KR20130136546A - 혼합된 결정성 아고멜라틴 (형태-viii), 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

혼합된 결정성 아고멜라틴 (형태-viii), 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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칭 롱
슈에얀 주
한빈 샨
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시옹 유
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상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태 VIII, 및 이의 제조 방법, 적용 및 약학적 조성물을 제공한다. 상기 혼합된 결정은 주로 아고멜라틴의 결정체 형태 VI로 구성된다. 상기 혼합된 결정체 형태는 안정적이고 우수한 재현성을 갖는다. 안정성 시험을 통해, 이는 안정성과 관련하여 결정체 형태 VI에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다. 결과로서, 본 발명의 결정체 형태 VIII는 약학적 제조물로서 장점을 갖는다.

Description

혼합된 결정성 아고멜라틴 (형태-VIII), 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물{MIXED CRYSTAL AGOMELATINE (FORM-VIII), PREPARATION METHOD AND USE THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
기술 분야
본 발명은 아고멜라틴(agomelatine), N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 혼합된 결정체 형태, 및 이의 제조 방법, 적용 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
종래 분야
화학명 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 상품명 발독산(Valdoxan)을 갖는 아고멜라틴은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
아고멜라틴은 멜라토닌계 수용체의 효능제 뿐만 아니라 5HT2C 수용체의 길항제로서 작용하는 이중 효과를 갖는다. 이의 특성은 중추신경계, 특히 중증 우울증, 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 섭식 장애 및 비만의 치료에서 활성인 것을 의미한다. 아고멜라틴은 첫번째 멜라토닌성 항우울제이며, 이는 성 기능에 영향을 미치지 않으면서 우울증의 치료 및 수면 파라미터의 개선에서 효과적이다.
아고멜라틴의 제조 및 치료적 용도가 유럽 특허 EP0447285호에 보고되어 있다.
상기 화합물의 약학적 가치에 비추어, 약학적 제조물에서 유리하고, 온도, 광, 습도 또는 산소 수준과 관련된 특정 필요조건을 갖지 않으면서 장기간의 저장을 위해 충분히 안정적이 되도록 하는, 우수한 재현성을 갖는 고도로 순수하고, 안정적인 결정체 형태를 수득하는 것이 중요하다.
중국 특허 CN200510071611.6호, CN200610108396.7호, CN200610108394.8호, CN200610108395.2호, CN200910047329.2호, CN200910245029.5호에서 아고멜라틴의 다양한 결정체 형태 뿐만 아니라 제조 방법이 공표되었다.
상기 특허 중에서, CN200910047329.2호에서, 아세트산 및 물 재결정화의 과정을 통해 수득된 공적으로 개시된 결정체 형태 VI는 현존하는 공적으로 개시된 결정체 형태 대부분에 비해 우수한 용해도를 가져 약학적 제형에서 이의 특성과 관련된 독특한 가치를 갖는다. 그러나, 10일 동안 극도의 조건(60℃의 고온)하에 결정체 형태 VI를 두는 경우, 적은 양의 결정 전이(crystal transition)가 발생할 수 있다.
연구자들은 용해도를 손상시킴이 없이 더 큰 안정성을 갖는 결정체 또는 혼합된 결정체 형태에 대한 연구에 집중하였다.
유리하게는, 다양한 제조 방법 및 안정성의 비교의 연구를 통해, 본 발명자는 극도의 조건하에 두는 경우, 결정체 형태 VI에 비해 우수한 안정성을 제공하는 혼합된 결정체 형태를 발견하였다. 상기 혼합된 결정은 결정체 형태 VI의 우수한 용해도를 손상시킴이 없이 더 큰 안정성을 달성한다. 이는 이의 제조 과정에서 높은 재현성 및 극도의 조건하에서 안정성을 제공함에 따라 약학적 제형의 실행가능성을 크게 증가시킨다.
발명의 범위
본 발명의 목적은 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태인 형태 VIII를 제공하면서 또한 제조 방법을 제공하는 것이다. 결정체 형태 VI와 비교하는 경우, 상기 형태 VIII는 고온하에서 큰 안정성을 제공한다. 또한, 이는 가치있는 약학적 제형 특성을 나타낸다.
본 발명의 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태 VIII는 멜라토닌계의 질병, 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동 장애, 중증 우울증, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증, 또는 우울증의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 작업이 간단하고 우수한 재현성을 제공하는 아고멜라틴의 형태 VIII에 대한 제조 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태 VIII 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 약학적 조성물은 특히 경구 투여되거나 주사를 통해 투여되는 경우 다양한 적용 경로에서 사용되도록 구성될 수 있다.
