KR20140034747A - Ｐａｓｋ 억제용 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

신규한 헤테로시클릭 화합물 및 조성물 및 질환 치료용 의약품으로서의 그의 적용이 본원에서 개시된다. 인간 또는 동물 대상에서의 PAS 키나아제 (PASK) 활성 억제 방법이 또한 당뇨병과 같은 질환 치료를 위해 제공된다.

Description

ＰＡＳＫ 억제용 헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF PASK}
본 출원은 2011 년 1 월 5 일에 출원한 미국 가출원 제 61/430,013 호 및 2011 년 3 월 3 일에 출원한 제 61/449,020 호에 대해 우선권을 주장하며, 이들 개시물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
신규한 헤테로시클릭 화합물 및 조성물 및 질환 치료용 의약품으로서의 그의 적용이 본원에서 개시된다. 인간 또는 동물 대상에서의 PAS 키나아제 (PASK) 활성 억제 방법이 또한 당뇨병 (diabetes mellitus) 과 같은 질환 치료를 위해 제공된다.
글리코겐 대사 조절은 포유동물에서의 글루코오스 및 에너지 항상성 유지에 있어서 중요하다. 글루코오스의 거대 분지형 중합체인 글리코겐은 다양한 유기체에서 탄소 및 에너지 비축물로서 작용한다. 포유동물에서, 가장 중요한 저장물은 간 및 골격근에서 발견된다 (1). 간 글리코겐은 단식 동안 혈당 수준을 효율적으로 완충시키는데 필요한 반면, 근 글리코겐은 근수축을 위한 연료로서 주로 국소적으로 사용된다 (2). 글리코겐 대사 조절장애는 제 2 형 당뇨병을 포함하는 많은 질환의 진전에 연루되었다 (3, 4).
글리코겐 합성은 주로 벌크 글리코겐 합성을 촉매화하는 효소 글리코겐 신타아제 (GYS, 각종 아형) 의 조절을 통해 제어된다 (5, 6, 7). 글리코겐 신타아제 (GYS1) 의 근육 아형은 효소 내의 9 개의 별개 부위에서 발생하는 가역성 인산화에 의해 불활성화된다 (8, 9, 10). 글리코겐 신타아제의 최적으로 특징지어진 형태에서, 인산화 부위는 N 및 C 말단에서 군집화된다 (14). 글리코겐 신타아제 키나아제-3 (GSK-3) 은, Ser-640 (포유류 글리코겐 신타아제에서의 가장 중요한 내인성 조절 인산화 부위 중 하나) (15, 32) 및 Ser-644 (10, 11-13, 24, 25) 를 포함하는 글리코겐 신타아제의 C 말단에서의 4 개의 핵심 부위의 단계적 인산화에서 오랫동안 연루되어왔던 인슐린-의존적 키나아제이다. 그러나 GSK-3 은 C-말단 조절 부위를 인산화하는 유일한 키나아제가 아니며; Ser-7 및 Ser-10 에서의 세린-대-알라닌 치환이 중요한 조절 부위 Ser-640 및 Ser-644 의 GSK-3-매개 인산화를 차단하기 때문에, GSK-3-비의존적 메커니즘이 또한 존재하고, 이들 부위에서의 인산화가 여전히 발생한다.
PASK (퓨린-유사물 민감성 키나아제, PAS 키나아제) 는 PAS 도메인-함유 세린/트레오닌 키나아제이고, S. 세레비지에 (S. cerevisiae) 효모에서의 유전적 실험은 글리코겐 축적 및 글리코겐 신타아제의 생리학적 조절제로서의 PASK 를 나타내었다 (16, 17). 전체 글리코겐 신타아제 조절 시스템에서와 같이, PASK 는 효모에서 인간까지 고도로 보존된다. 인간 PASK (hPASK) 는 글리코겐 신타아제를 주로 Ser-640 에서 인산화시켜, 거의 완전한 불활성화를 일으킨다. PASK-의존적 인산화의 정확한 부위가 효모 및 포유류 글리코겐 신타아제에서와 유사하나 동일하지 않으며 (18, 19); 효모 PASK 가 Ser-644, 4 개 잔기 C-말단과 유사한 부위에서 글리코겐 신타아제를 인산화시킨다 (18) 는 것은 주목할 만한 흥미로운 사실이다. hPASK 중간 부위 (잔기 444-955) 가 시험관내 글리코겐 신타아제의 효율적 인산화 및 세포에서의 글리코겐 신타아제와의 상호작용에 대해 요구되며: 비(非)촉매적 N 말단이 결핍된 hPASK 돌연변이체 (△955) 가 글리코겐 신타아제를 효율적으로 인산화시킬 수 없었다는 것이 나타난다. 이러한 부위가 포괄적인 비생리학적 기질, 예컨대 히스톤 및 합성 펩티드의 인산화에 필요하지 않으므로, hPASK 의 중간 부위가 기질-표적화에 필수적이라는 것이 제시되었다. 유사한 기질 부위가 많은 단백질 키나아제에서 발견된 바 있다 (26-29). GSK-3 과 달리, hPASK 의 활성은 인슐린에 대해 비의존적이며 대신 보다 직접적인 대사 신호에 의해 조절될 가능성이 있다는 것이 나타났다 (23).
효모 PASK 를 사용하는 유전적 및 프로테옴 스크리닝으로 수많은 기질이 확인되었으며, 탄수화물 대사 및 번역의 조절에 이러한 키나아제가 연루되었다 (18). 효모 PASK 가 글리코겐 신타아제를 시험관내 인산화시키며, PASK 유전자 (PSK1 및 PSK2) 가 결핍된 균주가 야생형 균주에 대해 상승된 글리코겐 신타아제 활성 및 대략 5- 내지 10-배의 글리코겐 축적을 가졌다는 것을 이전에 나타낸 바 있으며, 이는 글리코겐 신타아제를 생체내 인산화시키는 능력의 손상과 일치하는 것이다 (18). 글리코겐 합성 및 번역이 영양분 이용가능성에 대응하여 밀접히 조절되는 2 가지 방법이며, PAS 도메인이 종종 대사 감지에 관여하기 때문에, 대사 상태에 대한 세포 반응에서의 PASK 에 대한 역할이 제시되어있다. 실제로, 포유류 PASK 가 영양분에 대한 세포 반응에서 역할을 담당한다는 것이 최근 입증되었다. 췌도 β-세포에서의 PASK 의 촉매 활성은 글루코오스 추가에 대응하여 빠르게 증가하며, PASK 는 프리프로인슐린을 포함하는 일부 β-세포 유전자의 글루코오스-반응성 발현에 요구된다 (23).
그러나 PASK 촉매 활성은 글루코오스 단독에 대해서는 반응성이 아니다. hPASK 중간 부위 및 글리코겐 신타아제 사이의 상호작용은 2 개 이상의 인자에 의해 조절된다. 먼저, PAS 키나아제의 PAS 도메인은 이러한 상호작용을 조절하는데 있어서 음성적으로 역할한다. PAS 도메인이 결실되거나 분열되는 경우, hPASK 는 글리코겐 신타아제와 보다 안정적으로 연관된다. PAS 도메인 기능은 통상, PASK PAS 도메인에 대해 제안된 바와 같이 숙주 세포의 대사 상태에 의해 제어된다 (23). 이러한 관찰은, hPASK-글리코겐 신타아제 상호작용이 세포의 대사 상태에 의해 조절됨으로써, 글리코겐 합성의 대사 조절의 추가적인 단계가 존재할 수 있다는 흥미로운 가능성을 불러일으킨다. 두번째로, 글리코겐은 초기에 반직관적인 것으로 보였던 hPASK-글리코겐 신타아제 상호작용을 음성적으로 조절하는데, 이는 글리코겐이 그로써 그 자신의 지속된 합성을 자극하기 때문이다. 그러나, 이러한 메커니즘이 존재하여 글리코겐의 합성을 공간적으로 조직화할 수 있다. 글리코겐이 고도로 조직화된 공간적 패턴으로 세포 내에서 합성된다는 것이 점점 명백해지고 있다 (30). hPASK 의 한 기능은 자유, 비국부화된 글리코겐 신타아제를, 현존하는 적절히 조직화된 글리코겐 입자로 적절히 국부화될 때까지 인산화된, 불활성 형태로 유지시키는 것일 수 있다. 이들 데이터는, hPASK 중간 부위가 세포 내 특정 기질에 대한 hPASK 촉매 활성을 표적화하는데 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 제시한다.
최근, hPASK 가 글루코오스-감지 및 글루코오스-반응성 전사에 연루되었으므로, hPASK 에 의한 글루코오스 신호전달이 생체내 글리코겐 대사에 영향을 미칠 가능성이 있음이 나타난다. 글리코겐 대사에서의 교란이 제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 (20) 및 생명을 위협하는 많은 심혈관 병상 (22) 을 포함하는 관련 병상 (21) 모두의 특징 중 하나라는 것이 잘 확립되어 있다. PASK1 마우스를 사용하여, PASK 가 췌장 β 세포의 정상적 인슐린 분비에 실제로 필요하며, PASK 결실이 비만, 인슐린 저항성 및 간 지방 축적을 포함하는 고지방 식이에 의한 표현형에 대한 거의 완전한 저항성을 초래한다는 것이 추가로 입증되었다. 그러므로, PASK 억제는 포유류 세포에서의 글루코오스 이용 및 저장의 대사 제어를 위한 시스템을 포함하며, 당뇨병 및 이의 합병증, 대사 증후군, 인슐린 저항성 및 다양한 심혈관 병상을 비제한적으로 포함하는 대사 질환을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공할 수 있다.
PASK 를 억제하는 것으로 특정하게 발견된 신규한 화합물 및 약학 조성물이, 상기 화합물을 투여함으로써 환자에서의 PASK-매개 질환을 치료하기 위한 방법을 포함하는 상기 화합물의 합성 및 사용 방법과 함께 발견되었다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되며, 이들 중 어느 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, CF3, CHF2, CH2F, SO2R12, SO2NHR12, OCF3, OCHF2 및 OCH2F 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
R3 은 수소 및 히드록실에서 선택되고;
R12, R12a 및 R12b 는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬에서 독립적으로 선택되거나, 합해서, R12a 및 R12b 는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있고;
R19 는 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, CF3, CHF2, CH2F, -COOH, OCF3, OCHF2, OCH2F, 할로, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, SO2NR12aR12b, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고;
X3 은 CH2, NR12 및 O 에서 선택되고;
n 은 0 - 4 의 정수임].
본원에서 개시된 특정 화합물은 유용한 PASK 조절 활성을 가질 수 있으며, PASK 가 활성 역할을 하는 질환 또는 병상의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 따라서, 광범위한 양상에서, 특정 구현예는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약? 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구현예는 PASK 의 조절 방법을 제공한다. 다른 구현예는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 PASK-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 또한, PASK 의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 병상의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용되는, 본원에서 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.
한 구현예에서, n 이 0-2 의 정수인 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, R1 이 페닐인 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, R1 이 하나 이상의 할로 치환기로 치환되는 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, 상기 할로 치환기가 플루오로인 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, R1 이 4-플루오로페닐인 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, R3 이 수소인 식 I 의 화합물이 제공된다.
한 구현예에서, X3 이 CH2 인 식 I 의 화합물이 제공된다.
약제로서 사용되는 상기 기재한 바와 같은 화합물이 또한 제공된다.
PASK 의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 병상의 예방 또는 치료용 약제 제조에서 사용되는, 상기 기재한 바와 같은 화합물이 또한 제공된다.
상기 인용한 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
PASK 를 상기 기재한 바와 같은 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 PASK 억제 방법이 또한 제공된다.
상기 기재한 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법이 또한 제공된다.
상기 질환이 암 및 대사 질환에서 선택되는, 상기 인용한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 질환이 대사 질환인, 상기 인용한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 대사 질환이 대사 증후군, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 비만 및 인슐린 저항성에서 선택되는, 상기 인용한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 당뇨병이 제 II 형 당뇨병인, 상기 개시한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 이상지질혈증이 고지혈증인, 상기 기재한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 개시한 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 효과를 얻는 방법이 또한 제공되며, 이때 상기 효과는 트리글리세리드 감소, 콜레스테롤 감소 및 헤모글로빈 A1c 감소로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 콜레스테롤이 LDL 및 VLDL 콜레스테롤에서 선택되는, 상기 개시한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
상기 트리글리세리드가 혈장 트리글리세리드 및 간 트리글리세리드에서 선택되는, 상기 개시한 바와 같은 방법이 또한 제공된다.
하기를 투여하는 것을 포함하는 PASK-매개 질환의 치료 방법이 또한 제공된다:
a. 상기 개시한 바와 같은 화합물의 치료적 유효량; 및
b. 또 다른 치료제.
본원에서 사용하는 바와 같이, 하기 용어는 표시한 의미를 갖는다.
