in A375 cells were set up in 96-well plate format using XTT. XTT is a yellow tetrazolium salt that is cleaved with an orange formazan dye by the mitochondria of metabolic active cells. The procedure allows for quick judgment on microtiter plates, providing reproducible and sensitive results.

A375 세포를 10% FBS 및 1mM 피루브산나트륨을 함유하는 DMEM 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 트립신처리하고, 1000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 밤새 부착시킨 후, 화합물을 하기 최종 농도로 웰에 첨가하였다: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 및 0.0001 μM. 검정은 각각의 농도에 대해 3벌로 설정하였다. DMSO 농도를 0.5%/웰로 유지하였다. 화합물 첨가 3일 후, XTT 검정을 수행하였다. 웰을 PBS로 1회 세척하였다. 페놀 레드 또는 FBS를 함유하지 않는 DMEM 배지 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 1mg/ml XTT 및 5ml당 PMS (원액 농도 0.383 mg/ml) 100 μL를 함유하는 XTT의 작업 용액을 제조하였다. XTT의 작업 용액 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트의 흡광도를 스펙트라맥스(Spectramax) 190 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 이용하여 465nm에서 판독하였다. 단독으로 배지 및 XTT를 함유하지만 세포는 함유하지 않은 웰로부터의 흡광도를 블랭크로 간주하고, 모든 웰로부터의 판독치에서 감산하였다.A375 cells were grown in DMEM medium containing 10% FBS and 1 mM sodium pyruvate. Cells were trypsinized and seeded at 1000 cells / well. After cells were allowed to attach overnight, the compounds were added to the wells at the following final concentrations: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 and 0.0001 [mu] M. The assay was set at three replicates for each concentration. The DMSO concentration was maintained at 0.5% / well. Three days after compound addition, XTT assays were performed. Wells were washed once with PBS. 100 μL of DMEM medium without phenol red or FBS was added to each well. A working solution of XTT containing 1 mg / ml XTT and 100 μL of PMS (stock concentration 0.383 mg / ml) per 5 ml was prepared. 50 [mu] L of working solution of XTT was added to each well. Absorbance of the plates was read at 465 nm using Spectramax 190 (Molecular Devices). Absorbance from wells containing medium and XTT alone but no cells was considered a blank and subtracted from readings from all wells.

세포 생존율 검정은 문헌 [Scudiero, et al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; 및 Roehm, et al., J. Immunol.Methods [1991]142:257-265]에 추가로 기재되어 있다.Cell viability assays are described in Scudiero, et al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; And Roehm, et al., J. Immunol. Methods [1991] 142: 257-265.

생존 백분율을 DMSO 단독으로 처리된 웰로부터의 블랭크 감산 값을 100% 생존으로서 간주하여 계산하였다. GI₅₀ 값을 S자형 용량 반응 (가변 경사)에 대한 비-선형 회귀 곡선 적합을 이용하여, 그래프패드 프리즘을 이용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물은 이 세포 생존율 검정에서 평가하였다. 실시예 1A는 13.4 nM의 GI₅₀을 갖고, 실시예 1B는 29.6 nM의 GI₅₀을 갖고, 반면에 실시예 1은 17.6 nM의 GI₅₀을 갖는다.Survival percentage was calculated by considering the blank subtraction value from wells treated with DMSO alone as 100% survival. GI ₅₀ values were calculated using GraphPad Prism, using non-linear regression curve fit for sigmoidal dose response (variable slope). Compounds of the invention were evaluated in this cell viability assay. Example 1A has a GI ₅₀ of 13.4 nM and Example 1B has a GI ₅₀ of 29.6 nM, while Example 1 has a GI ₅₀ of 17.6 nM.

A375 P-Erk (인-셀-웨스턴(In-Cell-Western)):A375 P-Erk (In-Cell-Western):

인간 흑색종 A375 세포를 코스타(Costar) 96웰 흑색 투명 하부 플레이트에서 100 μl 성장 배지 중에서 웰당 50,000개 세포로 시딩하고, 37℃/5% CO₂에서 밤새 두었다. 시험 화합물을 DMSO 중에 희석하여 농도 곡선을 생성하였다. 5 mM 원액을 500배의 최고 농도로 사용하고; 10 μM의 최종 농도를 수득하여 0.0001μM까지 3배 희석하였다. 희석된 화합물 1 μl를 500 μl 세포 배양 배지에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 화합물을 함유하는 배지 200 μl를 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO₂에서 화합물로 3시간 동안 처리하였다.Human melanoma A375 cells were seeded at 50,000 cells per well in 100 μl growth medium in a Costar 96 well black clear bottom plate and left overnight at 37 ° C./5% CO ₂ . Test compounds were diluted in DMSO to generate concentration curves. 5 mM stock was used at the highest concentration of 500 times; A final concentration of 10 μM was obtained and diluted 3-fold to 0.0001 μM. 1 μl of diluted compound was added to 500 μl cell culture medium and mixed well. The medium was removed from the cells and 200 μl of the medium containing the compound was added. Cells were treated with compound at 37 ° C., 5% CO ₂ for 3 hours.