질병의 특성 및 중증도에 따라, 치료제는 환자의 연령 및 체중을 기초로 하여 조절된 투여량을 통해 투여될 수 있다. 투여량은 단지 1회 또는 여러 차례로 투여되는, 하루 당 0.1mg 내지 1g으로 다양할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴의 형태 VIII의 X-선 회절 다이어그램의 하기 예는 하기 표의 결과를 나타내는 결정면 사이 거리 d(interplanar crystal spacing d), 브래그 각 2θ(Bragg angle 2θ) 및 상대 강도(I%)를 이용한다:
Figure pct00002
본 발명의 결정화를 측정하기 위해 X-선 회절을 이용하는 경우, 종종 측정 장비 또는 시험 조건으로 인해, 측정된 피크는 측정치에서 약간의 편차를 나타내고; 더욱 특히, 예를 들어, 2θ 값의 측정치에서 약 ±0.2 까지 편차가 있을 수 있고; 극도로 정확한 장비가 사용되는 경우에도, 약 ±0.1의 편차가 관찰될 수 있다. 결과로서, 각각의 결정체 구조를 결정하는 경우에 이러한 편차가 고려되어야 한다.
본 발명의 아고멜라틴의 상기 형태 VIII에 대한 XRD 시험 조건:
기계 모델: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절분석기
실험 파라미터:
검출기: LynxEye 검출기
광원: CuKα 40 kV 40 mA
단색기: Ni 필터 디스크
발산 슬릿(Divergence slit): 1°
DivH.L.Slit: 1.0 mm
프로브: LynxEye 프로브
스캐닝 방법: θ-θ 연속 스캐닝
스캐닝 범위: 3°~45°
단계 길이: 0.02°
스캐닝 속도: 8.0°/분
스캐닝 시간: 5분
스캐닝 온도: 실온
본 발명의 아고멜라틴의 상기 형태 VIII의 DSC 흡수 변화 다이어그램(DSC change-in-absorption diagram)에 대한 시험 조건:
기계 모델: NETZSCH DSC 204F1
실험 조건:
도가니 유형: 표준 알루미늄 도가니(천공됨)
보호 가스(shielding gas): 고순도 질소 20 ml/분
이송 가스(sweep gas): 고순도 질소 60 ml/분
가열 속도: 10℃/분
온도 범위: 실온~140℃
본 발명의 DSC 흡수 변화 다이어그램의 흡열 피크의 발생 값은 97-98℃의 발생 값 범위, 90% 이상의 흡열 피크 영역과 함께 95-99%의 바람직한 비를 특징으로 한다.
본 발명의 결정을 측정하기 위해 DSC를 이용하는 경우, 종종 측정 장비 또는 시험 조건으로 인해, 측정된 피크는 측정치에서 약간의 편차를 나타내고; 더욱 특히, 예를 들어, 발생 값의 측정치에서 약 ±1℃ 까지 편차가 있을 수 있고, 극도로 정확한 장비가 사용되는 경우에도, 약 ±0.5℃의 편차가 관찰될 수 있다. 결과로서, 각각의 결정체 구조를 결정하는 경우에 이러한 편차가 고려되어야 한다.
본 발명의 TGA 시험 조건:
기계 모델 NETZSCH TG 209F1
실험 조건:
도가니 유형: Al2O3
이송 가스: N2 20 ml/분; 보호 가스: N2 10 ml/분
온도 범위: 실온~300℃
가열 속도: 10℃/분
본 발명의 형태 VIII의 제조 방법은 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물(아고멜라틴-HCl-H2O)을 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 소듐 아세테이트를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물에 물을 적가하고, 7-13℃의 온도에서 교반하여 결정화를 발생시킨 후, 결정을 용액으로부터 분리시키는 것을 포함한다:
Figure pct00003
.
기재된 바와 같은 본 발명에서, 용해를 촉진시키기 위해 가열이 또한 적합하게 적용될 수 있으면서 원료 물질을 용해시키기 위해 충분한 양이 사용되는 한 첨가되는 아세트산의 양과 관련하여 특별한 필요조건은 없다.
화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물 및 소듐 아세테이트의 몰 비는 바람직하게는 약 1:1-1.5, 가장 적합하게는 1:1-1.1이다.