값의 범위를 개시하고, 표기법 "n1 ... 내지 n2" 를 사용하며 이때 n1 및 n2 가 숫자인 경우, 다르게 명기하지 않는 한, 이러한 표기법은 숫자 그 자체 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 그 사이에 포함되어 있거나 연속적일 수 있으며 마지막 값을 포함한다. 예를 들어, 범위 "탄소수 2 내지 6" 은, 탄소가 정수 단위로 존재하기 때문에, 2, 3, 4, 5 및 6 개 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 이와 비교하여, 예를 들어, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 은 1 μM, 3 μM, 및 임의 수의 유효 숫자 사이의 모든 값을 포함하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등).
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "약" 은, 오차 범위 내의 변수와 같은 값을 나타내는, 이것이 한정하는 수치를 수식하는 것으로 의도된다. 차트 또는 데이터 표에 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 인용되지 않는 경우, 용어 "약" 은 유효 숫자를 고려하여 상기 숫자로의 올림 또는 내림에 의해 포함될 수 있는 범위 및 인용된 값을 포함하는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아실" 은, 단독 또는 조합으로, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 부분에 부착된 카르보닐을 지칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알케닐" 은, 단독 또는 조합으로, 하나 이상의 이중 결합을 가지며 탄소수가 2 내지 20 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알케닐은 탄소수가 2 내지 6 일 것이다. 용어 "알케닐렌" 은 둘 이상의 위치에서 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-), (-C::C-)] 을 지칭한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 다르게 명기하지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알콕시" 는, 단독 또는 조합으로, 알킬 에테르 라디칼을 지칭하며, 이때 용어 알킬은 하기 정의한 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알킬은 탄소수가 1 내지 10 일 것이다. 추가적인 구현예에서, 상기 알킬은 탄소수가 1 내지 6 일 것이다. 알킬기는 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알킬렌" 은, 단독 또는 조합으로, 둘 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소에서 유래한 포화 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-) 을 지칭한다. 다르게 명기하지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알킬아미노" 는, 단독 또는 조합으로, 아미노기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화된 형성 기, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등일 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알킬리덴" 은, 단독 또는 조합으로, 탄소-탄소 이중 결합의 1 개 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 부분에 속하는 알케닐기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알킬티오" 는, 단독 또는 조합으로, 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 지칭하며, 이때 용어 알킬은 상기 정의한 바와 같고 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "알키닐" 은, 단독 또는 조합으로, 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 탄소수가 2 내지 20 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알키닐은 탄소수가 2 내지 6 이다. 추가적인 구현예에서, 상기 알키닐은 탄소수가 2 내지 4 이다. 용어 "알키닐렌" 은 2 개의 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중 결합 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 를 지칭한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 다르게 명기하지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은, 단독 또는 조합으로, 카르보닐기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 하기 기재한 바와 같은 아미노기 (반대의 경우도 마찬가지임) 를 지칭한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "C-아미도" 는, 단독 또는 조합으로, R 이 본원에서 정의한 바와 같은 -C(=O)-NR2 기를 지칭한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "N-아미도" 는, 단독 또는 조합으로, R 이 본원에서 정의한 바와 같은 RC(=O)NH- 기를 지칭한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아실아미노" 는, 단독 또는 조합으로, 아미노기를 통해 모체 부분에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아미노" 는, 단독 또는 조합으로, -NRR' 를 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 (이들 중 임의의 것은 그 자체로 임의 치환될 수 있음) 에서 독립적으로 선택된다. 추가적으로, R 및 R' 는 조합되어 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴" 은, 단독 또는 조합으로, 폴리시클릭 고리계가 함께 융합된 1, 2 또는 3 개 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴" 은 방향족기 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은, 단독 또는 조합으로, 알케닐기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는, 단독 또는 조합으로, 알콕시기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 알킬기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은, 단독 또는 조합으로, 알키닐기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은, 단독 또는 조합으로, 아릴-치환 알칸카르복실산에서 유래한 아실 라디칼 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 아릴옥시는, 단독 또는 조합으로, 옥시를 통해 모체 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "벤조" 및 "벤즈" 는, 단독 또는 조합으로, 벤젠에서 유래한 이가 라디칼 C6H4= 를 지칭한다. 그 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "카르바메이트" 는, 단독 또는 조합으로, 질소 또는 산 말단으로부터의 모체 분자 부분에 부착될 수 있고 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산 (-NHCOO-) 의 에스테르를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "O-카르바밀" 은, 단독 또는 조합으로, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 -OC(O)NRR' 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "N-카르바밀" 은, 단독 또는 조합으로, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 ROC(O)NR'- 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "카르보닐" 은, 단독으로는 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하며 조합으로 -C(O)- 기이다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는, -C(O)OH 또는 카르복실산 염에서의 경우와 같은 상응하는 "카르복실레이트" 음이온을 지칭한다. "O-카르복시" 기는 R 이 본원에서 정의한 바와 같은 RC(O)O- 기를 지칭한다. "C-카르복시" 기는 R 이 본원에서 정의한 바와 같은 -C(O)OR 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "시아노" 는, 단독 또는 조합으로, -CN 을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 또는 대안적으로는 "카르보사이클" 은, 단독 또는 조합으로, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 지칭하며, 이때 각각의 시클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 포함하고, 임의로는 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환되는 벤조 융합 고리계일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 시클로알킬은 탄소수가 3 내지 7 일 것이다. 이러한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은 융합 고리계, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 및 멀티시클릭 (다중심화) 포화 또는 부분 불포화 유형 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이성질체의 멀티시클릭 (다중심화) 포화 또는 부분 불포화 유형은 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르, 아다만탄 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "에스테르" 는, 단독 또는 조합으로, 탄소 원자에서 연결된 2 개 부분을 브릿지 연결 (bridging) 하는 카르복시기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "에테르" 는, 단독 또는 조합으로, 탄소 원자에서 연결된 2 개 부분을 브릿지 연결하는 옥시기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 단독 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "할로알콕시" 는, 단독 또는 조합으로, 산소 원자를 통해 모체 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "할로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체되는, 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 특히 포함된다. 한 가지 예를 들어, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은 둘 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "헤테로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 전체 포화 또는 1 내지 3 의 불포화도를 갖는, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지고, 이때 상기 질소 및 황 원자가 임의로는 산화될 수 있고 질소 헤테로원자가 임의 치환되거나 사차화될 수 있는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합을 지칭한다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 존재할 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자가 연속하여 있을 수 있다 (예를 들어, -CH2-NH-OCH3).
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은, 단독 또는 조합으로, 3 내지 7 원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 이때 융합된 고리 중 1 개 이상이 방향족이고, 이는 O, S 및 N 에서 선택되는 1 개 이상의 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 탄소수가 5 내지 7 일 것이다. 상기 용어는 또한 융합된 폴리시클릭기를 포함하며, 이때 헤테로시클릭 고리는 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬" 및 상호교환적인 "헤테로사이클" 은, 단독 또는 조합으로, 각각 고리원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 부분 불포화, 또는 전체 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 지칭하며, 이때 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가적인 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 3 내지 8 개의 고리원을 포함할 것이다. 추가적인 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 3 내지 7 개의 고리원을 포함할 것이다. 추가적인 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 5 내지 6 개의 고리원을 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은 3 차 질소 고리원의 N-산화물, 술폭시드, 술폰, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리계를 포함하는 것으로 의도되며; 추가적으로 두 용어 모두는 또한, 본원에서 정의한 바와 같은, 헤테로사이클 고리가 아릴기에 융합되는 시스템, 또는 추가적인 헤테로사이클기를 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 특별히 금하지 않는 한 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "히드라지닐" 은, 단독 또는 조합으로, 단일 결합에 의해 연결되는 2 개 아미노기, 즉, -N-N- 을 지칭하며, 고리 내에 포함되지 않는다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "히드록시" 는, 단독 또는 조합으로, -OH 를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "히드록시알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 알킬기를 통해 모체 분자 부분에 부착된 히드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "이미노" 는, 단독 또는 조합으로, =N- 을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "이미노히드록시" 는, 단독 또는 조합으로, =N(OH) 및 =N-O- 를 지칭한다.
어구 "주쇄에서" 는 본원에서 개시되는 식 중 임의 하나의 화합물에 기가 부착되는 지점에서 시작하는 탄소 원자의 최장의 근접 또는 인접 사슬을 지칭한다.
용어 "이소시아나토" 는 -NCO 기를 지칭한다.
용어 "이소티오시아나토" 는 -NCS 기를 지칭한다.
어구 "원자의 선형 사슬" 은 탄소, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 원자의 최장 직쇄를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급" 은 구체적으로 다르게 정의하지 않는 한, 단독 또는 조합으로, 1 내지 6 (6 포함) 개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급 아릴" 은, 단독 또는 조합으로, 주어진 바에 따라 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급 헤테로아릴" 은 단독 또는 조합으로, 1) 5 또는 6 개 고리원을 포함하는 모노시클릭 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 상기 고리원은 O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있음), 또는 2) 각각의 융합된 고리가, O, S 및 N 에서 선택되는 1 내지 4 개 헤테로원자를 그 사이에 포함하는 5 또는 6 개 고리원을 포함하는 바이시클릭 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급 시클로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 3 내지 6 개 고리원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 4 개의 고리원이 O, S 및 N 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있는 3 내지 6 개 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화될 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "저급 아미노" 는, 단독 또는 조합으로, -NRR' 을 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의 치환될 수 있다. 추가적으로, 저급 아미노기의 R 및 R' 는 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "머캅틸" 은, 단독 또는 조합으로, R 이 본원에서 정의한 바와 같은 RS- 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "니트로" 는, 단독 또는 조합으로, -NO2 를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "옥시" 또는 "옥사" 는 단독 또는 조합으로, -O- 를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "옥소" 는 단독 또는 조합으로, =O 를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "퍼할로알킬" 은, 단독 또는 조합으로, 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "술포네이트" "술폰산" 및 "술폰" 은, 단독 또는 조합으로, -SO3H 기 및 이의 음이온 (술폰산이 염 형태로 사용되므로) 을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "술파닐" 은 단독 또는 조합으로, -S- 를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "술피닐" 은 단독 또는 조합으로, -S(O)- 를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "술포닐" 은 단독 또는 조합으로, -S(O)2- 를 지칭한다.
용어 "N-술폰아미도" 는, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 RS(=O)2NR'- 기를 지칭한다.
용어 "S-술폰아미도" 는, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 -S(=O)2NRR' 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "티아" 및 "티오" 는, 단독 또는 조합으로, 산소가 황으로 대체되는 -S- 기 또는 에테르를 지칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐이 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "티올" 은 단독 또는 조합으로, -SH 기를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "티오카르보닐" 은, 단독으로는 티오포르밀 -C(S)H 를 포함하며 조합으로 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀" 은, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 ROC(S)NR'- 기를 지칭한다.
용어 "O-티오카르바밀" 은, R 및 R' 가 본원에서 정의한 바와 같은 -OC(S)NRR' 기를 지칭한다.
용어 "티오시아나토" 는 -CNS 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메톡시" 는 X 가 할로겐인 X3CO- 기를 지칭한다.
본원에서의 임의의 정의는 복합 구조적 기를 설명하기 위해 임의의 다른 정의와 조합으로 사용될 수 있다. 관례상, 임의의 이러한 정의에서 뒤따르는 부분 (trailing element) 은 모체 부분에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모체 분자에 부착된 알킬기를 나타내며, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모체 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "공 (null)" 인 것으로 정의되는 경우, 이는 상기 기가 부재한다는 것을 의미한다.
용어 "임의 치환된" 은 치환되거나 비치환될 수 있는 선행기를 의미한다. 치환되는 경우, "임의 치환된" 기의 치환기는 하기 기 또는 특정 지정된 기의 집합에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 단독 또는 조합으로 비제한적으로 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼중치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아. 2 개 치환기는 함께 연결되어, 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지며 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하는 융합된 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 임의 치환된 기는 비치환되거나 (예를 들어 -CH2CH3), 전체 치환되거나 (예를 들어 -CF2CF3), 단일치환되거나 (예를 들어 -CH2CH2F) 전체 치환과 단일치환의 중간 수준으로 치환될 수 있다 (예를 들어 -CH2CF3). 치환기가 치환에 관한 적격화 없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 비치환된 형태 모두 포함된다. 치환기가 "치환된" 것으로서 적격화되는 경우, 치환된 형태가 특히 의도된다. 추가적으로, 특정 부분에 대한 임의적인 치환기의 상이한 집합이 필요한 것으로 정의될 수 있으며; 이러한 경우, 임의적인 치환은 종종 다음의 어구 "~로 임의 치환된" 으로 정의될 것이다.
다르게 정의하지 않는 한, 그 자체로, 그리고 수 지정 없이 나타내는 용어 R 또는 용어 R' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에서 선택되는 부분을 지칭하며, 이들 중 임의의 것은 임의 치환될 수 있다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에서 정의하는 바와 같이 임의 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R 기가 수 지정을 갖거나 갖지 않는 여부에 따라, R, R' 및 Rn (n=(1, 2, 3...n) 임) 을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 기로부터의 선택의 측면에 있어서 모든 다른 것에 대해 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환기 또는 용어 (예를 들어 아릴, 헤테로사이클, R, 등) 는 식 또는 포괄적 구조에서 1 회 초과로 발생하며, 각각의 경우 이의 정의는 모든 다른 발생시의 정의에 독립적이다. 당업자는 작성된 바와 같이, 특정 기가 모체 분자에 부착될 수 있거나 양쪽 끝 중 어느 하나로부터의 부분의 사슬에서 위치를 차지할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 따라서 단지 예로써, -C(O)N(R)- 과 같은 비대칭기가 탄소 또는 질소 중 어느 하나에서 모체 부분에 부착될 수 있다.