화합물 인큐베이션 후에, 세포를 PBS (Mg⁺⁺,Ca⁺⁺)로 1회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 4% 파라포름알데히드/PBS 중에 고정시켰다. 고정 후에, 세포를 PBS/0.1% 트리톤X(TritonX)-100(PBST)로 3회 세척한 다음, 1-2시간 동안 5% 탈지유/PBST로 차단하였다. 1차 항체 웰당 50 μL를 5% 탈지유/PBST 중 1:500로 첨가하고 (토끼-항-포스포-ERK1/2), 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아(DELFIA) 세척 완충제로 4회 세척하고, 2차 항체 웰당 50 μL를 델피아 검정 완충제 중 1:3000으로 첨가하고 (델피아-EU-N1-표지된 항-토끼 항체), 암실 (덮개) 내 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 100 μl 델피아 세척 완충제로 4X 세척하였다. 왈락(Wallac)-델피아 증강 용액 웰당 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 20분 동안 실온에서 진탕시킨 다음, 유로퓸 셋팅 (615/340 nm의 방출/여기)의 퍼킨 엘머 빅터3v 판독기 상에서 판독하였다.After compound incubation, cells were washed once with PBS (Mg ⁺⁺ , Ca ⁺⁺ ) and fixed in 4% paraformaldehyde / PBS for 1 hour at room temperature. After fixation, cells were washed three times with PBS / 0.1% TritonX-100 (PBST) and then blocked with 5% skim milk / PBST for 1-2 hours. 50 μL per primary antibody well was added 1: 500 in 5% skim milk / PBST (rabbit-anti-phospho-ERK1 / 2) and incubated at 4 ° C. overnight. Cells were washed 4 times with 100 μl DELFIA wash buffer, 50 μL per second antibody well was added 1: 3000 in Delphi virus assay buffer (Delpia-EU-N1-labeled anti-rabbit antibody) , Incubated for 2 hours at room temperature in the dark (cover). Cells were washed 4 × with 100 μl Delfia wash buffer. 50 μL per well of Wallac-Delpia enhancement solution was added. The plate was shaken for 20 minutes at room temperature and then read on a Perkin Elmer Victor 3v reader with europium setting (release / excitation of 615/340 nm).

EC₅₀ 값은 0% 억제로서의 DMSO 희석제 값 및 100% 억제로서의 참조 억제제의 가장 높은 시험 농도 카운트를 이용하여 계산하였다. DMSO와 함께 모든 농도는 3벌로 수행하였다. 실시예 1A의 EC₅₀은 실시예 1B에 대한 15.6nM 및 실시예 1에 대한 12.2nM와 비교하여 6.4 nM이었다.EC ₅₀ values were calculated using the DMSO diluent value as 0% inhibition and the highest test concentration count of the reference inhibitor as 100% inhibition. All concentrations were performed in triplicate with DMSO. The EC ₅₀ of Example 1A was 6.4 nM compared to 15.6 nM for Example 1B and 12.2 nM for Example 1.

무흉선 누드 래트에서의 약동학Pharmacokinetics in Athymic Nude Rats

약동학 연구를 위해, 하기 파라미터는 윈논린(Winnonlin) 5.0 소프트웨어 (파르사이트(Pharsight), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 이용하는 비-구획 회귀 분석에 의해 계산하였다: 혈장 중 반감기 (t_{1 /2 term}); 혈장 클리어런스 (CL); 혈장 최대 농도 (C_max); 농도-시간-곡선-아래-혈장 면적 (AUC); 및 퍼센트 경구 생체이용률 (F%).For the pharmacokinetic studies, to parameters win nonrin (Winnonlin) 5.0 software (Parr site (Pharsight), Mountain View, California, USA), a non-use was calculated by dividing the regression analysis: the half-life (t _{1/2 term)} in plasma ; Plasma clearance (CL); Plasma maximum concentration (C _max ); Concentration-time-curve-below-plasma area (AUC); And percent oral bioavailability (F%).

본 발명의 몇몇 화합물에 대한 래트에서의 약동학 파라미터를 하기 표에 제공하였다.The pharmacokinetic parameters in rats for some compounds of the invention are provided in the table below.

실시예 1A 및 1B는 실시예 1 (일원 분산 분석)과 비교하여 증진된 PK-파라미터를 나타내었다.Examples 1A and 1B show enhanced PK-parameters compared to Example 1 (one-way analysis of variance).