기재된 바와 같은 본 발명의 제조 방법에서, 아세트산 대 물의 부피 비는 1:15-30이다.
본 발명의 아고멜라틴 형태 VIII에 대한 제조 방법의 한 바람직한 구체예에서, 생성 반응 혼합물의 온도가 12-18℃, 특히 약 15℃에 도달하는 경우, 물이 적가되어 결정화가 발생된다.
한 추가의 바람직한 구체예에서, 물이 생성된 반응 혼합물에 적가되는 경우, 약 10℃의 온도에서 이후 교반이 수행된다. 이는 결정화를 발생시키기 위해 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 소듐 아세테이트의 첨가 후, 반응 혼합물은 40-80℃로 가열된 후, 적절한 고정되지 않은 양의 활성 탄소가 첨가된 후, 교반 및 여과되고; 상기 용액은 이후 자체적으로 냉각되도록 방치되고, 물이 적가되어 결정화가 발생된다.
본 발명에 의해 제공된 아고멜라틴 형태 VIII는 약학적 제형을 위해 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 결정체 형태 VI의 안정성에 비해 더 큰 안정성을 가짐에 따라 안정성과 관련하여 생성에 있어서 장점을 갖는 아고멜라틴의 신규한 형태 VIII를 발생시킨다.
중국 특허 출원 CN 201010126254.X호에 따르면, 이전에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물은 하기 제조 방법에 의해 생성될 수 있으며, 상기 제조 방법은 수화물을 형성시키기 위해 아고멜라틴과 HCl의 다양한 형태를 반응시키는 것을 포함한다. 두 방법은 다음과 같다: 아고멜라틴을 먼저 물을 함유하는 유기 용매에 용해시킨 후, HCl 가스를 첨가하고, 고체 결정을 세척한 후, 건조시키거나; 그렇지 않으면 아고멜라틴을 HCl을 함유하는 용매에 첨가한 후, 고체 결정을 세척하고, 건조시킨다. 첫번째 방법이 사용되는 경우, HCl의 과잉은 수율에 있어서 감소를 발생시킬 수 있는 한편, 두번째 방법에서, 용매에 존재하는 HCl의 양은 용이하게 조절된다. 따라서, 두번째 방법이 바람직하다.
특히, 아고멜라틴이 물을 함유하는 유기 용매에 첨가된 후, HCl을 함유하는 용매가 적가될 수 있다. 이후, 고체 결정은 세척된 후, 건조된다.
마찬가지로, 유기 용매에 아고멜라틴을 첨가한 후, HCl을 함유하는 수용액을 적가하는 것이 또한 가능하다. 이후, 고체 결정이 세척된 후, 건조된다. 본 출원에서 인용되거나 언급된 참고 문헌의 전체 내용이 참조된다.
도면의 설명
도 1은 본 발명의 구체예 1에서의 형태 VIII의 X-선 회절 다이어그램을 도시한다;
도 2는 본 발명의 구체예 1에서의 형태 VIII의 DSC 흡수 변화 다이어그램을 도시한다;
도 3은 본 발명의 구체예 2에서의 형태 VIII의 X-선 회절 다이어그램을 도시한다;
도 4는 본 발명의 구체예 2에서의 형태 VIII의 DSC 흡수 변화 다이어그램을 도시한다;
도 5는 본 발명의 구체예 3에서의 형태 VIII의 X-선 회절 다이어그램을 도시한다;
도 6은 본 발명의 구체예 3에서의 형태 VIII의 DSC 흡수 변화 다이어그램을 도시한다;
도 7은 본 발명의 구체예 5에서의 생성물의 열중량 분석 TGA 곡선을 도시한다.
구체예의 세부사항
하기 구체예는 본 발명을 추가로 기재하나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
구체예 1:
14g의 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물을 55ml의 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 4.5g의 소듐 아세테이트를 첨가한 후; 혼합물을 60℃로 가열시킨 후, 0.5g의 활성 탄소를 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 수행한 후, 혼합물을 여과시킨 후; 15℃의 온도에서, 1L의 물을 적가하였다. 용액이 점차 흐려진 후, 약 10℃의 온도에서, 교반을 1.5 시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 진공하에서 45℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 9.6g의 백색 고체를 생성시켰다(X-선 회절 다이어그램에 대해 도 1을 참조하고; DSC 흡수 변화 다이어그램에 대해 도 2를 참조하라).