비대칭 중심이 본원에 개시된 화합물에서 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 배치에 따라 기호 "R" 또는 "S" 로 지정된다. 본 발명이 부분입체이성질체, 에난티오머 및 에피머 형태 뿐 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는, 키랄 중심을 포함하는 시판 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 에난티오머 생성물의 혼합물 제조 후 부분입체이성질체 혼합물로의 분리 예컨대 전환, 이후 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 에난티오머의 직접 분리, 또는 당업계에 알려져 있는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나 당업계에 알려져 있는 기술에 의해 제조되고 분석될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 합성, 안티, 반대쪽 (entgegen) (E) 및 공동 (zusammen) (Z) 이성질체 뿐 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체성 이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "결합" 은 결합에 의해 연결된 원자가 큰 구조의 일부인 것으로 고려되는 경우, 2 개 부분 또는 2 개 원자 사이의 공유 결합을 지칭한다. 다르게 명기하지 않는 한, 결합은 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자 그림에서 2 개 원자 사이의 점선은 그 위치에 추가적인 결합이 존재하거나 부재할 수 있다는 것을 표시한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "질환" 은, 정상 기능을 악화시키며 통상 특징적인 징후 및 증상에 의해 나타나고 인간 또는 동물에 있어서 삶의 지속 기간 또는 질을 감소시키는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 일부 중 하나의 비정상적 상태를 모두 반영한다는 점에 있어서, 용어 "장애" 및 "병상" (의학적 상태에서와 같은) 과 일반적으로 동의어인 것으로 의도되며 이와 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "병용 치료요법" 은 둘 이상의 치료제를 투여하여 본 개시물에서 기재된 치료적 병상 또는 장애를 치료하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적 동시 방식으로, 예컨대 고정비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로, 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의, 별개 캡슐로 동시 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 이러한 투여는 또한 각 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어느 하나의 경우, 치료 계획은 본원에서 기재한 병상 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 병용의 유리한 효과를 제공한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "PASK 억제제" 는 하기에 일반적으로 기재한 PASK 검정에서 측정된 바와 같은, PASK 활성에 대해 약 100 μM 이하, 보다 통상적으로는 약 50 μM 이하의 (IC50 / EC50) 을 나타내는 화합물을 지칭한다. IC50 은 PASK 의 활성을 반 최고치 (half-maximal) 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에서 개시한 특정 화합물이 PASK 에 대한 억제를 나타낸다는 것이 발견되었다.
어구 "치료적으로 유효한" 은 질환 또는 장애 치료에서 사용하는 활성 성분의 양을 적격화하는 것으로 의도된다. 이러한 양으로, 상기 질환 또는 장애를 감소시키거나 없애는 목표가 이루어질 것이다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 은, 환자의 조직과 접촉시 지나친 독성, 자극 및 알레르기성 반응이 없이 적합한 이들 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 이 타당한 이득/위험비에 비례하고, 그의 의도된 사용에 대해 유효한 것을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 환자의 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "환자" 는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "전구약물" 은 생체내에서 보다 활성이 되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 개시한 특정 화합물은 또한 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry , Biochemistry , and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)] 에서 기재한 바와 같이 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에서 기재한 화합물의 전구약물은 상기 화합물이 제공되도록 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 거치는 화합물의 구조적 개질 형태이다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 (ex vivo) 실험에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 상기 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피용 패치 저장소에 위치하는 경우 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 일부 경우에 전구약물이 화합물 또는 모 (parent) 약물보다 투여하기에 용이할 수 있기 때문에, 전구약물은 종종 유용하다. 예를 들어 이는 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약학 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체가 당업계에 알려져 있다 (예컨대 전구약물의 가수분해적 분열 또는 산화적 활성에 의존적인 것들). 전구약물의 비제한적인 예는, 에스테르로서 투여될 수 있으나 ("전구약물") 활성 개체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 추가적인 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 열거한 화합물을 산 부가염을 포함하는 염 형태로 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산 모두로 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가염은 보통 약학적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염의 염이 의문 화합물의 제조 및 정제에서 이용될 수 있다. 염기성 부가염이 또한 형성될 수 있으며 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 토의에 대해서는 [Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)] 를 참조한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 "치료적으로 허용가능한 염" 은 본원에서 정의한 바와 같이 수용성 또는 유용성 (oil-soluble) 또는 분산성이며 치료적으로 허용가능한 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시켜 별개로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에서 개시된 화합물에서의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 사차화될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 부가 염이 형성되도록 이용할 수 있는 산의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산 예컨대 옥살산 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온과의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가염은 카르복시기와 적합한 염기 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민을 반응시켜, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 뿐 아니라 비독성 사차 아민 양이온 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N, N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물이 원재료로서 투여될 수 있는 반면, 또한 이는 약학 제형으로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서는 하나 이상의 본원에서 개시된 특정 화합물, 또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드 또는 용매화물을, 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 하나 이상의 기타 치료 성분과 함께 포함하는 약학 제형이 제공된다. 담체(들) 는 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 면에 있어서 "허용가능" 해야 하며 이의 수용자에게 유해해서는 안 된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 잘 알려져 있는 기술, 담체 및 부형제를 적합하며 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서와 같이 당업계에서 이해되는 바로서 사용할 수 있다. 본원에 개시된 약? 조성물은 당업계에 알려져 있는 임의의 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄법 또는 압축 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 점막관통, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하나, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병상 및 장애에 의존적일 수 있다. 상기 제형은 편리하게 단위 투약 형태로 존재할 수 있으며 약학 업계에서 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 통상, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분") 을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분쇄된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 직접적으로 조합시킨 후, 필요시, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은 개별 단위 예컨대 캡슐, 카셰 (cachet) 또는 정제 (각각 예정량의 활성 성분 함유) 로서; 분말 또는 과립으로서; 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
경구 사용할 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 제조한 끼워 맞춤형 (push-fit) 캡슐 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조한 연질, 밀폐형 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로는 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로는 코팅되거나 금이 새겨질 수 있으며, 그 안의 활성 성분이 완효성 또는 방출 조절성이 되도록 제형화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다. 상기 끼워 맞춤형 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라판 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 추가할 수 있다. 당제 코어가 적합한 코팅으로 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 (lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 분석하고 확인하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당제 코팅에 추가할 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투약 형태로, 예를 들어 앰플 또는 다용량 용기 (보존제가 추가됨) 로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 존재할 수 있으며, 사용 직전 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 발열원-불포함 수의 추가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조) 상태 또는 분말 형태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 산화방지제, 완충제, 세균발육억제제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로는, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액이 제조될 수 있게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다.
이전에 기재한 제형에 추가로, 상기 화합물은 또한 데포 (depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 유액으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 약간 가용성인 유도체, 예를 들어 약간 가용성인 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여용으로, 조성물은 정제, 로젠지, 캔디 (pastille), 또는 통상적 방식으로 제형화된 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 풍미 기반의 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에서 개시된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신 투여로 투여될 수 있다. 이는 본원에 개시된 화합물의 상피 또는 구강에 대한 외부 적용 및 이러한 화합물의 눈, 귀 및 코 내로의 점적 주입을 포함하여, 상기 화합물이 혈류에 크게 들어가지 않게 한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 염증 부위에 침투시키기에 적합한 액체 또는 반액체 제제 예컨대 겔, 도찰제 (liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적을 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어 0.001% 내지 10% w/w (중량%) 의 제형을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w 을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 0.1% 내지 1% w/w 의 제형을 포함할 수 있다.
흡입 투여용으로, 화합물은 취입기, 네블라이져 가압 팩 또는 에어로졸 분무의 다른 통상의 전달 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로는, 흡입 또는 취입 투여용으로, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 파우더 베이스 및 화합물의 파우더 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩 (분말이 흡입기 또는 취입기에 의해 투여될 수 있음) 으로 존재할 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형은 본원에서 하기 인용한 바와 같은 유효량, 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
특히 상기 언급한 성분에 추가로, 상기 기재한 제형은 의문의 제형 유형에 관해 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여용으로 적합한 작용제는 향미제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화합물은 1 일 0.1 내지 500 mg/kg 의 용량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인에 대한 용량 범위는 일반적으로 1 일 5 mg 내지 2 g 이다. 별개 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제시 형태는 이러한 투약량에서, 또는 이의 복수로서, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 단위로서 유효한 하나 이상의 화합물의 양을 편리하게 함유할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투약 형태를 생성할 수 있는 활성 성분 양은 치료 숙주 및 특정 투여 방법에 따라 가변적일 것이다.
상기 화합물은 다양한 방법, 예를 들어 경구, 국소 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 수행 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용한 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강 사항, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료하는 정확한 장애, 및 치료하는 징후 또는 병상의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 또한, 투여 경로는 병상 및 이의 중증도에 따라 가변적일 것이다.
특정한 경우, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물) 을 또 다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예를 들어, 환자가 본원의 화합물 중 하나를 투여받았을 때 경험한 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 초기 치료제와 조합으로 혈압강하제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는 단지 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증강될 수 있다 (즉, 그것만으로 상기 보조제는 단지 최소의 치료 이득을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와의 조합으로는, 환자에 대한 전체 치료 이득이 증강됨). 또는 단지 예를 들어, 환자가 경험한 이득은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료 이득을 또한 갖는 또 다른 치료제 (치료 계획을 또한 포함함) 와 함께 투여하여 증가될 수 있다. 단지 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료에 있어서, 환자에게 당뇨병에 대한 또 다른 치료제를 또한 제공함으로써 치료 이득이 증가될 수 있다. 임의의 경우, 치료하는 질환, 장애 또는 병상에 관계없이, 환자가 경험하는 전체 이득은 단순히 2 개 치료제의 가산물일 수 있거나, 환자는 상승작용적인 이득을 경험할 수 있다.
가능한 병용 치료요법의 구체적이고 비제한적인 예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 하기를 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 다른 작용제의 사용을 포함한다:
a) 항당뇨병제 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사체; 인슐린 분비촉진약 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어, 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 (glyburide) 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린분비자극 (insulinotropic) 술포닐우레아 수용체 리간드 예컨대 메글리티니드 (meglitinide), 예를 들어 나테글리니드 (nateglinide) 및 레파글리니드 (repaglinide); 인슐린 반응개선제 (sensitizer) 예컨대 단백질 티로신 포스파타아제-1B (PTP-1B) 억제제 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타아제 키나아제-3) 억제제 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존적 글루코오스 동시-운반체 억제제 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라아제 A 억제제 예컨대 BAY R3401; 바이구아니드 (biguanide) 예컨대 메트포르민 (metformin); 알파-글루코시다아제 억제제 예컨대 아카르보스 (acarbose); GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사물 예컨대 엑세딘 (Exendin)-4 및 GLP-1 유사체; DPPIV (디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴 (vildagliptin) - WO 00/34241 의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴 (saxagliptin), GSK23A; AGE 파괴제; 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존 (glitazone)) 예컨대 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 로지글리타존 (rosiglitazone); 및 비-글리타존 유형 PPARδ 아고니스트 예를 들어 GI-262570;
b) 지질강하제 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타아제 억제제, 예를 들어, 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 벨로스타틴 (velostatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 달바스타틴 (dalvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 및 리바스타틴 (rivastatin); 스쿠알렌 신타아제 억제제; FXR (파르네소이드 (farnesoid) X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕 조절제 예컨대 펜테르민 (phentermine), 렙틴, 브로모크립틴 (bromocriptine), 덱삼페타민 (dexamphetamine), 암페타민 (amphetamine), 펜플루라민 (fenfluramine), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 시부트라민 (sibutramine), 오를리스타트 (orlistat), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 마진돌 (mazindol), 펜테르민 (phentermine), 펜디메트라진 (phendimetrazine), 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온 (bupropion), 토피라메이트 (topiramate), 벤즈페타민 (benzphetamine), 페닐프로판올아민 또는 에코피팜 (ecopipam), 에페드린 (ephedrine), 슈도에페드린 (pseudoephedrine) 또는 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 길항제;
d) 혈압강하제, 예를 들어, 루프 이뇨제 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 (furosemide) 및 토르세미드 (torsemide); 이뇨제 예컨대 티아지드 유도체, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로라이드 (amiloride); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 예컨대 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페리노도프릴 (perinodopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril) 및 트란돌라프릴 (trandolapril); Na-K-ATPase 멤브레인 펌프 억제제 예컨대 디곡신 (digoxin); 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제 예를 들어 티오르판 (thiorphan), 테르테오-티오르판 (terteo-thiorphan), SQ29072; ECE 억제제 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제 예컨대 오마파트릴라트 (omapatrilat), 삼파트릴라트 (sampatrilat) 및 파시도트릴 (fasidotril); 안지오텐신 II 길항제 예컨대 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 테흐니사르탄 (tehnisartan) 및 발사르탄 (valsartan), 특히 발사르탄; 레닌 (renin) 억제제 예컨대 알리스키렌 (aliskiren), 테르라키렌 (terlakiren), 디테키렌 (ditekiren), RO 66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린 작용성 수용체 차단제 예컨대 아세부톨롤 (acebutolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 변력제 (inotropic agent) 예컨대 디곡신, 도부타민 (dobutamine) 및 밀리논 (milrinone); 칼슘 채널 차단제 예컨대 암로디핀 (amlodipine), 베프리딜 (bepridil), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니모디핀 (nimodipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine) 및 베라파밀 (verapamil); 알도스테론 (aldosterone) 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타아제 억제제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제 예컨대 에티지미브 (etizimibe) 및 KT6-971;
g) Apo-A1 유사물 및 유사체;
h) 트롬빈 억제제 예컨대 지멜라가트란 (Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제 예컨대 아나스트라졸 (anastrazole), 파드라졸 (fadrazole) 및 에플레레논 (eplerenone);
j) 혈소판 응집 억제제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 바이술페이트 (clopidogrel bisulfate);
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제 예컨대 아로마타아제 억제제 예를 들어 페마라 (femara), 항-에스트로겐, 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소머라아제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항종양약 대사길항물질, 플라틴 화합물, 및 단백질 키나아제 활성 감소 화합물 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 예컨대 이마티닙 (imatinib); 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제 예컨대 미국 특허 제 5510353 호에서 실시예 13 으로서 기재된 테가세로드 (tegaserod), 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프리드 (cisapride) 및 실란세트론 (cilansetron).