래트에서의 A375 B-RafV600E 인간 흑색종 모델 - PK-PD 실험:A375 B-RafV600E Human Melanoma Model in Rats-PK-PD Experiment:

A375 세포를 37℃ 수조를 이용하여 해동시켰다. 세포를 따뜻한 DMEM 배지 10ml를 함유하는 튜브에 옮겼다. 튜브를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠릿을 재현탁시키고, 배지 15ml를 함유하는 75 cm² 조직 배양 플라스크에 옮기고, 5% CO₂ 인큐베이터 내 37℃에서 배양하였다.A375 cells were thawed using a 37 ° C. water bath. The cells were transferred to tubes containing 10 ml of warm DMEM medium. The tube was centrifuged at 1200 rpm for 5 minutes and the supernatant was discarded. The cell pellet was resuspended and transferred to a 75 cm ² tissue culture flask containing 15 ml of medium and incubated at 37 ° C. in a 5% CO ₂ incubator.

세포 이식일에, 세포를 수확하고 (약 85% 전면생장), 매트리겔 4 mg/ml를 함유한 차가운 배지 중에 재현탁시켰다. 이 세포 현탁액을 무흉선-누드 사전-방사선조사된 (500 rad) 래트에게 피하로 주입하였다. 10백만개 세포 (주사 부피, 200 μL)를 조사 24시간 후에 래트의 우측 옆구리 영역에 피하로 주사하였다. 종양 보유 래트를 약 15 내지 20일 후에 종양 부피가 대략 500 mm³에 도달하는 경우에 무작위화하였다. 3마리 래트를 각 시점에 대해 사용하였다.On the day of cell transplantation, cells were harvested (approximately 85% confluent) and resuspended in cold medium containing 4 mg / ml Matrigel. This cell suspension was injected subcutaneously into athymic-nude pre-radiated (500 rad) rats. Ten million cells (injection volume, 200 μL) were injected subcutaneously into the right flank area of rats 24 hours after irradiation. Tumor bearing rats were randomized after about 15-20 days when the tumor volume reached approximately 500 mm ³ . Three rats were used for each time point.

래트를 실시예 1A의 10, 30 및 60 mg/kg p.o. 및 실시예 1B의 30 mg/kg의 단일 용량으로 경구로 처리하였다. 혈장 및 종양 샘플을 투여 후 4, 12, 24 및 36시간에 채취하였다. MEK 기질 P-Erk의 2개의 직접 표적 유전자 (DUSP6 및 SPRY4) 및 간접 표적 (BMF)의 mRNA 발현 수준을 측정할 수 있다. MEK 억제제로의 처리시, 이들 유전자는 시험관내 및 생체내에서 성장된 종양 세포주에서 용량-의존성 방식으로 조절되는 것으로 나타났다. 종양 샘플을 분쇄하고, 추출하고, 실시간 정량적 PCR을 이용하여 전사 인자 DUSP6의 발현에 대해 연구하였다.Rats were treated with 10, 30 and 60 mg / kg p.o. And a single dose of 30 mg / kg of Example 1B. Plasma and tumor samples were taken at 4, 12, 24 and 36 hours post dose. MRNA expression levels of two direct target genes (DUSP6 and SPRY4) of MEK substrate P-Erk and indirect target (BMF) can be measured. Upon treatment with MEK inhibitors, these genes have been shown to be regulated in a dose-dependent manner in tumor cell lines grown in vitro and in vivo. Tumor samples were crushed, extracted and studied for expression of the transcription factor DUSP6 using real time quantitative PCR.

놀랍게도, 이원 분산 분석은 실시예-1A가 12시간 및 24시간 (각각 p=0.003 및 p=0.006)에서 DUSP-6의 수준을 저하시키는데 있어서 실시예-1B보다 상당히 더 효과적임을 나타내었다.Surprisingly, binary variance analysis showed that Example-1A was significantly more effective than Example-1B in lowering the level of DUSP-6 at 12 and 24 hours (p = 0.003 and p = 0.006, respectively).

Claims (16)

(S)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.(S) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3-dihydroxy Propyl) cyclopropane-1-sulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.(R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3-dihydroxy Propyl) cyclopropane-1-sulfonamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

인 화합물.

/ RTI &gt;

인 화합물.