구체예 2:
140g의 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물을 490ml의 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 60g의 소듐 아세테이트를 첨가한 후; 혼합물을 60℃로 가열한 후, 1.4g의 활성 탄소를 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 수행한 후, 혼합물을 여과시킨 후; 15℃의 온도에서, 8.8L의 물을 적가하였다. 용액이 점차 흐려진 후, 약 10℃의 온도에서 교반을 1.5시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 45℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 94g의 백색 고체를 생성시켰다(X-선 회절 다이어그램에 대해 도 3을 참조하고; DSC 흡수 변화 다이어그램에 대해 도 4를 참조하라).
구체예 3:
66g의 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물을 230ml의 아세트산에 용해시킨 후, 21g의 소듐 아세테이트를 첨가한 후; 혼합물을 60℃로 가열한 후, 1.3g의 활성 탄소를 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 수행한 후, 혼합물을 여과시킨 후; 15℃의 온도에서 6.9L의 물을 적가하였다. 용액이 점차 흐려진 후, 약 10℃의 온도에서 교반을 1.5시간에 걸쳐 수행한 후, 여과시킨 후, 일정한 중량이 달성될때까지 진공하에서 50℃에서 필터 케이크를 세척하고 건조시켜, 49g의 백색 고체를 생성시켰다(X-선 회절 다이어그램에 대해 도 5를 참조하고; DSC 흡수 변화 다이어그램에 대해 도 6을 참조하라).
구체예 4:
아고멜라틴 결정체 형태 VI 및 VIII(구체예 2를 통해 수득됨)를 각각 40℃의 온도에서 자동온도조절(thermostatic) 용기에 두고, 20일 동안 저장하였고, 상기 샘플의 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피의 방법을 이용하여 연구하였다.
1. 샘플의 순도 측정
크로마토그래피 조건: 패킹(packing)으로서 옥타데실 실란의 화학적으로 결합된 실리카를 사용하였고; 2:7의 부피비의 10 mmol/L 포스페이트 완충액(소듐 하이드록시드를 이용하여 pH 7.0으로 조정됨) 및 아세토니트릴의 혼합된 용액이 이동상으로 작용하였고; 컬럼 온도는 40℃였고; 검출 파장은 220nm였다. 순도를 내부 표준 방법을 이용하여 측정하였다.
이동상에서, 결정체 형태 VI 및 VIII를 1mg/mL의 용액에 분산시킨 후, 각각 10μL를 액체 크로마토그래프로 통과시키고, 이들의 크로마토그램을 기록하였다.
2. 샘플의 검정
참조 샘플 순도 측정 방법을 사용하였고, 외부 표준 방법을 이용하여 측정을 수행하였고, 결과는 표 I에서 관찰될 수 있다.
표 I
Figure pct00004
3. 수용해도의 측정
수용해도를 결정하기 위해 HPLC 방법을 사용하였고, 외부 표준 방법을 이용하여 측정을 수행하였다. 결과는 표 II에 제시된다.
표 II
Figure pct00005
4. 결정체 안정성의 결정
약전 안정성 평가 방법을 이용하여 측정하였다:
1) 영향을 미치는 요인 시험(10일 동안 노출): 고온(60℃), 조명(4500 lx), 고습(92.5%RH, 25℃)
2) 가속 시험(6개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 30℃, 습도 65%RH
3) 장기간 시험(12개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 25℃, 습도 60%RH
표 III
Figure pct00006
시험 결과로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아고멜라틴의 형태 VIII는 결정체 형태 VI와 비교하는 경우 높은 온도하에서의 더 큰 안정성 및 동등한 용해도를 명백히 제공한다. 이의 제조 방법은 우수한 재현성을 제공한다. 또한, 이는 가치있는 약학적 제형 특성을 나타낸다.
5. 약학적 조성물의 제조 및 안정성에 대한 연구(결정체 형태, 순도 및 함량)
Figure pct00007
약전 안정성 평가 방법에 적용시켰고, 영향을 미치는 요인 시험(10일 노출): 고온(60℃), 조명(4500 lx), 고습(92.5%RH, 25℃); 가속 시험(6개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 30℃, 습도 65%RH; 장기간 시험(12개월 동안 밀폐하여 밀봉함): 온도 25℃, 습도 60%RH을 수행하였다. 평가 결과는 상기 조건하에서 생성물의 결정체 형태, 순도 또는 함량이 어떠한 변화도 겪지 않은 것을 나타낸다.