임의의 경우, 다수의 치료제 (이의 하나 이상은 본원에 개시된 화합물임) 는 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여되는 경우, 다수의 치료제가 단일한, 통합된 형태, 또는 다수 형태로 제공될 수 있다 (단지 예를 들어, 단일 알약으로서 또는 2 개 별개의 알약으로서). 치료제 중 하나는 다용량으로 제공될 수 있거나, 둘 모두가 다용량으로 제공될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다용량 사이의 시기는 수 분에서 수 주 범위의 시간 중 임의의 기간일 수 있다.
따라서 또 다른 양상에서, 특정 구현예는 임의로는 당업계에 알려져 있는 하나 이상의 추가제와 조합으로 인간 또는 동물 대상에서의 PASK-매개 장애를 감소시키거나 방지하기에 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 상기 대상에서의 PASK-매개 장애 치료 방법을 제공한다. 관련 양상에서, 특정 구현예는 PASK-매개 장애 치료를 위한 하나 이상의 추가제와 조합으로 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
최근의 연구로, 상승된 매질 글루코오스 농도가 PASK 의 번역후 활성화를 유발하였다는 것을 발견하였다. 또한, PASK1 마우스에서의 연구에 의해 나타낸 바와 같이, PASK 활성이 글루코오스-자극 인슐린 발현에 필요하다는 것이 입증되었다. PASK 결실이 비만, 인슐린 저항성 및 간 지방 축적을 포함하는 고지방 식이로 인한 표현형에 대한 거의 완전한 저항성을 초래한다는 것이 또한 입증되었다. 이러한 보호가 각각의 관련 조직에서의 AMPK 발현 증가로 인한 것일 수 있다는 것이 가정되었다. 가능하게는 부분적으로 AMPK 발현 유지를 통해, PASK 결실은 고지방 식이와 관련된 거의 모든 부적응적 표현형을 없앤다. AMPK 신호전달을 증가시키는 것은, AMPK 의 인산화 및 활성화 증가에 의해 작용하는 메트포르민 (Metformin) 에 의해 설명한 바와 같은 증명된 치료 전략이다. PASK 신호전달의 억제는 별개의 메커니즘을 통해 유사한 이로운 효과를 이끌어낸다. 이러한 상호보완적 치료 전략은 단독 또는 조합으로, 대사 질환 치료에 있어서 효과적일 수 있다. 임의의 경우, PASK 억제가 질환, 예를 들어 제 2 형 당뇨병, 일반적인 인슐린 저항성 및 대사 증후군의 치료에 대한 효과적인 치료 전략을 제공할 수 있다는 것이 나타난다.
대사 증후군 (또한 대사 증후군 X 로도 알려져 있음) 은 하기 증후군 중 3 개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다: 인슐린 저항성; 복부 지방 (남성의 경우 허리 40 인치 이상, 여성의 경우 35 인치 이상으로 정의됨); 고혈당치 (단식 후 1 데시리터 당 110 mg 이상 (mg/dL)); 고 트리글리세리드 (혈류 중 150 mg/dL 이상); 저 HDL (40 mg/dL 미만); 전혈전성 (pro-thrombotic) 상태 (예를 들어 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성제 억제제); 또는 130/85 mmHg 이상의 혈압. 대사 증후군과 다른 병상 예컨대 비만, 고혈압 및 높은 LDL 콜레스테롤 수준 사이에 연관성이 발견되었으며, 이들 모두는 심혈관 질환에 대한 위험 인자이다. 예를 들어, 대사 증후군과 죽상동맥경화증 사이에 관련성 증가가 나타났다. 대사 증후군을 갖는 사람들은 또한 제 2 형 당뇨병 뿐 아니라 여성에서는 PCOS (다낭성 난소 증후군), 남성에서는 전림선 암으로 발전되기 더 쉽다.
상기 기재한 바와 같이, 인슐린 저항성은 제 2 형 당뇨병을 포함하는 여러 방식으로 나타날 수 있다. 제 2 형 당뇨병은 인슐린 저항성과 가장 명백히 연결된 병상이다. 보상적 고인슐린혈증은 명시적인 당뇨병으로 진전되기 전, 종종 수 십 년간 정상 글루코오스 수준이 유지되도록 돕는다. 결국 췌장의 베타 세포가 과분비를 통해 인슐린 저항성을 극복할 수 없게 된다. 글루코오스 수준이 증가하고, 당뇨병 진단이 이루어질 수 있다. 제 2 형 당뇨병 환자는 진전된 병기에 있게 될 때까지 고인슐린혈증으로 남아 있다. 상기 기재한 바와 같이, 인슐린 저항성은 또한 고혈압과 상호연관될 수 있다. 본태성 고혈압 환자의 절반은 인슐린 저항성이며 고인슐린혈증이고, 혈압이 인슐린 저항성 정도와 연결된다는 증거가 존재한다. 또한 고지혈증이 인슐린 저항성과 연관된다. 제 2 당뇨병 환자의 지질 프로파일은 증가된 혈청 초저밀도 리포단백질 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준, 및 때로는 감소된 저밀도 리포단백질 콜레스테롤 수준을 포함한다. 인슐린 저항성은 낮은 고밀도 리포단백질 수준을 갖는 사람에서 발견되었다. 인슐린 수준은 또한 초저밀도 리포단백질 합성 및 혈장 트리글리세리드 수준과 연결되었다.
따라서, 인슐린 저항성 치료를 필요로 하는 대상을 선택하고; 상기 대상에게 PASK 를 억제하는 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 인슐린 저항성 치료 방법이 또한 개시된다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료되는 특정 질환은 PASK 에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것들이다. 따라서 본원에서는, 대상에서의 글리코겐 축적을 감소시키고; HDL 또는 HDLc 를 증가시키고, LDL 또는 LDLc 를 감소시키고, LDL 입자 크기를 저밀도에서 정상 LDL 로 변화시키고, VLDL 을 감소시키고, 트리글리세리드를 감소시키거나, 대상에서의 콜레스테롤 흡수를 억제하고; 대상에서의 인슐린 저항성을 감소시키고, 글루코오스 이용을 증강시키거나 혈압을 감소시키고; 대상에서의 내장 지방을 감소시키고; 대상에서의 혈청 트랜스아미나아제를 감소시키거나; 질환을 치료하는 방법이 개시되며; 상기 방법은 모두 본원에서 기재된 바와 같은 화합물의 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 치료할 질환은 대사 질환일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 대사 질환은 비만, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 고인슐린혈증, 당 불내성, 대사 증후군 X, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 지방간에서 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료할 질환은 심혈관 질환 예컨대 혈관 질환, 죽상동맥경화증, 관동맥성 심장병, 뇌혈관 질환, 심부전 및 말초 혈관 질환에서 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 저혈당 상태의 유도 또는 유지를 초래하지 않는다.
추가적으로, 본원에서 개시된 PASK 조절제는 암과 같은 증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 치료할 수 있거나 방지할 수 있는 혈액암 및 비혈액암은 비제한적으로, 다발성 골수종, 급성 및 만성 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CLL), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 (저등급, 중간 등급 및 고등급), 뇌, 두경부, 유방, 폐, 생식 기관, 상부 소화관, 췌장, 간, 신장, 방광, 전립선 및 결장/직장의 악성 종양을 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제형은 반려 동물, 수입 애완 동물 및 가축, 예컨대 포유동물, 설치류 등의 수의적 치료에 또한 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
인용 참고문헌
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1. Roach, P. J. et al. (2001) in The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism, eds. Cherrington, A. D. & Jefferson, L. S. (Oxford Univ. Press, New York), pp. 609-647.
2. Bergstrom, J. et al. (1967) Acta Physiol. Scand. 71: 140-150.
3. Cline, G. W. et al. (1994) J. Clin. Invest. 94: 2369-2376.
4. Shulman, G. I. et al. G. (1990) N. Engl. J. Med. 322: 223-228.
5. Cohen, P. (1982) Nature 296: 613-620.
6. Roach, P. J. (1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G. (Academic, Orlando, FL), Vol. 17: pp. 499-539.
7. Cohen, P. (1986) in The Enzymes, eds. Boyer, P. D. & Krebs, E. G. (Academic, Orlando, FL), Vol. 17: pp. 461-497.
8. Friedman, D. L. & Larner, J. (1963) Biochemistry 128: 669-675.
9. Larner, J. (1990) Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 63: 173-231.
10. Roach, P. J. (1990) FASEB J. 4: 2961-2968.
11. Skurat, A. V., et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 25534-25542.
12. Flotow, H. & Roach, P. J. (1989) J. Biol. Chem. 264: 9126-9128.
13. Nakielny, S., Campbell, D. G. & Cohen, P. (1991) Eur. J. Biochem. 199: 713-722.
14. Wilson WA et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005 Nov 15;102(46):16596-601, Fig. 6
15. Skurat, A. V. & Roach, P. J. (1995) J. Biol. Chem. 270: 12491-12497.
16. Hardy, T. A. & Roach, P. J. (1993) J. Biol. Chem. 268: 23799-23805.
17. Francois, J. & Parrou, J. L. (2001) FEMS Microbiol. Rev. 25: 125-145.
18. Rutter, J., Probst, B. L. & McKnight, S. L. (2002) Cell 111: 17-28.
19. Rutter, J et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 8991-8996.
20. Roden M, Bernroider E: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003 Sept:17(3): 365-83.
21. Van Steenbergen W, Lanckmans S: Int Journal Obes Relat Metab Disorder 1995 Sept:19 Suppl 3: S27-36.
22. Arad M et al., Circ Res . 2007 Mar 2;100(4):474-88.
23. da Silva Xavier, G. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 8319-8324.
24. 33Picton, C. et al. (1982) FEBS Lett. 150: 191-196.
25. DePaoli-Roach, A. A. et al., (1983) J. Biol. Chem. 258: 10702-10709.
26. Elia, A. E.et al. (2003) Science 299: 1228-1231.
27. Gao, T. et al. (1997) Neuron 19: 185-196.
28. Wilson, W. A. et al. (1999) Mol. Cell. Biol. 19: 7020-7030.
29. Yedovitzky, M. et al. (1997) J. Biol. Chem. 272: 1417-1420.
30. Fernandez-Novell, J. M., et al. (2002) FEBS Lett. 531: 222-228.
화합물 제조를 위한 일반적 합성 방법
하기 도식을 일반적으로 사용하여 본 발명을 실행할 수 있다.