/ RTI &gt; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-4 in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 제5항에 있어서, 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.The method of claim 5, wherein the excipients are corn starch, potato starch, tapioca starch, starch paste, pre-gelatinized starch, sugar, gelatin, natural gum, synthetic gum, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, cellulose, Ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, aluminum magnesium silicate, polyvinyl pyrrolidone, talc, calcium carbonate, powdered cellulose, dextrate , Kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, agar-agar, sodium carbonate, croscarmellose sodium, crospovidone, potassium polychlorinate, sodium starch glycolate, clay, sodium stearate, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, Mineral oil, hard mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol Recall, other glycols, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil, zinc stearate, sodium oleate, ethyl oleate, ethyl laurate Pharmaceutical composition selected from the group consisting of silica and combinations thereof. 제5항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 5 further comprising an additional therapeutic agent. 제7항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증제로부터 선택된 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein the additional therapeutic agent is selected from anticancer compounds, analgesics, antiemetic agents, antidepressants and anti-inflammatory agents. MEK에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법.A method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutical composition of any one of claims 5 to 8 to a subject in need thereof for treating a cancer mediated by MEK. How to cure cancer. 제9항에 있어서, 암이 비소세포 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수성 장애, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 난소, 눈, 간, 담도 및 신경계의 흑색종, 선종 및 암종, 및 KRAS, NRAS 및 BRAF 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.The method of claim 9, wherein the cancer is non-small cell lung carcinoma, pancreatic carcinoma, bladder carcinoma, colon carcinoma, myeloid disorder, breast cancer, prostate cancer, thyroid cancer, ovary, melanoma, adenoma and carcinoma of the eye, liver, biliary tract and nervous system, and The method is selected from the group consisting of advanced solid tumors with KRAS, NRAS and BRAF mutations. 제10항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.The method of claim 10, further comprising administering an additional therapeutic agent to the subject. 제11항에 있어서, 추가의 치료제가 항암 약물, 통증 의약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제를 포함하는 것인 방법.The method of claim 11, wherein the additional therapeutic agent comprises an anticancer drug, a pain medication, an antiemetic agent, an antidepressant or an anti-inflammatory agent. 제12항에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제, 또는 RAF, mTOR, HSP90, AKT, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제 또는 ERK의 억제제인 방법.The method of claim 12, wherein the additional therapeutic agent is a MEK inhibitor or an inhibitor of RAF, mTOR, HSP90, AKT, PI3K, CDK9, PAK, protein kinase C, MAP kinase, MAPK kinase or ERK. 제13항에 있어서, MEK 억제제가 AS703026; MSC1936369B; GSK1120212; AZD6244; PD-0325901; ARRY-438162; RDEA119; GDC0941; GDC0973; TAK-733; RO5126766; 및 XL-518로부터 선택된 것인 방법.The method of claim 13, wherein the MEK inhibitor is selected from AS703026; MSC1936369B; GSK1120212; AZD6244; PD-0325901; ARRY-438162; RDEA119; GDC0941; GDC0973; TAK-733; RO5126766; And XL-518. 제14항에 있어서, 추가의 치료제가 화합물과 공동으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.The method of claim 14, wherein the additional therapeutic agent is administered to the subject in combination with the compound. (i) 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리이소프로필아민으로부터 선택된 염기의 존재 하에 4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온을 (R)-1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온 화합물과 일산화황 (1:1)을 형성하고; (ii) 칼륨 트리메틸실라노에이트의 존재 하에 (R)-1-(1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)-4,5-디플루오로-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1H-벤조푸로[6,7-d]이미다졸-2(3H)-온을 반응시켜 (R)-7-((1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤조푸란-6-아민 화합물과 일산화황 (1:1)을 형성하고; (iii) 트리클로르보란, 삼플루오린화붕소 및 삼브로민화붕소로부터 선택된 적합한 촉매의 존재 하에 (R)-7-((1-(2,3-비스(벤질옥시)프로필)시클로프로폭시)아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-플루오로-4-아이오도페닐)벤조푸란-6-아민 화합물과 일산화황 (1:1)을 반응시켜 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 형성함으로써 (R)-N-(4,5-디플루오로-6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)벤조푸란-7-일)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드를 제조하는 방법.(i) 4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl)-in the presence of a base selected from triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and triisopropylamine 1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one is reacted with (R) -1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropane-1-sulfonyl chloride (R) -1- (1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) -4,5-difluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenyl) -1H Forms sulfur monoxide (1: 1) with a benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one compound; (ii) (R) -1- (1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) -4,5-difluoro-3- (2- in the presence of potassium trimethylsilanoate Fluoro-4-iodophenyl) -1H-benzofuro [6,7-d] imidazol-2 (3H) -one was reacted to give (R) -7-((1- (2,3-bis ( Benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) amino) -4,5-difluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) benzofuran-6-amine compound and sulfur monoxide (1: 1) Forming; (iii) (R) -7-((1- (2,3-bis (benzyloxy) propyl) cyclopropoxy) amino in the presence of a suitable catalyst selected from trichlorborane, boron trifluoride and boron tribromide ) -4,5-difluoro-N- (2-fluoro-4-iodophenyl) benzofuran-6-amine compound reacted with sulfur monoxide (1: 1) to give (R) -N- (4 , 5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3-dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulphone (R) -N- (4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino) benzofuran-7-yl) -1- (2,3 by forming an amide -Dihydroxypropyl) cyclopropane-1-sulfonamide.