결과로서, 상기 생성물의 약학적 성분 및 캡슐의 시험 결과는 형태 VIII이 약학적 생성물로서 큰 잠재성을 갖는 것을 나타낸다.
구체예 5: 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물
10g의 아고멜라틴을 에틸 아세테이트의 100ml 용액에 첨가하였다. 10℃의 온도에서, 4.6g의 HCl의 수용액(36%)을 천천히 적가하였다. 이후, 교반을 1시간 동안 수행한 후, 여과시키고, 생성된 고체를 10ml의 에틸 아세테이트에서 2회 세척한 후, 40℃의 온도에서 건조시켜, 10.2g의 형태 II 백색 고체를 수득하였다; 순도: 99.8%, 수율: 88.7%.
Cl 원소 분석:
이론적으로 계산된 값: Cl 함량 11.91 wt%
측정된 값: Cl 함량 11.86 wt%
화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물의 결정 물 함량의 결정:
C15H17NO2·HCl·H2O의 계산된 이론적 결정 물 함량은 6.06　wt%이었다.
5.1 피셔(Fischer) 방법(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M)
구체예 5로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 피셔 방법에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 함량은 6.15　wt%였다.
5.2 열중량 분석(Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q)
구체예 5로부터 생성된 생성물을 상기 언급된 바와 같이 열중량 분석에 따라 측정하였고, 기록된 결정 물 손실은 6.67 wt%였고, 즉, 본래의 생성물의 결정 물 함량은 6.67 wt%였다. TGA 곡선에 대해, 도 7을 참조하라.

Claims (14)

  1. 브래그 각 2θ(Bragg angle 2θ)에 대해 하기 값을 갖는 X-선 회절 다이어그램을 갖는 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태로서, 피크 회절 각이 하기 값의 2θ±0.2° 이내인 결정을 포함하는, 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태:
    Figure pct00008
  2. 결정면 사이 거리 d(interplanar crystal spacing d), 브래그 각 2θ 및 상대 강도에 대해 하기 값을 갖는 X-선 회절 다이어그램을 갖는 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태로서, 피크 회절 각이 하기 값의 2θ±0.2° 이내인 결정을 포함하는, 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태:
    Figure pct00009
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 97-98℃의 발생 값(onset value) 범위, 90% 이상의 흡열 피크 영역과 함께 95-99%의 바람직한 비의 DSC 흡수 변화 다이어그램(DSC change-in-absorption diagram)을 특징으로 하는 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물을 아세트산에 용해시킨 후, 여기에 소듐 아세테이트를 첨가한 후, 이러한 반응 혼합물에 물을 적가한 후, 7-13℃의 온도에서 교반시켜 결정화를 발생시킨 후, 결정을 용액으로부터 분리시키는, 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태의 제조 방법:
    Figure pct00010
    .
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 (II)의 아고멜라틴 화합물 및 소듐 아세테이트의 몰 비가 약 1:1-1.5, 가장 적합하게는 1:1-1.1인 제조 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 아세트산 대 물의 부피 비가 1:15-30인 제조 방법.
  7. 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 반응 혼합물의 온도가 12-18℃, 특히 15℃에 도달하는 경우, 물을 적가하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
  8. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 반응 혼합물에 물을 적가한 후, 10℃의 온도에서 교반하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
  9. 제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 아세테이트의 첨가 후, 반응 혼합물을 40-80℃로 가열한 후, 상기 용액을 자체적으로 냉각되도록 방치시키고, 물을 적가하여 결정화를 발생시키는 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태 및 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 멜라토닌계(melatoninergic system)의 질병을 치료하기 위해 사용되는 약제의 제조에 사용되는 약학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 수면 장애(sleep disorder), 스트레스, 불안(anxiety), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder), 중증 우울증(severe depression), 심장혈관 질병(cardiovascular disease), 소화계통 질병(digestive system disease), 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로(insomnia and fatigue brought on by jet lag), 정신분열병(schizophrenia), 공포증(phobia), 또는 우울증(depression)을 치료하기 위해 사용되는 약제의 제조에 사용되는 약학적 조성물.
  13. 멜라토닌계의 질병의 치료와 관련된, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 아고멜라틴의 혼합된 형태의 약학적 적용.
  14. 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동 장애, 중증 우울증, 심장혈관 질병, 소화계통 질병, 비행 시차에 의해 발생하는 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증, 또는 우울증의 치료와 관련된, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 아고멜라틴의 혼합된 결정체 형태의 약학적 적용.
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