도식 I
Figure pct00002
단계 1. 메틸 4- 플루오로 -3- 니트로벤조에이트의 합성. 티오닐 클로라이드 (6.5 g, 54.62 mmol, 1.01 당량) 를, 250-mL 둥근 바닥 플라스크에서 4-플루오로-3-니트로벤조산 (10 g, 54.05 mmol, 1.00 당량) 의 메탄올 용액 (60 mL) 에 0℃ 에서 교반하면서 적가한 후, 유조에서 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하여 100 mL 의 EtOAc 로 희석하고, 용액의 pH 를 수성 NaHCO3 (포화) 로 pH 7-8 로 조정하였다. 상기 용액을 이후 6x50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하 농축하여, 12.42 g (미정제물) 의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 메틸 4-(2- 메톡시 -2-옥소-1- 페닐에틸아미노 )-3- 니트로벤조에이트 의 합성 . 메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드 (2.5 g, 12.38 mmol, 1.00 당량) 의 DMF (30 mL), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (5 g, 25.13 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA (5 g, 38.76 mmol, 3.13 당량) 중의 용액을 100-mL 둥근 바닥 플라스크에서 밤새 30℃ 에서 반응시켰다. 반응물을 이후 200 mL 의 물을 첨가하여 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르 /EtOAc (50:1)) 을 통해 정제하여, 3.82 g (90%) 의 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 345 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-옥소-2- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레 이트의 합성. 철 (34.89 g, 623.04 mmol, 5.00 당량) 을 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (42.87 g, 124.62 mmol, 1.00 당량) 및 수성 NH4Cl (32.1 g, 600.00 mmol, 5.00 당량, 80 mL) 의 메탄올 (300 mL) 중의 교반 용액에 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 고체를 여과해내었다. 생성된 여과물을 진공 하 농축하여, 19.81 g (56%) 의 메틸 3-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 283 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-옥소-2- 페닐 -3,4- 디히드로퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성. DDQ (21.25 g, 93.6 mmol, 2.62 당량) 를 메틸 3-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (10.07 g, 35.7 mmol, 1.00 당량) 의 디옥산 (750 mL) 중의 교반 용액에 첨가하고 교반하면서 밤새 실온에서 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과 케이크를 2x500 mL 의 수성 K2CO3 (포화) 으로 세척하였다. 이것으로, 7.29 g (미정제물) 의 메틸 3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]+.
단계 5. 메틸 3- 브로모 -2- 페닐퀴녹살린 -6- 카르복실레이트의 합성. 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에서의 메틸 3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (2.1 g, 7.50 mmol, 1.00 당량) 및 POBr3 (21.5 g, 74.91 mmol, 10.00 당량) 의 CH3CN (120 mL) 중의 용액을 유조에서 밤새 환류 하 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하고; pH 값을 수성 중탄산나트륨 (포화) 으로 pH 7-8 로 조정하고, 상기 용액을 4x100 mL 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하 농축하여, 2 g (78%) 의 메틸 3-브로모-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343 [M+H]+.
Figure pct00003
도식 II
Figure pct00004
식 중, R5 및 R6 및 R2 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아미노 (이들 중 임의의 것은 임의 치환될 수 있음) 에서 각각 독립적으로 선택되며; R3 은 수소 및 임의 치환된 알킬에서 선택된다.
도식 III
Figure pct00005
시약 및 조건; (a) SOCl2, MeOH, 환류, 3 시간, 93%; (b) PMBNH2, DIEA, DMF, 실온, 3 시간, 78%; (c) Pd/C, H2, MeOH, 실온, 0.5 시간, 73%; (d) 환류, 3 시간, 74%; (e) POCl3, N,N-디메틸아날린, 톨루엔, 환류, 하룻밤, 72%; (f) H2SO4 (농축), 실온, 10 분; (g) 150℃, 3 시간, 42.6%; (h) Tf2O, 피리딘, DCM, 실온, 하룻밤; (i) K3PO4, Pd(PPh3)4, 디옥산, 90℃, 40 분; (j) NaOH, H2O, MeOH, 실온, 하룻밤.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 설명하며, 이는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에 의해 지나친 실험 없이 실행될 수 있거나, 상업적 공급원으로부터 구매할 수 있다. 실험 프로토콜을 통해, 하기 약어를 사용할 수 있다. 편리성을 위해 하기 목록을 제공하며 이는 포괄적인 것으로 의도되지는 않는다.
Figure pct00006
중간체 1.
메틸 3-(3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2H)-일)-2-( 트리플루오로메틸술포닐옥시 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실레이트
Figure pct00007
단계 1. 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트
Figure pct00008
티오닐 클로라이드 (191.4 g, 1.61 mol) 를 4-플루오로-3-니트로벤조산 (150.0 g, 810.81 mmol) 의 메탄올 (500 ml) 중의 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 가열 환류하고, 진공 하 농축하고, 생성물을 석유 에테르 (200 ml) 를 첨가하여 침전시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 담황색 고체 (150 g, 93%) 로서 수득하였다.
Figure pct00009
단계 2. 메틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조에이트
Figure pct00010
DIEA (389.0 g, 3.02 mol) 를 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (200.0 g, 1.00 mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 L) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이후 (4-메톡시페닐)메탄아민 (275 g, 2.00 mol) 을 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물 (5 L) 로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 메틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체 (250 g, 78%) 로서 수득하였다.
Figure pct00011
단계 3. 메틸 3-아미노-4-(4-메톡시벤질아미노)벤조에이트
Figure pct00012
메틸 4-(4-메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조에이트 (35.0 g, 110.65 mmol) 및 팔라듐/탄소 (5 g) 의 메탄올 (3 L) 중의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과물을 진공 하 농축하여, 메틸 3-아미노-4-(4-메톡시벤질아미노) 벤조에이트를 백색 고체 (23.1 g, 76%) 로서 수득하였다.
Figure pct00013
단계 4. 메틸 1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00014
메틸 3-아미노-4-(4-메톡시벤질아미노)벤조에이트 (3 g, 10.48 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (100 ml) 의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반한 후, 수/빙조에서 냉각하고, 에테르 (500 ml) 로 희석하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 메틸 1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 녹색 고체 (2.64 g, 74%) 로서 수득하였다.
Figure pct00015
단계 5. 메틸 3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00016
POCl3 (2 g, 13.25 mmol) 및 N,N-디메틸벤젠아민 (2.13 g, 17.60 mmol) 을 메틸 1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (3 g, 8.81 mmol) 의 톨루엔 (100 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 밤새 110℃ 에서 교반하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (50 ml) 로 가루화하고 여과에 의해 수집하여, 메틸 3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 녹색 고체 (2.27 g, 72%) 로서 수득하였다.
Figure pct00017
단계 6. 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00018
메틸 3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (13 g, 36.31 mmol) 를 실온에서 교반하면서 여러 배치로 황산 (농축, 15 ml) 에 첨가한 후, 추가 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 빙수 (100 ml) 로 켄칭하고, 수성 수산화나트륨 (10 N) 으로 PH=7 로 조정하고, 1-부탄올 (3 x 200 ml) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (12.4 g, 미정제물) 로서 수득하였다.
Figure pct00019
단계 7. 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00020
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (300 mg, 1.26 mmol) 를 8 mL 의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린에 첨가하고 3 시간 동안 150℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (180 mg, 42.6%) 로서 수득하였다.
C19H17N3O3 에 대한 계산치: 335.13. (ES, m/z): [M+H]+ 336.0.
Figure pct00021
단계 8. 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00022
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (315.6 mg, 1.12 mmol) 을 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (200.0 mg, 미정제물) 및 피리딘 (176.8 mg, 2.24 mmol) 의 디클로로메탄 (50 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물 (50 ml) 로 켄칭하고 디클로로메탄 (3 x 80 ml) 으로 추출하였다. 이후 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (300 mg, 미정제물) 로서 수득하여, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 1
3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00023
단계 1. 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(4-플루오로페닐) 퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00024
4-플루오로페닐보론산 (188.8 mg, 1.35 mmol), K3PO4 (284.8 mg, 1.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25.9 mg, 0.02 mmol) 를 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시) 퀴녹살린-6-카르복실레이트 (중간체 1, 210 mg, 0.45 mmol) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 3 점적의 물 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 유조에서 질소의 불활성 분위기 하에 1 시간 동안 95℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고 석유 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (70 mg, 36%) 로서 수득하였다.
C25H20FN3O2 에 대한 계산치: 413.15. (ES, m/z): [M+H]+ 414.0
Figure pct00025
단계 2. 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00026
메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol) 의 물 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (27 mg, 0.68 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (50 mg, 70%) 로서 수득하였다.
C24H18FN3O2 에 대한 계산치: 399.14 (ES, m/z): [M+H]+ 400.0
Figure pct00027
실시예 2
2-( 벤조푸란 -2-일)-3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1(2 H )-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00028
단계 1. 메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00029
벤조푸란-2-일보론산 (217.2 mg, 1.35 mmol), K3PO4 (284.8 mg, 1.35 mmol), Pd(PPh3)4 (25.9 mg, 0.02 mmol) 및 물 (3 점적) 을 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (중간체 1, 210 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 중의 용액에 첨가하고, 반응물을 유조에서 질소의 불활성 분위기 하에 1 시간 동안 95℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고 석유 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일) 퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (60 mg) 로서 수득하였다.
C27H21N3O3 에 대한 계산치: 435.16. (ES, m/z): [M+H]+ 436.0
Figure pct00030
단계 2. 2-(벤조푸란-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00031
메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일) 퀴녹살린-6-카르복실레이트 (60 mg, 0.14 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (22 mg, 0.55 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-(벤조푸란-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 적색 고체 (45 mg, 74%) 로서 수득하였다.
C26H19N3O3 에 대한 계산치: 421.14. (ES, m/z): [M+H]+ 422.0
Figure pct00032
실시예 3
3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-2-(5- 플루오로벤조푸란 -2-일) 퀴 녹살린-6- 카르복실산
Figure pct00033
단계 1. 메틸 2-(벤조푸란-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸 3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00034
5-플루오로벤조푸란-2-일보론산 (242.8 mg, 1.35 mmol), K3PO4 (284.8 mg, 1.35 mmol), Pd(PPh3)4 (25.9 mg, 0.02 mmol) 및 물 (3 점적) 을 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (중간체 1, 210 mg, 0.45 mmol) 의 디옥산 (5.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 유조에서 질소의 불활성 분위기 하에 1 시간 동안 95℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (70 mg, 33%) 로서 수득하였다.
C27H20FN3O3 에 대한 계산치: 453.15. (ES, m/z): [M+H]+ 454.0
Figure pct00035
단계 2. 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00036
수산화나트륨 (24.7 mg, 0.62 mmol) 을 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.15 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 적색 고체 (50 mg, 70%) 로서 수득하였다.
C26H18FN3O3 에 대한 계산치: 439.13. (ES, m/z): [M+H]+ 440.0
Figure pct00037
실시예 4
2-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00038
단계 1. 메틸 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00039
메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (중간체 1, 300 mg, 미정제물), (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)보론산 (231.0 mg, 1.29 mmol), Pd(PPh3)4 (37.0 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (405.1 mg, 1.92 mmol) 의 디옥산 (5.0 ml) 및 물 (3 점적) 중의 혼합물을 질소 분위기 하에 40 분 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (65 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
C27H23N3O4 에 대한 계산치: 453.17. (ES, m/z): [M+H]+ 454.0
Figure pct00040
단계 2. 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00041
수산화나트륨 (21.6 mg, 0.54 mmol) 을 메틸 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (65 mg, 미정제물) 의 메탄올 (5 ml) 및 물 (1 ml) 중의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물 (30 ml) 에 용해하고, 염산 (3 N) 으로 pH=5 로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (31.8 mg) 로서 수득하였다.
C26H21N3O4 에 대한 계산치: 439.15. (ES, m/z): [M+H]+ 440.0
Figure pct00042
실시예 5
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00043
단계 1. 메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00044
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (700 mg, 미정제물) 의 NMP (2 mL) 중의 용액에, 3 시간 동안 150℃ 에서 교반하면서 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.0 g, 6.13 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (450 mg) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 366.0
단계 2. 메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00045
메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (250 mg, 0.68 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에, 실온에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 밤새 교반하면서 피리딘 (161.88 mg, 2.05 mmol) 및 Tf2O (288.91 mg, 1.02 mmol) 를 첨가하였다. 이후 반응물을 물 (20 mL) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (350 mg, 미정제물) 로서 수득하여, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00046
메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (350 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에, 유조에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 4-플루오로페닐 보론산 (140.85 mg, 1.01 mmol), K3PO4 (318.4 mg, 1.51 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (29.02 mg, 0.03 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (80 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 444.0
Figure pct00047
단계 4. 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00048
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol) 의 물 (1 mL) 및 MeOH (15 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (29 mg, 0.72 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (50 mg, 64.6%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 430.0
Figure pct00049
실시예 6
3-(6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00050
단계 1. 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00051
나트륨 시아노보로히드라이드 (6.45 g, 103 mmol) 를 6-플루오로퀴놀린 (5 g, 34 mmol) 의 빙초산 (100 ml) 중의 용액에 주변 온도에서 서서히 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 중 켄칭하고 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하 여과하고 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 1% 내지 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 담황색 액체 (3.65 g, 71.6%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152.0
Figure pct00052
단계 2. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00053
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (500.0 mg, 2.10 mmol) 의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.5 g, 9.9 mmol) 중의 용액을 1 시간 동안 150℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고 고체를 여과에 의해 수집하여, 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (369.0 mg, 50%) 를 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 354.0
Figure pct00054
단계 3. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00055
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.54 mmol) 의 디클로로메탄 (40 mL) 중의 용액에, 실온에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 밤새 교반하면서 피리딘 (180 mg, 2.28 mmol) 및 Tf2O (321 mg, 1.14 mmol) 를 첨가하였다. 이후 반응물을 물 (50 mL) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (274 mg, 미정제물) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00056
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (274 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에, 유조에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 4-플루오로페닐보론산 (200 mg, 1.43 mmol), K3PO4 (360 mg, 1.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 내지 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (88 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 432.0
Figure pct00057
단계 5. 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00058
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (88 mg, 0.18 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (24.5 mg, 0.61 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (10 mL) 에 용해하고, 염산 (3 N) 으로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체 (63 mg, 79%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 418.0
Figure pct00059
실시예 7
2-(5- 플루오로 -1- 벤조푸란 -2-일)-3-(6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00060
단계 1. 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00061
메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에, 실온에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 밤새 교반하면서 피리딘 (64.8 mg, 0.82 mmol) 및 Tf2O (115.6 mg, 0.41 mmol) 를 첨가하였다. 이후 반응물을 물 (20 mL) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (150 mg, 미정제물) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00062
메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (150 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에, 유조에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 (5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)보론산 (94 mg, 0.52 mmol), K3PO4 (165.8 g, 781.08 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15.3 mg, 13.08 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 메틸 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (40 mg) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 484.0
Figure pct00063
단계 3. 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00064
메틸 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.083 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (16.5 mg, 0.41 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (23 mg, 44%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 470.0
Figure pct00065
실시예 8
2-(5- 클로로 -1- 벤조푸란 -2-일)-3-(6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00066
단계 1. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00067
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.43 mmol) 의 디클로로메탄 (40 mL) 중의 용액에, 실온에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 밤새 교반하면서 피리딘 (136 mg, 1.72 mmol) 및 Tf2O (242 mg, 0.86 mmol) 를 첨가하였다. 이후 반응물을 물 (50 mL) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (274 mg, 미정제물) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00068
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (274 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 용액에, 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 (5-클로로-1-벤조푸란-2-일)보론산 (210 mg, 1.07 mmol), K3PO4 (272 mg, 1.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 내지 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 정제하여 메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담적색 고체 (53 mg) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 488.0
Figure pct00069
단계 3. 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00070
메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (53 mg, 0.11 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (12.0 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (10 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산 (37.5 mg, 73%) 을 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 374.0
Figure pct00071
실시예 9
2-(5- 클로로 -1- 벤조푸란 -2-일)-3-(6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00072
단계 1. 메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00073
메틸 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 2 로부터, 130 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에, 유조에서 질소의 불활성 분위기로 유지시켜 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 (5-클로로-1-벤조푸란-2-일)보론산 (103 mg, 0.52 mmol), K3PO4 (165.8 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15.2 mg, 0.01 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (40 mg) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 500.0
Figure pct00074
단계 2. 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00075
메틸 2-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.08 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (12.6 mg, 0.32 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (5 mL) 에 용해하고, 염산 (3 N) 으로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (30.0 mg, 77%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 486.0
Figure pct00076
실시예 10
2-옥소-3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-1,2- 디히드로퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00077
2-옥소-3-(1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-1, 2- 디히드로퀴녹살린 -6- 카르복실산
메틸 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화칼륨 (33.33 mg, 0.60 mmol) 및 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, HCl (3 N) 로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (40.0 mg, 79%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 322.0
Figure pct00078
실시예 11
3-(6- 플루오로 -3,4- 디히드로퀴놀린 -1(2 H )-일)-2-(5- 플루오로벤조푸란 -2-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00079
단계 1. 메틸 2-(5-플루오로-1H-인덴-2-일)-3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00080
메틸 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (실시예 6, 단계 3 으로부터, 200 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 3 점적 중의 용액에, 5-플루오로벤조푸란-2-일보론산 (210 mg, 1.07 mmol), K3PO4 (272 mg, 1.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 유조에서 질소의 불활성 분위기 하에 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 중 1% 내지 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 메틸 2-(5-플루오로-1H-인덴-2-일)-3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담적색 고체 (59 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 472.0
Figure pct00081
단계 2. 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00082
수산화나트륨 (15.6 mg, 0.39 mmol) 을 메틸 2-(5-플루오로-1H-인덴-2-일)-3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (59 mg, 0.13 mmol) 의 메탄올 (25 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 5 로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(5-플루오로벤조푸란-2-일)퀴녹살린-6-카르복실산 (32.5 mg, 57%) 을 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 458.0
Figure pct00083
실시예 12
3-(6- 시아노 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00084
메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (실시예 14, 단계 5 로부터, 50 mg, 0.11 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화리튬 (10 mg, 0.40 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (10 mL) 에 용해하고 AcOH 로 pH 7 로 조정하고, 여과에 의해 수집하여 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체 (14.7 mg, 30%) 로서 수득하였다.
[M+H]+ 425.1
Figure pct00085
실시예 13
7-(6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-6-(4- 플루오로페닐 )나프탈렌-2-카르복실산
Figure pct00086
단계 1. 메틸 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00087
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.0 g, 7.51 mmol) 의 NMP (20 ml) 중의 용액에, 유조에서 3 시간 동안 130℃ 에서 교반하면서 메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (670 mg, 2.81 mmol) 를 첨가하였다. 생성물을 물 (80 ml) 로 침전시키고, 여과에 의해 수집하여 메틸 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (700 mg, 28%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 338.0
Figure pct00088
단계 2. 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00089
메틸 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (700 mg, 2.09 mmol) 의 디클로로메탄 (40 ml) 중의 용액에 피리딘 (660 mg, 8.34 mmol) 을 첨가한 후, Tf2O (1179 mg, 4.18 mmol) 를 질소 분위기 하에 0℃ 에서 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후 빙수 (300 ml) 를 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 x 50 ml) 으로 추출하고 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 저온에서 진공 하 농축하여, 메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (1.33 g, 미정제물) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00090
메틸 3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.33 g, 미정제물) 의 1,4-디옥산 (20 ml) 및 물 (1 ml) 중의 용액에, 질소 분위기 하에 1 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 (4-플루오로페닐)보론산 (1.19 g, 8.55 mmol), K3PO4 (1.20 g, 5.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (164 mg, 0.14 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (560 mg, 48% 2 단계) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 416
Figure pct00091
단계 4. 메틸 3-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00092
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 용액에, 질소의 불활성 분위기 하에 NBS (193 mg, 1.08 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 -10℃ 에서 교반하였다. 이후 물 (150 ml) 을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 2% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 56%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 495
Figure pct00093
단계 5. 7-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-6-(4-플루오로페닐)나프탈렌-2-카르복실산
Figure pct00094
수산화나트륨 (39 mg, 0.97 mmol) 을 메틸 7-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-6-(4-플루오로페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 및 물 (2 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물 (20 ml) 에 용해하고 염산 (3 N) 으로 pH 4 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 7-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-6-(4-플루오로페닐)나프탈렌-2-카르복실산을 황색 고체 (80 mg, 69%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 480.0
Figure pct00095
실시예 14
3-(6- 카르바모일 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00096
단계 1. 6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린
Figure pct00097
NBS (28 g, 158 mmol) 를 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (20 g, 150.16 mmol) 의 사염화탄소 (200 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL) 으로 추출하고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 황색 고체 (11 g, 35%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 212.1
Figure pct00098
단계 2. 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르보니트릴
Figure pct00099
6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (10 g, 47.15 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 용액에 Pd(PPh3)4 (2.8 g, 2.42 mmol) 및 아연 디카르보니트릴 (6.4 g, 54.49 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 유조에서 2 시간 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응물을 물 (400 mL) 을 첨가하여 켄칭하고 디클로로메탄 (3 x 50 mL) 으로 추출하고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르보니트릴을 황색 고체 (6 g, 80%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 159.1
Figure pct00100
단계 3. 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00101
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (300 mg, 1.26 mmol) 의 NMP (0.5 mL) 중의 용액에, 유조에서 1 시간 동안 150℃ 에서 교반하면서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르보니트릴 (597 mg, 3.77 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL) 로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 44%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 361.1
Figure pct00102
단계 4. 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00103
메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (350 mg, 0.97 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 용액에 피리딘 (547 mg, 6.92 mmol) 을 첨가한 후 (트리플루오로메탄)술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (307 mg, 1.09 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (440 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
단계 5. 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00104
메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시] 퀴녹살린-6-카르복실레이트 (440 mg, 미정제물) 의 1,4-디옥산 (8 mL) 중의 용액에, 유조에서 2 시간 동안 90℃ 에서 교반하면서 (4-플루오로페닐)보론산 (251 mg, 1.79 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.04 mmol), K3PO4 (377 mg, 1.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 이후 물 (30 mL) 을 첨가하여 켄칭하고, 클로로메탄 (3 x 20 mL) 으로 추출하고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 47% 2 단계) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 439.1
Figure pct00105
단계 6. 3-(6-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00106
메틸 3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol) 의 DMSO (1.6 mL) 및 EtOH (6.4 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 H2O2 (1.2 mL, 40%), NaOH (0.4 mL, 1M) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (15 mL) 로 희석하고, AcOH 로 pH 7 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(6-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 고체 (131 mg, 87%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 443.1
Figure pct00107
실시예 15
2-(4- 플루오로페닐 )-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일] 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00108
단계 1. 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00109
메틸 3-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (130 mg, 0.26 mmol) 의 디옥산 (25 ml) 중의 용액에, 5 Atm 하에 100℃ 에서 CO(g) 의 분위기로 유지시켜 밤새 교반하면서 모르폴린 (35 mg, 0.40 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (6.7 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (107 mg, 77%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 527.0
Figure pct00110
단계 2. 2-(4-플루오로페닐)-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00111
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (107 mg, 0.20 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 및 물 (2.0 ml) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (32 mg, 0.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (20 ml) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (90 mg, 86%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 513.2
Figure pct00112

실시예 16
3-[6-( 디메틸술파모일 )-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일]-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00113
단계 1. 메틸 3-[6-(클로로술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00114
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol) 의 클로로포름 (50 mL) 중의 용액에, 유조에서 3 시간 동안 85℃ 에서 교반하면서 황산 (213.6 mg, 2.18 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (514 mg, 4.36 mmol) 를 적가하였다. 반응물을 이후 빙수를 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 80 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여 메틸 3-[6-(클로로술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (260 mg, 70%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 512.0
Figure pct00115
단계 2. 메틸 3-[6-(디메틸술파모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00116
디메틸아민 히드로클로라이드 (49.66 mg, 0.61 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (102 mg, 1.01 mmol) 을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 이후 디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 3-[6-(클로로술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (260 mg, 0.51 mmol) 를 실온에서 30 분 동안 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 2% - 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 적용하여 메틸 3-[6-(디메틸술파모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (240 mg, 91%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 521.0
Figure pct00117
단계 3. 3-[6-(디메틸술파모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00118
메틸 3-[6-(디메틸술파모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (120 mg, 0.23 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 및 물 (2 mL) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 수산화나트륨 (36.9 mg, 0.92 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 5 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-[6-(디메틸술파모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (43.5 mg, 37%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z): [M+H]+ 507.1
Figure pct00119
실시예 17
3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일]-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00120
단계 1. tert-부틸 N-(퀴놀린-6-일)카르바메이트
Figure pct00121
퀴놀린-6-카르복실산 (5 g, 28.87 mmol) 의 톨루엔 (250 ml) 중의 용액에, 수/빙조에서 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하면서 트리에틸아민 (14.6 g, 144.28 mmol), DPPA (15.9 g, 57.78 mmol) 을 첨가하였다. 이후 2-메틸프로판-2-올 (6.4 g, 86.34 mmol) 을 유조에서 밤새 90℃ 에서 교반하면서 첨가한 후, 물 (300 ml) 로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml) 으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, tert-부틸 N-(퀴놀린-6-일)카르바메이트를 황색 고체 (1.3 g, 18%) 로서 수득하였다.
(ES, m/z):[M+H]+ 245.1
Figure pct00122
단계 2. 퀴놀린-6-아민
Figure pct00123
tert-부틸 N-(퀴놀린-6-일)카르바메이트 (1.3 g, 5.32 mmol) 의 DCM (40 ml) 중의 용액에, 실온에서 밤새 교반하면서 TFA (10 ml) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 ml) 로 희석하고, NaHCO3 용액으로 pH 8 로 조정하고, 디클로로메탄 (2 x 20 ml) 으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 퀴놀린-6-아민을 황색 고체 (666 mg, 87%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 145.1
Figure pct00124
단계 3. N,N-디메틸퀴놀린-6-아민
Figure pct00125
퀴놀린-6-아민 (666 mg, 4.62 mmol) 의 CH3OH (15 ml) 중의 용액에, 실온에서 3 일 동안 교반하면서 40% 수성 포름알데히드 (1 ml), NaBH3CN (400 mg, 6.37 mmol) 을 첨가하고 물 (150 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml) 로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 5% - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N,N-디메틸퀴놀린-6-아민을 고체 (400 mg, 50%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 173.1
Figure pct00126
단계 4. N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민 히드로클로라이드
Figure pct00127
N,N-디메틸퀴놀린-6-아민 (400 mg, 2.32 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 중의 용액에, 수소 하에 PtO2 (10 mg) 및 HCl (농축, 1 점적) 을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공 하 농축하여, N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민 히드로클로라이드를 적색 오일 (400 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 177.1
단계 5. 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00128
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (420 mg, 1.76 mmol) 의 NMP (3 mL) 중의 용액에 DIEA (343 mg, 2.65 mmol), N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민 히드로클로라이드 (400 mg, 미정제물) 를 첨가하고, 반응물을 유조에서 2 시간 동안 130℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL) 로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (260 mg, 39%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z):[M+H]+ 378.1
Figure pct00129
단계 6. 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시] 퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00130
메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (260 mg, 0.69 mmol) 의 디클로로메탄 (50 ml) 중의 용액에 피리딘 (270 mg, 3.41 mmol) 및 (트리플루오로메탄)술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (390 mg, 1.38 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 물 (100 ml) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (400 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
단계 7. 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00131
메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (400 mg, 0.78 mmol) 의 1,4-디옥산 (3 ml) 중의 용액에 K3PO4 (331 mg, 1.56 mmol), Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.04 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (214 mg, 1.53 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 유조에서 2 시간 동안 90℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (30 mg, 8%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 456.1
Figure pct00132
단계 8. 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00133
메틸 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (30 mg, 0.07 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 및 물 (2 ml) 중의 용액에 수산화나트륨 (10 mg, 0.25 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 ml) 로 희석하고, AcOH 로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여, 3-[6-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 적색 고체 (3 mg, 10%) 로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z):[M+H]+ 443.1
Figure pct00134
실시예 18
3-(6- 클로로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살 린-6- 카르복실산
Figure pct00135
단계 1. 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00136
6-클로로퀴놀린 (1.5 g, 9.17 mmol) 의 C2H5OH (50 ml) 중의 용액에, 수소 기체의 분위기 하에 PtO2 (41.5 mg, 0.18 mmol) 및 농축 HCl (0.1 ml) 을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공 하 농축하고, 물 (100 ml) 로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 pH 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 80 ml) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 무색의 오일 (1.2 g, 78%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 168.0
Figure pct00137
단계 2. 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00138
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.0 g, 4.19 mmol) 의 NMP (10.0 ml) 중의 용액에 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.20 g, 7.16 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 유조에서 1 시간 동안 150℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml) 로 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 감압 하에 오븐에서 건조시켜, 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 회색 고체 (1.0 g, 미정제물) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 370.0
단계 3. 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00139
메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.0 g, 미정제물) 의 디클로로메탄 (80 ml) 중의 용액에, 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하면서 피리딘 (850 mg, 10.75 mmol) 및 Tf2O (1.50 g, 5.32 mmol) 를 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 물 (100 ml) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기물을 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (1.0 g, 미정제물) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00140
메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시] 퀴녹살린-6-카르복실레이트 (400 mg, 미정제물) 의 DME (5.0 ml) 및 물 (1 ml) 중의 용액에, 질소 분위기 하에 1 시간 동안 95℃ 에서 교반하면서 (4-플루오로페닐)보론산 (134 mg, 0.96 mmol), Pd(PPh3)4 (45.5 mg, 0.04 mmol), Na2CO3 (251 mg, 2.37 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (125 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 448.0
Figure pct00141
단계 5. 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00142
메틸 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (125 mg, 0.28 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 및 물 (1.0 ml) 중의 용액에 수산화나트륨 (44.6 mg, 1.11 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 ml) 에 용해하고, 수성 염산 (3 N) 으로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (90 mg, 74%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 434.0
Figure pct00143
실시예 19
3-(7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹 살린-6- 카르복실산
Figure pct00144
단계 1. 5-플루오로퀴놀린
Figure pct00145
0℃ 에서 5-아미노퀴놀린 (10.0 g, 0.069 mol) 의 48% HBF4 (40 mL) 중의 현탁액에 나트륨 니트라이트를 분할하여 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반한 후 1:1 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (50 mL) 에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 건조시켰다. 상기 고체를 환류 자일렌 (80 mL) 에 분할하여 첨가하고 2 시간 동안 교반한 후 냉각하였다. 자일렌을 디켄팅하고 잔류물을 1N 수성 염산 (100 mL) 에 용해하였다. 탄산나트륨으로 중화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL) 로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 휘발물을 진공 하 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-플루오로퀴놀린을 무색 오일 (2.5 g, 24.5%) 로서 수득하였다.
Figure pct00146
단계 2. 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00147
팔라듐/탄소 (10%, 1.25 g) 를 5-플루오로퀴놀린 (2.5 g, 16.99 mmol) 의 메탄올 중의 용액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하 농축하여 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 무색 오일 (1.80 g, 70%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152.0
Figure pct00148
단계 3. 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00149
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.0 g, 4.19 mmol) 의 NMP (10.0 mL) 중의 용액에, 유조에서 1 시간 동안 150℃ 에서 교반하면서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.5 g, 9.92 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL) 로 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 감압 하에 오븐에서 건조시켜, 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 회색 고체 (1.0 g, 미정제물) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 354.0
단계 4. 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00150
메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.0 g, 미정제물) 의 디클로로메탄 (80 mL) 중의 용액에 피리딘 (890 mg, 11.25 mmol) 및 Tf2O (1.58 g, 5.60 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물 (50 mL) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 80 mL) 으로 추출하였다. 이후 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (1.0 g) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5. 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00151
메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.41 mmol) 의 디옥산 (5.0 mL) 및 물 (3 점적) 중의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산 (173 mg, 1.24 mmol), Pd(PPh3)4 (23.77 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4 (262 mg, 1.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 1 시간 동안 95℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (140 mg, 78%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 432.0
Figure pct00152
단계 6. 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00153
수산화나트륨 (52.0 mg, 1.30 mmol) 을 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (140 mg, 0.32 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후 진공 하 농축하고, 물 (30 mL) 에 용해하고, 수성 염산 (3 N) 으로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (100 mg, 74%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 418.1
Figure pct00154
실시예 20
3-(6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(2- 메틸 -1 H -인돌-5-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00155
단계 1. 메틸 2-브로모-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00156
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.0, 2.06 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 중의 용액에 Bu4NBr (1.33 g, 4.12 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 질소의 불활성 분위기 하에 5 시간 동안 120℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 메틸 2-브로모-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (540 mg, 63%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 417.0
Figure pct00157
단계 2. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00158
메틸 2-브로모-3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.48 mmol) 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (7 ml) 중의 용액에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌 (124 mg, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (101.8 mg, 0.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol) 및 물 (3 ml) 을 첨가하였다. 반응물을 40 분 동안 90℃ 에서 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하고 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담적색 고체 (118 mg, 53%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 467.0
Figure pct00159
단계 3. 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00160
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (118 mg, 0.25 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 및 물 (1.0 ml) 중의 용액에 수산화나트륨 (40 mg, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (20 mL) 에 용해하고, 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (81 mg, 71%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 453.1
Figure pct00161
실시예 21
3-(6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(1 H - 인다졸 -5-일) 퀴녹살린 -6-카르복실산
Figure pct00162
단계 1. 메틸 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00163
메틸 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.43 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중의 용액에 피리딘 (136 mg, 1.72 mmol) 을 첨가한 후, Tf2O (243 mg, 0.86 mmol) 를 0℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하 농축하여 메틸 3-(6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (200 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
단계 2. 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00164
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (200 mg, 미정제물) 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL) 중의 용액에 tert-부틸 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (282 mg, 0.82 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (109 mg, 1.03 mmol) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 90℃ 에서 교반한 후, CH2Cl2 (20 mL) 를 첨가하여 켄칭하고, 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (60 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z):[M+H]+ 454.0
Figure pct00165
단계 3. 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00166
메틸 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (60 mg, 0.13 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중의 용액에 수산화나트륨 (15.8 mg, 0.40 mmol) 및 물 (1 mL) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 에 용해하고 염산 (3 N) 으로 pH 5 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체 (27 mg, 47%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 440.1
Figure pct00167
실시예 22
2-(4- 플루오로페닐 )-3-(7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00168
단계 1. 7-메톡시퀴놀린
Figure pct00169
수소화나트륨 (5.5 g, 137.50 mmol, 60%) 의 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중의 용액에 퀴놀린-7-올 (8 g, 55.11 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 수/빙조에서 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 이후 CH3I (7.84 g, 55.23 mmol) 를 첨가하고, 용액을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 이후 물/얼음 (700 ml) 을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 7-메톡시퀴놀린을 적색 오일 (5.5 g, 63%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 160.0
Figure pct00170
단계 2. 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00171
7-메톡시퀴놀린 (2.0 g, 12.56 mmol) 의 메탄올 (60 ml) 중의 용액에 PtO2 (180 mg, 0.79 mmol) 를 첨가하였다. H2 (g) 를 상기 용액에 도입하고 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 고체를 여과해내었다. 유기물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 담황색 오일 (1.5 g, 73%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 164.0
Figure pct00172
단계 3. 메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00173
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.34 g, 8.21 mmol) 의 NMP (5 ml) 중의 용액에 메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1.1 g, 4.61 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 1 시간 동안 150℃ 에서 교반한 후, 물 (300 ml) 로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 고체 (844 mg, 28%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 366.1
Figure pct00174
단계 4. 메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00175
메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (690 mg, 1.89 mmol) 의 디클로로메탄 (80 ml) 중의 용액에 DIEA (1.5 g, 11.61 mmol) 를 첨가하였다. 이후 Tf2O (1.4 g, 4.96 mmol) 를 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 물/얼음 (100 ml) 을 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml) 으로 추출하였다. 이후 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (870 mg, 93%) 로서 수득하였다.
단계 5. 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00176
메틸 3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시] 퀴녹살린-6-카르복실레이트 (400 mg, 0.80 mmol) 의 1,4-디옥산 (3 ml) 중의 용액에 K3PO4 (338 mg, 1.59 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (224 mg, 1.60 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 유조에서 1 시간 동안 90℃ 에서 교반한 후, 물 (80 ml) 을 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 30 ml) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (100 mg, 28%) 로서 수득하였다.
LC/MS(ES, m/z): [M+H]+ 444.0
Figure pct00177
단계 6. 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00178
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (88 mg, 0.20 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 중의 용액에 수산화나트륨 (32 mg, 0.80 mmol) 및 물 (2 ml) 을 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물 (15 ml) 로 희석하고, AcOH 로 pH 5 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml) 로 추출하고, 유기층을 조합하고 진공 하 농축하여 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체 (59 mg, 69%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 430.1
Figure pct00179
실시예 23
3-(7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 퀴녹살린 -6- 카르복실산
Figure pct00180
단계 1. 3-클로로-N-(3-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00181
3-플루오로아닐린 (10 g, 90.00 mmol) 의 아세톤 (40 ml) 중의 용액에 피리딘 (18 g, 227.56 mmol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드 (13.73 g, 108.14 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 55℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하고 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 3-클로로-N-(3-플루오로페닐)프로판아미드를 황색 고체 (13.21 g, 73%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 202.0
Figure pct00182
단계 2. 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온
Figure pct00183
3-클로로-N-(3-플루오로페닐)프로판아미드 (3 g, 14.88 mmol) 의 고체에 AlCl3 (6.3 g, 0.047 mmol) 을 첨가하고, 5 시간 동안 120℃ 에서 교반하면서 질소의 불활성 분위기로 유지시켰다. 이후 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하고 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온을 백색 고체 (1.5 g, 61%) 로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): [M+H]+ 166.0
Figure pct00184
단계 3. 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00185
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온 (1.5 g, 9.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 용액에 THF (1M, 90 ml) 중 BH3 을 적가하고, 상기 용액을 24 시간 동안 60℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 메탄올 (15 ml) 및 HCl (농축) (5 ml) 을 첨가하여 켄칭한 후, 1 시간 동안 60℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수산화나트륨 (4 mol/L) 으로 pH 12 로 조정하고, (3 x 15 ml) 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 황색 고체 (0.9 g, 66%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 152.0
Figure pct00186
단계 4. 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00187
7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1 g, 6.61 mmol) 의 NMP (30 ml) 중의 용액에 메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (900 mg, 3.77 mmol) 를 첨가한 후, 2 시간 동안 150℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액을 물 ((900 ml) 로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체 (900 mg, 39%) 로서 수득하였다.
단계 5. 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00188
메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (900 mg, 2.55 mmol) 의 디클로로메탄 (50 ml) 중의 용액에 피리딘 (802 mg, 10.14 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 0℃ 로 냉각하였다. 이후 Tf2O (2149 mg, 7.62 mmol) 를 적가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 물 (100 ml) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (819 mg, 66%) 로서 수득하였다.
단계 6. 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00189
K3PO4 (682 mg, 3.21 mmol) 의 물 (2 ml) 중의 용액을 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.03 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (173 mg, 1.24 mmol) 의 디옥산 (25 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 이후 Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 90℃ 에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% - 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐) 퀴녹살린-6-카르복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 45%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 432.0
Figure pct00190
단계 7. 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00191
메틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (120 mg, 0.28 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 중의 용액에 수산화나트륨 (44 mg, 1.10 mmol) 의 물 (3 ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 (20 ml) 에 용해하고 염화수소 (3 N) 로 pH 4 로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 황색 고체 (101 mg, 87%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 418.1
Figure pct00192
실시예 24
3-[2 H ,5 H ,6 H ,7 H ,8 H -[1,3] 디옥솔로 [4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-(4- 플루오로페닐 )퀴녹살린-6- 카르복실산
Figure pct00193
단계 1. 에틸 2-(트리페닐-[5]-포스파닐리덴)아세테이트
Figure pct00194
PPh3 (57 g, 217.32 mmol) 를 에틸 2-브로모아세테이트 (30 g, 179.64 mmol) 의 CH3CN (200 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 120℃ 에서 교반하였다. 이후, 이를 진공 하 농축하고 잔류물을 물 (200 ml) 에 용해하고 중탄산나트륨 (수성) 으로 pH 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml) 로 추출하고, 유기층을 조합하고 진공 하 농축하여 에틸 2-(트리페닐-[5]-포스파닐리덴)아세테이트를 담황색 고체 (41 g, 미정제물) 로서 수득하였다.
단계 2. (E)-에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트
Figure pct00195
6-니트로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르발데히드 (10 g, 51.25 mmol) 의 벤젠 (100 ml) 중의 용액에 에틸 2-(트리페닐-[5]-포스파닐리덴)아세테이트 (36 g, 103.34 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 환류 하 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (E)-에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트를 황색 고체 (7.5 g, 55%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 266.0
Figure pct00196
단계 3. 2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-6-온
Figure pct00197
팔라듐/탄소 (340 mg) 를 (E)-에틸 3-(6-니트로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트 (500 mg, 1.89 mmol) 의 AcOH (60 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 이후 H2 (g) 를 5 Atm 에서 도입하고, 반응물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 pH 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ml) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 하 농축하여 2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-6-온을 갈색 고체 (316 mg, 미정제물) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 192.0
Figure pct00198
단계 4. 5,6,7,8-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린
Figure pct00199
2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-6-온 (250 mg, 미정제물) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 용액에 THF (1 N, 26 ml) 중 BH3 을 적가하였다. 반응물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 염화수소 (3 N) 로 켄칭하고, 중탄산나트륨으로 pH 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 5,6,7,8-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린을 고체 (180 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 178.0
Figure pct00200
단계 5. 메틸 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00201
메틸 3-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (161 mg, 0.67 mmol) 의 NMP (5 ml) 중의 용액에 2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린 (180 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 140℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 물을 첨가하여 침전시키고 여과해내어, 메틸 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 갈색 고체 (140 mg, 55%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 380.0
Figure pct00202
단계 6. 메틸 3-(7,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5(6H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00203
메틸 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (140 mg, 0.37 mmol) 의 디클로로메탄 (80 ml) 중의 용액에 피리딘 (175 mg, 2.21 mmol) 및 Tf2O (510 mg, 1.81 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 (200 ml) 로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하 농축하여 메틸 3-(7,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5(6H)-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 적색 오일 (150 mg, 미정제물) 로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7. 메틸 3-(7,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5(6H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00204
메틸 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]퀴녹살린-6-카르복실레이트 (150 mg, 미정제물) 의 디옥산 (5.0 ml) 및 물 (3 점적) 중의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산 (124 mg, 0.89 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.01 mmol), K3PO4 (186 mg, 0.88 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 40 분 동안 90℃ 에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-(7,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5(6H)-일)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트를 담황색 고체 (100 mg) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 458.0
Figure pct00205
단계 8. 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00206
수산화나트륨 (35 mg, 0.88 mmol) 을 메틸 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 및 물 (1.0 ml) 중의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (30 ml) 에 용해하고, 염산 (3 N) 으로 pH 5 로 조정하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 3-[2H,5H,6H,7H,8H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-5-일]-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산을 담황색 고체 (70.0 mg, 72%) 로서 수득하였다.
LC/MS (ES, m/z): [M+H]+ 444.1
Figure pct00207
하기의 화합물은 일반적으로 당업계에 알려져 있으며 상기 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 제조시 이들 화합물이 상기 실시예에서 제조된 것들과 유사한 활성을 가질 것이 예측된다.
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
PASK 조절제로서 실시예 1- 24 의 화합물의 활성을 하기 검정에서 설명한다. 제조하고/하거나 시험하지 않은 상기 열거한 다른 화합물 또한 이들 검정에서 활성을 갖는 것으로 예측된다. 하기 검정에서 활성을 갖는 화합물은 또한, 그 개시물이 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/028947 에서 나타낸 바와 같이 다른 실험관내 및 생체내 검정에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.
hPASK 활성에 대한 생화학적 검정
PAS 키나아제 FRET 검정
FRET 검정의 목적은, 표적화된 키나아제에 대한 시험 화합물의 억제 가능성을 측정하는 것이다. 이러한 검정 플랫폼은 키나아제 반응 후 용액 중 인산-기질의 양을 정량함으로써 키나아제 활성을 측정하는 균질한 스크리닝 방법을 제공한다.
키나아제 및 ATP 의 존재 하에, Ulight-펩티드는 인산화되고 항-인산-기질 항체에 의해 포획되어, Eu 킬레이트 공여체 및 Ulight 수용기 염료를 매우 근접하게 유도한다. 340 nm 에서 여기시, Eu 킬레이트는 그의 에너지를 Ulight 염료에 전달하여, 665 nm 에서 형광 발광이 생기게 한다.
1 mM ATP 에서의 키나아제 적정을 하기 프로토콜을 통해 수행하였다. 플레이트 전체에 걸쳐 PASK (Invitrogen) 의 반응 완충제 중 연속 3 배 희석물을 제조한 후; 5 ㎕ 의 키나아제 희석물 및 5 ㎕ 기질/ATP 믹스를 백색 Optiplate-384 (PerkinElmer) 의 웰에 첨가하였다. 플레이트의 내용물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 시험 웰에 5 ㎕ 의 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 혼합하고 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 5 ㎕ 의 검출 믹스 (검출 완충제 중 희석된 검출 항체) 를 첨가하고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후 암환경에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 신호를 TR-FRET 방식으로 기록하였다 (665 nm/615 nm). 결과를 그래프화하여 EC50 을 계산하였다.
ATP Km,app. 를 측정하기 위한 키나아제의 EC50 농도에서의 ATP 적정을 하기 방법을 사용하여 수행하였다. ATP (Invitrogen) 의 연속 희석물을 제조한 후, 5 ㎕ 의 ATP 희석물 및 5 ㎕ 기질/키나아제 믹스를 백색 Optiplate-384 (PerkinElmer) 의 웰에 첨가하였다. 플레이트의 내용물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 시험 웰에 5 ㎕ 의 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 혼합하고 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 5 ㎕ 의 검출 믹스 (검출 완충제 중 희석한 검출 항체) 를 첨가하고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후 암환경에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 신호를 TR-FRET 방식으로 기록하였다 (665 nm/615 nm). 결과를 그래프화하여 ATP Km,app. 로서 EC50 을 계산하였다.
화합물 스크리닝을 하기 방법을 통해 수행하였다. 실온에서 1 시간 동안 시험 화합물을 DMSO 에 용해한 후, 100% 출력량에서 8 분 동안 초음파 처리하여, 시험 화합물의 DMSO 중의 10 mM 저장 용액을 제조하였다. 화합물이 이러한 조건 하에 가용성이 아닌 경우, 이를 3 mM 로 희석하였다. 10 mM MgCl2, 50 mM HEPES, 1 mM EGTA, 0.01% TWEEN-20, 2 mM DTT 를 함유하는 키나아제 반응 완충제를 제조하였다. 하기와 같은 Freedom EVO200 ® 분배 시스템을 사용하여 4 x 최종 검정 농도에서 시험 화합물의 연속 희석물을 제조하였다: 12x10-5 M, 4x10-5 M, 1.33x10-5 M, 4.44x10-6 M, 1.48x10-6 M, 4.92x10-7 M, 1.65x10-7 M, 5.48x10-7 M, 1.82x10-8 M, 6.09x10-9 M, 2.03x10-9 M. Freedom EVO200 ® 분배 시스템을 사용하여 웰에 시험 화합물 (4 x 최종 검정 농도에서의 2.5 ㎕) 을 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 2.5 ㎕ 의 양성 화합물을 검정 웰에 첨가하고, 2.5 ㎕ 의 DMSO 를 비히클 대조군으로서 검정 웰에 첨가하였다. 키나아제 용액을 2 x 최종 검정 농도에서 반응 완충제 중 제조하였다. 키나아제 용액 (5 ㎕) 을 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 기질 및 ATP 용액을 4 x 최종 검정 농도에서 키나아제 반응 완충제 중 제조하였다. 2.5 ㎕ 의 기질 + ATP 믹스 용액을 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 키나아제 반응을 시작시켰다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 혼합한 후; 뚜껑을 덮고 진탕 없이 25℃ 에서 암환경에서 2 시간 동안 반응시켰다. 5 ㎕ 의 정지 용액을 각각의 시험 웰에 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 혼합하고 암환경에서 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 5 ㎕ 의 검출 믹스 (검출 완충제 중 희석한 검출 항체) 를 첨가하고; 플레이트의 내용물을 혼합한 후 암환경에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. TR-FRET 방식으로 신호를 기록하였다 (665 nm/615 nm).
결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
표 1.
Figure pct00217
전술한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 쉽게 알아낼 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어남이 없이, 본 발명을 다양하게 변화시키고 변형시켜 이를 다양한 용도 및 조건에 대해 조정할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 구조식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물:
    Figure pct00218

    [식 중,
    R1 은 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되며, 이들 중 어느 하나는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, CN, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, 히드록시, 및 CF3, CHF2, CH2F, SO2R12, SO2NHR12, OCF3, OCHF2 및 OCH2F 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;
    R3 은 수소 및 히드록실에서 선택되고;
    R12, R12a 및 R12b 는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬에서 독립적으로 선택되거나, 합해서, R12a 및 R12b 는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있고;
    R19 는 수소, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, CF3, CHF2, CH2F, COOH, OCF3, OCHF2, OCH2F, 할로, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, SO2NR12aR12b, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되고;
    X3 은 CH2, NR12 및 O 에서 선택되고;
    n 은 0 - 4 의 정수이고;
    단, 상기 화합물은
    3-(6-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산,
    2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)퀴녹살린-6-카르복실산, 및
    3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산에서 선택되지 않음].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 0 - 2 의 정수인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 하나 이상의 할로 치환기로 치환되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 할로 치환기가 플루오로인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 이 4-플루오로페닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X3 이 CH2 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, PASK 의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 병상의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물.
  10. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약? 조성물.
  11. 제 1 항에 따른 화합물과 PASK 를 접촉시키는 것을 포함하는 PASK 억제 방법.
  12. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 질환이 암 및 대사 질환에서 선택되는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 질환이 대사 질환인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 대사 질환이 대사 증후군, 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 비만 및 인슐린 저항성에서 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 당뇨병이 제 II 형 당뇨병인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 이상지질혈증이 고지혈증인 방법.
  18. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 효과를 얻는 방법으로서, 상기 효과가 트리글리세리드 감소, 콜레스테롤 감소 및 헤모글로빈 A1c 감소로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 콜레스테롤이 LDL 및 VLDL 콜레스테롤에서 선택되는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 트리글리세리드가 혈장 트리글리세리드 및 간 트리글리세리드에서 선택되는 방법.
  21. 하기를 투여하는 것을 포함하는 PASK-매개 질환의 치료 방법:
    a. 제 1 항에 따른 화합물의 치료적 유효량; 및
    b. 또 다른 치료제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022191443A1 (ko) * 2021-03-08 2022-09-15 주식회사 온코크로스 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010289397B2 (en) * 2009-09-03 2016-05-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
CA2828349C (en) * 2011-03-02 2019-05-21 John M. Mccall Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
CA2900303A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
TW201625578A (zh) 2014-04-18 2016-07-16 千禧製藥公司 喹啉化合物及其用途
WO2016118565A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
EP3560918A4 (en) 2016-12-21 2020-05-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. TRIAZOLE DERIVATIVE FROM THE CONDENSED CYCLE AZACYCLOBUTYL GROUP, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE IN MEDICINE
AU2020207089A1 (en) * 2019-01-08 2021-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-PGDH inhibitor

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH419399A (de) 1962-07-18 1966-08-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Küpenfarbstoffe
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
US6319679B1 (en) 2001-01-26 2001-11-20 Board Of Regents, The University Of Texas System PAS kinase
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
JP2007509059A (ja) * 2003-10-16 2007-04-12 カイロン コーポレイション 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
CN101115479A (zh) 2005-02-14 2008-01-30 默克公司 Akt活性抑制剂
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
AU2007257914B2 (en) 2006-06-08 2013-07-25 University Of Utah Research Foundation PAS Kinase regulates energy homeostasis
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
TR201910781T4 (tr) 2009-06-12 2019-08-21 Abivax Kanser tedavisi için yararlı bileşikler.
AU2010289397B2 (en) * 2009-09-03 2016-05-26 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022191443A1 (ko) * 2021-03-08 2022-09-15 주식회사 온코크로스 토르세미드 및 크로몰린을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물

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